TW201014848A - New compounds suitable as precursors to compounds that are useful for imaging amyloid deposits - Google Patents

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Katinka Ruda
Per Magnus Schou
Britt-Marie Swahn
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Description

201014848 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於適合作為適用於使類澱粉沉積物在哺乳動 物（諸如活患者）中顯像之化合物的前驅物之新賴衍生物、 其組合物、使用方法及製造此等化合物之方法。衍生自此 等前媒物之化合物係用於使活體内腦中類澱粉沉積物顯像 之方法中，以便藉由諸如正電子發射斷層攝影法（ΡΕτ)之 顯像技術來死前診斷阿茲海默氏症。該等化合物亦可用於 量測阿茲海默氏症治療劑之臨床功效。此外，本發明亦揭 示結晶形式之前驅物化合物。 本專利主張美國臨時申請案第61/092,85丨號（2〇〇8年8月 29曰申請）之權益。上文提及之專利申請案的全文係以引 用的方式併入本專利中。 【先前技術】 澱粉樣變性病為未明病因所致之不可治癒性進行性代謝 疾病，其特徵在於蛋白質在一或多種器官或身體系統中異 常沉積。類澱粉蛋白質例如由功能失常之骨趙產生。累積 之類澱粉沉積物損害正常身體機能時發生的澱粉樣變性病 會導致器官衰竭或死亡。其為—種罕見疾病，每WOO OOO 個人中約有八個會發生該疾病。其同等地影響男性及女性 且通常在40歲之後顯現。已鑑別至少丨5種澱粉樣變性病。 每一種均與不同種類蛋白質之沉積有關。 澱粉樣變性病之主要形式為原發性全身性、繼發性及家 族性或遺傳性澱粉樣變性病。 澱粉樣變性病亦存在另一與阿茲海默氏症相關之形式。 I42553.doc 201014848 原發性全身性澱粉樣變性病通常在50歲與60歲之間顯現β 據每年診斷之約2,000個新病例，在美國原發性全身性澱 粉樣變性病為此疾病之最常見形式。其亦稱為輕鏈相關性 殿粉樣變性病’亦可與多發性骨髓瘤（骨髓癌）相關聯發 生。繼發性澱粉樣變性病為慢性感染或發炎性疾病所致。 其通常與以下相關··家族性地中海熱病（Familial Mediterranean fever)(特徵在於受寒、虛弱、頭痛及潮熱之 細菌感染）、肉芽腫性回腸炎（小腸發炎）、霍奇金氏病 • (Iiodgkin's disease)、麻瘋病、骨髓炎及類風濕性關節炎。 家族性或遺傳性澱粉樣變性病為該疾病之唯一遺傳形 式。其發生於大部分種族群之成員中且各家族具有症狀及 器官受損之獨特模式。認為遺傳性澱粉樣變性病為自體顯 性遺傳性，此意謂導致該疾病僅需缺陷基因之一個複本。 患有家族性殿粉樣變性病之親代之孩童產生該疾病之風險 為 50-50 »
澱粉樣變性病可涉及體内任何器官或系统。心臟、腎 臟、腸胃系統及神經系統最常受到影響。類厥粉累積之其 他常見部位包括腦、關節、肝、腌、 、 丨別即吖砰胰腺、呼吸系統及皮 阿茲海默氏症(AD)為癡呆之最常見形式，其為一種特徵 在於。理旎力喪失足夠嚴重從而妨礙日常生活之正常活 動’持續至少六個月且並非與生俱來之神經病。AD通常 =於老年且標諸為認知功能（諸如記憶、推理及計劃）之 142553.doc 201014848 患有AD之美國人在兩百萬與四百萬之間；預計到21世 紀中葉’就各種年齡層之人口而言，該數目將增長至—千 四百萬之多。儘管少數人在其40及50多歲時產生該疾病， 但AD主要影響老年人。ad影響65歲與74歲之間所有人之 約3%、75歲與84歲之間所有人之約20%及85歲以上者之約 50%。 類殿粉Αβ-肽在腦中之累積為所有形式aD之病理學特 點。通常認為大腦類澱粉蛋白Αβ_肽之沉積為促使Ad發病 之主要影響因素。（Hardy J及 Selkoe D.J.，Science. 297: 353-356, 2002)。 諸如正電子發射斷層攝影法（PET)及單光子發射電腦斷 層攝景> 術（SPECT)之顯像技術可有效用於監測類殿粉沉積 物在腦中之累積且為量測與AD進展之相關性的適用技術 (例如參看Miller, Science, 2006，313，1376)中。此等技術 之應用需要易於進入腦中且與類澱粉沉積物活體内選擇性 結合之放射性配位體。 對可穿過血腦障壁且因此可用於診斷之類澱粉結合化合 物存在需要。此外，重要的在於藉由量測給予AD患者之 治療效果（藉由量測AD斑含量之變化）來監測該治療的功 效。 除活鳢内對類殿粉沉積物之高親和力及快速入腦外可 偵測類澱粉結合化合物之尤其關注之特性還包括對正常組 織之低非特異性結合及自其快速清除。此等特性通常視化 合物之親脂性而定（Coimbra等人， 142553.doc 201014848 2006，6，629)。在所提出用於使類澱粉斑顯像之小分子 中，已合成硫代黃素T(thioflavin T)之某些不帶電類似物 (Mathis等人，J. Med. C/zem. 2003, 4(5, 2740)。報導不同等 排雜環為潛在性類澱粉結合配位鱧（Cai等人，/. Mec?. Chem. 2004, 4 7, 2208 ； Kung^ A » J. Med. Chem. 2003, 46，237)。先前已描述苯并呋喃衍生物用作類澱粉顯像劑 (Ono^ A > J. Med. Chem. 2006, 49, 2725 ； Lockhart^ A » J. Biol. Chem. 2005, 280(9), 7677 ； Kung # A » Nuclear φ Med. Biol. 2002, 29(6), 633 ; W02003051859)且用於預防 Αβ 聚集（Twyman 等人，Tetrahedron Lett· 1999, 40(52), 9383 ; Howlett等人，«/oMrwa/ 1999，340")， 283 ; Choi 等人，Archives of Pharmacal Research 2004, •27"入 19 ; Twyman等人，C/iem. Ze". 2001， "⑺，255 ; WO9517095)。 【發明内容】 在本發明之一實施例中，提供[6-(5-乙氧基甲氧基-苯并 # 呋喃-2-基）-2-硝基-吡啶-3-基]-甲基-胺基甲酸第三丁酯或 其鹽。在另一實施例中，該鹽為醫藥學上可接受之鹽。在 本發明之另一實施例中，提供化合物[5-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基）-6-硝基-»比啶-2-基]-曱基-胺基曱酸第三丁 酯或其鹽。在另一實施例中，該鹽為醫藥學上可接受之 鹽0 此等化合物之化學結構為： 142553.doc 201014848
化合物I係指[6-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基）_2-；ε肖 基-吡啶-3-基]-曱基-胺基曱酸第三丁酯且化合物Π係指 [5-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基）-6-硝基比啶-2-基]•甲 基-胺基甲酸第三丁酯。 如在 Haleblian及 McCrone，J. Pharm. Sci 1969，58，第 911-929頁’尤其第913頁中所述，結晶態化合物可預期比 非晶態之相同化合物化學性質更穩定。如在pikal及
Rigsbee，Pharm. Res. 1997，14，第 1379-1387頁，尤其第 13 79頁中所述’此觀察結果對於小分子（亦即非蛋白質）而 言為常見的’但對於如蛋白質之大分子而言並非總是確切 的。因此’結晶態有利於小分子，諸如分別[6_(5·乙氧基 甲氧基-苯并吱喃-2-基）_2_硝基比《定_3-基]-甲基-胺基甲酸 第三丁酯及（5-溴-6-硝基-吡啶-2-基）-甲基•胺基甲酸第三丁 酯。 X射線將藉由化合物中原子中之電子而散射。結晶物質 將使X射線繞射，從而在相長干擾方向中得到峰。方向係 由晶體結構（包括晶胞之尺寸及形狀）決定。在本文中揭示 及/或主張之所有繞射峰。2Θ值均係指Cu Κα輻射。非晶形 (非晶）物質將不會得到此等繞射峰。例如參看Klug，η. ρ 及 Alexander，L. E·，X_Ray Diffraction Pr〇cedures F〇r
Polycrystalline and Amorphous Materials, 1974, John Wiley 142553.doc -8 - 201014848 & Sons 若化合物經加熱至接近其㈣溫度時，則其不受控群 團在一起或成塊之能力將增長。與粉末相比，團狀物及塊 狀物會具有不同流動及轉特性。對粉末之機械處理（諸 如在粒度減小期間)會將能量引入至物質中，i因此可能 會使溫度升高。化合物之儲存及化合物之輪送亦可無意地 使得溫度升高。㈣為吸熱事件。吸熱事件可藉由例如差 示掃描熱量測定來量測。
因此分別對於[6-(5_乙氧基曱氧基_苯并咬喘_2基）2_墙 基吼咬-3-基]-曱基-胺基甲酸第三丁醋或其鹽；及[5·(5-乙 氧基甲氧基-苯并吱喃-2-基）冬硝基_吼咬_2_基]_甲基-胺基 甲酸第三丁醋或其鹽而f，在高於正常使用期間最高預期 溫度之溫度下具有此等吸熱事件是具有好處的，以防止該 等化合物形成不想要之團狀物或塊狀物。 在本發明之另一實施例中，提供結晶形式之[6·(5-乙氧 基甲氧基-苯并呋喃-2-基）_2•硝基比啶_3_基]曱基胺基甲 酸第三丁酯或其鹽；及[5_(5_乙氧基甲氧基-苯并呋喃_2_ 基）-6-硝基-吡啶-2-基]-甲基-胺基曱酸第三丁酯或其鹽。 在本發明之另一實施例中，提供結晶形式之[6_(5_乙氧 基甲氧基-苯并呋喃-2-基）-2-硝基-吡啶-3-基]•甲基_胺基曱 酸第三丁酯或其鹽；及[5-(5-乙氧基甲氧基_苯并呋喃_2_ 基）_6-硝基-η比啶-2-基]-甲基-胺基曱酸第三丁酯或其鹽， 其包含獨特X射線繞射峰且具有至少一個起始值介於70。〇 與300°C之間的吸熱事件。 142553.doc -9- 201014848 在本發明之另一實施例中，提供結晶形式之化人物 [6-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃_2-基）_2_硝基比咬義]甲 基-胺基甲酸第三丁酯或其鹽，其具有至少一個特定繞射 峰在約2Θ=13.51。之X射線粉末繞射圖樣。 在本發明之另一實施例中，提供結晶形式 1G合物 [6-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃_2_基）_2_硝基_π比啶基]甲 基-胺基曱酸第三丁酯或其鹽’其包含以下繞射峰 11.27、12.00、13.51、15.53、16_82、17.91 及 23.72°2Θ。 在另一實施例中，該結晶形式包含以下繞射峰： 9.24 、 11.27 、 12.00 、 13.51 、 15.53 、 23.7202θ 。 1682 、 17.91 及 在本發明之另一實施例中，提供結晶形式 、〜合物 [5-(5-乙氧基f氧基-苯并呋喃_2基）_6硝基_π比啶基]甲 基-胺基甲酸第三丁酯或其鹽，其具有至少一個特定繞Ζ 峰在約2Θ=6·18。之X射線粉末繞射圖樣。 、 在本發明之另一實施例中，提供結晶形式之化合物 [5·(5-乙氧基甲氧基_苯并呋喃_2基•硝基吼啶·2基]甲 基-胺基甲酸第三丁酯或其鹽，其包含以下繞射峰：^18甲 9.14、11.67、14.98及16.44°20。 ' :6.18 、 17·52 及 在另一實施例中，該結晶形式包含以下繞射峰 9.14、U.67、12·32、14別、14 %、16 料、 20.66ο2θ 〇 ，在本發明之另-實施例中，提供[6(5乙氧基甲氧基 开咬喃-2.基）_2_确基^3_基]_甲基·胺基甲酸第三了 142553.doc 201014848 或其鹽及[5-(5 -乙氧基甲氧基-苯并β夫喃-2-基）-6-確基-0比 啶-2-基]-甲基-胺基曱酸第三丁酯或其鹽之用途’其在製 造適用於使類澱粉沉積物在諸如活患者之哺乳動物中顯像 之最終化合物中用作合成前驅物。在一實施例中，[6<5_ 乙氧基甲氧基-苯并°夫味-2 -基）-2 -石肖基-β比咬-3-基]甲基_胺 基甲酸第三丁酯或其鹽或[5-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃_2_ 基）-6-石肖基-*1比0定-2-基]-甲基-胺基甲酸第三丁醋或其鹽呈 結晶形式。在另一實施例中’該等化合物具有上述繞射圖
樣。 在本發明之另一實施例中，提供[6-(5-乙氧基 并呋喃-2-基）-2-硝基·吡啶_3_基]-甲基_胺基甲酸第三丁酯 或其鹽或[5-(5-乙氧基甲氧基·苯并呋喃·2_基）6硝基吼 啶_2·基]-甲基-胺基甲酸第三丁酯或其鹽之用途，其在製 備標記化合物之方法中用作合成前驅物。在另一實施例 :，標記為18f原子。在一實施例巾，[6 (5-乙氧基甲氧基_ 苯并夫喃2-基）ϋ肖基“比咬_3_基]_甲基-胺基甲酸第三丁 醋或其鹽或[5_(5·乙氧基甲氧基-苯并吱脅-2-基）-6-硕基-"比 咬基]甲基胺基甲酸第三丁醋或其鹽呈結晶形式。在 實例中1¾等化合物具有上述繞射圖樣。 化合物[6-(5-乙4 m u 基甲氧基_苯并呋喃-2-基）-2-硝基-°比 啶-3-基]-曱基-胺基 氧基-苯并吱^基）6 ^丁 鹽及[5_(5_乙氧基甲 三丁醋或其鹽適用於製: 2♦氟·5·甲胺基⑽=式之（放射性）標記化合物： 咬基）_苯并呋喃_5_醇 142553.doc 201014848
F
HO 2-(2-氟-6-甲胺基-°比啶-3·基）_苯并呋喃-5-醇
在一實施例中，[6-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃_2-基 琐基-。比咬-3-基]-甲基-胺基甲酸第二丁 Sa或其鹽或[5-(5_乙 氧基曱氧基-苯并°夫喃基）-6-确基比唆-2-基]_甲基-胺基 甲酸第三丁酯或其鹽呈結晶形式。在另一實施例中，該等 化合物具有上述繞射圖樣。 在本發明之另一實施例中，提供[6-(5·乙氧基曱氧基-笨 并呋喃-2-基）-2-硝基比咬-3-基]-曱基-胺基甲酸第三丁 s旨 或其鹽或[5-(5-乙氧基曱氧基-苯并咬喃基）_6_石肖基-D也 啶-2-基]-甲基-胺基甲酸第三丁酯或其鹽之用途，其用於 製備化合物2-(6-[18F]-氟-5-甲胺基-吡啶-2-基）-笨并呋喃_5_ 醇及2-(2-[18F]-氟-6-曱胺基-吡啶-3-基）-苯并呋喃_5_醇。 在一實施例中，[6-(5-乙氡基甲氧基-苯并呋喃-2-基）-2-硝基比啶-3-基]-甲基-胺基甲酸第三丁酯或其鹽或[5-(5-乙 氧基曱氧基-苯并呋喃-2-基）-6-硝基·β比啶-2-基]-曱基-胺基 曱酸第三丁酯或其鹽呈結晶形式。在另一實施例中，該等 化合物具有上述繞射圖樣。 在另一實施例中，[6-(5-乙氧基甲氧基-笨并》夫味-2-基）- 142553.doc -12- 201014848 2 -石肖基-0比°定-3-基]-曱基-胺基甲酸第三丁醋及[5_(5 -乙氧.基 甲氧基-苯并吱降-2-基）-6-硝基比唆_2_基]_曱基-胺基曱酸 第三丁酯之鹽為醫藥學上可接受之鹽。 在一實施例中’該偵測係藉由選自γ顯像、正電子發射 斷層攝影法（PET)、磁共振顯像及磁共振光譜術之技術來 ’ 進行。 【實施方式】 一個實施例係關於如在圖丨中所述之化合物[6_(5_乙氧基 φ 甲氧基·苯并呋喃-2-基）-2-硝基-η比啶_3•基]_甲基_胺基曱酸 第二丁醋。另一實施例係關於如在圖3中所述之化合物 [5-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃_2•基）_6_硝基_π比啶_2_基]-甲 基-胺基曱酸第三丁酯。 如本文中所使用’「醫藥學上可接受」係用以指在合理 醫學判斷之範疇内，適用於接觸哺乳動物之組織而無過度 毒性、刺激、過敏性反應或其他問題或併發症且與合理收 益/風險比相稱的化合物及/或物質、組合物及/或劑型。 ❿ 如本文中所用，「游離鹼或醫藥學上可接受之鹽」係指 無洛劑物（ansolvate)(包括無水物及去溶劑化溶劑合物）及 . 溶劑合物（包括水合物）。如本文中所用，「醫藥學上可接受 - 之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中母化合物係藉由 裝得其酸鹽或驗鹽或共結晶（c〇crystal)得以改質。醫藥學 上可接受之鹽的實例包括（但不限於）鹼性殘基（諸如，胺） 之礦物酸或有機酸鹽；酸性殘基（諸如，羧酸）之鹼性或有 機鹽；及其類似物。醫藥學上可接受之鹽包括例如自無毒 142553.doc 201014848 無機酸或有機酸形成之母化合物的f知無毒鹽或四級錄 鹽。舉例而言，此等習知無毒鹽包括衍生自無機酸（諸如 鹽酸、磷酸及其類似酸)之鹽；及自有機酸(諸如乳酸、順 丁稀二酸、檸檬酸、苯甲酸、甲烧續酸及其類似酸）製備 之鹽。 本發明之化合物的醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學 方法自含有鹼性或酸性部分之母化合物合成。一般而言， 此等鹽可藉由使此等化合物之游離酸或驗形式與化學計量 之量的在水中或在有機溶劑中或在該兩者之混合物中之適 田鹼或酸反應來製借；一般使用非水性介質，如乙謎、乙 酸乙醋、乙醇、異丙醇或乙腈。 「同位素標記」、「放射性標記」、「標記」、「可伯測」或 可偵測類搬粉結合」化合物或藥劑，或「放射性配位 體」為一或多個原子經原子質量或質量數不同於自然界中 常所見（亦即天然存在）的原子質量或質量數之原子置換 或取代之化合物。一個非限制性例外為19f，其允許债測 、元素而未虽集至比天然存在更高之程度的分子。帶 有取代基19F之化合物因此亦可稱為「經標記」或類似形 °併入本發明化合物中之合適放射性核種（亦即「可 15 15 〇、17〇、 123τ 124- Ν、 77Br Μ同位素」）包括（但不限於）2h(氘，亦寫成〇)、3H(氚， 亦寫成 t)、"C、"c、14(：' 13n、 125 '、35s、，卜、、、、、…i α 』 _ 貞瞭解’經同位素標記之化合物僅需富含可偵測 5素至允許以適於特定應用之技術馈測之程度或高於該 142553.doc 201014848 程度，例如’在以uc標記之可偵測化合物中，標記化合 物之標記基團之碳原子可在一小部分分子中由Uc或其他 碳同位素構成。併入放射性標記化合物中之放射性核種視 該放射性標記化合物之特定應用而定。舉例而言，對於活 體外斑塊或受體標記及競爭檢定而言，併有3H、14C或〗251 之化合物一般最適用 I3C、18F、19F、1201、 。對於活體内顯像應用而言，"c、 123I、131I、75Br或76Br—般最適用。 有效量」之實例包括於醫藥或顯像用途之生物可用性
下，旎夠在活體内顯像出類澱粉沉積物，及/或預防與原 纖成形相關之細胞退化及毒性之含量。 本發明化合物可用作測定動物或人類之器官或身體區域 (包括腦）内一或多種類澱粉沉積物之存在、位置及/或含量 的放射性配位體之前驅物或放射性配位體。類澱粉沉積物 包括（但不限於）Αβ沉積物（類澱粉β)。為便追蹤類澱粉沉積 之時間順序，本發明化合物作為放射性配位體之前驅物或 作為放射性配位體可進一步用以使類殿粉沉積與疾病、病 症或病狀相關之臨床症狀之發作相關聯。本發明化合物最 終可用以治療及診斷特徵在於類澱粉沉積之疾病、病症或 病狀，諸如AD、家族性AD、唐氏症候群（D〇wn,s syndrome)、澱粉樣變性病及脂蛋白元E4等位基因之同型 合子。 本發明化合物作為放射性配位體之前驅物或作為放射性 配位體，因此可用於量測哺乳動物中類澱粉沉積物之活體 内方法，該方法包含以下步驟：（幻投與可偵測量之上文段 142553.doc 15 201014848 落中闡明之醫藥組合物，及⑽貞測個體中化合物與類搬粉 沉積物之結合。 該方法測疋患者器目或身體區域（較佳為腦部）内類殿粉 沉積物之存在及位置。本發明方法包含投與患者可偵測量 之含有本發明之類澱粉結合化合物（稱為「可偵測化合 物」）或其醫藥學上可接受之水溶性鹽的醫藥組合物。 「可㈣量」意謂所投與之可偵測化合物之量足以能夠 摘測到該化合物與類澱粉之結合。「顯像有效量」意謂所 投與之可侦測化合物之量足以能夠顯像出化合物與類搬粉 之結合。本發明採用類搬粉探針，其併用非入侵性神經顯 像技術’諸如磁纟振光譜學或磁共振顯像（MRI)， 或γ顯像，諸如正電子發射斷層攝影術（ρΕτ)或單光子發射 電腦斷層攝影術（SPECT)，以定量活體内誠粉沉積。 術語「活體内顯像」5戈「顯像」係指允許偵測如本文中 所边之經標記且經雜芳基取代之苯并吱喃或苯并嗟吩衍生 物的任何方法。對於γ顯像而言，量測所檢查之器官或區 ，射之輕射且以總結合表示，或以將-組織中之總結 。才又正至（例如除以）同一活髄内顯像程序期間同一個體之 另一組織中總結合之比率來表示。活體内總結合係定義為 精由活體内顯像技術在組織中偵測到之全部信號，而無需 藉由第二次注射同等量之經標記化合物以及大量過量之未 經標記但另外化學性質相同之化合物來修正。「個體」為 哺乳動物，較佳為人類且最佳為疑患有療呆之人類。 為達成活體内顯像之目的，可用偵測儀器之類型為選擇 142553.doc 201014848 給疋私》己之主要因素。舉例而言放射性同位素及、尤 其適用於活體内顯像。所用儀器之類型將指導放射性核種 或穩定同位素之選擇。舉例而言，所選放射性核種必須具 有可由給定類型之儀器偵測到之衰變類型。 另-考慮係關於放射性核種之半衰期。半衰期應足夠長 則更其在目標吸收最大時仍可债測，而且應足夠短以使宿 纟並不遭受有害輻射。本發明之放射性標記化合物可使用 γ顯像（其中偵測所發射之具有適當波長之γ輻射）來镇測” • 顯像之方法包括（但不限於）SPECT及PET。較佳地，對於 SPECT偵測而言’所選放射性標記將無微粒發射，但會產 生大1：在14 0 - 2 0 〇 keV範圍内之光子。 對於PET偵測而言，放射性標記為發射正電子之放射性 核種諸如其將湮滅形成兩條將由pET相機偵 測之γ射線。 在本發明中，製造類澱粉結合化合物/探針之前驅物且 此等化合物/探針適用於使類澱粉沉積物活體内顯像及定 • f。此等化合物將聯合以下技術使用：非入侵性神經顯像 技術，諸如磁共振光譜術（MRS)或磁共振顯像（MRI)、正 - 電子發射斷層攝影術（PET)及單光子發射電腦斷層攝影術 . (SPECT)。根據本發明，經2_雜芳基取代之苯并呋喃衍生 物可藉由在此項技術中已知之通用有機化學技術以！9F或 UC標記而用於MRS/MRI。該等化合物亦可藉由在此項技 術中熟知之技術（諸如Fowler, J.及Wolf，A.於「Positr〇n
Emisssion Tomography and Autoradiography」391-450 142553.doc 201014848 (Raven Press，1986)中所述之技術）經例如丨sF、iic、75Br、 76Br或120I放射性標記而用於pet。該等化合物亦可藉由此 項技術已知之若干技術中任一者經123丨及nq放射性標記而 用於 SPECT。例如參看 Kulkarni，Int. J. Rad. Appl. &
Inst.(B部分）18: 647(1991)。該等化合物亦可經已知金屬 放射性標記（諸如鍀-99m(99mTc))來放射性標記。金屬放射 性標記化合物可用以偵測類澱粉沉積物。在此項技術中熟 知製備Tc-99m之經放射性標記衍生物。例如參看2：111131^等 人，Nuclear Medicine & Biology 26(2):217-24，（1999); Oya等人，Nuclear Medicine & Biology 25(2): 135-40, (1998)，及 Horn 等人，Nuclear Medicine & Biology 24(6): 485-98，（1997)。另外，該等化合物可藉由熟習此項技術者 熟知之方法經3H、14C及1251標記而用於偵測活體外及死後 樣本之類澱粉斑。此外’可藉由採用基於螢光偵測之熟知 技術將螢光化合物用於偵測活髏外及死後樣本中存在之斑 塊。 尤其適用於磁共振光譜術之元素包括19F及13c。為達成 本發明之目的，合適放射性同位素包括β_發射體、γ_發射 體、正電子發射體及X-射線發射體。此等放射性同位素包 括12GI、⑴工、13丨χ、125ι、丨8F、"c、75玢及76玢。根據本發 明’適用於磁共振顯像（MRI)或磁共振光譜（MRS)之穩定 同位素包括〗9F及13c ^適用於活體外定量活檢組織或死後 組織之勻漿中類澱粉之放射性同位素包括丨2、、丨4C及3h。 較佳放射性標記為用於PET活體内顯像之"C及〗、用於 142553.doc •18· 201014848 SPECT顯像之123I、用於MRS/MRI之19F及用於活體外研究 之3H及14C。然而，可根據本發明利用使診斷探針可視化 之任何習知方法。
可由一般技術者已知之任何手段投與衍生自本發明之化 合物的經放射性標記最終化合物。舉例而言，向動物投藥 可為局部或全身性的且經口、非經腸、藉由吸入喷霧劑、 局部、經直腸、吸入、經鼻、經頰、經陰道或經由植入式 貯器來實現。如本文中所用，術語「非經腸」包括皮下、 靜脈内、動脈内、肌肉内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨 内、顱内及骨内注射及輸液技術。 劑量可介於每天約〇 〇〇1 Rg/kg至每天約1〇 〇〇〇 之 範圍内。在一實施例中，劑量為每天約〇 〇〇1 pg/kg至每天 約10 g/kg。在另一實施例中，劑量為每天約〇 至 每天約1.0 g/kg。在又一實施例中，劑量為每天約〇」 mg/kg至每天約 10〇 mg/kg。 確切投藥方案及劑量將視各種因素而變化，該等因素包 括者之年齡、體重、—般健康狀況、性別及腾食；特定 投樂程序之確㈣任何—般技術者而言將為例行程序。 療程可包括以諸如治療劑之其他化合物預治療及/或與 諸如治療劑之其他化合物共投與。 製備本發明之化合物的方法。 流程1. &成5-乙氧基甲氧基_苯并„夫味麵酸（4)
b^3. DCM 室溫，4小時
NaH, CH3CH2OCH2CI DMF,fl°C-室溫，1小時
142553.doc 19- 201014848 n-BuLi
硼酸三異丙酯 本發明之一實施例係關於一種製造5-乙氧基甲氧基-苯 并呋喃-2-晒酸之方法，其中該方法包含： 以溶劑中之去保護試劑將化合物1轉化為化合物2 ; 以溶劑中之鹼及保護試劑將化合物2轉化為化合物3 ;及 藉由包含以鹼使化合物3去質子化及在溶劑中混合去質 子化產物與硼酸三烷酯的方法將化合物3轉化為5-乙氧基 甲氧基-苯并呋喃-2-蝴酸，其中； 化合物1對應於：
化合物2對應於：
化合物3對應於：
不同反應步驟之最終產物需要時可經進一步純化或再結 適用於步驟a)之溶劑例如為（但不限於）氣化溶劑（諸如二 142553.doc -20- 201014848 氣甲烷）、芳族溶劑（諸如甲苯）、醯胺（諸如二 T泰甲_胺 及Ν-曱基咣咯啶酮）及烷烴（諸如己烷及庚烷 物。 4其現合 適用於步驟b)之溶劑例如為（但不限於）氣化溶劑（諸如_ 氣甲烷）、芳族溶劑（諸如甲苯）、醯胺（諸如二 一 T卷甲醜胺 及Ν-曱基吡咯啶酮）、醚（諸如四氫呋喃、2_曱基四& 喃、第二丁基曱基謎、環戊基甲基趟及乙趟），及垸炉（諸 如己烷及庚烷），或其混合物。 Φ 適用於步驟c)之溶劑例如為（但不限於）芳族溶劑（諸如甲 苯及二甲苯）、醚（諸如四氫呋喃、2_甲基四氫呋喃、第二 丁基曱基醚、環戊基甲基醚及乙醚），及烷烴（諸如己烷及 庚院），或其混合物。 在一實施例中’步驟a)中所用之溶劑為二氣甲烷、甲笨 或N-甲基》比洛咬網。 在另一實施例中’步驟b)中所用之溶劑為環戊基甲基 醚、四氫0夫喃或2-甲基四氫呋喃。 ® 在另一實施例中，步驟c)中所用之溶劑為己烷、四氫咳 味或2-曱基四氫吱》南。 步驟a-c中所用之溶劑的總量可在約2-l〇〇(v/w)體積/重量 起始物質之範圍内變化’尤其在6-20(v/w)體積/重量起始 物質之範圍内變化。 適用於步驟a)之試劑例如為（但不限於）路易斯酸（Lewis acid)，諸如BBi*3及BCI3，烧基硫醇鹽，諸如甲硫醇納 (sodium thiomethylate)及辛硫醇納（sodium thiooctylate)及 142553.doc -21 - 201014848 鹽酸'•比咬。 適用於步驟b)之試劑例如為(但不限於)乙氧基甲氧基鹵 化物，諸如乙氧基甲氧基漠或乙氧基甲氧基氣’及金屬氮 化物’諸如氫化鈉或氫化鋰。 適用於步驟C)之試劑例如為（但不限於）燒基链試劑，諸 如甲基兹、丁基經及己基鐘；及蝴酸三燒醋，諸如賴三 曱s曰、硼酸三丙酯、硼酸三異丙酯及硼酸三丁酯。 在一實施例中，步驟a)中所用之試劑為咖或鹽酸扯 啶。 參 ^ -實施例中’步驟,)中所用之試劑為乙氧基甲氧基 氣與風化納或氫化鐘。 -在另-實施例中，步驟e)中所用之試劑為丁基鋰及魏 二異丙醋。 在一實施财，步驟a)中之試料三漠化蝴。 在另一實施例中，步驟a)中之試劑為鹽酸㈣。 在另-實施例中，步驟b)中之試劍為與氣甲基乙基鰱混 合之氮化納。 參 在另-實施例中，步驟b)中之試劑為與氣甲基乙基· 合之氫化鋰。 在另J施例中’步驟c)中之試劑為與硼酸三異丙酯混 合之正丁基鐘。 另-實施例係關於上文在流程丨中所述之方法， 方法包含： /'ΤΑ 使用二Μ財之BBf3將化合物1轉化為化合物2; 142553.doc -22- 201014848 使用二甲基甲酿胺中之NaH及CH3CH2〇Ch2C1將化合物2 轉化為化合物3 ;及 藉由包含使用正丁基鐘使化合物3去質子化及在四氫〇夫 喃中混合去質子化產物與硼酸三異丙酯的方法將化合物3 轉化為5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃·2·蝴酸。 步驟a-c之溫度可在約-78-250。匚之範圍内，尤其在 約-25-200°C之範圍内。
流程2·合成[6·(5·乙氧基甲氧基_苯并呋喃_2•基）_2_硝基比 咬-3-基]•曱基-胺基甲酸第三丁酯（8)
NaHMDS, (Boc)20 THF,室溫，3小時 5
NaH, CH3I DMF
·ΧΧ：〇Τ°^ 6
本發明之一實施例係關於一種製造[6_(5_乙氧基甲氧基_ 笨并0夫喃-2-基）-2-硝基-吼咬-3-基]-甲基-胺基曱酸第三丁 醋之方法’其中該方法包含： 藉由包含在鹼存在下使用保護基保護化合物5中之胺基 的方法將化合物5轉化為化合物6 ; 藉由包含在鹼存在下使用烷基化劑使化合物6烷基化之 方法將化合物6轉化為化合物7 ;及 使化合物7與化合物4在纪催化劑及驗存在下在溶劑中反 142553.doc -23- 201014848 應；其中； 化合物4對應於：
化合物6對應於：
且 化合物7對應於：
不同反應步驟之最終產物需要時可經進一步純化或再結 晶。 合適溶劑例如為（但不限於），在步驟d)中，THF或乙 醚；在步驟e)中，DMF或THF ;在步驟f)中，乙醇或 DMF，或其混合物。 在一實施例中，步驟d)中之溶劑為THF。 在另一實施例中，步驟e)中之溶劑為DMF。 142553.doc -24- 201014848 在另一實施例中，步驟f)中之溶劑為乙醇。 合適鹼例如為（但不限於），在步驟d)中NaHMDS、 KHMDS 或 NaH，在步驟 e)中，NaH、NaHMDS ;在步驟 f) 中，Et3-N或 K2C03。 在另一實施例中，步驟d)中之鹼為NaHMDS。 在一實施例中，步驟e)中之鹼為NaH。 在另一實施例中，步驟f)中之鹼為Et3-N。 適用於步驟f)之催化劑例如為（但不限於）Pd(PPh3)2Cl2或 φ Pd(dPPf)Cl2。 另一實施例係關於上文流程2中所述之方法，其中該方 法包含： 舞由包含在六甲基二矽烷胺化鈉存在下使用二碳酸第三 丁酯保護化合物5中之胺基的方法將化合物5轉化為化合物 6 ； 藉由包含在NaH存在下使用CH3I使化合物6烷基化之方 法將化合物6轉化為化合物7 ;及 • 使化合物7與化合物4在二氯雙（三苯膦）鈀（II)及 (CH3CH2)3N#在下在乙醇中反應。 步驟d-f之反應溫度係在-80°c至室溫之間。 流程3·合成（5-溴-6-硝基-吡啶-2-基）-曱基-胺基甲酸第三丁 酯（12) o2n
NBS NH2MeCN,室溫，O/N 9
nh2 10
NaHMDS, Βο〇2〇
NHBoc 11 142553.doc -25· 12201014848
NaH, Mei DMF,〇°C，〇.5 小時。 本發明之一實施例係關於一種製造（5·溴_6-硝基-吡啶-2-基l·曱基-胺基曱酸第三丁酯之方法，其中該方法包含： 藉由包含使用溴化試劑使化合物9在溶劑中溴化之方法 將化合物9轉化為化合物1〇 ; 藉由包含在溶劑中在鹼存在下組合化合物10與化合物 11 ’接著添加二碳酸第三丁酯之方法將化合物1〇轉化為化 合物11 ;及 藉由包含在鹼存在下使用烷基化劑使化合物11在溶劑中 烧基化之方法將化合物11轉化為（5-溴-6-硝基比啶-2-基）-曱基-胺基甲酸第三丁酯；其中； 化合物9對應於： ο2ν
νη2 化合物10對應於：
化合物11對應於：
142553.doc 26- 201014848 不同反應步驟之最終產物需要時可經進一步純化或再枯 晶。 適用於步驟g-i之溶劑例如為（但不限於）腈（諸如乙猜及 丙腈）、氣化〉谷劑（諸如一氣甲烧）、芳族溶劑（諸如曱苯及 二甲苯）、謎（諸如四氫0夫咕、2-甲基四氫吱味、第=丁某 甲基醚、環戊基甲基醚及乙醚）、醯胺（諸如二甲基甲酿胺 及N-甲基啦咯啶酮）’及烷烴（諸如己烷及庚烷），或其混合 物。 • 在一實施例中，步驟g)中所用之溶劑為水、乙腈 (MeCN)、甲苯、四氫呋喃或其混合物。 在另一實施例中，步驟h)中所用之溶劑為四氫呋鳴、庚 烧' 2-甲基四氫呋喃或其混合物。 在另一實施例中，步驟i)中所用之溶劑為水、己烷、乙 猜—甲基甲醯胺、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或其混合 物。 在一實施例中，步驟g)中之溶劑為與水混合之MeCN。 在另一實施例中，步驟h)中之溶劑為與庚烷混合之 THF。 在另一實施例中，步驟h)中之溶劑為與己烷混合之 THF。 在另一實施例中，步驟i)中之溶劑為與水混合之DMF。 實施例中，步驟〇中之溶劑為與庚烷混合之 THF 〇 實施例中，步驟i)中之溶劑為與水混合之 142553.doc -27· 201014848
MeCN 〇 步驟g)至i)中所用之溶劑總量可在約2-100(v/w)體積/重 量起始物質之範圍内變化，尤其在6-20(v/w)體積/重量起 始物質之範圍内變化。 適用於步驟g)之試劑例如為（但不限於）諸如N-溴代丁二 醯亞胺之溴化試劑。 適用於步驟h)之試劑例如為（但不限於）二碳酸二第三丁 醋及鹼’諸如雙（三甲基矽烷基）胺基鈉、氫化鈉或氫化 链。在一實施例中，步驟h)中所用之試劑為二碳酸二第三 丁酯與氫化鈉、氫化鋰或雙（三甲基矽烷基）胺基鈉。 適用於步驟i)之試劑例如為（但不限於）烷基化試劑，諸 如蛾代甲烧及硫酸二甲酯’及鹼，諸如氫化鈉、氫化鋰、 雙（三甲基矽烷基）胺基鈉及1，8-二氮雜雙環[5 4 〇]十一 _7_ 稀。 在另一實施例中，步驟g)中之試劑為N_溴代丁二醯亞 胺。 在一實施例中’步驟h)中之鹼為NaHMDS及Boc2〇。 在另一實施例中’步驟i)中之鹼為DBU。 在另一實施例中’步驟i)中之鹼為NaH。 另一實施例係關於上文流程3中所述之方法，其中該方 法包含： 藉由包含使用N-溴代丁二醯亞胺使化合物9在CH3CN中 漠化之方法將化合物9轉化為化合物1〇 ; 藉由包含在溶劑中在六甲基二碎垸胺化鈉存在下組合化 142553.doc •28· 201014848 合物ίο與化合物〗丨，接著添加二碳酸第三丁酯之方法將化 合物10轉化為化合物11 ;及 藉由包含在NaH存在下使用CH3I使化合物11在二甲基甲 醯胺中烷基化之方法將化合物丨丨轉化為（5_溴_6•硝基·吡啶-2-基）-甲基-胺基曱酸第三丁酯。 步驟g-i之溫度可在約_78-150。(：之範圍内，尤其在約〇°C 至50°C之範圍内。 步驟i)中之產物（5-溴-6-硝基-»比啶-2-基）-甲基-胺基甲酸 第三丁酯（12)可藉由自DMF/水混合物或自MeCN/水混合物 沉澱來純化。 在一實施例中，（5-溴-6-硝基-吡啶-2-基）-甲基-胺基甲酸 第三丁酯（12)係自MeCN/水混合物純化。 流程4.(5-溴-6-硝基-吡啶_2·基）-甲基-胺基甲酸第三丁酯 (12)之替代途徑：
(5-溴-6-硝基比啶-2-基）-曱基-胺基曱酸第三丁酯（12)可 藉由兩種替代途徑來製備。舉例而言，化合物12可自6 -硝 基-吡啶-2-基胺（9)經由甲基-6-硝基吡啶-2-胺（14)或（6-硝基吡啶-2-基）胺基甲酸第三丁酯甲酯（16)來製備，其中 142553.doc •29· 201014848 溴化反應在兩種順序中均最後引人 流程4.合成[5-(5-乙氧基甲氧基_苯并呋喃_2基）6、硝基批 啶-2-基]-曱基-胺基甲酸第三丁 g旨（13)
N〇2
Et3N, PdCI2(PPh3)2 EtOH, 1OO〇C,30 分鐘
本發明之一實施例係關於一種製備化合物13之方法其 藉由在合適催化劑存在下使用合適鹼在合適溶劑中混合化 合物12與化合物4’接著萃取來實現。 最終產物需要時可經進一步純化或再結晶。 合適溶劑例如為（但不限於）醇，諸如甲醇、乙醇、丙 醇、異丙醇及丁醇；醚，諸如二噁烷、四氫呋喃及2_曱基 四氫"夫喃；及芳族溶劑’諸如苯、甲苯及二甲笨或其混合 物。 在一實施例中，步驟j)中之溶劑為乙醇。 步驟j)中所用之溶劑總量可在約2_丨〇〇(v/w)體積/重量起 始物質之範圍内變化，尤其在6_20(v/w)體積/重量起始物 質之範圍内變化。 合適試劑例如為（但不限於）胺，諸如三乙胺；碳酸鹽， 諸如碳酸铯 '碳酸鉀及碳酸鈉；磷酸鹽，諸如磷酸钟及碟 酸納；或氟化卸’以及把催化劑。又，可考慮過多合適鱗 配位體及咪唑-2-亞基配位體。 142553.doc •30· 201014848 在另一實施例中，步驟』）中之試劑為三乙胺及 PdCl2(PPh3)2。 步驟j)之溫度可在約之範圍内，尤其在約 25°C至l〇〇°C之範圍内。 流程5.經由直接芳基化反應替代合成[5_(5_乙氧基甲氧基 苯并呋喃-2-基）-6-硝基· 0比啶_2_基]-甲基·胺基曱酸第三丁 酯（13)。
[5-(5 -乙氧基甲氧基_笨并吱味_2_基）-6-確基比咬_2_基]_ 曱基-胺基甲酸第三丁酯（13)可經由在合適催化劑存在下用 (5-溴-6-硝基比啶-2-基）-甲基-胺基f酸第三丁酯（12)使5_ 乙氧基甲氧基-苯并呋喃（3)直接芳基化來製造。 合適溶劑例如為（但不限於）醯胺，諸如二曱基乙酿胺； ® 芳族溶劑，諸如曱苯及二甲苯。 步驟g至i中所用之溶劑總量可在約2-i〇〇(v/w)體積/重量 起始物質之範圍内變化’尤其在6-20(v/w)體積/重量起始 物質之範圍内變化。 合適試劑例如為（但不限於）鈀催化劑系統，諸如 Pd(PPh3)4與乙酸鉀，或乙酸鈀與三環己基膦、三曱基乙醯 基醇及碳酸鉀。 化合物實例 142553.doc •31 - 201014848 下文接著為本發明之前驅物化合物之許多非限制性實 例0 通用方法 所有所用溶劑均為市售且未經進一步純化便加以使用。 反應通常使用無水溶劑在氮氣之惰性氛圍下進行。 4及13C NMR光譜係以配備有Varian 400 ATB PFG探針 之Varian Mercury Plus 400 NMR光譜儀在400 MHz下記錄 質子且在100 MHz下記錄碳-13。所有氘化溶劑通常均含有 0_03%至0.〇5% v/v用作參考信號之四甲基矽烷與13C均 @ 設為 δ 0.00)。 在 120°C 下在由 Alliance 2795(LC)及 Waters Micromass ZQ偵測器組成之Waters MS上記錄質譜。該質譜儀配備有 以陽離子或陰離子模式操作之電喷霧離子源（ES)。質譜儀 係在m/z 100-1000之間掃描，掃描時間為0.3秒。 在具有Waters 717 Plus自動取樣器（Autosampler)及 Waters 2996 光二極體陣列偵測器（Photodiiode Array Detector)之 Water 600控制器系統（Controller system)上進行 ❿ HPLC分析。所用管柱為 ACE Cis，5 μπι，46〇χ 150 mm。 在20分鐘運作中，自95% A(A : 0.1% H3P〇4水溶液）起始且 在90% C(C : MeCN)結束歷經6分鐘，保持在90% C 4分鐘 且接著往回在95% A結束來應用線性梯度。管柱係在環境 溫度下，流動速率為1 .〇 mL/min。二極體陣列偵測器係自 200-400 nm掃描。 在 CEM Discover LabMate或 Biotage Initiator System上在 142553.doc -32- 201014848 所推薦之微波管中於指示溫度下進行微波加熱。 在來自 Mancherey-Nagel之 Alugram®(石夕膠 60 F254)上進行 薄層層析（TLC)且通常利用UV觀測光點。在一些情況下亦 採用其他觀測方法。在此等情況下，以碘（藉由將約1 g工2 添加至10 g矽膠中且充分混合來產生）、香蘭素（藉由將約1 g香蘭素溶解於100 mL 10% H2S04中來產生）、茚滿三酮 (自Aldrich市售）或Magic Stain(藉由充分混合25 g(NH4)6 Μο7024·4Η20、5 g(NH4)2Ce(IV)(N03)6、450 mL H20及 50 φ mL濃H2S04來產生）使TLC板顯影來觀測化合物。使用來自 Silicycle 之 40-63 μπι(230-400 網目）矽膠按照類似於 Still， W.C.; Kahn, Μ.;及 Mitra， M. Journal of Organic 1978, 43, 2923-2925中所揭示的技術進行急驟 層析。用於急驟層析或薄層層析之典型溶劑為二氣甲烷/ 甲醇、乙酸乙酯/曱醇及己烷/乙酸乙酯之混合物。 在使用 Waters 2487二極艎陣列之Waters Prep LC 4000 System上或在Waters LC Module 1 plus上進行製備型層 ® 析。所用管柱為 Waters XTerra Prep C〗8，5 μιη，30x100 mm(流動速率40 mL/min)或 Phenomenex Luna C18，5 μιη， 21.6x250 mm(流動速率20 mL/min)。將利用乙腈/水、含有 0.1%三氟乙酸或10 mM乙酸銨之水的最窄梯度用以在SOSO分鐘 之間的 總運作 時間内 溶離化 合物。 在使用長細焦點Cu Κα輻射（40 kV，50 mA)及 X'Celerator伯測器之 PANalytical X’Pert PRO MPD Θ.-Θ 系統 上收集X射線粉末繞射（XRPD)圖樣。使用產生20 mm之輻 142553.doc -33- 201014848 射長度的可程式化發散狹縫及可程式化抗散射狹縫。在入 射束路徑上及在繞射束路徑上使用〇 〇2拉得（rad)索勒狹缝 (Soller s】it)。在入射束路徑上使用2〇 mm固定遮罩且將鎳 過濾器（Nickel-filter)置於偵測器前部。使用到勺在平坦矽 零背景板上製備薄平樣本。將板安裝於樣本固持器中且在 量測期間在水平位置旋轉。以連續掃描模式在2。20與 80°2Θ之間收集繞射圖樣。掃描總時間為25分3〇秒。熟習X 射線粉末繞射技術者將認識到峰之相對強度可受例如尺寸 在約30微米以上之顆粒及非單一縱橫比的影響，其可影響 樣本之分析。此外，應瞭解強度可視實驗條件及樣本製備 (諸如樣本中粒子之較佳取向）而波動。使用自動或固定發 散狹缝亦將影響相對強度計算。熟習此項技術者當比較繞 射圖樣時可處理此等影響。 熟習此項技術者亦將認識到反射位置可受樣本在繞射計 中所處之確切高度、繞射計之溫度及零點校正影響。樣本 之表面平坦度亦可具有較小影響。例如由於物質結晶性之 差異，因此反射位置之精確值可在樣本之間略微變動。使 用自動峰發現程式或手動之主觀峰測定亦可略影響反射之 報導位置。對於熟習此項技術者明顯的為儀器效能差異可 影響峰解析。因此，所呈現之繞射圖樣資料不應被視作絕 對值。 一般而言，當使用Cu Κα輻射時，Χ射線粉末繞射圖中 之繞射角量測誤差為約5%或5❶/。以下，尤其在加〇5。20至減 〇·5〇2Θ之範圍内，且當考慮圖1至5圖中χ射線粉末繞射圖 142553.doc •34· 201014848 樣時及當讀取表1及表2時應考慮此程度之量測誤差。 熟習此項技術者亦將認識到因製備樣本物質而產生之任 何痕量結晶雜質，例如因乾燥、鹽析及/或pH值調節步驟 而產生之鹽殘餘物（諸如硫酸鈉或氯化鈉）可引起繞射，且 繞射角接近由此等結晶雜質所產生之預期峰的峰可完全或 部分源自此等結晶雜質。 可例如自國際繞射資料中心（International Centre for Diffraction Data，ICDD)之諸如粉末繞射檔案（Powder φ Diffraction File，PDF)資料庫之資料庫模擬許多化合物之 繞射圖樣。熟習此項技術者可比較此等模擬繞射圖樣與實 驗圖樣。 在氮氣下在具有穿孔蓋之紹樣本杯中使用Perkin Elmer Diamond DSC儀器進行30°C至300°C之差示掃描熱量測定 (DSC)。掃描速率為10°C /分鐘。樣本大小為小於1 mg。已 熟知DSC起始及峰值溫度以及能量值由於例如樣本純度及 樣本大小，及由於儀器參數，尤其溫度掃描速率而可變 ® 化。因此，所呈現之DSC資料不應被視作絕對值。 熟習此項技術者可設定差示掃描量熱計之儀器參數以便 可根據標準方法，例如H5hne, G· W· H.等人，（1996)， Differential Scanning Calorimetry, Springer, Berlin 中戶斤述 之標準方法收集與本文呈現之資料相當的資料。 在氮氣下在始樣本杯中使用Perkin Elmer Pyris 1 TGA熱 解重量分析儀進行環境溫度至250°C之熱解重量分析 (TGA)。掃描速率為10°C/分鐘。樣本大小為小於1 mg。已 142553.doc -35- 201014848 熟知TGA痕量由於例如樣本大小及儀器參數，尤其溫度掃 描速率而可變化。因此，所呈現之TGA資料不應被視作絕 對值。 已使用以下縮寫：
Ac 乙醯基； aq. 水性/水溶液； B0C2O 二碳酸二第三丁酯； DCM 二氣曱烧； DIPEA TV,#-二異丙基乙胺； DMF N，N-二甲基甲醯胺； DMSO 二曱亞颯； DSC 差示掃描熱量測定 EtOH 乙醇； MeOH 曱醇； HMDS 雙（三曱基矽烷基）胺； NBS N-溴代丁二醯亞胺； r.t. 室溫； THF 四氫呋喃； TFA 三氟乙酸； TGA 熱解重量分析； XRPD X射線粉末繞射； DBU M-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯； Et3N 三乙胺。 所用起始物質可獲自商業來源或根據文獻程序來製備且 142553.doc -36· 201014848 具有根據所報導者之實驗資料。 中問物實例1 : 5-乙氧基甲氧基-笨并咬味-2-蝴酸（4) 1 BBt3, PCM Ot-室溫,4小時
OH
NaH, CH3CH2〇CH2CI dmf.oic-玄溫，1 小
n-BuLi 嵋酸三異丙酯 、〇、 ΤΗΡ,·7β°0.1 小時 i
OH a)苯并呋喃-5-醇（2) 在〇°C下向經攪拌之5-甲氧基苯并呋喃（i)(〇.50 g，3.38 ® mmo1)之二氣甲烷（15 mL)溶液中緩慢添加三溴化硼（16.87 mL，16.87 mmol，1 Μ二氣甲烷溶液）。將反應混合物升溫 至室溫且攪拌4小時。接著將反應混合物冷卻至〇°C，以飽 和NaHCCb水溶液中止且以二氣甲烷（3x50 mL)萃取。以鹽 水（25 mL)洗條經合併之有機萃取物，經Na2S04乾燥，且 在減壓下濃縮得到呈灰白色固體狀之化合物（2)(3〇〇 mg)， 其未經進一步純化便用於下一步驟中。 】H NMR (400 MHz，氣仿δ: 7.59 (d，《7=1.95 Hz, 1H)， 7.35 (d, J=8.59 Hz, 1H), 7.00 (d, J=2.73 Hz, 1H), 6.80 (dd, 8.59, 2.74 Hz，1H)，6.67 (m，1H)，4.66 (s，1H)。 ' b)5_乙氧基甲氧基-苯并呋喃（3) • 在0°C下向經攪拌之苯并呋喃-5-醇（2)(257 mg，1.92 mmol)之 DMF(3 mL)溶液中添加 NaH(81 mg，1.92 mmol， 57%油分散液）。將反應混合物升溫至室溫且攪拌1小時。 接著逐滴添加氣甲基乙基醚（214 gL，2.30 mmol)至〇°c且 142553.doc • 37- 201014848 在室溫下再攪拌混合物1小時。添加水（1〇 mL)且以乙酸乙 S旨（2x50 mL)萃取反應混合物。以水、鹽水洗滌有機萃取 物’經NazSO4乾燥，且在真空中濃縮。藉由使用己烷中之 10〇/〇乙酸乙醋之急驟管柱層析純化粗產物提供呈無色油狀 之化合物（3)(273 mg)。 NMR (400 MHz ’ 氣仿-匀 §: 7.59 (d, *7=1.95 Hz, 1H), 7.39 (d, 7=8.16 Ηζ,ΙΗ), 7.27 (d, J=2.73 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=8.98, 2.34 Hz, 1H), 6.70 (m> 1H), 5.24 (s, 2H), 3.77(q, •7=7.03 Hz, 2H), 1.25 (t，《7=7.03 Hz, 3H)。 c)5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃_2-醐酸（4) 在-78°C下向經攪拌之5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃（3)(265 mg，1.38 mmol)之THF(5 mL)溶液中逐滴添加正丁基鋰 (2.5 Μ己烷溶液，0.56 mL，1.44 mmol)。在攪拌反應混合 物1小時之後，緩慢添加硼酸三異丙酯（0 635 mL，2.76 mmol)且在-78°C下又繼續攪拌20分鐘。以飽和氣化銨溶液 (10 mL)中止反應混合物且使得其升溫至室溫。添加水（i 〇 mL)且在乙醚（2x50 mL)中萃取所得混合物。以鹽水洗滌經 合併之萃取物，經MgS〇4乾燥，且在減壓下濃縮。藉由自 乙酸乙醋及己烧再結晶來純化粗產物提供呈白色固體狀之 所需化合物（4)(170 mg)。 H NMR (DMSO-i/6) 400ΜΗζ) δ: 8.54 (s, 2Η), 7.48 (d, ^-8.6 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.30 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.02 (dd, /=8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.68 (q, J=7.0 Hz, 2H)，1.14 (t，J=7.0 Hz, 3H)。 142553.doc •38· 201014848 最终前駆物實例1 :合成[6-(S-乙氧基甲氧基_苯并呋喃2 基）-2·硝基-吼啶-3-基】-甲基-胺基甲酸第三丁酯（8)
6-淡-2·硝基- «ifc咬-3-基胺（5)
向經攪拌之2-硝基-吼啶-3-基胺（5_〇6 g，36.40 mm〇1)& 乙酸鈉（2.99 g，36.46 mmol)之乙酸（40 mL)懸浮液中逐滴 添加溴（2·5 mL，48.79 mmol)之乙酸（8 mL)溶液，且搜掉 反應混合物隔夜。在減壓下移除乙酸。將殘餘物冷卻至 〇°C，以飽和碳酸氫鈉溶液中和以調節pH值至約7，且以乙 酸乙酯（4x50 mL)萃取。以鹽水洗滌經合併之有機萃取 物，經無水NasSCU乾燥’且在減壓下濃縮。以乙酸乙酯濕 磨殘餘物以得到呈黃色固體狀之化合物（5)(5.1 g)。 XH NMR (OUSO-de, 400ΜΗζ) δ: 7.66 (d5 J=8.6 Hz, 1H), 7.58 (s，2H)，7.49 (d，《7=8.6 Hz, 1H)。 ESMS: m/z 216.33 [M-l]' ° d)(6-溴-2-硝基-吹啶-3-基）-胺基甲酸第三丁酯（6) 142553.doc •39· 201014848
B 在〇°C下向經攪拌之6-溴-2-硝基-吡啶-3-基胺（5)(854 mg’ 3.92 mmol)之 THF(50 mL)溶液中添加NaHMDS(5.09 mL，5.09 mmol，1 Μ於THF中）。在授拌15分鐘之後，歷 經30分鐘添加二碳酸二第三丁酯（853 mg，3.91 mmol)之 丁《^(5 1111〇溶液。在室溫下攪拌反應混合物3.5小時且接著 添加飽和NaHC03水溶液。以乙酸乙酯（3x50 mL)萃取反應 混合物。以水、鹽水洗滌經合併之萃取物，經Na2S04乾 _ 燥，且在減壓下濃縮。藉由使用己烷中之1 〇〇/。乙酸乙酯之 急驟管柱層析純化粗產物得到呈灰白色固體狀之化合物 (6)(293 mg)。 】H NMR (400 MHz，氣仿 d) δ: 9.41 (br. s.，1H)，9.00 (d， 7=8.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J=9.0 Hz, 1H), 1.55 ppm (s, 9H) ESMS: m/z 318.36 [M+l]+ » e)(6-溴-2-硝基-吡啶-3-基）-甲基-胺基甲酸第三丁酯（7)
在〇C下向經撲摔之（6->臭-2·确基-β比咬-3·基）-胺基甲駿 第二丁醋（6)(290 mg’ 0.91 mmol)之 DMF(10 mL)溶液中添 加NaH(57 mg，1.36 mmol，57°/。油分散液）。在攪拌15分鐘 之後’添加碘代曱烷（79 gL，1.27 mmol)且攪拌反應混合 物1小時。接著以飽和氣化銨溶液（15 mL)中止反應混合物 142553.doc •40· 201014848 且以乙酸乙酯（2x40 mL)萃取。以水、鹽水洗滌經合併之 有機萃取物，經MgS〇4乾燥’且在真空中濃縮。藉由使用 己烧中之20%乙酸乙醋之急驟管柱層析純化殘餘物以得到 呈淺黃色固體狀之化合物（7)(268 mg)。 4 NMR (400 MHz，氣仿δ: 7.78 (d，*7=8.2 Hz, 1H) 7.66 (d，/=8.2 Hz，1H)，3.29 (s，3H)，1.39 (br· s.，9H)。 ESMS: m/z 276.36 [M-56]' 〇
f)【6-(5-己氣基甲氧基-苯并咬味-2 -基）-2 -確基-吼咬_3_基】_ 甲基-胺基甲酸第三丁 _ (8)
向經脫氣之5-乙氧基甲氧基-笨并呋喃蝴酸（4)(140 mg， 0.593 mmol)之乙醇（10 mL)溶液中添加（6-溴-2-硝基-吡啶-3-基）-曱基-胺基曱酸第三丁酯（7)(151 mg，0.455 mmol)、
Pd(pPh3)2Cl2(42 mg，0.059 mmol)及 Et3N(127 μι，0.909 9 mmol)。在微波反應器中在i〇〇°C下授拌反應混合物3〇分 鐘。在減壓下移除揮發物。以水（15 mL)稀釋殘餘物且以 乙酸乙酯（3 X 5 0 mL)萃取混合物。以水、鹽水洗滌經合併 之有機萃取物，經Na2S04乾燥，且在減壓下濃縮》藉由使 用己烷中之20%乙酸乙酯的急驟管柱層析純化粗產物。蒸 發溶劑得到呈淺黃色固體狀之標題化合物8(170 mg)。 NMR (400 MHz，氣仿δ : 8.10 (d，*7=8.20 Hz，1H), 7.84 (d, 7=8.20 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.45 (d, J=8.98 Hz, 142553.doc •41 - 201014848 1H)，7.32 (d, /=1.95 Hz，1H)，7.〇2_7 l6 2H)，3.78 (q，《7=6.63 Hz，2H)，3.32 (s 9H)，1.26 (t，《7=7.22 Hz，3H)。 (m> !H)5 5.27 3H)，1.36 (br.
s.， ESMS: m/z 444.51 [M+l]+。 DSC:具有109.5°C起始值及ll〇.8°c蝽括 值之吸熱事件 89.6 Jg·1 。ΔΗ TGA :在室溫與160°C之間無顯著事件 表1 [6-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃_2_基 ❿ 月暴比咬其1审 基-脸其审綠筮二丁 ite今也主从V 6X U - T 2Θ角 相對 Cu Κα 強度 6.97 W 9.24 W 11.27 - W 12.00 —-W 13.51 '---- vs 15.53 -— S 16.82 -—^. S 17.91 -----^ W 23.72 -—--- S L-— 參 vs=極強 S=強 w=弱 中間物實例2 : (5-淡基基Μ基胺基f酸第 142553.doc -42· 201014848 三丁酯（12) o2n
NSS NH2MeCN,室潘,O/N
NaHMDS, Boc20 "thf~~
NHBoc
g ) 5 -溪· 6 -确基-咬-2 _基胺（10 ) 在〇°C避光且在氮氣氛圍下，向經攪拌之6-硝基-n比啶-2-基胺（1.0 g，7.18 mmol)之 CH3CN(100 mL)溶液中添加 Ν-溴 代丁二醯胺（636 mg，3.59 mmol)。在1小時之後，添加另 一份N-漠代丁二醯胺（636 mg，3.59 mmol)。使反應混合物 升溫至室溫且繼續攪拌隔夜。接著藉由添加飽和Na2S203 水溶液來中止反應混合物且以乙酸乙酯（3 x30 mL)萃取。 以水、鹽水洗滌經合併之有機萃取物，經MgS04(無水）乾 燥，且在真空中濃縮。藉由使用己烷中之10%乙酸乙酯的 Biotage純化粗產物得到1.2 g 5-溴-6-确基-°比咬-2-基胺 (10)。 !H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm: 7.84 (d, J=8.98 Hz, 1H)，7.03 (s, 2H)，6.66 (d，·7=8·98 Hz, 1H)。 h)(5-溴-6-硝基-吼啶-2-基）-胺基甲酸第三丁酯（11) 在0 C下向5- >臭-6-硝基-π比咬-2-基胺（900 mg ’ 4.12 mmol)於無水THF(40 mL)中之溶液中添加NaHMDS(l Μ於 THF中，5·8 mL)。在攪拌15分鐘之後，在0°C下歷經30分 142553.doc -43- 201014848 鐘緩慢添加 Boc2O(901 mg，4.12 mmol)之 THF(5 mL)溶 液。使所得混合物升溫至室溫，攪拌3小時，以飽和 NaHC〇3水溶液中止且以乙酸乙酯（3x30 mL)萃取。以水及 鹽水洗滌經合併之萃取物，經NajO4乾燥，且在減壓下濃 縮。藉由使用己烧中之5-10%乙酸乙醋的Biotage純化殘餘 物得到786 mg(5-溴-6-硝基-吡啶-2-基）-胺基曱酸第三丁酯 (11)。 4 NMR (400 MHz，氣仿-d) δ ppm: 8.14 (d, ·7=8·98 Hz， 1H)，8·03 (d，/=8.59 Hz，1Η)，7.52 (s, 1H)，1.53 (s，9H)。 i)(5-溴-6-硝基-吡啶-2-基）-甲基-胺基甲酸第三丁酯（12) 在0°C下向（5-溴-6-硝基比啶-2-基）-胺基甲酸第三丁酯 (11)(800 mg，2.52 mmol)於無水DMF( 15 mL)中之溶液中添 加NaH(60%礦物油分散液，191 mg，4.53 mmol)。在〇°C下 攪拌所得混合物30分鐘且接著添加碘代曱烷（0.23 mL， 3.68 mmol)。在l〇°C下攪拌反應混合物30分鐘之後，添加 飽和NHWl水溶液（15 mL)。以乙酸乙酯（3x30 mL)萃取反 應混合物。以水、鹽水洗滌經合併之萃取物，經 MgS〇4(無水）乾燥，且在減壓下濃縮。藉由使用己烷中之 10°/。乙酸乙酯的Biotage純化粗產物得到（5-溴-6-硝基-吡啶-2-基）-甲基-胺基甲酸第三丁酯12(789 mg)。 NMR (400 MHz，氣仿 4) δ ppm: 8.12 (d，/=8.60 Hz， 1H)，7.95 (d，7=8.99 Hz，1H)，3.40 (s，3H)，1.55 (s，9H)。 或（5-溴-6-硝基-吡啶-2-基）-甲基-胺基甲酸第三丁酯（12)之 替代程序： 142553.doc 201014848
NHBoc _ NaHMDS, (T^ NBS 盼丫、 Boc20 〇2N^N人NH2MeCN,室溫,0/G〇2NAn人NH: THF 9 10 DBU, Mel DMF, 0°C ,0.5小時
g)5 -溪-6-頌基比咬-2-基胺（10) 在〇°C下，向氮氣氛圍下經攪拌之6-硝基-η比啶-2-基胺 (9)(5.1 g，18.4 mmol)之MeCN(125 mL)溶液中添加Ν-澳代 φ 丁二醯亞胺（3.43 g，19.3 mmol)。1小時之後，添加另一份 N-溴代丁二醯亞胺（3.57 g，20.1 mmol)。使反應混合物升 溫至室溫且繼續攪拌隔夜。藉由添加水（125 mL)使產物沉 澱。將漿料冷卻至〇°C且藉由過濾來分離沉澱產物，以 MeCN:水（1:1)預混合物洗滌，且在真空下在40°C下乾燥得 到3.8 g 5 - >臭-6 -石肖基-D比咬-2 -基胺（2 )。 lU NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ ppm: 7.84 (d, J=8.98 Hz, 1H)，7.03 (s，2H)，6.66 (d, «7=8.98 Hz, 1H)。 • h)(5-溴-6-硝基-吡啶-2-基）-胺基甲酸第三丁酯（11) 在0°C下向5-溴-6-硝基-吡啶-2-基胺（10)(3.8 g，18.4 mmol)於無水THF(40 mL)中之溶液中添加NaHMDS(l Μ於 THF中，45 mL，45 mmol)。在攪拌15分鐘之後，在0°C下 歷經1小時緩慢添加Boc20(28.3重量％於THF中，14.2 g， 18.4 mmol)之溶液。以NaHS〇4水溶液（1 Μ，110 mL，110 mmol)中止所得混合物且升溫至室溫。棄置水相且在減壓 下濃縮含有產物之有機相。將殘餘物溶解於THF(40 mL)中 142553.doc -45- 201014848 且在添加庚烷（160 mL)後雜質沉澱且藉由過濾來移除。將 含有透明經過濾之產物的溶液蒸發至乾燥，產生42 g呈深 紅棕色殘餘物之（5-溴_6_硝基比咬·2-基）_胺基甲酸第三丁 8旨（11) ’其未經進一步純化便經用於下一步驟中。 咕 NMR (400 MHz，氣仿δ ppm: 8.14 (d，J=8 % Ηζ， 1Η), 8.03 (d, 7=8.59 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 1.53 (s, 9H) 〇 i)(5-淡-6-確基- 咬基）-甲基-胺基甲酸第三丁箱（I】） 在〇 C下向（5-溴-6-硝基-吡啶-2-基）·胺基甲酸第三丁酯 (11)(4.2 g，13.2 mmol)於無水 DMF(21 mL)中之溶液中添 加DBU(5.02 g，33.0 mmol)。在〇°C下緩慢添加碘代甲烷 (3.75 g，26.4 mmol)。在0°C下攪拌3小時之後，中止反應 混合物且在添加NaHS〇4水溶液（1 M)後產物便沉殿。藉由 過濾分離粗產物且藉由自MeCN與水之混合物再結晶來純 化，得到（5-溴-6-硝基-吡啶-2-基）-曱基-胺基曱酸第三丁酯 12(1.55 g) 〇 4 NMR (400 MHz，氣仿-d) δ ppm: 8.12 (d，《7=8.60 Hz, 1H)，7.95 (d，/=8.99 Hz，1H)，3.40 (s，3H)，1.55 (s，9H)。 最终前驅物實例2:合成丨5-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基）-6-確基咬-2-基】-甲基-胺基甲酸第三丁 9|(13)
142553.doc •46- 201014848 j)[5-(5-乙氧基甲金Α 1 甲基-胺基甲Μ ·2_基基4咬·2-基】 甲基胺基甲緩第三丁睹(13)
昊:與實例1(步驟句中所述相同之程序，使用（5H石肖 土 ：2-基)_甲基_胺基甲酸第三丁酯⑴)(⑽叫，〇3〇
5·乙氧基f氧基-苯并呋喃_2,酸⑷(92.5 mg， ㈣mm。丨）進行製備。如在實例id中所述進行處理接著 糟由使用己烧中之1G_25%乙酸乙g旨之急驟管柱層析純化粗 產物。蒸發溶劑提供〗20 m ct 3 4 I A m y仗伢120 rng呈淡黃色固體狀之所需化合物 (13)。 4 NMR (400 MHz ’ 丙酮）δ ppm: 8 48 (d，J=8 59 Hz, ih) 8.36 (d, J=8.98 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.98 Hz, 1H), 7.37 (d J=2.73 Hz, 1H), 7.23 (Sj 1H), 7.09 (dd, 7=8.98, 2.34 Hz 1H), 5.28 (s5 2H), 3.74 (q, J=7.02 Hz, 2H), 3.43 (s, 3H) 1.58 (s, 9H)，1.19 (t, «7=7.02 Hz, 3H)。 ESMS: w/z 444.44 [M+l] + ; 388.45 [(M-56) + 1]+ 〇 DSC .具有81.0C起始值及83.4°C峰值之吸熱事件。 76.4 Jg·1 TGA :在室溫與160°C之間無顯著事件。 或[5-(5-乙氧基甲氧基-苯并咬味-2-基）_6_確基-咕咬_2-基] 甲基-胺基甲酸第三丁酯（13)之替代程序 142553.doc •47- 201014848 j)【5-(5-乙氧基甲氧基-苯并吱味-2-基）_6·確基咬-2-基]-甲基-胺基甲酸第三丁酯（13) 向經脫氣之5-乙氧基曱氧基-苯并吱喃g明酸（4)(0.69 g， 2.63 mmol)之乙醇（17.5 mL)溶液中添加（5_演硝基-吡啶_ 2-基）-甲基-胺基甲酸第三丁酯12(0.50 g，151 mmol)、 Pd(PPh3)2Cl2(0.14 g ’ 0.20 mmol)及 Et3N(0.48 mL，3.46 mmol)。在90°C下攪拌反應混合物30分鐘。將反應混合物 冷卻至0°C且透明過濾。在減壓下移除揮發物。以水稀釋 殘餘物且以乙酸乙酯萃取混合物。以鹽水洗滌有機萃取物 且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析純化粗產物。蒸發溶 劑得到標題化合物13(58%產率）。 4 NMR (400 MHz，丙酮）δ ppm: 8.48 (d, «7=8.59 Hz, 1H)， 8.36 (d, /=8.98 Hz, 1H), 7.48 (d, /=8.98 Hz, 1H), 7.37 (d, ^=2.73 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.09 (dd, J=8.98, 2.34 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.74 (q, /=7.02 Hz, 2H), 3.43 (s5 3H), 1.58 (s，9H), 1.19 (t, /=7.02 Hz, 3H)。 ESMS: m/z 444.44 [M+l] + ; 388.45 [(M-56) +1]+。 表2 [5-(5-乙氧基甲氧基·苯并呋喃_2-基）-6-硝基-°比啶-2-基]-甲 基-胺基f酸第三丁酯之代表性X射線粉末繞射峰。
2Θ角 CuKa 相對 強度 6.18 VS 9.14 VW 142553.doc ,48· 201014848
11.67 W 12.32 W 14.65 W 14.98 VW 16.44 W 17.52 W 20.66 W vs=極強 S=強 ❹ w=弱 vw=極弱 放射性標記實例1 自【5-(5-乙氧基甲氧基_笨并呋喃_2基）_6硝基咕啶_2基】_ 甲基-胺基甲酸第三丁酯製備[181?】(2_(2_14_氟_6_(甲胺基） •Λ咬-3-基）苯并吱喃_5-酵之程序。 在QMA SepPak Light濾筒（Waters)(已用碳酸鉀水溶液 (0.5 M’ 10 mL)及水（18 ΜΩ，15 mL)預處理）上自迴旋加
® 速器目標溶液線上分離18F-氟化物。在3分鐘之後’以2 mL 份之 kryptofix(4,7，13,16,21，24·六氧雜-1，10-重氮雙環 [8.8.8]二十六统）（99 mg，0.26 mmol)及碳酸鉀（16 mg， 0.12 mmol)於水（0.85 mL)及無水乙腈（20 mL)中之溶液沖洗 QMA SepPak light。在 160°C 下在氮流（110 mL/min)下加熱 溶離液直至乾燥為止，冷卻至室溫且添加5-(5-(乙氧基甲 氧基）苯并呋喃-2-基）-6-硝基吡啶-2-基（甲基）胺基甲酸第三 丁酯（3 mg ’ 6.8 μηιοί)之 DMSO(lmL)溶液。在 85。(：下加熱 142553.doc -49- 201014848 混合物15分鐘，接著冷卻至70°C且添加鹽酸（6 Μ，0.25 mL)。在30分鐘之後，以水（0.5 mL)稀釋反應混合物且負 載於半製備型HPLC管柱（ACE C-18管柱，5*250 mm，5 μηι)上，其以 6 mL/min MeOH/HCO2NH4(0.1 M)(50:50(v/v)) 溶離。收集在34分鐘溶離出之溶離份，蒸發至乾燥，將殘 餘物再溶解於磷酸鹽緩衝鹽水（pH 7.4)與乙醇（70%)於丙二 醇中之5:3(v/v)混合物中，且經由無菌過濾、器（0.22 μηι， Millipore)過濾。估計之放射化學產率：3%。放射化學純 度（HPLC) : >99%。產物之MS/MS光譜係與確認之未標記 2-(2-氟-6-甲胺基-吡啶-3-基）-苯并呋喃-5-醇之光譜一致。 在W02007/086800中所述之競爭結合檢定中，未標記之 2-(2-氟-6-曱胺基-吡啶-3-基）-苯并呋喃-5-醇顯示13 nM之 IC50。 自N-[6-[5-(乙氧基甲氧基）苯并呋喃-2-基]-2-硝基-3-吼啶 基】-N-甲基-胺基甲酸第三丁酯製備[18F]2-(6-氟-5-甲胺基-2-吡啶基）苯并呋喃-5-醇之程序 在QMA SepPak Light濾筒（Waters)(已用碳酸鉀水溶液 (0.5 Μ，10 mL)及水（18 ΜΩ，15 mL)預處理）上自回旋加 速器目標溶液線上分離18F-氟化物。3分鐘之後，以2 mL份 之]〇^?1〇!^(4,7，13，16,21,24-六氧雜-1，10-重氮雙環[8.8_8] 二十六烧）（99 mg，0.26 mmol)及碳酸鉀（16 mg，0.12 mmol)於水（0.85 mL)及無水乙腈（20 mL)中之溶液沖洗QMA SepPak light。在160°C下在氮流（110 mL/min)下加熱溶離 液直至乾燥為止，冷卻至室溫且添加6-(5-(乙'氧基甲氧基） 142553.doc -50- 201014848 苯并呋喃-2-基）-2-硝基吡啶-3_基（曱基）胺基甲酸第三丁酯 (2.7 mg，0.26 mmol)於乙腈（lmL)中之溶液。在85°C下加 熱混合物15分鐘，接著冷卻至70°C且添加鹽酸（2 Μ，1 mL) ^ 30分鐘之後，以水（0.5 mL)稀釋反應混合物且負載 於半製備型HPLC管柱（Waters pBondapak C-18管柱， 7.8*300 mm，10 μιη)上，其以6 mL/min Me0H/HC02NH4 ， （0.1 M)(30:70(v/v))溶離。收集在24分鐘溶離出之溶離份， 蒸發至乾燥，且將殘餘物再溶解於鱗酸鹽緩衝鹽水（pH ❹ 7,4)中’且經由無囷過渡|§(o_22μm，Millipore)過滤。放 射化學產率：11%。放射化學純度（HPLC) : >99%。產物之 M S/MS光谱係與確§忍之未標記2-(6 -氣-5-甲胺基-2-**比咬基） 苯弁°夫鳴-5-醇之光譜一致。 在W0 2007/086800中所述之競爭結合檢定中，未標記之 2-(6-氟-5-甲胺基-2-吡啶基）苯并呋喃_5•醇顯示44 nM2 IC5〇 〇 【圖式簡單說明】 • 圖1描述[6_(5_乙氧基曱氧基-笨并呋喃-2-基）-2-硝基-。比 啶-3-基]-曱基-胺基甲酸第三丁酯之χ射線粉末繞射圖樣。 垂直轴表示強度（計數）且水平軸表示位置（Cu Κα輻射之 02θ)。 闽2描述以與圖1相比不同之水平轴標度，乙氧基 甲氧基·苯并呋喃_2_基）-2-硝基^比啶_3_基]_曱基-胺基甲酸 第三丁酯之X射線粉末繞射圖樣。垂直軸表示強度（計數） 且水平軸表示位置（Cu Κα轄射之。2Q)。 U2553.doc -51- 201014848 圈3描述[5-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基）-6-硝基比 啶-2-基]-甲基-胺基甲酸第三丁酯之X射線粉末繞射圖樣。 垂直轴表示強度（計數）且水平軸表示位置（Cu Κα輻射之 °2Θ)。 圖4描述以與圖1相比不同之水平軸標度，[5-(5-乙氧基 甲氧基-苯并呋喃-2-基）-6-硝基-。比啶-2-基]-甲基-胺基甲酸 第三丁酯之X射線粉末繞射圖樣。垂直軸表示強度（計數） 且水平轴表不位置（Cu ICct轄射之。2Θ)。 圈5描述[6-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基）-2-硝基比 啶-3-基]-甲基-胺基甲酸第三丁酯（A) ; [5-(5-乙氧基甲氧 基-苯并呋喃-2-基）-6-硝基比啶-2-基]-曱基-胺基甲酸第三 丁酯（B);硫酸鈉（C);及氣化鈉（D)之X射線粉末繞射圖 樣。垂直軸表示強度（計數）且水平軸表示位置（Cu Κα輻射 之02θ)。 142553.doc 52-

Claims (1)

  1. 201014848 七、申請專利範圍： 1. 一種化合物或其鹽’其中該化合物^ —、 切馮[6-(5-乙氧基甲氧 基本并π夫鳴-2 -基）-2 -硝基-n比咬-3-其1田# 丞]-曱基-胺基曱酸第 三丁 。 2. 如請求項丨之化合物或其鹽，其呈結晶形式。 3. 如請求項2之化合物或其鹽，其中該結晶形式具有至少 一個起始值介於70。(：與300t之間的吸熱事件。
    如請求項丨呈結晶形式之化合物或其鹽，其具有包含至 少一個特定繞射峰約20=13.51。之乂射線粉末繞射圖樣。 5.如請求項1呈結晶形式之化合物或其 射峰：11.27、12.00、13.51、15α 23_7202θ 。 鹽’其包含以下繞 、16.82、17.91 及 6. —種如請求項丨或2之化合物或其鹽之用途其係作為製 造經標記化合物之合成前驅物。 ~ 7. 如請求項6之用途，其中該標記為uF原子。 8_ 求項6或7之用途，其中該經標記化合物為孓（6_ [18Fl·氟-5_甲胺基-吡啶_2_基）_苯并呋喃_5_醇或其鹽。 9. 一種製造5·乙氧基甲氧基_苯并呋哇_2_蝴酸之方ς，其 中該方法包含： 、 以溶劑中之去保護試劑將化合物丨轉化為化合物2 ; 以溶劑中之鹼及保護試劑將化合物2轉化為化合物3 ;及 藉由包括將化合物3以鹼進行去質子化及在溶劑中混 合該經去質子化的產物與硼酸三烷醋的方法，將化合^ 3轉化為5-乙氧基曱氧基_苯并呋喃_2__酸，其中； 142553.doc 201014848 化合物1對應於：
    化合物2對應於：
    且 化合物3對應於：
    ίο. 11. 如請求項9之方法，其中該方法包含：使用二氣甲烷中 之BBr3使化合轉化為化合物2 ;使用二甲基甲醯胺中 之NaH及CHsCHsOCH^Cl使化合物2轉化為化合物3 ;及 藉由包含使用正丁基鋰使化合物3去質子化及在四氫 °夫味中混合該經去質子化產物與硼酸三異丙酯的方法， 使化合物3轉化為5-乙氧基甲氧基·苯并呋喃_2_蝴酸。 一種製造[6-(5-乙氧基曱氧基-笨并呋喃-2_基）_2_硝基_β比 咬-3-基]•甲基_胺基甲酸第三丁酯之方法，其中該方法包 含： 藉由包含在鹼存在下使用保護基團保護化合物5之胺 基的方法，使化合物5轉化為化合物6 ; 藉由包含在鹼存在下使用烷基化劑使化合物6烷基化 之方法，使化合物6轉化為化合物7 ;及 142553.doc 201014848 使化合物7與化合物4在鈀催化劑及鹼存在下在溶劑中 反應；其中； 化合物4對應於：
    化合物5對應於：
    B
    化合物6對應於：
    且 化合物7對應於：
    12.如請求項11之方法，其中該方法包含： 藉由包含在六曱基二矽烷胺化鈉存在下使用二碳酸第 三丁酯保護化合物5之胺基之方法，使化合物5轉化為化 合物6 ; 藉由包含在NaH存在下使用CH3I使化合物6烷基化之方 法，使化合物6轉化為化合物7 ;及 142553.doc 201014848 使化合物7與化合物4在二氣雙（三苯膦）鈀（II)及 ((：Η3<：ίϊ2)3Ν存在下在乙醇中反應。 13. —種製造（5-溴·6·硝基_吡啶_2_基）_曱基_胺基甲酸第三丁 醋之方法’其中該方法包含： 藉由包含使用 >臭化試劑使化合物9在溶劑進行漠化作 用之方法’將化合物9轉化為化合物〗〇 ; 藉由包含在溶劑中於鹼存在下組合化合物1〇與化合物 11，接著添加二碳酸第三丁酯之方法，使化合物1〇轉化 為化合物11 ;及 藉由包含在驗存在下使用烷基化劑使化合物i丨在溶劑 中進行烷基化之方法’使化合物U轉化為（5溴_6硝基_ 吡啶-2-基）-甲基-胺基曱酸第三丁酯；其中； 化合物9對應於：
    化合物10對應於：
    化合物11對應於：
    142553.doc 201014848 14·如請求項13之方法，其中 卉肀該方法包含：藉由包含使用Ν- 漠代丁二酿亞胺使彳μ人& 便化合物9在CHsCN中進行溴化之方 法，使化合物9轉化為化合物1〇 ; 藉由包含在冷劑中於六甲基二石夕烧胺化納存在下組合 化口物10與化合，接著添加二碳酸第三丁酯之方 法，使化合物10轉化為化合物u ;及 藉由包含在NaH存在下使用CH3l使化合物 11在二甲基
    甲酿胺中進行垸基化之方法，將化合物u轉化為（5-漠-6_ 硝基-吡啶-2-基）-曱基-胺基甲酸第三丁酯。 15. —種化合物或其鹽，其中該化合物為[5_(5·乙氧基甲氧 基-苯并呋喃-2-基）-6·硝基比啶_2-基]-甲基-胺基曱酸第 三丁酯。 16·如請求項15之化合物或其鹽，其呈結晶形式。 17.如請求項16之化合物或其鹽，其中該結晶形式具有至少 一個起始值介於70°C與300eC之間的吸熱事件。 18·如請求項16呈結晶形式之化合物或其鹽，其具有包含至 少一個特定繞射峰在約2Θ=6.18。之X射線粉末繞射圖樣。 19. 如請求項16呈結晶形式之化合物或其鹽，其包含以下繞 射峰：6.18、9.14、11.67、14.98及16.44。20。 20. —種如請求項15或16之化合物或其鹽之用途，其係作為 製造經標記化合物之合成前驅物。 21. 如請求項20之用途，其中該標記為18F原子。 22. 如請求項2〇或21之用途，其中該經標記化合物為2-(2-[18Fl·氟-6-曱胺基-吡啶-3-基）-苯并呋喃-5-醇或其鹽。 142553.doc
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