JP6831802B2 - 放射性核種標識化合物及びこれを含有するイメージング剤 - Google Patents
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Description
また、本発明は、放射性核種標識化合物を含む、タウ及び/又はアミロイドの画像化に用いられる、イメージング剤を提供することを課題とする。
また、本発明は、放射性核種標識化合物を含む、タウ及び/又はアミロイドの凝集に起因する疾患の画像診断に用いられる、放射性医薬を提供することを課題とする。
Pyridineとoxazoleは炭素原子で結合しており、
Pyridineは炭素原子でイミダゾピリジンと結合している)
〔2〕下記式一般式(2)で表される〔1〕に記載の放射性核種標識化合物又はその塩。
〔3〕Xが、123I、124I、125I又は131Iである、〔1〕又は〔2〕に記載の放射性核種標識化合物又はその塩。
〔4〕〔1〕〜〔3〕のいずれかに記載の放射性核種標識化合物又はその塩を含む、タウ及び/又はアミロイドの画像化に用いられる、イメージング剤。
〔5〕〔1〕〜〔3〕のいずれかに記載の放射性核種標識化合物又はその塩を含む、タウの画像化に用いられる、イメージング剤。
〔6〕〔1〕〜〔3〕のいずれかに記載の放射性核種標識化合物又はその塩を含む、タウ及び/又はアミロイドの凝集に起因する疾患の画像診断に用いられる、放射性医薬。
〔7〕〔1〕〜〔3〕のいずれかに記載の放射性核種標識化合物又はその塩を含む、タウの凝集に起因する疾患の画像診断に用いられる、放射性医薬。
〔8〕下記一般式(3)で表される化合物又はその塩。
Pyridineとoxazoleは炭素原子で結合しており、
Pyridineは炭素原子でイミダゾピリジンと結合している)
〔9〕下記一般式(4)で表される〔8〕に記載の化合物又はその塩。
〔10〕タウ及び/又はアミロイドの画像化に用いられるイメージング剤製造のための、〔1〕〜〔3〕のいずれかに記載の放射性核種標識化合物又はその塩の使用。
〔11〕タウの画像化に用いられるイメージング剤製造のための、〔1〕〜〔3〕のいずれかに記載の放射性核種標識化合物又はその塩の使用。
〔12〕タウ及び/又はアミロイドの凝集に起因する疾患の画像診断に用いられる放射性医薬製造のための、〔1〕〜〔3〕のいずれかに記載の放射性核種標識化合物又はその塩の使用。
〔13〕タウの凝集に起因する疾患の画像診断に用いられる放射性医薬製造のための、〔1〕〜〔3〕のいずれかに記載の放射性核種標識化合物又はその塩の使用。
〔14〕タウ及び/又はアミロイドの画像化に用いるための、〔1〕〜〔3〕のいずれかに記載の放射性核種標識化合物又はその塩。
〔15〕タウの画像化に用いるための、〔1〕〜〔3〕のいずれかに記載の放射性核種標識化合物又はその塩。
〔16〕タウ及び/又はアミロイドの凝集に起因する疾患の画像診断に用いるための、〔1〕〜〔3〕のいずれかに記載の放射性核種標識化合物又はその塩。
〔17〕タウの凝集に起因する疾患の画像診断に用いるための、〔1〕〜〔3〕のいずれかに記載の放射性核種標識化合物又はその塩。
〔18〕〔1〕〜〔3〕のいずれかに記載の放射性核種標識化合物又はその塩を投与することを特徴とする、タウ及び/又はアミロイドの画像化方法。
〔19〕〔1〕〜〔3〕のいずれかに記載の放射性核種標識化合物又はその塩を投与することを特徴とする、タウの画像化方法。
〔20〕〔1〕〜〔3〕のいずれかに記載の放射性核種標識化合物又はその塩を投与することを特徴とする、タウ及び/又はアミロイドの凝集に起因する疾患の画像診断方法。
〔21〕〔1〕〜〔3〕のいずれかに記載の放射性核種標識化合物又はその塩を投与することを特徴とする、タウの凝集に起因する疾患の画像診断方法。
化合物10は、下記に示すスキームに沿って合成した。
アルゴン雰囲気下、50.9gの化合物1のジエチルエーテル溶液848mLを冷却し、−62℃以下にて、1.64mol/Lのn−BuLiヘキサン溶液131mLを30分間で滴下した。同温にて、30分撹拌後、21.5gの脱水N,N−ジメチルアセトアミドを10分間で滴下した。塩化アンモニウム水溶液を加え2日間室温で撹拌した。酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。これ以上の精製はせず、化合物2はそのまま、次の反応に使用した。
化合物2のトルエン溶液830mLに、40.0gの1,2−エタンジオールと12.3gのp−トルエンスルホン酸一水和物を加え、生成する水を除去しつつ20時間還流した。冷却後、炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルを少量加え、抽出した。得られた有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。
濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(移動相:ヘプタン/酢酸エチル=9/1〜7/3)で精製することによって、24.3gの化合物3を得た(収率46%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:8.48(1H,s),7.63(1H,dd,J=8.2,4.1Hz),7.45(1H,dd,J=8.2,4.1Hz),4.08−4.05(2H,m),3.81−3.75(2H,m),1.67(3H,s).
アルゴン雰囲気下、24.2gの化合物3のジエチルエーテル溶液519mLを冷却し、−68℃以下にて、1.64mol/Lのn−BuLiヘキサン溶液60.5mLを30分間で滴下した。同温にて、30分撹拌後、脱水DMF18.8gを15分間で滴下した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え室温になるまで撹拌した。酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(移動相:ヘプタン/酢酸エチル=90/10〜85/15)で精製することによって、8.71gの化合物4を得た(収率45%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:10.09(1H,s),8.91−8.90(1H,m),7.99−7.94(2H,m),4.11−4.09(2H,m),3.82−3.78(2H,m),1.69(3H,s).
アルゴン雰囲気下、8.50gの化合物4のジエチルエーテル溶液315mLに、21.6gの化合物5と15.2gの炭酸カリウムを加え、2.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(1回目、移動相:酢酸エチルのみ、2回目、移動相:トルエン〜酢酸エチル)で精製することによって、9.35gの化合物6を得た(収率91%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:8.76(1H,d,J=2.3Hz),7.98(1H,s),7.86(1H,dd,J=8.2,2.3Hz),7.71(2H,s),7.65(2H,d,J=8.2Hz),4.10−4.08(2H,m)3.81−3.80(2H,m)1.69(3H,s).
9.25gの化合物6のTHF溶液50mLに、1mol/L塩酸50mLを加え50℃で1時間撹拌した。冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(移動相:酢酸エチル)で精製することによって、3.20gの化合物7を得た(収率42%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:9.17(1H,d,J=2.3Hz),8.32(1H,dd,J=8.2,2.3Hz),8.04(1H,s),7.85(1H,s),7.78(1H,d,J=8.2Hz),2.66(3H,s).
3.10gの化合物7の塩化メチレン溶液65mLに、9.50gのトリエチルアミンを加え、次に、0℃にて、5.04gのブロモトリメチルシランを加えた。0℃で30分間撹拌後、室温にて18時間撹拌した。2.20gのブロモトリメチルシランを追加し、30分間撹拌し、さらに、2.04gのトリメチルシランを追加し、30分間撹拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。濃縮残渣に45mLのTHFを加え、氷冷下、2.93gのN−ブロモスクシンイミドを加え、室温にて1時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(移動相:ヘプタン/酢酸エチル=2/1〜4/3)で精製することによって、1.92gの化合物8を得た(収率43%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:9.22−9.21(1H,m),8.36(1H,dd,J=8.2,2.3Hz),8.05(1H,s),7.88(1H,s),7.80(1H,d,J=8.2Hz),4.43(2H,s).
1.88gの化合物8のアセトニトリル溶液15mLに、1.55gの2−アミノ−5−ヨードピリジンを加え、2時間還流した。冷却後、濾過し、固体をアセトニトリルで洗浄した。粗精製物を混合溶液(水15mL、メタノール15mL、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液7.5mL)で懸濁撹拌し、濾過した。粗精製物を水とメタノール、酢酸エチルで洗浄し、1.89gの化合物9を得た(収率69%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:9.22−9.21(1H,m),8.96−8.97(1H,m),8.57(1H,s),8.50(1H,s),8.43(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.86(1H,d,J=8.7Hz),7.85(1H,s),7.49(2H,s).
アルゴン雰囲気下、0.33gの化合物9の1,4−ジオキサン溶液16.5mLに、トリエチルアミン1.65mLと0.99gのビス(トリブチルスズ)、49.1mgのテトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)を加え、100℃にて16時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(移動相:ヘプタン/酢酸エチル=4/1〜3/2)で精製することによって、0.14gの化合物10を得た(収率30%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:9.15(1H,m),8.40(1H,dd,J=8.2,2.3Hz),8.02(1H,s),7.99(1H,s),7.95(1H,s),7.76(1H,d,J=8.2Hz),7.73(1H,s),7.62(1H,d,J=8.7Hz),7.22(1H,d,J=8.7Hz),1.63−1.49(6H,m),1.41−1.31(6H,m),1.22−1.05(6H,m),0.91(9H,t,J=7.3Hz)。
125I標識化合物9は、化合物10を標識前駆体として用い調製した。
1.0mg/mLの化合物10のメタノール溶液60μL、0.3Mリン酸緩衝液(pH5.5)210μL、[125I]ヨウ化ナトリウム溶液(333MBq)25μLの混合溶液に、0.1mg/mLのp−トルエンスルホクロロアミドナトリウム水溶液60μLを添加した。室温で2分間放置した後、2.0mg/mLの二亜硫酸ナトリウム水溶液300μLを添加して、反応を終了させた。反応混合物を逆相カラム(SHISEIDO CAPCELLPAK C18 UG120、6.0×150mm)を用いて、50%メタノール水溶液の移動相で分離精製した。得られたHPLC分取液を固相抽出カラム(Sep−Pak LightC18)に通液し、保持した標識化合物をエタノールで抽出した。最終的に37MBq/mLの5.0mmol/Lアスコルビン酸/90%エタノール水溶液の組成になるようにエタノールと50mmol/Lアスコルビン酸水溶液を適量添加して目的物の溶液を調製した。TLC(展開溶媒:95%メタノール水溶液、逆相シリカゲルプレート:Whatman、KC18F)を用いて放射化学的純度を分析したところ、96%であった。
実施例2で得られた125I−DRK092Nを生理食塩水で希釈して、1群4−5匹の8週齢FVBマウス(雄25−30g)に尾静脈より1匹あたり200μL (108.4kBq)投与し、2、10、30、60分後に断頭、採血後、臓器を取り出し、湿重量計測し、γカウンター(PerkinElmer Wallac Wizard 3” 1480)で放射活性を測定した。結果を表1に示す。表1中、血液、各臓器の放射活性(重量あたり投与量のパーセンテージ(% of injection dose/g tissue、1mL血液は1gとみなす);甲状腺のみ投与量のパーセンテージ(% of injection dose))のMean±SDを示す。
5−1:In vitro autoradiography
未固定凍結したPSP患者死後脳から20μm厚の脳切片を作製した。実施例2で得られた125I−DRK092NをPBSで0.5nMに希釈し、incubation溶液とした。脳切片をincubation溶液に漬け、1時間静置した。その後、PBSで2分×2回洗浄した。イメージングプレート(富士フイルム製MS2025E)に2時間密着して、バイオイメージングアナライザ(富士フイルム製BAS5000)で画像の読み取りならびに定量分析を行った。また、11C−PiB(アミロイドイメージング薬剤のゴールドスタンダード、incubation溶液濃度1nM)を用いて、同様な実験を行った。
アミロイド及びリン酸化タウの染色は抗Aβ(6E10、Signet Laboratories社)抗体と抗リン酸化タウ(AT8,Thermo Scientific社)抗体で行った。In vitro autoradiographyに使った脳切片を4%パラホルムアルデヒド液(PFA)で一晩固定し、PBSで残留4%PFAを洗浄した。アミロイド染色用切片はギ酸(2分)、リン酸化タウ染色用切片はオートクレーブ(クエン酸バッファー(0.01M クエン酸ナトリウム:0.01Mクエン酸=5:1)、121℃、5分)処理した後、5分流水で洗浄し、脳切片全体にTSA blockingバッファー(パーキンエルマー社TSA Fluorescein System,NEL70000)を滴下し、1時間静置した後、一次抗体(6E10,1:1000;AT8,1:1000)を含むblockingバッファーを滴下して、一晩静置した。一次抗体を捨て、PBSで5分洗浄を繰り返し3回行った。二次抗体(Alexa−488蛍光色素を有する)を含むTSA blocking溶液を滴下し、さらに1時間静置した。その後TSA増感キット(パーキンエルマー社TSA Fluorescein System,NEL70000)で蛍光シグナルを増幅して、VECTASHILD封入剤(H−1000,Vector Laboratories Inc.)で封入し、顕微鏡観察を行った。
結果を図1に示す。図1−a、1−bはそれぞれ125I−DRK092Nと11C−PiBを用いたPSP患者脳のautoradiogramである。図1−c、1−dはそれぞれ同一PSP患者脳のリン酸化タウ(AT8)とアミロイド(6E10)の染色像である。皮質部における125I−DRK092N結合は明らかに白質部(WM)より豊富で、リン酸化タウの分布とよく一致した。当該PSP患者脳切片において、アミロイド蓄積は認められず、11C−PiB結合もその結果と一致し、図1−aに示した125I−DRK092N特異的結合はすべてタウ凝集体に由来することが示唆された。
未固定凍結したADでない人(HC,healthy control)、AD患者及びアミロイド蓄積を有するアミロイド前駆蛋白(APP)強制発現マウス(APP−Tg;Tg2576,24カ月齢)の死後脳から20μmの厚さで切片を作製し、実施例4と同じように、125I−DRK092Nと11C−PiBのin vitro autoradiographyを行った。
結果を図2に示す。上段は同一HCの脳における125I−DRK092N(左、中)と11C−PiB(右)、中段は同一AD患者脳における125I−DRK092N(左、中)と11C−PiB(右)、下段はAPP−Tg脳における125I−DRK092Nの autoradiogramである。ヒト脳(HC及びAD)では、一般にAD患者の脳においてAD病理が豊富である皮質(白実線)、APP−Tgマウスでは、アミロイドの蓄積が豊富な皮質(白実線)及びアミロイドの蓄積が無い視床(黒実線)に、それぞれ関心領域を設定し、これらの領域における単位面積あたりの放射活性を求めた(解析ソフトウェア:Multi Gauge V2.2)。その結果、AD患者とHCの皮質における単位面積あたりの放射活性の比は約2.1と高く、放射標識したDRK092NでAD病理を検出できることが示唆された。一方、APP−Tgでは、側頭葉皮質と視床の単位面積当たりの放射活性の比は約2.1と高かった。このことから、DRK092Nはアミロイドにも特異的に結合することが示された。
Claims (9)
- 下記一般式(1)で表される放射性核種標識化合物又はその塩。
(式中、Xは放射性ヨウ素原子、18F又は11CH3を示し、
Pyridineとoxazoleは炭素原子で結合しており、
Pyridineは炭素原子でイミダゾピリジンと結合している) - 下記一般式(2)で表される請求項1に記載の放射性核種標識化合物又はその塩。
(式中、Xは放射性ヨウ素原子、18F又は11CH3を示す) - Xが、123I、124I、125I又は131Iである、請求項1又は2に記載の放射性核種標識化合物又はその塩。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の放射性核種標識化合物又はその塩を含む、タウ及びアミロイドの画像化に用いられる、イメージング剤。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の放射性核種標識化合物又はその塩を含む、タウの画像化に用いられる、イメージング剤。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の放射性核種標識化合物又はその塩を含む、タウ及びアミロイドの凝集に起因する疾患の画像診断に用いられる、放射性医薬。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の放射性核種標識化合物又はその塩を含む、タウの凝集に起因する疾患の画像診断に用いられる、放射性医薬。
- 下記一般式(3)で表される化合物又はその塩。
(式中、Rはトリアルキルスタニル基を示し、
Pyridineとoxazoleは炭素原子で結合しており、
Pyridineは炭素原子でイミダゾピリジンと結合している) - 下記一般式(4)で表される請求項8に記載の化合物又はその塩。
(式中、Rはトリアルキルスタニル基を示す)
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