ES2627769T3 - Nuevos benzofuranos adecuados como precursores de compuestos que son útiles para la obtención de imágenes de depósitos de amiloide - Google Patents

Nuevos benzofuranos adecuados como precursores de compuestos que son útiles para la obtención de imágenes de depósitos de amiloide Download PDF

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Abstract

Un compuesto o una de sus sales, en donde el compuesto es el éster de terc-butilo del ácido [6-(5-etoximetoxibenzofuran- 2-il)-2-nitro-piridin-3-il]-metil-carbámico.

Description

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DESCRIPCION
Nuevos benzofuranos adecuados como precursores de compuestos que son utiles para la obtencion de imagenes de depositos de amiloide
La presente invencion se refiere a nuevos derivados que son adecuados como precursores de compuestos utiles para obtener imagenes de depositos de amiloide en mamlferos tales como pacientes vivos, sus composiciones, metodos de uso y los procesos para preparar tales compuestos. Los compuestos que se derivan de estos precursores son utiles en metodos de formacion de imagenes de depositos de amiloide en el cerebro in vivo para permitir el diagnostico antemortem de la enfermedad de Alzheimer con tecnicas de imagen como la tomografla por emision de positrones (PET). Los compuestos tambien se pueden utilizar para la medicion de la eficacia cllnica de los agentes terapeuticos de la enfermedad de Alzheimer. Ademas, la presente invencion tambien describe los compuestos precursores en forma cristalina.
La amiloidosis es una enfermedad metabolica progresiva incurable de causa desconocida que se caracteriza por depositos anormales de protelna en uno o mas organos o sistemas del cuerpo. Las protelnas amiloides se producen, por ejemplo, por el mal funcionamiento de la medula osea. La amiloidosis, que ocurre cuando los depositos de amiloide acumulados alteran la funcion normal del cuerpo, puede causar insuficiencia en organos o la muerte. Es una enfermedad poco frecuente, que ocurre en aproximadamente ocho de cada 1.000.000 personas. Afecta a hombres y mujeres por igual y por lo general se desarrolla despues de la edad de 40. Se han identificado al menos 15 tipos de amiloidosis. Cada uno esta asociado con depositos de un tipo diferente de protelna.
Las principales formas de la amiloidosis son la amiloidosis sistemica primaria, secundaria y familiar o hereditaria. Tambien hay otra forma de amiloidosis, que se asocia con la enfermedad de Alzheimer. La amiloidosis sistemica primaria se desarrolla generalmente entre las edades de 50 y 60. Con unos 2000 casos nuevos diagnosticados cada ano, la amiloidosis sistemica primaria es la forma mas comun de esta enfermedad en los Estados Unidos. Tambien se conoce como amiloidosis relacionada con la cadena ligera, y tambien puede aparecer en asociacion con mieloma multiple (cancer de medula osea). La amiloidosis secundaria es el resultado de una infeccion cronica o enfermedad inflamatoria. A menudo se asocia con la fiebre mediterranea familiar (una infeccion bacteriana caracterizada por escalofrlos, debilidad, dolor de cabeza y fiebre recurrente), ileitis granulomatosa (inflamacion del intestino delgado), enfermedad de Hodgkin, la lepra, la osteomielitis y la artritis reumatoide.
La amiloidosis familiar o hereditaria es la unica forma hereditaria de la enfermedad. Ocurre en la mayorla de los miembros de los grupos etnicos, y cada familia tiene un patron de slntomas y de afectacion de organos distintivo. La amiloidosis hereditaria se cree que es autosomica dominante, lo que significa que es necesaria una sola copia del gen defectuoso para causar la enfermedad. Un nino de un padre con amiloidosis familiar tiene un riesgo del 50 % de desarrollar la enfermedad.
La amiloidosis puede afectar a cualquier organo o sistema del cuerpo. El corazon, los rinones, el sistema gastrointestinal y el sistema nervioso se ven afectados con mayor frecuencia. Otros sitios comunes de acumulacion de amiloide incluyen el cerebro, las articulaciones, el hlgado, el bazo, el pancreas, el sistema respiratorio y la piel.
La enfermedad de Alzheimer (EA) es la forma mas comun de demencia, una enfermedad neurologica caracterizada por la perdida de la capacidad mental lo suficientemente grave como para interferir con las actividades normales de la vida diaria, con una duracion de al menos seis meses, y que no esta presente desde el nacimiento. La EA generalmente ocurre a una edad avanzada, y se caracteriza por una disminucion de las funciones cognitivas como la memoria, el razonamiento y la planificacion.
Entre dos y cuatro millones de estadounidenses tienen EA; se espera que ese numero crezca hasta los 14 millones a mediados del siglo 21 a medida que el conjunto de la poblacion envejece. Aunque un pequeno numero de personas a los 40 y 50 anos desarrollan la enfermedad, la eA afecta principalmente a las personas mayores. La EA afecta aproximadamente al 3 % de las personas entre las edades de 65 y 74, aproximadamente al 20 % de las personas entre 75 y 84, y aproximadamente al 50 % de los mayores de 85.
La acumulacion de AlS-peptido amiloide en el cerebro es una caracterlstica patologica de todas las formas de la EA. En general se acepta que la deposition del AlS-peptido amiloide cerebral es la influencia primaria que da lugar a la patogenesis de la Ea. (Hardy J y Selkoe DJ, Science, 297: 353-356, 2002).
Las tecnicas de imagen, como la tomografla por emision de positrones (PET) y la tomografla computarizada de emision monofotonica (SPECT), son eficaces en el control de la acumulacion de depositos de amiloide en el cerebro y son tecnicas utiles para la medicion de la correlation con la progresion de la EA (vease por ejemplo Miller, Science, 2006, 313, 1376). La aplicacion de estas tecnicas requiere radioligandos que entren facilmente en el cerebro y se unan selectivamente a los depositos de amiloide in vivo.
Existe una necesidad de compuestos de union a amiloide que puedan cruzar la barrera hematoencefalica, y en consecuencia, se puedan utilizar en diagnostico. Ademas, es importante controlar la eficacia del tratamiento administrado a pacientes con EA, midiendo el efecto de dicho tratamiento por cambios de los niveles de la placa de EA.
Las propiedades de particular interes de un compuesto detectable de union a amiloide, ademas de una alta afinidad
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por los depositos de amiloide in vivo y una entrada elevada y rapida en el cerebro, incluyen una baja union no especifica con el tejido normal y el aclaramiento rapido de la misma. Estas propiedades comunmente dependen en la lipofilia del compuesto (Coimbra et al. Curr. Top. Med. Chem. 2006, 6, 629). Entre las moleculas pequenas propuestas para la formacion de imagenes de placas amiloides, se han sintetizado algunos analogos no cargados de la tioflavina T (Mathis et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 2740). Se han presentado diferentes heterociclos isostericos como posibles ligandos de union a amiloide (Cai et al., J. Med Chem 2004, 47, 2208; Kung et al., J. Med Chem 2003, 46, 237). Previamente se han descrito derivados de benzofurano para su uso como agentes de obtencion de imagenes de amiloide (Ono et al., J. Med Chem 2006, 49, 2725; Lockhart et al., J. Biol Chem 2005, 280 (9), 7677; Kung et al., Nuclear Med Biol 2002, 29 (6), 633; documento WO 2003051859 y WO2004100998 y para su uso en la prevencion de la agregacion Aft (Twyman et al., Tetrahedron Lett 1999, 40 (52), 9383; Howlett et al., Biochemical Journal 1999, 340 (1), 283; Choi et al., Archives of Pharmacal Research 2004, 27 (1), 19; Twyman et al., Bioorg Med Chem Lett 2001, 11 (2), 255; documento WO 9517095).
En una realization de la presente invention, se proporciona un ester de terc-butilo del acido [6-(5-etoximetoxi- benzofuran-2-il)-2-nitro-piridin-3-]-metil-carbamico o una de sus sales. En otra realizacion la sal es una sal farmaceuticamente aceptable.
En una realizacion adicional de la presente invencion, se proporciona el compuesto ester de terc-butilo del acido [5- (5-etoximetoxi-benzofuran-2-il) 6-nitro-piridin-2-il]-metil-carbamico o una de sus sales. En otra realizacion la sal es una sal farmaceuticamente aceptable.
Las estructuras quimicas de estos compuestos son:
imagen1
El compuesto I se refiere al ester de terc-butilo del acido [6-(5-etoximetoxi-benzofuran-2-il)-2-nitro-piridin-3-il]-metil- carbamico y el compuesto II se refiere al ester de terc-butilo del acido [5-(5-etoximetoxi-benzofuran-2-il)-6-nitro- piridin-2-il]-metil-carbamico.
Se puede esperar que un compuesto sea mas estable quimicamente en un estado cristalino en comparacion con el mismo compuesto en estado amorfo, como se describe en Haleblian y McCrone J. Pharm. Sci 1969, 58, p. 911-929, especialmente en la p. 913. Esta observation es comun para moleculas pequenas (es decir, no proteinas), pero no siempre es cierto para macromoleculas como las proteinas, como se describe en Pikal y Rigsbee, Pharm. Res. 1997, 14, p 1379-1387, especialmente p 1379. Por lo tanto, un estado cristalino es beneficioso para moleculas pequenas tales como el ester de terc-butilo del acido [6-(5-etoximetoxi-benzofuran-2-il)-2-nitro-piridin-3-il]-metil- carbamico y el ester de terc-butilo del acido (5-bromo-6-nitro-piridin-2-il) metil-carbamico, respectivamente.
Los rayos X se dispersan por los electrones en los atomos en un compuesto. El material cristalino difracta los rayos X dando picos en las direcciones de interferencia constructiva. Las direcciones vienen determinadas por la estructura cristalina, incluyendo el tamano y la forma de la celda unidad. Todos los valores °2-theta del pico de difraccion descritos y/o reivindicados en este documento se refieren a radiation de Cu-Ka. Un material amorfo (no cristalino) no dara tales picos de difraccion. Vease, por ejemplo Klug, HP & Alexander, LE, X-Ray Diffraction Procedures For Polycrystalline and Amorphous Materials, 1974, John Wiley & Sons.
La capacidad de un compuesto para agruparse o apelmazarse sin control aumentara si el compuesto se calienta hasta cerca de su temperatura de fusion. Terrones y grumos tendran diferentes propiedades de flujo y de disolucion en comparacion con un polvo. El tratamiento mecanico de un polvo, tal como durante la reduction de tamano de particula, aportara energia al material y por lo tanto proporcionara la posibilidad de elevar la temperatura. El almacenamiento de un compuesto asi como el transporte de un compuesto tambien pueden involuntariamente conducir a un aumento de la temperatura.
La fusion es un evento endotermico. Los eventos endotermicos pueden medirse, por ejemplo, mediante calorimetria de barrido diferencial.
Por tanto, es beneficioso para el ester de terc-butilo del acido [6-(5-etoximetoxi-benzofuran-2-il)-2-nitro-piridin-3-il]- metil-carbamico o una de sus sales; y el ester de terc-butilo del acido [5-(5-etoximetoxi-benzofuran-2-il)-6-nitro- piridin-2-il] metil-carbamico o una de sus sales, respectivamente, tener este tipo de eventos endotermico a una temperatura superior a la temperatura mas alta esperada durante el uso normal para evitar que dichos compuestos formen terrones o grumos no deseados.
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En otra realizacion de la presente invencion, se proporciona un ester de terc-butilo del acido [6-(5-etoximetoxi- benzofuran-2-il)-2-nitro-piridin-3-il]-metil-carbamico o una de sus sales; y un ester de terc-butilo del acido [5-(5- etoximetoxi-benzofuran-2-il)-6-nitro-piridin-2-il]-metil-carbamico o una de sus sales, en forma cristalina, que comprende picos de difraccion de rayos X distintos y que tiene al menos un evento endotermico con inicio entre 70 °C y 300 °C.
En otra realizacion de la presente invencion, se proporciona el compuesto ester de terc-butilo del acido [6-(5- etoximetoxi-benzofuran-2-il)-2-nitro-piridin-3-il]-metil-carbamico o una de sus sales, en forma cristalina, que tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo con al menos un pico de difraccion especlfica a aproximadamente 2-theta = 13,51°.
En otra realizacion de la presente invencion, se proporciona el compuesto ester de terc-butilo del acido [6-(5- etoximetoxi-benzofuran-2-il)-2-nitro-piridin-3-il]-metil-carbamico o una de sus sales, en forma cristalina, que
comprende los siguientes picos de difraccion: 11,27, 12,00, 13,51, 15,53, 16,82, 17,91 y 23,72° 2-theta.
En una realizacion adicional, dicha forma cristalina comprende los siguientes picos de difraccion: 6,97, 9,24, 11,27, 12,00, 13,51, 15,53, 16,82, 17,91 y 23,72° 2-theta.
En otra realizacion de la presente invencion, se proporciona el compuesto ester de terc-butilo del acido [5-(5- etoximetoxi-benzofuran-2-il)-6-nitro-piridin-2-il]-metil-carbamico o una de sus sales, en forma cristalina, que tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo con al menos un pico de difraccion especlfica a aproximadamente 2-theta = 6,18°.
En otra realizacion de la presente invencion, se proporciona el compuesto ester de terc-butilo del acido [5-(5- etoximetoxi-benzofuran-2-il)-6-nitro-piridin-2-il]-metil-carbamico o una de sus sales, en forma cristalina, que
comprende los siguientes picos de difraccion: 6,18, 9,14, 11,67, 14,98 y 16,44° 2-theta.
En una realizacion adicional, dicha forma cristalina comprende los siguientes picos de difraccion: 6,18, 9,14, 11,67, 12,32, 14,65, 14,98, 16,44, 17,52 y 20,66° 2-theta.
En otra realizacion de la presente invencion, se proporciona el uso del ester de terc-butilo del acido [6-(5- etoximetoxi-benzofuran-2-il)-2-nitro-piridin-3-il]-metil-carbamico o una de sus sales y el ester de terc-butilo del acido [5-(5-etoximetoxi-benzofuran-2-il)-6-nitro-piridin-2-il]-metil-carbamico o una de sus sales, como precursor sintetico, en la preparacion de un compuesto final util para formar imagenes de depositos de amiloide en mamlferos tales como pacientes vivos. En una realizacion, el ester de terc-butilo del acido [6-(5-etoximetoxi-benzofuran-2-il)-2-nitro- piridin-3-il]-metil-carbamico o una de sus sales o el ester de terc-butilo del acido [5-(5-etoximetoxi-benzofuran-2-il)-6- nitro-piridin-2-il]-metil-carbamico o una de sus sales esta en forma cristalina. En una realizacion adicional dichos compuestos tienen un patron de difraccion descrito anteriormente.
En otra realizacion de la presente invencion, se proporciona el uso de un ester de terc-butilo del acido [6-(5- etoximetoxi-benzofuran-2-il)-2-nitro-piridin-3-il]-metil-carbamico o una de sus sales o un ester de terc-butilo del acido [5-(5-etoximetoxi-benzofuran-2-il)-6-nitro-piridin-2-il]-metil-carbamico o una de sus sales, como precursor sintetico, en un proceso para la preparacion de un compuesto marcado. En una realizacion adicional, el marcador es un atomo de 18F. En una realizacion, el ester de terc-butilo del acido [6-(5-etoximetoxi-benzofuran-2-il)-2-nitro-piridin-3- il]-metil-carbamico o una de sus sales o el ester de terc-butilo del acido [5-(5-etoximetoxi-benzofuran-2-il)-6-nitro- piridin-2-il]-metil-carbamico o una de sus sales esta en forma cristalina. En una realizacion adicional dichos compuestos tienen un patron de difraccion descrito anteriormente.
Los compuestos del ester de terc-butilo del acido [6-(5-etoximetoxi-benzofuran-2-il)-2-nitro-piridin-3-il]-metil- carbamico o una de sus sales y ester de terc-butilo del acido [5-(5-etoximetoxi-benzofurano 2-il)-6-nitro-piridin-2-il]- metil-carbamico o una de sus sales son utiles en la preparacion de compuestos (radio)marcados con las siguientes formulas:
2-(6-fluoro-5-metilamino-piridin-2-il)-benzofuran-5-ol
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2-(2-fluoro-6-metilamino-piridin-3-il)-benzofuran-5-ol
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En una realizacion, el ester de terc-butilo del acido [6-(5-etoximetoxi-benzofuran-2-il)-2-nitro-piridin-3-il]-metil- carbamico o una de sus sales o el ester de terc-butilo del acido [5-(5-etoximetoxi-benzofuran-2-il)-6-nitro-piridin-2-il]- metil-carbamico o una de sus sales esta en forma cristalina. En una realizacion adicional dichos compuestos tienen un patron de difraccion descrito anteriormente.
En otra realizacion de la presente invencion, se proporciona el uso de un ester de terc-butilo del acido [6-(5- etoximetoxi-benzofuran-2-il)-2-nitro-piridin-3-il]-metil-carbamico o una de sus sales o el ester de terc-butilo del acido [5-(5-etoximetoxi-benzofuran-2-il)-6-nitro-piridin-2-il]-metil-carbamico o una de sus sales, en la preparacion de compuestos 2-(6-[18F]-fluoro-5-metilamino-piridin-2-il)-benzofuran-5-ol y 2-(2-[18F]-fluoro-6-metilamino-piridin-3-il)- benzofuran-5-ol.
En una realizacion, el ester de terc-butilo del acido [6-(5-etoximetoxi-benzofuran-2-il)-2-nitro-piridin-3-il]-metil- carbamico o una de sus sales o el ester de terc-butilo del acido [5-(5-etoximetoxi-benzofuran-2-il)-6-nitro-piridin-2-il]- metil-carbamico o una de sus sales esta en forma cristalina. En una realizacion adicional dichos compuestos tienen un patron de difraccion descrito anteriormente.
En otra realizacion, la sal del ester de terc-butilo del acido [6-(5-etoximetoxi-benzofuran-2-il)-2-nitro-piridin-3-il]-metil- carbamico y ester de terc-butilo del acido [5-(5-etoximetoxi-benzofuran-2-il)-6-nitro-piridin-2-il]-metil-carbamico son sales farmaceuticamente aceptables.
En una realizacion, dicha deteccion se lleva a cabo por una tecnica seleccionada entre formacion de imagenes gamma, tomografla por emision de positrones (PET), resonancia magnetica nuclear y espectroscopla de resonancia magnetica.
Breve descripcion de los dibujos
La Figura 1 representa el patron de difraccion de rayos X en polvo del ester de terc-butilo del acido [6-(5- etoximetoxi-benzofuran-2-il)-2-nitro-piridin-3-il]-metil-carbamico. El eje vertical representa la intensidad (recuentos) y el eje horizontal representa la posicion (°2-theta para radiacion de Cu-Ka).
La Figura 2 representa el patron de difraccion de rayos X en polvo del ester de terc-butilo del acido [6-(5- etoximetoxi-benzofuran-2-il)-2-nitro-piridin-3-il]-metil-carbamico en una escala diferente en el eje horizontal comparado con la Figura 1. El eje vertical representa la intensidad (recuentos) y el eje horizontal representa la posicion (°2-theta para radiacion de Cu-Ka).
La Figura 3 representa el patron de difraccion de rayos X en polvo de ester de terc-butilo del acido [5-(5- etoximetoxi-benzofuran-2-il)-6-nitro-piridin-2-il]-metil-carbamico. El eje vertical representa la intensidad (recuentos) y el eje horizontal representa la posicion (°2-theta para radiacion de Cu-Ka).
La Figura 4 representa el patron de difraccion de rayos X en polvo del ester de terc-butilo del acido [5-(5- etoximetoxi-benzofuran-2-il)-6-nitro-piridin-2-il]-metil-carbamico en una escala diferente en el eje horizontal comparado con la Figura 1. El eje vertical representa la intensidad (recuentos) y el eje horizontal representa la posicion (°2-theta para radiacion de Cu-Ka).
La Figura 5 representa los patrones de difraccion de rayos X en polvo del ester de terc-butilo del acido [6-(5- etoximetoxi-benzofuran-2-il)-2-nitro-piridin-3-il]-metil-carbamico (A); ester de terc-butilo del acido [5-(5- etoximetoxi-benzofuran-2-il)-6-nitro-piridin-2-il]-metil-carbamico (B); sulfato de sodio (C); y cloruro de sodio (D). El eje vertical representa la intensidad (recuentos) y el eje horizontal representa la posicion (°2-theta para radiacion de Cu-Ka).
Una realizacion se refiere al compuesto del ester de terc-butilo del acido [6-(5-etoximetoxi-benzofuran-2-il)-2-nitro- piridin-3-il]-metil-carbamico como se describe en la Figura 1.
Otra realizacion se refiere al compuesto ester de terc-butilo del acido [5-(5-etoximetoxi-benzofuran-2-il)-6-nitro- piridin-2-il]-metil-carbamico como se describe en la Figura 3.
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Como se usa en el presente documento, "farmaceuticamente aceptable" se emplea para referirse a aquellos compuestos y/o materiales, composiciones y/o formas de dosificacion que son adecuados, dentro del alcance del criterio medico, para su uso en contacto con los tejidos de los mamlferos sin excesiva toxicidad, irritacion, respuesta alergica, u otro problema o complicacion y acorde con una relacion beneficio/riesgo razonable.
Como se usa en este documento, "una base libre o una sal farmaceuticamente aceptable" se refieren a solvatos, incluyendo anhidratos y solvatos desolvatados, y solvatos, incluyendo hidratos.
Como se usa en el presente documento, "sales farmaceuticamente aceptables" se refieren a derivados de los compuestos descritos en los que el compuesto original se modifica formando sales acidas o basicas o cocristales de los mismos. Ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no estan limitados a sales de acidos organicos o minerales de restos basicos tales como aminas; sales alcalinas u organicas de restos acidos tales como acidos carboxllicos; y similares. Las sales farmaceuticamente aceptables incluyen las sales no toxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto original formado, por ejemplo, de acidos inorganicos u organicos no toxicos. Por ejemplo, dichas sales no toxicas convencionales incluyen las derivadas de acidos inorganicos tales como acido clorhldrico, fosforico, y similares; y las sales preparadas a partir de acidos organicos tales como acido lactico, maleico, cltrico, benzoico, metanosulfonico, y similares.
Las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de la presente invencion pueden sintetizarse a partir del compuesto original que contiene un resto basico o acido mediante metodos qulmicos convencionales. Generalmente, dichas sales se pueden preparar por reaccion de las formas de acido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiometrica de la base o acido apropiado en agua o en un disolvente organico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se utilizan medios no acuosos como eter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo.
Un compuesto o agente "marcado isotopicamente", "radio-marcado", "marcado", "detectable" o "de union a amiloide detectable", o un "radioligando" es un compuesto en el que uno o mas atomos estan reemplazados o sustituidos por un atomo que tiene una masa atomica o numero masico diferente de la masa atomica o numero masico encontrado
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normalmente en la naturaleza (es decir, de origen natural). Una excepcion no limitante es F, que permite la deteccion de una molecula que contiene este elemento sin el enriquecimiento en un grado mayor a lo que se produce naturalmente. Los compuestos que portan el sustituyente 19F por tanto tambien pueden ser denominar "marcados" o similares. Los radionuclidos adecuados (es decir, "isotopos detectables") que pueden incorporarse en compuestos de la presente invencion incluyen, pero no estan limitados a 2H (tambien escrito como D por deuterio), 3H (tambien escrito como T por tritio), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 7f6Br, 77Br, 123I, I, I y I. Ha de entenderse que un compuesto marcado isotopicamente solo necesita estar enriquecido con un isotopo detectable a, o por encima, de un grado que permita la deteccion con una tecnica adecuada para la aplicacion particular, por ejemplo, en un compuesto detectable marcado con 11C, el atomo de carbono del grupo marcado del compuesto marcado puede estar constituido por 12C u otros isotopos de carbono en una fraccion de las moleculas. El radionuclido que se incorpora en los compuestos radiomarcados dependera de la aplicacion especlfica de ese compuesto radiomarcado. Por ejemplo, para el marcaje de una placa o un receptor in vitro y en ensayos de competicion, por lo general seran mas utiles los compuestos que incorporan 3H, 14C, o 125I. Para aplicaciones de imagen in vivo por lo general 11C, 13C, 18F, 19F, 120I, 123I, 131I, 75Br, o 76Br seran los mas utiles.
Ejemplos de una "cantidad eficaz" incluyen cantidades que permiten imagenes de deposito(s) de amiloide in vivo a niveles de biodisponibilidad para el uso de formacion de imagenes o farmaceutico, y/o para prevenir la degeneracion celular y la toxicidad asociada con la formacion de fibrillas.
Los compuestos de la presente invencion se pueden utilizar como precursores para un radioligando o como radioligando, para determinar la presencia, localizacion y/o cantidad de uno o mas deposito(s) de amiloide en un organo o area del cuerpo, incluyendo el cerebro, de un animal o un ser humano. Lo(s) deposito(s) de amiloide incluyen, sin limitacion, deposito(s) de AI3 (amiloide beta). Al permitir que se siga la secuencia temporal de la deposicion de amiloide, los compuestos de la invencion, como precursor para un radioligando o como radioligando, se pueden utilizar ademas para correlacionar la deposicion de amiloide con el inicio de los slntomas cllnicos asociados con una enfermedad, trastorno o condition. Los compuestos de la invencion en ultima instancia se pueden usar para tratar y diagnosticar una enfermedad, trastorno o condicion caracterizada por la deposicion de amiloide, tal como la EA, la EA familiar, el slndrome de Down, la amiloidosis y homocigotos para el alelo de la apolipoprotelna E4.
Los compuestos de la divulgation, como precursor para un radioligando o como radioligando, por lo tanto se pueden utilizar en un metodo in vivo para medir los depositos de amiloide en un mamlfero, que comprende las etapas de: (a) administration de una cantidad detectable de una composition farmaceutica como se establece en el parrafo anterior, y (b): deteccion de la union del compuesto al deposito de amiloide en el sujeto.
El metodo permite determinar la presencia y ubicacion de los depositos de amiloide en un organo o area corporal, preferentemente en el cerebro de un paciente. El presente metodo comprende la administracion de una cantidad detectable de una composicion farmaceutica que contiene un compuesto de union a amiloide de la presente invencion denominado "compuesto detectable", o una sal soluble en agua farmaceuticamente aceptable del mismo, a un paciente.
Una "cantidad detectable" significa que la cantidad del compuesto detectable que se administra es suficiente para
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permitir la deteccion de la union del compuesto a amiloide. Una "cantidad eficaz para la formacion de imagenes" significa que la cantidad del compuesto detectable que se administra es suficiente para permitir la formacion de imagenes de la union del compuesto a amiloide.
La divulgacion emplea sondas de amiloide que, junto con tecnicas de neuroimagen no invasivas tales como la espectroscopla de resonancia magnetica (MRS) o formacion de imagenes (MINI), o formacion de imagenes gamma como la tomografla por emision de positrones (PET) o tomografla computarizada de emision monofotonica (SPECT), se utilizan para cuantificar la deposition de amiloide in vivo.
El termino "formacion de imagenes in vivo", o "formacion de imagenes", se refiere a cualquier metodo que permite la deteccion de un heteroarilo sustituido con benzofurano o derivados de benzotiofeno marcados como se describe en el presente documento. Para la formacion de imagenes gamma, se mide la radiation emitida por el organo o area que esta siendo examinada y se expresa como union total o como una relation en la que la union total en un tejido se normaliza (por ejemplo, se divide por) a la union total en otro tejido del mismo sujeto en el mismo procedimiento de formacion de imagenes in vivo. La union total in vivo se define como toda la senal detectada en un tejido por una tecnica de formacion de imagenes in vivo sin necesidad de una correction con una segunda inyeccion de una cantidad identica de compuesto marcado, junto con un gran exceso de compuesto no marcado, pero por lo demas qulmicamente identico. Un "sujeto" es un mamlfero, preferentemente un ser humano, y lo mas preferentemente un ser humano sospechoso de tener demencia.
Para los fines de formacion de imagenes in vivo, el tipo de instrumento de deteccion disponible es un factor importante en la selection de un marcador dado. Por ejemplo, los isotopos radiactivos y el 19F son particularmente adecuados para la formacion de imagenes in vivo. El tipo de instrumento utilizado guiara en la seleccion del radionuclido o isotopo estable. Por ejemplo, el radionuclido elegido debe tener un tipo de desintegracion detectable por un tipo de instrumento dado.
Otra consideration se refiere a la semi-vida del radionuclido. La semi-vida debe ser lo suficientemente larga para que aun sea detectable en el momento de maxima captation por la diana, pero suficientemente corta para que el hospedador no mantenga radiacion deleterea. Los compuestos radiomarcados de la invention se pueden detectar usando formacion de imagenes gamma que detectan la radiacion gamma emitida de la longitud de onda apropiada. Los metodos de formacion de imagenes gamma incluyen, pero no estan limitados a, SPECT y PET. Preferentemente, para la deteccion SPECT, el radiomarcador elegido carecera de emision de partlculas, pero producira un gran numero de fotones en un intervalo de 140-200 keV.
Para la deteccion PET, el radiomarcador sera un radionuclido emisor de positrones, tal como 18F o 11C, que se aniquilara para formar dos rayos gamma, que seran detectados por la camara de PET.
En la presente invencion, se preparan precursores de compuestos/sondas de union a amiloide y estos compuestos/sondas son utiles para la formacion de imagenes in vivo y la cuantificacion de la deposicion de amiloide. Estos compuestos sirven para su utilization junto con tecnicas de neuroimagen no invasivas tales como espectroscopla de resonancia magnetica (MRS) o formacion de imagenes (MRI), tomografla por emision de positrones (PET), y tomografla computarizada de emision monofotonica (SPECT). De acuerdo con esta invencion, los derivados de benzofurano sustituidos con 2-heteroarilo pueden estar marcados con 19F o 13C para la MRS/MRI por tecnicas de qulmica organica general conocidas en la materia. Los compuestos tambien pueden estar radiomarcados, por ejemplo, con F, C, Br, Br, o I para PET por tecnicas bien conocidas en la materia tales como las descritos por Fowler, J. y Wolf, A. en "Positron Emisssion Tomography and Autoradiography" 391-450 (Raven Press, 1986). Los compuestos tambien pueden estar radiomarcados con 123I y 131I para SPECT por cualquiera de diversas tecnicas conocidas en la materia. Vease, por ejemplo, Kulkarni, Int. J. Rad. Appl. & Inst. (Part B) 18: 647 (1991). Los compuestos tambien pueden estar radiomarcados con radiomarcadores de metales conocidos, tales como tecnecio-99m (99mTc). El compuesto radiomarcado metalico se puede utilizar para detectar los depositos de amiloide. La preparation de derivados radiomarcados de Tc-99m es bien conocida en la tecnica. Vease, por ejemplo, Zhuang et al. Nuclear Medicine & Biology 26(2):217-24, (1999); Oya et al. Nuclear Medicine &Biology 25(2): 135-40, (1998), y Hom et al. Nuclear Medicine & Biology 24(6):485-98, (1997). Ademas, los compuestos se pueden marcar con 3H, 14C y 125I, por metodos bien conocidos por los expertos en la tecnica, para la deteccion de la placa amiloide in vitro y muestras post-mortem. Ademas, se pueden utilizar compuestos fluorescentes para la deteccion de placas presentes in vitro y muestras post-mortem mediante el empleo de tecnicas bien conocidas basadas en la deteccion de fluorescencia.
Elementos particularmente utiles en la espectroscopla de resonancia magnetica incluyen 19F y 13C. Los radioisotopos adecuados para los fines de esta invencion incluyen emisores beta, emisores gamma, emisores de positrones y emisores de rayos X. Estos radioisotopos incluyen 120I, 123I, 131I, 125I, 18F, 11C, 75Br, y 76Br. Los isotopos estables adecuados para su uso en imagenes de resonancia magnetica (MRI) o espectroscopla (MRS), de acuerdo con esta invencion, incluyen 19F y 13C. Los radioisotopos adecuados para la cuantificacion in vitro de amiloide en homogeneizados de biopsia o de tejidos post-mortem incluyen 125I, 14C, y 3H. Los radiomarcadores preferidos son 11C y 18F para su uso en formacion de imagenes PET in vivo, 123I para su uso en formacion de imagenes SPECT, 19F para MRS/MRI, y 3H y 14C para estudios in vitro. Sin embargo, de acuerdo con esta invencion se puede utilizar cualquier metodo convencional para visualizar sondas de diagnostico.
Los compuestos finales radiomarcados que se derivan de los compuestos de la presente invencion se pueden administrar por cualquier medio conocido para un experto en la tecnica. Por ejemplo, la administration al animal puede ser local o sistemica y se puede realizar por via oral, parenteral, por pulverization para inhalation, topica, rectal, por inhalacion, nasal, bucal, vaginal, o mediante un deposito implantado. El termino "parenteral" como se usa en este documento incluye inyeccion subcutanea, intravenosa, intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, intratecal,
intraventricular, intraesternal, intracraneal, y tecnicas de inyeccion y la infusion intraosea.
Los niveles de dosis pueden variar de aproximadamente 0,001 pg/kg/dla a aproximadamente 10.000 mg/kg/dla. En una realizacion, el nivel de dosis es de aproximadamente 0,001 pg/kg/dla a aproximadamente 10 g/kg/dla. En otra realizacion, el nivel de dosis es de aproximadamente 0,01 pg/kg/dla a aproximadamente 1,0 g/kg/dla. En aun otra 5 realizacion, el nivel de dosis es de aproximadamente 0,1 mg/kg/dla a aproximadamente 100 mg/kg/dla.
El protocolo y los niveles de administration de dosis exactos variaran dependiendo de diversos factores, incluyendo la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; la determination de los procedimientos de administracion especlficos sera rutinaria para un experto en la tecnica.
El regimen puede incluir el pretratamiento y/o la co-administration con compuestos adicionales tales como, por 10 ejemplo, agente(s) terapeutico(s).
Proceso de preparacion de los compuestos de la invencion.
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Esquema 1. Slntesis de acido 5-etoximetoxi-benzofuran-2-boronico (4)
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Una realizacion de la divulgation se refiere a un proceso para la preparacion de acido 5-etoximetoxi-benzofuran-2- boronico, en el que el proceso comprende:
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convertir el compuesto 1 en el compuesto 2 con un reactivo de desproteccion en un disolvente; convertir el compuesto 2 en el compuesto 3 con una base y un reactivo de protection en un disolvente; y convertir el compuesto 3 en acido 5-etoximetoxi-benzofuran-2-boronico por un proceso que comprende desprotonar el compuesto 3 con una base y mezclar el producto desprotonado con un borato de trialquilo en un 25 disolvente, en el que;
el compuesto 1 corresponde a:
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el compuesto 2 corresponde a:
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y
35 el compuesto 3 corresponde a:
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El producto final de las diferentes etapas de reaction se puede purificar o recristalizar adicionalmente si es necesario.
Los disolventes adecuados para la etapa a) son, por ejemplo, pero no estan limitados a, disolventes clorados tales como diclorometano, disolventes aromaticos, tales como tolueno, amidas tales como dimetilformamida y N-
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metilpirrolidona y alcanos tales como hexano y heptano, o mezclas de los mismos.
Los disolventes adecuados para la etapa b) son, por ejemplo, pero no estan limitados a, disolventes clorados tales como diclorometano, disolventes aromaticos tales como tolueno, amidas tales como dimetilformamida y N- metilpirrolidona, eteres tales como tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, terc-butil metil eter, ciclopentil metil eter y dietil eter, y alcanos tales como hexano y heptano, o mezclas de los mismos.
Los disolventes adecuados para la etapa c) son, por ejemplo, pero no estan limitados a, disolventes aromaticos tales como tolueno y xileno, eteres tales como tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, terc-butil metil eter, ciclopentil metil eter y dietil eter, y alcanos tales como hexano y heptano, o mezclas de los mismos.
En una realizacion, el disolvente utilizado en la etapa a) es diclorometano, tolueno o N-metilpirrolidona.
En otra realizacion, el disolvente utilizado en la etapa b) es el ciclopentil metil eter, tetrahidrofurano o 2-metil tetrahidrofurano.
En una realizacion adicional, el disolvente utilizado en la etapa c) es hexano, tetrahidrofurano o 2-metil tetrahidrofurano.
La cantidad total de disolvente usado en las etapas a)-c) puede variar en el intervalo de aproximadamente 2-100 (v/p) de volumen por peso del material de partida, particularmente en el intervalo de 6-20 (v/p) de volumen por peso de partida material.
Los reactivos adecuados para la etapa a) son, por ejemplo, pero no estan limitados a, acidos de Lewis tales como BBr3 y BCb, alquiltiolatos tales como tiometilato de sodio y tiooctilato de sodio y clorhidrato de piridina.
Los reactivos adecuados para la etapa b) son, por ejemplo, pero no estan limitados a, etoxi metoxihaluros tal como etoxi metoxi bromuro o etoxi metoxi cloruro e hidruros metalicos tales como hidruro de sodio o hidruro de litio.
Los reactivos adecuados para la etapa c) son, por ejemplo, pero no estan limitados a, reactivos alquil-litio tales como metil-litio, butil-litio y hexil-litio y trialquilboratos tales como borato de trimetilo, borato de tripropilo, borato de triisopropilo y borato de tributilo.
En una realizacion, los reactivos utilizados en la etapa a) son BBr3 o clorhidrato de piridina.
En otra realizacion, los reactivos usados en la etapa b) es etoxi metoxi cloruro con hidruro de sodio o hidruro de litio.
En una realizacion adicional, los reactivos usados en la etapa c) son butil-litio y borato de triisopropilo.
En una realizacion, el reactivo en la etapa a) es tribromuro de boro.
En otra realizacion, el reactivo en la etapa a) es clorhidrato de piridina.
En otra realizacion, los reactivos en la etapa b) son hidruro de sodio en mezcla con clorometil etil eter.
En otra realizacion, los reactivos en la etapa b) son hidruro de litio en mezcla con clorometil etil eter.
En otra realizacion, los reactivos en la etapa c) son n-butil-litio en mezcla con borato de triisopropilo.
Otra realizacion se refiere al proceso descrito anteriormente en el esquema 1 en el que el proceso comprende:
convertir el compuesto 1 en el compuesto 2 usando BBr3 en diclorometano;
convertir el compuesto 2 en el compuesto 3 usando NaH y CH3CH2OCH2O en dimetilformamida; y
convertir el compuesto 3 en acido 5-etoximetoxi-benzofuran-2-boronico por un proceso que comprende
desprotonar el compuesto 3 usando n-butil-litio y mezclar el producto desprotonado con borato de triisopropilo en
tetrahidrofurano.
La temperatura para las etapas a-c puede estar en el intervalo de aproximadamente -78 a 250 °C, en particular en el intervalo de aproximadamente -25 a 200 °C.
Esquema 2: Slntesis de ester de terc-butilo del acido [6-(5-etoximetoxi-benzofuran-2-il)-2-nitro-piridin-3-il]-metil-
carbamico (8)
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5 Una realizacion de la invencion se refiere a un proceso para la preparacion del ester de terc-butilo del acido [6-(5- etoximetoxi-benzofuran-2-il)-2-nitro-piridin-3-il]-metil-carbamico, en el que el proceso comprende:
convertir el compuesto 5 en el compuesto 6 por un proceso que comprende la proteccion del grupo amino en el compuesto 5 usando un grupo protector, en presencia de una base;
10 convertir el compuesto 6 en el compuesto 7 por un proceso que comprende la alquilacion del compuesto 6 utilizando un agente alquilante en presencia de una base; y
hacer reaccionar el compuesto 7 y el compuesto 4 en presencia de un catalizador de paladio y una base en un disolvente; en el que; el compuesto 4 corresponde a:
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el compuesto 5 corresponde a:
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el compuesto 6 corresponde a:
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y
el compuesto 7 corresponde a:
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El producto final de las diferentes etapas de reaccion se puede purificar o recristalizar adicionalmente si es necesario.
Los disolventes adecuados son, por ejemplo, pero no estan limitados a, en la etapa d) THF o dietil eter; en la etapa e) DMF o THF; en la etapa f) etanol o DMF, o mezclas de los mismos.
En una realizacion, el disolvente en la etapa d) es THF.
En otra realizacion el disolvente en la etapa e) es DMF.
En una realizacion adicional, el disolvente en la etapa f) es etanol.
Las bases adecuadas son, por ejemplo, pero no estan limitadas a, en la etapa d) NaHMDS, KHMDS, o NaH, en la etapa e) NaH, NaHMDS; en la etapa f) Et3N o K2CO3.
En otra realizacion, la base en la etapa d) es NaHMDS.
En una realizacion, la base en la etapa e) es NaH.
En una realizacion adicional, la base en la etapa f) es Et3-N.
Los catalizadores adecuados para la etapa f) son por ejemplo, pero no estan limitados a, Pd(PPh3)2Cl2 o Pd(dppf)Cl2
Otra realizacion se refiere al proceso descrito anteriormente en el esquema 2 en el que el proceso comprende:
convertir el compuesto 5 en el compuesto 6 por un proceso que comprende la proteccion del grupo amino en el compuesto 5 usando dicarbonato de t-butilo en presencia de hexametildisilazida de sodio; convertir el compuesto 6 en el compuesto 7 por un proceso que comprende la alquilacion del compuesto 6 usando CH3I en presencia de NaH; y
hacer reaccionar el compuesto 7 y el compuesto 4 en presencia de diclorobis (trifenilfosfina) de paladio (II) y (CH3CH2)3N en etanol.
Las temperaturas de reaccion para las etapas d)-f) se encuentran entre -80 a temperatura ambiente.
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Una realizacion de la invencion se refiere a un proceso para preparar el ester de terc-butilo del acido (5-bromo-6- nitro-piridin-2-il)-metil-carbamico, en el que el proceso comprende:
convertir el compuesto 9 en el compuesto 10 mediante un proceso que comprende la bromacion del compuesto 9 en un disolvente usando un reactivo de bromacion;
convertir el compuesto 10 en el compuesto 11 mediante un proceso que comprende combinar el compuesto 10 y el compuesto 11 en un disolvente en presencia de una base seguido de la adicion de dicarbonato de t-butilo; y convertir el compuesto 11 en ester de terc-butilo del acido (5-bromo-6-nitro-piridin-2-il)-metil-carbamico mediante un proceso que comprende la alquilacion del compuesto 11 en un disolvente utilizando un agente de alquilacion de la presencia de una base; en el que;
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el compuesto 9 corresponde a:
o2n n nh2 .
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el compuesto 10 corresponde a:
o2n n nh2 .
3
el compuesto 11 corresponde a:
Br'Y^
xk -#^k
02N N NHBoc
El producto final de las diferentes etapas de reaccion se puede purificar o recristalizar adicionalmente si es necesario.
Los disolventes adecuados para las etapas g)-i) son, por ejemplo, pero no estan limitados a, nitrilos tales como acetonitrilo y propionitrilo, disolventes clorados tales como diclorometano, disolventes aromaticos tales como tolueno y xileno, eteres tales como tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, terc-butil metil eter, ciclopentil metil eter y dietil eter, amidas tales como dimetilformamida y N-metilpirrolidona y alcanos tales como hexano y heptano, o mezclas de los mismos.
En una realizacion, el disolvente usado en la etapa g) es agua, acetonitrilo (MeCN), tolueno, tetrahidrofurano, o mezclas de los mismos.
En otra realizacion, el disolvente utilizado en la etapa h) es tetrahidrofurano, heptano, 2-metil tetrahidrofurano, o mezclas de los mismos.
En una realizacion adicional disolvente utilizado en la etapa i) es agua, hexano, acetonitrilo, dimetilformamida, tetrahidrofurano, 2-metil tetrahidrofurano, o mezclas de los mismos.
En una realizacion, el disolvente en la etapa g) es MeCN en mezcla con agua.
En otra realizacion el disolvente en la etapa h) es THF en mezcla con heptano.
En otra realizacion el disolvente en la etapa h) es THF en mezcla con hexano.
En una realizacion adicional, el disolvente en la etapa i) es DMF en mezcla con agua.
En otra realizacion el disolvente en la etapa i) es tHf en mezcla con heptano.
En una realizacion adicional, el disolvente en la etapa i) es MeCN en mezcla con agua.
La cantidad total de disolventes usados en las etapas g) a i) puede variar en el intervalo de aproximadamente 2-100 (v/p) de volumen por peso del material de partida, particularmente en el intervalo de 6-20 (v/p) de volumen por peso de material de partida.
Los reactivos adecuados para la etapa g) son por ejemplo, pero no estan limitados a reactivos de bromacion, tales como N-bromosuccinimida.
Los reactivos adecuados para la etapa h) son, por ejemplo, pero no estan limitados a, dicarbonato de di-terc-butilo y una base tal como bis (trimetilsilil) amida de sodio, hidruro de sodio o hidruro de litio.
En una realizacion, los reactivos utilizados en la etapa h) son dicarbonato de di-terc-butilo con hidruro de sodio, hidruro de litio o bis (trimetilsilil) amida de sodio.
Los reactivos adecuados para la etapa i) son, por ejemplo, pero no estan limitados a, reactivos de alquilacion tales como yoduro de metilo y sulfato de dimetilo, y una base tal como hidruro de sodio, hidruro de litio, bis (trimetilsilil) amida de sodio y 1,8-diazabiciclo[5.4.0] undec-7-eno.
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En otra realizacion, el reactivo en la etapa g) es N-bromosuccinimida.
En una realizacion, la base en la etapa h) es NaHMDS y Boc2O.
En una realizacion adicional, la base en la etapa i) es DBU.
En una realizacion adicional, la base en la etapa i) es NaH.
Otra realizacion se refiere al proceso descrito anteriormente en el Esquema 3 en el que el proceso comprende:
convertir el compuesto 9 en el compuesto 10 mediante un proceso que comprende la bromacion del compuesto 9 en CH3CN usando N-bromosuccinimida;
convertir el compuesto 10 en el compuesto 11 mediante un proceso que comprende combinar el compuesto 10 y el compuesto 11 en un disolvente en presencia de hexametildisilazida de sodio seguido de la adicion de dicarbonato de t-butilo; y
convertir el compuesto 11 en ester de terc-butilo del acido (5-bromo-6-nitro-piridin-2-il)-metil-carbamico por un proceso que comprende la alquilacion del compuesto 11 en dimetilformamida usando CH3I en presencia de NaH.
La temperatura para las etapas g)-i) puede estar en el intervalo de aproximadamente -78 a 150 °C, particularmente en el intervalo de aproximadamente 0 ° a 50 °C.
El producto en la etapa i), ester de terc-butilo del acido (5-bromo-6-nitro-piridin-2-il)-metil-carbamico (12) puede purificarse por precipitacion a partir de una mezcla de DMF/agua o de una mezcla de MeCN/agua.
En una realizacion, el ester de terc-butilo del acido (5-bromo-6-nitro-piridin-2-il)-metil-carbamico (12) se purifica a partir de una mezcla de MeCN/agua.
Esquema 4: Rutas alternativas para el ester de terc-butilo del acido (5-bromo-6-nitro-piridin-2-il)-metil-carbamico . . (12):
imagen14
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El ester de terc-butilo del acido (5-bromo-6-nitro-piridin-2-il)-metil-carbamico (12) se puede preparar por dos rutas alternativas. Por ejemplo, el compuesto 12 se puede preparar a partir de 6-nitropiridin-2-ilamina (9), ya sea a traves de la N-metil-6-nitropiridin-2-amina (14) o metil-(6-nitropiridin-2-il) carbamato de terc-butilo (16), donde la bromacion se introduce la ultima en ambas secuencias.
Esquema 4: Sintesis del ester de terc-butilo del acido [5-(5-etoximetoxi-benzofuran-2-il)-6-nitro-piridin-2-il]-metil-
carbamico (13):
imagen15
Una realizacion de la descripcion se refiere a un proceso para la preparacion del compuesto 13 mediante la mezcla de compuesto 12 y el compuesto 4 en un disolvente adecuado usando una base adecuada en presencia de un catalizador adecuado, seguido de extraccion.
El producto final se puede purificar o recristalizar adicionalmente si es necesario.
Los disolventes adecuados son, por ejemplo, pero no estan limitados a, alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol y butanol, eteres tales como dioxano, tetrahidrofurano y 2-metiltetrahidrofurano y disolventes
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aromaticos tales como benceno, tolueno y xileno, o mezclas de los mismos.
En una realizacion, el disolvente en la etapa j) es el etanol.
La cantidad total de disolventes usados en la etapa j) puede variar en el intervalo de aproximadamente 2-100 (v/p) de volumen por peso del material de partida, particularmente en el intervalo de 6-20 (v/p) de volumen por peso de material de partida.
Los reactivos adecuados son, por ejemplo, pero no estan limitados a, aminas, tales como trietilamina, carbonatos tales como carbonato de cesio, carbonato de potasio y carbonato de sodio, fosfatos tales como fosfato de potasio y fosfato de sodio o fluoruro de potasio junto con catalizadores de paladio. Ademas, se pueden considerar una gran cantidad de ligandos de fosfina adecuados y ligandos de imidazol-2-ilideno.
En otra realizacion, los reactivos en la etapa j) son trietilamina y PdCl2(PPh3)2.
La temperatura para la etapa j) puede estar en el intervalo de aproximadamente -0 °C a 150 °C, particularmente en el intervalo de aproximadamente 25 °C a 100 °C.
Esquema 5: Slntesis alternativa del ester de terc-butilo del acido [5-(5-etoximetoxi-benzofuran-2-il)-6-nitro- piridin-2-il]-metil-carbamico (13) por arilacion directa:
imagen16
El ester de terc-butilo del acido [5-(5-etoximetoxi-benzofuran-2-il)-6-nitro-piridin-2-il]-metil-carbamico (13) se podrla fabricar por medio de una arilacion directa de 5-etoximetoxi-benzofurano (3) con el ester de terc-butilo del acido (5- bromo-6-nitro-piridin-2-il)-metil-carbamico (12) en presencia de un catalizador adecuado.
Los disolventes adecuados son, por ejemplo, pero no estan limitados a, amidas tales como dimetilacetamida, disolventes aromaticos tales como tolueno y xileno.
La cantidad total de disolvente usado en las etapas g) a i) puede variar en el intervalo de aproximadamente 2-100 (v/p) de volumen por peso del material de partida, particularmente en el intervalo de 6-20 (v/p) de volumen por peso de material de partida.
Los reactivos adecuados son, por ejemplo, pero no estan limitados a, sistemas catallticos de paladio tal como Pd(PPh3)4 con acetato de potasio o acetato de paladio con triciclohexilfosfina, alcohol pivalollico y carbonato de potasio.
Ejemplos del compuesto
A continuacion sigue una serie de ejemplos no limitantes de compuestos precursores de la invencion.
Metodos generates
Todos los disolventes utilizados estaban disponibles en el mercado y se utilizaron sin purificacion adicional. Las reacciones normalmente se realizan usando disolventes anhidros bajo una atmosfera inerte de nitrogeno.
Los espectros de RMN 1H y 13C se registraron a 400 MHz para los protones y 100 MHz para el carbono 13 en un espectrometro de RMN Varian Mercury Plus 400 equipado con una sonda Varian 400 ATB PFG. Todos los disolventes deuterados contenlan normalmente del 0,03 % al 0,05 % en v/v de tetrametilsilano, que se uso como senal de referencia (fijada a 5 0,00 tanto para el 1H como para el 13C).
Los espectros de masas se registraron en un espectrometro de masas Waters MS que consta de un Alliance 2795 (LC) y el detector Waters Micromass ZQ a 120 °C. El espectrometro de masas estaba equipado con una fuente de iones por electropulverizacion (ES) operado en modo ionico positivo o negativo. El espectrometro de masas se escaneo entre m/z 100-1000 con un tiempo de barrido de 0,3 s.
Los analisis de HPLC se realizaron en un sistema Water 600 Controller con un sistema inyector automatico Waters 717 Plus y un sistema detector de red de fotodiodos Waters 2996. La columna utilizada fue una ACE C18, 5 pm, 4 60x150 mm. En una carrera de 20 min, se aplico un gradiente lineal a partir del 95 % de A (A: 0,1 % de H3PO4 en agua) y que termina al 90 % de C (C: MeCN) durante 6 min, manteniendo al 90 % de C durante 4 min y a continuacion volviendo a terminar al 95 % de A. La columna estaba a temperatura ambiente con una velocidad de flujo de 1,0 ml/min. El detector de red de fotodiodos se escaneo a 200-400 nm.
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Se llevo a cabo el calentamiento por microondas en un sistema CEM Discover LabMate o un Biotage Initiator System a la temperatura indicada en los tubos de microondas recomendados.
La cromatografla en capa fina (TLC) se realizo en Alugram ® (gel de sllice 60 F254) en Mancherey-Nagel y normalmente se utiliza luz UV para visualizar las manchas. En algunos casos tambien se emplearon metodos de visualizacion adicionales. En estos casos la placa de TLC se revelo con yodo (generado mediante la adicion de aproximadamente 1 g de I2 a 10 g de gel de sllice y mezclando a fondo), vainillina (generada mediante la disolucion de aproximadamente 1 g de vainillina en 100 ml de H2SO4 al 10 %), ninhidrina (disponible en el mercado en Aldrich), o Magic Stain (generado mezclando a fondo 25 g de (NH4)6Mo7O24 ■ 4H2O, 5 g de (NH4)2Ce(IV)(NO3)6, 450 ml de H2O y 50 ml de H2SO4 concentrado) para visualizar el compuesto. La cromatografla ultrarrapida se realiza utilizando gel de sllice de 40-63 pm (malla 230-400) de Silicycle siguiendo tecnicas analogas a las descritas en Still, WC; Kahn, M.; y Mitra, M. Journal of Organic Chemistry, 1978, 43, 2923-2925. Los disolventes tlpicos utilizados para la cromatografla ultrarrapida o la cromatografla en capa fina eran mezclas de diclorometano/metanol, acetato de etilo/metanol y hexanos/acetato de etilo.
La cromatografla preparativa se realizo en un Sistema Waters Prep LC 4000 utilizando una matriz de diodos Waters 2487 o en un Waters LC Module 1 plus. La columna utilizada era una columna Waters XTerra Prep C18, 5 pm, 30 x 100 mm (caudal 40 ml/min) o una columna Phenomenex Luna C18, 5 pm, 21,6 x 250 mm (caudal 20 ml/min). Se utilizaron gradientes estrechos con acetonitrilo/agua, con el agua que contiene acido trifluoroacetico al 0,1 % o acetato de amonio 10 mM, para eluir el compuesto en un tiempo total de carrera entre 20-30 min.
Los patrones difraccion de rayos X en polvo (XRPD) se recogieron en un sistema PANalytical X'Pert PRO MPD theta-theta usando radiacion de Cu-Ka de foco fino largo (40 kV, 50 mA) y un detector X'Celerator. Se utilizo una ranura de divergencia programable y una ranura anti-dispersion programable que da una longitud irradiada de 20 mm. Se utilizaron ranuras Soller de 0,02 rad sobre la trayectoria del haz incidente y difractado. Se utilizo una mascara fija de 20 mm en la trayectoria del haz incidente y se coloco un filtro de nlquel en frente del detector. Se prepararon muestras planas delgadas en placas de fondo de silicio cero planas usando una espatula. Las placas se montaron en soportes de muestra y se hacen girar en una posicion horizontal durante la medicion. Los patrones de difraccion se recogieron entre 2°2-theta y 80°2-theta en un modo de exploracion continua. El tiempo total para una exploracion fue de 25 minutos y 30 segundos. El experto en difraccion de rayos X en polvo se dara cuenta de que la intensidad relativa de los picos puede verse afectada, por ejemplo, por granos de tamano por encima de aproximadamente 30 micrometros y relaciones de aspecto no unitarias, que pueden afectar al analisis de las muestras. Ademas, debe entenderse que las intensidades pueden fluctuar dependiendo de las condiciones experimentales y de la preparacion de la muestra tal como la orientacion preferida de las partlculas en la muestra. El uso de ranuras de divergencia automaticas o fijas tambien influira en los calculos de intensidad relativa. Una persona experta en la materia puede gestionar tales efectos cuando compare los patrones de difraccion.
El experto tambien se dara cuenta de que la posicion de las reflexiones puede verse afectada por la altura precisa a la que se encuentra la muestra en el difractometro, la temperatura y la calibration cero del difractometro. La planaridad de la superficie de la muestra tambien puede tener un pequeno efecto. El valor exacto de la posicion de una reflexion puede variar ligeramente entre muestras, por ejemplo debido a diferencias en la cristalinidad del material. El uso de programas de busqueda automatica del pico, o la determination subjetiva manual del pico tambien puede afectar ligeramente a la posicion notificada de una reflexion. Es obvio para el experto en la materia que las diferencias en el comportamiento del instrumento pueden influir en la resolution del pico. Por lo tanto, los datos del patron de difraccion presentados no deben tomarse como valores absolutos.
Generalmente, un error de medicion de un angulo de difraccion en un difractograma de rayos X en polvo es de aproximadamente el 5 % o menos, en particular dentro del intervalo mas 0,5°2-theta a menos 0,5°2-theta cuando se usa radiacion de Cu-Ka, y debe tenerse en cuenta dicho grado de medicion de un error al considerar los patrones de difraccion de rayos X en polvo en las figuras 1 a 5 y al leer las Tablas 1 y 2.
El experto tambien se dara cuenta de que las trazas de cualquier impureza cristalina de la preparacion del material de muestra, por ejemplo, restos de sal tal como sulfato de sodio o cloruro de sodio del secado, el desplazamiento salino y/o etapas de ajuste del pH, pueden causar difraccion y que los picos que tienen angulos de difraccion proximos a los picos esperados de tales impurezas cristalinas podrlan ser el resultado total o en parte de tales impurezas cristalinas.
Los patrones de difraccion de muchos compuestos se pueden simular, por ejemplo, a partir de bases de datos tales como las bases de datos del Powder Diffraction File (PDF) del Centro Internacional de Datos de Difraccion (ICDD). El experto puede comparar dichos patrones de difraccion simulados con los patrones experimentales.
Se llevo a cabo la calorimetrla diferencial de barrido (DSC) de 30 °C a 300 °C bajo nitrogeno en copas de muestra de aluminio con tapas perforadas utilizando un instrumento Perkin Elmer Diamond DSC. La velocidad de barrido fue de 10 °C por minuto. El tamano de la muestra era inferior a 1 mg. Es bien conocido que las temperaturas de comienzo y maxima de la DSC, as! como los valores de energla pueden variar debido a, por ejemplo, la pureza de la muestra y al tamano de la muestra y debido a parametros instrumentales, especialmente la velocidad de barrido de la temperatura. Por lo tanto los datos de DSC presentados no deben tomarse como valores absolutos.
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Una persona experta en la materia puede establecer parametros instrumentales para un calorlmetro de barrido diferencial para que se pueden recoger datos comparables a los datos presentados en el presente documento de acuerdo con metodos convencionales, por ejemplo los descritos en Hohne, GWH et al., (1996), Differential Scanning Calorimetry, Springer, Berlin.
Se llevo a cabo el analisis termogravimetrico (TGA) desde temperatura ambiente a 250 °C en atmosfera de nitrogeno en una copa de muestra de platino utilizando un analizador termogravimetrico Perkin Elmer Pyris 1 TGA. La velocidad de barrido fue de 10 °C por minuto. El tamano de la muestra era inferior a 1 mg. Es bien sabido que las trazas de TGA pueden variar, por ejemplo, debido al tamano de la muestra y debido a parametros instrumentales, especialmente la velocidad de barrido de la temperatura. Por lo tanto los datos de TGA presentados no deben ser tomados como valores absolutos.
Se han utilizado las siguientes abreviaturas:
Ac
acetilo;
ac.
acuoso;
Boc2O
dicarbonato de di-terc-butilo;
DCM
diclorometano;
DIPEA
N,N-diisopropiletilamina;
DMF
N,N-dimetilformamida;
DMSO
dimetilsulfoxido;
DSC
Calorimetrla diferencial de barrido
EtOH
etanol;
MeOH
metanol;
HMDS
bis (trimetilsilil) amida;
NBS
N-bromosuccinimida;
ta
temperatura ambiente;
THF
tetrahidrofurano;
TFA
acido trifluoroacetico;
TGA
Analisis termogravimetrico
XRPD
Difraccion en polvo de rayos X
DBU
1,8-diazabiciclo[5.4.0] undec-7-eno
Et3N
trietilamina
Los materiales de partida usados estaban disponibles de fuentes comerciales o se prepararon de acuerdo con procedimientos de la bibliografla y presentaban datos experimentales de acuerdo con los reportados.
Ejemplo intermedio 1: Acido 5-etoximetoxi-benzofuran-2-boronico (4)
imagen17
a) Benzofuran-5-ol (2)
A una solucion agitada de 5-metoxibenzofurano (1) (0,50 g, 3,38 mmol) en diclorometano (15 ml) se le anadio lentamente a 0 °C tribromuro de boro (16,87 ml, 16,87 mmol, solucion 1 M en diclorometano). La mezcla de reaccion se calento a temperatura ambiente y se agito durante 4 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C, se inactivo con una solucion acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron a presion reducida para dar el compuesto (2) en forma de un solido blanco (300 mg) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 5: 7,59 (d, J = 1,95 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 2,73 Hz, 1H), 6,80 (dd, 8,59, 2,74 Hz, 1H), 6,67 (m, 1H), 4,66 (s, 1H)
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b) 5-etoximetoxi-benzofurano (3)
A una solucion agitada de benzofuran-5-ol (2) (257 mg, 1,92 mmol) en DMF (3 ml) se le anadio a 0 °C NaH (81 mg, 1,92 mmol, 57 % de dispersion en aceite). La mezcla de reaccion se calento a temperatura ambiente y se agito 1 hora. A continuacion se anadio clorometil etil eter (214 pl, 2,30 mmol) gota a gota a 0 °C y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora mas. Se anadio agua (10 ml) y la mezcla de reaccion se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos organicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron a vaclo. La purificacion del producto en bruto por cromatografla en columna ultrarrapida usando el 10 % de acetato de etilo en hexano dio el compuesto (3) (273 mg) como un aceite incoloro.
RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 5: 7,59 (d, J = 1,95 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 8,16 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 2,73 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,98, 2,34 Hz, 1H), 6,70 (m, 1H), 5,24 (s, 2H), 3,77 (q, J = 7,03 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7,03 Hz, 3H).
c) 5-etoximetoxi-benzofuran-2-boronico (4)
A una solucion agitada de 5-etoximetoxi-benzofurano (3) (265 mg, 1,38 mmol) en THF (5 ml) a -78 °C se le anadio gota a gota n-butil-litio (solucion 2,5 M en hexano, 0,56 ml, 1,44 mmol). A continuacion la mezcla de reaccion se agito durante 1 hora, se anadio lentamente borato de triisopropilo (0,635 ml, 2,76 mmol) y se prosiguio con la agitacion durante 20 minutos adicionales a -78 °C. La mezcla de reaccion se inactivo con una solucion saturada de cloruro amonico (10 ml) y se dejo calentar a temperatura ambiente. Se anadio agua (10 ml) y la mezcla resultante se extrajo en dietil eter (2 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presion reducida.
La purificacion del producto en bruto mediante recristalizacion en acetato de etilo y hexano proporciono el compuesto deseado (4) (170 mg) como un solido blanco.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 5: 8,54 (s, 2 H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,30 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,02 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1 H), 5,23 (s, 2 H), 3,68 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 1,14 (t, J = 7,0 Hz, 3 H)
Ejemplo del precursor final 1: Sfntesis de ester de terc-butilo del acido [6-(5-etoximetoxi-benzofuran-2-il)-2- nitro-piridin-3-il]-metil-carbamico (8)
imagen18
6-bromo-2-nitro-piridin-3-ilamina (5)
imagen19
A una suspension agitada de 2-nitro-piridin-3-ilamina (5,06 g, 36,40 mmol) y acetato de sodio (2,99 g, 36,46 mmol) en acido acetico (40 ml) se le anadio gota a gota una solucion de bromo (2,5 ml, 48,79 mmol) en acido acetico (8 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante la noche. El acido acetico se elimino bajo presion reducida. El residuo se enfrio a 0 °C, se neutralizo con una solucion de bicarbonato de sodio saturado para ajustar el pH a ~7, y se extrajo con acetato de etilo (4 x 50 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, y se concentraron a presion reducida. El residuo se trituro con acetato de etilo para proporcionar el compuesto (5) (5,1 g) como un solido amarillo. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 5: 7,66 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,58 (s, 2 H), 7,49 (d, J = 8,6 Hz, 1 H)
ESMS: m/z 216,33 [M-1]-.
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A una solucion agitada de 6-bromo-2-nitro-piridin-3-ilamina (5) (854 mg, 3,92 mmol) en THF (50 ml) se le anadio a 0 °C NaHMDS (5,09 ml, 5,09 mmol, 1 M en THF). Despues de agitar durante 15 minutos, se anadio una solucion de dicarbonato de di-terc-butilo (853 mg, 3,91 mmol) en THF (5 ml) durante un periodo de 30 minutos. La mezcla de reaccion se agito durante 3,5 horas a temperatura ambiente y a continuacion se anadio una solucion acuosa saturada de NaHCO3. La mezcla de reaccion se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatografla en columna ultrarrapida usando el 10 % de acetato de etilo en hexano para proporcionar el compuesto (6) (293 mg) como un solido blanquecino.
RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5: 9,41 (sa, 1 H), 9,00 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 1,55 ppm (s, 9 H)
ESMS: m/z 318,36 [m + 1]+
e) Ester de terc-butilo del acido (6-bromo-2-nitro-piridin-3-il)-metil-carbamico (7)
imagen21
A una solucion agitada de ester de terc-butilo del acido (6-bromo-2-nitro-piridin-3-il)-metil-carbamico (6) (290 mg, 0,91 mmol) en DMF (10 ml) se le anadio a 0 °C NaH (57 mg, 1,36 mmol, 57 % de dispersion en aceite). Despues de agitar durante 15 minutos, se anadio yoduro de metilo (79 pl, 1,27 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante 1 hora. A continuacion, la mezcla de reaccion se inactivo con una solucion de cloruro de amonio saturado (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vaclo. El residuo se purifico por cromatografla en columna ultrarrapida usando el 20 % de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto (7) (268 mg) como un solido amarillo palido. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 5: 7,78 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 3,29 (s, 3H), 1,39 (sa, 9 H). ESMS: m/z 276,36 [m-56]'.
f) Ester de terc-butilo de acido [6-(5-etoximetoxi-benzofuran-2-il)-2-nitro- piridin-3-il] metil-carbamico (8)
imagen22
A una solucion desgasificada de acido 5-etoximetoxi-benzofurano boronico (4) (140 mg, 0,593 mmol) en etanol (10 ml) se le anadio ester de terc-butilo del acido (6-bromo-2-nitro-piridin-3-il)-metil-carbamico (7), (151 mg, 0,455 mmol) Pd(PPh3)2Cl2 (42 mg, 0,059 mmol) y Et3N (127 pl, 0,909 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 100 °C durante 30 minutos en un reactor de microondas. Los compuestos volatiles se eliminaron a presion reducida. El residuo se diluyo con agua (15 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml).
Los extractos organicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatografla en columna ultrarrapida usando el 20 % de acetato de etilo en hexano. La evaporation del disolvente dio el compuesto del tltulo 8 (170 mg) como un solido amarillo palido.
RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 5: 8,10 (d, J = 8,20 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 8,20 Hz, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,45 (d, J = 8,98 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 1,95 Hz, 1 H), 7,2-7,16 (m, 1 H), 5,27 (s, 2 H), 3,78 (q, J = 6,63 Hz, 2 H), 3,32 (s, 3 H),
1,36 (sa, 9 H), 1,26 (t, J = 7,22 Hz, 3 H)
ESMS: m/z 444,51 [m + 1]+
DSC: evento de endotermia con inicio a 109,5 °C y maximo a 110,8 °C. AH 89,6 Jg-1 TGA: eventos no marcados entre temperatura ambiente y 160 °C
5
10
15
20
25
30
Tabla 1
Picos representativos de la difraccion en polvo de rayos X para el ester de terc-butilo del acido [6-(5- etoximetoxi-benzofuran-2-il)]-2-nitro-pi ridin-3-il]-metil-carbamico
Angulo 2-Theta (26) Cu Ka
Intensidad relativa
6,97
d
9,24
d
11,27
d
12,00
d
13,51
mf
15,53
f
16,82
f
17,91
d
23,72
f
mf = muy fuerte
f = fuerte
d = debil
imagen23
A una solucion agitada de 6-nitro-piridin-2-ilamina (1,0 g, 7,18 mmol) en CH3CN (100 ml), protegida de la luz y en atmosfera de nitrogeno se le anadio a 0 °C N-bromosuccinimida (636 mg, 3,59 mmol). Despues de 1 hora, se anadio otra porcion de N-bromosuccinimida (636 mg, 3,59 mmol). Se dejo que la mezcla de reaccion se calentara a temperatura ambiente y se continuo con la agitacion durante la noche. La mezcla de reaccion se inactivo mediante la adicion de una solucion acuosa saturada de Na2S2O3 y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4 (anhidro) y se concentraron a vaclo. El producto en bruto se purifico por Biotage usando el 10 % de acetato de etilo en hexano para dar 1,2 g de 5- bromo-6-nitro-piridin-2-ilamina (10).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 7,84 (d, J = 8,98 Hz, 1 H), 7,03 (s, 2 H), 6,66 (d, J = 8,98 Hz, 1 H) h) Ester de terc-butilo del acido (5-bromo-6-nitro-piridin-2-il)-carbamico (11)
A una solucion de 5-bromo-6-nitro-piridin-2-ilamina (900 mg, 4,12 mmol) en THF seco (40 ml) se le anadio NaHMDS (1 M en THF, 5,8 ml) a 0 °C. Despues de agitar durante 15 minutos, se anadio lentamente una solucion de Boc2O (901 mg, 4,12 mmol) en THF (5 ml) a 0 °C durante 30 minutos. La mezcla resultante se calento a temperatura ambiente, se agito durante 3 horas, se inactivo con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml).
Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico por Biotage usando el 5-10 % de acetato de etilo en hexano para dar 786 mg de ester de terc-butilo del acido (5-bromo-6-nitro-piridin-2-il)-carbamico (11).
RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 5 ppm: 8,14 (d, J = 8,98 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 1,53 (s, 9 H)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
A una solucion de ester de terc-butilo del acido (5-bromo-6-nitro-piridin-2-il)- metil-carbamico (11) (800 mg, 2,52 mmol) en DMF seca (15 ml) se le anadio NaH (dispersion al 60 % en aceite mineral, 191 mg, 4,53 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agito durante 30 minutos a 0 °C y a continuacion se anadio yoduro de metilo (0,23 ml, 3,68 mmol). Despues de agitar la mezcla de reaccion durante 30 minutos a 10 °C, se anadio NH4O acuoso saturado (15 ml). La mezcla de reaccion se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4 (anhidro) y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por Biotage usando el 10 % de acetato de etilo en hexano para proporcionar ester de terc-butilo del acido (5- bromo-6-nitro-piridin-2-il)-metil carbamico 12 (789 mg).
RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 5 ppm: 8,12 (d, J = 8,60 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 8,99 Hz, 1 H), 3,40 (s, 3 H), 1,55 (s, 9 H)
o el procedimiento alternativo para el ester de terc-butilo del acido (5-bromo-6-nitro-piridin-2-il)-metil-carbamico
(12):
imagen24
g) 5-Bromo-6-nitro-piridin-2-ilamina (10)
A una solucion agitada de 6-nitro-piridin-2-ilamina (9) (5,1 g, 18,4 mmol) en MeCN (125 ml) bajo atmosfera de nitrogeno se le anadio N-bromosuccinimida (3,43 g, 19,3 mmol) a 0 °C. Despues de 1 hora, se anadio otra porcion de N-bromosuccinimida (3,57 g, 20,1 mmol).
Se dejo que la mezcla de reaccion se calentara a temperatura ambiente y se continuo la agitacion durante la noche. El producto se precipito por adicion de agua (125 ml). La suspension se enfrio a 0 °C y el producto precipitado se aislo por filtracion, se lavo con MeCN:agua (1:1) premezclada y se seco a vaclo a 40 °C para proporcionar 3,8 g de 5-bromo-6-nitro-piridin 2-ilamina (2).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 7,84 (d, J = 8,98 Hz, 1 H), 7,03 (s, 2 H), 6,66 (d, J = 8,98 Hz, 1 H)
h) Ester de terc-butilo del acido (5-bromo-6-nitro-piridin-2-il)-carbamico (11)
A una solucion de 5-bromo-6-nitro-piridin-2-ilamina (10) (3,8 g, 18,4 mmol) en THF seco (40 ml) se le anadio NaHMDS (1 M en THF, 45 ml, 45 mmol) a 0 °C. Despues de agitar durante 15 minutos, se anadio lentamente una solucion de Boc2O (28,3 % en peso en THF, 14,2 g, 18,4 mmol) a 0 °C durante 1 hora. La mezcla resultante se inactivo con una solucion acuosa de NaHSO4 (1 M, 110 ml, 110 mmol) y se calento a temperatura ambiente. La fase acuosa se desecho y el producto que contiene la fase organica se concentro bajo presion reducida. El residuo se disolvio en THF (40 ml) y las impurezas se precipitaron tras la adicion de heptano (160 ml) y se separo por filtracion. La solucion que contiene el producto claro filtrado se evaporo hasta sequedad para dar 4,2 g de ester de terc-butilo del acido (5-bromo-6-nitro-piridin-2-il)-carbamico (11) como un residuo rojo pardo oscuro, que se utilizado sin purificacion adicional en la siguiente etapa.
RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 5 ppm: 8,14 (d, J = 8,98 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 1,53 (s, 9 H)
i) Ester de terc-butilo del acido (5-bromo-6-nitro-piridin-2-il)-metil-carbamico (12)
A una solucion del ester de terc-butilo del acido (5-bromo-6-nitro-piridin-2-il) -carbamico (11) (4,2 g, 13,2 mmol) en DMF seca (21 ml) se le anadio DBU (5,02 g, 33,0 mmol) a 0 °C. Se anadio lentamente yoduro de metilo (3,75 g, 26,4 mmol) a 0 °C. Despues de agitar durante 3 horas a 0 °C la mezcla de reaccion se inactivo y el producto se precipito tras la adicion de NaHSO4 acuosa (1 M). El producto en bruto se aislo por filtracion y se purifico por recristalizacion en una mezcla de MeCN y agua para proporcionar ester de terc-butilo del acido (5-bromo-6-nitro-piridin-2-il)-metil- carbamico 12 (1,55 g).
RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 5 ppm: 8,12 (d, J = 8,60 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 8,99 Hz, 1 H), 3,40 (s, 3 H), 1,55 (s, 9 H)
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen25
imagen26
Siguiendo el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo 1 (etapa d), se preparo usando ester de terc-butilo del acido (5-bromo-6-nitro-piridin-2-il)-metil-carbamico (12) (100 mg, 0,30 mmol) y acido 5-etoximetoxi-benzofuran-2- boronico (4) (92,5 mg, 0,39 mmol). La elaboracion es tal como se describe en el ejemplo 1d, seguido por la purification del producto en bruto por cromatografla en columna ultrarrapida usando el 10-25 % de acetato de etilo en hexano. La evaporation del disolvente proporciono 120 mg del compuesto deseado (13) como un solido amarillento.
RMN 1H (400 MHz, acetona) 5 ppm: 8,48 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 8,36 (d, J = 8,98 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 8,98 Hz, 1 H),
7.37 (d, J = 2,73 Hz, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 7,09 (dd, J = 8,98, 2,34 Hz, 1 H), 5,28 (s, 2 H), 3,74 (q, J = 7,02 Hz, 2 H),
3.43 (s, 3 H), 1,58 (s, 9 H), 1,19 (t, J = 7,02 Hz, 3 H)
ESMS: m/z 444,44 [M + 1]+; 388,45 [(M-56)+1]+
DSC: evento de endotermia con inicio a 81,0 °C y maximo a 83,4 °C. AH 76,4 Jg-1 TGA: eventos no marcados entre temperatura ambiente y 160 °C.
O una alternativa para ester de terc-butilo del acido [5-(5-etoximetoxi-benzofuran-2-il)-6-nitro-piridin-2-il]-metil- carbamico (13)
j) ester de terc-butilo del acido [5-(5-etoximetoxi-benzofuran-2-il)-6-nitro-piridin-2-il] metil-carbamico (13)
A una solution desgasificada de acido 5-etoximetoxi-benzofurano boronico (4) (0,69 g, 2,63 mmol) en etanol (17,5 ml), se le anadio ester de terc-butilo del acido (5-bromo-6-nitro-piridin-2-il)-metil-carbamico 12 (0,50 g, 1,51 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0,14 g, 0,20 mmol) y Et3N (0,48 ml, 3,46 mmol). La mezcla de reaction se agito a 90 °C durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C y se filtra hasta que quede clara. Los compuestos volatiles se eliminaron a presion reducida. El residuo se diluyo con agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto organico se lavo con salmuera y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatografla en columna ultrarrapida. La evaporacion del disolvente dio el compuesto del tltulo 13 (rendimiento del 58 %).
RMN 1H (400 MHz, acetona) 5 ppm: 8,48 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 8,36 (d, J = 8,98 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 8,98 Hz, 1 H),
7.37 (d, J = 2,73 Hz, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 7,09 (dd, J = 8,98, 2,34 Hz, 1 H), 5,28 (s, 2 H), 3,74 (q, J = 7,02 Hz, 2 H),
3.43 (s, 3 H), 1,58 (s, 9 H), 1,19 (t, J = 7,02 Hz, 3 H)
ESMS: m/z 444,44 [M + 1]+; 388,45 [(M-56)+1]+
Tabla 2
Picos representativos de la difraccion en polvo de rayos X para el ester de terc-butilo del acido [5-(5- etoximetoxi-benzofuran-2-il)-6-nitro-piridin-2-il] metil-carbamico
Angulo 2-Theta (26) Cu Ka
Intensidad relativa
6,18
mf
9,14
md
11,67
d
12,32
d
5
10
15
20
25
30
35
40
14,65
d
14,98
md
16,44
d
17,52
d
20,66
d
mf = muy fuerte
f = fuerte
d = debil
md = muy debil
Ejemplo de radiomarcaje 1
Procedimiento para la preparacion de [18F] (2-(2-18F-fluoro-6-(metilamino) piridin-3-il)-benzofurano-5-ol a partir del ester de terc-butilo del acido [5-(5-etoximetoxi-benzofuran-2-il)-6-nitro-piridin-2-il]-metil-carbamico.
Se aislo 18F-fluoruro en ilnea de la solucion objetivo del ciclotron en un cartucho QMA SepPak Light (Waters) que se habla pre-acondicionado con carbonato de potasio acuoso (0,5 M, 10 ml) y agua (18 mG, 15 ml). Despues de 3 min, el cartucho QMA SepPak Light se lavo con una porcion de 2 ml de una solucion de Kryptofix (4,7,13,16,21,24- hexaoxa-1,10-diazabiciclo[8.8.8]hexacosano) (99 mg, 0,26 mmol) y carbonato de potasio (16 mg, 0,12 mmol) en agua (0,85 ml) y acetonitrilo seco (20 ml). El eluato se calento a 160 °C bajo corriente de nitrogeno (110 ml/min) hasta que este seco, se enfrio a ta y se anadio una solucion de 5-(5-(etoximetoxi) benzofuran-2-il)-6-nitropiridin-2-il (metil) carbamato de terc-butilo (3 mg, 6,8 mol) en DMSO (1 ml). La mezcla se calento a 85 °C durante 15 min, despues se enfrio a 70 °C y se anadio acido clorhldrico (6 M, 0,25 ml). Despues de 30 min, la mezcla de reaccion se diluyo con agua (0,5 ml) y se cargo en una columna de HPLC semi-preparativa (columna ACE C-18, 5 * 250 mm, 5 pm), que se eluyo con MeOH/HCO2NH4 (0,1 M) (50:50 (v/v)) a 6 ml/min. Se recogio la fraccion que eluye a los 34 min, se evaporo hasta sequedad, el residuo se volvio a disolver en una mezcla de solucion salina tamponada con fosfato (pH 7,4) y etanol (70 %) en propilenglicol, 5:3 (v/v) y se filtro a traves de un filtro esteril (0,22 pm, Millipore). Rendimiento radioqulmico estimado: 3 %. Pureza radioqulmica (HPLC): > 99 %. El espectro de MS/mS del producto coincide con el espectro del 2-(2-fluoro-6-metilamino-piridin-3-il)-benzofuran-5-ol autentico sin marcar.
El 2-(2-fluoro-6-metilamino-piridin-3-il)-benzofuran-5-ol sin marcar presenta una CI50 de 13 nM en el ensayo de union de competicion descrito en el documento WO 2007/086800.
Procedimiento para la preparacion de [18F]2-(6-fluoro-5-metilamino-2-piridil)-benzofuran-5-ol a partir de N-[6- [5-(etoximetoxi)benzofuran-2-il]-2-nitro-3-piridil]-N-metil-carbamato de terc-butilo
Se aislo 18F-fluoruro en llnea de la solucion objetivo de ciclotron en un cartucho QMA SepPak Light (Waters) que se habla pre-acondicionado con carbonato de potasio acuoso (0,5 M, 10 ml) y agua (18 mG, 15 ml). Despues de 3 min, el cartucho QMA SepPak Light se lavo con una porcion de 2 ml de una solucion de Kryptofix (4,7,13,16,21,24- hexaoxa-1,10-diazabiciclo[8.8.8]hexacosano) (99 mg, 0,26 mmol) y carbonato de potasio (16 mg, 0,12 mmol) en agua (0,85 ml) y acetonitrilo seco (20 ml). El eluato se calento a 160 °C bajo corriente de nitrogeno (110 ml/min) hasta que este seco, se enfrio a ta y se anadio una solucion de 6-(5-(etoximetoxi) benzofuran-2-il)-2-nitropiridin-3-il (metil) carbamato de terc-butilo (2,7 mg, 0,26 mol) en acetonitrilo (1 ml). La mezcla se calento a 85 °C durante 15 min, despues se enfrio a 70 °C y se anadio acido clorhldrico (2 M, 1 ml). Despues de 30 min, la mezcla de reaccion se diluyo con agua (0,5 ml) y se cargo en una columna de HPLC semi-preparativa (columna Waters pBondapak C- 18, 7,8 x 300 mm, 10 pm), que se eluyo con MeOH/HCO2NH4 (0,1 M) (30:70 (v/v)) en 6 ml/min. Se recogio la fraccion que eluye a los 24 min, se evaporo hasta sequedad, y el residuo se volvio a disolver en solucion salina tamponada con fosfato (pH 7,4) y se filtro a traves de un filtro esteril (0,22 pm, Millipore). Rendimiento radioqulmico: 11 %. Pureza radioqulmica (HPLC): > 99 %. El espectro de MS/MS del producto coincide con el espectro del 2-(6- fluoro-5-metilamino-2-piridil)-benzofuran-5-ol autentico sin marcar.
El 2-(6-fluoro-5-metilamino-2-piridil)-benzofuran-5-ol sin marcar presenta una CI50 de 44 nM en el ensayo de union competitiva descrito en el documento WO 2007/086800.

Claims (16)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto o una de sus sales, en donde el compuesto es el ester de terc-butilo del acido [6-(5-etoximetoxi- benzofuran-2-il)-2-nitro-pi ridin-3-il]-metil-carbamico.
  2. 2. El compuesto o una de sus sales segun la reivindicacion 1 en forma cristalina.
  3. 3. El compuesto o una de sus sales segun la reivindicacion 2, en el que la forma cristalina tiene al menos un evento endotermico con inicio entre 70 °C y 300 °C.
  4. 4. El compuesto o una de sus sales segun la reivindicacion 1 en una forma cristalina que tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende al menos un pico de difraccion especlfico a 2-theta = 13,51° para la radiacion de Cu-Ka.
  5. 5. El compuesto o una de sus sales de acuerdo con la reivindicacion 4 en una forma cristalina que comprende los siguientes picos de difraccion: 11,27, 12,00, 13,51, 15,53, 16,82, 17,91 y 23,72° 2-theta.
  6. 6. Uso de un compuesto o una de sus sales segun las reivindicaciones 1 o 2 como precursor sintetico para la preparacion de un compuesto marcado.
  7. 7. El uso de acuerdo con la reivindicacion 6, en el que el marcador es un atomo de 18F.
  8. 8. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 6 o 7, en el que el compuesto marcado es 2-(6-[18F]-fluoro-5- metilamino-piridin-2-il)-benzofuran-5-ol o una de sus sales.
  9. 9. Un proceso para preparar el ester de terc-butilo del acido [6-(5-etoximetoxi-benzofuran-2-il)-2-nitro-piridin-3-il]- metil-carbamico, en donde el proceso comprende:
    convertir el compuesto 5 en el compuesto 6 mediante un proceso que comprende la proteccion del grupo amino en el compuesto 5 usando dicarbonato de t-butilo en presencia de hexametildisilazida de sodio; convertir el compuesto 6 en el compuesto 7 mediante un proceso que comprende la alquilacion del compuesto 6 usando CH3I en presencia de NaH; y
    hacer reaccionar el compuesto 7 y el compuesto 4 en presencia de diclorobis (trifenilfosfina) de paladio (II) y (CH3CH2)3N en etanol; en donde; el compuesto 4 corresponde a:
    imagen1
    el compuesto 5 corresponde a:
    imagen2
    el compuesto 6 corresponde a:
    imagen3
    y
    el compuesto 7 corresponde a:
    imagen4
  10. 10. Un compuesto o una de sus sales, en donde el compuesto es el ester de terc-butilo del acido [5-(5-etoximetoxi- benzofuran-2-il)-6-nitro-pi ridin-2-il]-metil-carbamico.
    5
  11. 11. El compuesto o una de sus sales segun la reivindicacion 10 en forma cristalina.
  12. 12. El compuesto o una de sus sales segun la reivindicacion 11, en el que la forma cristalina tiene al menos un evento endotermico con inicio entre 70 °C y 300 °C.
    10
  13. 13. El compuesto o una de sus sales segun la reivindicacion 11 en una forma cristalina que tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende al menos un pico de difraccion especlfico a 2-theta = 6,18°.
  14. 14. El compuesto o una de sus sales segun la reivindicacion 13 en una forma cristalina que comprende los 15 siguientes picos de difraccion: 6,18, 9,14, 11,67, 14,98 y 16,44° 2-theta.
  15. 15. El uso del compuesto o una de sus sales segun las reivindicaciones 10 u 11 como precursor sintetico para la preparacion de un compuesto marcado.
    20 16. El uso de acuerdo con la reivindicacion 15, en el que el marcador es un atomo de 18F.
  16. 17. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 15 o 16, en el que el compuesto marcado es 2-(2-[18F]-fluoro-6- metilamino-piridin-3-il)-benzofuran-5-ol o una de sus sales.
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