DE60217090T2 - Amyloid plaque aggregationshemmer und diagnostische bilderzeugungsmittel - Google Patents
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Description
- HINTERGRUND DER ERFINDUNG
- Gebiet der Erfindung
- Diese Erfindung betrifft neue bioaktive Verbindungen, Verfahren der diagnostischen Bildgebung unter Verwendung von radiomarkierten Verbindungen und Verfahren zur Herstellung von radiomarkierten Verbindungen.
- Stand der Technik
- Alzheimer-Erkrankung (AD) ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, charakterisiert durch Abfall der Wahrnehmung, irreversiblen Gedächtnisverlust, Disorientierung und Sprachbeeinträchtigung. Untersuchungen von AD-Hirnsektionen post mortem offenbaren reichlich vorhandene Altersplaques (SPs), zusammengesetzt aus Amyloid-β (Aβ)-Peptiden und einer Vielzahl von neurofibrillären Gewirren (NFTs), gebildet von Filamenten aus hoch phosphorylierten Tau-Proteinen (für neueste Reviews und zusätzliche Zitate siehe Ginsberg, S.D., et al., „Molecular Pathology of Alzheimer's Disease and Related Disorders," in Cerebral Cortex: Neurodegenerative and Age-related Changes in Structure and Function of Cerebral Cortex, Kluwer Academic/Plenum, NY (1999), Seiten 603-654, Vogelsberg-Ragaglia, V., et al., „Cell Biology of Tau and Cytoskeletal Pathology in Alzheimer's Disease," Alzheimer's Disease, Lippincot, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA (1999), Seiten 359-372). Familiäre AD (FAD) wird verursacht durch multiple Mutationen in den A-Precursorprotein (APP)-Genen, Presenilin 1 (PS 1) und Presenilin 2 (PS2) (Ginsberg, S.D., et al., „Molecular Pathology of Alzheimer's Disease and Related Disorders," in Cerebral Cortex: Neurodegenerative and Age-related Changes in Structure and Function of Cerebral Cortex, Kluwer Academic/Plenum, NY (1999), Seiten 603-654), Vogelsberg-Ragaglia, V., et al., "Cell Biology of Tau and Cytoskeletal Pathology in Alzheimer's Disease," Alzheimer's Disease, Lippincot, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA (1999), Seiten 359-372).
- Während der exakte Mechanismus, der AD zu Grunde liegt, nicht vollständig verstanden ist, erhöhen alle pathogenen FAD-Mutationen, die bisher untersucht wurden, die Produktion der stärker amyloidogenen 42-43 Aminosäuren langen Form des Aβ-Peptids. Demzufolge scheint zumindest bei FAD die Disregulierung der Aβ-Produktion ausreichend zu sein, um eine Kaskade von Ereignissen auszulösen, die zu Neurodegeneration führen. Tatsächlich legt die Amyloidkaskadenhypothese nahe, dass Bildung von extrazellulären fibrillären Aβ-Aggregaten im Gehirn ein ausschlaggebendes Ereignis in der AD-Pathogenese sein können (Selkoe, D. J., „Biology of B-amyloid Precursor Protein and the Mechanism of Alzheimer's Disease," Alzheimer's Disease, Lippincot Williams & Wilkins, Philadelphia, PA (1999), Seiten 293-310, Selkoe, D. J., J. Am. Med. Assoc. 283:1615-1617 (2000), Naslund, J., et al., J. Am. Med. Assoc. 283:1571-1577 (2000), Golde, T. E., et al., Biochimica et Biophysica Acta 1502:172-187 (2000)).
- Verschiedene Ansätze beim Versuch, die Produktion von fibrillärem Aβ im Gehirn zu inhibieren und die Ansammlung davon zu reduzieren, werden derzeit als potentielle Therapien für AD evaluiert (Skovronsky, D. M. and Lee, V. M., Trends Pharmacol. Sci. 21:161-163 (2000), Vassar, R., et al., Science 286:735-741 (1999), Wolfe, M. S., et al., J. Med. Chem. 41:6-9 (1998), Moore, C. L., et al., J. Med. Chem. 43:3434-3442 (2000), Findeis, M. A., Biochimica et Biophysica Acta 1502:76-84 (2000), Kuner, P., Bohrmann, et al., J. Biol. Chem. 275:1673-1678 (2000)). Es ist daher von großem Interesse, Liganden zu entwickeln, die spezifisch fibrilläre Aβ-Aggregate binden. Da extrazelluläre SPs zugängliche Ziele sind, können diese neuen Liganden in vivo als diagnostische Werkzeuge verwendet werden und als Tests, um die fortschreitende Ablagerung von Aβ in Studien von AD-Amyloidogenese in lebenden Patienten zu visualisieren.
- Bisher wurde über verschiedene interessante Ansätze zur Entwicklung von fibrillären Aβ-Aggregat-spezifischen Liganden berichtet (Ashburn, T. T., et al., Chem. Biol. 3:351-358 (1996), Han, G.., et al., J. Am. Chem. Soc. 118:4506-4507 (1996), Klunk, W. E., et al., Biol. Psychiatry 35:627 (1994), Klunk, W. E., et al., Neurobiol. Aging 16:541-548 (1995), Klunk, W. E., et al., Society for Neuroscience Abstract 23:1638 (1997), Mathis, C. A., et al., Proc. XIIth Intl. Symp. Radiopharm. Chem, Uppsala, Sweden: 94-95 (1997), Lorenzo, A. and Yankner, B.A., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91:12243-12247 (1994), Zhen, W., et al., J. Med. Chem. 42:2805-2815 (1999)). Der attraktivste Ansatz basiert auf hoch konjugiertem Chrysamin-G (CG) und Kongorot (CR) und das letztere wurde zur Fluoreszenzfärbung von SPs und NFTs in AD-Hirnsektionen post mortem verwendet (Ashburn, T. T., et al., Chem. Biol. 3:351-358 (1996), Klunk, W. E., et al., J. Histochem. Cytochem. 37:1273-1281 (1989)). Die Inhibierungskonstanten (Ki) zur Bindung der fibrillären Aβ-Aggregate von CR, CG und 3'-Brom- und 3'-Jodderivaten von CG sind 2 800, 370, 300 bzw. 250 nM (Mathis, C. A., et al., Proc. XIIth Intl. Symp. Radiopharm. Chem, Uppsala, Sweden: 94-95 (1997)). Es wurde gezeigt, dass diese Verbindungen selektiv an Aβ(1-40)-Peptidaggregate in vitro sowie an fibrilläre Aβ-Ablagerungen in AD-Hirnsektionen binden (Mathis, C. A., et al., Proc. XIIth Intl. Symp. Radiopharm. Chem, Uppsala, Sweden: 94-95 (1997)).
- Amyloidose ist ein Zustand, charakterisiert durch die Ansammlung von verschiedenen unlöslichen fibrillären Proteinen im Gewebe eines Patienten. Eine Amyloidablagerung wird gebildet durch die Aggregation von Amyloidproteinen, gefolgt von der weiteren Kombination von Aggregaten und/oder Amyloidproteinen.
- Zusätzlich zu der Rolle von Amyloidablagerungen bei Alzheimer-Erkrankung wurde die Anwesenheit von Amyloidablagerungen in Erkrankungen wie z.B. Mittelmeerfiber, Muckle-Wells-Syndrom, idiopathisches Myelom, Amyloidpolyneuropathie, Amyloidcardiomyopathie, systemische Altersamyloidose, Amyloidpolyneuropathy, erbliche Hirnblutung mit Amyloidose, Down-Syndrom, Scrapie, Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung, Kuru, Gerstamnn-Straussler-Scheinker-Syndrom, Medullärkarzinom der Schilddrüse, isoliertes Herzamyloid, β2-Mikroglobulinamyloid bei Dialysepatienten, Einfluss von Körpermyositis, β2-Amyloidablagerungen in Muskelschwächeerkrankung und Diabetes Typ II-Insulinoma von Langerhanschen Inseln gezeigt.
- Demzufolge wurde eifrig ein einfaches, nichtinvasives Verfahren zum Bestimmen und Quantifizieren von Amyloidablagerungen in einem Patienten gesucht. Derzeit erfordert die Bestimmung von Amyloidablagerungen histologische Analyse von Biopsie- oder Autopsie-Materialien. Beide Verfahren haben Nachteile. Zum Beispiel kann eine Autopsie lediglich für eine post mortem-Diagnose verwendet werden.
- Die direkte Bildgebung von Amyloidablagerungen in vivo ist schwierig, da die Ablagerungen viele der gleichen physikalischen Eigenschaften (z.B. Dichte und Wassergehalt) wie normale Gewebe haben. Versuche, Amyloidablagerungen unter Verwendung von magnetischer Resonanz-Bildgebung (MRI) und computerunterstützter Tomographie (CAT) abzubilden, waren enttäuschend und haben Amyloidablagerungen lediglich unter gewissen vorteilhaften Bedingungen aufgedeckt. Zusätzlich haben Anstrengungen, Amyloidablagerungen mit Antikörpern, Serumamyloid P-Protein oder anderen Sondenmolekülen zu markieren, einige Selektivität an der Peripherie von Geweben zur Verfügung gestellt, haben sich jedoch als schlecht bildgebend für Gewebeinneres erwiesen.
- Potentielle Liganden zur Bestimmung von Aβ-Aggregaten in lebendem Gehirn müssen die intakte Blut-Hirn-Schranke überqueren. Demzufolge kann die Aufnahme vom Gehirn unter Verwendung von Liganden mit relativ kleiner molekularer Größe und erhöhter Lipophilie (im Vergleich zu Kongorot) verbessert werden. Hochkonjugierte Thioflavine (S und T) werden allgemein als Farbstoffe für die Färbung der Aβ-Aggregate im AD-Hirn verwendet (Elhaddaoui, A., et al., Biospectroscopy 1: 351-356 (1995)). Diese Verbindungen basieren auf Benzothiazol, das eine relativ kleine molekulare Größe hat. Thioflavine enthalten jedoch ein ionisches quartäres Amin, das permanent geladen und für die Aufnahme im Gehirn unvorteilhaft ist.
- Demzufolge wäre es günstig, eine nicht invasive Technik zur Bildgebung und Quantifizierung von Amyloidablagerungen in einem Patienten zu haben. Zusätzlich wäre es günstig, Verbindungen zu haben, welche die Aggregation von Amyloidproteinen, um Amyloidablagerungen zu bilden, inhibieren und ein Verfahren zum Bestimmen der Fähigkeit einer Verbindungen, Amyloidproteinaggregation zu inhibieren.
- KURZE ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
- Die vorliegende Erfindung stellt neue Verbindungen der Formel III oder III' zur Verfügung, die vorzugsweise an Amyloidaggregate binden.
- Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen aus einer Verbindung der Formel III oder III' und einen pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff oder Verdünnungsmittel zur Verfügung.
- Die vorliegende Erfindung stellt auch diagnostische Zusammensetzungen aus einer radiomarkierten Verbindung der Formel III oder III' und einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel zur Verfügung.
- Die Erfindung stellt weiterhin die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung aus einer Verbindung der Formel III oder III' und einem pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff oder Verdünnungsmittel zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung von Amyloidplaqueaggregation zur Verfügung.
- Die Erfindung stellt auch die Verwendung einer diagnostischen Zusammensetzung aus einer radiomarkierten Verbindung der Formel III oder III' und einem pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff oder Verdünnungsmittel für die Herstellung eines Mittels für die Bildgebung von Amyloidablagerungen zur Verfügung.
- Ein weiterer Gesichtspunkt dieser Erfindung ist auf Verfahren und Intermediate gerichtet, die für die Synthese der hier beschriebenen Amyloid inhibierenden und bildgebenden Verbindungen der Formel III oder III' geeignet sind.
- KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUR
-
1A und1B zeigen repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung und die Bindungsdaten für diese Verbindungen. - EINGEHENDE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
- In einer ersten Ausführungsform ist die Erfindung gerichtet auf Verbindungen der Formel III': oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon,
wobei:
A, B und D CH oder N sind,
vorausgesetzt, dass nicht mehr als zwei von A, B und D N sind,
R3 Br, J, F, 125J, 131J, 123J, 18F, 76Br, 77Br, Halogenalkyl, Sn(alkyl)3 oder -L-Ch ist,
R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C2-4-Aminoalkyl, C1-4-Halogenalkyl, Halogen(C6-12-aryl)alkyl, -L-Ch sind, oder R1 und R2 zusammen genommen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, mit wahlweise O, S oder NR5 im genannten Ring, wobei
R5 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist. - L eine kovalente Bindung, -(CH2)n- oder -(CH2)n-C(O)- ist, wobei n 1-5 ist und
Ch ein vierzähniger Ligand ist, der dazu fähig ist, mit einem Metall zu komplexieren, wie ein Ligand, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: wobei R9 Wasserstoff oder eine Schwefelschutzgruppe ist, wie z.B. Methoxymethyl, Methoxyethoxymethyl, p-Methoxybenzyl oder Benzyl, unter der Voraussetzung, dass nur eines von R1, R2 und R3 -L-Ch sein kann. -
- Zusätzlich kann ein Rheniumradioisotop mit dem Ch-Liganden komplexiert werden.
- Geeignete Werte für R3 sind Br, J, F, 125J, 131J, 123J, 18F, 76Br, 77Br oder 18F/Fluor(C1-5)-alkyl. Besonders geeignete Werte für R3 sind 18F/Fluormethyl, 18F/Fluorethyl, 18F/Fluorpropyl, 18F/Fluorbutyl oder 18F/Fluorpentyl. Bevorzugte Ausführungsformen beinhalten auch Intermediate, die für die Herstellung von Verbindungen der Formel III' geeignet sind, wobei R3 Sn(alkyl)3 ist.
- In einer bevorzugten Gruppe von Verbindungen sind A und B CH und D ist N. In einer weiteren bevorzugten Gruppe von Verbindungen sind A und D CH und B ist N. In einer weiteren bevorzugten Gruppe von Verbindungen sind B und D CH und A ist N.
- Bevorzugte Verbindungen sind solche der Formel III', wobei R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C1-4-Halogenalkyl, Halogenphenyl(C1-4)-alkyl sind, oder mit dem Stickstoff, an welches sie gebunden sind zusammen genommen werden, um einen 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden, wahlweise mit O oder NR6 im genannten Ring, wobei R6 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist. Geeignete Werte für R1 und R2 beinhalten unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, t-Butyl, Isobutyl, 3-Fluorpropyl, 4-Fluorbutyl oder 4-Fluorbenzyl, oder R1 und R2 werden mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind zusammen genommen, um einen Piperidinylring mit NR6 im genannten Ring zu bilden, wobei R6 Wasserstoff oder Methyl ist. Am stärksten bevorzugt sind R1 und R2 Methyl.
- Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind Verbindungen der Formel III', wobei R1 -L-Ch ist, R2 Wasserstoff oder Methyl ist und R3 J oder Methyl ist. Ein bevorzugtes Ch ist Formel IV Ein bevorzugtes L ist -(CH2)n- wobei n 1, 2 oder 3 ist.
- In einer getrennten Ausführungsform haben Verbindungen der Formel III' R1- und R2-Gruppen wie oben definiert und R3 ist -L-Ch, wobei L eine kovalente Bindung, -(CH2)n- oder -(CH2)n-C(O)- ist, wobei n 0-5 ist und Ch ein vierzähniger Ligand, der mit einem Metall wie oben definiert komplexieren kann. Bevorzugt ist L -(CH2)n-, wobei n 0 ist, Ch Formel XI ist und R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-4-Alkyl sind. In dieser Ausführungsform ist es bevorzugt, dass R1 und R2 beide Methyl sind.
- Die vorliegende Erfindung ist auch gerichtet auf Verbindungen der Formel III: oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon,
wobei:
R3, Br, J, F, 125J, 131J, 123J, 18F, 76Br, 77Br oder Sn(alkyl)3 ist,
R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C2-4-Aminoalkyl, C1-4-Halogenalkyl, Halogen(C6-12-aryl)alkyl sind, oder R1 und R2 mit dem Stickstoff, an welche sie gebunden sind zusammengenommen werden, um einen 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden, wahlweise mit O, S oder NR5 im genannten Ring, wobei
R5 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist. - Geeignete Werte von R3 sind Br, J, F, 125J, 131J, 123J, 18F, 76Br oder Br77. Besonders geeignete Werte für R3 sind 125J, 131J, 123J, 18F, 76Br oder Br77, insbesondere 123J, 131J, 76Br oder 77Br und besonders bevorzugt 123J oder 125J. Bevorzugte Ausführungsformen beinhalten auch Intermediate, die bei der Herstellung von Verbindungen der Formel III geeignet sind, wenn R3 Sn(alkyl)3 ist.
- Bevorzugte Verbindungen sind solche der Formel III, wobei R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C1-4-Halogenalkyl, Halogenphenyl(C1-4)-alkyl sind, oder mit dem Stickstoff, an welchen sie gebunden sind zusammengenommen werden, um einen 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden, der wahlweise O oder NR6 im genannten Ring hat, wobei R6 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist. Geeignete Werte für R1 und R2 beinhalten unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, t-Butyl, t-Butyl, Isobutyl, 3-Fluorpropyl, 4-Fluorbutyl oder 4-Fluorbenzyl, oder R1 und R2 werden mit dem Stickstoff, an welchen sie gebunden sind zusammengenommen, um einen Piperidinylring mit NR6 im genannten Ring zu bilden, wobei R6 Wasserstoff oder Methyl ist. Bevorzugt sind R1 und R2 Methyl.
- Es soll ebenfalls verstanden werden, dass die vorliegende Erfindung so gedacht ist, dass Stereoisomere wie auch optische Isomere eingeschlossen sind, z.B. Mischungen von Enantiomeren, sowie individuelle Enantiomere und Diastereomere, die als eine Konsequenz aus Strukturasymmetrie in ausgewählten Verbindungen der vorliegenden Serien entstehen können.
- Die Verbindungen der Formel III oder III' können auch solvatisiert sein, insbesondere hydratisiert. Hydratisierung kann während der Herstellung der Verbindungen oder Zusammensetzungen aus den Verbindungen auftreten oder die Hydratisierung kann mit der Zeit aufgrund der hygroskopischen Natur der Verbindungen auftreten. Zusätzlich können die erfindungsgemäßen Verbindungen in unsolvatisierten sowie in solvatisierten Formen mit pharmazeutisch akzeptablen Lösungsmitteln, wie z.B. Wasser, Ethanol und ähnlichem, existieren. Im Allgemeinen werden die solvatisierten Formen für die erfindungsgemäßen Zwecke als gleichwertig zu den unsolvatisierten Formen angenommen.
- Wenn irgendeine Variable mehr als einmal in irgendeinem Bestandteil oder in Formel III oder III' auftritt, ist ihre Definition bei jedem Auftreten unabhängig von ihrer Definition bei jedem anderen Auftreten. Auch Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen sind nur dann zulässig, wenn solche Kombinationen in stabilen Verbindungen resultieren.
- Ein weiterer Gesichtspunkt dieser Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel III oder III'.
- Die Tc-99m-Komplexe können wie folgt hergestellt werden. Eine geringe Menge an nicht-radiomarkierter Verbindung (1-2 mg) wird in 100 μl EtOH gelöst und mit 200 μl HCl (1 N) und 1 ml Sn-Glucoheptonatlösung (enthaltend 8-32 μg SnCl2 und 80-320 μg Na-Glucoheptonat, pH 6,67) und 50 μl EDTA-Lösung (0,1 N) vermischt. [99mTc]-Pertechnetat (100-200 μl im Bereich von 2-20 mCi)-Salzlösung werden dann zugegeben. Die Reaktion wird für 30 Minuten auf 100°C erwärmt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Reaktionsmischung wird mit TLC (EtOH:conc. NH3 in 9:1), auf Produktbildung und Reinheitsüberprüfung analysiert. Die Mischung kann mit Phosphatpuffer auf pH 5,0 neutralisiert werden.
- Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung eines Technetium-99m-Komplexes gemäß vorliegender Erfindung, indem Technetium-99m in der Form eines Pertechnetats in der Gegenwart eines Reduktionsmittels und wahlweise eines geeigneten Chelatisierungsmittels mit einer geeigneten Ch-enthaltenden Verbindung zur Reaktion gebracht wird.
- Das Reduktionsmittel dient zur Reduktion des Tc-99m-Pertechnetats, das aus einem Molybdän-Technetiumerzeuger in eine physiologische Salzlösung eluiert wird. Geeignete Reduktionsmittel sind z.B. Dithionit, Formamidin, Sulfinsäure, Diaminoethandisulfinat oder geeignete metallische Reduktionsmittel, wie z.B. Sn(II), Fe(II), Cu(I), Ti(III) oder Sb(III). Sn(II) hat sich als besonders geeignet erwiesen.
- Für die oben erwähnte Komplexbildungsreaktion wird Technetium-99m mit einer geeigneten erfindungsgemäßen Verbindung als ein Salz oder in der Form einer Technetiumbindung an vergleichsweise schwachen Chelatoren zur Reaktion gebracht. Im letzteren Fall bildet sich der gewünschte Technetium-99m-Komplex durch Ligandenaustausch. Beispiele für geeignete Chelatoren für die Radionuklide sind Dicarbonsäuren, wie z.B. Oxalsäure, Malonsäure, Succinsäure, Maleinsäure, Orthophthalsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Salicylsäure oder Derivate von diesen Säuren, Phosphorverbindungen, wie z.B. Pyrophosphate, oder Enolate. Zitronensäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Glucoheptonsäure oder ein Derivat davon sind besonders geeignete Chelatoren für diesen Zweck, da ein Chelat aus Technetium-99m mit einem dieser Chelatoren besonders leicht dem gewünschten Ligandenaustausch unterliegt.
- Das gewöhnlich verwendete Verfahren zur Herstellung von [TcvO]+3N2S2-Komplexen basiert auf der Zinn(II)-chlorid-Reduktion von [99mTc]Pertechnetat, dem üblichen Ausgangsmaterial. Das Markierungsverfahren beruht normalerweise auf einer Tc-99m-Ligandenaustauschreaktion zwischen Tc-99m (Sn)-Glucoheptonat und dem N2S2-Liganden. Herstellung von Zinn(II)-chlorid und seiner Aufbewahrung in einer konsistenten Zinn(II)-Form ist kritischerweise wichtig für den Erfolg der Markierungsreaktion. Um das luftempfindliche Zinn-Ion zu stabilisieren ist es allgemeine Praxis in der Nuklearmedizin, einen lyophilisierten Bausatz zu verwenden, in welchem das Zinn-Ion in einer lyophilisierten Pulverform, vermischt mit einer Überschussmenge an Glucoheptonat, unter einem Inertgas wie Stickstoff oder Argon vorliegt. Die Herstellung des lyophilisierten Zinnchlorid/Natriumglucoheptonat-Bausatzes stellt sicher, dass die Markierungsreaktion reproduzierbar und vorhersagbar ist. Die N2S2-Liganden sind üblicherweise luftempfindlich (Thiole werden von Luft leicht oxidiert) und es gibt nachfolgende Reaktionen, die zur Zersetzung der Liganden führen. Das bequemste und vorhersagbarste Verfahren, um die Liganden zu bewahren, ist die Herstellung von lyophilisierten Bausätzen, enthaltend 100-500 μg der Liganden unter Argon oder Stickstoff.
- Ein siebtes Verfahren ist gekennzeichnet durch Bilden eines Imidazo[1,2a]pyridins der Formel III durch Reaktion von 2-Amino-5-brompyridin mit entweder a) einem 4'-Halogen-1-halogenbenzophenon in einem Lösungsmittel in der Gegenwart von Natriumbicarbonat, um ein Imidazo[1,2a]pyridin-Intermediat zu bilden und Sammeln des Reaktionsprodukts, gefolgt von Reaktion des genannten Intermediats mit einem Monoalkylamin, Dialkylamin oder heterocyclischen Amin in der Gegenwart von Palladium(II)-oxid, um ein Imidazo[1,2a]pyridin der Formel III zu bilden, oder b) einem 4'-Amino-1-halogenacetophenon in einem Lösungsmittel in der Gegenwart von Natriumbicarbonat, um ein Imidazo[1,2a]pyridin der Formel III zu bilden und Sammeln des Reaktionsprodukts und wahlweise Reagieren lassen eines Imidazo[1,2a]pyridins der Formel III mit Alkyl3Sn in einem Lösungsmittel in der Gegenwart von Palladium(II)-oxid, um ein Trialkylstannylimidazo[1,2a]pyridin der Formel III zu bilden und Sammeln des Produkts dieser Reaktion und wahlweise Reagieren lassen eines Trialkylstannylimidazo[1,2a]pyridins der Formel III mit entweder a) Jod in einem Lösungsmittel bei Umgebungstemperatur und Extraktion des Produkts, oder b) NaJ oder Na[125J]J in der Gegenwart von Wasserstoffperoxid und Extraktion des Produkts.
- Die Bezeichnung „Alkyl", so wie hier verwendet, selbst oder als Teil von einer anderen Gruppe, betrifft sowohl gerad- als auch verzweigtkettige Reste von bis zu 8 Kohlenstoffen, vorzugsweise 6 Kohlenstoffen, bevorzugt 4 Kohlenstoffen, wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl und Isobutyl.
- Die Bezeichnung „Alkoxy" wird hier verwendet, um einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest zu bezeichnen, wie oben definiert, sofern die Kettenlänge darauf beschränkt ist, gebunden an ein Sauerstoffatom, einschließlich, aber nicht eingeschränkt auf, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy und ähnliches. Vorzugsweise ist die Alkoxykette 1 bis 6 Kohlenstoffatome in der Länge und bevorzugt 1-4 Kohlenstoffatome in der Länge.
- Die Bezeichnung „Monoalkylamin", so wie hier verwendet, selbst oder als Teil einer anderen Gruppe, betrifft eine Aminogruppe, die mit einer Alkylgruppe wie oben definiert substituiert ist.
- Die Bezeichnung „Dialkylamin", so wie hier verwendet, selbst oder als Teil einer anderen Gruppe, betrifft eine Aminogruppe, die mit zwei Alkylgruppen wie oben definiert substituiert ist.
- Die Bezeichnung „Halogen", die hier verwendet wird, selbst oder als Teil einer anderen Gruppe, betrifft Chlor, Brom, Fluor oder Jod.
- Die Bezeichnung „Aryl", so wie hier verwendet, selbst oder als Teil einer anderen Gruppe, betrifft monocyclische oder bicyclische aromatische Gruppen, enthaltend von 6 bis 12 Kohlenstoffen in dem Ringteil, vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatome im Ringteil, wie z.B. Phenyl, Naphthyl oder Tetrahydronaphthyl.
- Die Bezeichnung „heterocyclisch" oder „heterocyclischer Ring", so wie hier verwendet, ausgenommen wenn angegeben, stellt ein stabiles 5- bis 7-gliedriges monoheterocyclisches Ringsystem dar, das gesättigt oder ungesättigt sein kann und das aus Kohlenstoffatomen und von 1 bis 3 Heteroatomen besteht, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S, und wobei das Stickstoff- und Schwefel-Heteroatom wahlweise oxidiert sein kann. Insbesondere geeignet sind Ringe, enthaltend einen Stickstoff in Kombination mit einem Sauerstoff oder Schwefel, oder zwei Stickstoffheteroatome. Beispiele für solche heterocyclischen Gruppen beinhalten Piperidinyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Imidazolyl, Imidazlinyl, Imidazolidinyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Isoxazolyl, Isoxazolidinyl, Thiazolyl, Thiazolidinyl, Isothiazolyl, Homopiperidinyl, Homopiperazinyl, Pyridazinyl, Pyrazolyl und Pyrazolidinyl, bevorzugt Thiamorpholinyl, Piperazinyl und Morpholinyl.
- Die Bezeichnung „Heteroatom", so wie hier verwendet, bedeutet ein Sauerstoffatom („O"), ein Schwefelatom („S") oder ein Stickstoffatom („N"). Man wird bemerken, dass wenn das Heteroatom Stickstoff ist, es eine NRaRb-Einheit bildet, wobei Ra und Rb unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-4-Alkyl, C2-4-Aminoalkyl, C1-4-Halogenalkyl, Halogenbenzyl sind oder dass R1 und R2 zusammen genommen werden, um einen 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden, wahlweise mit O, S oder NRc im genannten Ring, wobei Rc Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist.
- Die vorliegende Erfindung ist weiterhin auf Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der oben angegebenen Formeln III oder III' gerichtet. Die Verbindungen dieser Erfindung können durch die in den folgenden Schemata beschriebenen Reaktionen hergestellt werden.
- Die Schemata 13 bis 17 sind auf Imidazo[1,2a]-pyridinderivate gemäß vorliegender Erfindung gerichtet.
- Schema 20 zeigt die Synthese von metall-chelatisierten Komplexen gemäß vorliegender Erfindung, wobei R9 wie oben definiert ist und Ar ein bicyclisches System ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Imidazo[1,2a]pyridyl.
- Die Schemata 21 bis 23 sind auf Imidazo[1,2a][1,3]diazepin-Derivate der Formel III' gerichtet.
- Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen als Abbildungsmittel verwendet werden sollen, müssen sie mit geeigneten radioaktiven Halogenisotopen markiert werden. Obwohl 125J-Isotope für Laboruntersuchung geeignet sind, werden sie allgemein aufgrund der relativ langen Halbwertszeit (60 Tage) und geringen Gamma-Emission (30-65 Kev) von 125J für aktuelle diagnostische Zwecke nicht geeignet sein. Das Isotop 123J hat eine Halbwertszeit von dreizehn Stunden und eine Gammaenergie von 159 KeV und es wird daher erwartet, dass das Markieren von Liganden, um für diagnostische Zwecke verwendet zu werden, mit diesem Isotop erfolgt. Andere Isotope, die verwendet werden können, beinhalten 1317 (Halbwertszeit von 2 Stunden). Geeignete Bromisotope beinhalten 77Br und 76Br.
- Die radiohalogenierten Verbindungen dieser Erfindung bieten sich leicht zur Bildung aus Materialien an, die dem Verwender in Bausätzen zur Verfügung gestellt werden können. Bausätze zum Bilden von Abbildungsmitteln können zum Beispiel eine Ampulle enthalten, die eine physiologisch geeignete Lösung eines Intermediats der Formel III in einer Konzentration und bei einem pH enthält, die für optimale Komplexierungsbedingungen geeignet sind. Der Anwender wird in die Ampulle eine geeignete Menge des Radioisotops, z.B. Na123J, und ein Oxidationsmittel, wie z.B. Wasserstoffperoxid, zugeben. Der erhaltene markierte Ligand kann dann einem Patienten intravenös verabreicht werden und Rezeptoren im Hirn mittels der Messung der Gammastrahlung oder Photoemissionen davon abgebildet werden.
- Da die erfindungsgemäße radiopharmazeutische Zusammensetzung leicht und einfach hergestellt werden kann, kann die Herstellung leicht vom Anwender ausgeführt werden. Daher betrifft die vorliegende Erfindung auch einen Bausatz aus:
- (1) Einer nicht-radiomarkierten Verbindung gemäß Erfindung, wobei die Verbindung wahlweise in einem trockenen Zustand sein kann und ebenfalls wahlweise einen inerten, pharmazeutisch akzeptablen Träger und/oder Hilfssubstanzen haben kann, die dazu zugegeben wurden und
- (2) einem Reduktionsmittel und wahlweise einen Chelatisierer, wobei die Zutaten (1) und (2) wahlweise kombiniert werden können und wobei weiterhin Anweisungen für die Verwendung mit einer Vorschrift zum Ausführen des oben beschriebenen Verfahrens durch Reaktion der Zutaten (1) und (2) mit Technetium-99m in der Form einer Pertechnetat-Lösung wahlweise enthalten sein können.
- Beispiele für geeignete Reduktionsmittel und Chelatoren für den oben genannten Bausatz wurden oben aufgelistet. Die Pertechnetat-Lösung kann vom Anwender aus einem Molybdän-Technetium-Erzeuger erhalten werden. Solche Erzeuger sind in einer Anzahl von Institutionen erhältlich, die radiodiagnostische Prozeduren ausführen. Wie oben bemerkt können die Zutaten (1) und (2) kombiniert werden, vorausgesetzt dass sie kompatibel sind. Solch ein Monokomponentenbausatz, bei dem die kombinierten Bestandteile vorzugsweise lyophilisiert sind, ist ausgezeichnet geeignet, um vom Anwender mit der Pertechnetat-Lösung in einer einfachen Art und Weise zur Reaktion gebracht zu werden.
- Wenn gewünscht kann das radioaktive diagnostische Mittel jedes Additiv enthalten, wie z.B. pH-Kontrollmittel (z.B. Säuren, Basen, Puffer), Stabilisatoren (z.B. Ascorbinsäure) oder Isotonisierungsmittel (z.B. Natriumchlorid).
- Die Bezeichnung „pharmazeutisch akzeptables Salz", so wie hier verwendet, betrifft solche Carboxylatsalze oder Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen, die innerhalb des Umfangs der gesunden medizinischen Beurteilung für die Verwendung in Kontakt mit Geweben von Patienten ohne ungebührliche Toxizität, Irritation, allergische Antwort und ähnliches geeignet sind, entsprechend einem angemessenen Nutzen/Risikoverhältnis, und wirksam für ihre beabsichtigte Verwendung, sowie die zwitterionischen Formen, falls möglich, der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die Bezeichnung „Salze" betrifft die relativ nichttoxischen, anorganischen und organischen Säureadditionssalze von Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Ebenfalls eingeschlossen sind solche Salze, die aus nichttoxischen organischen Säuren, wie z.B. aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, z.B. Essigsäure, phenylsubstituierten Alkansäuren, Hydroxyalkan- und Alkandisäuren, aromatischen Säuren und aliphatischen und aromatischen Sulfonsäuren erhalten werden. Diese Salze können in situ während der Endisolierung und Reinigung der Verbindungen hergestellt werden, oder durch separate Reaktion der gereinigten Verbindung in ihrer freien Basenform mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure und Isolation des so gebildeten Salzes. Weiterhin beinhalten repräsentative Salze das Hydrobromid, Hydrochlorid, Sulfat, Bisulfat, Nitrat, Acetat, Oxalat, Valerat, Oleat, Palmitat, Stearat, Laurat, Borat, Benzoat, Lactat, Phosphat, Tosylat, Citrat, Maleat, Fumarat, Succinat, Tartrat, Naphthylat, Mesylat, Glucoheptonat, Lactobionat- und Laurylsulphonatsalze, Propionat, Pivalat, Cyclamat, Isethionat und ähnliches. Diese können Katione enthalten, die auf Alkali- und Erdalkalimetallen basieren, wie z.B. Natrium, Lithium, Kalium, Kalzium, Magnesium und ähnliches, sowie nichttoxisches Ammoniak, quartäres Ammonium und Aminkationen, einschließlich, aber nicht eingeschränkt auf, Ammonium, Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Triethylamin, Ethylamin und ähnliches. (Siehe z.B. Berge, S. M., et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. 66:1-19 (1977), welches hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen ist.) Im ersten Schritt des vorliegenden Verfahrens zur Abbildung wird eine markierte Verbindung der Formel III oder III' in ein Gewebe oder einen Patienten in einer detektierbaren Menge eingebracht. Die Verbindung ist typischerweise Teil einer pharmazeutischen Zusammensetzung und wird in das Gewebe oder den Patienten durch dem Fachmann wohlbekannte Verfahren verabreicht.
- Z.B. kann die Verbindung entweder oral, rektal, parenteral (intravenös, intramuskulär oder subkutan), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesical, lokal (Pulver, Salben oder Tropfen) oder buccal oder als Nasenspray verabreicht werden.
- In einer erfindungsgemäß bevorzugten Ausführungsform wird die markierte Verbindung in einen Patienten in einer detektierbaren Menge eingebracht und nachdem ausreichende Zeit abgelaufen ist, damit sich die Verbindung mit Amyloidablagerungen assoziieren konnte, wird die markierte Verbindung nichtinvasiv im Inneren des Patienten detektiert. In einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform wird die markierte Verbindung der Formel III oder III' in einen Patienten eingebracht, ausreichend Zeit gelassen, damit sich die Verbindung mit Amyloidablagerungen assoziieren kann und dann wird dem Patienten eine Gewebeprobe entnommen und die markierte Verbindung in dem Gewebe außerhalb des Patienten detektiert. In einer dritten erfindungsgemäßen Ausführungsform wird dem Patienten eine Gewebeprobe entnommen und eine markierte Verbindung der Formel III oder III' wird in die Gewebeprobe eingebracht. Nach einer ausreichenden Menge Zeit, damit sich die Verbindung mit den Amyloidablagerungen verbinden kann, wird die Verbindung detektiert.
- Die Verabreichung der markierten Verbindung an einen Patienten kann über eine allgemeine oder lokale Verabreichungsroute geschehen. Z.B. kann die markierte Verbindung dem Patienten so verabreicht werden, dass sie über den Körper geliefert wird.
- Alternativ kann die markierte Verbindung einem spezifischen Organ oder einem interessierenden Gewebe verabreicht werden. Z.B. ist es erwünscht, quantitative Amyloidablagerungen im Gehirn zu lokalisieren, um Alzheimer-Erkrankung bei einem Patienten zu diagnostizieren oder das Voranschreiten zu verfolgen.
- Die Bezeichnung „Gewebe" bedeutet einen Teil des Körpers eines Patienten. Beispiele für Gewebe beinhalten Gehirn, Herz, Leber, Blutgefäße und Arterien. Eine detektierbare Menge ist eine Menge an markierter Verbindung die notwendig ist, um durch das gewählte Detektionsverfahren detektiert zu werden. Die Menge an markierter Verbindung, die in einen Patienten eingebracht wird, um Detektion zur Verfügung zu stellen, kann leicht vom Fachmann bestimmt werden. Z.B. können einem Patienten ansteigende Mengen der markierten Verbindung gegeben werden, bis die Verbindung durch das Detektionsverfahren der Wahl detektiert wird. Eine Markierung wird in die Verbindung eingebracht, um Detektion der Verbindungen zur Verfügung zu stellen.
- Die Bezeichnung „Patient" bedeutet Menschen oder Tiere. Fachleute sind auch mit der Bestimmung der Menge an Zeit vertraut die ausreicht, damit sich eine Verbindung mit Amyloidablagerungen assoziiert. Die Menge an Zeit die notwendig ist kann leicht durch Einbringen einer detektierbaren Menge einer markierten Verbindung der Formel III bis III' in einen Patienten und dann Detektieren der markierten Verbindung zu verschiedenen Zeiten nach Verabreichung bestimmt werden.
- Die Bezeichnung „assoziiert" bedeutet eine chemische Wechselwirkung zwischen der markierten Verbindung und der Amyloidablagerung. Beispiele für Assoziierungen beinhalten kovalente Bindungen, ionische Bindungen, hydrophil-hydrophil-Wechselwirkungen, hydrophob-hydrophob-Wechselwirkungen und Komplexe.
- Fachleute sind vertraut mit den verschiedenen Wegen, um markierte Verbindungen zu detektieren. Z.B. kann magnetische Resonanzbildgebung (MRI), Positronenemissionstomographie (PET) oder Einzelphotonenemissions-Computertomographie (SPECT) verwendet werden, um radiomarkierte Verbindungen zu detektieren. Die Markierung, die in die Verbindung eingebracht wird, hängt von dem gewünschte Detektionsverfahren ab. Z.B. muss, wenn PET als ein Detektionsverfahren ausgewählt wird, die Verbindung ein Positronen emittierendes Atom, wie z.B. 11C oder 18F, enthalten.
- Das radioaktive Diagnosemittel soll ausreichend Radioaktivität und Radioaktivitätskonzentration haben, die verlässliche Diagnose sicher stellt. Z.B. kann es im Falle von radioaktivem Metall, welches Technetium-99m ist, üblicherweise in einer Menge von 0,1 bis 50 mCi in etwa 0,5 bis 5,0 ml zur Zeit der Verabreichung beinhalten. Die Menge an einer Verbindung der Formel III-III' kann derart sein, dass sie ausreicht, um eine stabile Chelatverbindung mit dem radioaktiven Metall zu bilden.
- Die so gebildete Chelatverbindung als ein radioaktives diagnostisches Mittel ist ausreichend stabil und sie kann daher sofort als solche verabreicht oder bis zur Verwendung gelagert werden. Falls gewünscht kann das radioaktive Diagnosemittel jedes Additiv, wie z.B. pH-Kontrollmittel (z.B. Säuren, Basen, Puffer), Stabilisatoren (z.B. Ascorbinsäure) oder Isotonisierungsmittel (z.B. Natriumchlorid) enthalten.
- Das Abbilden von Amyloidablagerungen kann auch quantitativ ausgeführt werden, so dass die Menge an Amyloidablagerungen bestimmt werden kann.
- Bevorzugte Verbindungen zum Abbilden beinhalten ein Radioisotop, wie z.B. 123J, 125J, 131J, 18F, 76Br oder 77Br.
- Die vorliegende Erfindung ist auch gerichtet auf ein Verfahren zum Abbilden von Amyloidablagerungen. Eine der Schlüsselvoraussetzungen für ein in vivo abbildendes Mittel des Hirns ist die Fähigkeit, die intakte Blut-Hirn-Barriere nach einer Bolus-iv-Injektion zu überqueren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ein Ringkernsystem, das aus verschiedenen substituierten fusionierten 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Ringen besteht. Verschiedene Verbindungen dieser Erfindung enthalten einen Benzothiazolkern und sind Derivate von Thioflavinen. Diese Verbindungen enthalten kein quaternäres Ammoniumion, daher sind sie relativ gering in der Größe, neutral und lipophil (Verteilungskoeffizient = 70 bzw. 312 für 3 bzw. 6a).
- Um die Permeabilität durch die intakte Blut-Hirn-Schranke zu testen, werden verschiedene Verbindungen der Formel I oder III in normale Mäuse injiziert. Anfängliche Hirnaufnahme von 3 und 6a in Mäusen nach iv-Injektion ist 0,67 bzw. 1,50% Dosis/Organ (siehe Tabelle 1). Die Hirnaufnahme erreicht ihren Maximalwert bei 60 Min. für beide Verbindungen mit einer maximalen Hirnaufnahme von 1,57 bzw. 1,89% Dosis/Organ. Die Blutwerte sind über die bewerteten Zeitpunkte hinweg relativ niedrig. Für diese Serie von Liganden ist spezifische Aufnahme im Gehirn relativ hoch und der Verbleib im Gehirn ist lange.
- Ein weiterer erfindungsgemäßer Gesichtspunkt ist ein Verfahren zur Inhibierung von Amyloidplaque-Aggregation. Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Inhibierung der Aggregation von Amyloidproteinen, um Amyloidablagerungen zu bilden, zur Verfügung, indem einem Patienten eine Amyloid inhibierende Menge einer Verbindung der oben genannten Formel III oder III' verabreicht wird.
- Fachleute sind leicht in der Lage, eine Amyloid inhibierende Menge zu bestimmen, indem einfach einem Patienten eine Verbindung der Formel III oder III' in ansteigenden Mengen verabreicht wird, bis das Wachstum von Amyloidablagerungen verringert oder gestoppt wird. Die Geschwindigkeit des Wachstums kann bestimmt werden unter Verwendung der Abbildung wie oben beschrieben oder durch Entnahme einer Gewebeprobe aus einem Patienten und Beobachtung der Amyloidablagerungen darin. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können einem Patienten in Dosierungsmengen in dem Bereich von etwa 0,1 bis etwa 1000 mg pro Tag verabreicht werden. Für einen normalen menschlichen Erwachsenen mit einem Körpergewicht von etwa 70 kg ist eine Dosierung in dem Bereich von etwa 0,01 bis etwa 100 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag ausreichend. Die spezifische Dosierung, die verwendet wird, kann jedoch variieren. Z.B. kann die Dosierung von einer Anzahl von Faktoren abhängig sein, einschließlich den Erfordernissen des Patienten, der Ernsthaftigkeit der behandelten Bedingung und der pharmakologischen Aktivität der Verbindung, die verwendet wird. Die Bestimmung der optimalen Dosierung für einen bestimmten Patienten ist dem Fachmann wohlbekannt.
- Die folgenden Beispiele sind anschaulich, aber nicht einschränkend, für das Verfahren und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung. Andere geeignete Modifikationen und Anpassungen der Vielzahl von Bedingungen und Parametern, die normalerweise enthalten und für den Fachmann offensichtlich sind, sind innerhalb des Geistes und Umfangs der Erfindung.
- BEISPIEL 3
- Herstellung von 6-Tributylstannyl-2-(4'-dimethylamino)phenylimidazo[1,2a]pyridin (18)
- 6-Brom-2-(4'-dimethylamino)phenylimidazo[1,2a]pyridin (17)
- Eine Mischung aus 2-Brom-4'-dimethylaminoacetophenon (968 mg, 4 mmol) und 2-Amino-5-brompyridin (692 mg, 4 mmol) in EtOH (25 ml) wird unter Rückfluss 2 Stunden gerührt. NaHCO3 (500 mg) wird zugegeben, nachdem die Mischung abgekühlt ist. Die resultierende Mischung wird unter Rückfluss 4,5 Stunden gerührt. Die Mischung wird abgekühlt, filtriert, um 655 mg Produkt 17 (52%) zu ergeben.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3, δ): 3,00 (s, 6H), 6,78 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,17 (d,d, J = 9,5, 1,7 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,21 (d, d, J = 1,7, 0,8 Hz, 1H), Analyse 3a, (C15H14BrN3) - 6-Tributylstannyl-2-(4'-dimethylamino)phenylimidazo[1,2a]pyridin (18).
- Zu einer Lösung aus 6-Brom-2-(4'-dimethylamino)phenylimidazo[1,2a]pyridin, 17, (80 mg, 0,26 mmol) in 1,4-Dioxan (10 ml) und Triethylamin (2 ml) wird reines (Bu3Sn)2 (0,2 ml) zugegeben, gefolgt von Pd(Ph3P)4 (20 mg). Die Mischung wird bei 90°C über Nacht gerührt. Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand wird durch PTLC gereinigt (Hex:EtOAc = 1:1 als Entwicklungslösungsmittel), um 23 mg Produkt 18 (17%) zu ergeben.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3, δ): 0,90 (t, J = 7,2 Hz, 9H), 1,10 (t, J = 8,0 Hz, 6H), 1,33 (hex, J = 7,1 Hz, 6H), 1,54 (pen, J = 7,2 Hz, 6H), 3,00 (s, 6H), 6,78 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 0,8 Hz, 1H). HRMS: m/z berechnet für C27H42N3Sn(M++H): 528,2400, gefunden: 528,2402. Analyse 4, (C27H41N3Sn·2H2O) - 6-Jod-2-(4'-dimethylamino)phenylimidazo[1,2a]pyridin, IMPY, (16)
- Eine Mischung aus 2-Brom-4'-dimethylaminoacetophenon (484 mg, 2 mmol) und 2-Amino-5-jodpyridin (440 mg, 2 mmol) in EtOH (25 ml) werden unter Rückfluss 2 Stunden gerührt. NaHCO3 (250 mg) wird zugegeben, nachdem die Mischung abgekühlt ist. Die erhaltene Mischung wird unter Rückfluss 4 Stunden gerührt und die Mischung wird abgekühlt, filtriert, um 348 mg Produkt 3b (48%) zu ergeben.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3, δ): 3,00 (s, 6H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,27 (d, d, J = 9,4, 1,5 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,32 (d, J = 0,7 Hz, 1H), Analyse 3b, (C15H14JN3). - BEISPIEL 4
- Herstellung von radiojodiertem Ligand: [125J]IMPY, [125J]18
- Die Verbindung [125J]18 wird hergestellt unter Verwendung von Jodentzinnungsreaktionen mit Tributylzinnprecursor 17. Wasserstoffperoxid (50 μl, 3% w/v) wird zu einer Mischung aus 50 μl des korrespondierenden Tributylzinnprecursors (1 μg/μl EtOH), 50 μl 1 N HCl und [125/123J]NaJ (1-5 mCi) in einer verschlossenen Ampulle zugegeben. Die Reaktion wird 10 Minuten bei Raumtemperatur voranschreiten lassen und durch Zugabe von 100 μl gesättigter NaHSO3 terminiert. Die Reaktionsmischung wird entweder direkt mit Ethylacetat (3 × 1 ml) extrahiert (Styrylbenzole) oder nach Neutralisieren mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (Thioflavine) extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden zur Trockne eingedampft. Für Styrylbenzole werden die Rückstände in 100 μl EtOH gelöst und durch HPLC unter Verwendung einer Umkehrphasensäule (Waters ubondpad, 3,9 × 300 mm) mit einem isokratischen Lösungsmittel aus 65% Acetonitril-35% Trifluoressigsäure (0,1%) mit einer Fliessgeschwindigkeit von 0,8 ml/Min. gereinigt. Thioflavine werden auf einer C4-Säule (Phenomenex Inc., Torrance, CA) mit einem isokratischen Lösungsmittel aus 80% Acetonitril-20% 3,3-Dimethylglutarsäure (5 mM, pH 7,0) mit einer Fliessgeschwindigkeit von 0,8 ml/Min. eluiert. Die gewünschten Fraktionen, die das Produkt enthalten, werden gesammelt, kondensiert und mit Ethylacetat reextrahiert. Die Produkte ohne Trägerzugabe werden zur Trockne eingedampft und in 100% EtOH (1 μCi/μl) wieder aufgelöst. Das endgültige 125J 18 mit einer spezifischen Aktivität von 2 200 Ci/mmol und einer radiochemischen Reinheit von mehr als 95% wird bei –20°C bis zu 6 Wochen zur in vitro-Bindung und für autoradiographische Untersuchungen gelagert.
- BEISPIEL 5
- Verteilungskoeffizientenbestimmung
- Verteilungskoeffizienten werden durch Vermischen der [125J]-Spur mit 3 g von jeweils 1-Octanol und Puffer (0,1 M Phosphat, pH 7,4) in einem Testrohr gemessen. Das Testrohr wird 3 Minuten bei Raumtemperatur gevortext, gefolgt von Zentrifugieren für 5 Minuten. Zwei Gewichtsproben (jeweils 0,5 g) aus den 1-Octanol- und Pufferschichten werden in einem Vertiefungszähler gezählt. Der Verteilungskoeffizient wird durch Berechnung des Verhältnisses von cpm/g von 1-Octanol zu jenem des Puffers bestimmt. Proben aus der 1-Octanolschicht werden umverteilt, bis konsistente Partitionen von Koeffizientenwerten erreicht werden. Die Messung wird dreifach vorgenommen und dreimal wiederholt.
- BEISPIEL 6
- Bindungsanordnungen unter Verwendung von aggregiertem Aβ(1-40)- oder Aβ(1-42)-Peptid in Lösung
- Die Festformen der Peptide Aβ(1-40) und Aβ(1-42) werden von Bachem (King of Prussia, PA) gekauft. Aggregation von Peptiden wird durch vorsichtiges Auflösen der Peptide [0,5 mg/ml für Aβ(1-40) und 0,25 mg/ml für Aβ(1-42)] in einer Pufferlösung (pH 7,4), enthaltend 10 mM Natriumphosphat und 1 mM EDTA, ausgeführt. Die Lösungen werden bei 37°C 36-42 Std. unter vorsichtigem und konstantem Schütteln inkubiert. Bindungsuntersuchungen werden in 12 × 75 mm Borosilikatglasrohren mit einigen Modifikationen gemäß dem beschriebenen Verfahren ausgeführt (Klunk, W. E., et al., Biol. Psychiatry 35:627 (1994)). Aggregierte Fibrillen (10-50 nM in der fertigen Mischungsanordnung) werden zu der Mischung, enthaltend 50 ml Radioliganden (0,01-0,5 nM) in 40% EtOH und 10% EtOH in einem Endvolumen von 1 ml für Sättigungsstudien zugegeben. Nichtspezifische Bindung wird in der Gegenwart von 2 mM Thioflavin T für Thioflavine definiert. Für Inhibierungsuntersuchungen enthält 1 ml der Reaktionsmischung 40 ml des Inhibitors (10-5-10-10 M in 10% EtOH) und 0,05 nM Radiospur in 40% EtOH. Die Mischung wird bei Raumtemperatur für 3 Stunden inkubiert und die gebundene und die freie Radioaktivität werden durch Vakuumfiltration durch Whatman GF/B-Filter unter Verwendung eines Brandel M-24R Zellenernters, gefolgt von 2 × 3 ml Waschungen mit 10% Ethanol bei Raumtemperatur abgetrennt. Filter, enthaltend den gebundenen J-125 Liganden, werden in einem Gammazähler (Packard 5000) mit 70% Zähleffizienz gezählt. Die Ergebnisse der Sättigungs- und Inhibierungsexperimente werden einer nichtlinearen Regressionsanalyse unter Verwendung der Software EBDA52 unterzogen, wodurch Kd- und Ki-Werte berechnet werden. Zusätzlich werden Ki-Werte für die erfindungsgemäßen Verbindungen in
1A und1B zur Verfügung gestellt. TABELLE 1 Inhibierungskonstante (Ki, nM) von Verbindungen bei Ligandenbindung an Aggregate von Aβ(1-40) und Aβ(1-42) bei 25°C - Werte sind das Mittel ± SEM aus drei unabhängigen Experimenten, jeweils doppelt.
- BEISPIEL 7
- In vivo-Bioverteilung von neuen Proben in normalen Mäusen Während sie sich unter Ätheranästhesie befinden werden 0,15 ml einer Salzlösung, enthaltend markierte Mittel (5-10 mCi), direkt in die Schwanzvene von ICR-Mäusen (2-3 Monate alt, mittleres Gewicht 20-30 g) injiziert. Die Mäuse werden durch Herzentfernung zu verschiedenen Zeitpunkten nach Injektion getötet. Die interessierenden Organe werden entfernt und gewogen und die Radioaktivität wird mit einem automatischen Gammazähler (Packard 5000) gezählt. Die prozentuale Dosis pro Organ wird durch einen Vergleich der Gewebezählung mit geeignet verdünnten Aliquots des injizierten Materials berechnet. Die Aktivitäten von Blut und Muskel werden unter der Annahme berechnet, dass sie 7% bzw. 40% des Gesamtkörpergewichts betragen. TABELLE 2 [125J]-Verbindung 19 (PC = 100)
- % Dosis/Organ, Mittel aus 3 Mäusen ± SD, mittlere Organgewichte sind: Blut, 2 g, Muskel, 12 g, Leber, g, Hirn 0,4 g, von welchem die prozentuale Dosis/g-Wert für jedes Organ oder Gewebe berechnet werden kann.
- * (prozentuale Dosis/Organ, Mittel aus 3 oder 4 Mäusen ± SD)
Claims (24)
- Eine Verbindung der Formel III' oder ein pharmazeutisch akzeptierbares Salz davon, wobei A, B und D CH oder N sind, vorausgesetzt das nicht mehr als 2 von A, B und D N sind; R3 ist Br, I, F, 125I, 131I, 123I, 18F, 76Br, 77Br, Haloalkyl, Sn(alkyl)3 oder -L-Ch; R1 und R2 sind unabhängig Wasserstoff, C1-4Alkyl, C2-4Aminoalkyl, C1-4Haloalkyl, Halo(C6-12aryl)alkyl, -L-Ch, oder R1 und R2 sind zusammengenommen mit dem Stickstoff, an welchen sie gebunden sind, zur Bildung eines 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ringes, der gegebenenfalls O, S oder NR5 in diesem Ring hat, wobei R5 Wasserstoff oder C1-4Alkyl ist; L eine covalente Bindung, -(CH2)n- oder -(CH2)n-C(O)- ist wo n 0-5 ist; und Ch ist ein vierzähniger Ligand, der in der Lage ist mit einem Metall zu komplexieren; mit der Bedingung, dass nur eins von R1, R2 und R3 -L-Ch sein kann.
- Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel III: oder ein pharmazeutisch akzeptierbares Salz davon, wobei R3 Br, I, F, 125I, 131I, 123I, 18F, 76Br, 77Br, Sn(alkyl)3 ist; und R1 und R2 unabhängig Wasserstoff, C1-4Alkyl, C2-4Aminoalkyl, C1-4Haloalkyl, Halo(C6-12aryl)alkyl sind, oder R1 und R2 zusammengenommen mit dem Stickstoff, an welchen sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen heterocylclischen Ring bilden, der gegebenenfalls O, S oder NR5 in diesem Ring hat, wobei R5 ein Wasserstoff oder C1-4 Alkyl ist.
- Verbindung nach Anspruch 2, wobei R3 125I, 131I, 123I, 18F, 76Br oder 77Br ist.
- Verbindung nach Anspruch 3, wobei: R1 und R2 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-4Alkyl, C1-4Haloalkyl, oder 4-Fluorbenzyl.
- Verbindung nach Anspruch 2, wobei: R3 123I oder 125I ist; und R1 und R2 beide Methyl sind.
- Verbindung nach Anspruch 2, wobei: R3 Sn(alkyl)3 ist; und R1 und R2 unabhängig Wasserstoff, C1-4Alkyl, C1-4Haloalkyl, oder 4-Fluorbenzyl sind.
- Verbindung nach Anspruch 6, worin R1 und R2 C1-4Alkyl sind.
- Verbindung nach Anspruch 7, worin R1 und R2 Methyl sind.
- Verbindung nach Anspruch 1, worin A und B CH sind; und D ist N.
- Verbindung nach Anspruch 1, worin A und D CH sind; und B ist N.
- Verbindung nach Anspruch 1, worin B und D CH sind; und A ist N.
- Verbindung nach Anspruch 9, 10 oder 11, worin R1 und R2 unabhängig Wasserstoff oder C1-4Alkyl sind.
- Verbindung nach Anspruch 12, worin R1 und R2 beide Methyl sind.
- Verbindung nach Anspruch 13, worin R3 Br, I, F, 125I, 131I, 123I, 18F, 76Br, 77Br, 18F/Fluor(C1-5)alkyl oder Sn(alkyl)3 ist.
- Verbindung nach Anspruch 14, worin R3 18F/Fluormethyl, 18F/Fluorethyl, 18F/Fluorpropyl, 18F/Fluorbutyl oder 18F/Fluorpentyl ist.
- Verbindung nach Anspruch 9, 10 oder 11, worin R3 L-Ch ist.
- Ein Tc-Komplex nach Anspruch 18, worin R1 und R2 unabhängig Wasserstoff oder C1-4Alkyl sind.
- Ein Tc-Komplex nach Anspruch 19, worin R1 und R2 beide Methyl sind.
- Eine pharmazeutische Zusammensetzung aufweisend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1-5 oder 9-20; und einen pharmazeutisch akzeptierbaren Hilfsstoff oder Verdünnungsmittel.
- Eine diagnostische Zusammensetzung zur Abbildung von Amyloidablagerungen, aufweisend eine radiomarkierte Verbindung nach einem der Ansprüche 3-5 oder 14-20; und einen pharmazeutisch akzeptierbaren Hilfsstoff oder Verdünnungsmittel.
- Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 21 zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung der Amyloid-Plaque-Aggregation.
- Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 22 zur Herstellung eines Mittels zur Abbildung von Amyloidablagerungen.
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