MX2010010314A - Compuestos y composiciones para la deteccion y el tratamiento de la enfermedad de alzheimer y trastornos relacionados. - Google Patents

Compuestos y composiciones para la deteccion y el tratamiento de la enfermedad de alzheimer y trastornos relacionados.

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Abstract

Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos, composiciones y métodos para el diagnóstico y/o el tratamiento de un sujeto que padece de una condición patológica asociada con la amiloidosis. En ciertas modalidades, los agentes terapéuticos y/o para la formación de imágenes de la presente invención pueden ser administrados a un sujeto para la identificación y/o tratamiento de los depósitos amiloides. Un método de formación de imágenes, específico, detecta los depósitos de amiloides por la administración del agente formador de las imágenes al sujeto y la detección de la distribución espacial del agente. La acumulación diferencial del agente es indicativa de la AID o una condición patológica asociada con la amiloidosis y puede ser verificada utilizando una cámara de PET o SPECT.

Description

COMPUESTOS Y COMPOSICIONES PARA LA DETECCION Y EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Y TRASTORNOS RELACIONADOS Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos, composiciones y métodos para el diagnóstico y tratamiento de sujetos que padecen de una condición patológica asociada con la amiloidosis.
Antecedentes de la Invención Millones de americanos padecen de demencia y otras insuficiencias cognitivas como un resultado de la enfermedad de Alzheimer (AD, por sus siglas en Inglés) , una enfermedad neurodegenerativa. Debido a su presentación en el cerebro, es difícil diagnosticar la condición y determinar su causa sin una biopsia del cerebro peligrosa. Los científicos creen que tantos como 4.5 millones de ciudadanos americanos padecen de AD. La AD empieza después de la edad de los 60 y su riesgo se eleva con la edad. La causa de la AD es desconocida y, en el presente, no se ha encontrado ninguna cura.
La AD solamente puede ser confirmada definitivamente después de una autopsia, lo cual previene el diagnóstico exacto inicial y el tratamiento de la condición. Neuropatológicamente, la AD está caracterizada por la presencia de placas neuríticas, enredamientos neurofibrilares y pérdida neuronal. Véase Marm. Mech. Ageing Dev. 1985 3(1), 213. Los doctores pueden diagnosticar la AD correctamente hasta en un 90 por ciento REF.213867 utilizando varias herramientas para diagnosticar la AD "probable", especialmente, (1) cuestiones acerca de la salud general de la persona, problemas médicos pasados, y la capacidad para llevar a cabo actividades diarias; (2) pruebas de memoria, de resolución de problemas, de atención, de conteo, y de lenguaje, (3) pruebas médicas, tales como pruebas de sangre, orina, o del fluido espinal; y (4) exploraciones del cerebro.
Los tejidos del cerebro post-mortem de las víctimas de AD muestran la presencia de núcleos amiloides de las placas neuríticas que están compuestas de la proteína ß- (A ß-) amiloide que están arregladas predominantemente en una configuración de una hoja con pliegues beta. Véase J. Biol. Chem. 1992, 267(24), 17082; y Proc . Nati. Acad. Sci., USA 1986, (382) , 503.
La deposición de la proteína ß- (A ß-) amiloide ocurre, sin embargo, no solamente en individuos que tienen AD, sino también frecuentemente en individuos que están padeciendo el proceso de envejecimiento. Por consiguiente, es muy crítico distinguir la producción de AD debido al proceso de envejecimiento normal o a la AD u otras enfermedades que provocan la demencia tales como la demencia de DLB asociada con los cuerpos de Lewis. En el proceso de envejecimiento normal, las placas amiloides difusas o no compactas que contienen menos AP fibrilar son depositadas principalmente en el cerebro. En contraste, los pacientes con AD tienen cerebros que están caracterizados por un proceso dispersado no anatómicamente de la deposición de las placas amiloides y de la formación de placas de neuritas que contienen fibrilos amiloides densos.
Las pruebas clínicas para determinar el inicio de la AD y su progreso no son sensibles actualmente y. varios agentes son reportados como trazadores para la formación de imágenes por PET y SPECT potenciales. Algunas de las búsquedas de desarrollo sobre los agentes formadores de imágenes útiles para el diagnóstico de AD y de otras enfermedades relacionadas se describen posteriormente.
La solicitud de la publicación de patente U.S. No. 2006/0018825 Al, asignada al BF Research Ins itute, incorporada aquí para referencia, describe una serie de compuestos de BF o una sal o solvato de los mismos que puede ser utilizado como una sonda para la formación de imágenes y el diagnóstico de enfermedades en las cuales se acumula la proteína P amiloide. Estos compuestos tienen una especificidad elevada hacia las placas difusas y actúan como indicadores iniciales de la AD. Además, las mismas tienen una depuración rápida del cerebro.
Okamura et al. (en J". Neurosci, 2004, 24(10), 2535) describe un compuesto derivado del esterilbenzoxazol etiquetado, el 6- (2-fluoroetoxi) -2- [2- (4-metilaminofenil) etenil] -benzoxazol etiquetado con 18F (BF 168), que demostró una absorción en el cerebro, inicial, abundante (3.9 % de la dosis inyectada/gramo a los 2 minutos después de la inyección), y una depuración rápida (ti/2= 24.7 min.) después de la administración intravenosa (iv) en los ratones normales. Además, los autorradiogramas de las secciones del cerebro de los ratones transgénicos APP23 a los 180 minutos después de la inyección iv del BF-168 radioetiquetado con 18F mostró una etiquetación selectiva de los depósitos amiloides del cerebro con poca fijación no específica.
Más recientemente, Kudo et al. (en J. Nucí. Med. 2007, 48553) ha demostrado el uso de un compuesto novedoso, el 2- (2- [2-dietilaminotiazol-5-il] -etenil) -6- (2- [fluoro] ) -etoxibenzoxazol (eB F-227) etiquetado con F-18 como una sonda de PET promisoria para la detección in vivo de los depósitos amiloides densos en los pacientes con AD.
Las patentes U.S. Nos. 6,001,331 y 6,696,039 B2, expedidas el 14 de diciembre de 1999 y el 24 de febrero del 2004, respectivamente, incorporadas aquí para referencia, describen el uso de varios compuestos de benzotiazol radioetiquetados para la formación de imágenes de depósitos amiloides .
Las patentes U.S. Nos. 6,168,776 y 6,133,259, expedidas el 2 de enero del 2001 y 17 de octubre del 2000, respectivamente, incorporadas aquí porque describen los compuestos de fijacacion a los amiloides tales como crisamina G y su uso en la identificación de la AD in vivo y otras condiciones patológicas caracterizadas por la amiloidosis.
Un agente formador de imágenes amiloides promisorio es un análogo de la tioflavina T, también conocida como el compuesto B de Pittsburgh, o "compuesto PIB" . PIB también es conocido como el [N-metil- (1:LC) ] -2- (4 ' -metilaminofenil) -6-hidroxibenzotiazol (o [1:LC] 6-OH-BTA-I) . La formación de imágenes por PET con 1:LC-PIB puede discriminar la AD de la degeneración del lóbulo frontotemporal (FTLD) . Véase J. Med. Chem. 2003, 46 (13), 2740; y Weurologry 2007, 68(1205). Sin embargo, el uso de un trazador etiquetado con C-11 limita la formación de imágenes a los centros médicos con un ciclotrón.
Se sabe bien que los derivados de 2,8-diazaespiro [4 , 5] decan-1, 3 -diona (RS-86) son agonistas colinérgicos muscarínicos activos y efectivos centralmente, con propiedades analgésicas y sedantes en animales cuando son provistos oralmente. Además, se ha mostrado que la versión radioetiquetada con C-11 de la 2 , 8 -diazaespiro [4 , 5] decan-1, 3-diona puede ser utilizada como un trazador, aunque el estudio reportado describe los resultados de la distribución en el cerebro con una actividad específica muy baja. Además, la biodistribución de la 2 , 8 -diazaespiro [4 , 5] decan-1 , 3 -diona radioetiquetada con C-11 en las ratas, como una función de tiempo, mostró que la absorción inicial en el cerebro fue de aproximadamente 1.1 %, con las concentraciones elevadas del porcentaje de la dosis por gramo en las áreas ricas con los receptores muscarínicos tales como la ínsula de Reil, putamen y el tálamo. Sin embargo, como se describió anteriormente con respectó a 1:LC-PIB, la utilidad de un trazador etiquetado con C-ll está limitada a los centros médicos con un ciclotrón.
En consecuencia, existe una necesidad de proporcionar compuestos y métodos para la formación de imágenes y para el tratamiento de AD y las condiciones patológicas asociadas con la amiloidosis que están fácilmente disponibles y son efectivas en cuanto al costo. Existe una necesidad continua de buscar nuevos trazadores para la formación de imágenes que sean confiables y que se puedan utilizar en la detección inicial de AD y otras condiciones patológicas asociadas.
Breve Descripción de la Invención Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos, composiciones y métodos para el diagnóstico y/o el tratamiento de un sujeto que padece de una condición patológica asociada con la amiloidosis. En ciertas modalidades, los agentes terapéuticos y/o para la formación de imágenes de la presente invención pueden ser administrados a un sujeto para la identificación y/o tratamiento de los depósitos amiloides. Un método de formación de imágenes, específico, detecta los depósitos de amiloides por la administración del agente formador de las imágenes al sujeto y la detección de la distribución espacial del agente. La acumulación diferencial del agente es indicativa de la AD o una condición patológica asociada con la amiloidosis y puede ser verificada utilizando una cámara de PET o SPECT.
Un aspecto de la invención se refiere a la preparación de las 2 , 8-diazaespiro [4 , 5] decan-1, 3-dionas fluoradas o radiofluoradas , y su diagnóstico y/o su uso terapéutico en los trastornos del cerebro asociados con el envejecimiento, tales como, la demencia senil y la enfermedad de Alzheimer.
Otro aspecto de la invención se refiere a la preparación de inositoles fluorados o radiofluorados (tales como el 1-desoxi-l-fluoro-scillo-inositol y 1-desoxil-fluoro-mio-inositol) , y su uso terapéutico y/o de diagnóstico en los trastornos del cerebro asociados con el envejecimiento, tales como, la demencia senil y la enfermedad de Alzheimer.
Otro aspecto de la invención se refiere a compuestos que son una combinación de un inositol y una 2,8-diazaespiro [4 , 5] decan- 1 , 3 -diona (por ejemplo, en donde el inositol este enlazado covalentemente por un reticulador a la 2 , 8-diazaespiro [4 , 5] decan-1 , 3 -diona) , y su uso terapéutico y/o de diagnóstico en los trastornos del cerebro asociados con el envejecimiento, tales como, la demencia senil y la enfermedad de Alzheimer.
Otro aspecto de la invención se refiere a las combinaciones opcionalmente fluoradas o radiofluoradas de las 2 , 8-diazaespiro [4 , 5] decan-1, 3-dionas y D-glucosa (por ejemplo [F-18] -2-fluoro-2-desoxi-D-glucosa) , y su uso de diagnóstico y/o terapéutico en los trastornos del cerebro asociados con el envejecimiento, tales como, la demencial senil y la enfermedad de Alzheimer. En ciertas modalidades, la 2,8-diazaespiro [4, 5] decan-1, 3-diona mejora la selectividad y/o la absorción de la glucosa.
Otro aspecto de la invención se refiere a la combinación fluorada o radiofluorada opcionalmente de un inositol con la D-glucosa (por ejemplo la [F-18] -2-fluoro-2-desoxi-D-glucosa) , y su uso de diagnóstico y/o terapéutico en los trastornos del cerebro asociados con el envejecimiento, tales como, la demencia senil y la enfermedad de Alzheimer. En ciertas modalidades, el inositol mejora la selectividad y/o la absorción de la glucosa.
Otros aspectos, características, objetos y ventajas de la presente invención son evidentes en la descripción detallada que sigue. Sin embargo, se debe entender que la descripción detallada está dada a manera de ilustración solamente, no de limitación. Varios cambios y modificaciones dentro del alcance de la invención llegarán a ser evidentes para aquellos expertos en el arte a partir de la descripción detallada.
Las siguientes Tablas 1 y 2 muestran la biodistribución en las ratas después de la inyección de la [F-18] -?-2-fluoroetil-2 , 8-diazaespiro [4,5] -decan-1 , 3-diona en tres diferentes instantes del tiempo y dos diferentes instantes del tiempo, respectivamente.
Tabla 1 Tabla 2 Tejido % dosis por gramo +/- SD; seis ratas por instante del tiempo 30 min 60 min Sangre 0.33 +/- 0.08 0.26 +/- 0.05 Corazón 0.25 +/- 0.02 0.17 +/- 0.01 Pulmón 0.30 +/- 0.04 0.27 +/" 0.01 Hígado 0.75 +/- 0.30 0.68 +/- 0.05 Bazo 0.55 +/- 0.05 0.34 +/- 0.02 Riñon 1.32 +/- 0.13 0.96 +/- 0.08 Glándula 0.31 +/- 0.14 0.27 +/" 0.03 adrenal Estómago 0.57 +/- 0.11 0.48 +/- 0.12 Tracto GI 0.56 +/- 0.05 0.42 +/- 0.05 Gónadas 0.31 +/- 0.02 0.26 +/- 0.09 S. músculo- 0.32 +/" 0.25 0.17 +/" 0.02 esquelético Huesos 0.87 +/- 0.31 1.67 +/- 0.49 Cerebro 0.34 +/- 0.02 0.20 +/- 0.02 Breve Descripción de las Figuras La figura 1 muestra un método para la síntesis de dos derivados de 2 , 8 -diazaespiro [4 , 5] decan-1, 3-diona fluorados .
La figura 2 muestra un método para la síntesis de la N-2-etil-2, 8-diázaespiro [4 , 5] decan-1, 3-diona.
La figura 3 muestra tres ejemplos de combinaciones de las estructuras de la 2, 8 -diazaespiro [4, 5] decan-1, 3-diona y del inositol.
La figura 4 muestra un método para la síntesis de la 6-0- [N- (N-2-etil-2 , 8-diazaespiro [4,5] decan-1, 3-diona) aminocarbonil] -a, ß-D-glucopiranosa .
La figura 5 muestra un método para la síntesis del 1,2,3,4, 5 -penta-O-bencil-scilio-inositol .
La figura 6 muestra un método para la síntesis del 1-desoxi-1-F-18-fluoro-scillo- inositol .
La figura 7 muestra un método para la síntesis del 6-0- [ (p-D-glucopiranosa-6-il) -succinil] -scillo-inositol .
Descripción Detallada de la Invención Un aspecto de la presente invención proporciona modalidades de los compuestos, composiciones y métodos para la administración efectiva a un sujeto que padece de condiciones patológicas asociadas con la amiloidosis, tales como la enfermedad de Alzheimer (AD) . En ciertas modalidades de la invención, los compuestos son inhibidores de la colina esterasa reversibles que muestran la absorción elevada en el cerebro. En ciertas modalidades, los compuestos inhiben el plegado de la proteína ß- (A ß-) que provoca la formación de placas amiloides. Además, en ciertas modalidades, los compuestos son etiquetados con un radionúclido de PET o SPECT, y puede ser utilizado para diagnosticar los depósitos amiloides en pacientes que padecen de la enfermedad de Alzheimer y/o de las condiciones patológicas caracterizadas por la presencia de los depósitos amiloides. En ciertas modalidades, los nuevos compuestos para la formación de imágenes actúan sobre ambas de las progresiones de la enfermedad de Alzheimer potenciales.
Un aspecto de la invención se refiere a la preparación de las 2 , 8 -diazaespiro [4 , 5] decan- 1 , 3 -dionas fluoradas o radiofluoradas , y su uso de diagnóstico y/o terapéutico en las condiciones patológicas asociadas con la amiloidosis. Por ejemplo en los trastornos del cerebro asociados con el envejecimiento, tales como, la enfermedad de Alzheimer y la demencia senil. En ciertas modalidades, la composición comprende una cantidad efectiva de una 2,8-diazaespiro [4 , 5] decan-l , 3 -diona fluorada, en combinación con un portador farmacéutico en una dosificación apropiada. En ciertas modalidades, las composiciones comprenden una cantidad de formación de radioimágenes de diagnóstico de una 2 , 8 -diazaespiro [4 , 5] decan-l, 3 -diona fluorada, etiquetada con 18F, en combinación con un portador farmacéutico en una dosificación apropiada.
Otro aspecto de la invención se refiere a compuestos que son una combinación de un scillo- inositol y una 2,8-diazaespiro [ , 5] decan-1, 3-diona (por ejemplo, en donde un' scillo- inositol está enlazado covalerítemente por un reticulador a una 2 , 8-diazaespiro [4 , 5] decan-1 , 3-diona) . Algunos de tales compuestos pueden ser inhibidores de la acetil colina esterasa reversibles y/o inhibidores de la formación de placas ß-amiloides A; además, como tales, algunos compuestos pueden ser útiles para la formación de imágenes y para tratar los trastornos del cerebro asociados con el envejecimiento, tales como, por ejemplo, la demencia senil y la enfermedad de Alzheimer. En ciertas modalidades, ciertos compuestos que son combinaciones de un scillo-inositol y una 2 , 8-diazaespiro [4 , 5] decan-1 , 3 -diona pueden mostrar una absorción mejorada en el cerebro y/o una biodisponibilidad en el cerebro comparado con el scillo-inositol y/o la 2 , 8-diazaespiro [4 , 5] decan-1 , 3 -diona . Por lo tanto, tales compuestos pueden mejorar la acción efectiva del compuesto que comprende la combinación de uno o ambos de los compuestos individuales. En ciertas modalidades, ciertas composiciones de la invención comprenden" una cantidad efectiva terapéuticamente y/o diagnósticamente de una composición que comprende un compuesto que es una combinación del scillo- inositol y una 2 , 8 -diazaespiro [4 , 5] decan- 1 , 3 -diona radiofluorada, y un portador farmacéutico en una dosificación apropiada .
Otro aspecto de la invención se refiere a combinaciones de las 2 , 8 -diazaespiro [4 , 5] decan-1 , 3 -dionas y D-glucosa para terapia; y combinaciones con [F-18] -2-fluoro-2-desoxi-D-glucosa para el diagnóstico. En ciertas modalidades, las composiciones de la invención comprenden una cantidad efectiva diagnósticamente y/o terapéuticamente de una composición que comprende un compuesto que es una combinación de la D-glucosa o la [F-18] -2-fluoro-2 -desoxi-D-glucosa y una 2 , 8-diazaespiro [4 , 5] decan-1 , 3 -diona, y un portador farmacéutico en una dosificación apropiada.
Otro aspecto de la invención se refiere a la combinación del scillo- inositol con la D-glucosa para mejorar la absorción y la terapia; y a combinaciones con [F-18] -2-fluoro-2-desoxi-D-glucosa para el diagnóstico. En ciertas modalidades, las composiciones de la invención comprenden una cantidad efectiva diagnósticamente y/o terapéuticamente de una composición que comprende un compuesto que es una combinación de la D-glucosa o [F-18] -2 - fluoro-2 -desoxi-D-glucosa y un scillo-inositol , y un portador farmacéutico, en una dosificación apropiada.
En ciertas modalidades, los agentes terapéuticos y/o para la formación de imágenes de la presente invención pueden ser administrados a un sujeto para la identificación de los depósitos amiloides. Un método de formación de imágenes específico detecta los depósitos amiloides por la administración del agente de formación de imágenes al sujeto y detectar la distribución espacial del agente. La acumulación diferencial del agente es indicativa de la AD o una condición patológica asociada con la amiloidosis y puede ser verificada por la optimización de una cámara de PET o de SPECT.
Definiciones Aquí, un número de términos son utilizados extensamente. Las siguientes definiciones son provistas para facilitar el entendimiento de la invención.
Los artículos indefinidos "un" y "una" cuando se utilicen aquí en la especificación y en las reivindicaciones, a menos que se indique claramente lo contrario, se debe entender que significan "al menos uno" .
La frase "y/o", como se utiliza aquí en la especificación y en las reivindicaciones, se debe entender que significa "cualquiera o ambos" de los elementos así unidos, es decir, los elementos que están presentes conjuntamente en algunos casos y que están presentes por separado en otros casos . Los elementos múltiples listados con "y/o" deben ser interpretados de la misma manera, es decir, "uno o más" de los elementos así unidos. Otros elementos pueden estar presentes opcionalmente además de los elementos identificados específicamente por la cláusula "y/o" , ya sea relacionado o no relacionado con aquellos elementos identificados específicamente. Por consiguiente, como un ejemplo no limitativo, una referencia a "A y/o B" cuando se utiliza en conjunción con un lenguaje abierto tal como "que comprende" pueden referirse, en una modalidad, a A solamente (incluyendo opcionalmente los elementos diferentes de B) ; en otra modalidad, a B solamente (incluyendo solamente elementos diferentes de A) ; en todavía otra modalidad, tanto A como B (incluyendo opcionalmente otros elementos); etc.
Cuando se utilice aquí en la especificación y en las reivindicaciones, "o" de entenderse que tiene el mismo significado que y/o" como se definió anteriormente. Por ejemplo, cuando se separan artículos en una lista, "o" o "y/o" deberán ser interpretados que son exclusivos, es decir, la inclusión de al menos uno, pero que también incluyen más de uno, de un número o una lista de elementos, y, opcionalmente, los artículos no listados adicionales. Solamente los términos que indiquen claramente lo contrario, tales como "solamente uno de" o "exactamente uno de", o, cuando se utilice en las reivindicaciones "que consiste de" , se referirá a la inclusión de exactamente un elemento de un número o lista de elementos. En general, el término "o" cuando se utilice aquí será interpretado solamente como que indican alternativas exclusivas (es decir, "uno o el otro pero no ambos") cuando están precedidos por términos de exclusividad, tales como "cualquiera", "uno de", "solamente uno de" o "exactamente uno de" . "Que consiste esencialmente de" cuando se utiliza en las reivindicaciones, tendrá su significado ordinario cuando se utilice en el campo de las leyes de las patentes .
Cuando se utilice aquí en la especificación y en las reivindicaciones, la frase "al menos uno", con referencia a una lista de uno o más elementos, se debe entender que significa al menos un elemento seleccionado de cualquiera de uno o más de los elementos en la lista de elementos, pero no incluye necesariamente al menos uno de cada uno y cada elemento listado específicamente dentro de la lista de elementos y no excluyendo ninguna de las combinaciones de los elementos en la lista de los elementos. Esta definición también permite que los elementos puedan estar presentes opcionalmente además de los elementos identificados específicamente dentro de la lista de los elementos a los cuales la frase "al menos uno" se refiere, ya sea relacionado o no relacionado con aquellos elementos identificados específicamente. Por consiguiente, como un ejemplo no limitativo "al menos uno de A y B" , (o, equivalentemente, "al menos uno de A o B" , o, equivalentemente "al menos uno de A y/o B" puede referirse, en una modalidad, al menos a uno, opcionalmente incluyendo más de uno, de A, sin que B esté presente (y opcionalmente incluyendo elementos diferentes de B) ; en otra modalidad, al menos uno, incluyendo opcionalmente más de uno, de B, sin que A esté presente (y opcionalmente incluyendo los elementos diferentes de A) ,· en todavía otra modalidad, al menos uno, opcionalmente incluyendo más de uno, de A, y al menos uno, opcionalmente incluyendo más de uno, de B (y opcionalmente incluyendo otros elementos); etc.
También se debe entender que, a menos que se indique claramente lo contrario, en cualesquiera métodos reivindicados aquí que incluyan más de una etapa o acto, el orden de las etapas o actos del método no necesariamente está limitado al orden en el cual las etapas o actos del método son descritos.
En las reivindicaciones, así como en la especificación anterior, todas las fases de transición tales como "que comprende" , "que incluye" , "que lleva" , "que tiene", "que contiene", "que involucra", "que retiene", "compuesto de", y semejantes, van a ser entendidos que son abiertos, es decir, que significan que incluyen pero no están limitados a. Solo las frases de transición "que consiste de" y "que consiste esencialmente" deberán ser frases de transición cerradas o semicerradas , respectivamente, como se describe en el Manual de Procedimientos del Examen de Patentes de los Estados Unidos de América, sección 2111.03.
La amiloidosis es una condición caracterizada por la acumulación de varias proteínas fibrilares, insolubles, en los tejidos de un paciente. Un depósito amiloide es formado por la agregación de las proteínas amiloides, seguido por la combinación adicional de los agregados y/o de las proteínas amiloides.
Cuando se utilicen aquí, "condiciones patológicas asociadas con la amiloidosis" se refiere a un grupo de trastornos provocados por el plegado anormal de las proteínas que conduce a la formación de fibrilos en uno o más órganos, sistemas, o tejidos blandos del cuerpo. Estas masas de proteínas son llamadas depósitos amiloides y la acumulación de los depósitos amiloides provoca el mal funcionamiento progresivo y la falla eventual del órgano afectado. Normalmente, las proteínas son desdobladas aproximadamente a la misma velocidad que las mismas son producidas, pero estos depósitos amiloides inusualmente estables son depositados más rápidamente que lo que las mismas pueden ser desdobladas . La acumulación puede estar localizada en un órgano o puede ser sistémica de tal modo que varios órganos sean afectados.
La amiloidosis provoca pocos síntomas o ningún síntoma en algunas gentes, mientras que se produce síntomas severos y complicaciones fatales en otras gentes . La severidad de la enfermedad depende de cuales órganos son afectados por los depósitos amiloides. La amiloidosis es dos veces más común en los hombres que en las muje.res y es más común entre la gente más anciana.
Existen muchas formas de amiloidosis, y la enfermedad puede ser clasificada en cuatro grupos: amiloidosis primaria, amiloidosis secundaria, amiloidosis hereditaria, y amiloidosis asociada con el envejecimiento normal.
La amiloidosis primaria (amiloidosis de cadena ligera) ocurre con las anormalidades de las células del plasma, y algunas gentes con amiloidosis primaria también tienen mieloma múltiple (cáncer de las células del plasma) . Los sitios típicos de acumulación de placas amiloides, en la amiloidosis primaria son el corazón, pulmones, piel, lengua, glándula tiroides, intestinos, hígado, ríñones, y vasos sanguíneos.
La amiloidosis secundaria puede desarrollarse en respuesta a varias enfermedades que provocan una infección o inflamación persistente, tales como tuberculosis, artritis reumatoide, y fiebre del mediterráneo familiar. Los sitios típicos de acumulación de placas amiloides en la amiloidosis secundaria son el bazo, hígado, ríñones, glándulas adrenales y nodos linfáticos.
La amiloidosis hereditaria ha sido detectada en algunas familias, particularmente aquellas de Portugal, Suecia, y Japón. El defecto que produce placas amiloides ocurre a causa de mutaciones en las proteínas específ icas en la sangre . Los sitios típicos de la acumulación de las placas amiloides en la amiloidosis hereditaria son los nervios , corazón, vasos sanguíneos , y ríñones .
La amiloidosis asociada con el envej ecimiento normal usualmente afecta al corazón . Lo que provoca que las placas amiloides se acumulen en el corazón, a diferencia del envej ecimiento , usualmente no es conocida . Las placas amiloides también se acumulan en el cerebro de la gente con la enfermedad de Alzheimer y es lo que se piensa que desempeña un papel para provocar la enfermedad de Alzheimer . Véase enseguida la Tabla 3 que muestra los efectos de la acumulación de placas amiloides .
Tabla 3 Órgano afectado Posibles consecuencias Cerebro Enfermedad de Alzheimer Corazón Insuficiencia cardiaca, ritmos cardiacos anormales (arritmias) , corazón agrandado Ríñones Insuficiencia renal; acumulación del fluido en los tejidos causando hinchazón (edema) Sistema nervioso Entumecimiento, hormigueo, astenia Sistema digestivo Obstrucción intestinal, mala absorción de los nutrientes, lengua agrandada Sangre y vasos Equimosis facilitada sanguíneos Pulmones Dificultad para respirar Piel Pápulas en la piel, contusiones, nodos linfáticos agrandados Glándula tiroides Glándula tiroides agrandada Hígado Hígado agrandado Sistema músculo- Síndrome de túnel carpal esquelético Nodos linfáticos Nodos linfáticos agrandados Además de su presencia en la enfermedad de Alzheimer, los depósitos amiloides también han sido mostrados en enfermedades tales como la fiebre del mediterráneo, síndrome de Muckle-Wells, mieloma idiopático, polineuropatía amiloide, cardiomiopatía amiloide, amiloidosis senil sistémica, polineuropatía amiloide, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, síndrome de Down, encefalopatía espongiforme ovina, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, Kum, síndrome de Gerstamnn-Straussler-Scheinker, carcinoma medular de la tiroides, amiloide atrial aislado, amiloide de ß2-microglobulina en los pacientes con diálisis, miositis por cuerpos de inclusión, depósitos 2-amiloides en la atrofia muscular progresiva, y el insulinoma del tipo II de la diabetes de los islotes de Langerhans .
El término "heteroátomo" es reconocido en el arte y se refiere a un átomo de cualquier elemento diferente de carbono o hidrógeno. Los heteroátomos ilustrativos incluyen boro, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre y selenio.
El término "alquilo" no es reconocido, e incluye grupos al ifáticos saturados, incluyendo grupos alquilo de cadena recta, grupos alquilo de cadena ramificada, grupos de cicloalquilo (alicíclicos) , grupos de cicloalquilo substituidos con alquilo, y grupos de alquilo substituidos con cicloalquilo. En ciertas modalidades, un alquilo de cadena recta o de cadena ramificada, tiene aproximadamente 80 o un número menor de átomos de carbono en su soporte (por ejemplo, Ci-C80 para una cadena recta, C3-C80 para una cadena ramificada) , y alternativamente, aproximadamente 30 0 un número más pequeño. De manera semejante, los cicloalquilos tienen desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono en su estructura del anillo, y alternativamente de manera aproximada 5, 6 ó 7 carbonos en la estructura del anillo. Cuando se utilice aquí, "f luoroalquilo" denota un alquilo en donde uno o más hidrógenos han sido reemplazados con fluoruros; "perf luoroalquilo" denota un alquilo en donde la totalidad de los hidrógenos han sido reemplazados con fluoruros.
A menos que el número de carbono sea especificado de otra manera, "alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo, como se definió anteriormente, pero que tiene desde 1 hasta aproximadamente diez carbonos, alternativamente desde uno hasta aproximadamente seis átomos de carbono en su estructura de soporte. De manera semejante, "alquenilo inferior" y "alquinilo inferior" tienen longitudes de la cadena semejantes.
El término "alquileno" , es reconocido en el arte, y como se utiliza aquí, pertenece a una porción bidentada obtenida por la remoción de dos átomos de hidrógeno, ya sea ambos del mismo átomo de carbono, o uno de cada uno de los dos átomos de carbono diferentes, de un compuesto de hidrocarburos, que puede ser alifático o alicíclico, o una combinación de los mismos, y el cual puede estar saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado. Los ejemplos de los grupos de alquileno de C1-10 saturados, lineales, incluyen, pero no están limitados a, -(CH2)n- en donde n es un número entero desde 1 hasta 10, por ejemplo, -CH2- (metileno) , -CH2CH2- (etileno) , -CH2CH2CH2- (propileno) , -CH2CH2CH2CH2- (butileno) , -CH2CH2CH2CH2CH2- (pentileno) , y -CH2CH2CH2CH2CH2CH2- (hexileno) . Los ejemplos de los grupos de alquileno de Ci-i0 saturados, ramificados, incluyen, pero no están limitados a, -CH(CH3)-, -CH (CH3) CH2- , -CH (CH3) CH2CH2- , -CH(CH3) CH2CH2CH2-7 -CH2CH (CH3) CH2- , -CH2CH (CH3) CH2CH2- , -CH(CH2CH3) -, -CH(CH2CH3) CH2- , y -CH2CH (CH2CH3) CH2- . Los ejemplos de los grupos de alquileno de Ci-i0 parcialmente insaturados, lineales, incluyen, pero no están limitados a -CH=CH- (vinileno) , -CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH2CH2- , -CH=CH-CH2CH2CH2- , -CH=CH-CH=CH- , -CH=CH-CH=CH-CH2- , -CH=CH-CH=CH-CH2-CH2- , -CH=CH-CH2-CH=CH- , y -CH=CH-CH2-CH2-CH=CH- . Los ejemplos de los grupos de alquileno de Ci-i0 parcialmente insaturados, ramificados, incluyen, pero no están limitados a, -C(CH3)=CH-, -C (CH3) =CH-CH2- , y -CH=CH-CH (CH3) - . Los ejemplos de los grupos de alquileno de Ci-io saturados, alicíclicos, incluyen, pero no están limitados a, ciclopentileno (por ejemplo, ciclopent-1 , 3-ileno) , y ciclohexileno (por ejemplo, ciclohex-1 , - ileno) .
Los ejemplos de los grupos de alquileno de Ci-io parcialmente insaturados, aliciclicos, incluyen, pero no están limitados a, ciclopentenileno (por ejemplo, 4 -ciclopenten-1 , 3-ileno) , y ciclohexenileno (por ejemplo, 2-ciclohexen-l, 4-ileno, 3-ciclohexen-1 , 2-ileno, y 2 , 5-ciclohexadien-l, 4-ileno) .
El término "aralquilo" es bien reconocido en el arte y se refiere a un grupo alquilo substituido con un grupo arilo (por ejemplo, un grupo aromático o heteroaromático) .
Los términos "alquenilo" y "alquinilo" son reconocidos en el arte y se refieren a los grupos alifáticos insaturados análogos en longitud y posible substitución a los alquilos descritos anteriormente, pero que contienen al menos un doble enlace o un triple enlace respectivamente.
El término "arilo" es bien reconocido en el arte y se refiere a grupos aromáticos de un solo anillo, de 5, 6 ó 7 elementos que pueden incluir desde cero hasta cuatro heteroátomos , por ejemplo, benceno, naftaleno, antraceno, pireno, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, triazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina, y pirimidina, y semejantes. Estos grupos de arilo que tienen heteroátomos en la estructura del anillo también pueden ser referidos como "heterociclos de arilo" o "heteroaromáticos" . El anillo aromático puede ser substituido en una o más posiciones del anillo con substituyentes tales como los que se describieron aquí, por ejemplo, halógeno, azida, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, - cicloalquilo , hidroxilo, alcoxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, alquiltio, sulfonilo, sulfonamido, cetona, aldehido, éster, heterociclilo, porciones aromáticas o heteroaromáticas , trifluorometilo, ciano, o semejantes. El término "arilo" también incluye sistemas de anillo policíclico que tiene dos o más anillos cíclicos en los cuales dos o más carbonos son comunes para dos anillos adyacentes (los anillos son "anillos fusionados") en donde al menos uno de los anillos es aromático, por ejemplo, los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos , cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos y/o heterociclilos .
Los términos orto, meta y para son reconocidos en el arte y se refieren a los bencenos 1,2, 1,3 y 1,4-disubstit idos , respectivamente. Por ej.emplo, los nombres 1-dimetilbenceno y orto-dimetilbenceno son sinónimos.
Los términos "heterociclilo" , heteroarilo" , o "grupo heterocíclico" son reconocidos en el arte y se refieren a estructuras del anillo de aproximadamente 3 hasta aproximadamente 10 elementos, alternativamente anillos de 3 hasta aproximadamente 7 elementos, cuyas estructuras del anillo incluyen uno a cuatro heteroátomos . Los heterociclos también pueden ser policiclos. Los grupos de heterociclilo incluyen, por ejemplo, tiofeno, tioantreno, furano, pirano, isobenzofurano, cromeno, xanteno, fenoxanteno, pirrol, imidazol, pirazol, isotiazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol , carbolina, fenantridina, acridina, pirimidina, fenantrolina, fenazina, fenarsazina, fenotiazina, furazano, fenoxazina, pirrolidina, oxolano, tiolano, oxazol, piperidina, piperazina, morfolina, lactonas, lactamas tales como acetidinonas y pirrolidinonas , sultamas, sultonas, y semejantes. El anillo heterocíclico puede estar substituido en una o más posiciones con substituyentes tales como los descritos anteriormente, como por ejemplo, halógeno, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, alquiltio, sulfonilo, cetona, aldehido, éster, un heterociclilo, una porción aromática o heteroaromática, trifluorometilo, ciano, o semejantes.
El término "nitro" es reconocido en el arte y se refiere a -N02; el término "halo" o "halógeno" es reconocido en el arte y se refiere a -F, -Cl, -Br o -I, y como se utiliza aquí también se refiere a las formas radioactivas del mismo, tales como 18F, 7SBr, 77Br, 123I, 12 I, y 125I; el término "sulfhidrilo" está conocido en el arte y se refiere a -SH; el término "hidroxilo" significa -OH; y el término "sulfonilo" es reconocido en el arte y se refiere a -S02".
Los términos "amina" y "amino" son reconocidos en el arte y se refieren a las aminas tanto substituidas como no substituidas, por ejemplo, una porción que puede estar representada por las fórmulas generales : en donde R50, R51, R52 y R53 representan cada una independientemente un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, - (CH2) m- 61 , o R50 y R51 o R52, tomados junto con el átomo N al cual los mismos están fijados, complementan un heterociclo que tiene desde 4 hasta 8 átomos en la estructura del anillo, R61 representa un arilo, un cicloalquilo, un cicloalquenilo, un heterociclo o un policiclo; y m es cero o un número entero en el intervalo de 1 a 8. En otras modalidades R50 y R51 (y opcionalmente R52) cada uno representan independientemente un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, o - (CH2) m-R61. Por consiguiente, el término "alquilamina" incluye un grupo amina, como se definió anteriormente, que tiene un alquilo substituido o no substituido fijado al mismo, es decir, al menos uno de R50 y R51 es un grupo alquilo.
El término "acilamino" es reconocido en el arte y se refiere a una porción que puede estar representada por la fórmula general : en donde R50 es como se definió anteriormente, y R54 representa un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo o - (CH2) m-R61, en donde m y R61 son como se definieron anteriormente .
El término "amido" es reconocido en el arte como un carbonilo substituido con amano e incluye una porción que puede estar representada por la fórmula general: en donde R50 y R51 son como se definieron anteriormente. Ciertas modalidades de la amida en la presente invención no incluirán las imidas que puedan ser inestables.
El término "alquiltio" se refiere a un grupo alquilo, como se definió anteriormente, que tiene un radical de azufre fijado al mismo. En ciertas modalidades, la porción "alquiltio" está representada por uno de -S-alquilo, -S-alquenilo, -S-alquinilo , y -S- (CH2) m-R61 , en donde m y R61 son como se definieron anteriormente. Los grupos alquiltio representativos incluyen metiltio, etiltio, y semejantes.
El término "carboxilo" es reconocido en el arte e incluye porciones tales como las que pueden estar representadas por las fórmulas generales : en donde X50 es un enlace o representa un oxígeno o un azufre, y R55 y R56 representan un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, -(CH2)m-R61 o una sal farmacéuticamente aceptable, R56 representa un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, o -(CH2)m-R61, en donde m y R61 son como se definieron anteriormente. En donde X50 es un oxígeno y R55 y R56 no son hidrógeno, la fórmula representa un "éster" . En donde X50 es un oxígeno, y R55 es como se definió anteriormente, la porción es referida aquí como un grupo carboxilo, y particularmente cuando R55 es hidrógeno, la fórmula representa un "ácido carboxílico" . En donde X50 es un oxígeno, y R56 es un hidrógeno, la fórmula representa un "formiato" . En general, en donde el átomo de oxígeno de la fórmula anterior está representado por azufre, la fórmula representa un grupo "tiolcarbonilo" . En donde X50 es un azufre y R55 o R56 no es hidrógeno, la fórmula representa un "tioléster" . En donde X50 es un azufre y R55 es hidrógeno, la fórmula representa un "ácido tiolcarboxílico" . En donde X50 es un azufre y R56 es hidrógeno, la fórmula representa un "tiolformiato" . Por otra parte, en donde X50 es un enlace, y R55 no es hidrógeno, la fórmula anterior representa un grupo "cetona" . En donde X50 es un enlace, y R55 es hidrógeno, la fórmula anterior representa un grupo "aldehido" .
El término "carbamoilo" se refiere a -0(C=0)NRR', en donde R y R' son independientemente H, grupos alifáticos, grupos de arilo o grupos de heteroarilo.
El término "oxo" se refiere a un oxígeno (=0) del carbonilo .
Los términos "oxima" y "éter de oxima" son reconocidos en el arte y se refieren a porciones que pueden estar representadas por la fórmula general: en donde R75 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, o - (CH2) m-R61. La porción es una "oxima" cuando R es H; y es un "éter de oxima" cuando R es alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, o -(CH2)m-R61.
Los términos "alcoxilo" o "alcoxi" son reconocidos en el arte y se refieren a un grupo alquilo, como se definió anteriormente, que tiene un radical de oxígeno fijado al mismo. Los grupos alcoxi representativos incluyen metoxi, etoxi, propiloxi, terc-butoxi y semejantes. Un "éter" son dos hidrocarburos enlazados covalentemente por un oxígeno. En consecuencia, el substituyente de un alquilo que hace que el alquilo de un éter sea o se asemeje a un alcoxi, tales como los que pueden ser representados por uno de -O-alquilo, -0-alquenilo, -O-alquinilo, -O- (CH2 ) m-R61 , en donde m y R61 son como se describieron anteriormente.
El término "sulfonato" es reconocido en el arte y se refiere a una porción que está representada por la fórmula general : en la cual R57 es un par de electrones, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, . o arilo.
El término "sulfato" es reconocido en el arte e incluye una porción que puede estar representada por la fórmula general : en la cual R57 es como se definió anteriormente.
El término "sulfonamido" es reconocido en el arte e incluye una porción que puede estar representada por la fórmula general : en la cual R50 y R56 son como se definieron anteriormente.
El término "sulfamoilo" es reconocido en el arte y se refiere a una porción que puede estar representada por la fórmula general: en la cual R50 y R51 son como se definieron anteriormente.
El término "sulfonilo" es reconocido en el arte y se refiere a una porción que puede estar representada por la fórmula general : en la cual R58 es uno de los siguientes; hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo .
El término "sulfóxido" es reconocido en el arte y se refiere a una porción que puede estar representada por la fórmula general : en la cual R58 es como se definió anteriormente.
El término "fosforilo" es reconocido en el arte y puede estar representado en general por la fórmula: en donde Q50 representa S u O, y R59 representa hidrógeno, un alquilo inferior o un arilo. Cuando se utilice para substituir, por ejemplo, un alquilo, el grupo fosforilo del fosfoarilalquilo puede estar representado por las fórmulas generales : en donde Q50 y Q59, cada uno independientemente, son como se definieron anteriormente, y Q51 representa O, S o N. Cuando Q50 es S, la porción de fosforilo es un "fosforotioato" .
El término "fosforamidita" es reconocido en el arte y puede estar representado en las fórmulas generales: en donde Q51, R50, R51 y R59 son como se definieron anteriormente .
El término "fosfoamidita" es reconocido en el arte y puede estar representado en las siguientes fórmulas: en donde Q51, R50, R51 y R59 son como se definieron anteriormente, y R60 representa un alquilo inferior o un arilo .
La substitución análoga se puede hacer para los grupos de alquenilo y alquinilo para producir, por ejemplo, aminoalquenilos , aminoalquinilos , amidoalquenilos , amidoalquinilos , imidoalquenilos , iminoalquinilos , tioalquenilos, tioalquinilos , alquenilos o alquinilos substituidos con carbonilo.
El término "selenoalquilo" es reconocido en el arte y se refiere a un grupo alquilo que tiene un grupo seleno fijado al mismo. Los "selenoéteres" ejemplares que pueden ser substituidos sobre el alquilo se seleccionan de uno de -Se-alquilo, -Se-alquenilo, -Se-alquinilo, y -Se- (CH2) m-R61 , m y R61 son como se definieron anteriormente.
Los términos triflilo, tosilo, mesilo, y nonaflilo son reconocidos en el arte y se refieren a grupos trifluorometanosulfonilo, p-toluenosulfonilo, metanosulfonilo, y nonafluorobutanosulfonilo, respectivamente. Los términos triflato, tosilato, mesilato y nonaflato son reconocidos en el arte y se refieren a los grupos funcionales del éster de trifluorometanosulfonato, éster de p-toluenosulfonato, éster de metanosulfonato, y éster de nonafluorobutanosulfonato y a las moléculas que contienen los grupos, respectivamente.
La definición de cada expresión, por ejemplo alquilo, m, n y semejantes, cuando estén presentes más de una vez en cualquier estructura, se entiende que van a ser independientes de su definición en cualquier parte en la misma estructura.
Las abreviaturas de Me, Et, Ph., Tf , Nf, Ts y Ms representan metilo, etilo, fenilo, trifluorometanosulfonilo, nonafluorobutanosulfonilo , p-toluenosulfonilo y metanosulfonilo, respectivamente. Una lista más compresiva de las abreviaturas utilizadas por los especialistas en química orgánica con experiencia ordinaria en el arte aparecen en el primer punto de cada volumen del Journal of Organic Chemistry; esta lista es presentada típicamente en una tabla titulada Lista Estándar de Abreviaturas .
Ciertos compuestos contenidos en las composiciones de la presente invención pueden existir en formas geométricas o estereoisoméricas particulares. La presente invención contempla la totalidad de tales compuestos, incluyendo los isómeros cis y trans, los enantiómeros R y S, los diastereómeros , los isómeros (D) , los isómeros (L) , las mezclas racémicas de los mismos, y otras mezclas de los mismos, que estén considerados dentro del alcance de la invención. Los átomos de carbono asimétricos adicionales pueden estar presentes en un substituyente tal como un grupo de alquilo. La totalidad de tales isómeros, así como las mezclas de los mismos, están propuestos para que estén incluidos en esta invención.
Si, por ejemplo, un enantiómero particular del compuesto de la presente invención es deseado, el mismo puede ser preparado por síntesis asimétrica, o por derivación con una substancia auxiliar quiral, en donde la mezcla diastereomérica resultante es separada y el grupo auxiliar segmentado para proporcionar los enantiomeros deseados puros. Alternativamente, en donde la molécula contenga un grupo funcional básico, tal como amino, o un grupo funcional ácido, tal como carboxilo, se forman sales diastereoméricas con un ácido o base ópticamente activo, apropiado, seguido por la resolución de los diastereómeros así formados por cristalización fraccionada o medios cromatográficos bien conocidos en el arte, y la recuperación subsiguiente de los enantiómer-os puros.
Se entenderá que la "substitución" o "substituido con" incluye la condición implícita de que tal substitución está de acuerdo con la valencia permitida del átomo substituido y del substituyente , y que la substitución conduce a un compuesto estable, por ejemplo, que no padece espontáneamente la transformación tal como un rearreglo, ciclización, eliminación u otra reacción.
El término "substituido" también está contemplado para que incluya todos los substituyentes permisibles de los compuestos orgánicos. En un aspecto amplio, los substituyentes permisibles incluyen los substituyentes aromáticos y no aromáticos, carbocíclicos y heterocíclicos , ramificados y no ramificados, cíclicos y acíclicos de los compuestos orgánicos. Los substituyentes ilustrativos incluyen, por ejemplo, aquellos descritos aquí anteriormente. Los substituyentes permisibles pueden ser uno o más y los mismos o diferentes para los compuestos orgánicos apropiados. Para los propósitos de esta invención, los heteroátomos tales como el nitrógeno pueden tener substituyentes de hidrógeno y/o cualesquiera substituyentes permisibles de los compuestos orgánicos descritos aquí que satisfagan las valencias de los heteroátomos . Esta invención no está propuesta para que sea limitada de alguna manera por los substituyentes permisibles de los compuestos orgánicos.
Para los propósitos de esta invención, los elementos químicos son identificados de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, "Handbook of Chemistry and Physics", 67 Ed. 1986-87, dentro de la portada.
Cuando se utilice aquí, el término "sujeto" o "individuo" se refiere a un ser humano u otro animal vertebrado. Está propuesto que el término abarque "pacientes" .
Cuando se utilice aquí, una "combinación" de dos compuestos indica un compuesto en donde los dos compuestos han sido enlazados por un reticulador. Por ejemplo, los ejemplos de las combinaciones entre las 2,8-diazaespiro [4 , 5] decan-1, 3-dionas e inositol son mostradas en la figura 3.
El término "diagnóstico" como se utiliza aquí, se refiere a métodos por los cuales el artesano experto puede estimar y/o determinar si un paciente está sufriendo o no de una enfermedad o condición dada. El artesano experto frecuentemente hace un diagnóstico con base en uno o más indicadores de diagnóstico, es decir, un marcador, la presencia, ausencia, la cantidad, o el cambio en una cantidad de los cuales, es indicativa de la presencia, severidad o ausencia de la condición.
El kit también puede incluir al menos una estructura quelante y/o una molécula auxiliar tal como manitol, gluconato, glucoheptonato y tartrato y un agente reductor que contiene estaño.
El término "conjugado" se refiere a que está fijado de manera iónica o covalente (por ejemplo, por medio de un agente de reticulación) .
Una "estructura quelante" se refiere a cualquier molécula o complejo de moléculas que se fijan a un metal asi como a las estructuras unidas a un metal. En algunas modalidades, el metal puede ser radioactivo (tal como ""Te, S8Cu, 6Cu y 68Ga) . Los ejemplos de las estructuras quelantes incluyen la estructura de N2S2, una estructura que contiene un grupo de HYNIC (ácido hidrazinonicotínico) , una estructura que contiene un grupo de ácido metiltiolnicotinico, una estructura que contiene un grupo de carboxilato y semejantes. La descripción adicional de las estructuras quelantes está dada posteriormente .
Un "agente de formación de radioimágenes" se refiere a una composición capaz de generar una imagen detectable durante la fijación con un objetivo e incluirá radionúclidos tales como 18F, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I, 99mTc, 68Cu, 64Cu y 68Ga.
Un "agente de formación de imágenes por fluorescencia" se refiere a una composición capaz de generar una formación de imágenes ópticas detectables durante la fijación con un objetivo con o sin una longitud de onda especifica de la activación de la luz e incluirá fluoróforos. Los agentes de fluorescencia preferidos son agentes absorbedores de la luz del infrarrojo próximo.
Un "objetivo" se refiere a un sitio in vivo al cual se fijan los compuestos formadores de la imagen. Un objetivo preferido es un tejido del cerebro de un sujeto que padece de AD o una condición patológica asociada con la amiloidosis.
Una "molécula objetivo" es cualquier molécula o entidad biológica que se acumula específicamente en el tejido del cerebro en un sujeto que padece de AD o una condición patológica asociada con la amiloidosis.
Los métodos de formación de radioimágenes que pueden ser empleados de acuerdo con las. resentes invenciones ya son conocidas en el arte. Véase la patente No. 6,187,286 y la publicación de patente U.S. No. 2006/0140859; ambas de las cuales son incorporadas aquí para referencia.
De acuerdo con la invención, la molécula objetivo está en asociación con (en proximidad espacial con) el radionúclido. La proximidad espacial entre la molécula objetivo y el radionúclido puede ser efectuada de cualquier manera que conserve la especificidad de la molécula objetivo para su tejido objetivo. Por ejemplo, la proximidad espacial entre el radionúclido y la molécula objetivo puede ser efectuada por un enlace químico covalente o no covalente. Tal enlace químico puede ser efectuado por medio de una substancia quelante y/o una molécula auxiliar tal como manitol, gluconato, glucoheptonato, tartrato, y semejantes.
Alternativamente, la proximidad espacial entre el núclido y la molécula objetivo puede ser efectuada por la incorporación del radionúclido y la molécula objetivo en una micela o liposoma, de tal manera que la afinidad de la molécula objetivo hacia su tejido objetivo sea mantenida. La proximidad espacial entre el radionúclido y la molécula objetivo también puede ser efectuada por la fijación del radionúclido y la molécula objetivo a una matriz, tal como una microesfera o liposomas.
Un radionúclido puede ser incorporado en el agente formador de imágenes por la unión covalente directamente a un átomo de la molécula objetivo, o el radionúclido puede ser asociado de manera covalente o no covalente con la molécula objetivo a través de una estructura quelante o a través de una molécula auxiliar, tal como manitol, gluconato, glucoheptonato, tartrato, y semejantes. Cuando una estructura quelante es utilizada para proporcionar una proximidad espacial entre el radionúclido y la molécula objetivo, la estructura quelante puede estar asociada directamente con la molécula objetivo o puede estar asociada con la molécula objetivo por medio de una molécula auxiliar tal como manitol, gluconato, glucoheptonato, tartrato, y semejantes.
Cualquier estructura quelante adecuada puede ser utilizada para proporcionar una proximidad espacial entre el radionúclido y la molécula objetivo del agente por medio de la asociación covalente o no covalente . Muchas de tales estructuras quelantes ya son conocidas en el arte. Preferentemente, la estructura quelante es una estructura de N2S2/ una estructura de NS3, una estructura de N4, una estructura que contiene isonitrilo, una estructura que contiene hidrazina, una estructura que contiene un grupo HYNIC (ácido hidrazinonicótico) , una estructura que contiene un grupo de ácido 2-metiltiolnicotínico, una estructura que contiene un grupo carboxilato, y semejantes. en algunos casos, la quelación puede ser lograda sin incluir una estructura quelante separada, a causa de que el radionúclido quela directamente al (a los) átomos en la porción objetivo, por ejemplo a los átomos de oxígeno en el (los) grupo (s) fosfato o en el (los) grupo (s) carboxilato.
La estructura quelante, la molécula auxiliar, o el radionúclido, pueden ser colocados en proximidad espacial con cualquier posición de la molécula objetivo que no interfiere con la interacción de la molécula objetivo con su receptor en los tumores. La estructura quelante, la molécula auxiliar, o el radionúclido pueden estar asociados de manera covalente o no covalente con cualquier porción de la molécula objetivo excepto la porción que se fija al receptor. Por ejemplo, la estructura quelante, la molécula auxiliar, o el radionúclido pueden estar asociados con la porción de fosfato de la molécula objetivo, con la porción --X-- de la molécula obj etivo .
Después que la reacción de etiquetación se ha complementado, la mezcla de la reacción puede ser purificada opcionalmente utilizando una o más etapas de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC, por sus siglas en Inglés) . Cualquier sistema de HPLC adecuado puede ser utilizado si se lleva a cabo una etapa de purificación, y el rendimiento del agente formador de imágenes obtenido de la etapa de HPLC puede ser optimizado haciendo variar los parámetros del sistema de HPLC, como se sabe en el arte. Cualquier parámetro de HPLC se puede hacer variar para optimizar el rendimiento del agente formador de imágenes de la invención. Por ejemplo, el pH se puede hacer variar, por ejemplo, puede ser elevado, para reducir el -tiempo de elución del pico que corresponde al agente formador de imágenes de la invención.
La invención está incluida en un kit para la formación de radioimágenes que comprende un agente formador de radioimágenes como se describió anteriormente, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable, tal como la albúmina del suero humano. La albúmina del suero humano para su uso en el kit de la invención se puede hacer de cualquier manera, por ejemplo, por medio de la purificación de la proteína a partir del suero humano o por medio de la expresión recombinante de un vector que contiene un gel que codifica la albúmina del suero humano. También se pueden utilizar otras substancias como portadores de acuerdo con esta modalidad de la invención, por ejemplo, detergentes, alcoholes diluidos, carbohidratos, moléculas auxiliares, y semejantes. El kit de la invención también puede contener, por supuesto, otros artículos que puedan facilitar su uso, tales como jeringas, instrucciones, viales de reacción, y semej antes .
En una modalidad, el kit de acuerdo con la invención contiene desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 30 mCi del agente formador de imágenes de las placas amiloides, etiquetado con el radionúclido, descrito aquí, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. El agente formador de imágenes de las placas amiloides y el portador pueden ser provistos en solución o en una forma liofilizada. Cuando el agente formador de imágenes de las placas amiloides y el portador del kit están en la forma liofilizada, el kit puede contener opcionalmente un medio de reconstitución estéril fisiológicamente aceptable tal como agua, una solución salina, una solución salina amortiguada, y semejantes.
Los agentes formadores de radioimágenes de la invención pueden ser utilizados de acuerdo con los métodos de la invención por aquellos con experiencia en el arte, por ejemplo, por los especialistas en medicina nuclear, para formar imágenes del tejido en un mamífero. Cualquier tumor de mamífero puede ser materializado en una imagen, por los agentes de formación de imágenes de la invención. Las imágenes son generadas en virtud de las diferencias en la distribución espacial de los agentes formadores de imágenes que se acumulan en los diversos tejidos y órganos del mamífero. La distribución espacial del agente formador de imágenes acumulado en un mamífero, en un órgano o en un tejido, se puede medir utilizando cualquier medio adecuado, por ejemplo, un aparato de cámara formadora de imágenes por tomografía. computarizada por emisión de un solo fotón (SPECT) , y semejantes.
La formación de imágenes por PET es efectuada con la ayuda de compuestos trazadores etiquetados con un isótopo emisor de positrones (Goodman, M. M. Clinical Positrón Emission Tomography, Mosby Yearbook, 1992, K. F. Hubner et al., capítulo 14). Estos compuestos trazadores pueden ser etiquetados con radionúclidos emisores de positrones que incluyen 18F y 76Br. En general, una etiqueta de PET, es una etiqueta que está fijada covalentemente al resto de una molécula y debe tener una vida media de al menos aproximadamente 5-20 minutos, preferentemente de aproximadamente 60 minutos o más. Los ejemplos de las etiquetas de PET incluyen 18F, 13N, 7SBr (vida media = 16.1 hrs) , 77Br, 150, 68Ga (vida media = 68.3 min) , 62Cu (vida media = 9.74 min), 64Cu (vida media = 12.7 hrs), 83Rb (vida media = 78 seg) , y 24I (vida media = 4.18 días).
El uso de los compuestos etiquetados con 18F en PET ha sido limitado por consiguiente a pocos compuestos análogos. De manera aún más notable, la 18-fluorodesoxiglucosa ha sido utilizada ampliamente en estudios del metabolismo de la glucosa y la localización de la absorción de la glucosa asociada con la actividad del cerebro. Más recientemente, otros análogos tales como la 18F-metil colina (para los canceres de la próstata; véase Cáncer Res. 2001, 6, 110) , 18F- fluorotimidina (para los canceres del pulmón; véase J. Nucí. Med. 2003, 44, 1426; y Eur. J. Nuc . Mol. Imaging 2003 , 30, 1407) y O- (2- [18F] fluoroetil-L- tirosina (patente U.S. No. 7,138,540; incorporada por el presente para referencia. También han sido empleados en la formación de imágenes por PET. Para los ejemplos de agentes formadores de imágenes etiquetados con 18F véase: Eur. J. Med. Chem. 1994, 29, 115; Eur. J. Med. Chem. 1994, 29, 955; J. Heterocyclic Chem. 1993, 30, 1337; Organic Process Research & Development 2005, 9(6), 774; J. Med. Chem. 2005, 48(16), 5290; J. Med. Chem. 1990, 33, 1482; Nuclear Medicine and Biology 2001, 28(6), 683; y Nuclear Medicine and Biology 2004, 31(4), 483.
Para la formación de imágenes por SPECT, el compuesto de la invención puede ser etiquetado con un núclido emisor de y, tales como, 99mTc, 1:L1In, 67Ga, 201T1, 123I, 133Xe, y otros.
Para la formación de imágenes por tomografía por fluorescencia, el compuesto inventivo puede ser conjugado con una porción del infrarrojo próximo, tal como CY5 (tinta de cianina) . La tomografía por fluorescencia está bajo desarrollo.
Los agentes de formación de imágenes de la presente invención son utilizados de la siguiente manera. Una cantidad efectiva de un agente formador de imágenes que comprende al menos una molécula objetivo y un núclido, (desde 1 hasta 50 mCi) pueden ser combinados con un portador farmacéuticamente aceptable para su uso en estudios de formación de imágenes. De acuerdo con la invención, "una cantidad efectiva" del agente formador de imágenes de la invención está definido como una cantidad suficiente para dar una imagen aceptable utilizando equipo que está disponible para uso clínico. Una cantidad efectiva del agente formador de imágenes de la invención puede ser administrado en más de una inyección. Las cantidades efectivas del agente formador de imágenes de la invención variarán de acuerdo con factores tales como el grado de susceptibilidad del individuo, la edad, el sexo y el peso del individuo, las respuestas idiosincráticas del individuo, y la dosimetría. Las cantidades efectivas del agente formador de imágenes de la invención también variarán de acuerdo con los instrumentos y los factores relacionados con la película. La optimización de tales factores está bien dentro del nivel de experiencia en el arte.
Cuando se utilice aquí, "portador farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifungosos, agentes isotónicos, agentes retardantes de la absorción y semejantes. Los portadores farmacéuticamente aceptables son materiales, útiles para los propósitos de administrar los compuestos en el método de la presente invención, que son preferentemente no tóxicos, y pueden ser sólidos, líquidos, o gaseosos, que de otra manera son aceptables farmacéuticamente e inertes, y son compatibles con los compuestos de la presente invención. Los ejemplos de tales portadores incluyen aceites tales como aceite de maíz, amortiguadores tales como PBS, una solución salina, polietilenglicol , glicerina, propilenglicol, sulfóxido de dimetilo, una amida tal como dimetilacetamida, una proteína tal como una albúmina, y un detergente tal como Tween 80, mono y oligopolisacáridos tales como glucosa, lactosa, ciclodextrinas y almidón.
La formulación utilizada en la presente invención también puede contener estabilizadores, conservadores, amortiguadores, antioxidantes, u otros aditivos conocidos por aquellos expertos en el arte. El uso de tal medio y agentes para las substancias farmacéuticamente activas ya es bien conocido en el arte. Los compuestos activos suplementarios también pueden ser incorporados en el agente formador de imágenes de la invención. El agente formador de imágenes de la invención puede ser administrado adicionalmente a un individuo en un diluyente o adyuvante apropiado, co-administrado con inhibidores de enzima o en un portador apropiado tal como la albúmina del suero humano o liposomas . Los diluyentes farmacéuticamente aceptables incluyen una solución salina estéril y otras soluciones amortiguadoras acuosas . Los adyuvantes contemplados aquí incluyen resorcinoles , agentes tensioactivos no iónicos tales como el éter oleico polioxietileno y el éter n-hexadecílico polietileno. Los inhibidores de la enzima incluyen el inhibidor de la tripsina pancreática, pirocarbonato de dietilo, y trasilol. Los inhibidores de liposomas incluyen emulsiones de CGF de agua-en aceite-en agua, así como los liposomas convencionales (véase J. Neuroinmuno1. 1984, 7, 27) .
Como se describe aquí, ciertas modalidades de los presentes compuestos pueden contener un grupo funcional básico, tal como amino o alquilamino, y por consiguiente, son capaces de formar sales farmacéuticamente aceptables con ácidos farmacéuticamente aceptables. El término "sales farmacéuticamente aceptables" a este respecto, se refiere a las sales de adición ácida orgánicas e inorgánicas, relativamente no tóxicas, de los compuestos de la presente invención. Estas sales pueden ser preparadas in situ en el vehículo de administración o el proceso de fabricación de la forma de dosificación, o haciendo reaccionar separadamente un compuesto purificado de la invención en su forma de la base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado, y aislar la sal así formada durante la purificación subsiguiente. Las sales representativas incluyen las sales del bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, acetato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato , lactobionato, y laurilsulfato y semejantes. Véase J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos objetivo incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario de los compuestos, por ejemplo, de los ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico, y semejantes; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como los ácidos acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, palmítico, maleico hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isotionico, y semejantes.
En otros casos, los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más grupos funcionales ácidos y, por consiguiente, son capaces de formar sales farmacéuticamente aceptables con bases farmacéuticamente aceptables. El término "sales farmacéuticamente aceptables" en estos casos se refiere a sales de adición básica, orgánicas o inorgánicas, relativamente no tóxicas, de los compuestos de la presente invención. Estas sales pueden ser preparadas de manera semejante in situ en el vehículo de administración o en el proceso de fabricación de la forma de dosificación, o haciendo reaccionar separadamente el compuesto purificado en su forma del ácido libre con una base adecuada, tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable, con amoniaco, o con una amina primaria, secundaria o terciaria farmacéuticamente aceptable. Las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos , representativos, incluyen las sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y semejantes. Las aminas orgánicas representativas útiles para la formación de las sales de adición básica incluyen etilamina, dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina y semejantes. (Véase, por ejemplo, J. Phar . Sci. 1977, supra) .
Preferentemente, el agente formador de imágenes de la presente invención es administrado intravenosamente, y el agente formador de imágenes será formulado como una solución acuosa aceptable parenteralmente, libre de pirógenos, estéril. La preparación de tales soluciones aceptables parenteralmente, que tienen las características de pH, isotonicidad, estabilidad, y semejantes, adecuadas, está dentro de la experiencia en el arte. Una formulación preferida para inyección intravenosa debe contener, además del agente formador de imágenes, un vehículo isotónico tal como una inyección de cloruro de sodio, una inyección de Ringer, una inyección de dextrosa, una inyección de dextrosa y cloruro de sodio, una inyección de Ringer lactada, u otro vehículo como ya es conocido en el arte.
La cantidad del agente formador de imágenes utilizado para propósitos de diagnóstico y la duración del estudio de la formación de imágenes dependerá de la naturaleza y la severidad de la condición que es tratada, de la naturaleza de los tratamientos terapéuticos que el paciente ha padecido, y de las respuestas idiosincráticas del paciente. Por último, el médico que proporciona la atención decidirá la cantidad del agente formador de imágenes que se va a administrar a cada paciente individual y la duración del estudio de la formación de imágenes.
Las cantidades de la formación de imágenes de diagnóstico son preferentemente de alrededor de 3 a 15 milicuries (mCi) para un adulto normal de 70 kg, más preferentemente que es de aproximadamente 1-25 mCi para un adulto normal de 70 kg.
La forma de la solución final preferentemente es estéril. La esterilización puede ser efectuada por cualquier técnica reconocida en el arte, incluyendo pero sin estar limitado a, la adición de agentes antibacterianos o antifungosos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol , fenol, ácido sórbico, timerosal, y semejantes.
Más específicamente, los compuestos que pueden ser formulados en una composición farmacéutica incluyen una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto y un portador farmacéuticamente aceptable. La cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto y el portador farmacéuticamente aceptable, específico, variará dependiendo, por ejemplo, de la edad, el peso, el sexo del sujeto, el modo de administración, y el tipo de condición viral que es tratada.
En un aspecto particular, la composición farmacéutica que puede ser utilizada incluye los compuestos de la presente invención en una forma de dosificación unitaria efectiva. Cuando se utilice aquí, el término "dosificación unitaria efectiva" o "dosis unitaria efectiva" es utilizada aquí para que signifique una cantidad predeterminada suficiente para que sea efectiva contra AD o semej antes .
Las composiciones farmacéuticas pueden contener el compuesto utilizado en el método de esta invención en una cantidad desde 0.01 hasta 99 % en peso de la composición total, preferentemente 0.1 hasta 80 % de la composición total. Para la administración oral, el compuesto es administrado generalmente en una cantidad de 0.1 g/cuerpo hasta 15 g/cuerpo, preferentemente 0.5 g/cuerpo hasta 5 g/cuerpo. Para la inyección intravenosa, la dosis puede ser de 0.1 hasta aproximadamente 30 mg/kg/día, preferentemente de aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 10 mg/kg/día. Si se aplica típicamente como un líquido, ungüento o crema, el compuesto puede estar présente en una cantidad de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 50 mg/ml, preferentemente de manera aproximada 0.5 hasta 30 mg/ml de la composición. Los agentes fluorescentes serán administrados en varios µg/kg hasta varios mg/kg. Por ejemplo, 1-10 mg/kg.
Cuando los compuestos de acuerdo con la invención son formulados para inyección, la dosis puede ser presentada en una forma de dosis unitaria en ampollas o en recipientes de dosis múltiples con adyuvantes farmacéuticamente aceptables agregados tales como un conservador.
Además, las composiciones pueden tomar formas como suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación, tales como agentes de suspensión, de estabilización, o dispersantes, agentes isotónicos y/o co-solventes de disolución citados convencionalmente en el arte farmacéutico.
Para la administración sistémica, la dosis diaria cuando fue empleada para el tratamiento de adultos humanos variará desde aproximadamente 0.1 mg/kg hasta aproximadamente 150 mg/kg, preferentemente de manera aproximada 0.2 mg/kg hasta aproximadamente 80 mg/kg.
Un aspecto de la invención se refiere a un compuesto, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, representado por la fórmula I: en donde, independientemente para cada caso, X es -0- o -S-; Y es 0-, -S-, -CÍR1^-, -N(R5)- o -N[ (C=0)R1] - ; L es -R3 , -C(=0)R3, -C(=0) [CÍR^zlpR3, -C(=0) [C(R1)2]pC(=0)R3, - [C(R1)2]PC(=0)R3, - [C (R1) 2] pR3 , - [alquileno de Ci-i0]R3, -C ( =0) [alquileno de C1-10]R3, - [alquileno de d-i0] C (=0) R3 , -C ( =0) [alquileno de ¾.?0] C ( =0) R3 , un alquilo no substituido, o alquilo substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, azido, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , amino, alquilamino, arilamino, acilamino, heteroarilamino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, oxicarbonilo, aciloxi, sililo, tioéter, sulfo, sulfonato, sulfonilo, sulfonamido, formilo, ciano, isociano, - (C (R1) 2) q (R1) 3 o una estructura quelante; R1 es hidrógeno, halo, azido, alquilo, haloalquilo, perhaloalquilo, fluoroalquilo, perfluoroalquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarilalquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , aralquiloxi, heteroaralquiloxi, amino, alqui lamino, arilamino, acilamino, heteroar i lamino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, acilo, carboxilo, oxicarbonilo, aciloxi, sililo, tioéter, sulfo, sulfonato, sulfonilo, sulfonamido, formilo, ciano, isociano o una estructura quelante; R2 es -R3, -C(=0)R3, -C ( =0) [C (R1) 2] PR3 , -C(=0) [CÍR^lpC^OjR3, - [C(R1)2]pC(=0)R3, - [C (R1) 2] PR3 , - [alquileno de Ci-i0]R3, -C(=0) [alquileno de Ci-:Lo]R3, - [alquileno de C1-10] C (=0) R3 , -C(=0) [alquileno de Ci-i0] C (=0) R3 , un alquilo no substituido, o alquilo substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, azido, hidroxi,' alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, amino, alqui lamino , arilamino, acilamino, heteroarilamino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, oxicarbonilo, aciloxi, sililo, tioéter, sulfo, sulfonato, sulfonilo, sulfonamido, formilo, ciano, isociano, - (C (R1) 2) C (R1) 3 o una estructura quelante; R3 es hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, R4 es hidrógeno, halo, azido, alquilo, haloalquilo, perhaloalquilo, fluoroalquilo, perfluoroalquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , aralquiloxi, heteroaralquiloxi, amino, aLquilamino, arilamino, acilamino, heteroarilamino, nitro, s lfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, acilo, carboxilo, oxicarbonilo, aciloxi, sililo, tioéter, sulfo, sulfonato, sulfonilo, sulfonamido, formilo, ciano, isociano, -0R5, -SR5, -N(R5)2-, - (C (R1) 2) qC (R1) 3 o una estructura quelante; R5 es hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, . cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, acilo, - (C (R1) 2) qC (R1) 3 o una estructura quelante; m es 1, 2 ó 3; n es 1, 2 ó 3; m más n es 3 ó 4 p es 1-10 inclusive; y q es 0-10 inclusive; siempre que cuando R2 es un alquilo no substituido, o alquilo substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, azido, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , amino, alquilamino, arilamino, acilamino, heteroarilamino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, oxicarbonilo, aciloxi, sililo, tioéter, sulfo, sulfonato, sulfonilo, sulfonamido, formilo, ciano, isociano, - (C (R1) 2) qC (R1) 3 o una estructura quelante, entonces L es -R3, -C(=0)R3, -C(=0) [C (R1) 2] PR3 , - [C (R1) 2] PC (=0) R3 , - [C (R1) 2] PR3 , -[alquileno de Ci-ic R3, -C (=0) [alquileno de Ci-i0]R3, -[alquileno de Ci-i0] C ( =0) R3 , -C ( =0) [alquileno de CI-IQ] C (=0) R3 ; y cuando L es un alquilo no substituido o alquilo substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, azido, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , amino, alquilamino, arilamino, acilamino, heteroarilamino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, oxicarbonilo, aciloxi, sililo, tioéter, sulfo, sulfonato, sulfonilo, sulfonamido, formilo, ciano, isociano, - (C (R1) 2) qC ( 1) 3 o una estructura quelante, entonces R2 es -R3 , - [CÍR1) 2]pC(=0)R3, - [C(R1)2]PR3, -[alquileno de C1-10]R3, -C(=0) [alquileno de Ci-i0]R3, -[alquileno de Ci-i0] C (=0) R3 , -C(=0) [alquileno de C1-10] C (=0) R3.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y las definiciones concurrentes, en donde el compuesto comprende al menos uno de F, Br, Br, I, I, y 125I.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y las definiciones concurrentes, en donde el compuesto comprende al menos un 18F.
En ciertas modalidades la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, y las definiciones concurrentes, en donde el compuesto comprende al menos una estructura quelante.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, en donde el compuesto comprende una estructura quelante; y 99mTc, 68Cu, 64Cu o 68Ga quelado hasta la estructura quelante.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y las definiciones concurrentes, en donde X es -O- .
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y las definiciones concurrentes, en donde Y es -CÍR1^-.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y las definiciones concurrentes, en donde Y es -CH2- .
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y las definiciones concurrentes, en donde Y es -O- . Para ejemplos de los análogos de 4-oxa- del agonista muscarínico, la 2-etil-8-metil-2, 8 -diazaespiro [4, 5] decan-1, 3-diona, véase J. Med. Chem. 1993, 36, 2292, que es incorporada por el presente para referencia.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y las definiciones concurrentes, en donde R1 es hidrógeno .
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y las definiciones concurrentes, en donde m es 1 y n es 2.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y las definiciones concurrentes, en donde m es 1 ; y n es 3.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y las definiciones concurrentes, en donde m es 2; y n es 2.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y las definiciones concurrentes, en donde X es -O- ; Y es -CH2-; R1 es hidrógeno; m es 2 ; y n es 2.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y las definiciones concurrentes, en donde R2 es un alquilo no substituido.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y las definiciones concurrentes, en donde R2 es -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, o -CH(CH3)CH3.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y las definiciones concurrentes, en donde R2 es alquilo substituido con -F, -Cl, -Br, o -I.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y las definiciones concurrentes, en donde R2 es alquilo substituido con -F.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y las definiciones concurrentes, en donde R2 es alquilo substituido con -18F.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y las definiciones concurrentes, en donde R2 es -CH2CH218F o -CH2CH18FCH3.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y las definiciones concurrentes, en donde X es -0-; Y es -CH2-; R1 es hidrógeno; m es 2; n es 2; y R2 es alquilo substituido con -F, -Cl, -Br, o -I.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y las definiciones concurrentes, en donde X es -0-; Y es -CH2-; R1 es hidrógeno,- m es 2; n es 2; y R2 es alquilo substituido con -F.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y las definiciones concurrentes, en donde X es -0-; Y es -CH2-; R1 es hidrógeno; m es 2; n es 2; y R2 es alquilo substituido con -18F.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y las definiciones concurrentes, en donde X es -O- ; Y es -CH2-; R1 es hidrógeno; m es 2; n es 2; y R2 es -CH2CH218F o -CH2CH18FCH3.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y las definiciones concurrentes, en donde L es R3.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y las definiciones concurrentes, en donde L es R3; y R3 es alquilo.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y las definiciones concurrentes, en donde L es R3; y R3 es -CH3.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y las definiciones concurrentes, en donde X es -0-; Y es -CH2-; R1 es hidrógeno; m es 2; n es 2; R2 es alquilo substituido con -F, -Cl, -Br, o -I; L es R3; y R3 es alquilo .
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y las definiciones concurrentes, en donde X es -0-; Y es -CH2-; R1 es hidrógeno; m es 2 ; n es 2 ; R2 es alquilo substituido con -F; L es R3 ; y R3 es alquilo.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y las definiciones concurrentes, en donde X es -0-; Y es -CH2-; R1 es hidrógeno; m es 2; n es 2; R2 es alquilo substituido con -18F; L es R3 ; y R3 es alquilo.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y las definiciones concurrentes, en donde X es -0-; Y es -CH2-; R1 es hidrógeno; m es 2; n es 2; R2 -CH2CH218F o -CH2CH18FCH3; L es R3 ; y R3 es -CH3.
Un aspecto de la invención se refiere a un compuesto de 2 , 8-diazaespiro [4 , 5] decan-1 , 3-diona fluorado, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Un aspecto de la invención se refiere a un compuesto de 2 , 8 -diazaespiro [4 , 5] decan-1 , 3 -diona fluorada con 18F, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Un aspecto de la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, en donde el compuesto es la [F-18] -?-2-fluoroetil-2, 8-diazaespiro [4,5] decan-1, 3-diona o la [F-18] -?-2-fluoroetil-2 , 8-diazaespiro [4, 5] decan-1, 3-diona.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y las definiciones concurrentes, en donde L es -C(=0)R3, -C(=0) [CH2]pR3, -C(=0) [CH2]pC(=0)R3, o - [CH2] PC (=0) R3.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, en donde L es -C(=0)R3 o -C ( =0) CH2CH2C ( =0) R3.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, R3 es En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, R3 es y R4 es -H , -F, -Cl, -Br, -I, O -0R5.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, R3 es y R4 es -OR5.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, R3 es y R4 es -OH.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, R3 es o En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, en donde L es -C(=0)R3, -C(=0) [CH2]pR3, -C(=0) [CH2]pC(=0)R3, o - [CH2]pC(=0) R3; y R3 es En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, en donde L es -C(=0)R3, -C(=0) [CH2]PR3, -C(=0) [CH2]pC(=0)R3, o - [CH2]pC(=0)R3; y R3 es y R4 es -OR5.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, en donde L es -C(=0) R3 ; y R3 es En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, en donde L es -C(=0) CH2CH2C(=0)R3; y R3 es En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, en donde X es -O- ; Y es -CH2-; R1 es hidrógeno; m es 2 ; n es 2; R2 es alquilo substituido con -18F; L es -C(=0)R3, -C(=0) [CH2]PR3, -C(=0) [CH2]pC(=0)R3, o - [CH2] PC ( =0) R3 ; y R3 es En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, en donde X es -O- ; Y es -CH2-; R1 es hidrógeno; m es 2; n es 2; R2 es alquilo substituido con -18F, L es -C(=0)R3, -C (=0) [CH2] pR3 , -C(=0) [CH2]pC(=0)R3, o - [CH2]pC(=0)R3; y R3 es y R4 es -OR5.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, en donde X es -O- ; Y es -CH2-; R1 es hidrógeno; m es 2 ; n es 2 ; R2 es -CH2CH218F o -CH2CH18FCH3 ; L es -C(=0)R3; y R3 es En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, en donde X es -O- ; Y es -CH2-; R1 es hidrógeno; m es 2; n es 2; R2 es -CH2CH218F O -CH2CH18FCH3; y R3 es En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, R3 es En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, R3 es y R4 es -H, -F, -Cl, -Br, -I, o -OR5 En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, R3 es y R4 es -OR5.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, R3 es y R es -OH.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, R3 es W es -F, -Cl, -Br o -I; y R4 es -0R5.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, R3 es W es -F; y R4 es -OR5.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, R3 es es -18F; y R4 es -OH En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y las definiciones concurrentes, en donde X es -O; Y es -CH2-; R1 es hidrógeno; m es 2; n es 2; R2 es alquilo no substituido o alquilo substituido con -F, -Cl, -Br, o -I; L es -C(=0)R3, -C(=0) [CH2]pR3, -C(=0) [CH2] pC (=0) R3 , o - [CH2]pC(=0)R3; y R3 es En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y las definiciones concurrentes, en donde X es -0- ; Y es -CH2-; R1 es hidrógeno; m es 2; n es 2; R2 es alquilo; L es -C(=0)R3, o -C(=0) [CH2] pC ( =0) R3 ; y R3 es y R4 es -H, -F, -Cl, -Br, -I o -OR5.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y las definiciones concurrentes, en donde X es -0-; Y es -CH2-; R1 es hidrógeno; m es 2; n es 2; R2 es alquilo no substituido o alquilo substituido con -F, -Cl, -Br, o -I; L es -C (=0) CH2CH2C (=0) R3 ; R3 es y R4 es -OR5.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y las definiciones concurrentes, en donde X es -0- ; Y es -CH2-; R1 es hidrógeno; m es 2; n es 2; R2 es alquilo substituido -F; L es -C (=0) CH2CH2C (=0) R3 ; R3 es y R4 es -OH.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y las definiciones concurrentes, en donde X es -O- ; Y es -CH2-; R1 es hidrógeno; m es 2; n es 2; R2 es alquilo substituido o alquilo substituido con - F, L es -C(=0)CH2CH2C(=0)R3; R3 es y R4 es -OH.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y las definiciones concurrentes, en donde X es -0-; Y es -CH2-; R1 es hidrógeno; m es 2; n es 2; R2 es -CH2CH218F o -CH2CH18FCH3; L es -C ( =0) CH2CH2C ( =0) R3 ; R3 es y R4 es -OH.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y las definiciones concurrentes, en donde X es -O- ; Y es -CH2-; R1 es hidrógeno; m es 2; n es 2; R2 es ; L es -C(=0)R3 o -C(=0) [CH2]pC(=0) -; R3 es W es -F; y R4 es -OR5.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y las definiciones concurrentes, en donde X es -0-; Y es -CH2-; R1 es hidrógeno; m es 2; n es 2; R2 es alquilo no substituido; L es -C(=0)R3 o -C (=0) CH2CH2C (=0) - ; R3 es W es -18F; y R4 es -OH.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, en donde el compuesto comprende un agente formador de radioimágenes .
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, en donde R1 comprende el agente formador de radioimágenes .
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, en donde R1 comprende el agente formador de radioimágenes; y el agente formador de radioimágenes es 18F.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, en donde R2 comprende el agente formador de radioimagenes .
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, en donde R2 comprende el agente formador de radioimágenes ; y el agente formador de radioimágenes es 18F.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, en donde R3 comprende el agente formador de radioimágenes.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, en donde R3 comprende el agente formador de radioimágenes; y el agente formador de radioimágenes es 18F.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, en donde R4 comprende el agente formador de radioimágenes.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, en donde R4 comprende el agente formador de radioimágenes; y el agente formador de radioimágenes es 18F.
Un aspecto de la invención se refiere a un compuesto o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, representada por la fórmula II: ? en donde, independientemente en cada caso, -C(=0) [C(R1)2]pC(=0)R3, - [C(R1)2]pC(=0)R3, - [C (R1) 2] PR3 , - [alquileno de Ci-io.R3, -C(=0) [alquileno de Ci-i0] R3' -[alquileno de Ci-i0] C ( =0) R3 o -C (=0) [alquileno de R1 es hidrógeno, halo, azido, alquilo, haloalquilo, perhaloalquilo, fluoroalquilo, perfluoroalquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarilalquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , aralquiloxi, heteroaralquiloxi , amino, alquilamino, arilamino, acilamino, heteroarilamino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, acilo, carboxilo, oxicarbonilo, aciloxi, sililo, tioéter, sulfo, sulfonato, sulfonilo, sulfonamido, formilo, ciano, isociano; R4 es hidrógeno, halo, azido, alquilo, haloalquilo, perhaloalquilo, fluoroalquilo, perfluoroalquilo , aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarilalquilo, hidroxi , alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , aralquiloxi, heteroaralquiloxi, amino, alquilamino, arilamino, acilamino, heteroarilami.no, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, acilo, carboxilo, oxicarbonilo, aciloxi, sililo, tioéter, sulfo, sulfonato, sulfonilo, sulfonamido, formilo, ciano, isociano, -OR5, -SR5, -N(R5)2, - (C (R1) 2) qC (R1) 3 o una estructura quelante ; R5 es hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, acilo, - (C (R1) 2) qC (R1) 3 o una estructura quelante; R7 es hidrógeno, halo, azido, alquilo, haloalquilo, perhaloalquilo, fluoroalquilo, perfluoroalquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarilalquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , aralquiloxi, heteroaralquiloxi , amino, alquilamino, arilamino, acilamino, heteroarilamino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, acilo, carboxilo, oxicarbonilo, aciloxi, sililo, tioéter, sulfo, sulfonato, sulfonilo, sulfonamido, formilo, ciano, isociano, -OR5, -SR5, -N(R5)2, - (C (R1) 2) qC (R1) 3 o una estructura quelante; p es 1-10 inclusive; y q es 0-10 inclusive; siempre que cuando L sea -H, un R7 es fluoro; y el otro R7 es hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, o heteroaralquiloxi .
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, en donde el compuesto comprende al menos uno de 18F, 76Br, 77Br, 123I, 124I, o 125I.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, en donde el compuesto comprende al menos un 18F.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, en donde el compuesto comprende solamente una estructura quelante.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, en donde el compuesto comprende solamente una estructura quelante; y 99mTc, S8Cu, 6Cu o e8Ga quelado a la estructura quelante.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, en donde L es -C(=0)R3 o -C(=0) [C(R1)2]pC(=0)R3- .
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, en donde L es -C(=0)R3.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, en donde L es -C(=0) [CH2]pC(=0)R3.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, en donde L es -C(=0)CH2CH2C(=0)R3.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, en donde R7 es -H, -F, -Cl, -Br, -I, o -ORs .
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, en donde R7 es -H, -F, -Cl, -Br, -I, o -OH.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, en donde R7 es -F, o -OH.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, en donde R7 es -18F, o -OH; siempre que solamente un R7 sea -18F.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, en donde L es -C(=0)R3 o -C(=0) [C (R1) 2] PC (=0) R3 ; y R7 es -H, -F, -Cl, -Br, -I, o -0R5.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, en donde L es -C(=0)R3; y R7 es -H, -F, -Cl, -Br, -I, o -0R5.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, en donde L es -C(=0) [CH2]pC(=0)R3; y R7 es -H, -F, -Cl, -Br, -I, o -0R5.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, en donde L es -C(=0)R3 ; y R7 es -OH.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, en donde L es -C(=0) CH2CH2C(=0)R3; y R7 es OH.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, en donde L es -C(=0)R3; y R7 es -F o -OH; siempre que solamente un R7 es -F.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, en donde L es -C(=0) CH2CH2C(=0)R3; y R7 es -F o -OH; siempre que solamente un R7 es -F.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, en donde L es -C(=0)R3; y R7 es -18F o -OH; siempre que solamente un R7 es -18F.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, en donde L es -C(=0) CH2CH2C(=0)R3; y R7 es -18F o -OH; siempre que solamente un R7 es -18F.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, R3 es En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, R3 es y R4 es -H, -F, -Cl, -Br, -I, o -0R5.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, R3 es y R4 es -OR5.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, R3 es y R es -OH.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, R3 es W es -F, -Cl, -Br, o -I; y R4 es -OR5.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, R3 es W es -F; y R4 es -OR5.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, R3 es es -18F; y R4 es -OH.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, en donde L es -C(=0)R3 o -C(=0) [C (R1) 2] PC (=0) R3 , R7 es -H, -F, -Cl, -Br, -I, o -OR5 ; y R3 es En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, en donde L es -C(=0)R3 o -C(=0) [C(R1)2]pC(=0)R3; R7 es -H, -F, -Cl, -Br, OR5; R3 es y R4 es -H, -F, -Cl, -Br, -I, o -OR5.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, en donde L es -C(=0)R3 o -C(=0) [C(R1)2]pC(=0)R3; R7 es -H, -F, -Cl, -Br, -OR5 ; y R3 es y R4 es -OR5.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, en donde L es -C(=0)R3 o -C(=0) [C(R1)2]pC(=0)R3; R7 es -H, -F, -Cl, -Br, -OR5; R3 es y R4 es -OH.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, en donde L es -C(=0)R3 o -C(=0) [C(R1)2]pC(=0)R3; R7 es -H, -F, -Cl, -Br, -I, o -OR5; R3 es es -F, -Cl, -Br o -I; y R4 es OR5.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, en donde L es -C(=0)R3 o -C(=0) [C(R1)2]PC(=0)R3; R7 es -H, -F, -Cl, -Br, -I, o -OR5 ; R3 es es -F; y R4 es OR5.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, L es -C(=0)R3 o -C(=0) [C(R1)2]pC(=0)R3; R7 es -H, -F, -Cl, -Br, -I, O -OR5; R3 es W es -18F; y R4 es -OH.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y las definiciones concurrentes, en donde L es -H, uno ele R7 es fluoro; y el otro R7 es hidroxi, alcoxi, ariloxi, tieteroariloxi , aralquiloxi o heteroaralquiloxi.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y las definiciones concurrentes, en donde el compuesto es 1-desoxi-l-fluoro-scillo-inositol o 1-desoxi-l-fluoro-mio- inositol .
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y las definiciones concurrentes, en donde el compuesto comprende un agente formador de radioimágenes .
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y las definiciones concurrentes, en donde R1 comprende el agente formador de radioimágenes.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y las definiciones concurrentes, en donde R1 comprende el agente formador de radioimágenes; y el agente formador ele radioimágenes es 18F .
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y las definiciones concurrentes, en donde R4 comprende el agente formador de radioimágenes .
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y las definiciones concurrentes, en donde R4 comprende el agente formador de radioimágenes; y el agente formador de radioimágenes es 18F.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y las definiciones concurrentes, en donde R7 comprende el agente formador de radioimágenes.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente y las definiciones concurrentes, en donde R7 comprende el agente formador de radioimágenes; y el agente formador de radioimágenes es 18F.
Un aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable; en donde el compuesto es cualquiera de los compuestos descritos aquí.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente y a las definiciones concurrentes, en donde el compuesto es un compuesto de las fórmulas I o II y a las definiciones concurrentes para el mismo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un método para formar imágenes de las placas amiloides de un sujeto que padece de una condición patológica asociada con la amiloidosis, o al tratamiento de un sujeto que padece de una condición patológica asociada con la amiloidosis, que comprende la etapa de : administrar un compuesto o una composición que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y el compuesto o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto está representado por cualquiera de los compuestos descritos aquí.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, en donde el compuesto es un compuesto de la fórmula I o II y a las definiciones concurrentes para el mismo.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, en donde la condición patológica, asociada con la amiloidosis es la enfermedad de Alzheimer .
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, en donde el compuesto comprende al menos uno de 18F, 76Br, 77Br, 123I, 124I, o 125I.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, en donde el compuesto es Un aspecto de la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de un sujeto que padece de una condición patológica asociada con la amiloidosis, que comprende la etapa de : administrar un compuesto, o una composición que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y el compuesto o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto está representado por cualquiera de los compuestos descritos aquí.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente y a las definiciones, concurrentes, en donde el compuesto es un compuesto de la fórmula I o II y las definiciones concurrentes para el mismo.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, en donde la condición patológica asociada con la amiloidosis es la enfermedad de Alzheimer .
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, en donde el tratamiento inhibe la formación de la placa.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, en donde el compuesto es una combinación de RS-86 e inositol, una combinación de RS-86 y glucosa, una combinación de inositol y glucosa, o un disacárido que comprende inositol y glucosa.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, en donde las combinaciones muestran una absorción incrementada sobre uno o ambos de los constituyentes de la misma.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente las definiciones concurrentes, en donde las combinaciones muestran una absorción incrementada sobre uno o ambos de los constituyentes de la misma, en las células de la sangre, corazón, pulmón, hígado, bazo, riñon, glándula adrenal, estómago, tracto gastrointestinal, gónadas, sistema musculoesquelético, huesos o cerebro.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, en donde la combinación muestra una absorción incrementada sobre uno o ambos de los constituyentes de la misma, en el cerebro.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, en donde el compuesto está fluorado .
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente y a las definiciones concurrentes, en donde el compuesto es Ejemplificación Se debe entender que las modalidades descritas anteriormente y los siguientes ejemplos se dan a manera de ilustración, no de limitación. Varios cambios y modificaciones dentro del alcance de la presente invención llegarán a ser evidentes para aquellos expertos en el arte a partir de la presente descripción.
Materiales de reacción general y métodos de análisis Todas las reacciones se llevaron a cabo en un equipo de vidrio seco (un horno a 150 °C durante 12 horas) a menos que se señale de otra manera y se utiliza una corriente permanente de gas N2 seco para prevenir totalmente que el aire húmedo se introduzca al sistema de la reacción. Todas las substancias químicas y los solventes para las reacciones sensibles a la humedad se compraron de Aldrich Chemical Company y se utilizaron como se suministraron. El éter etílico fue destilado a partir de sodio-benzofenona inmediatamente previo a su uso. El diclorometano fue destilado a partir de CaH o P205 previo a su uso. La DMF fue destilada bajo presión sobre tamices moleculares de 4 Angstroms activados o se compraron como un solvente seco para uso inmediato. Las jeringas que poseen teflón o tapones/sellos de caucho se secaron (24 h) utilizando un aparato de secado de Abderhalden evacuado a 56 °C (acetona) con KOH como el desecante y el mismo aparato de secado de Abderhalden a 64 °C (Método del alcohol) con P205 fue utilizado para el propósito de secado de la muestra. Las reacciones se llevaron a cabo a -50 °C y emplearon la suspensión congelada de una solución de CaCl2 al 50 % con hielo seco pulverizado. Los espectros de 1H RMN fueron registrados sobre un instrumento Varían Mercury de 300 MHz y se reportaron en partes por millón (ppm) con CDC13 residual referido a 7.26 ppm y Me4Si a 0.00 ppm. La constante de acoplamiento (Hz) , la multiplicidad, y el conteo de protones fueron colocados a continuación de cada asignación de un pico. Los análisis elementales fueron efectuados por Robertson Laboratories, adison NJ, y estuvieron dentro de +/- 0.4 % de los valores teóricos a menos que se indique de otra manera. Las placas de TLC de poliéster analíticas fueron compradas de Aldrich (espesor del gel de sílice: 250 µ?? , tamaño del poro de 60 Angstroms, 20 x 20 cm, indicador fluorescente, Cat. No. Z122785) . Las placas de TLC fueron visualizadas utilizando una lámpara de 254 nm/366 nm y una solución de etanol al 5 % de un ácido fosfomolíbdico o una mezcla de yodo/gel de sílice. Las placas de TLC preparativas se compraron de Sigma-Aldrich (gel de sílice sobre vidrio, 2000 µp?, 20 x 20 cm, Fl . Ind. Cat. No. Z513040) . Las separaciones cromatográficas se hicieron utilizando el gel de sílice Silia-P Flask (Silicycle Chemical División, Quebec, QC, Canadá), tamaño de partícula: 40-63 µp?, 60 Angstroms. Las determinaciones de HRMS se hicieron por Molecular Biology Core Facilities, DFCI, MA en el modo del bombardeo de átomos rápidos (FAB) o de impacto con electrones (El) .
Ejemplo 1 La figura 1 muestra un método para la síntesis de dos derivados de 2 , 8 -diazaespiro [ , 5] decan- 1 , 3-diona fluorados novedosos. Los protocolos sintéticos para la síntesis de los compuestos mostrados en la figura 1 son presentados posteriormente .
[A] Síntesis del (l-metil-4- piperilideno] cianoacetato de etilo (1; figura 1). Véase la patente de los Estados Unidos de América No. 3,056,796, incorporada por el presente para referencia; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2002, 12, 1103; y J. Med. Chem. 2004, 47 (8), 2037. A una solución agitada de la l-metil-4-piperidona (10.0 g, 88.3 mmol) y cianoacetato de etilo (13.0 g, 115.2 mmol) en CH2C12 (100 mi) se agrega Et3N (17.9 g, 177.0 mmol) . Luego, se agregan tamices moleculares de 4 Angstroms (9.0 g) triturados, y la mezcla se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de la reacción se filtra a través de Celite, y el filtrado se concentra para dar el producto como un jarabe rojo claro (15 g; rendimiento del 82 %) . ^-HRM (CDCl3-d) d 1.31 (t, 3H, CH2CH3) , 2.28 (s, 3H, N-CH3) , 2.50 (t, 2H, Jab = 5.7 Hz , CH2N) , 2.57 (t, 2H, Jab = 6.0 Hz, CH2N) , 2.77 (t, 2H, = 6.0 Hz, CH2=C) , 3.12 (t, 2?, Jab = 5.7 Hz , CH2C=C) . El mismo se. utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
[B] Síntesis del l-metil-4-cianometilpiperidin-4-carbonitrilo (2; figura 1). El éster etílico 1 (15 g, 72.1 mmol) obtenido de la etapa previa se disuelve en etanol (150 mi). Una solución de KCN (28.7 g, 442 mmol) en H20 (60 mi) fue agregada. La solución roja se calienta a reflujo durante 4 h luego se evapora el solvente bajo presión reducida hasta un jarabe de color rojo oscuro que se extrae con EtOAc (4 x 100) . Los extractos orgánicos se lavan con salmuera, se secan sobre MgS02, y se concentran para dar un aceite rojo claro. La cromatografía utilizando 10 % de metanol en CH2C12 proporcionó el compuesto de dinitrilo puro (8.8 g; rendimiento de 74.9 %) . 1HRMN (CDCl3-d) d 1.75 (m, 2H, CH2N) , 2.06 (d# 2H, CH2N) ; 2.30 (m, 2H, CH2C=N) , 2.33 (s, 3H, NCH3) , 2.73 (s, 2H, CH2CN) , 2.87 (d, 2H, CH2C=N) .
[C] Síntesis del clorhidrato del ácido l-metil-4-carboximetiliperidin-4 -carboxilico (3; figura l). Véase J". Med. Chem. 2004, 47 (8), 2037. Una suspensión del dinitrilo 2 (14.4 g, 88.3 mmol) en HC1 concentrado (250 mi) se somete a reflujo durante 36 horas. Luego la solución amarilla clara se concentra bajo presión reducida hasta sequedad para dar el diácido 3 como un sólido de color blanco mate, como su sal de clorhidrato (19.1 g; rendimiento del 91 %) . ^RM (DMSO-d6) d 1.92 (t, 2H, CH2N) , 2.17 (t, 2H, CH2N) , 2.46 (s, 1H, CH2CC02H) , 2.72 (s, 3H, NCH3), 2.84 (m, 2H, CH2CC02H) , 3.24 (c, 1H, CH2CC02H) , 3.33 (s, 2H, CH2C02H) , 10.88 (m, 2H, COOH) .
[D] Síntesis de la 8-metil-2,8-diazaespiro [4 , 5] decan- 1 , 3 -diona (4; figura 1). J". Med. Chem. 1998, 31(8), 1598. El HCl diácido 3 (16.4 g, 69 mmol) se disuelve en 30 mi de NH4OH concentrado y se calienta a reflujo durante 1 hora y luego los componentes volátiles de la solución se retiraron por destilación a la presión normal, el residuo se calienta a 250 °C durante 5 h. Después de enfriamiento, el residuo se trata con agua caliente (10 mi) , K2C03 al 50 %(28 mi), y utilizando NaOH al 50 % (1 mi) y el pH de la solución se ajusta a 12. Luego la mezcla se extrae con cloroformo (3 x 100 mi) y se concentra bajo presión reducida para proporcionar un sólido café claro. El producto sin refinar se purifica por cristalización en 2 -propanol para dar un cristal amarillo (7.6 g; rendimiento del 60 %) . 1H MN (CDCl3-d) d 1.55 (d, 2H, CH2N) , 2.03 (t, 2H, CH2C) , 2.12 (t, 2H, CH2N) , 2.28 (s, 3H, NCH3) , 2.56 (s, 2H, CH2CO) , 2.87 (d, 2H, CH2C) .
Nota: Para la preparación del compuesto 4, el producto fue fácil de descomponer y ha provocado un rendimiento inferior bajo la condición citada de la literatura, una temperatura más elevada de 230-280 °C in vacuo. La condición fue modificada controlando la temperatura a 250 °C a la presión normal para incrementar el rendimiento de la literatura de 31 % a 60 ¾.
[E] Síntesis de la 2- (2-hidroxietil) -8-metil^2 , 8-diazaespiro [4, 5] decan-1, 3-diona (5; figura 1). Véase J. Med. Che . 1988, 31(8), 1598. Una solución del compuesto 4 (1.8 g, 10 mmol) se disuelve en DMF destilado fresco (10 mi) se trata con NaH al 95 % (0.28 g, 11 mmol) en aceite mineral y la mezcla se agita durante 1.5 h a 50 °C y luego se agrega una solución de 2 -bromoetanol (1.58 g, 12 mmol) en DMF (6 mi) durante un período de 50 minutos y la mezcla se agita durante 4 h a 75 a 80 °C. Luego la mezcla se filtra con 1 g de carbón vegetal activo y el filtrado se evapora in vacuo. El residuo se extrae con cloroformo (3 x 50 mi) y las sales precipitadas se retiran por filtración, el filtrado se filtra a través de una capa de A12C03 neutral (actividad II) . El solvente se evapora bajo presión reducida para dar un semi-sólido incoloro. El producto sin refinar no puede ser purificado perfectamente por la cristalización con una mezcla de 2-propanol : hexanos (20:5). El producto sin refinar fue obtenido como un polvo incoloro por cromatografía por desorción súbita con 15 % de metanol en CH2C12 (1.12 g; rendimiento del 50 %) . 1HRMN (CDCl3-d) d 1.49 (d, 2H, CH2N) , 1.98 (t, 2H, CH2C) , 2.08 (t, 2H, CH2N) , 2.25 (s, 3H, NCH3) , 2.51 (s, 2H, CH2CO) , 2.81 (d, 2H, CH2C) , 3.63 (t, 2H, NCH2CH2), 3.69 (t, 2H, CH2OH) .
Nota: en la preparación del compuesto de espiro 5, utilizando el mismo método de purificación provisto en la literatura se falló en obtener un producto puro, una necesidad de cromatografía por desorción súbita fue requerida. La elución con 15 % de metanol en CH2C12 produjo un rendimiento del 50 % que fue inferior que aquella (76 %) reportada en la literatura. El producto tuvo una absorción de UV débil de modo que su detección por TLC también fue difícil. Se utilizó el gel de sílice/l2 para la detección por cromatografía del producto.
[F] Síntesis de la 2- (2 -metanosulfoniletil) -8-metil-2 , 8 -diazaespiro [4 , 5] decan-1 , 3 -diona (6; figura 1). En un recipiente de fondo redondo de 25 mi se disuelve el compuesto 5 (0.3 g, 1.3 mmol) en diclorometano anhidro (5 mi). A esta solución se agrega trietilamina (0.27 g, 2.6 mmol), la mezcla de reacción se enfría a 0 °C con un baño de hielo-NaCl. Se agrega por goteo cloruro de metanosulfonilo, y la mezcla de reacción se agita bajo nitrógeno durante 2 h, permitiendo, que el baño de hielo expire y se agite a temperatura ambiente durante 1 h. Luego la mezcla de reacción se diluye con diclorometano (20 mi) , se lava con una solución saturada de NaHC03 , luego salmuera, se seca sobre MgS04, y el solvente se evapora bajo presión reducida para proporcionar un aceite amarillo claro. El producto se purifica por cromatografía por desorción súbita eluida con una mezcla de metanol al 10 % en diclorometano para dar un jarabe claro incoloro que se evaporo bajo alto vacío para obtener un semi-sólido incoloro (1.44 mg; rendimiento del 36 %) . XHRMN (CDCl3-d) d 1.48 (d, 2H, CH2N) , 1.93 (t, 2H, CH2C) , 2.05 (t, 2H, CH2N) , 2.23 (s, 3H, NCH3) , 2.51 (s, 2H, CH2CO) , 2.78 (d, 2H, CH2C) , 2.94 (s, 3H, CH2S03), 3.76 (t, 2H, NCH2CH2) , 4.34 (t, 2H, CH2OS02CH3) .
[G] Síntesis de la 2- (2-hidroxipropil) -8-metil-2, 8-diazaespiro [ , 5] decan-1, 3-diona (7; figura 1). A una solución del compuesto 4 (1.8 g, 10 mmol) en DMF (10 mi) se agrega lentamente NaH al 95 % (0.28 g, 11 mmol), lo que produjo un lote de burbujas y se agregó DMF adicional (5 mi) . La mezcla se agita a 65 °C durante 1 h. A la mezcla se agrega una solución de 1-bromo-2 -propanol (1.2 g, 12 mmol) en DMF (6 mi) durante 80 minutos hasta que las burbujas cafés se han disuelto todas y la mezcla llegó a ser una solución amarilla clara, luego se eleva la temperatura del baño de aceite hasta 70 °C y se mantiene en este valor toda la noche. A la mezcla se agrega carbón vegetal (0.1 g) y se filtra a través de una capa de Celite. El filtrado se evapora a sequedad bajo presión reducida y el residuo se extrae con cloroformo (3 x 60 mi) . El cloroformo colectado se retira por filtración de los materiales insolubles y luego se filtra a través de una capa de Al203 neutral (actividad II) . El filtrado se evapora a presión reducida para dar un sólido amarillo. El producto sin refinar se purifica por cristalización después de la trituración con una mezcla de hexanos y 2-propanol (4:1) para proporcionar un polvo incoloro (1.3 g; rendimiento del 54 %) . ""¦HRMN (CDCl3-d) 5 1.13 (d, 3H, CH3CH) , 1.47 (t, 2H, CH2N) , 1.99 (t, 2H, CH2N) , 2.08 (t, 2H, CH2C) , 2.24 (s, NCH3) , 2.53 (s, 2H, CH2CO) , 2.82 (t, 2H, CH2C) , 3.48 (d, 2H, NCH2CH) , 3.94 (m, 1H, CHOH) .
Nota: En la preparación del compuesto 7, la adición de NaH (95 %) provocará que se liberen una gran cantidad de burbujas y calor, de modo que la sugerencia es utilizar un baño de hielo al inicio de la reacción, luego retirarlo después de que se termina la adición de NaH. Después de la reacción toda la noche, la adición de carbón vegetal es necesaria para remover cualesquiera subproductos de la conjugación o deshidratación y la filtración a través de la capa de Al203 es para remover posibles subproductos ácidos. Los intentos para hacer reaccionar el compuesto 4 con óxido de propileno e hidruro de sodio en DMF para preparar el producto 7 no han sido exitosos. Aunque el material de partida comercial, el 1-bromo-2 -propanol , contienen 30 % de su isómero, el 2 -bromo-1-propanol, parece que este isómero no tiene ningún efecto negativo sobre la separación de un producto puro en el procedimiento descrito anteriormente.
[H] Síntesis de la 2- (2-metanosulfonilpropil) -8-metil-2, 8-diazaespiro [4, 5] decan-1, 3-diona (8; figura 1). A una solución del compuesto 7 (1.3 g, 5.4 mmol) disuelta en CH2C12 destilada recientemente (20 mi) en un baño de sal-hielo (0 °C) se agrega trietilamina (1.09 g, 6.6 mmol) y luego se agrega por goteo cloruro de metanosulfonilo . La mezcla de reacción se agita bajo nitrógeno durante 1.5 h. Permitiendo que expire el baño de hielo, y se continúe la agitación a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluye con CH2C12 (20 mi) , y luego se lava con NaHC03 saturado, salmuera, y se seca sobre MgS04. La solución se evapora bajo presión reducida para dar un sólido amarillo. El producto sin refinar se purifica por cromatografía y se eluye con 15 % de metanol en CH2C12 para obtener un polvo incoloro (0.9 g; rendimiento del 52 %) . 1HRMN (CDCl3-d) d 1.40 (d, 3H, CH3CH) , 1.58 (d, 2H, CH2N) , 2.01 (t, 2H, CH2N) , 2.10 (t, 2H, CH2C) , 2.28 (s, 3H, NCH3) , 2.53 (S, 2H, CH2CO) , 2.82 (d, 2H, CH2C) , 2.94 (s, 3H, CH3S020) , 3.44 (dd, 1H, NCH2CH) , 3.79 (c, 1H, NCH2CH) , 5.04 (m, 1H, CHOMs) . Análisis elemental: (C13H22N205S) Calculado: C 49.04; H 6.96; N 8.80, S 10.07. Encontrado: C 48.84, H 6.75, N 8.51, S 10.37.
[I] Síntesis de la 2- (2-fluoroetil) -8-metil-2, 8-diazaespiro [4 , 5] decan-1, 3-diona (9; figura 1). Una solución del compuesto 4 (0.3 g, 1.65 mmol) disuelta en DMF destilado fresco (2 mi) se trata con NaH al 95 % (0.05 g, 1.90 mmol) en aceite mineral y la mezcla se agita durante 1.5 h a 50 °C y luego se agrega una solución de l-bromo-2-fluoroetano (0.33 g, 2.6 mmol) en DMF (2 mi) durante un período de 50 minutos y la mezcla se agita durante 4 h a 75 a 80 °C. Luego la mezcla se filtra con carbón vegetal activo (0.01 g) y el filtrado se evapora in vacuo. El residuo se extrae con cloroformo (3 x 50 mi) y las sales precipitadas se retiraron por filtración, el filtrado se filtra a través de una capa de A12C03 neutral (actividad II) . El solvente se evapora bajo presión reducida para dar un sólido incoloro. El producto puro fue obtenido como un polvo incoloro por cromatografía por desorción súbita con metanol al 15 % en CH2C12 (175 mg; rendimiento del 46 %) . ^¦HRMN (CDCl3-d) S 1.48 (d, 2H, CH2N) , 1.96 (t, 2H, CH2C) , 2.08 (t, 2H, CH2N) , 2.24 (s, 3H, NCH3) , 2.52 (s, 2H, CH2C0) , 2.81 (d, 2H, CH2C) , 3.75 (tt, 2H, NCH2) , 4.48 (tt, 2H, CH2F) .
Análisis elemental: ( C11H17FN2O2 ) Calculado: C 57.88; H 7.51; N 12.27, F 8.32. Encontrado: C 57.61, H 7.79, N 12.13, F 7.73.
Nota: En la preparación del compuesto 9, el método de utilización del compuesto 6 que se ha hecho reaccionar con TBAF (fluoruro de tetrabutilamonio en THF) para reemplazar el grupo de Ms con un grupo fluoro no fue exitoso debido al TBAF en exceso que podría no ser separado del producto 9, ambos tienen una superposición de los valores de Rf en TLC y la cromatografía de desorción súbita en sistemas de elución tales como metanol al 10-20 % en CH2C12. Véase Nucí. Med. Biol. 1993, 20 (1) , 81.
[J] Síntesis de la 2- (2-fluoropropil) -8-metil-2, 8-diazaespiro [4, 5] decan-1, 3-diona (10; figura 1). A una solución del compuesto 4 (1.2 g, 6.5 mmol) en DMF (10 mi) se agrega lentamente NaH al 95 % en aceite mineral (0.2 g, 7.8 mmol) . La mezcla se agita a 65 °C durante 1 h. A la mezcla, se agrega una solución de l-bromo-2 -flúoropropano (1.1 g, 7.8 mmol) en DMF (6 mi) fue agregada durante 80 minutos hasta que las burbujas cafés se disolvieron todas y la mezcla llegó a ser una solución amarilla clara, luego la temperatura del baño de aceite se eleva hasta 70 °C y es mantenida toda la noche. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla fue adicionada con carbón vegetal (0.1 g) y se filtra a través de una capa de Celite. El filtrado se evapora a sequedad bajo presión reducida y el residuo se extrae con cloroformo (3 x 60 mi) . El cloroformo colectado se retira por filtración de los materiales insolubles y luego se filtra a través de una capa de Al203 neutral (actividad II) . El filtrado se evapora a presión reducida para dar un sólido amarillo. El producto sin refinar se verifica por cristalización en hexanos para dar un polvo incoloro (1.2 g; rendimiento del 76 %) . XHRMN (CDCl3-d) d 1.33 (c, 3H, CH3CH) , 1.49 (d, 2H, CH2N) , 1.99 (t, 2H, CH2N) , 2.13 (t, 2H, CH2C) , 2.28 (s, 3H, NCH3) , 2.57 (s, 2H, CH2CO) , 2.83 (d, 2H, CH2C) , 3.48 (d-c, 1H, NCH2CHF) , 3.78 (d-t, 1H, NCH2CHF) , 4.84 (d-m, 1H, CHF) . Análisis elemental: (Ci2H19FN202) Calculado: 59.49; H 7.90; N 11.56; F 7.84. Encontrado: C 59.49; H 8.06; N 11.55; F 7.69.
Nota: En la preparación del compuesto 10, se probó el método de utilizar el compuesto 7 directamente haciéndolo reaccionar- con DAST (trifluoruro de dietilaminoazufre) en CH2C12 para proporcionar el producto 10 solamente con un rendimiento pobre del 10-20 %. Véase J. Org. Chem. 1975, 40(5), 574.
[K] Síntesis del l-bromo-2 - fluoroetano . Véase J.
Org. Chem. 1975, 40(5), 574. El 1-bromoetanol (1.65 g, 12.5 mmol) se agrega por goteo a una solución de trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST) (2.0 g, 12.5 mmol) en diglima (8 mi) enfriada a -50 °C en un baño de hielo seco y acetona. La mezcla de la reacción se calienta a temperatura ambiente, y se continúa agitando a temperatura ambiente durante 1 h. La porción aún más volátil fue destilada a 68-75 °C para la colección en trampas de hielo seco por un vacío en una campana. El destilado se lava con agua (4 mi) , una solución de bicarbonato de sodio al 5 %, se seca sobre MgS04; y se vuelve a destilar para proporcionar el producto como un aceite incoloro (1.4 g; rendimiento del 88 %) . 1HRMN (CDCl3-d) d 3.50 (t-t, 2H, CH2Br) , 4.62 (t-t, 2H, CH2F) .
[L] Síntesis del l-bromo-2-fluoropropano. Este compuesto se sintetiza como se reportó en la literatura; véase Organic Syntheses 2004, 10, 128; y Organic Syntheses 1999, 76, 159. XHRM (CDCl3-d) d 1.41 (d-d, 3H, CH3CH) , 3.44 (d-d, 2H, CH2Br) , 4.80 (m-m, 1H, CHF) .
Ejemplo 2 La figura 2 muestra un método para la síntesis de N- 2 -etil-2 , 8 -diazaespiro [4 , 5] decan-1 , 3 -diona (6; figura 2). La preparación de la 2-etil-2 , 8 -diazaespiro [4 , 5] decan-1 , 3 -diona 6 se hace de acuerdo con una versión modificada de un procedimiento conocido. Véase Irie O., Iwasaki, G. et al., WO 2004/076455; que es incorporada por el presente para referencia, en su totalidad. Los protocolos de síntesis para la síntesis de los compuestos mostrados en la figura 2 son presentados a continuación.
[A] Síntesis del (l-bencil-piperidin-4-iliden) -cianoacetato (2; figura 2). Una solución de la 1-bencil- piperidin- -ona (75.1 g, 0.40 mol) en tolueno (9400 mi), cianoacetato de etilo (50.6 mi, 0.48 mol) y ácido acético (918.2 mi, 0.32 mol) se somete a reflujo durante 4 horas. La mezcla se apaga con agua-hielo y se extrae con éter dietílico. Los extractos combinados se lavan con agua, con salmuera y se secan sobre Na2S04 para dar el7 (1-bencil-piperidin-4-iliden) cianoacetato de etilo con un rendimiento cuantitativo. Rf= 0.53 (hexano :AcOEt = 1:1).
[B] Síntesis del l-bencil-4-cianometilpiperidin-4-carbonitrilo (3; figura 2). Una solución del (1-bencil-piperidin-4-ilideno) cianoacetato (112.9 g, 0.40 mol) en etanol (500 mi) y agua (100 mi), y cianuro de potasio (64.6 g, 0.99 mol) se calienta a 65 °C durante 24 h. Después de la remoción de etanol, se agrega agua al residuo. La fase acuosa se extrae con éter y el extracto etéreo combinado se lava con agua, salmuera y se seca sobre Na2S04 para dar 77.7 g del 1-bencil-4 -cianometilpiperidin-4 -carbonitrilo . Rf=0.38 (hexano :AcOEt = 1:1).
[C] síntesis de la 8-bencil-2 , 8-diazaespiro [4, 5] decan-1, 3-diona (4; figura 2). El l-bencil-4-cianometilpiperidin-4-carbonitrilo (27.2 g, 0.114 mmol) , ácido acético (56.8 mi) y ácido sulfúrico (11.8 mi) se calienta a 125 °C durante 1 hora. La mezcla se enfría a 25 °C y se utiliza NaOH saturado para ajustar el pH a 6. La mezcla se extrae con clorometano. Los extractos combinados se lavan con agua, salmuera, se secan sobre Na2S04 y se evaporan para dar la 8-bencil-2 , 8-diazaespiro [4 , 5] decan-l , 3 -diona. Rf 0.40 (CH2Cl2:MeOH = 10:1) .
[D] Síntesis de la 8-bencil-N-2-etil-2, 8-diazaespiro [4, 5] decan-1, 3-diona (5; figura 2). La 8-bencil- 2 , 8 -diazaespiro [4 , 5] decan-1 , 3 -diona en DMF se trata con NaH (1.2 eq.) y se agrega 2-bromoetano. La mezcla se calienta a 100 °C durante 2 horas. La mezcla se enfria a 25 °C y se vierte sobre agua-hielo y se extrae con diclorometano . El extracto de diclorometano combinado se lava con agua, salmuera, se seca sobre Na2S04 y se evapora para dar la 8-bencil-N-2-etil-2 , 8-diazaespiro [4, 5] decan-1, 3-diona.
[E] Síntesis de la N-2-etil-2 , 8-diazaespiro [4 , 5] decan-1 , 3-diona (6; figura 2). La 8-bencil-N-2-etil-2 , 8-diazaespiro [4 , 5] decan-1, 3-diona (2.8 g) y Pd(OH)2 (0.8 g) en etanol (50 mi) y ácido acético (0.5 mi) se agita bajo H2 a 25 "C durante 15 horas. El catalizador se remueve por filtración y se evapora el etanol para dar la ?-2-etil-2, 8-diazaespiro [4, 5] decan-1, 3-diona.
Ejemplo 3 Un método para la síntesis de la 6-0- [N (?-2-etil-2 , 8-diazaespiro [4 , 5] decan-1 , 3-diona) aminocarbonil] -a, ß-D-glucopiranosa (13; figura 4) es mostrada en la figura 4. El l-O-bencil- -D-glucósido 7 está disponible comercialmente o se puede hacer en una etapa a partir de la glucosidación catalizada por la ß-D-glucosidasa de la almendra, de la ß-D-glucosa y alcohol bencílico. Véase Carjboíiydrate Res. 1995, 279, 315. Además, el 2 , 3 , 4-tri-0-bencil-6-0-imidazolilcarbonil-p-D-glucopiranósido de bencilo (11; figura 4) puede ser preparado por medio de un procedimiento conocido. Véase Org. Biomol . Chem. 2003, 1, 767-771. Los protocolos sintéticos para las síntesis de los compuestos mostrados en la figura 4 son presentados a continuación.
[A] Síntesis del 6-0-tritil-p-D-glucopiranósido de bencilo (8; figura 4). Una solución de 1 (1.71 g, 6.33 mmol) en piridina (14 mi) se trata con cloruro de tritilo (2.65 g, 9.5 mmol) y DMAP (155 mg, 1.27 mmol) a 60 °C durante 7 horas. La mezcla de la reacción se enfría a temperatura ambiente, se agrega MeOH (4 mi), y se evaporan los solventes. El residuo se purifica por cromatografía de desorción súbita (hexano-AcOEt, 5.: 1 para dar el 6-0-tritil^-D-glucopiranósido de bencilo como un sólido. Rf = 0.22 (hexano-AcOEt ; 1:2); p.f. 72-74 °C; [a] D20 - 52.0° (c 1, CHC13) .
[B] Síntesis del 2 , 3 , 4 -tri-O-bencil- 6 -O-tritil-ß-glucopiranósido de bencilo (9; figura 4). Una solución del 6- 0-tritil-3-D-glucopiranósido de bencilo (3.58 g, 6.99 mmol) en DMF seco (23 mi) se trata con NaH al 95 % (630 mg, 26.2 mmol) a 0 °C. Después de 10 minutos, se agrega bromuro de bencilo (2.74 mi, 23.1 mmol) y la reacción se deja que proceda a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de la reacción se apaga con etanol y se concentra. El residuo se disuelve en éter (50 ral) , se lava con agua (4 x 30 ral) , se seca (Na2S04) , y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía instantánea (hexano-AcOEt , 20:1; 10:1) para dar el 2 , 3 , 4-tri-0-bencil-6-0-tritil-p-glucopiranósido de bencilo como un jarabe. R£ = 0.29 (hexano-AcOEt , 10:1) .
[C] Síntesis del 2 , 3 , 4 - tri-O-bencil-p-D-glucopiranósido de bencilo (10; figura 4) . Una solución del 2 , 3 , 4 - tri-0-bencil-6-0-tritil-p-glucopiranósido de bencilo (4.41 g, 5.64 mmol) en CH2Cl2-MeOH (1:2, 56.4 mi) se trata con pTsOH (0.21 g, 1.13 mmol) a temperatura ambiente durante 6 horas. Después de este período de tiempo, se agrega trietilamina (0.16 mi, 1.13 mmol) , la mezcla se concentra y el residuo se disuelve en éter (60 mi) . La solución orgánica se lava con agua (2 x 30 mi) , salmuera (30 mi) , se seca (Na2S04) , y se concentra. El residuo se fracciona por cromatografía de desorción súbita (hexano-AcOEt , 8:1; 5:1; 3:1) para dar el 2 , 3 , 4-tri-O-bencil-p-D-glucopiranósido de bencilo como un sólido. Rf = 0.21 (hexano-AcOEt ; 3:1) ; p.f. 99-101 °C; [a]D20 - 10.4° (c 1, CHC13) .
[D] Síntesis del 2 , 3 , 4-tri-0-bencil-6-0-imidazolilcarbonil-p-D-glucopiranósido de bencilo (11; figura 4) . Una solución del 2 , 3 , 4-tri-0-bencil-p-D-glucopiranósido de bencilo (2.53 g, 4.69 mmol) en dioxano (5.3 mi) y N,N-carbonildiimidazol (0.91 g, 5.63 mmol) se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de este tiempo, la mezcla se concentra y el residuo se purifica por cromatografía de desorción súbita (hexano-AcOEt 3:1) para dar 2,3,4-tri-O-bencil-6-0-imidazolilcarbonil-p-D-glucopiranósido de bencilo como un sólido. Rf = 0.22 (hexano-AcOEt ; 2:1); p.f. 105-108 °C; [<x]D20 +28.9° (c 1, CHC13) .
[E] Síntesis del 2 , 3 , -tri-O-bencil-6-?- [?-2-etil-2 , 8 -diazaespiro [4,5] decan-1 , 3-diona) aminocarbonil] -ß-D-glucopiranósido de bencilo (12; figura 4). Una mezcla del 2,3, 4-tri-0-bencil-6-0-imidazolilcarbonil-p-D-glucopiranósido de bencilo (2.78 g, 4.39 mmol) , N-2 -etil- 2 , 8 -diazaespiro [4 , 5] decan-1, 3-diona (1.63 g, 3.65 mmol), trietilamina (5 mi) y THF (15 mi) se agita a 80 °C durante 8 horas. Después de este período de tiempo, los solventes se remueven y el residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita para dar el 2 , 3 , 4 -tri-O-bencil-6-O- [N-2-etil-2 , 8 -diazaespiro [4,5] decan-1 , 3-diona) aminocarbonil] -ß-D-glucopiranósido de bencilo.
[F] Síntesis de la 6-0- [N-2 -etil- 2, 8-diazaespiro [4 , 5] decan-1 , 3-diona) aminocarbonil] -a, ß-D-glucopiranosa (13; figura 4) . Una solución del glucoconjugado (0.01 M) en AcOEt-MeOH-tolueno (4:3:3) se hidrogenolizó sobre Pd/C al 10 % (1.1 g por mmol) durante 1-5 horas, luego la TLC (AcOEt-AcOH-MeOH, 4:1:1) muestra la conversión completa del producto. La mezcla de reacción se filtra a través de Celite, y se concentra. El residuo se disuelve en raetanol/agua (95:5) y se seca por congelamiento, para dar la 6-0- [N-2-etil-2 , 8-diazaespiro [4, 5] decan-1, 3-diona) aminocarbonil] -a,ß-D-glucopiranosa.
Ejemplo 4 Un método para la síntesis del 1 , 2 , 3 , 4 , 5 -penta-0-bencil-scillo-inositol es mostrado en la figura 5. La preparación del mio-inositol del 1, 2-0-ciclohexilideno se hizo utilizando una versión modificada del método descrito por Angyal. Véase J. Chem. Soc. 1961, 4116. El 1,2,3,4,5-penta-O-bencilmio-inositol se sintetiza de acuerdo con un procedimiento conocido de Lowe. Véase J. Chem. Soc. Perkin Trans 1. 1991, 1249. Los protocolos sintéticos para la síntesis de los compuestos mostrados en la figura 5 son presentados a continuación.
[A] Síntesis del 1, 2-O-ciclohexilideno mio-inositol (2; figura 5). El mio-inositol (5 g, 28 mmol) , la ciclohexa-nona (50 mi) , el ácido p-tolueno sulfónico (36 mg) , la DMF (5 mi) , y el benceno (25 mi) se someten a reflujo en un aparato de Dean-Stark durante 16 horas. La solución clara se enfría a 40 °C y se agregan benceno (25 mi) , éter de petróleo (25 mi) , y etanol (12 mi) . A esta solución se agrega ácido p-tolueno sulfónico (0.3 g) y la mezcla se agita a 4 °C durante 2 horas. Se agrega trietilamina (0.3 mi) y la mezcla se deja reposar a -20 °C durante 16 horas. La suspensión se filtra y el filtrado se calienta en metanol (100 mi) y trietilamina (0.5 mi) a 80 °C durante 1 hora. Después de enfriamiento, el (+) -cis-1 , 2-0-ciclohexilideno mio-inositol fue colectado por filtración y se seca (5.3 g, 74 %) , p.f. 175-180 °C (Humeante a 178 °C) .
[B] Síntesis del 1 , 4 , 5 , 6 -tetra-O-bencil-2 , 3-0-ciclohexilideno mio-inositol. El 1, 2-O-ciclohexilideno mio-inositol se trata con bromuro de bencilo e hidruro de sodio en DMF caliente durante 16 horas. La solución se vierte sobre agua-hielo y se extrae con éter. Los extractos combinados se lavan con agua, salmuera y se secan. El solvente se evapora in vacuo y al residuo se le practica cromatografía sobre gel de sílice para dar el 1 , 4 , 5 , 6-tetra-0-bencil-2 , 3-0-ci.clohexilideno mio-inositol; p.f. 113-115 °C.
[C] Síntesis de 1, 4 , 5 , 6-tetra-O-bencilmio-inositol .
El 1, 4 , 5 , 6-tetra-O-bencil-2 , 3 -O-ciclohexilideno mio-inositol se calienta durante 4 horas a 100 °C con ácido acético glacial (20 mi) y agua (5 mi) . La solución se evapora in vacuo y el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice para dar el 1, 4 , 5 , 6-tetra-O-bencilmio-inositol .
[D] Síntesis de 1 , 3 , 4 , 5 , 6-penta-O-bencilmio-inositol. Una solución de 1, 4 , 5 , 6-tetra-O-bencilmio-inositol en benceno se trata con bromuro de bencilo e hidruro de sodio. La mezcla se agita a 100 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se vierte sobre agua-hielo se extrae con éter. La capa orgánica se separa y se lava sucesivamente con NaHC03 acuoso, saturado y salmuera. La solución se evapora in vacuo y el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice para dar el 1 , 3 , 4 , 5 , 6-penta-0-bencilmio-inositol .
[E] Síntesis del 1 , 2 , 3 , 4 , 5-penta-0-bencil-scillo-inositol. El 1 , 3 , 4 , 5 , 6 -penta-O-bencilmio- inositol en cloruro de metileno anhidro (20 mi) y piridina seca se trata con anhídrido de trifluorometilsulfonilo a -60 °C. La mezcla de reacción se deja que se caliente a 25 °C y se mantiene a esta temperatura durante 2 horas. La solución se apaga con agua, se diluye con cloruro de metileno y se lava con NaHC03 acuoso saturado. El solvente se evapora in vacuo y el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice para dar el 1,2,3,4, 5 -penta-O-bencil-scillo- inositol .
Ejemplo 5 Un método para la síntesis de 1-desoxi-l- [18F] fluoro-scillo-inositol se presenta en la figura 6. La preparación de 1 , 4 , 5 , 6 -tetra-O-acetil-mio- inositol (4; figura 6) se hace utilizando una versión modificada del método descrito por Angyal . Véase J. Chem. Soc. 1961, 4116. El 1 , 3 , 4 , 5 , 6-penta-O-acetilmio-inositol (5; figura 6) se sintetiza de acuerdo con un procedimiento conocido de Hosoda. Véase Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 1855. Los protocolos sintéticos para las síntesis de los compuestos mostrados en la figura 6 son presentados posteriormente.
[A] Síntesis del 1, 2-O-ciclohexilideno mio-inositol (2; figura 6). El mio-inositol (5 g, 28 ramol) , ciclohexanona (50 mi) , ácido p-tolueno sulfónico (36 mg) , DMF (5 mi) y benceno (25 mi) se somete a reflujo en un aparato de Dean-Stark durante 16 horas. La solución clara se enfría a 40 °C y se agregan benceno (25 mi) , éter de petróleo (25 mi) , y metanol (12 mi) . A esta solución se agrega el ácido p-toluenosulfónico (0.3 g) y la mezcla se agita a 4 °C durante 12 horas. Se agrega trietilamina (0.3 mi) y la mezcla se deja reposar a -20 °C durante 16 horas. La suspensión se filtra y el filtrado se calienta en etanol (100 mi) y trietilamina (0.5 mi) a 80 °C durante 1 hora. Después de enfriamiento, se colectó el (+) -cis-1, 2-O-ciclohexilideno mio-inositol se colectó por filtración y se seca (5.3 g, 74 %) , p.f. 175-180 °C (Humeante a 178 °C) .
[B] Síntesis de 1 , 4 , 5 , 6-tetra-O-acetil-2 , 3 -O-ciclohexiLideno mio-inositol (3; figura 6). El 1, 2-O-ciclohexilideno mio-inositol (4.8 g, 17.4 mmol) se calienta, a 90 °C durante 2 horas con piridina anhidra (30 mi) y anhídrido acético (32 mi) . La solución se evapora in vacuo y el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice utilizando cloruro de metileno/metanol 96:4 para dar el 1,4,5, 6-tetra-O-acetil-2 , 3 -O-ciclohexilideno mio-inositol (6.8 g, 85 %) , p.f. 112-114 °C (humeante a 118 °C) .
[C] Síntesis del 1, 4 , 5 , 6-tetra-O-acetilmio-inositol (4; figura 6). El 1 , 4 , 5 , 6 -tetra-O-acetil-2 , 3 -O-ciclohexilideno mio-inositol (5 g, n.7 mmol) se calienta durante 4 horas a 100 °C con ácido acético glacial (20 mi) y agua (5 mi) . La solución se evapora in vacuo y el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice para dar el I , 3 , 4 , 5 , 6-penta-O-acetilmio-inositol como un monohidrato.
[D] Síntesis del 1 , 3 , 4 , 5 , 6-penta-O-acetilmio-inositol (5; figura 6). A una solución del 1 , 3 , 4 , 5 , 6-penta-O-acetilmio-inositol (2 g, 5.7 mmol) en piridina anhidra (5 mi) y cloruro de metileno (20 mi) se agregan sucesivamente 4-(dimetilatnino) piridina (2 mg) y cloruro de acetilo (0.9 g, II.5 mmol). La mezcla se agita a 25 °C durante 16 horas. Se agrega agua a la mezcla de reacción y la capá orgánica se separa y se lava sucesivamente con NaHC03 acuoso saturado y salmuera. La solución se evapora in vacuo y el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice para dar el 1,3,4,5, 6-penta-O-acetilmio-inositol .
[E] Síntesis del 1 , 3 , 4 , 5 , 6-penta-0-acetil-2-0-metilsulfonilo mio-inositol (6; figura 6). El 1,3,4,5,6-penta-O-acetilmio-inositol (1 g, 2.6 mmol) en piridina anhidra (B mi) y cloruro de metileno (20 mi) se trata con 4-(dimetilamino) piridina (2 mg) y cloruro de metanosulfonilo (0.6 g, 5.2 mmol) a 25 °C durante 16 horas. La solución se evapora in vacuo y el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice para dar el 1 , 3 , 4 , 5 , 6 -penta-O-acetil-2-?-metilsulfonilo mio- inositol .
[F] Síntesis del 1-desoxi-l- [18F] fluoro-scillo-inositol (8; figura 6) . Un vial de reacción de 5 mi de Wheaton que contiene fluoruro 18 (100 mCi) en 1 mi de agua enriquecida con 180, Kryptofix 2.2.2 (8 mg) y carbonato de potasio (2 mg) se calienta a 120 °C y se evapora el agua con la ayuda de un flujo de gas nitrógeno. El complejo de K18F/Kryptofix se seca tres veces sucesivas por la adición de 1 mi de acetonitrilo seguido por la evaporación del solvente utilizando un flujo de nitrógeno. Se agrega una solución de 2 mg del mesilato 6 en 0.1 mi de acetonitrilo al vial sellado y se efectúa la fluoración a 140 °C durante 10 minutos. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se hace pasar a través de un aparato Sep-Pak con gel de sílice utilizando cloruro de metileno (3 mi) y el solvente se remueve utilizando un flujo de nitrógeno. Se agrega una mezcla de 0.5 mi de hidróxido de litio 1M y 1 mi de metanol al vial de la reacción y el vial se calienta a 80 °C durante 20 minutos. Se remueve el solvente, y el 1-desoxi-l- [18F] fluoro-scillo-inositol se purifica sobre un aparato C18 Sep-Pak utilizando una solución salina y se filtra (MillexGV 0.22 µp?) .
Ejemplo 6 Un método para la síntesis del 6-0- [(ß-D-glucopiranosa 6-il) -succinil] -scillo-inositol es mostrado en la figura 7. El 6-(succinato ácido) del 2 , 3 , 4 -tri-O-bencil-ß-D-glucopiranósido de bencilo se prepara a partir de un procedimiento conocido. Véase Org. Biomol. Chem. 2003, 1, 767-771. Los protocolos sintéticos para los compuestos mostrados en la figura 7 son presentados a continuación.
[A] Síntesis del 6- (succinato ácido) del 2,3,4-tri-O-bencil^-D-glucopiranósido de bencilo. Una solución del 2 , 3 , 4-tri-O-bencil- -D-glucopiranósido de bencilo (10; figura 7) en piridina se trata con anhídrido succínico y DMAP se agita a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentra y el residuo se disuelve en CH2C12 y se lava sucesivamente con HCl acuoso al 5 % (3 x 15 mi) , NaHC03 acuoso saturado (3 x 15 mi) y agua (3 x 15 mi) . La solución orgánica se seca (Na2S04) , y se concentra para dar el 6-(succinato ácido) del 2 , 3 , 4-tri-0-bencil-p-D-glucopiranósido de bencilo como un sólido. R¿ = 0.56 (hexano-AcOEt ; 2:1); p.f. 75-80 °C; [ ]D20 - 7.7° (c 1, CHCl3) .
[B] Síntesis del bencil- [ (2 , 3 , 4-tri-O-bencil-p-D-glucopiranósido de bencilo 6-il) -succinil] -scillo-inositol . Una solución del 6- (succinato ácido) del 2 , 3 , 4-tri-O-bencil-ß-D-glucopiranósido de bencilo en CH2Cl2 (2.5 mi) se agrega por goteo a una solución de 1, 2 , 3 , 4 , 5-penta-O-bencil-scillo-inositol y N, N' -diisopropilcarbodiimida en CH2C12 (10 mi) a 0 "C. La mezcla se deja agitar 24 horas a temperatura ambiente, luego se diluye con CH2C12 (15 mi) , se lava con KHS04 1N (2 x 10 ral) , NaHC03 acuoso saturado (2 x 10 mi) , agua (2 x 10 mi) , y NaCl saturado (10 mi) . La solución orgánica se seca (Na2S0 ) , el solvente se remueve bajo presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía de desorción súbita para dar el bencil- [ (2, 3 , 4 -tri-O-bencil-p-D-glucopiranósido de bencilo 6-il) -succinil] scillo- inositol .
[C] Síntesis del 6 -O- [ (ß-D-glucopiranosa 6-il) -succinil] -scillo-inositol . El bencil- [ (2 , 3 , 4 -tri-O-bencil-ß-D-glucopiranósido de bencilo 6-il) -succinil] scillo-inositol en AcOEt-MeOH 1:1 se trata con TFA y Pd/C y se agita bajo hidrógeno durante 12 h. La mezcla de reacción se filtra y se concentra, y el residuo se redisuelve en CH3N02-agua (95:5) y se seca por congelamiento, para dar el 6-0- [ (ß-D-glucopiranosa 6-il) -succinil] -scillo-inositol.
Ejemplo 7 La RS-86 (2-etil-8-metil-2 , 8 -diazaespiro [4 , 5] decan-1,3-diona), un agonista del receptor muscarínico MI, fue radiofluorado y se evaluó y se comparó la acumulación en el cerebro con aquella de su análogo etiquetado con C-ll. La enfermedad de Alzheimer (AD) está asociada con reducciones en la actividad del marcador presináptico de la colina acetil transferasa y los receptores muscarínicos M2 que preceden a otros cambios de la patología. Un número de agonistas de MI han sido desarrollados para tratar la AD que incrementa la transmisión de la acetil colina en el cerebro aliviando la pérdida de la memoria. Los receptores post-sinápticos de MI se piensa que van a ser regulados ascendentemente . Por lo tanto, un radioligando específico para MI puede mostrar una acumulación más elevada que la normal en los pacientes, y por consiguiente, sirve como un método de diagnóstico inicial, potencial, para la AD.
Como se describió anteriormente, la 2- (2-metanosulfoniletil) - 8 -metil-2 , 8 -diazaespiro [4,5] decan-1 , 3 -diona se prepara en cinco etapas. El mesilato de RS-86 (2 mg) en acetonitrilo (0.1 mi) se agrega a un vial sellado que contiene el K18F/kryptofix secado y se calienta a 120 °C durante 10 minutos. La mezcla se diluye con agua (0.2 mi) y se purifica por HPLC (columna C-18 de 250 x 10 mm, flujo de 6 ml/min, PBS/acetonitrilo (95:5). La fracción que contiene el [18F] fluoro-RS 86 se evapora a sequedad y la actividad se disolvió en PBS antes del filtrado. La biodistribución fue efectuada en ratas a los 5, 30 y 60 minutos.
La [18F] fluoro-RS 86 fue preparada con un rendimiento del 20 % (EOS) con una pureza química de 95 % y radiológica de 98 %. La absorción en el cerebro a los 5, 30 y 60 minutos fue de 0.27, 0.54, 0.48, respectivamente. La absorción en la sangre, el hígado y el estómago fueron de 0.3 %, 0.64 % y 0.90 % respectivamente, con la absorción más grande en los ríñones (2.5 %) a los 30 minutos. La desfluoración fue mínima (0.42 % en los huesos a los 30 minutos).
La absorción inferior en el cerebro de la [18F] fluoro-RS 86 comparada con ["c RS-ee (0.54 % contra 1 %) se puede deber a la etiquetación de la etiqueta de fluoruro sobre el ligando. Estos resultados preliminares sugieren que la [18F] fluoro-RS 86 se acumula en el cerebro de la rata, sin embargo, son necesarios estudios adicionales para determinar si la distribución en el cerebro refleja la concentración de mAChR de MI.
Equivalentes Aquellos expertos en el arte reconocerán, o serán capaces de averiguar el uso no más que la experimentación de rutina, sino de muchos equivalentes para las modalidades específicas de la invención descrita aquí. Tales equivalentes están propuestos para ser abarcados por las siguientes reivindicaciones.
Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. 152 87. El compuesto de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque L es -C(=0)R3; y R7 es -18F o -OH; siempre que solamente un R7 sea -18F. 88. El compuesto de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque L es -C (=0) CH2CH2C (=0) R3 ; y R7 es -18F o -OH; siempre que solamente un R7 sea -18F. 89. El compuesto de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque R3 es 90. El compuesto de conformidad reivindicación 69, caracterizado porque R3 es y R4 es -H, -F, -Cl, -Br, -I, o -OR5. compuesto de conformidad con

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama .como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Un compuesto, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, representado por la fórmula I: I caracterizado porque, independientemente para cada caso, X es -O- o -S- ; Y es O-, -S-, -C(R1)2-, -N (R5) - o -N [ (C=0) R1] - ; L es -R3, -C(=0)R3, -C(=0) [C(R1)2]PR3, - [alquileno de Ci.i0]R3, -C(=0) [alquileno de Ci-i0]R3, - [alquileno de Ci-io] C(=0) R3, -C(=0) [alquileno de Ci-i0] C(=0)R3, un alquilo no substituido, o alquilo substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, azido, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, amino, alquilamino, arilamino, acilamino, heteroarilamino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, oxicarbonilo, aciloxi, sililo, tioéter, sulfo, sulfonato, sulfonilo, sulfonamido, formilo, ciano, isociano, - (C (R1) 2) qC (R1) 3 o una estructura quelante; R1 es hidrógeno, halo, azido, alquilo, haloalquilo, perhaloalquilo, fluoroalquilo, perfluoroalquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarilalquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , aralquiloxi, heteroaralquiloxi, amino¿ alquilamino, arilamino, acilamino, heteroarilamino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, acilo, carboxilo, oxicarbonilo, aciloxi, sililo, tioéter, sulfo, sulfonato, sulfonilo, sulfonamido, formilo, ciano, isociano o una estructura quelante; R2 es -R3, -C(=0)R3, -C(=0) [C(R1)2]PR3, -C(=0) [C(R1)2]pC(=0)R3, - [C(R1)2]pC(=0)R3, - [C (R1) 2] PR3 , - [alquileno de Ci-10]R3, -C (=0) [alquileno de Ci-i0]R3, - [alquileno de Ci-io] C (=0) R3 , -C ( =0) [alquileno de Ci-io] C (=0) R3 , un alquilo no substituido, o alquilo substituido con uno o más subst ituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, azido, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, amino, alquilamino, arilamino, acilamino, heteroarilamino, nitro, sulfhidrilo, imino,< amido, fosfonato, fosfinato, oxicarbonilo, aciloxi, sililo, tioéter, sulfo, sulfonato, sulfonilo, sulfonamido, formilo, ciano, isociano, - ( C (R1 ) 2 ) qC (R1) 3 o una estructura quelante; . R3 es hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo , arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, R4 es hidrógeno, halo, azido, alquilo, haloalquilo, perhaloalquilo, fluoroalquilo, perfluoroalquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , aralquiloxi, heteroaralquiloxi , amino, alquilamino, arilamino, acilamino, heteroarilamino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, acilo, carboxilo, oxicarbonilo, aciloxi, sililo, tioéter, sulfo, sulfonato, sulfonilo, sulfonamido, formilo, ciano, isociano, -OR5, -SR5, -N(R5)2-, - (C(R1)2)qC(R1)3 o una estructura quelante; R5 es hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, acilo, - (C (R1) 2) qC (R1) 3 o una estructura quelante; m es 1 , 2 ó 3 ; n es 1, 2 ó 3 ; m más n es 3 ó 4 p es 1-10 inclusive; y q es 0-10 inclusive; siempre que cuando R2 es un alquilo no substituido, o alquilo substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, azido, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, amino, alquilamino, arilamino, acilamino, heteroarilamino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, oxicarbonilo, aciloxi, sililo, tioéter, sulfo, sulfonato, sulfonilo, sulfonamido, formilo, ciano, isociano, - (C (R1) 2) qC (R1) 3 o una estructura quelante, entonces L es -R3 , -C(=0)R3, -C(=0) [C(R1)2]PR3, - [alquileno de C1-10]R3, -C ( =0) [alquileno de Ci-10]R3, -[alquileno de Ci-i0] C (=0) R3 , -C (=0) [alquileno de Ci-i0] C ( =0) R3 ; y cuando L es un alquilo no substituido o alquilo substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, azido, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , amino, alquilamino, arilamino, acilamino, heteroarilamino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, oxicarbonilo , aciloxi, sililo, tioéter, sulfo, sulfonato, sulfonilo, sulfonamido, formilo, ciano, isociano, - (C (R1) 2) qC (R1) 3 o una estructura quelante, entonces R2 es -R3 , -C(=0)R3, -C(=0) [C R' lpR3, -C(=0) - -[alquileno de C1-10]R3, -C(=0) [alquileno de Ci-ioJR3, -[alquileno de Ci-i0] C (=0) R3, -C(=0) [alquileno de Ci-i0] C ( =0) R3. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende al menos uno de 18F, 76Br, 77Br, 123I, 124I, y 125I. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende al menos un 18F. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es -0- . 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es -C(R1)2 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es -CH2-. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es -0- . 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es hidrógeno. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque m es 1 ; y n es 2. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque m es 1 ; y n es 3. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque m es 2 ; y n es 2. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es -O-; Y es -CH 2 ~ ? R1 es hidrógeno; i es 2 ; y n es 2. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es un alquilo no substituido . 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es -CH3( -CH2CH3, -CH2CH2CH3, o -CH(CH3)CH3. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es alquilo substituido con -F, -Cl, -Br, o -I. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es alquilo substituido con -F. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es alquilo substituido con -18F. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es -CH2CH218F o -CH2CH18FCH3. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es -0-; Y es -CH2-; R1 es hidrógeno; m es 2; n es 2; y R2 es alquilo substituido con -F, -Cl, -Br, o -I. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es -O- ; Y es -CH2-; R1 es hidrógeno; m es 2; n es 2; y R2 es alquilo substituido con -F. 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es -O- ; Y es -CH2-; R1 es hidrógeno; m es 2; n es 2; y R2 es alquilo substituido con -18F. 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es -O- ; Y es -CH2-; R1 es hidrógeno; m es 2; n es 2; y R2 es -CH2CH218F o -CH2CH18FCH3. 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque L es R3. 24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque L es R3; y R3 es alquilo. 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque L es R3; y R3 es -CH3. 26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es -0-; Y es -CH2-; R1 es hidrógeno; m es 2; n es 2; R2 es alquilo substituido con -F, -Cl, -Br, o -I; L es R3 ; y R3 es alquilo. 27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es -0-; Y es -CH2-; R1 es hidrógeno; m es 2; n es 2; R2 es alquilo substituido con -F; L es R3; y R3 es alquilo. 28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es -O- ; Y es -CH2-; R1 es hidrógeno; m es 2; n es 2; R2 es alquilo substituido con -18F; L es R3 ; y R3 es alquilo. 29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es -0-; Y es -CH2-; R1 es hidrógeno; m es 2; n es 2; R2 es -CH2CH218F o -CH2CH18FCH3 ; L es R3 ; y R3 es -CH3. 30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque L es -C(=0)R3, -C(=0) [CH2]PR3, -C(=0) [CH2]pC(=0)R3, o - [CH2] PC (=0) R3. 31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque L es -C(=0)R3 o -C(=0) CH2CH2C(=0)R3. 32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es 33. El compuesto de conformidad reivindicación 1, caracterizado porque R3 es y R4 es -H, -F, -Cl, -Br, -I, o -0R5. 34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es y R4 es -OR5. 35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es R4 es -OH. 36. El compuesto de conformidad con la ivindicación 1, caracterizado porque R3 es 37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque L es -C(=0)R3, o - [CH2] pC ( =0) R3 ; y R3 es 38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque L es -C(=0)R3, -C(=0) [CH2]pR3, -C(=0) [CH2]pC(=0)R3, o - [CH2] pC ( =0) R3 ; y R3 es 39. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque L es -C(=0)R3; y R3 es 40. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque L es -C(=0)CH2CH2C(=0)R3; y R3 es 41.. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es -O- ; Y es -CH2-; R1 es hidrógeno; m es 2; n es 2; R2 es alquilo substituido con -18F; L es -C(=0)R3, -C(=0) [CH2]PR3, -C(=0) [CH2]pC(=0)R3, o - [CH2] PC (=0) R3 ; y R3 es 42. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es -0-; Y es -CH2-; R1 es hidrógeno; m es 2; n es 2; R2 es alquilo substituido con -18F, L es -C(=0)R3, -C(=0) [CH2]pR3, -C(=0) [CH2] pC ( =0) R3 , o - [CH2]pC(=0)R3; R3 es y R4 es -0R5. 43. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es -0-; Y es -CH2-; R1 es hidrógeno; m es 2; n es 2; R2 es -CH2CH218F o -CH2CH18FCH3; L es -C(=0)R3; y R3 es 44. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es -0-; Y es -CH2-; 1 es hidrógeno; m es 2; n es 2; R2 es -CH2CH218F o -CH2CH18FCH3 ; y R3 es 45. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es compuesto de conformidad con reivindicación 1, caracterizado porque R es y R4 es -H, -F, -Cl, -Br, -I, o -OR5. 47. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es y R4 es -OR5. 48. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque RJ 3 es y R4 es -OH. 49. El compuesto de conformidad reivindicación 1, caracterizado porque R3 es W es -F, -Cl, -Br o -I; y R4 es -0R5. 50. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es es -F; y R4 es -OR5 51. El compuesto de conformidad con reivindicación 1, caracterizado porque R3 es es -18F; y R4 es -OH. 52. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es -0; Y es -CH2-; R1 es hidrógeno; m es 2; n es 2; R2 es alquilo no substituido o alquilo substituido con -F, -Cl, -Br, o -I; L es -C(=0)R3, -C(=0) R3 , o - [CH2]pC(=0)R3; y R3 es 53. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es -0-; Y es -CH2-; R1 es hidrógeno; m es 2; n es 2; R2 es alquilo; L es -C(=0)R3, o -C(=0) [CH2]pC(=0)R3; R3 es y R4 es - , -F, -Cl, -Br, -I, o -OR5. 54. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es -O- ; Y es -CH2-; R1 es hidrógeno; m es 2; n es 2; R2 es alquilo no substituido o alquilo substituido con -F, -Cl, -Br, o -I; L es -C(=0) CH2CH2C(=0)R3; R3 es y R4 es -OR5. 55. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es -0-; Y es -CH2-; R1 es hidrógeno; m es 2; n es 2; R2 es alquilo substituido con -F; L es -C (=0) CH2CH2C (=0) R3 ; R3 es y R es -OH. 56. El compuesto de conformidad reivindicación 1, caracterizado porque X es -CH2-; R1 es hidrógeno; m es 2; n es 2; R2 es alquilo substituido o alquilo substituido con -18F, L es -C(=0) CH2CH2C(=0)R3; R3 es y R4 es -OH. 57. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es -0-; Y es -CH2-; R1 es hidrógeno; m es 2; n es 2; R2 es -CH2CH218F o -CH2CH18FCH3 ; L es -C(=O)CH2CH2C(=0)R3; R3 es y R4 es -??. 58. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es -0-; Y es -CH2-; R1 es hidrógeno; m es 2; n es 2; R2 es ; L es -C(=0)R3 o -C(=0) tCH2]pC(=0) -; R3 es W es -F; y R4 es -OR5. 59. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es -0- ; Y es -CH2-; R1 es hidrógeno; m es 2; n es 2; R2 es alquilo no substituido; L es -C(=0)R3 o -C(=0) CH2CH2C(=0) -; R3 es W es -18F; y R4 es -OH. 60. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende un agente formador de radioimágenes . 61. El compuesto de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque R1 comprende el agente formador de radioimágenes . 62. El compuesto de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque R1 comprende el agente formador de radioimágenes; y el agente formador de radioimágenes es 18F. 63. El compuesto de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque R2 comprende el agente formador de radioimágenes . 64. El compuesto de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque R2 comprende el agente formador de radioimágenes; y el agente formador de radioimágenes es 18F. 65. El compuesto de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque R3 comprende el agente formador de radioimágenes . 66. El compuesto de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque R3 comprende el agente formador de radioimágenes; y el agente formador de radioimágenes es 18F. 67. El compuesto de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque R4 comprende el agente formador de radioimágenes . 68. El compuesto de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque R4 comprende el agente formador de radioimágenes; y el agente formador de radioimágenes es 18F. 69. Un compuesto, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, representado por la fórmul caracterizado porque, independientemente para cada presentación, - [alquileno de Cx- io J R3 , - C(=0) [alquileno de Ci. i0 ] R3 , - [alquileno de Ci-i0 ] C ( =0) R3 o - C ( =0) [alquileno de R1 es hidrógeno, halo, azido, alquilo, haloalquilo, perhaloalquilo, fluoroalquilo, perfluoroalquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarilalquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , aralquiloxi, heteroaralquiloxi , amino, alquilamino, arilamino, acilamino, heteroarilamino, nitro, s lfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, acilo, carboxilo, oxicarbonilo, aciloxi, sililo, tioéter, sulfo, sulfonato, sulfonilo, sulfonamido, formilo, ciano, o isociano; R4 es hidrógeno, halo, azido, alquilo, haloalquilo, perhaloalquilo, fluoroalquilo, perfluoroalquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarilalquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , aralquiloxi, heteroaralquiloxi, amino, alquilamino, arilamino, acilamino, heteroarilamino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, acilo, carboxilo, oxicarbonilo, aciloxi, sililo, tioéter, sulfo, sulfonato, sulfonilo, sulfonamido, formilo, ciano, isociano, -0R5, -SR5, -N(R5)2, - (C (R1) 2) qC (R1) 3 o una estructura quelante; R5 es hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, acilo, - (C (R1) 2) qC (R1) 3 o una estructura quelante; R7 es hidrógeno, halo, azido, alquilo, haloalquilo, perhaloalquilo , fluoroalquilo, perfluoroalquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarilalquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , aralquiloxi, heteroaralquiloxi , « amino, alquilamino, arilamino, acilaraino, heteroarilamino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, acilo, carboxilo, oxicarbonilo, aciloxi, sililo, tioéter, sulfo, sulfonato, sulfonilo, sulfonamido, formilo, ciano, isociano, -OR5, -SR5, -N(R5)2, - (C (R1) 2) qC (R1) 3 o una estructura quelante; p es 1-10 inclusive; y q es 0-10 inclusive; siempre que cuando L sea -H, un R7 es fluoro; y el otro R7 sea hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, o heteroaralquiloxi. 70. El compuesto de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque comprende al menos uno de 18F, 76Br, 77Br, 123I, 124I, o 125I . 71. El compuesto de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque comprende al menos un 18F. 72. El compuesto de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque L es -C(=0)R3. o -C(=0) [CÍR^lpC^OR3-. 73. El compuesto de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque L es -C(=0)R3. 74. El compuesto de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque L es -C(=0) [CH2]pC(=0)R3. 75. El compuesto de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque L es -C(=0)CH2CH2C(=0)R3. 76. El compuesto de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque R7 es -H, -F, -Cl, -Br, -I, o -OR5. 77. El compuesto de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque R7 es -H, -F, -Cl, -Br, -I, o -OH. 78. El compuesto de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque R7 es -F o -OH. 79. El compuesto de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque R7 es -18F o -OH; siempre que solamente un R7 sea -18F. 80. El compuesto de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque L es -C(=0)R3 o -C(=0) [C(R1)2]PC(=0)R3; y R7 es -H, -F, -Cl, -Br, -I, o -OR5. 81. El compuesto de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque L es -C(=0)R3; y R7 es -H, -F, -Cl, -Br, -I, o -OR5. 82. El compuesto de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque L es -C(=0) [CH2]pC(=0)R3; y R7 es -H, -F, -Cl, -Br, -I, o -OR5. 83. El compuesto de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque L es -C(=0)R3; y R7 es -OH. 84. El compuesto de conformidad con . la reivindicación 69, caracterizado porque L es -C(=0)CH2CH2C(=0) 3; y R7 es OH. 85. El compuesto de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque L es -C(=0)R3; y R7 es -F o -OH; siempre que solamente un R7 sea -F. 86. El compuesto de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque L es -C (=0) CH2CH2C (=0) R3 ; y R7 es -F o -OH; siempre que solamente un R7 sea -F. reivindicación 69, caracterizado porque R3 es y R4 es -OR5. 92. El compuesto de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque R es es -OH 93 compuesto de conformidad con reivindicación 69, caracterizado porque R es W es -F, -Cl, -Br, o -I; y R4 es -OR5. 94. El compuesto de conformidad reivindicación 69, caracterizado porque R3 es es -F; y R4 es -OR5 95. El compuesto de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque R3 es es -18F; y R4 es -OH. 96. El compuesto de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque L es -C(=0)R3 o -C(=0) [C(RL)2]pC(=0)R3; R7 es -H, -F, -Cl, -Br, -I, O -OR5 ; y R3 es 97. El compuesto de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque L es -C(=0)R3 o -C(=0) [C (R1) 2) C (=0) R3 ; R7 es -H, -F, -Cl, -Br, -I, o -OR5; y R3 es y R4 es -H, -F, -Cl, -Br, -I, o -OR5. 98. El compuesto de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque L es -C(=0)R3 o -C (=0) [C (R1) 2] PC (=0) R3; R7 es -H, -F, -Cl, -Br, -I, o -OR5; R3 es y R4 es -OR5. 99. El compuesto de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque L es -C(=0)R3 o -C(=0) [CÍR1) 2]pC(=0)R3; R7 es -H, -F, -Cl, -Br, -I, O -OR5; R3 es y R4 es -OH. 100. El compuesto de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque L es -C(=0)R3 o -C(=0) [C(R1)2]pC(=0)R3; R7 es -H, -F, -Cl, -Br, -I, o -OR5 ; R3 es es -F, -Cl, -Br o -I; y R es OR . 101. El compuesto de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque L es -C(=0)R3 o -C(=0) [C(R1)2]PC(=0)R3; R7 es -H, - F, -Cl, -Br, -I, o -0R5; R3 es W es -F; y R4 es OR5. 102. El compuesto de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque L es -C(=0)R3 o -C(=0) [C(R1)2]pC(=0)R3; R7 es -H, -F, -Cl, -Br, -I, o -OR5; R3 es W es -18F; y R4 es -OH. 103. El compuesto de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque comprende un agente formador de radioimágenes . 104. El compuesto de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque L es -H, uno de R7 es fluoro; y el otro R7 es hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , aralquiloxi o heteroaralquiloxi . 105. El compuesto de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque es el l-desoxi-1-fluoro-scillo-inositol o 1-desoxi-l-fluoro-mio-inositol . 106. El compuesto de conformidad con la reivindicación 103, caracterizado porque R1 comprende el agente formador de radioimagenes. 107. El compuesto de conformidad con la reivindicación 103, caracterizado porque R1 comprende el agente formador de radioimagenes ; y el agente formador de radioimágenes es 18F. 108. El compuesto de conformidad con la reivindicación 103, caracterizado porque R4 comprende el agente formador de radioimágenes. 109. El compuesto de conformidad con la reivindicación 103, caracterizado porque R4 comprende el agente formador de radioimágenes; y el agente formador de radioimágenes es 18F. 110. El compuesto de conformidad con la reivindicación 103, caracterizado porque R7 comprende el agente formador de radioimágenes . 111. El compuesto de conformidad con la reivindicación 103, caracterizado porque R7 comprende el agente formador de radioimágenes; y el agente formador de radioimágenes es 18F. 112. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto representado por un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-111.
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