JP6370361B2 - アルツハイマー病及び関連疾患の検出及び治療のための化合物及び組成物 - Google Patents
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Description
何百万人ものアメリカ人が、神経変性疾患であるアルツハイマー病(AD)の結果、認知症及び他の認知障害に苦しんでいる。脳内に発生するために、危険な脳生検なしに、症状を診断し、その原因を確定することは困難である。科学者は、最大450万人のアメリカ人がADに罹患していると考えている。ADは、通常、60歳以降に始まり、そのリスクは年齢とともに上昇する。ADの原因は不明であり、現在のところ、治療法は発見されていない。
本発明の一態様は、アルツハイマー病(AD)などのアミロイドーシスに関連する病的症状に罹患している対象への有効な投与のための化合物、組成物及び方法の実施形態を提供する。本発明のある種の実施形態において、前記化合物は、高い脳取り込みを示す可逆的コリンエステラーゼ阻害剤である。ある種の実施形態において、前記化合物はアミロイド斑形成を引き起こすβ−(Aβ―)タンパク質折り畳みを阻害する。さらに、ある種の実施形態において、化合物はPET又はSPECT放射線核種で標識されており、アルツハイマー病及び/又はアミロイド沈着の存在によって特徴付けられる病的症状に罹患している患者中のアミロイド沈着を診断するために使用することができる。ある種の実施形態において、新規画像化化合物は潜在的なアルツハイマー病の進行の両方に対して作用する。
本明細書では、多数の用語が広く使用されている。以下の定義は、本発明の理解を容易にするために提供されている。
によって表され得る部分を表す。他の実施形態において、R50及びR51(及び場合によって、R52)は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル又は−(CH2)m−R61を表す。従って、「アルキルアミン」という用語には、置換された又は置換されていないアルキルが付着されている上記定義のアミン基(すなわち、R50及びR51の少なくとも1つがアルキル基である。)が含まれる。
によって表され得る部分を表す。
一般式:
によって表され得るこのような部分を含む。X50が酸素であり、及びR55又はR56が水素でない場合には、式は、「エステル」を表す。X50が酸素であり、及びR55が上に定義されているとおりである場合には、前記部分は、本明細書にカルボキシル基として表されており、特に、R55が水素である場合には、式は、「カルボン酸」を表す。X50が酸素であり、及びR56が水素である場合には、式は「ホルマート」を表す。一般に、上式の酸素原子が硫黄によって置換されている場合、式は、「チオカルボニル」基を表す。X50が硫黄であり、及びR55又はR56が水素でない場合には、式は、「チオールエステル」を表す。X50が硫黄であり、及びR55が水素である場合には、式は「チオカルボン酸」を表す。X50が硫黄であり、及びR56が水素である場合には、式は「チオホルマート」を表す。他方、X50が結合であり、及びR55が水素でない場合には、上式は「ケトン」基を表す。X50が結合であり、及びR55が水素である場合には、上式は「アルデヒド」基を表す。
によって表され得る部分を表す。RがHである場合、前記部分は「オキシム」であり、Rがアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル又はー(CH2)m−R61である場合、前記部分は「オキシムエーテル」である。
Xは、−O−又は−S−であり;
Yは、−O−、−S−、C(R1)2−、−N(R5)−又は−N[(C=O)R1]−であり;
Lは、−R3、−C(=O)R3、−C(=O)[C(R1)2]pR3、−C(=O)[C(R1)2]pC(=O)R3、−[C(R1)2]pC(=O)R3、−[C(R1)2]pR3、−[C1−10アルキレン]R3、−C(=O)[C1−10アルキレン]R3、−[C1−10アルキレン]C(=O)R3、−C(=O)[C1−10アルキレン]C(=O)R3、置換されていないアルキル又はハロ、アジド、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホナート、ホスフィナート、オキシカルボニル、アシルオキシ、シリル、チオエーテル、スルホ、スルホナート、スルホニル、スルホンアミド、ホルミル、シアノ、イソシアノ,−(C(R1)2)qC(R1)3若しくはキレート構造からなる群から選択される1つ若しくはそれ以上の置換基で置換されたアルキルであり;
R1は、水素、ハロ、アジド、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、フルオロアルキル、ペルフルオロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホナート、ホスフィナート、アシル、カルボキシル、オキシカルボニル、アシルオキシ、シリル、チオエーテル、スルホ、スルホナート、スルホニル、スルホンアミド、ホルミル、シアノ、イソシアノ又はキレート構造であり;
R2は、−R3、−C(=O)R3、−C(=O)[C(R1)2]pR3、−C(=O)[C(R1)2]pC(=O)R3、−[C(R1)2]pC(=O)R3、−[C(R1)2]pR3、−[C1−10アルキレン]R3、−C(=O)[C1−10アルキレン]R3、−[C1−10アルキレン]C(=O)R3、−C(=O)[C1−10アルキレン]C(=O)R3、置換されていないアルキル又はハロ、アジド、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホナート、ホスフィナート、オキシカルボニル、アシルオキシ、シリル、チオエーテル、スルホ、スルホナート、スルホニル、スルホンアミド、ホルミル、シアノ、イソシアノ,−(C(R1)2)qC(R1)3若しくはキレート構造からなる群から選択される1つ若しくはそれ以上の置換基で置換されたアルキルであり;
R3は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、
R4は、水素、ハロ、アジド、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、フルオロアルキル、ペルフルオロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホナート、ホスフィナート、アシル、カルボキシル、オキシカルボニル、アシルオキシ、シリル、チオエーテル、スルホ、スルホナート、スルホニル、スルホンアミド、ホルミル、シアノ、イソシアノ、−OR5、−SR5、−N(R5)2、−(C(R1)2)qC(R1)3又はキレート構造であり;
R5は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、−(C(R1)2)qC(R1)3又はキレート構造であり;
mは、1、2又は3であり;
nは、1、2又は3であり;
m+nは、3又は4であり;
pは、1以上10以下であり;及び
qは、0以上10以下であり;
但し、R2が、置換されていないアルキルであり又はハロ、アジド、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホナート、ホスフィナート、オキシカルボニル、アシルオキシ、シリル、チオエーテル、スルホ、スルホナート、スルホニル、スルホンアミド、ホルミル、シアノ、イソシアノ、−(C(R1)2)qC(R1)3若しくはキレート構造からなる群から選択される1つ若しくはそれ以上の置換基で置換されたアルキルである場合には、Lは、−R3、−C(=O)R3、−C(=O)[C(R1)2]pR3、−C(=O)[C(R1)2]pC(=O)R3、−[C(R1)2]pC(=O)R3、−[C(R1)2]pR3、−[C1−10アルキレン]R3、−C(=O)[C1−10アルキレン]R3、−[C1−10アルキレン]C(=O)R3、−C(=O)[C1−10アルキレン]C(=O)R3であり;及びLが、置換されていないアルキルであり又はハロ、アジド、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホナート、ホスフィナート、オキシカルボニル、アシルオキシ、シリル、チオエーテル、スルホ、スルホナート、スルホニル、スルホンアミド、ホルミル、シアノ、イソシアノ,−(C(R1)2)qC(R1)3若しくはキレート構造からなる群から選択される1つ若しくはそれ以上の置換基で置換されたアルキルである場合には、R2は、−R3、−C(=O)R3、−C(=O)[C(R1)2]pR3、−C(=O)[C(R1)2]pC(=O)R3、−[C(R1)2]pC(=O)R3、−[C(R1)2]pR3、−[C1−10アルキレン]R3、−C(=O)[C1−10アルキレン]R3、−[C1−10アルキレン]C(=O)R3、−C(=O)[C1−10アルキレン]C(=O)R3である。
Lは、−H、−C(=O)R3、−C(=O)[C(R1)2]pR3、−C(=O)[C(R1)2]pC(=O)R3、−[C(R1)2]pC(=O)R3、−[C(R1)2]pR3、−[C1−10アルキレン]R3、−C(=O)[C1−10アルキレン]R3、−[C1−10アルキレン]C(=O)R3又は−C(=O)[C1−10アルキレン]C(=O)R3であり;
R1は、水素、ハロ、アジド、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、フルオロアルキル、ペルフルオロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホナート、ホスフィナート、アシル、カルボキシル、オキシカルボニル、アシルオキシ、シリル、チオエーテル、スルホ、スルホナート、スルホニル、スルホンアミド、ホルミル、シアノ又はイソシアノであり;
R3は、
R4は、水素、ハロ、アジド、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、フルオロアルキル、ペルフルオロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホナート、ホスフィナート、アシル、カルボキシル、オキシカルボニル、アシルオキシ、シリル、チオエーテル、スルホ、スルホナート、スルホニル、スルホンアミド、ホルミル、シアノ、イソシアノ、−OR5、−SR5、−N(R5)2、−(C(R1)2)qC(R1)3又はキレート構造であり;
R5は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、−(C(R1)2)qC(R1)3又はキレート構造であり;
R7は、水素、ハロ、アジド、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、フルオロアルキル、ペルフルオロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホナート、ホスフィナート、アシル、カルボキシル、オキシカルボニル、アシルオキシ、シリル、チオエーテル、スルホ、スルホナート、スルホニル、スルホンアミド、ホルミル、シアノ、イソシアノ、−OR5、−SR5、−N(R5)2、−C(R1)2)qC(R1)3又はキレート構造であり;
pは、1以上10以下であり;及び
qは、0以上10以下であり;
但し、Lが−Hである場合には、1つのR7はフルオロであり;及び他のR7はヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ又はヘテロアラルキルオキシである。
ある種の実施形態において、本発明は、化合物が
上記実施形態及び以下の実施例は、限定のためではなく、例示のために与えられていることを理解すべきである。本発明の範囲に属する様々な変更及び改変が、この記述から当業者に明らかとなる。
別段の記載がなければ、全ての反応は、乾燥したガラス製品(150℃で12時間、オーブン)中で行い、水分を含んだ空気を反応系から除去するために、乾燥したN2気体の一定した流れを使用した。水分に対して感受性を有する反応のための全ての化学物質及び溶媒は、Aldrich chemical companyから購入し、供給されたとおりに使用した。エチルエーテルは、使用の直前に、ナトリウム−ベンゾフェノンから蒸留した。ジクロロメタンは、使用前に、CaH又はP2O5から蒸留した。DMFは、活性化された4オングストロームの分子篩上に、減圧下で蒸留し、又は直ちに使用するために、無水溶媒として購入した。フッ素コートされた樹脂又はゴム栓/プランジャーを有する注射器は、乾燥剤としてKOHを用い、真空Abderhalden乾燥装置を56℃(アセトン)で使用して乾燥させ(24時間)、試料を乾燥させるために、P2O5を加えた64℃(メチルアルコール)の同じAbderhalden乾燥装置を使用した。−50℃で実施された反応は、粉末化されたドライアイスを加えた50%CaCl2溶液の凍結されたスラリーを使用した。1HNMRスペクトルは、300MHzVarian Mercury装置上に記録され、残留CDCl3を7.26ppmに、Me4Siを0.00ppmに基準として参照し、百万分率(ppm)で報告した。多重度、カップリング定数(Hz)及びプロトン数は、各ピークの帰属の後に続く。元素分析は、Robertson Laboratories, Madison, NJによって行われ、別段の記載がなければ、理論値の+/−0.4%内であった。分析用ポリエステルTLCプレートは、Aldrichから購入した(Silica gelの厚さ:250μm、孔径60オングストローム、20×20cm、蛍光指示薬、カタログ番号Z122785)。TLCプレートは、254nm/366nmUVランプ及びホスホモリブデン酸又はヨウ素/シリカゲル混合物の5%エタノール溶液を用いて可視化された。調製用TLCプレートは、Sigma−Aldrich(ガラス上のシリカゲル、2000μm、20×20 cm、fl.Ind.カタログ番号Z513040)から購入された。クロマトグラフィー分離は、Silia−PFlaskシリカゲル(Silicycle Chemical Division, Quebec, QC, Canada)、粒径:40から63μm、60オングストロームを用いて行った。HRMS測定は、電子衝撃(EI)又は高速原子衝突(FAB)モードで、Molecular Biology Core Facilities, DFCI, MAによって行った。
本明細書中に引用されている米国特許及び米国特許出願公開の全ては、参照により、本明細書に組み込まれる。
当業者は、本明細書に記載されている本発明の具体的な実施形態に対する多くの均等物を認識し、又は定型的な実験操作のみを用いて確認することができる。このような均等物は、以下の特許請求の範囲によって包含されるものとする。
Claims (6)
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