JPWO2009057578A1 - 新規アミロイド親和性化合物の使用及び製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
全身性アミロイドーシスは全身の様々な部分にアミロイド沈着が起こる疾患である。全身性アミロイドーシスとしては、例えば、肝臓でアミロイドを作り出し、それが全身の器官に沈着して障害を起こす家族性アミロイドーシス、心臓及び手関節等の大関節にアミロイドが沈着する老人性TTRアミロイドーシス、長期透析患者の骨、関節等に発症する透析アミロイドーシス、慢性関節リウマチ等の慢性の炎症性疾患に続発する急性期蛋白であるserum amyloid A由来のアミロイドが沈着して発症する反応性AAアミロイドーシス(続発性アミロイドーシス)、免疫グロブリン由来のアミロイドが全身諸臓器に沈着する免疫細胞性アミロイドーシスなどがある。
限局性アミロイドーシスは、一部の臓器のみにアミロイド沈着が起こる疾患である。限局性アミロイドーシスとしては、例えば、アミロイドが脳に蓄積するアルツハイマー病、脳血管アミロイドーシス、クロイツフェルト・ヤコブ病などの脳アミロイドーシスの他、II型糖尿病に伴う膵島やインスリノーマにアミロイドが沈着したり、心房にアミロイドが沈着する内分泌アミロイドーシス、皮膚にアミロイドが沈着する皮膚アミロイドーシス、皮膚や肺に結節状のアミロイド沈着が生じる限局性結節性アミロイドーシスなどが挙げられる。
しかし、コンゴーレッドやチオフラビンTは、標識して画像診断プローブとして使用した場合、アミロイドに対する結合特異性が劣り、良好な検出感度が得られないという欠点があった。
さらに、コンゴーレッドは発癌性を有することから、人体の診断用途には使用することができない。
そこで、全身性アミロイドに親和性及び検出感度が高く、インビボ(in vivo)の検出にも使用できるアミロイド検出用蛍光試薬として、コンゴーレッド誘導体である bis-(3-hydroxycarbonyl-4-hydroxy) styrylbenzene (BSB)やその誘導体が提案されている(非特許文献14、特許文献7)。BSBは、脳アミロイドーシス及び全身アミロイドーシスによるアミロイドに対する親和性が高く、その構造にベンジジン構造を持たないため、発癌性の問題性が少なく、放射性標識して画像診断プローブとして使用することもできることが報告されている。
このような脳内アミロイド画像診断用プローブの多くは、アミロイドに対する親和性が高く、かつ脳移行性の高い疎水性の低分子化合物を、種々の放射性核種、例えば11C、18F及び123I等で標識した化合物である。具体例として、6−ヨード−2−[4’−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル]ベンゾチアゾール(以下、TZDMという)や6−ヒドロキシ−2−[4’−(N−メチルアミノ)フェニル]ベンゾチアゾール(以下、6−OH−BTA−1という)を初めとする種々のチオフラビン誘導体(特許文献1、非特許文献3)、(E)−4−メチルアミノ−4’―ヒドロキシスチルベン(以下、SB−13という)や(E)−4−ジメチルアミノ−4’―ヨードスチルベン(以下、m−I−SBという)を初めとするスチルベン化合物(特許文献2、非特許文献4、非特許文献5)、6−ヨード−2−[4’−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル]ベンゾオキサゾール(以下、IBOXという)、6−[2−(フルオロ)エトキシ]−2−[2−(2−ジメチルアミノチアゾール−5−イル)エテニル]ベンゾオキサゾールを初めとするベンゾオキサゾール誘導体(非特許文献6,非特許文献7)、2−(1−{6−[(2−フルオロエチル)(メチル)アミノ]−2−ナフチル}エチリデン)マロノニトリル(以下、FDDNPという)を初めとするDDNP誘導体(特許文献4、非特許文献8)及び6−ヨード−2−[4’−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン(以下、IMPYという)を初めとするイミダゾピリジン誘導体(特許文献3、非特許文献9)等を11Cや放射性ハロゲンで標識した化合物が報告されている。さらに、これらの画像診断用プローブの一部については、ヒトイメージング研究が実施され、AD患者において健常例とは明らかに異なる脳への放射能集積を示すことが報告されている(非特許文献10、非特許文献11、非特許文献12、非特許文献13)。
また、国際公開第2007/002540号パンフレットには、アミロイド親和性基に、エチレングリコール又はポリエチレングリコールを介して、放射性同位体を標識部位に結合させた一連の化合物が、開示されている(特許文献5)。
さらに、国際公開第2007/063946号パンフレットには、脳内での代謝を抑える目的で、5員の芳香族複素環式基を結合させた一連の化合物が、開示されている(特許文献6)。
TZDM、IBOX及びm−I−SBのヨードを[125I]で標識した化合物は、正常マウスを用いた実験の結果、投与後2分点において、いずれも脳内への移行が認められている。しかしこれらの化合物は、正常組織からのクリアランスが十分ではなく、投与後の時間経過に伴い、徐々に脳内に集積する傾向を示している(特表2005−512945号公報、Zhi-Ping Zhuang et al.,Nuclear Medicine and Biology, 2001, 28, p.887-894、H. F. Kung et al.,J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, p.12740-12741)。正常組織からのクリアランスが十分でないと、アミロイド集積部位において十分なコントラストが得られないといった問題がある。SB−13を[11C]で標識した化合物については、ラットを用いた実験により正常組織からのクリアランスを有することが示されているが、そのクリアランス速度は十分に速いとはいえない(Masahiro Ono et al., Nuclear Medicine and Biology, 2003, 30, p.565-571)。
FDDNPについても、復帰突然変異試験にて陽性を示すことが、報告されている。(国際公開第03/106439号パンフレット)
また、IMPYにおいて、アミロイドが沈着していない白質等への非特異的な集積が見られることが、我々の検討の結果、確認されている(後述する比較例6参照)。AD診断剤として用いるためには、アミロイド沈着部位以外における非特異的な集積が抑えられた化合物を用いる必要があるが、そのような化合物はこれまで開示されていない。
また、mは0〜2の整数である。
R3は非放射性ハロゲン置換基、ニトロ置換基、アルキル鎖の炭素数が1〜4であるトリアルキルアンモニウム基、アルキル鎖の炭素数が1〜4であるトリアルキルスタニル置換基及びトリフェニルスタニル基からなる群より選ばれる基、
R4は水素、水酸基、メトキシ基、カルボキシル基、アミノ基、N−メチルアミノ基、N,N−ジメチルアミノ基及びシアノ基からなる群より選ばれる基、
mは0〜2の整数である。
ただし、A1、A2、A3及びA4のうちの少なくとも一つは炭素であって、R3は、炭素であるA1、A2、A3又はA4に結合する。)で表される化合物又はその塩と、放射性ハロゲンイオンとを含む反応溶液を調製する工程と、
前記反応溶液に反応条件を与えることによって、下記式(1):
R1は放射性ハロゲン置換基、
R3は水素、水酸基、メトキシ基、カルボキシル基、アミノ基、N−メチルアミノ基、N,N−ジメチルアミノ基及びシアノ基からなる群より選ばれる基、
mは0〜2の整数である。
ただし、A1、A2、A3及びA4のうちの少なくとも一つは炭素であって、R1は、炭素であるA1、A2、A3又はA4に結合する。)で表される化合物又はその塩を合成する工程と、
を含むことを特徴とする、放射性ハロゲン標識有機化合物の製造方法を提供する。
不活性有機溶媒は、該前駆体化合物又はその塩及び放射性ハロゲンイオンとの間で反応性を有さない種々の溶媒を用いることができ、例えば、用いる放射性ハロゲンが放射性ヨウ素の場合は、メタノールを好ましく用いることができ、用いる放射性ハロゲンが放射性フッ素の場合はアセトニトリルを好ましく用いることができる。
上記式(1)で表される化合物又はその塩を合成する工程において反応溶液に与える反応条件は、式(2)の化合物のR3を、反応溶液に添加された放射性ハロゲンイオンで置換する反応を進行させる条件であれば特に限定はされず、放射性ハロゲンイオンの種類に応じた公知の反応条件を使用することができる。
R1で示される放射性ハロゲン置換基が123I、124I、125I又は131Iである式(1)の化合物を製造する場合、放射性ハロゲンイオンとして123Iイオン、124Iイオン、125Iイオン又は131Iイオンがそれぞれ使用され、式(2)の化合物としては、R3がヨウ素、シュウ素、アルキル鎖の炭素数が1〜4であるトリアルキルスタニル置換基又はトリフェニルスタニル置換基である化合物を使用することが好ましく、R3がヨウ素、トリメチルスタニル置換基、トリブチルスタニル置換基及びトリフェニルスタニル置換基である化合物を使用することがより好ましい。
R1で示される放射性ハロゲン置換基が18Fである式(1)の化合物を製造する場合、放射性ハロゲンイオンとして18Fイオンが使用され、式(2)の化合物としては、R3がニトロ置換基又はアルキル鎖の炭素数が1〜4であるトリアルキルアンモニウム置換基である化合物を使用することが好ましい。
R1で示される放射性ハロゲン置換基が75Br又は76Brである式(1)の化合物を製造する場合、放射性ハロゲンイオンとして75Brイオン又は76Brイオンがそれぞれ使用され、式(2)の化合物としては、R3がシュウ素である化合物を使用することが好ましい。
また、mは0〜2の整数である。
以下、6−トリブチルスタニル−2−[4’−(2”−ヒドロキシエトキシ)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジンを例にとり、本発明の一つの側面に係る、放射性ハロゲン標識有機化合物調製用の前駆体化合物の合成方法を説明する。
次に、放射性ヨード標識体化合物を例にとり、本発明の別の一側面に係る、放射性ハロゲン標識有機化合物の製造方法について説明する。
酸化剤は、反応液中のヨウ素を酸化させることができるものであれば特に限定する必要はなく、好ましくは過酸化水素又は過酢酸を用いることができる。酸化剤の添加量は、反応溶液中のヨウ素を酸化させるのに十分な量であれば良い。
アミロイドは前駆蛋白の種類により多くの異なる構造を有するが、βシート構造を有する点で共通している。チオフラビンTやコンゴーレッドを初めとする、アミロイドを対象とした多くの染色試薬は、このβシート構造を認識ターゲットとしており、アミロイドの種類によらず、同様の染色能を有していることが知られている。
本発明に係る式(1)の化合物は、アミロイドβ蛋白質(以下、Aβという)を前駆体とするアミロイドに親和性を有し、しかも、広範囲のアミロイドに結合することが知られているチオフラビンTのアミロイドに対する結合阻害作用を有する。
したがって、本発明に係る式(1)の化合物は、チオフラビンTと同様に、アミロイド蛋白質のβシート構造に親和性を有していると考えられる。このことは、本発明に係る式(1)の化合物が、多種のアミロイドに対して、同様の親和性を有していることを示唆している。
すなわち、本発明のアミロイド検出試薬は、チオフラビンTやコンゴーレッドと同様に、全身性アミロイドーシス及び限局性アミロイドーシスの診断に使用することができる。ここにおいて、全身性アミロイドーシスとしては、免疫グロブリン性アミロイドーシス、反応性AAアミロイドーシス、家族性アミロイドーシス、透析アミロイドーシス、老人性アミロイドーシスなどが挙げられる。限局性アミロイドーシスとしては、脳アミロイドーシス、内分泌アミロイドーシス、皮膚アミロイドーシス、限局性結節性アミロイドーシスなどが挙げられる。
下記実施例において、実験に供する各化合物の名称を、表1の様に定義した。
1H−NMR(溶媒:重ジメチルスルホキシド、共鳴周波数:500MHz):δ8.95 ( s, 1H ), 8.27 ( s, 1H ), 7.87 ( d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.54-7.46 ( m, 2H ), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H ), 4.04 ( t, J = 4.6 Hz, 2H ), 3.73 ( t, J = 4.6 Hz, 2H )。
1H−NMR(溶媒:重クロロホルム、共鳴周波数:500MHz):δ7.98 ( s, 1H ), 7.89 ( d, J = 8.7 Hz, 1H ), 7.75 ( s, 1H ), 7.56 ( d, J = 8.7 Hz, 1H ), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H ), 6.98 ( d, J = 8.7 Hz, 1H ), 4.13 ( t, J = 4.6 Hz, 2H ), 3.99 ( t, J = 4.6 Hz, 2H ), 2.63 ( s, 3H ), 1.64-1.51( m, 6H ), 1.36 ( sextet, J = 7.3 Hz, 6H ), 1.19-1.06 ( m, 6H ), 0.92 ( t, J =7.3 Hz, 9H )。
カラム:Phenomenex Luna C18(商品名、Phenomenex社製、サイズ:4.6×150mm)
移動相:0.1%トリフルオロ酢酸を含む水/0.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル=80/20→0/100(17分)
流速:1.0 mL/分
検出器:紫外可視吸光光度計(検出波長:282nm)及び放射線検出器(raytest社 STEFFI型)
TLCプレート:Silica Gel 60 F254(製品名、メルク社製)
展開相:クロロホルム/メタノール/トリエチルアミン=100/1/2
検出器:Rita Star(製品名、raytest社製)
1H−NMR(溶媒:重ジメチルスルホキシド、共鳴周波数:500MHz):δ9.06 ( s, 1H ), 8.38 ( s, 1H ), 7.86 ( d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.77-7.57 ( m, 2H ), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H ), 4.10 ( q, J = 6.9 Hz, 2H ), 1.36 ( t, J = 6.9 Hz, 3H )。
1H−NMR(溶媒:重クロロホルム、共鳴周波数:500MHz):δ7.96 ( s, 1H ), 7.88 ( d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.74 ( s, 1H), 7.58 ( d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.14 ( d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.07 ( q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.63-1.49 ( m, 6H), 1.43 ( t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.39-1.31 ( m, 6H), 1.18-1.04 ( m, 6H ), 0.90( t, J = 7.3 Hz, 9H )。
カラム:Phenomenex Luna C18(商品名、Phenomenex社製、サイズ:4.6×150mm)
移動相:0.1%トリフルオロ酢酸を含む水/0.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル=80/20→0/100(17分)
流速:1.0 mL/分
検出器:紫外可視吸光光度計(検出波長:282nm)及び放射線検出器 (raytest社 STEFFI型)
TLCプレート:Silica Gel 60 F254(製品名、メルク社製)
展開相:クロロホルム/メタノール/トリエチルアミン=100/1/2
検出器:Rita Star(製品名、raytest社製)
本発明化合物のアミロイド親和性を、以下のin vitro結合試験により評価した。
なお、実験は、各時間点において、3匹の動物を用いて行った。
以上の結果より、化合物2は、脳内アミロイド描出における高い特異性を有する化合物であることが示された。
1H−NMR(溶媒:重ジメチルスルホキシド、共鳴周波数:500MHz):δ8.91 ( s, 1H ), 8.35 ( s, 1H ), 7.52-7.51 ( m, 2H ), 7.45 ( s, 2H ), 7.35 ( t, J = 8.2 Hz, 1H ), 6.93-6.90 ( m, 1H ), 4.06 ( t, J = 4.6 Hz, 2H ), 3.75 ( t, J = 4.6 Hz, 2H )。
1H−NMR(溶媒:重クロロホルム、共鳴周波数:500MHz):δ7.99 ( d, J = 0.9 Hz, 1H ), 7.82 ( s, 1H ), 7.64-7.50 ( m, 3H ), 7.34-7.31 ( m, 1H ), 7.18-7.17 ( m, 1H ), 6.90-6.87 (m, 1H ), 4.20 ( t, J = 4.3 Hz, 2H ), 3.98 ( t, J = 4.3 Hz, 2H ), 1.69-1.48 ( m, 6H ), 1.39-1.32 ( m, 6H ), 1.19-1.05 ( m, 6H ), 0.91 ( t, J = 7.4 Hz, 9H )。
カラム:Phenomenex Luna C18(商品名、Phenomenex社製、サイズ:4.6×150mm)
移動相:0.1%トリフルオロ酢酸を含む水/0.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル=80/20→0/100(17分)
流速:1.0 mL/分
検出器:紫外可視吸光光度計(検出波長:282nm)及び放射線検出器(raytest社 STEFFI型)
TLCプレート:Silica Gel 60 F254(製品名、メルク社製)
展開相:クロロホルム/メタノール/トリエチルアミン=100/1/2
検出器:Rita Star(製品名、raytest社製)
1H−NMR(溶媒:重ジメチルホルムアミド、共鳴周波数:500MHz):δ8.96 ( s, 1H ), 8.33 ( s, 1H ), 7.98 ( d, J = 8.7 Hz, 2H ), 7.46 ( s, 2H ), 7.06 ( d, J = 8.7 Hz, 2H ), 4.63 (t, J = 5.0 Hz, 1H ), 4.17 ( t, J = 6.0 Hz, 2H ), 3.72 ( dt, J = 5.0, 6.0 Hz, 2H ), 1.98 ( tt, J = 6.0, 6.0 Hz, 2H )。
1H−NMR(溶媒:重クロロホルム、共鳴周波数:500MHz):δ7.97 ( s, 1H ), 7.88 ( d, J = 8.3 Hz, 2H ), 7.74 ( s, 1H ), 7.58 ( d, J = 8.3 Hz, 1H ), 7.14 ( d, J = 8.7 Hz, 1H ), 6.98 ( d, J = 8.7 Hz, 2H ), 4.18 ( t, J = 6.0 Hz, 2H ), 3.89 ( t, J = 6.0 Hz, 2H ), 2.08 ( tt,J = 6.0, 6.0 Hz, 2H ), 1.59-1.49 ( m, 6H ), 1.39-1.31 ( m, 6H ), 1.18-1.05 ( m, 6H ), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 9H )。
カラム:Phenomenex Luna C18(商品名、Phenomenex社製、サイズ:4.6×150mm)
移動相:0.1%トリフルオロ酢酸を含む水/0.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル=80/20→0/100(17分)
流速:1.0 mL/分
検出器:紫外可視吸光光度計(検出波長:282nm)及び放射線検出器(raytest社 STEFFI型)
TLCプレート:Silica Gel 60 F254(製品名、メルク社製)
展開相:クロロホルム/メタノール/トリエチルアミン=100/1/2
検出器:Rita Star(製品名、raytest社製)
なお、実験は、各時間点において、3匹の動物を用いて行った。
本発明に係る化合物の結合機序を調べるため、アミリンを前駆体とするアミロイドを用い、チオフラビンTとの結合阻害実験を行った。アミリンは、II型糖尿病において膵臓に蓄積するアミロイドである。
(1)アミリン(ヒト)(和光純薬工業)をリン酸緩衝液(pH7.4)で溶解して37℃で72時間振盪させ、1mg/mLの凝集化アミリン懸濁液(以下、本実施例にてアミロイド懸濁液という)を得た。
なお、実験は、各時間点において、3匹の動物を用いて行った。
また、アミロイドが蓄積するとされる、脳、心臓、肺、膵臓、骨などを見てみると、各組織共に、投与後5分において明らかな放射能集積がみられ、化合物1が分布していることが確認された。また、投与後5分と投与後180分の比((投与後5分の%ID/g)/(投与後180分の%ID/g))が、それぞれ、脳が145、心臓が20、肺が13、膵臓が24、骨が9と高い値を示していた。このことから、アミロイドが蓄積するとされる組織において、速やかな放射能分布および速やかなクリアランスがなされていることが示された。
以上より、生体組織中においてアミロイド検出試薬として必要な、投与後早期における放射能分布および速やかな体外クリアランスが達成されていることが示された。
(1)実施例29及び実施例30に記載の方法を用いて、1mg/mLの凝集化アミリン懸濁液(以下、本実施例にてアミリンアミロイド懸濁液という)を調製した。
Claims (18)
- A1、A2、A3及びA4のうち、少なくとも3つが炭素である、請求項1に記載の試薬。
- A1、A2、A3及びA4が全て炭素である、請求項2に記載の試薬。
- R2が、水酸基である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の試薬。
- R1が、18F、75Br、76Br、123I、124I、125I及び131Iからなる群より選択されたものである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の試薬。
- 生体組織が、脳、心臓、肺、膵臓、骨又は関節である請求項1〜5の何れか1項に記載の試薬。
- 下記式(2):
R3は非放射性ハロゲン置換基、ニトロ置換基、アルキル鎖の炭素数が1〜4であるトリアルキルアンモニウム基、アルキル鎖の炭素数が1〜4であるトリアルキルスタニル置換基及びトリフェニルスタニル基からなる群より選ばれる基、
R4は水素、水酸基、メトキシ基、カルボキシル基、アミノ基、N−メチルアミノ基、N,N−ジメチルアミノ基及びシアノ基からなる群より選ばれる基、
mは0〜2の整数である。
ただし、A1、A2、A3及びA4のうちの少なくとも一つは炭素であって、R3は、炭素であるA1、A2、A3又はA4に結合する。)で表される化合物又はその塩と、放射性ハロゲンイオンとを含む反応溶液を調製する工程と、
前記反応溶液に反応条件を与えることによって、下記式(1):
R1は放射性ハロゲン置換基、
R2は水素、水酸基、メトキシ基、カルボキシル基、アミノ基、N−メチルアミノ基、N,N−ジメチルアミノ基及びシアノ基からなる群より選ばれる基、
mは0〜2の整数である。
ただし、A1、A2、A3及びA4のうちの少なくとも一つは炭素であって、R1は、炭素であるA1、A2、A3又はA4に結合する。)で表される化合物又はその塩を合成する工程と、
を含むことを特徴とする、放射性ハロゲン標識有機化合物の製造方法。 - A1、A2、A3及びA4のうち、少なくとも3つが炭素である、請求項7に記載の放射性ハロゲン標識有機化合物の製造方法。
- A1、A2、A3及びA4が全て炭素である、請求項8に記載の放射性ハロゲン標識有機化合物の製造方法。
- R2及びR4が水酸基である、請求項7〜9のいずれか1項に記載の放射性ハロゲン標識有機化合物の製造方法。
- R3がヨウ素、シュウ素、アルキル鎖の炭素数が1〜4であるトリアルキルスタニル置換基及びトリフェニルスタニル置換基からなる群より選択されたものであり、
放射性ハロゲンイオンが123Iイオン、124Iイオン、125Iイオン及び131Iイオンからなる群より選択されたものであり、R1が123I、124I、125I及び131Iからなる群より選択されたものである、請求項7〜10のいずれか1項に記載の放射性ハロゲン標識有機化合物の製造方法。 - R3がヨウ素、トリメチルスタニル置換基、トリブチルスタニル置換基及びトリフェニルスタニル置換基からなる群より選択されたものである、請求項11に記載の放射性ハロゲン標識有機化合物の製造方法。
- R3がニトロ置換基又はアルキル鎖の炭素数が1〜4であるトリアルキルアンモニウム置換基であり、放射性ハロゲンイオンが18Fイオンであり、R1が18Fである、請求項7〜10のいずれか1項に記載の放射性ハロゲン標識有機化合物の製造方法。
- R3がシュウ素であり、放射性ハロゲンイオンが75Brイオン又は76Brイオンであり、R1が75Br又は76Brである、請求項7〜10のいずれか1項に記載の放射性ハロゲン標識有機化合物の製造方法。
- 下記式(2):
R3は非放射性ハロゲン置換基、ニトロ置換基、アルキル鎖の炭素数が1〜4であるトリアルキルアンモニウム基、アルキル鎖の炭素数が1〜4であるトリアルキルスタニル置換基及びトリフェニルスタニル基からなる群より選ばれる基、
R4は水素、水酸基、メトキシ基、カルボキシル基、アミノ基、N−メチルアミノ基、N,N−ジメチルアミノ基及びシアノ基からなる群より選ばれる基、
mは0〜2の整数である。
ただし、A1、A2、A3及びA4のうちの少なくとも一つは炭素であって、R3は、炭素であるA1、A2、A3又はA4に結合する。)で表される、放射性ハロゲン標識有機化合物調製用の前駆体化合物又はその塩。 - A1、A2、A3及びA4のうち、少なくとも3つが炭素である、請求項15に記載の放射性ハロゲン標識有機化合物調製用の前駆体化合物又はその塩。
- A1、A2、A3及びA4が全て炭素である、請求項16に記載の放射性ハロゲン標識有機化合物調製用の前駆体化合物又はその塩。
- R4が、水酸基である、請求項15〜17のいずれか1項に記載の放射性ハロゲン標識有機化合物調製用の前駆体化合物又はその塩。
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CA2669522A1 (en) * | 2006-11-17 | 2008-05-22 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Novel compounds with affinity for amyloid |
NZ577511A (en) * | 2006-11-30 | 2012-04-27 | Nihon Mediphysics Co Ltd | 2-Phenyl-imidazo[1,2-a]pyridine derivatives substituted with a radioactive halogen substituent |
TWI406674B (zh) | 2007-02-13 | 2013-09-01 | Nihon Mediphysics Co Ltd | Method for manufacturing diagnostic radiographic diagnostic agents |
JPWO2009054496A1 (ja) * | 2007-10-24 | 2011-03-10 | 日本メジフィジックス株式会社 | 新規アミロイド親和性化合物 |
JP5313158B2 (ja) * | 2007-10-26 | 2013-10-09 | 日本メジフィジックス株式会社 | 新規アミロイド親和性化合物 |
CA2704172A1 (en) * | 2007-10-30 | 2009-05-07 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Use of novel compound having affinity for amyloid, and process for production of the same |
CN102702195A (zh) * | 2007-10-30 | 2012-10-03 | 日本医事物理股份有限公司 | 对淀粉样蛋白具有亲和性的新化合物的应用及制备方法 |
JP5272110B2 (ja) * | 2011-05-20 | 2013-08-28 | 日本メジフィジックス株式会社 | 新規アミロイド親和性化合物 |
CA2839199C (en) * | 2011-06-24 | 2018-11-06 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Novel compound with amyloid affinity |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6391391A (ja) * | 1986-09-22 | 1988-04-22 | オーソ・フアーマシユーチカル・コーポレーシヨン | 2−または3−アリール置換イミダゾ[1,2−a]ビリジン |
JP2001043978A (ja) * | 1999-07-29 | 2001-02-16 | Mitsui Chemicals Inc | 有機電界発光素子 |
WO2001074813A2 (en) * | 2000-03-31 | 2001-10-11 | Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. | METHOD FOR USING 2- OR 3-ARYL SUBSTITUTED IMIDAZO[1,2-a] PYRIDINES AS H3 ANTAGONISTS |
JP2004525192A (ja) * | 2001-03-27 | 2004-08-19 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | mGluR5アンタゴニストとしてのイミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体 |
JP2005512945A (ja) * | 2001-04-23 | 2005-05-12 | ザ・トラスティーズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ペンシルベニア | アミロイド斑凝集阻害剤および診断用造影剤 |
WO2005066177A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Schering-Plough Ltd. | Control of parasites in animals by the use of imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives |
JP2005526749A (ja) * | 2002-03-06 | 2005-09-08 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | バイオマーカーとして有用なクマリン |
JP5180838B2 (ja) * | 2006-11-30 | 2013-04-10 | 日本メジフィジックス株式会社 | 新規アミロイド親和性化合物 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4791117A (en) * | 1986-09-22 | 1988-12-13 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 2- or 3-aryl substituted imidazo[1,2-a]pyridines and their use as calcium channel blockers |
US4833149A (en) * | 1986-09-22 | 1989-05-23 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 2- or 3-aryl substituted imidazo[1,2-a]pyridines |
US4871745A (en) * | 1986-09-22 | 1989-10-03 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 2- or 3-aryl substituted imidazo(1,2-A)pyridines and their use as antisecretory agents |
US6274119B1 (en) | 1998-08-20 | 2001-08-14 | The Regents Of The Univ. Of California | Methods for labeling β-amyloid plaques and neurofibrillary tangles |
JP2001232903A (ja) * | 2000-02-23 | 2001-08-28 | Minolta Co Ltd | 画像処理装置、画像形成装置、画像処理方法および画像形成方法 |
US20010051632A1 (en) * | 2000-03-31 | 2001-12-13 | Wenying Chai | Phenyl-substituted indolizines and tetrahydroindolizines |
PT2264018E (pt) | 2000-08-24 | 2015-06-03 | Univ Pittsburgh | Derivados de tioflavina para uso no diagnóstico da doença de alzheimer |
US7250525B2 (en) | 2001-08-27 | 2007-07-31 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Stilbene derivatives and their use for binding and imaging amyloid plaques |
WO2003106439A1 (ja) | 2002-06-12 | 2003-12-24 | 株式会社ビーエフ研究所 | アミロイド蓄積性疾患の画像診断プローブ化合物、老人斑/びまん性老人斑染色用化合物、ならびにアミロイド蓄積性疾患の治療薬 |
CA2500358A1 (en) | 2003-08-13 | 2005-02-24 | Bf Research Institute, Inc. | Probes for diseases in which amyloid accumulates, agents for staining amyloid, drugs for treatment and prophylaxis of diseases with accumulated amyloid, and probes for diagnosis of neurofibrillary tangles and agents for staining neurofibrillary tangles |
JP2005193648A (ja) * | 2003-12-09 | 2005-07-21 | Canon Inc | 印刷制御装置、印刷制御方法およびコンピュータプログラム |
CA2617319A1 (en) | 2005-06-24 | 2007-01-04 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Radiolabeled-pegylation of ligands for use as imaging agents |
US8022075B2 (en) | 2005-11-30 | 2011-09-20 | Fujifilm Ri Pharma Co., Ltd. | Diagnostic and remedy for disease caused by amyloid aggregation and/or deposition |
AU2007252658B2 (en) * | 2006-05-19 | 2012-03-29 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Novel compound having affinity for amyloid |
CN102702195A (zh) * | 2007-10-30 | 2012-10-03 | 日本医事物理股份有限公司 | 对淀粉样蛋白具有亲和性的新化合物的应用及制备方法 |
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Patent Citations (8)
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---|---|---|---|---|
JPS6391391A (ja) * | 1986-09-22 | 1988-04-22 | オーソ・フアーマシユーチカル・コーポレーシヨン | 2−または3−アリール置換イミダゾ[1,2−a]ビリジン |
JP2001043978A (ja) * | 1999-07-29 | 2001-02-16 | Mitsui Chemicals Inc | 有機電界発光素子 |
WO2001074813A2 (en) * | 2000-03-31 | 2001-10-11 | Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. | METHOD FOR USING 2- OR 3-ARYL SUBSTITUTED IMIDAZO[1,2-a] PYRIDINES AS H3 ANTAGONISTS |
JP2004525192A (ja) * | 2001-03-27 | 2004-08-19 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | mGluR5アンタゴニストとしてのイミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体 |
JP2005512945A (ja) * | 2001-04-23 | 2005-05-12 | ザ・トラスティーズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ペンシルベニア | アミロイド斑凝集阻害剤および診断用造影剤 |
JP2005526749A (ja) * | 2002-03-06 | 2005-09-08 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | バイオマーカーとして有用なクマリン |
WO2005066177A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Schering-Plough Ltd. | Control of parasites in animals by the use of imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives |
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