EA019093B1 - Новые бензофураны, подходящие в качестве предшественников соединений, которые являются полезными для визуализации амилоидных отложений - Google Patents
Новые бензофураны, подходящие в качестве предшественников соединений, которые являются полезными для визуализации амилоидных отложений Download PDFInfo
- Publication number
- EA019093B1 EA019093B1 EA201100267A EA201100267A EA019093B1 EA 019093 B1 EA019093 B1 EA 019093B1 EA 201100267 A EA201100267 A EA 201100267A EA 201100267 A EA201100267 A EA 201100267A EA 019093 B1 EA019093 B1 EA 019093B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- nitropyridin
- tert
- salt
- compounds
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 139
- 239000002243 precursor Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 title abstract description 19
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 title abstract description 17
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 52
- -1 ethoxymethoxybenzofuran-2-yl Chemical group 0.000 claims description 64
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 63
- DHKRJJDNEABPBH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[6-[5-(ethoxymethoxy)-1-benzofuran-2-yl]-2-nitropyridin-3-yl]-n-methylcarbamate Chemical compound C=1C2=CC(OCOCC)=CC=C2OC=1C1=CC=C(N(C)C(=O)OC(C)(C)C)C([N+]([O-])=O)=N1 DHKRJJDNEABPBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- IZFOPMSVNDORMZ-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-5-ol Chemical compound OC1=CC=C2OC=CC2=C1 IZFOPMSVNDORMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- UFEJKYYYVXYMMS-UHFFFAOYSA-N methylcarbamic acid Chemical compound CNC(O)=O UFEJKYYYVXYMMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims description 7
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RPXLZJSGJIDBKJ-UHFFFAOYSA-N C(C)OCOC=1C=CC2=C(C=C(O2)C2=CC=C(C(=N2)[N+](=O)[O-])N(C(O)=O)C)C=1 Chemical compound C(C)OCOC=1C=CC2=C(C=C(O2)C2=CC=C(C(=N2)[N+](=O)[O-])N(C(O)=O)C)C=1 RPXLZJSGJIDBKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carboxy carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(O)=O MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 3
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 31
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract description 18
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 abstract description 10
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 abstract description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 5
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 46
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- 239000002585 base Substances 0.000 description 20
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 19
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- AZFJZNXXAWDHES-UHFFFAOYSA-N [5-(ethoxymethoxy)-1-benzofuran-2-yl]boronic acid Chemical compound CCOCOC1=CC=C2OC(B(O)O)=CC2=C1 AZFJZNXXAWDHES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YDLUIXGYKWYMMC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[5-[5-(ethoxymethoxy)-1-benzofuran-2-yl]-6-nitropyridin-2-yl]-n-methylcarbamate Chemical compound C=1C2=CC(OCOCC)=CC=C2OC=1C1=CC=C(N(C)C(=O)OC(C)(C)C)N=C1[N+]([O-])=O YDLUIXGYKWYMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 13
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- RXEWOIDRYSEUGT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(5-bromo-6-nitropyridin-2-yl)-n-methylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)C1=CC=C(Br)C([N+]([O-])=O)=N1 RXEWOIDRYSEUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 11
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 11
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 8
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 8
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 8
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 8
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 8
- LZAGKOUCASAJII-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-nitropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(Br)C([N+]([O-])=O)=N1 LZAGKOUCASAJII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 7
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010016202 Familial Amyloidosis Diseases 0.000 description 6
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 6
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 6
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 6
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- ISJLVVQDIUZTQX-UHFFFAOYSA-N 5-(ethoxymethoxy)-1-benzofuran Chemical compound CCOCOC1=CC=C2OC=CC2=C1 ISJLVVQDIUZTQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JJXPTUWJVQUHKN-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1-benzofuran Chemical compound COC1=CC=C2OC=CC2=C1 JJXPTUWJVQUHKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZPTCUFQLPDXXGM-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-nitropyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=C(Br)N=C1[N+]([O-])=O ZPTCUFQLPDXXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JMAGBGSWLILKOC-UHFFFAOYSA-N 6-nitropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=N1 JMAGBGSWLILKOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003941 amyloidogenesis Effects 0.000 description 5
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 5
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 5
- FXERARHKNULYEN-UHFFFAOYSA-N 2-[6-fluoro-5-(methylamino)pyridin-2-yl]-1-benzofuran-5-ol Chemical compound N1=C(F)C(NC)=CC=C1C1=CC2=CC(O)=CC=C2O1 FXERARHKNULYEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- HMSWAIKSFDFLKN-UHFFFAOYSA-N hexacosane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC HMSWAIKSFDFLKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 4
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical group C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MYNQXTDIPMCJCR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-fluoro-6-(methylamino)pyridin-3-yl]-1-benzofuran-5-ol Chemical compound FC1=NC(NC)=CC=C1C1=CC2=CC(O)=CC=C2O1 MYNQXTDIPMCJCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UJLXRMRGINDKCA-UHFFFAOYSA-N [5-[5-(ethoxymethoxy)-1-benzofuran-2-yl]-6-nitropyridin-2-yl]-methylcarbamic acid Chemical compound C(C)OCOC=1C=CC2=C(C=C(O2)C=2C=CC(=NC=2[N+](=O)[O-])N(C(O)=O)C)C=1 UJLXRMRGINDKCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 208000017105 hereditary amyloidosis Diseases 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000773116 Homo sapiens Thioredoxin domain-containing protein 3 Proteins 0.000 description 2
- 208000005531 Immunoglobulin Light-chain Amyloidosis Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102100030271 Thioredoxin domain-containing protein 3 Human genes 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 2
- HRQGCQVOJVTVLU-UHFFFAOYSA-N bis(chloromethyl) ether Chemical compound ClCOCCl HRQGCQVOJVTVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 2
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 238000002610 neuroimaging Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000022256 primary systemic amyloidosis Diseases 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 238000011894 semi-preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- PSMKEFBZOUIMJQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(5-bromo-6-nitropyridin-2-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C(Br)C([N+]([O-])=O)=N1 PSMKEFBZOUIMJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 2
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007794 visualization technique Methods 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- YWRKNFVIWSPFGL-UHFFFAOYSA-N (6-bromo-2-nitropyridin-3-yl)-methylcarbamic acid Chemical compound BrC1=CC=C(C(=N1)[N+](=O)[O-])N(C(O)=O)C YWRKNFVIWSPFGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical group C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZBKVUGZEAJYHH-UHFFFAOYSA-N 2-nitropyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1[N+]([O-])=O GZBKVUGZEAJYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 3-aminonaphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNETYVLEGPSOFY-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyrrolidine-2,5-dione Chemical compound BrC1CC(=O)NC1=O JNETYVLEGPSOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023769 AA amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000009091 Amyloidogenic Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010048112 Amyloidogenic Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 206010016207 Familial Mediterranean fever Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 206010053159 Organ failure Diseases 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 238000012879 PET imaging Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 208000035977 Rare disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039811 Secondary amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000006933 amyloid-beta aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000004244 benzofuran-2-yl group Chemical group [H]C1=C(*)OC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 201000006491 bone marrow cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- FCYRSDMGOLYDHL-UHFFFAOYSA-N chloromethoxyethane Chemical compound CCOCCl FCYRSDMGOLYDHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000001917 fluorescence detection Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000005251 gamma ray Effects 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N lithium;hexane Chemical compound [Li+].CCCCC[CH2-] CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000003923 mental ability Effects 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000010951 particle size reduction Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000009290 primary effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 1
- 208000007865 relapsing fever Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- LEDGEFAUSJYBHL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(6-bromo-2-nitropyridin-3-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C(Br)N=C1[N+]([O-])=O LEDGEFAUSJYBHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- JADVWWSKYZXRGX-UHFFFAOYSA-M thioflavine T Chemical class [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=[N+](C)C2=CC=C(C)C=C2S1 JADVWWSKYZXRGX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- LGQXXHMEBUOXRP-UHFFFAOYSA-N tributyl borate Chemical compound CCCCOB(OCCCC)OCCCC LGQXXHMEBUOXRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTEHWCSSIHAVOQ-UHFFFAOYSA-N tripropyl borate Chemical compound CCCOB(OCCC)OCCC LTEHWCSSIHAVOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/041—Heterocyclic compounds
- A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
- A61K51/0455—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/002—Heterocyclic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым производным, которые являются подходящими в качестве предшественников соединений, которые являются полезными для визуализации амилоидных отложений у живых пациентов, к их композициям, способам применения и способам получения таких соединений. Соединения, происходящие от этих предшественников, являются полезными в способах визуализации амилоидных отложений в мозге in vivo для обеспечения прижизненной диагностики болезни Альцгеймера позитронно-эмиссионной томографией (ПЭТ), а также измерения клинической эффективности терапевтических агентов против болезни Альцгеймера. Кроме того, настоящее изобретение также раскрывает данные соединения-предшественники в кристаллической форме.
Description
Этот патент испрашивает приоритет предварительной заявки на патент США № 61/092851 (поданной 29 августа 2008). Весь текст вышеупомянутой патентной заявки включен в данный патент посредством ссылки.
Настоящее изобретение относится к новым производным, которые подходят в качестве предшественников соединений, полезных для визуализации амилоидных отложений у млекопитающих, таких как живые пациенты, к их композициям, способам применения и способам получения таких соединений. Соединения, происходящие из этих предшественников, являются полезными в способах визуализации амилоидных отложений в мозге ίη νίνο для обеспечения прижизненной диагностики болезни Альцгеймера посредством таких методик визуализации, как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ). Данные соединения также можно использовать для измерения клинической эффективности терапевтических агентов против болезни Альцгеймера. Кроме того, настоящее изобретение также раскрывает соединенияпредшественники в кристаллической форме.
Амилоидоз представляет собой прогрессирующее неизлечимое метаболическое заболевание неизвестной причины, характеризуемое ненормальными отложениями белка в одном или более чем одном органе или системе организма. Амилоидные белки производятся, например, неправильно функционирующим костным мозгом. Амилоидоз, который имеет место, когда накапливающиеся амилоидные отложения ухудшают нормальную функцию организма, может вызвать недостаточность органа или смерть. Он представляет собой редкое заболевание, встречающееся примерно у восьми из каждых 1000000 людей. Оно в равной степени поражает мужчин и женщин и обычно развивается в возрасте старше 40 лет. Идентифицировали по меньшей мере 15 типов амилоидоза. Эти типы ассоциированы с отложением разных видов белка.
Главными формами амилоидоза являются первичный системный, вторичный и семейный или наследственный амилоидоз.
Также существует другая форма амилоидоза, которая ассоциирована с болезнью Альцгеймера. Первичный системный амилоидоз обычно развивается в возрасте от 50 до 60 лет. Первичный системный амилоидоз, примерно 2000 новых случаев которого диагностируется ежегодно, является наиболее распространенной формой этого заболевания в Соединенных Штатах. Также известный как амилоидоз, связанный с легкими цепями, он также может сочетаться с множественной миеломой (рак костного мозга). Вторичный амилоидоз является результатом хронической инфекции или воспалительного заболевания. Он часто ассоциирован с семейной средиземноморской лихорадкой (бактериальная инфекция, характеризующаяся ознобом, слабостью, головной болью и рецидивирующей лихорадкой), гранулематозным илеитом (воспаление тонкого кишечника), болезнью Ходжкина, лепрой, остеомиелитом и ревматоидным артритом.
Семейный или наследственный амилоидоз является единственной наследуемой формой данного заболевания. Он встречается у членов большинства этнических групп, и каждая семья имеет отличную картину симптомов и вовлечения органов. Считается, что наследственный амилоидоз является аутосомным доминантным, что означает, что для развития данного заболевания необходима только одна копия дефектного гена. Ребенок родителя с семейным амилоидозом имеет 50%-ный риск развития данного заболевания.
Амилоидоз может вовлекать любой орган или систему в организме. Чаще всего поражаются сердце, почки, желудочно-кишечная система и нервная система. Другие обычные места амилоидных скоплений включают мозг, суставы, печень, селезенку, поджелудочную железу, дыхательную систему и кожу.
Болезнь Альцгеймера (БА) является наиболее распространенной формой деменции, неврологического заболевания, характеризующегося потерей умственных способностей, достаточно тяжелого для того, чтобы препятствовать осуществлению нормальной активности в повседневной жизни, длящегося по меньшей мере шесть месяцев и не присутствующего с момента рождения. БА обычно встречается в пожилом возрасте и отмечается по снижению когнитивных функций, таких как запоминание, осмысление и планирование.
От двух до четырех миллионов американцев страдают БА; ожидается, что это число возрастет до 14 миллионов к середине 21 столетия для населения всех возрастов. Данное заболевание развивается только у небольшого числа людей в возрасте 40 или 50 лет, БА преимущественно поражает пожилых людей. БА поражает примерно 3% всех людей в возрасте от 65 до 74 лет, примерно 20% людей в возрасте от 75 до 84 лет и примерно 50% людей в возрасте более 85 лет.
Накопление амилоидного Αβ-пептида в мозге является патологическим признаком всех форм БА. В общем, принято считать, что отложение мозгового амилоидного Αβ-пептида является первичным влиянием, управляющим патогенезом БА (Нагбу 1. апб 8е1кое Ό.Ι., 8с1епсе. 297: 353-356, 2002).
Методики визуализации, такие как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) и однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ), эффективны в мониторинге накопления амилоидных отложений в мозге и являются полезными методиками для измерения корреляции с развитием БА (см., например, МШег, 8с1епсе, 313, 1376). Для применения этих методик требуются радиолиганды, которые легко поступают в мозг и селективно связываются с амилоидными отложениями ίη νίνο.
- 1 019093
Существует потребность в амилоидсвязывающих соединениях, которые могут пересекать гематоэнцефалический барьер и, следовательно, могут использоваться в диагностике. Кроме того, важно отслеживать эффективность лечения, которое осуществляют у пациентов с БА, путем измерения эффекта указанного лечения посредством измерения изменений уровней бляшек при БА.
Особенно интересные свойства детектируемого амилоидсвязывающего соединения, помимо высокой аффинности к амилоидным отложениям ίη νίνο и значительного и быстрого поступления в мозг, включают слабое неспецифичное связывание с нормальной тканью и быстрый клиренс из нее. Эти свойства обычно зависят от липофильности данного соединения (Со1шЬта е! а1. Сигг. Тор. Меб. С1ет., 2006, 6, 629). Среди предложенных небольших молекул для визуализации амилоидных бляшек были синтезированы некоторые незаряженные аналоги тиофлавина Т (Ма11ик е! а1. 1. Меб. С1ет., 2003, 46, 2740). О различных изостерических гетероциклах сообщали как о потенциальных амилоидсвязывающих лигандах (Са1 е! а1. 1. Меб. С1ет., 2004, 47, 2208; Кипд е! а1. 1. Меб. С1ет., 2003, 46, 237). Ранее были описаны производные бензофурана для применения в качестве агентов визуализации амилоида (Опо е! а1. 1. Меб. СЬеш., 2006, 49, 2725; Ьоскйай е! а1. 1. Бю1. С1ет., 2005, 280(9), 7677; Кипу е! а1. Хис1еаг Меб. Бю1., 2002, 29(6), 633; \УО 2003051859 и для применения в предупреждении агрегации А-бета (Т^утап е! а1. Тейайебтоп Ьей., 1999, 40(52), 9383; Но\\'1е11 е! а1. Вюс11е1шса1 1оитпа1., 1999, 340(1), 283; С1ю1 е! а1. АгсНАек οί Р1агтаса1 Векеатсй, 2004, 27(1), 19; Т\\утап е! а1. Вюотд. Меб. С1ет. Ьей., 2001, 11(2), 255; \УО 9517095).
В одном воплощении настоящего изобретения предложен трет-бутиловый эфир [6-(5этоксиметоксибензофуран-2-ил)-2-нитропиридин-3-ил]метилкарбаминовой кислоты или его соли. В другом воплощении данная соль представляет собой фармацевтически приемлемую соль. В дополнительном воплощении настоящего изобретения предложено соединение, представляющее собой трет-бутиловый эфир [5-(5-этоксиметоксибензофуран-2-ил)-6-нитропиридин-2-ил]метилкарбаминовой кислоты или его соль. В другом воплощении данная соль представляет собой фармацевтически приемлемую соль.
Химические структуры этих соединений следующие:
Соединение I относится к трет-бутиловому эфиру [6-(5-этоксиметоксибензофуран-2-ил)-2нитропиридин-3-ил]метилкарбаминовой кислоты, а соединение II относится к трет-бутиловому эфиру [5(5-этоксиметоксибензофуран-2-ил)-6-нитропиридин-2-ил]метилкарбаминовой кислоты.
Можно ожидать, что соединение является химически более стабильным в кристаллическом состоянии по сравнению с тем же самым соединением в аморфном состоянии, как описано в На1еЬ11ап апб МсСгопе ί. РНагт. δοί, 1969, 58, р. 911-929, особенно р. 913. Это наблюдение является обычным для небольших молекул (т.е. не являющихся белками), но не всегда является верным для макромолекул, подобных белкам, как описано в Р1ка1 апб В1дкЬее, РНагт. Век., 1997, 14, р. 1379-1387, особенно р. 1379. Кристаллическое состояние, таким образом, является полезным для небольших молекул, таких как третбутиловый эфир [6-(5-этоксиметоксибензофуран-2-ил)-2-нитропиридин-3-ил]метилкарбаминовой кислоты и трет-бутиловый эфир (5-бром-6-нитропиридин-2-ил)метилкарбаминовой кислоты соответственно. Рентгеновские лучи будут рассеиваться электронами в атомах в соединении. Кристаллическое вещество будет преломлять рентгеновские лучи, давая пики в направлениях конструктивной интерференции. Данные направления определяются кристаллической структурой, включая размер и форму элементарной ячейки. Все раскрытые и/или заявленные здесь значения °2тета пиков дифракции относятся к СиКаизлучению. Аморфное (некристаллическое вещество) не будет давать таких пиков дифракции; см., например, К1ид, Н.Р. & А1ехапбег, Ь.Е., Х-Вау П1ГГтасйоп Ртосебитек Бот Ро1устук1аШпе апб Атотрйоик Ма!епак, 1974, 1ойп \Убеу & 8опк.
Способность соединения бесконтрольно комковаться или слеживаться будет возрастать при нагревании данного соединения до значений, близких к его температуре плавления. Крупные куски и комки будут иметь другие свойства текучести и растворимости по сравнению с порошком. Механическая обработка порошка, например, во время уменьшения размера частиц будет сообщать данному веществу энергию и, таким образом, давать возможность увеличения температуры. Хранение соединения, а также транспортировка соединения также могут непреднамеренно приводить к повышенной температуре.
Плавление представляет собой эндотермическое событие. Эндотермические события можно измерять, например, дифференциальной сканирующей калориметрией.
Таким образом, для трет-бутилового эфира [6-(5-этоксиметоксибензофуран-2-ил)-2-нитропиридин3-ил]метилкарбаминовой кислоты или его соли и трет-бутилового эфира [5-(5этоксиметоксибензофуран-2-ил)-6-нитропиридин-2-ил]метилкарбаминовой кислоты или его соли соответственно полезно иметь такие эндотермические события при более высокой температуре, чем наивысшая температура, ожидаемая на протяжении нормального применения, для предотвращения формирования указанными соединениями нежелательных больших кусков или комков.
В другом воплощении настоящего изобретения предложен трет-бутиловый эфир [6-(5
- 2 019093 этоксиметоксибензофуран-2-ил)-2-ни1ропиридин-3-ил]метилкарбаминовой кислоты или его соль и третбутиловый эфир [5-(5-этоксиметоксибензофуран-2-ил)-6-нитропиридин-2-ил]метилкарбаминовой кислоты или его соль в кристаллической форме.
В другом воплощении настоящего изобретения предложен трет-бутиловый эфир [6-(5этоксиметоксибензофуран-2-ил)-2-нитропиридин-3-ил]метилкарбаминовой кислоты или его соль и третбутиловый эфир [5-(5-этоксиметоксибензофуран-2-ил)-6-нитропиридин-2-ил]метилкарбаминовой кислоты или его соль в кристаллической форме, дающей отчетливые пики дифракции рентгеновских лучей и имеющей по меньшей мере одно эндотермическое событие с началом между 70 и 300°С.
В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение трет-бутиловый эфир [6-(5этоксиметоксибензофуран-2-ил)-2-нитропиридин-3-ил]метилкарбаминовой кислоты или его соль в кристаллической форме, имеющей картину дифракции рентгеновских лучей по меньшей мере с одним характерным пиком дифракции при примерно 2тета = 13,51°.
В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение трет-бутиловый эфир [6-(5этоксиметоксибензофуран-2-ил)-2-нитропиридин-3-ил]метилкарбаминовой кислоты или его соль в кристаллической форме, имеющей следующие пики дифракции: 11,27; 12,00; 13,51; 15,53; 16,82; 17,91 и 23,72 °2тета.
В дополнительном воплощении указанная кристаллическая форма имеет следующие пики дифракции: 6,97; 9,24; 11,27; 12,00; 13,51; 15,53; 16,82; 17,91 и 23,72 °2тета.
В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение трет-бутиловый эфир [5-(5этоксиметоксибензофуран-2-ил)-6-нитропиридин-2-ил]метилкарбаминовой кислоты или его соль в кристаллической форме, имеющей картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характерным пиком дифракции при примерно 2тета = 6,18°.
В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение трет-бутиловый эфир [5-(5этоксиметоксибензофуран-2-ил)-6-нитропиридин-2-ил]метилкарбаминовой кислоты или его соль в кристаллической форме, имеющей следующие пики дифракции: 6,18; 9,14; 11,67; 14,98 и 16,44 °2тета.
В дополнительном воплощении указанная кристаллическая форма имеет следующие пики дифракции: 6,18; 9,14; 11,67; 12,32; 14,65; 14,98; 16,44; 17,52 и 20,66 °2тета.
В другом воплощении настоящего изобретения предложено применение трет-бутилового эфира [6(5-этоксиметоксибензофуран-2-ил)-2-нитропиридин-3-ил]метилкарбаминовой кислоты или его соли и трет-бутилового эфира [5-(5-этоксиметоксибензофуран-2-ил)-6-нитропиридин-2-ил]метилкарбаминовой кислоты или его соли в качестве синтетического предшественника для получения целевого соединения, полезного для визуализации амилоидных отложений у млекопитающих, таких как живые пациенты. В одном воплощении трет-бутиловый эфир [6-(5-этоксиметоксибензофуран-2-ил)-2-нитропиридин-3ил]метилкарбаминовой кислоты или его соль или трет-бутиловый эфир [5-(5-этоксиметоксибензофуран2-ил)-6-нитропиридин-2-ил]метилкарбаминовой кислоты или его соль находятся в кристаллической форме. В дополнительном воплощении указанные соединения имеют описанную выше картину дифракции.
В другом воплощении настоящего изобретения предложено применение трет-бутилового эфира [6(5-этоксиметоксибензофуран-2-ил)-2-нитропиридин-3-ил]метилкарбаминовой кислоты или его соли или трет-бутилового эфира [5-(5-этоксиметоксибензофуран-2-ил)-6-нитропиридин-2-ил]метилкарбаминовой кислоты или его соли в качестве синтетического предшественника в способе получения меченого соединения. В дополнительном воплощении данная метка представляет собой атом 18Р. В одном воплощении трет-бутиловый эфир [6-(5-этоксиметоксибензофуран-2-ил)-2-нитропиридин-3-ил]метилкарбаминовой кислоты или его соль или трет-бутиловый эфир [5-(5-этоксиметоксибензофуран-2-ил)-6-нитропиридин-2ил]метилкарбаминовой кислоты или его соль находятся в кристаллической форме. В дополнительном воплощении указанные соединения имеют описанную выше картину дифракции.
Соединения трет-бутиловый эфир [6-(5-этоксиметоксибензофуран-2-ил)-2-нитропиридин-3ил]метилкарбаминовой кислоты или его соль и трет-бутиловый эфир [5-(5-этоксиметоксибензофуран-2ил)-6-нитропиридин-2-ил]метилкарбаминовой кислоты или его соль являются полезными при получении (радиоактивно)меченых соединений следующих формул:
2-(6-фтор-5-метиламинопиридин-2-ил)бензофуран-5-ол
Е
2-(2-фтор-6-метиламинопиридин-3-ил)бензофуран-5-ол
В одном воплощении трет-бутиловый эфир [6-(5-этоксиметоксибензофуран-2-ил)-2-нитропиридин3-ил]метилкарбаминовой кислоты или его соль или трет-бутиловый эфир [5-(5этоксиметоксибензофуран-2-ил)-6-нитропиридин-2-ил]метилкарбаминовой кислоты или его соль находятся в кристаллической форме. В дополнительном воплощении указанные соединения имеют описан
- 3 019093 ную выше картину дифракции.
В другом воплощении настоящего изобретения предложено применение трет-бутилового эфира [6(5-этоксиметоксибензофуран-2-ил)-2-нитропиридин-3-ил]метилкарбаминовой кислоты или его соли или трет-бутилового эфира [5-(5-этоксиметоксибензофуран-2-ил)-6-нитропиридин-2-ил]метилкарбаминовой кислоты или его соли в получении соединений 2-(6-[18Е]-фтор-5-метиламинопиридин-2-ил)бензофуран-5ол и 2-(2-[18Е]-фтор-6-метиламинопиридин-3-ил)бензофуран-5-ол.
В одном воплощении трет-бутиловый эфир [6-(5-этоксиметоксибензофуран-2-ил)-2-нитропиридин3-ил]метилкарбаминовой кислоты или его соль или трет-бутиловый эфир [5-(5этоксиметоксибензофуран-2-ил)-6-нитропиридин-2-ил]метилкарбаминовой кислоты или его соль находятся в кристаллической форме. В дополнительном воплощении указанные соединения имеют описанную выше картину дифракции.
В другом воплощении соли трет-бутилового эфира [6-(5-этоксиметоксибензофуран-2-ил)-2нитропиридин-3-ил]метилкарбаминовой кислоты и трет-бутилового эфира [5-(5этоксиметоксибензофуран-2-ил)-6-нитропиридин-2-ил]метилкарбаминовой кислоты являются фармацевтически приемлемыми солями.
В одном воплощении указанную детекцию проводят методом, выбранным из гамма-визуализации, позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), магнитно-резонансной визуализации и магнитнорезонансной спектроскопии.
Краткое описание графических материалов
На фиг. 1 представлена картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для трет-бутилового эфира [6-(5-этоксиметоксибензофуран-2-ил)-2-нитропиридин-3-ил]метилкарбаминовой кислоты. На вертикальной оси указана интенсивность (число импульсов), а на горизонтальной оси указано положение (°2тета для СиКа-излучения).
На фиг. 2 представлена картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для трет-бутилового эфира [6-(5-этоксиметоксибензофуран-2-ил)-2-нитропиридин-3-ил]метилкарбаминовой кислоты в другом масштабе по горизонтальной оси по сравнению с фиг. 1. На вертикальной оси указана интенсивность (число импульсов), а на горизонтальной оси указано положение (°2тета для СиКа-излучения).
На фиг. 3 представлена картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для трет-бутилового эфира [5-(5-этоксиметоксибензофуран-2-ил)-6-нитропиридин-2-ил]метилкарбаминовой кислоты. На вертикальной оси указана интенсивность (число импульсов), а на горизонтальной оси указано положение (°2тета для СиКа-излучения).
На фиг. 4 представлена картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для трет-бутилового эфира [5-(5-этоксиметоксибензофуран-2-ил)-6-нитропиридин-2-ил]метилкарбаминовой кислоты в другом масштабе по горизонтальной оси по сравнению с фиг. 1. На вертикальной оси указана интенсивность (число импульсов), а на горизонтальной оси указано положение (°2тета для СиКа-излучения).
На фиг. 5 представлены картины дифракции рентгеновских лучей на порошке для трет-бутилового эфира [6-(5-этоксиметоксибензофуран-2-ил)-2-нитропиридин-3-ил]метилкарбаминовой кислоты (А); трет-бутилового эфира [5-(5-этоксиметоксибензофуран-2-ил)-6-нитропиридин-2-ил]метилкарбаминовой кислоты (Б); сульфата натрия (В) и хлорида натрия (Г). На вертикальной оси указана интенсивность (число импульсов), а на горизонтальной оси указано положение (°2тета для СиКа-излучения).
Одно воплощение относится к соединению трет-бутиловый эфир [6-(5-этоксиметоксибензофуран-2ил)-2-нитропиридин-3-ил]метилкарбаминовой кислоты, как описано на фиг. 1.
Другое воплощение относится к соединению трет-бутиловый эфир [5-(5-этоксиметоксибензофуран2-ил)-6-нитропиридин-2-ил]метилкарбаминовой кислоты, как описано на фиг. 3.
Термин фармацевтически приемлемый в том виде, как он здесь используется, используется в отношении тех соединений и/или веществ, композиций и/или лекарственных форм, которые в пределах объема обоснованной медицинской оценки являются подходящими для применения в контакте с тканями млекопитающих без избыточной токсичности, раздражения, аллергического ответа или другой проблемы или осложнения и соответствуют допустимому отношению польза/риск.
Термин свободное основание или фармацевтически приемлемая соль в том виде, как он здесь используется, относится к ансольватам, включая ангидраты и десольватированные сольваты, и к сольватам, включая гидраты. Термин фармацевтически приемлемые соли в том виде, как он здесь используется, относится к производным раскрытых соединений, где родительское соединение модифицировано путем получения солей кислоты или основания, или их сокристаллов. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются ими, соли основных остатков, таких как амины, с минеральной или органической кислотой; соли щелочей или органические соли кислотных остатков, таких как остатки карбоновых кислот, и т.п. Данные фармацевтически приемлемые соли включают традиционные нетоксичные соли или четвертичные аммониевые соли родительского соединения, образованные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Например, такие традиционные нетоксичные соли включают соли, происходящие из неорганических кислот, таких как соляная, фосфорная и т.п.; и соли, полученные из органических кислот, таких как молочная, малеиновая, лимонная, бензойная, ме
- 4 019093 тансульфоновая и т.п.
Фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению можно синтезировать из родительского соединения, которое содержит основную или кислотную группировку, традиционными химическими способами. В общем, такие соли можно получить посредством взаимодействия форм этих соединений в виде свободных кислот или оснований со стехиометрическим количеством подходящего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе либо в их смеси; как правило, используются неводные среды, такие как диэтиловый эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил.
Изотопно меченное, радиоактивно меченное, меченое, детектируемое или детектируемое связывающее амилоид соединение или агент либо радиолиганд представляет собой соединение, где один или более чем один атом заменен или замещен атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа, типично обнаруживаемых в природе (т.е. встречающихся в природе). Одним неограничивающим исключением является 19Р, который обеспечивает детекцию молекулы, которая содержит этот элемент, без обогащения до степени, более высокой, чем та, что встречается в природе. Соединения, несущие заместитель 19Р, таким образом, также могут именоваться мечеными. Подходящие радионуклиды (т.е. детектируемые изотопы), которые можно включать в соединения по настоящему изобретению, включают, без ограничения ими, 2Н (также пишется как Ό - дейтерий), 3Н (также пишется как Т - тритий), 11С, 13С, 14С, 13Ν, 15Ν, 15О, 17О, 18О, 18Р, 358, 36С1, 82Вг, 75Вг, 76Вг, 77Вг, 123Ι, 124Ι, 125Ι и 131Ι. Следует понимать, что изотопно меченное соединение должно быть лишь обогащено детектируемым изотопом до или свыше уровня, который обеспечивает детекцию методом, подходящим для конкретного применения, например, в детектируемом соединении, меченном 11С, атом углерода меченой группы данного меченого соединения может быть представлен 12С или другими изотопами углерода в части молекул. Радионуклид, который включен в данные радиоактивно меченные соединения, будет зависеть от конкретного применения этого радиоактивно меченного соединения. Например, для мечения бляшек или рецепторов ίη νίίτο и в конкурентных анализах самыми полезными обычно будут соединения, которые включают 3Н, 14С или 1251. Для применений с визуализацией ίη νίνο самыми полезными обычно будут 11С, 13С, 18Р, 19Р, 1201, 1231, 131Ι, 75Вг или 76Вг.
Примеры эффективного количества включают количества, которые обеспечивают визуализацию амилоидного(ых) отложения(ний) ίη νίνο при уровнях биодоступности для фармацевтического применения или применения для визуализации и/или для предупреждения дегенерации клеток и токсичности, связанных с образованием волокон.
Соединения по настоящему изобретению можно использовать в качестве предшественника для радиолиганда или в качестве радиолиганда для определения присутствия, локализации и/или количества одного или более чем одного амилоидного отложения(ий) в органе или в части организма, включая мозг, животного или человека. Амилоидное(ые) отложение(я) включает(ют), без ограничения, отложение(ия) Αβ (амилоид бета). При обеспечении отслеживания временной последовательности отложения амилоидов соединения по изобретению в качестве предшественника радиолиганда или в качестве радиолиганда можно дополнительно использовать для коррелирования отложения амилоида с началом клинических симптомов, ассоциированных с заболеванием, расстройством или состоянием. Соединения по данному изобретению в конечном счете можно использовать для лечения и для диагностики заболевания, расстройства или состояния, характеризующегося отложением амилоида, такого как БА, семейная БА, синдром Дауна, амилоидоз и гомозиготность по аллелю аполипопротеина Е4.
Соединения по данному изобретению в качестве предшественника радиолиганда или в качестве радиолиганда, таким образом, можно использовать в способе ίη νίνο для измерения амилоидных отложений у млекопитающего, включающем стадии (а) введения детектируемого количества фармацевтической композиции, как изложено в абзаце, приведенном выше, и (б) детектирования связывания данного соединения с амилоидным отложением у данного субъекта.
Данный способ определяет присутствие и локализацию амилоидных отложений в органе или в части организма, предпочтительно в мозге пациента. Настоящий способ включает введение пациенту детектируемого количества фармацевтической композиции, содержащей амилоидсвязывающее соединение по настоящему изобретению, именуемое детектируемое соединение, или его водорастворимую фармацевтически приемлемую соль.
Детектируемое количество означает, что количество детектируемого соединения, которое вводят, является достаточным для осуществления детекции связывания данного соединения с амилоидом. Количество, эффективное для визуализации означает, что количество детектируемого соединения, которое вводят, является достаточным для осуществления визуализации связывания данного соединения с амилоидом. В данном изобретении используются амилоидные зонды, которые в сочетании с неинвазивными методиками нейровизуализации, такими как магнитно-резонансная спектроскопия (МРС) или визуализация (ΜΙΝΙ), или гамма-визуализация, такая как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ), используются для количественного измерения отложения амилоидов ίη νίνο.
Термин визуализация ίη νίνο или визуализация относится к любому способу, который обеспечивает детекцию производных бензофурана или бензотиофена, замещенных меченым гетероарилом. Для
- 5 019093 гамма-визуализации измеряют радиацию, испускаемую из исследуемого органа или участка, и выражают либо как общее связывание, либо как отношение, в котором общее связывание в одной ткани нормализуют (например, путем деления) к общему связыванию в другой ткани того же самого субъекта во время той же самой процедуры визуализации ίη νίνο. Общее связывание ίη νίνο определяется как весь сигнал, детектированный в ткани посредством методики визуализации ίη νίνο, без необходимости коррекции посредством второй инъекции идентичного количества меченого соединения наряду с большим избытком немеченого, но в других отношениях химически идентичного соединения. Субъект представляет собой млекопитающее, предпочтительно человека и наиболее предпочтительно человека, у которого подозревают наличие деменции.
Для целей визуализации ίη νίνο тип доступного детектирующего прибора является главным фактором при выборе данной метки. Например, радиоактивные изотопы и 19Р являются особенно подходящими для визуализации ίη νίνο. Тип используемого прибора будет определять выбор радионуклида или стабильного изотопа. Например, выбранный радионуклид должен иметь тип распада, детектируемый данным типом прибора.
Другой фактор относится к периоду полураспада радионуклида. Данный период полураспада должен быть достаточно длительным для того, чтобы он все еще определялся во время его максимального захвата мишенью, но достаточно коротким для того, чтобы у хозяина не сохранялась вредная радиация. Радиоактивно меченые соединения по данному изобретению можно детектировать с использованием гамма-визуализации, когда детектируется испускаемое гамма-излучение подходящей длины волны. Способы гамма-визуализации включают, но не ограничиваются ими, ОФЭКТ и ПЭТ. Предпочтительно для детекции ОФЭКТ выбранная радиоактивная метка не будет испускать частицы, но будет продуцировать большое количество фотонов в интервале 140-200 кэВ.
Для детекции ПЭТ данная радиоактивная метка будет представлять собой позитрон-испускающий радионуклид, такой как 18Р или 11С, который будет аннигилировать с образованием двух гамма-лучей, которые будут детектироваться камерой ПЭТ.
В настоящем изобретении получают предшественники соединений/зондов, связывающих амилоид, и эти соединения/зонды являются полезными для визуализации ίη νίνο и для количественного измерения амилоидных отложений. Эти соединения подлежат применению в сочетании с неинвазивными методиками нейровизуализации, такими как магнитно-резонансная спектроскопия (МРС) или визуализация (МРВ), позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) и однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ). Согласно данному изобретению производные бензофурана, замещенные 2гетероарилом, могут быть меченными 19Р или 13С для МРС/МРВ посредством обычных методик органической химии, известных в данной области. Данные соединения также могут быть радиоактивно меченными, например, с помощью 18Р, 11С, 75Вг, 76Вг или 1201 для ПЭТ посредством методик, хорошо известных в данной области, таких как описанные Ео\\!сг. ί. αηά ^οΐί, А. в Ροδίίτοη Ειιιίδδίοη Τοιηοβπιρίιν αηά АиФгабюдгарйу 391-450 (Ратен Ргс55, 1986). Данные соединения также могут быть радиоактивно меченными с помощью 1231 и 1311 для ОФЭКТ посредством любой из нескольких методик, известных в данной области; см., например, Ки1кагш, Ιηΐ. 1. Ваб. Αρρί. & Ιηκΐ. (Рай В) 18: 647 (1991). Данные соединения также могут быть радиоактивно меченными с помощью известных металлических радиоактивных меток, таких как технеций-99т (99тТс). Соединение с металлической радиоактивной меткой можно использовать для детекции амилоидных отложений. Получение радиоактивно меченных производных Тс-99т хорошо известно в данной области; см., например, Ζ1ιιι;·ιη§ е! а1. Мис1еаг Мебюше & Βίοίοβν 26(2):217-24, (1999); Оуа е! а1. Мис1еаг Мебюше & Βίοίοβν 25(2): 135-40, (1998) и Ηοτη е! а1. Мис1еаг Мебюше & Вю1ц§у 24(6):485-98, (1997). Кроме того, данные соединения можно метить с помощью 3Н, 14С и 125Ι способами, хорошо известными специалисту в данной области, для детекции амилоидных бляшек ίη νίίτο и в пробах после смерти. Кроме того, флуоресцентные соединения можно использовать для детекции бляшек, присутствующих в пробах ίη νίίτο и ροδί птогЮт, путем применения хорошо известных методик на основе детекции флуоресценции.
Особенно полезные в магнитно-резонансной спектроскопии элементы включают 19Р и 13С. Подходящие радиоизотопы для целей этого изобретения включают бета-излучатели, гамма-излучатели, излуча120 123 131 125 18 тели позитронов и излучатели рентгеновских лучей. Эти радиоизотопы включают I, I, I, I, Р, 11С, 75Вг и 76Вг. Подходящие стабильные изотопы для применения в магнитно-резонансной томографии (МРТ) или спектроскопии (МРС) согласно данному изобретению включают 19Р и 13С. Подходящие радиоизотопы для количественного измерения амилоида в гомогенатах биопсии ίη νίίτο или в ткани после смерти включают Ι2Ί, 14С и 3Н. 11С и 18Р являются предпочтительными радиоактивными метками для применения в ПЭТ визуализации ίη νίνο, 123Ί - для применения в визуализации ОФЭКТ, 19Р - для МРС/МРВ, а 3Н и 14С - для исследований ίη νίίτο. Однако согласно данному изобретению можно использовать любой традиционный способ визуализации диагностических зондов.
Радиоактивно меченные конечные соединения, полученные из соединений по настоящему изобретению, можно вводить любыми способами, известными обычному специалисту в данной области. Например, введение животному может быть местным или системным и может осуществляться перорально, парентерально, спреем для ингаляции, местно, ректально, путем ингаляции, в нос, трансбуккально, ваги
- 6 019093 нально или через имплантированный резервуар. Термин парентеральный в том виде, как он здесь используется, включает методики подкожной, внутривенной, внутриартериальной, внутримышечной, интраперитонеальной, интратекальной, внутрижелудочковой, интрастернальной, внутричерепной и внутрикостной инъекции и инфузии.
Уровни доз могут варьировать от примерно 0,001 мкг/кг/сутки до примерно 10000 мг/кг/сутки. В одном воплощении уровень дозы составляет от примерно 0,001 мкг/кг/сутки до примерно 10 г/кг/сутки. В другом воплощении уровень дозы составляет от примерно 0,01 мкг/кг/сутки до примерно 1,0 г/кг/сутки. В еще одном другом воплощении уровень дозы составляет от примерно 0,1 до примерно 100 мг/кг/сутки.
Точный протокол введения и уровни доз будут варьировать в зависимости от разных факторов, включая возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и диету пациента; определение конкретных методик введения представляет собой рутинную процедуру для любого обычного специалиста в данной области.
Данная схема может включать предварительную обработку и/или совместное введение с дополнительными соединениями, такими как, например, терапевтический(ие) агент(ты).
Способ получения соединений по данному изобретению
Схема 1. Синтез 5-этоксиметокибензофуран-2-бороновой кислоты (4)
Одно воплощение данного изобретения относится к способу получения 5-этоксиметокибензофуран2-бороновой кислоты, который включает превращение соединения 1 в соединение 2 с использованием реагента для снятия защиты в растворителе;
превращение соединения 2 в соединение 3 с использованием основания и реагента для введения защиты в растворителе;
превращение соединения 3 в 5-этоксиметокибензофуран-2-бороновую кислоту посредством способа, включающего депротонирование соединения 3 с помощью основания и смешивание депротонированного продукта с триалкилборатом в растворителе, где соединение 1 соответствует
соединение 2 соответствует
соединение 3 соответствует
Конечный продукт разных реакционных стадий может, при необходимости, быть дополнительно очищен или перекристаллизован.
Подходящие растворители для стадии (а) представляют собой, без ограничения, например, хлорированные растворители, такие как дихлорметан, ароматический растворитель, такой как толуол, амиды, такие как диметилформамид и Ν-метилпирролидон, и алканы, такие как гексан и гептан, или их смеси.
Подходящие растворители для стадии (б) представляют собой, без ограничения, например, хлори рованные растворители, такие как дихлорметан, ароматические растворители, такие как толуол, амиды, такие как диметилформамид и Ν-метилпирролидон, простые эфиры, такие как тетрагидро фуран, 2метилтетрагидрофуран, трет-бутилметиловый эфир, циклопентилметиловый эфир и диэтиловый эфир, и алканы, такие как гексан или гептан, или их смеси.
Подходящие растворители для стадии (в) представляют собой, без ограничения, например, ароматические растворители, такие как толуол и ксилол, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 2метилтетрагидрофуран, трет-бутилметиловый эфир, циклопентилметиловый эфир и диэтиловый эфир, и алканы, такие как гексан или гептан, или их смеси.
В одном воплощении растворитель, используемый на стадии (а), представляет собой дихлорметан, толуол или Ν-метилпирролидон.
В другом воплощении растворитель, используемый на стадии (б), представляет собой циклопентилметиловый эфир, тетрагидрофуран или 2-метилтетрагидрофуран.
- 7 019093
В дополнительном воплощении растворитель, используемый на стадии (в), представляет собой гексан, тетрагидрофуран или 2-метилтетрагидрофуран.
Общее количество растворителей, используемых на стадиях (а)-(в), может варьировать в диапазоне примерно 2-100 (об./мас.) исходного вещества, в частности в диапазоне 6-20 (об./мас.) исходного вещества.
Подходящие реагенты для стадии (а) представляют собой, например, без ограничения ими, кислоты Льюиса, такие как ВВг3 и ВС13, алкилтиоляты, такие как тиометилат натрия и тиооктилат натрия, и гидрохлорид пиридина.
Подходящие реагенты для стадии (б) представляют собой, например, без ограничения ими, этоксиметоксигалогениды, такие как этоксиметоксибромид или этоксиметоксихлорид, и гидриды металлов, такие как гидрид натрия или гидрид лития.
Подходящие реагенты для стадии (в) представляют собой, например, без ограничения ими, алкиллитиевые реагенты, такие как метиллитий, бутиллитий и гексиллитий, и триалкилбораты, такие как триметилборат, трипропилборат, триизопропилборат и трибутилборат.
В одном воплощении реагентами, используемыми на стадии (а), являются ВВг3 или гидрохлорид пиридина. В другом воплощении реагентами, используемыми на стадии (б), являются этоксиметоксихлорид с гидридом натрия или гидридом лития.
В дополнительном воплощении реагентами, используемыми на стадии (в), являются бутиллитий и триизопропилборат.
В одном воплощении реагент на стадии (а) представляет собой трибромид бора.
В другом воплощении реагент на стадии (а) представляет собой гидрохлорид пиридина.
В другом воплощении реагенты на стадии (б) представляют собой гидрид натрия в смеси с хлорметилэтиловым эфиром.
В другом воплощении реагенты на стадии (б) представляют собой гидрид лития в смеси с хлорметилэтиловым эфиром.
В другом воплощении реагенты на стадии (в) представляют собой н-бутиллитий в смеси с триизопропилборатом.
Другое воплощение относится к способу, описанному выше на схеме 1, где данный способ включает превращение соединения 1 в соединение 2 с использованием ВВг3 в дихлорметане;
превращение соединения 2 в соединение 3 с использованием ΝαΗ и СН3СН2ОСН2С1 в диметилфор мамиде;
превращение соединения 3 в 5-этоксиметоксибензофуран-2-бороновую кислоту посредством способа, включающего депротонирование соединения 3 с использованием н-бутиллития и смешивание данного депротонированного продукта с триизопропилборатом в тетрагидрофуране.
Температура для стадий (а)-(в) может находиться в интервале от примерно -78 до 250°С, в частности в интервале от примерно -25 до 200°С.
Схема 2. Синтез трет-бутилового эфира [6-(5-этоксиметоксибензофуран-2-ил)-2-нитропиридин-3ил]метилкарбаминовой кислоты (8) ианмов. <вад2о
ВгА| НО; ТНЕ, комн темп , 3 ч βΓ'^Ν^ΝΟθ
6
НаН. СН,1
ОМГ
Вг Ν ΝΟ2
Одно воплощение данного изобретения относится к способу получения трет-бутилового эфира [6(5-этоксиметоксибензофуран-2-ил)-2-нитропиридин-3-ил]метилкарбаминовой кислоты, включающему превращение соединения 5 в соединение 6 способом, включающим введение защиты аминогруппы в соединении 5 с использованием защитной группы в присутствии основания;
превращение соединения 6 в соединение 7 способом, включающим алкилирование соединения 6 с использованием алкилирующего агента в присутствии основания;
осуществление взаимодействия соединения 7 и соединения 4 в присутствии палладиевого катализатора и основания в растворителе, где соединение 4 соответствует
- 8 019093 соединение 5 соответствует соединение 6 соответствует соединение 7 соответствует
При необходимости конечный продукт разных реакционных стадий может быть дополнительно очищен или перекристаллизован.
Подходящие растворители представляют собой, например, без ограничения, на стадии (г) ТНЕ (тетрагидрофуран) или диэтиловый эфир, на стадии (д) ΌΜΕ (диметилформамид) или ТНЕ, на стадии (е) этанол или ΌΜΕ, или их смеси.
В одном воплощении растворитель на стадии (г) представляет собой ТНЕ.
В другом воплощении растворитель на стадии (д) представляет собой ΌΜΕ.
В дополнительном воплощении растворитель на стадии (е) представляет собой этанол.
Подходящие основания представляют собой, например, без ограничения, на стадии (г) ΝαΗΜΩΞ. ΚΗΜΌ8 или ΝαΗ, на стадии (д) ΝαΗ, ΝαΗΜΩΞ: на стадии е) Εΐ3-Ν или К2СО3.
В другом воплощении основание на стадии (г) представляет собой ΝαΗΜΩΞ.
В одном воплощении основание на стадии (д) представляет собой ΝαΗ.
В дополнительном воплощении основание на стадии (е) представляет собой Εΐ3-Ν.
Подходящие катализаторы для стадии (е) представляют собой, например, без ограничения, Рб(РРй3)2С12 или Рб(бррГ)С12.
Другое воплощение относится к способу, описанному выше на схеме 2, включающему превращение соединения 5 в соединение 6 способом, включающим введение защиты аминогруппы в соединении 5 с использованием трет-бутилдикарбоната в присутствии гексаметилдисилазида натрия;
превращение соединения 6 в соединение 7 способом, включающим алкилирование соединения 6 с использованием СН31 в присутствии ЫаН;
осуществление взаимодействия соединения 7 и соединения 4 в присутствии дихлор-бис(трифенилфосфин)палладия(П) и (СН3СН2)3Ы в этаноле.
Температуры реакции для стадий (г)-(е) составляют от -80°С до комнатной температуры.
Схема 3. Синтез трет-бутилового эфира (5-бром-6-нитропиридин-2-ил)метилкарбаминовой кислоты (12)
ΝΒ5
ЫаНМОЗ, Вос^О
МеСП, комн темп , Ο/Ν
Ο;Ν Ν ΝΗ,
МаН, Ме1
ОМЕ. 0°С. 0.5 ч
Одно воплощение данного изобретения относится к способу получения трет-бутилового эфира (5бром-6-нитропиридин-2-ил)метилкарбаминовой кислоты, включающему превращение соединения 9 в соединение 10 способом, включающим бромирование соединения 9 в растворителе с использованием бромирующего реагента;
превращение соединения 10 в соединение 11 способом, включающим объединение соединения 10 и соединения 11 в растворителе в присутствии основания с последующим добавлением третбутилдикарбоната;
превращение соединения 11 в трет-бутиловый эфир (5-бром-6-нитропиридин-2ил)метилкарбаминовой кислоты способом, включающим алкилирование соединения 11 в растворителе с использованием алкилирующего агента в присутствии основания, где соединение 9 соответствует
- 9 019093 соединение 10 соответствует соединение 11 соответствует
При необходимости, конечный продукт разных реакционных стадий может быть дополнительно очищен или перекристаллизован.
Подходящие растворители для стадий (ж)-(и) представляют собой, например, без ограничения, нитрилы, такие как ацетонитрил и пропионитрил, хлорированные растворители, такие как дихлорметан, ароматические растворители, такие как толуол и ксилол, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 2метилтетрагидрофуран, трет-бутилметиловый эфир, циклопентилметиловый эфир и диэтиловый эфир, амиды, такие как диметилформамид и Ы-метилпирролидон, и алканы, такие как гексан и гептан, или их смеси.
В одном воплощении растворитель, используемый на стадии (ж), представляет собой воду, ацетонитрил (МеСЫ), толуол, тетрагидрофуран или их смеси.
В другом воплощении растворитель, используемый на стадии (з), представляет собой тетрагидрофуран, гептан, 2-метилтетрагидрофуран или их смеси.
В дополнительном воплощении растворитель, используемый на стадии (и), представляет собой воду, гексан, ацетонитрил, диметилформамид, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран или их смеси.
В одном воплощении растворитель на стадии (ж) представляет собой МеСЫ, смешанный с водой.
В другом воплощении растворитель на стадии (з) представляет собой ТНЕ, смешанный с гептаном.
В другом воплощении растворитель на стадии (з) представляет собой ТНЕ, смешанный с гексаном.
В дополнительном воплощении растворитель на стадии (и) представляет собой ΌΜΕ, смешанный с водой.
В другом воплощении растворитель на стадии (и) представляет собой ТНЕ, смешанный с гептаном.
В дополнительном воплощении растворитель на стадии (и) представляет собой МеСЫ, смешанный с водой.
Общее количество растворителей, используемых на стадиях (ж)-(и), может варьировать в интервале примерно от 2 до 100 (об./мас.) исходного вещества, в частности в интервале 6-20 (об./мас.) исходного вещества.
Подходящие реагенты для стадии (ж) представляют собой, например, без ограничения, бромирующие реагенты, такие как Ν-бромсукцинимид.
Подходящие реагенты для стадии (з) представляют собой, например, без ограничения, ди-третбутилдикарбонат и основание, такое как бис-(триметилсилил)амид натрия, гидрид натрия или гидрид лития. В одном воплощении реагенты, используемые на стадии (з), представляют собой ди-третбутилдикарбонат с гидридом натрия, гидридом лития или бис-(триметилсилил)амидом натрия.
Подходящие реагенты для стадии (и) представляют собой, например, без ограничения, алкилирующие реагенты, такие как метилйодид и диметилсульфат, и основание, такое как гидрид натрия, гидрид лития, бис-(триметилсилил)амид натрия и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен.
В другом воплощении реагент на стадии (ж) представляет собой Ы-бромсукцинимид.
В одном воплощении основание на стадии (з) представляет собой ЫаНМЭ§ и Вос2О.
В дополнительном воплощении основание на стадии (и) представляет собой ΌΒϋ.
В дополнительном воплощении основание на стадии (и) представляет собой ЫаН.
Другое воплощение относится к способу, описанному выше на схеме 3, включающему превращение соединения 9 в соединение 10 способом, включающим бромирование соединения 9 в СН3СЫ с использованием н-бромсукцинимида;
превращение соединения 10 в соединение 11 способом, включающим объединение соединения 10 и соединения 11 в растворителе в присутствии гексаметилдисилазида натрия с последующим добавлением трет-бутилдикарбоната;
превращение соединения 11 в трет-бутиловый эфир (5-бром-6-нитропиридин-2ил)метилкарбаминовой кислоты способом, включающим алкилирование соединения 11 в диметилформамиде с использованием СН31 в присутствии ЫаН.
Температура для стадий (ж)-(и) может находиться в интервале примерно от -78 до 150°С, в частности в интервале примерно от 0 до 50°С.
Продукт со стадии (и), трет-бутиловый эфир (5-бром-6-нитропиридин-2-ил)метилкарбаминовой кислоты (12), может быть очищен осаждением из смеси ЭМЕ/вода или из смеси МеСЫ/вода.
В одном воплощении трет-бутиловый эфир (5-бром-6-нитропиридин-2-ил)метилкарбаминовой кислоты (12) очищают из смеси МеСЫ/вода.
- 10 019093
Схема 4. Альтернативные пути получения трет-бутилового эфира (5-бром-6-нитропиридин-2ил)метилкарбаминовой кислоты (12)
трет-Бутиловый эфир (5-бром-6-нитропиридин-2-ил)метилкарбаминовой кислоты (12) может быть получен двумя альтернативными путями. Например, соединение 12 может быть получено из 6нитропиридин-2-иламина (9) либо через Ы-метил-6-нитропиридин-2-амин (14), либо трет-бутилметил-(6нитропиридин-2-ил)карбамат (16), где в обеих последовательностях бромирование вводят последним.
Схема 4. Синтез трет-бутилового эфира [5-(5-этоксиметоксибензофуран-2-ил)-6-нитропиридин-2ил]метилкарбаминовой кислоты (13)
Одно воплощение данного изобретения относится к способу получения соединения 13 смешиванием соединения 12 и соединения 4 в подходящем растворителе с использованием подходящего основания в присутствии подходящего катализатора с последующей экстракцией.
При необходимости, конечный продукт можно дополнительно очистить или перекристаллизовать.
Подходящие растворители представляют собой, например, без ограничения, спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол и бутанол, простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран и 2-метилтетрагидрофуран, и ароматические растворители, такие как бензол, толуол или ксилол, или их смеси.
В одном воплощении растворитель на стадии (к) представляет собой этанол.
Общее количество растворителей, используемых на стадии (к), может варьировать в интервале примерно от 2 до 100 (об./мас.) исходного вещества, в частности в интервале 6-20 (об./мас.) исходного вещества.
Подходящие реагенты представляют собой, например, без ограничения, амины, такие как триэтиламин, карбонаты, такие как карбонат цезия, карбонат калия и карбонат натрия, фосфаты, такие как фосфат калия и фосфат натрия, или фторид калия, совместно с палладиевыми катализаторами. Также можно рассматривать целый ряд подходящих фосфиновых лигандов и имидазол-2-илиденовых лигандов.
В другом воплощении реагенты на стадии (к) представляют собой триэтиламин и РбС12(РРй3)2.
Температура для стадии (к) может находиться в интервале примерно от 0 до 150°С, в частности в интервале примерно от 25 до 100°С.
Схема 5. Альтернативный синтез трет-бутилового эфира [5-(5-этоксиметоксибензофуран-2-ил)-6нитропиридин-2-ил]метилкарбаминовой кислоты (13) путем прямого арилирования
[5-(5-этоксиметоксибензофуран-2-ил)-6-нитропиридин-2мог быть получен путем прямого арилирования 5трет-бутиловым эфиром (5-бром-6-нитропиридин-2трет-Бутиловый эфир ил]метилкарбаминовой кислоты (13) этоксиметоксибензофурана (3) ил)метилкарбаминовой кислоты (12) в присутствии подходящего катализатора.
Подходящие растворители представляют собой, например, без ограничения, амиды, такие как ди метилацетамид, ароматические растворители, такие как толуол и ксилол.
Общее количество растворителей, используемых на стадиях (ж)-(и), может варьировать в интервале примерно от 2 до 100 (об./мас.) исходного вещества, в частности в интервале 6-20 (об./мас.) исходного вещества.
Подходящие реагенты представляют собой, например, без ограничения, системы палладиевых катализаторов, такие как Рб(РРй3)4 с ацетатом калия или ацетат палладия с трициклогексилфосфином, пивалоиловый спирт и карбонат калия.
- 11 019093
Примеры соединений
Ниже следует целый ряд неограничивающих примеров соединений-предшественников по данному изобретению.
Общие способы.
Все использованные растворители имеются в продаже и были использованы без дополнительной очистки. Реакции, как правило, проводили с использованием безводных растворителях в инертной атмосфере азота.
Спектры 'Н и 13С ЯМР записывали при 400 МГц для протона и при 100 МГц для углерода-13 на ЯМР спектрометре Уапап Мегсигу Р1ик 400, оснащенном зондом Уапап 400 АТВ РГС. Все дейтерированные растворители содержали, как правило, от 0,03 до 0,05% об./об. тетраметилсилана, который использовали в качестве эталонного сигнала (установленного на δ 0,00 как для 1Н, так и для 13С).
Масс-спектры записывали на масс-спектрометре ХУаЮгк, состоящем из АШаисе 2795 (ЖХ, жидкостный хроматограф) и детектора ХУаЮгк Мюготакк ΖΟ, при 120°С. Данный масс-спектрометр был оснащен электрораспылительным источником ионов (ЭР), работающим в режиме положительных или отрицательных ионов. Данный масс-спектрометр сканировал между т/ζ от 100 до 1000 со временем сканирования 0,3 с.
Анализы ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) проводили на системе \УаЮг 600 Сои1го11ег с автоматическим пробоотборником ХУаЮгк 717 Р1ик и детектором на фотодиодной матрице ХУаЮгк 2996. Использовали колонку АСЕ С18, 5 мкм, 4,60x150 мм. В 20-минутном прогоне наносили линейный градиент, начинающийся с 95% А (А: 0,1% Н3РО4 в воде) и заканчивающийся 90% С (С: МеСИ) в течение 6 мин, выдерживая при 90% С в течение 4 мин и затем возвращаясь обратно к 95% А. Данная колонка находилась при температуре окружающей среды при скорости тока 1,0 мл/мин. Детектор на диодной матрице сканировал от 200 до 400 нм.
Микроволновое нагревание проводили либо на СЕМ Э|ксоуег ЬаЬМаЮ, либо на Вю1аде ΙηίΙίαΙοΓ ЗукЮт при указанной температуре в рекомендованных пробирках для микроволнового реактора.
Тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводили на А1цдгат® (силикагель 60 Г254) от МаисйегеуИаде1 и для визуализации пятен, как правило, использовали УФ (ультрафиолет). В некоторых случаях также применяли дополнительные способы визуализации. В этих случаях для визуализации соединения пластинку ТСХ проявляли йодом (полученным добавлением приблизительно 1 г 12 к 10 г силикагеля и тщательным перемешиванием), ванилином (полученным растворением примерно 1 г ванилина в 100 мл 10%-ной Н2ЗО4), нингидрином (имеющимся в продаже у А1бпс11) или Мадю δΐηίη (полученным тщательным перемешиванием 25 г (КН4)6Мо7О24-4Н2О, 5 г (КН4)2Се(1У)(КО3)6, 450 мл Н2О и 50 мл концентрированной Н2ЗО4). Флэш-хроматографию проводили с использованием 40-63 мкм (230-400 меш) силикагеля от 8Шсус1е, следуя методикам, аналогичным методикам, раскрытым в 8И11, ^.С.; Кайи, М.; апб Мйга, М. 1оигиа1 о£ Огдашс Сйет1к1гу, 1978, 43, 2923-2925. Типичными растворителями, используемыми для флэш-хроматографии или тонкослойной хроматографии, были смеси дихлорметан/метанол, этилацетат/метанол и гексаны/этилацетат.
Препаративную хроматографию проводили либо на системе ХУаЮгк Ргер ЬС 4000 с использованием диодной матрицы ХУаЮгк 2487, либо на ХУаЮгк ЬС Моби1е 1 р1ик. Использовали либо колонку ХУаЮгк ХТегга Ргер С!8, 5 мкм, 30x100 мм (скорость тока 40 мл/мин), либо колонку Рйеиотеиех Ьииа С!8, 5 мкм, 21,6x250 мм (скорость тока 20 мл/мин). Для элюирования соединения использовали узкие градиенты ацетонитрил/вода, где вода содержала либо 0,1%-ную трифторуксусную кислоту, либо 10 мМ ацетат аммония, с общим временем прогона от 20 до 30 мин.
Картины дифракции рентгеновских лучей на порошке (ДРЛП) получали на тета-тета системе РАИа1уйса1 Х'Рей РКО МРЭ с использованием длинно-точно-фокусного СиКа-излучения (40 кВ, 50 мА) и детектора Х'Се1ега1ог. Использовали программируемую дивергентную щель и программируемую противорассеивающую щель, дающую облучаемую длину 20 мм. На пути падающего и на пути дифрагированного луча использовали щели Соллера 0,02 рад. На пути падающего луча использовали 20-мм фиксированную ширму и перед детектором размещали никелевый фильтр. Тонкие плоские образцы получали с использованием шпателя на плоских кремниевых пластинах с нулевым фоном. Данные пластины монтировали в держателях образцов и вращали во время измерения в горизонтальном положении. Картины дифракции регистрировали в интервале от 2° 2тета до 80° 2тета в режиме непрерывного сканирования. Общее время для сканирования составляло 25 мин 30 с. Специалисту в области дифракции рентгеновских лучей на порошке понятно, что на относительную интенсивность пиков могут влиять, например, зерна с размером, превышающим примерно 30 мкм, и неунитарные соотношения сторон, которые могут влиять на анализ образцов. Кроме того, следует понимать, что интенсивности могут флуктуировать в зависимости от экспериментальных условий и приготовления образцов, например от предпочтительной ориентации частиц в данном образце. Применение автоматических или фиксированных дивергентных щелей также будет влиять на расчеты относительной интенсивности. Специалист в данной области может управлять такими эффектами при сравнении картин дифракции.
Специалисту также понятно, что на положение отражений может влиять точная высота, на которой
- 12 019093 находится образец в дифрактометре, температура и калибровка нуля дифрактометра. Плоскостность поверхности образца также может оказывать небольшой эффект. Точное значение положения отражения может слегка варьировать между образцами, например, благодаря различиям в кристалличности вещества. Применение автоматических программ по нахождению пиков или субъективное определение пиков вручную также могут слегка влиять на доложенное положение отражения. Для специалиста очевидно, что различия в эффективности прибора могут влиять на разрешение пиков. Следовательно, представленные данные по картине дифракции не следует принимать как абсолютные значения.
Обычно ошибка измерения угла дифракции на дифрактограмме рентгеновских лучей на порошке составляет примерно 5% или менее, в частности, в пределах интервала от плюс 0,5° 2тета до минус 0,5° 2тета при использовании СиКа-излучения, и такой уровень ошибки измерения следует принимать во внимание при рассмотрении картин дифракции рентгеновских лучей на порошке на фиг. 1-5 и при прочтении табл. 1 и 2.
Специалисту также понятно, что следы любых кристаллических примесей, образующихся при получении вещества образца, например остатков солей, таких как сульфат натрия или хлорид натрия, в результате стадий сушки, высаливания и/или доведения рН, могут вызывать дифракцию, и что пики, имеющие углы дифракции около ожидаемых пиков от таких кристаллических примесей, могут полностью или частично происходить от таких кристаллических примесей.
Картины дифракции от многих соединений могут быть симулированы, например, из таких баз данных, как базы данных Ро\\йег ИШтасЕоп П1е (РИЕ) от Международного центра данных по дифракции (ΙΟΌΟ). Специалист может сравнить такие симулированные картины дифракции с экспериментальными картинами.
Дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК) от 30 до 300°С проводили в атмосфере азота в алюминиевых чашках для образцов с перфорированными крышками с использованием прибора для ДСК Регк1п Е1тег Ωίαιηοηά. Скорость сканирования составляла 10°С в 1 мин. Размер образца составлял менее 1 мг. Хорошо известно, что начало ДСК и температуры пиков, а также значения энергии могут варьировать, например, в зависимости от чистоты образца и размера образца, а также параметров прибора, особенно скорости сканирования температуры. Следовательно, представленные данные ДСК не следует принимать как абсолютные значения.
Специалист в данной области может задать инструментальные параметры дифференциального сканирующего калориметра так, чтобы можно было получить данные, сравнимые с представленными здесь данными, согласно стандартным способам, например способам, описанным у НбЬпе, САУ.Н. е1 а1. (1996), 01ГГегеп(1а1 Бсапшпд Са1опте1гу. Бргтдег, Вет1т.
Термогравиметрический анализ (ТГА) от температуры окружающей среды до 250°С проводили в атмосфере азота в платиновой чашке для образцов с использованием термогравиметрического анализатора Реткт Е1тег Руп5 1 Т6А. Скорость сканирования составляла 10°С в 1 мин. Размер образца составлял менее 1 мг. Хорошо известно, что кривая ТГА может варьировать, например, в зависимости от размера образца, а также параметров прибора, особенно скорости сканирования температуры. Следовательно, представленные данные ТГА не следует принимать как абсолютные значения.
Были использованы следующие сокращения:
Ас ацетил;
води. водный;
ВосгО ди-гпрегп-бутилдикарбонат;
БСМ дихлорметан;
ϋΙΡΕΑ Л/,Л/-диизопропилэтиламин;
ОМЕ Ν,Ν-диметилформамид;
БМ5О диметилсульфоксид;
ДСК дифференциальная сканирующая калориметрия;
ЕЮН этанол;
МеОН метанол;
ΗΜϋδ бис(триметилсилил)амид;
ΝΒ8 Ν-бромсукцинимид;
комн. темп, комнатная температура
ТНЕ тетрагидрофуран;
ТГА трифторуксусная кислота;
ТГА термогравиметрический анализ
ДРЛП дифракция рентгеновских лучей на порошке
ЭВи 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
Εΐ3Ν триэтиламин
Использованные исходные вещества были либо доступными из коммерческих источников, либо
- 13 019093 были получены согласно литературным методикам и имели экспериментальные характеристики в соответствии с известными.
Промежуточный пример 1. 5-Этоксиметоксибензофуран-2-бороновая кислота (4)
п-Вии гриизопропилборат
ТКГ. -7Б’С. 1 ч
НаН, СН3СН2ОСН2С1
8Вг}> ОСМ
0“С- комм темп , 4 ч
ОМЕ, О’С - комн темп, 1 ч
а) Бензофуран-5-ол (2).
К перемешиваемому раствору 5-метоксибензофурана (1) (0,50 г, 3,38 ммоль) в дихлорметане (15 мл) медленно добавляли трибромид бора (16,87 мл, 16,87 ммоль, 1 М раствор в дихлорметане) при 0°С. Данную реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до 0°С, гасили насыщенным водным раствором ЫаНСО3 и экстрагировали дихлорметаном (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (25 мл), сушили над Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения (2) в виде беловатого твердого вещества (300 мг), которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очи стки.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ: 7.59 (б, 6=1,95 Гц, 1Н), 7.35 (б, 1=8,59 Гц, 1Н), 7.00 (б, 1=2,73 Гц, 1Н), 6.80 (бб, 8,59, 2,74 Гц, 1Н), 6.67 (т, 1Н), 4.66 (δ, 1Н)
б) 5-Этоксиметоксибензофуран (3).
К перемешиваемому раствору бензофуран-5-ола (2) (257 мг, 1,92 ммоль) в ΌΜΡ (3 мл) добавляли ЫаН (81 мг, 1,92 ммоль, 57%-ная дисперсия в масле) при 0°С. Данную реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Затем добавляли по каплям хлорметилэтиловый эфир (214 мкл, 2,30 ммоль) до достижения 0°С и данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 1 ч. Добавляли воду (10 мл) и данную реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Органические экстракты промывали водой, рассолом, сушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта колоночной флэш-хроматографией с использованием 10%ного этилацетата в гексане давала соединение (3) (273 мг) в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ: 7.59 (б, 1=1,95 Гц, 1Н), 7.39 (б, 1=8,16 Гц, 1Н), 7.27 (б, 1=2,73 Гц, 1Н), 6.99 (бб, 1=8,98, 2,34 Гц, 1Н), 6.70 (т, 1Н), 5.24 (δ, 2Н), 3.77 (д, 1=7,03 Гц, 2Н), 1.25 (ΐ, 1=7,03 Гц, 3Н).
в) 5-Этоксиметоксибензофуран-2-бороновая кислота (4).
К перемешиваемому раствору 5-этоксиметоксибензофурана (3) (265 мг, 1,38 ммоль) в ТНР (5 мл) добавляли по каплям н-бутиллитий (2,5 М раствор в гексане, 0,56 мл, 1,44 ммоль) при -78°С. После перемешивания данной реакционной смеси в течение 1 ч медленно добавляй триизопропилборат (0,635 мл, 2,76 ммоль) и перемешивание продолжали в течение дополнительных 20 мин при -78°С. Данную реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония (10 мл) и давали ей нагреться до комнатной температуры. Добавляли воду (10 мл) и образующуюся в результате смесь экстрагировали в диэтиловый эфир (2x50 мл). Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта путем перекристаллизации из этилацетата и гексана давала целевое соединение (4) (170 мг) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ЭМ8О-б6. 400 МГц) δ: 8.54 (δ, 2Н), 7.48 (б, 1=8,6 Гц, 1Н), 7.39 (δ, 1Н), 7.30 (б, 1=2,7 Гц, 1Н), 7.02 (бб, 1=8,8, 2,5 Гц, 1Н), 5.23 (δ, 2Н), 3.68 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 1.14 (ΐ, 1=7,0 Гц, 3Н).
Пример 1 конечного предшественника. Синтез трет-бутилового эфира [6-(5этоксиметоксибензофуран-2-ил)-2-нитропиридин-3-ил]метилкарбаминовой кислоты (8)
6-Бром-2-нитропиридин-3-иламин (5)
К перемешиваемой суспензии 2-нитропиридин-3-иламина (5,06 г, 36,40 ммоль) и ацетата натрия (2,99 г, 36,46 ммоль) в уксусной кислоте (40 мл) добавляли по каплям раствор брома (2,5 мл, 48,79 ммоль) в уксусной кислоте (8 мл) и данную реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Уксусную кислоту удаляли при пониженном давлении. Остаток охлаждали до 0°С, нейтрализовали насыщен
- 14 019093 ным раствором бикарбоната натрия с подведением рН до приблизительно 7 и экстрагировали этилацетатом (4x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали с этилацетатом с получением соединения (5) (5,1 г) в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (1)\18О-сГ. 400 МГц) δ: 7.66 (б, 1=8,6 Гц, 1Н), 7.58 (8, 2Н), 7.49 (б, 1=8,6 Гц, 1Н).
МС-ЭРИ (масс-спектрометрия с электрораспылительной ионизацией): т/ζ 216,33 [М-1]-.
г) трет-Бутиловый эфир (6-бром-2-нитропиридин-3-ил)карбаминовой кислоты (6)
К перемешиваемому раствору 6-бром-2-нитропиридин-3-иламина (5) (854 мг, 3,92 ммоль) в ТНЕ (50 мл) добавляли ΝαΗΜΌ8 (5,09 мл, 5,09 ммоль, 1 М в ТНЕ) при 0°С. После перемешивания в течение 15 мин добавляли раствор ди-трет-бутилдикарбоната (853 мг, 3,91 ммоль) в ТНЕ (5 мл) в течение периода 30 мин. Данную реакционную смесь перемешивали в течение 3,5 ч при комнатной температуре и затем добавляли насыщенный водный NаНСΟз. Данную реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные экстракты промывали водой, рассолом, сушили над №ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией с использованием 10%-ного этилацетата в гексане с получением соединения (6) (293 мг) в виде беловатого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ: 9.41 (Ьг. 8., 1Н), 9.00 (б, 1=8,6 Гц, 1Н), 7.73 (б, 1=9,0 Гц, 1Н), 1,55 млн-1 (8, 9Н).
МС-ЭРИ: т/ζ 318,36 [М+1]+.
д) трет-Бутиловый эфир (6-бром-2-нитропиридин-3-ил)метилкарбаминовой кислоты (7)
К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира (6-бром-2-нитропиридин-3-ил)карбаминовой кислоты (6) (290 мг, 0,91 ммоль) в ΌΜΕ (10 мл) добавляли ΝαΗ (57 мг, 1,36 ммоль, 57%-ная дисперсия в масле) при 0°С. После перемешивания в течение 15 мин добавляли метилйодид (79 мкл, 1,27 ммоль) и данную реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем данную реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x40 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой, рассолом, сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией с использованием 20%-ного этилацетата в гексане с получением соединения (7) (268 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ: 7.78 (б, 1=8,2 Гц, 1Н), 7.66 (б, 1=8,2 Гц, 1Н), 3.29 (8, 3Н), 1.39 (Ьг. 8., 9Н).
МС-ЭРИ: т/ζ 276,36 [М-56]-.
е) трет-Бутиловый эфир [6-(5-этоксиметоксибензофуран-2-ил)-2-нитропиридин-3ил]метилкарбаминовой кислоты (8) о
νο2
К дегазированному раствору 5-этоксиметоксибензофуран-бороновой кислоты (4) (140 мг, 0,593 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли трет-бутиловый эфир (6-бром-2-нитропиридин-3ил)метилкарбаминовой кислоты (7) (151 мг, 0,455 ммоль), Рб(РРЬ3)2С12 (42 мг, 0,059 ммоль) и Εΐ3Ν (127 мкл, 0,909 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (15 мл) и данную смесь экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой, рассолом, сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией с использованием 20%-ного этилацетата в гексане.
Выпаривание растворителя давало указанное в заголовке соединение 8 (170 мг) в виде бледножелтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ: 8.10 (б, 1=8,20 Гц, 1Н), 7.84 (б, 1=8,20 Гц, 1Н), 7.50 (8, 1Н), 7.45 (б, 1=8,98 Гц, 1Н), 7.32 (б, 1=1,95 Гц, 1Н), 7.02-7.16 (т, 1Н), 5.27 (8, 2Н), 3.78 Щ, 1=6,63 Гц, 2Н), 3.32 (8, 3Н), 1.36 (Ьг. 8., 9Н), 1.26 (1, 1=7,22 Гц, 3Н).
МС-ЭРИ: т/ζ 444,51 [М+1]+.
ДСК: эндотермическое событие с началом при 109,5°С и пиком при 110,8°С. АН 89,6 Дж-1.
ТГА: нет заметных событий между комнатной температурой и 160°С.
- 15 019093
Таблица 1
Репрезентативные пики картины дифракции рентгеновских лучей на порошке для трет-бутилового эфира [6-(5-этоксиметоксибензофуран-2-ил)-2-нитропиридин-3ил]метилкарбаминовой кислоты
| Угол 2тета (20) Си Ко | Относительная интенсивность |
| 6,97 | СЛ |
| 9,24 | сл |
| 11,27 | сл |
| 12,00 | сл |
| 13,51 | ОС |
| 15,53 | с |
| 16,82 | с |
| 17,91 | сл |
| 23,72 | с |
ос = очень сильная с = сильная сл = слабая
Промежуточный пример ил)метилкарбаминовой кислоты (12) η
|-'ΝΖΊ
2.
трет-Бутиловый эфир (5-бром-6-нитропиридин-2ΝΒ3
МеСМ комн 2 2 темп Ο/Ν
НаНМОЗ
- ΊΓ4) ΒιΚί° 0,/Ац ТНР вгп
Ο2Ν Ν ΝΗΒοο
ΝβΗ Ме1 ϋΜΡ СТС 0 5ч
ж) 5-Бром-6-нитропиридин-2-иламин (10).
К перемешиваемому раствору 6-нитропиридин-2-иламина (1,0 г, 7,18 ммоль) в СН3СЫ (100 мл), защищенному от света и в атмосфере азота, добавляли Ν-бромсукцинамид (636 мг, 3,59 ммоль) при 0°С. Через 1 ч добавляли другую порцию Ν-бромсукцинамида (636 мг, 3,59 ммоль). Давали данной реакционной смеси нагреться до комнатной температуры и продолжали перемешивание в течение ночи. Данную реакционную смесь затем гасили добавлением насыщенного водного №ь82О3 и экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой, рассолом, сушили над Мд8О4 (безводный) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью Вю1аде с использованием 10% этилацетата в гексане с получением 1,2 г 5-бром-6-нитропиридин-2-иламина (10).
Ή ЯМР (400 МГц, 1)\18О-сЕ) δ м.д.: 7.84 (б, 1=8,98 Гц, 1Н), 7.03 (8, 2Н), 6.66 (б, 1=8,98 Гц, 1Н).
з) трет-Бутиловый эфир (5-бром-6-нитропиридин-2-ил)карбаминовой кислоты (11).
К раствору 5-бром-6-нитропиридин-2-иламина (900 мг, 4,12 ммоль) в сухом ТНЕ (40 мл) добавляли №1НМЭ8 (1 М в ТНЕ, 5,8 мл) при 0°С. После перемешивания в течение 15 мин медленно добавляли раствор Вос2О (901 мг, 4,12 ммоль) в ТНЕ (5 мл) при 0°С в течение 30 мин. Полученную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 3 ч, гасили насыщенным водным №1НСО3 и экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные экстракты промывали водой и рассолом, сушили над №ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством В1о1аде с использованием 5-10% этилацетата в гексане с получением 786 мг трет-бутилового эфира (5-бром-6нитропиридин-2-ил)карбаминовой кислоты (11).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ м.д.: 8.14 (б, 1=8,98 Гц, 1Н), 8.03 (б, 1=8,59 Гц, 1Н), 7.52 (8, 1Н),
1.53 (8, 9Н).
и) трет-Бутиловый эфир (5-бром-6-нитропиридин-2-ил)метилкарбаминовой кислоты (12).
К раствору трет-бутилового эфира (5-бром-6-нитропиридин-2-ил)карбаминовой кислоты (11) (800 мг, 2,52 ммоль) в сухом ΌΜΕ (15 мл) добавляли №Н (60%-ная дисперсия в минеральном масле, 191 мг,
4.53 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С и затем добавляли метилйодид (0,23 мл, 3,68 ммоль). После перемешивания данной реакционной смеси в течение 30 мин при 10°С добавляли насыщенный водный МН4С1 (15 мл). Данную реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные экстракты промывали водой, рассолом, сушили над Мд8О4 (безводным) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством Βίο
- 16 019093
1;ще с использованием 10%-ного этилацетата в гексане с получением трет-бутилового эфира (5-бром-6нитропиридин-2-ил)метилкарбаминовой кислоты (12) (789 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ м.д.: 8.12 (й, 1=8,60 Гц, 1Н), 7.95 (й, 1=8,99 Гц, 1Н), 3.40 (8, 3Н), 1.55 (8, 9Н).
Либо альтернативная методика для трет-бутилового эфира (5-бром-6-нитропиридин-2ил)метилкарбаминовой кислоты (12)
ж) 5-Бром-6-нитропиридин-2-иламин (10).
К перемешиваемому раствору 6-нитропиридин-2-иламина (9) (5,1 г, 18,4 ммоль) в МеСЫ (125 мл) добавляли Ν-бромсукцинимид (3,43 г, 19,3 ммоль) в атмосфере азота при 0°С. Через 1 ч добавляли другую порцию Ν-бромсукцинимида (3,57 г, 20,1 ммоль). Данной реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и продолжали перемешивание в течение ночи. Продукт осаждали добавлением воды (125 мл). Данную суспензию охлаждали до 0°С и осажденный продукт выделяли фильтрованием, промывали предварительно перемешанной смесью МеСЫ:вода (1:1) и сушили под вакуумом при 40°С с получением 3,8 г 5-бром-6-нитропиридин-2-иламина (2).
'|| ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ м.д.: 7.84 (й, 1=8,98 Гц, 1Н), 7.03 (8, 2Н), 6.66 (й, 1=8,98 Гц, 1Н).
з) трет-Бутиловый эфир (5-бром-6-нитропиридин-2-ил)карбаминовой кислоты (11).
К раствору 5-бром-6-нитропиридин-2-иламина (10) (3,8 г, 18,4 ммоль) в сухом ТНР (40 мл) добавляли №1НМЭ8 (1 М в ТНР, 45 мл, 45 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 15 мин медленно добавляли раствор Вос2О (28,3 мас.%, в ТНР, 14,2 г, 18,4 ммоль) при 0°С в течение 1 ч. Полученную смесь гасили водным ЫаН8О4 (1 М, 110 мл, 110 ммоль) и нагревали до комнатной температуры. Водную фазу отбрасывали и продукт, содержащий органическую фазу, концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ТНР (40 мл), примеси осаждали путем добавления гептана (160 мл) и удаляли фильтрованием. Отфильтрованный до прозрачности раствор, содержащий продукт, выпаривали досуха, получая 4,2 г трет-бутилового эфира (5-бром-6-нитропиридин-2-ил)карбаминовой кислоты (11) в виде темного красно-коричневого остатка, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очи стки.
'|| ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ м.д.: 8.14 (й, 1=8,98 Гц, 1Н), 8.03 (й, 1=8,59 Гц, 1Н), 7.52 (8, 1Н),
1.53 (8, 9Н).
и) трет-Бутиловый эфир (5-бром-6-нитропиридин-2-ил)метилкарбаминовой кислоты (12).
К раствору трет-бутилового эфира (5-бром-6-нитропиридин-2-ил)карбаминовой кислоты (11) (4,2 г, 13,2 ммоль) в сухом ЭМВ (21 мл) добавляли ΌΒυ (5,02 г, 33,0 ммоль) при 0°С. Медленно добавляли метилйодид (3,75 г, 26,4 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 3 ч при 0°С данную реакционную смесь гасили и продукт осаждали путем добавления водного ЫаН8О4 (1 М). Данный неочищенный продукт выделяли фильтрованием и очищали перекристаллизацией из смеси МеСЫ и воды с получением трет-бутилового эфира (5-бром-6-нитропиридин-2-ил)метилкарбаминовой кислоты (12) (1,55 г).
'|| ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ м.д.: 8.12 (й, 1=8,60 Гц, 1Н), 7.95 (й, 1=8,99 Гц, 1Н), 3.40 (8, 3Н), 1.55 (8, 9Н).
Пример 2 конечного предшественника. Синтез трет-бутилового эфира [5-(5этоксиметоксибензофуран-2-ил)-6-нитропиридин-2-ил]метилкарбаминовой кислоты (13)
эфир
к) трет-Бутиловый ил]метилкарбаминовой кислоты (13) [5-(5-этоксиметоксибензофуран-2-ил)-6-нитропиридин-2-
Получали, следуя той же самой методике, которая описана в примере 1 (стадия г), с использованием трет-бутилового эфира (5-бром-6-нитропиридин-2-ил)метилкарбаминовой кислоты (12) (100 мг, 0,30 ммоль) и 5-этоксиметоксибензофуран-2-бороновой кислоты (4) (92,5 мг, 0,39 ммоль). Обработку осуще
- 17 019093 ствляли, как описано в примере 1(г), с последующей очисткой неочищенного продукта колоночной флэш-хроматографией с использованием 10-25% этилацетата в гексане. Выпаривание растворителя давало 120 мг целевого соединения (13) в виде желтоватого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ацетон) δ м.д.: 8.48 (б, 1=8,59 Гц, 1Н), 8.36 (б, 1=8,98 Гц, 1Н), 7.48 (б, 1=8,98 Гц, 1Н), 7.37 (б, 1=2,73 Гц, 1Н), 7.23 (8, 1Н), 7.09 (бб, 1=8,98, 2,34 Гц, 1Н), 5.28 (8, 2Н), 3.74 (ф 1=7,02 Гц, 2Н), 3.43 (8, 3Н), 1.58 (8, 9Н), 1.19 (1, 1=7,02 Гц, 3Н).
МС-ЭРИ: т/ζ 444,44 [М+1]+; 388,45 [(М-56) +1]+.
ДСК: эндотермическое событие с началом при 81,0°С и пиком при 83,4°С. АН 76,4 Дж-1.
ТГА: нет заметных событий между комнатной температурой и 160°С.
Либо альтернатива для трет-бутилового эфира [5-(5-этоксиметоксибензофуран-2-ил)-6нитропиридин-2-ил]метилкарбаминовой кислоты (13).
к) трет-Бутиловый эфир [5-(5-этоксиметоксибензофуран-2-ил)-6-нитропиридин-2ил]метилкарбаминовой кислоты (13).
К дегазированному раствору 5-этоксиметоксибензофуран-бороновой кислоты (4) (0,69 г, 2,63 ммоль) в этаноле (17,5 мл) добавляли трет-бутиловый эфир (5-бром-6-нитропиридин-2ил)метилкарбаминовой кислоты 12 (0,50 г, 1,51 ммоль), Рб(РРй3)2С12 (0,14 г, 0,20 ммоль) и Εΐ3Ν (0,48 мл, 3,46 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и фильтровали до прозрачности. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой и данную смесь экстрагировали этилацетатом. Данный органический экстракт промывали рассолом и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией. Выпаривание растворителя давало соединение 13, указанное в заголовке (выход 58%).
Ή ЯМР (400 МГц, ацетон) δ м.д.: 8.48 (б, 1=8,59 Гц, 1Н), 8.36 (б, 1=8,98 Гц, 1Н), 7.48 (б, 1=8,98 Гц, 1Н), 7.37 (б, 1=2,73 Гц, 1Н), 7.23 (8, 1Н), 7.09 (бб, 1=8,98, 2,34 Гц, 1Н), 5.28 (8, 2Н), 3.74 (ф 1=7,02 Гц, 2Н), 3.43 (8, 3Н), 1.58 (8, 9Н), 1.19 (1, 1=7,02 Гц, 3Н).
МС-ЭРИ: т/ζ 444,44 [М+1]+; 388,45 [(М-56) +1]+.
Таблица 2
Репрезентативные пики картины дифракции рентгеновских лучей на порошке для трет-бутилового эфира [5-(5-этоксиметоксибензофуран-2-ил)-6-нитропиридин-2ил]метилкарбаминовой кислоты
| Угол 2тета (28) Си Ко | Относительная интенсивность |
| 6,18 | ос |
| 9,14 | осл |
| 11,67 | сл |
| 12,32 | сл |
| 14,65 | сл |
| 14,98 | осл |
| 16,44 | сл |
| 17,52 | сл |
| 20,66 | сл |
ос = очень сильная с = сильная сл = слабая осл = очень слабая
Пример 1 по радиоактивному мечению. Методика получения [18Р](2-(2-18Р-фтор-6(метиламино)пиридин-3-ил)бензофуран-5-ола из трет-бутилового эфира [5-(5-этоксиметоксибензофуран2-ил)-6-нитропиридин-2-ил]метилкарбаминовой кислоты.
18Р-Фторид выделяли в оперативном режиме из раствора-мишени циклотрона на картридже ОМА БерРак Ыдй! (\Уа1ег8), который был предварительно кондиционирован водным карбонатом калия (0,5 М, 10 мл) и водой (18 ΜΩ, 15 мл). Через 3 мин ОМА БерРак Ыдй! промывали порцией 2 мл раствора Ктур1оίϊχ (4,7,13,16,21,24-гексаокса-1,10-диазобицикло[8.8.8]гексакозан) (99 мг, 0,26 ммоль) и карбоната калия (16 мг, 0,12 ммоль) в воде (0,85 мл) и сухом ацетонитриле (20 мл). Элюат нагревали при 160°С под током азота (110 мл/мин) до высыхания, охлаждали до комнатной температуры и добавляли раствор третбутил-5-(5-(этоксиметокси)бензофуран-2-ил)-6-нитропиридин-2-ил(метил)карбамата (3 мг, 6,8 мкмоль) в ЭМБО (1 мл). Данную смесь нагревали при 85°С в течение 15 мин, затем охлаждали до 70°С и добавляли
- 18 019093 соляную кислоту (6 М, 0,25 мл). Через 30 мин данную реакционную смесь разбавляли водой (0,5 мл) и загружали на полупрепаративную ВЭЖХ колонку (колонка АСЕ С-18, 5x250 мм, 5 мкм), которую элюировали смесью ΜеОΗ/ΗСО2NΗ4 (0,1 М) (50:50 (об./об.)) при 6 мл/мин. Фракцию, элюируемую в момент времени 34 мин, собирали, выпаривали досуха, остаток вновь растворяли в смеси забуференного фосфатом солевого раствора (рН 7,4) и этанола (70%) в пропиленгликоле 5:3 (об./об.) и фильтровали через стерильный фильтр (0,22 мкм, ΜίΙΙίροΓβ). Установленный радиохимический выход: 3%. Радиохимическая чистота (ВЭЖХ): более 99%. Спектр МС/МС продукта согласуется со спектром от аутентичного немеченого 2-(2-фтор-6-метиламинопиридин-3-ил)бензофуран-5-ола.
Немеченый 2-(2-фтор-6-метиламинопиридин-3-ил)бензофуран-5-ол демонстрирует ИК50 13 нМ в анализе конкурентного связывания, описанном в АО 2007/086800.
Методика получения [18Е]2-(6-фтор-5-метиламино-2-пиридил)бензофуран-5-ола из трет-бутил-Ы-[6[5-(этоксиметокси)бензофуран-2-ил]-2-нитро-3-пиридил]-Х-метилкарбамата.
18Е-Фторид выделяли в оперативном режиме из раствора-мишени циклотрона на картридже 0ΜΛ 8ерРак ЫдШ (Аа!ег8), который был предварительно кондиционирован водным карбонатом калия (0,5 М, 10 мл) и водой (18 ΜΩ, 15 мл). Через 3 мин 0ΜΛ 8ерРак ЫдЫ промывали порцией 2 мл раствора Кгур1оΓίχ (4,7,13,16,21,24-гексаокса-1,10-диазобицикло[8.8.8]гексакозан) (99 мг, 0,26 ммоль) и карбоната калия (16 мг, 0,12 ммоль) в воде (0,85 мл) и сухом ацетонитриле (20 мл). Элюат нагревали при 160°С под током азота (110 мл/мин) до высыхания, охлаждали до комнатной температуры и добавляли раствор третбутил-6-(5-(этоксиметокси)бензофуран-2-ил)-2-нитропиридин-3-ил(метил)карбамата (2,7 мг, 0,26 ммоль) в ацетонитриле (1 мл). Данную смесь нагревали при 85°С в течение 15 мин, затем охлаждали до 70°С и добавляли соляную кислоту (2 М, 1 мл). Через 30 мин данную реакционную смесь разбавляли водой (0,5 мл) и загружали на полупрепаративную ВЭЖХ колонку (колонка С-18 Аа1ег5 цБоибарак, 7,8x300 мм, 10 мкм), которую элюировали смесью ΜеОΗ/ΗСО2NΗ4 (0,1 М) (30:70 (об./об.)) при 6 мл/мин. Фракцию, элюируемую в момент времени 24 мин, собирали, упаривали досуха, остаток вновь растворяли в забуференном фосфатом солевом растворе (рН 7,4) и фильтровали через стерильный фильтр (0,22 мкм, Μί11ίроге). Радиохимический выход: 11%. Радиохимическая чистота (ВЭЖХ): более 99%. Спектр МС/МС продукта согласуется со спектром от аутентичного немеченого 2-(6-фтор-5-метиламино-2пиридил)бензофуран-5-ола.
Немеченый 2-(6-фтор-5-метиламино-2-пиридил)бензофуран-5-ол демонстрирует ИК50 44 нМ в анализе конкурентного связывания, описанном в АО 2007/086800.
Claims (17)
1. Соединение или его соль, где соединение представляет собой трет-бутиловый эфир [6-(5этоксиметоксибензофуран-2-ил)-2-нитропиридин-3-ил]метилкарбаминовой кислоты.
2. Соединение или его соль по п.1 в кристаллической форме.
3. Соединение или его соль по п.2, где эта кристаллическая форма имеет по меньшей мере одно эндотермическое явление с началом между 70 и 300°С.
4. Соединение или его соль по п.1 в кристаллической форме, имеющей картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую по меньшей мере один характерный пик дифракции при 2тета = 13,51±0,5°.
5. Соединение или его соль по п.1 в кристаллической форме, имеющей следующие пики дифракции: 11,27; 12,00; 13,51; 15,53; 16,82; 17,91 и 23,72 °2тета.
6. Применение соединения или его соли по п.1 или 2 в качестве синтетического предшественника для получения меченого соединения.
7. Применение по п.6, где метка представляет собой атом 18Е.
8. Применение по п.6 или 7, где меченое соединение представляет собой 2-(6-[18Е]-фтор-5метиламинопиридин-2-ил)бензофуран-5-ол или его соль.
9. Способ получения трет-бутилового эфира [6-(5-этоксиметоксибензофуран-2-ил)-2нитропиридин-3-ил]метилкарбаминовой кислоты, включающий превращение соединения 5 в соединение 6 способом, включающим введение защиты аминогруппы в соединении 5 с использованием трет-бутилдикарбоната в присутствии гексаметилдисилазида натрия;
превращение соединения 6 в соединение 7 способом, включающим алкилирование соединения 6 с использованием СН31 в присутствии ЫаН;
осуществление взаимодействия соединения 7 и соединения 4 в присутствии дихлор-бис(трифенилфосфин)палладия(П) и (СН3СН2)3Ы в этаноле, где соединение 4 соответствует
ОН;
соединение 5 соответствует
- 19 019093 соединение 6 соответствует соединение 7 соответствует где соединение представляет собой трет-бутиловый эфир [5-(5-
10. Соединение или его соль, этоксиметоксибензофуран-2-ил)-6-нитропиридин-2-ил]метилкарбаминовой кислоты.
11. Соединение или его соль по п.10 в кристаллической форме.
12. Соединение или его соль по п.11, где эта кристаллическая форма имеет по меньшей мере одно эндотермическое явление с началом между 70 и 300°С.
13. Соединение или его соль по п.11 в кристаллической форме, имеющей картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую по меньшей мере один характерный пик дифракции при 2тета = 6,18±0,5°.
14. Соединение или его соль по п.11 в кристаллической форме, имеющей следующие пики дифракции: 6,18; 9,14; 11,67; 14,98 и 16,44 °2тета.
15. Применение соединения или его соли по п.10 или 11 в качестве синтетического предшественника для получения меченого соединения.
16. Применение по п.15, где метка представляет собой атом 18Е.
17. Применение по п.15 или 16, где меченое соединение представляет собой 2-(2-[18Е]-фтор-6метиламинопиридин-3-ил)бензофуран-5-ол или его соль.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US9285108P | 2008-08-29 | 2008-08-29 | |
| PCT/SE2009/050972 WO2010024769A1 (en) | 2008-08-29 | 2009-08-28 | New benzofurans suitable as precursors to compounds that are useful for imaging amyloid deposits |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201100267A1 EA201100267A1 (ru) | 2011-10-31 |
| EA019093B1 true EA019093B1 (ru) | 2014-01-30 |
Family
ID=41721733
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201100267A EA019093B1 (ru) | 2008-08-29 | 2009-08-28 | Новые бензофураны, подходящие в качестве предшественников соединений, которые являются полезными для визуализации амилоидных отложений |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US8193363B2 (ru) |
| EP (1) | EP2328891B1 (ru) |
| JP (1) | JP5613669B2 (ru) |
| KR (1) | KR101648848B1 (ru) |
| CN (3) | CN104447710A (ru) |
| AR (2) | AR073230A1 (ru) |
| AU (1) | AU2009286176B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0917147B8 (ru) |
| CA (1) | CA2735497C (ru) |
| CL (1) | CL2011000420A1 (ru) |
| CO (1) | CO6341628A2 (ru) |
| EA (1) | EA019093B1 (ru) |
| EC (1) | ECSP11010850A (ru) |
| ES (1) | ES2627769T3 (ru) |
| IL (1) | IL211188A0 (ru) |
| MX (1) | MX2011001918A (ru) |
| NZ (1) | NZ591446A (ru) |
| PE (1) | PE20110393A1 (ru) |
| TW (1) | TW201014848A (ru) |
| UY (1) | UY32076A (ru) |
| WO (1) | WO2010024769A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201102284B (ru) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8193363B2 (en) | 2008-08-29 | 2012-06-05 | Astrazeneca Ab | Compounds suitable as precursors to compounds that are useful for imaging amyloid deposits |
| JP5825608B2 (ja) * | 2010-08-06 | 2015-12-02 | 国立大学法人京都大学 | ピリジルベンゾフラン誘導体 |
| US10098859B2 (en) | 2012-09-05 | 2018-10-16 | Amri Ssci, Llc | Cocrystals of p-coumaric acid |
| WO2014097474A1 (ja) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | 独立行政法人放射線医学総合研究所 | 脳内に蓄積したタウタンパク質をイメージングするための新規化合物 |
| US10913736B2 (en) | 2014-08-22 | 2021-02-09 | University Of Washington | Specific inhibitors of methionyl-tRNA synthetase |
| US20180344881A1 (en) * | 2015-11-20 | 2018-12-06 | Navidea Biopharmaceuticals, Inc. | Formulations for 2-heteroaryl substituted benzofurans |
| WO2021097243A1 (en) | 2019-11-13 | 2021-05-20 | Aprinoia Therapeutics Inc. | Compounds for degrading tau protein aggregates and uses thereof |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003051859A1 (en) * | 2001-12-19 | 2003-06-26 | Amersham Plc | Compounds for imaging alzheimer's disease |
| WO2004100998A2 (en) * | 2003-05-07 | 2004-11-25 | General Electric Company | Compositions and methods for non-invasive imaging of soluble beta-amyloid |
| WO2007047204A1 (en) * | 2005-10-11 | 2007-04-26 | University Of Pittsburgh | Isotopically-labeled benzofuran compounds as imagingagents foramyloidogenic proteins |
| WO2007086800A1 (en) * | 2006-01-27 | 2007-08-02 | Astrazeneca Ab | Novel heteroaryl substituted benzothiazoles |
| WO2008108730A1 (en) * | 2007-03-06 | 2008-09-12 | Astrazeneca Ab | Novel 2-heteroaryl substituted benzothiophenes and benzofuranes 709 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1041525A (en) | 1964-11-11 | 1966-09-07 | Belge Produits Chimiques Sa | Benzofuran derivatives and processes for preparing the same |
| JPH09507071A (ja) | 1993-12-21 | 1997-07-15 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | アミロイド原性ペプチドに関連した状態を治療又は予防する方法 |
| NZ518037A (en) * | 1999-10-15 | 2004-04-30 | F | Benzodiazepine derivatives useful as metabotropic glutamate receptors |
| FR2800069A1 (fr) * | 1999-10-22 | 2001-04-27 | Centre Nat Rech Scient | 3-amino-2,2-di-c-alkyl-1,4-butyrolactones et 1,4- thiobutyrolactones n-substituees utiles comme stimulant de l'activite de l'acide gamma-aminobutyrique et leur procede de preparation |
| WO2002055496A1 (en) | 2001-01-15 | 2002-07-18 | Glaxo Group Limited | Aryl piperidine and piperazine derivatives as inducers of ldl-receptor expression |
| JP4307001B2 (ja) | 2001-03-14 | 2009-08-05 | キヤノン株式会社 | 金属配位化合物、電界発光素子及び表示装置 |
| WO2004012736A1 (en) | 2002-08-02 | 2004-02-12 | Genesoft Pharmaceuticals, Inc. | Biaryl compounds having anti-infective activity |
| US20040223912A1 (en) * | 2003-05-07 | 2004-11-11 | Montalto Michael Christopher | Compositions and methods for non-invasive imaging of soluble beta-amyloid |
| WO2005003101A2 (en) | 2003-07-02 | 2005-01-13 | Biofocus Discovery Limited | Pyrazine and pyridine derivatives as rho kinase inhibitors |
| WO2006020049A2 (en) * | 2004-07-15 | 2006-02-23 | Amr Technology, Inc. | Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin |
| WO2006099379A2 (en) * | 2005-03-14 | 2006-09-21 | Transtech Pharma, Inc. | Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as b-secretase inhibitors |
| ES2375929T3 (es) | 2005-07-04 | 2012-03-07 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Antagonistas del receptor histamina h3. |
| KR20090087037A (ko) * | 2006-12-05 | 2009-08-14 | 고쿠리츠다이가쿠호진 나가사키다이가쿠 | 오론 유도체 함유 진단용 조성물 |
| JP4328820B2 (ja) | 2007-01-10 | 2009-09-09 | 田辺三菱製薬株式会社 | 医薬組成物 |
| US8193363B2 (en) * | 2008-08-29 | 2012-06-05 | Astrazeneca Ab | Compounds suitable as precursors to compounds that are useful for imaging amyloid deposits |
-
2009
- 2009-08-20 US US12/544,556 patent/US8193363B2/en active Active
- 2009-08-27 UY UY0001032076A patent/UY32076A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-08-27 TW TW098128873A patent/TW201014848A/zh unknown
- 2009-08-28 EP EP09810319.5A patent/EP2328891B1/en active Active
- 2009-08-28 EA EA201100267A patent/EA019093B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-08-28 CA CA2735497A patent/CA2735497C/en active Active
- 2009-08-28 MX MX2011001918A patent/MX2011001918A/es active IP Right Grant
- 2009-08-28 AR ARP090103323A patent/AR073230A1/es active IP Right Grant
- 2009-08-28 KR KR1020117004579A patent/KR101648848B1/ko active IP Right Grant
- 2009-08-28 WO PCT/SE2009/050972 patent/WO2010024769A1/en active Application Filing
- 2009-08-28 JP JP2011524942A patent/JP5613669B2/ja active Active
- 2009-08-28 AU AU2009286176A patent/AU2009286176B2/en active Active
- 2009-08-28 CN CN201410655681.5A patent/CN104447710A/zh active Pending
- 2009-08-28 NZ NZ591446A patent/NZ591446A/xx not_active IP Right Cessation
- 2009-08-28 BR BRPI0917147A patent/BRPI0917147B8/pt active IP Right Grant
- 2009-08-28 CN CN200980142788.7A patent/CN102197036B/zh active Active
- 2009-08-28 PE PE2011000219A patent/PE20110393A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-08-28 ES ES09810319.5T patent/ES2627769T3/es active Active
- 2009-08-28 CN CN201410653507.7A patent/CN104478862B/zh active Active
-
2011
- 2011-02-10 IL IL211188A patent/IL211188A0/en unknown
- 2011-02-21 CO CO11020875A patent/CO6341628A2/es not_active Application Discontinuation
- 2011-02-25 CL CL2011000420A patent/CL2011000420A1/es unknown
- 2011-02-28 EC EC2011010850A patent/ECSP11010850A/es unknown
- 2011-03-28 ZA ZA2011/02284A patent/ZA201102284B/en unknown
-
2012
- 2012-06-04 US US13/487,349 patent/US8653274B2/en active Active
-
2014
- 2014-01-07 US US14/149,563 patent/US9309267B2/en active Active
-
2018
- 2018-11-12 AR ARP180103297A patent/AR114029A2/es unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003051859A1 (en) * | 2001-12-19 | 2003-06-26 | Amersham Plc | Compounds for imaging alzheimer's disease |
| WO2004100998A2 (en) * | 2003-05-07 | 2004-11-25 | General Electric Company | Compositions and methods for non-invasive imaging of soluble beta-amyloid |
| WO2007047204A1 (en) * | 2005-10-11 | 2007-04-26 | University Of Pittsburgh | Isotopically-labeled benzofuran compounds as imagingagents foramyloidogenic proteins |
| WO2007086800A1 (en) * | 2006-01-27 | 2007-08-02 | Astrazeneca Ab | Novel heteroaryl substituted benzothiazoles |
| WO2008108730A1 (en) * | 2007-03-06 | 2008-09-12 | Astrazeneca Ab | Novel 2-heteroaryl substituted benzothiophenes and benzofuranes 709 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Masahiro Ono, et al.: "Benzofuran derivatives as A-beta-aggregate imaging agent for Alzheimer's disease", Nuclear Medicine and Biology, 2002, Vol. 29, pages 633-642 * |
| Masahiro Onо, et al.: "Benzofuran Derivatives for PET imaging of beta-Amyloid Plaques in Alzheimer's Disease Brain", J. Med. Chem., 2006, Vol. 49, pages 2725-2730 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9309267B2 (en) | Compounds suitable as precursors to compounds that are useful for imaging amyloid deposits | |
| JP6370361B2 (ja) | アルツハイマー病及び関連疾患の検出及び治療のための化合物及び組成物 | |
| EP2257315B1 (en) | Contrast agents for applications including perfusion imaging | |
| EA017898B1 (ru) | Стирилпиридиновые производные и их применение для связывания и визуализации амилоидных бляшек | |
| JP2019508482A (ja) | ピコリナート基を有する大環状配位子、その錯体、及びその医学的使用 | |
| EP3177598B1 (en) | Macrocyclic complexes, their process of preparation and use as pet imaging agents | |
| JP5618042B2 (ja) | アイソトープ標識化合物及びアイソトープ標識化合物前駆体 | |
| US7160535B2 (en) | Conjugates of antioxidants with metal chelating ligands for use in diagnostic and therapeutic applications | |
| JP7438197B2 (ja) | 多環式芳香族アミンの第四級アンモニウム塩の放射標識化合物、陽電子放射断層撮影の診断方法における放射標識化合物の使用、及び多環式芳香族アミンの第四級アンモニウム塩の放射標識化合物を含有する医薬組成物 | |
| EP3423441B1 (en) | Iodinated analogs of choline, methods of preparation thereof, and use thereof as medicaments | |
| KR20180001250A (ko) | Pet 조영용 화합물 및 그의 용도 | |
| JP2021102593A (ja) | タウを画像化する新規化合物 | |
| JPH0532394B2 (ru) | ||
| Henderson et al. | 3-Pyridyl ethers as SPECT radioligands for imaging nicotinic acetylcholine receptors | |
| WO2011124713A1 (en) | Labelled huprine derivatives and their use in medical imaging | |
| AU2015200027A1 (en) | Contrast agents for applications including perfusion imaging |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |