WO2019138296A2 - 放射性核種標識化合物及びこれを含有するイメージング剤 - Google Patents

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真人 樋口
哲也 須原
忠正 陳
央介 藤本
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Definitions

  • the present invention relates to a radionuclide-labeled compound and an imaging agent containing the same.
  • Non-Patent Documents 4, 5, and 6 proteins called amyloid or tau protein develop in the brain. It accumulates and accumulates for several decades before, resulting in cognitive decline and neuronal cell death. Amyloid accumulates in the brains of AD patients, and tau protein accumulates at the same time (Non-patent Document 5). In more than 40% of DLB patients, amyloid or tau protein accumulates in the brain (Non-patent Documents 7 and 8).
  • Non-Patent Documents 2, 3, 6 neurofibrillary tangle (NFT) type senile dementia (SD NFT type) is a dementia that accumulates tau protein mainly in the hippocampal region but does not accumulate amyloid. It has been reported that it accounts for 1.7 to 5.6% of the elderly autopsy cases (Non-patent Document 9).
  • NFT neurofibrillary tangle
  • Radiopharmaceuticals for imaging amyloid and tau protein have been developed. However, these radiopharmaceuticals have high affinity only for either amyloid or tau protein (Patent Documents 14). Both accumulated amyloid and tau protein cannot be imaged simultaneously. On the other hand, a radiopharmaceutical having a high affinity for both amyloid and tau protein can simultaneously image both amyloid and tau protein accumulated in the brain. Therefore, such radiopharmaceuticals can detect a wide variety of dementia-related diseases, such as AD and FTLD tau, that accumulate amyloid and / or tau protein in the brain at an early stage before onset. It can contribute to early diagnosis and early treatment (Non-Patent Documents 10 and 11).
  • AD and FTLD tau dementia-related diseases
  • Patent Document 1 International Publication No. 2005/016888
  • Patent Document 2 International Publication No. 2008/078424 Specification
  • Patent Document 3 International Publication No. 2007/063946
  • Patent Document 4 International Publication No. 2014/097474 Specification
  • Non-patent document 1 Riku Asada. Research Grant for Health and Labor Sciences The prevalence of dementia in business cities and the response to dementia life dysfunction.
  • Non-Patent Document 2 Rat n ava l 1 i E, B r a y n e C, D aw so n K, Ho d g e s J R.
  • Non-Patent Document 3 Ho dges JR, Da vies RR, Xu ereb JH, Case B, Broe M, Bak TH, Kri 1 JJ, Ha 1 1 iday GM. C linicopathologicalcor relatesinfront emp orald eme ntia. An n N euro 1. 2004; 56: 399 -406.
  • Non-Patent Document 4 Le e VM, Go e d ert M, T r o j a n ow s k i J Q. Ne u r o d e g e n e r a t i v e t a u o p a h i e s.
  • Non-patent document 6 Noriaki Yoshimura. Frontotemporal Lobar Degeneration —Especially on frontotemporal dementia with MN D and extra-motor inclusions. Hirosaki University of Health and Welfare 2009; 1: 1 -22.
  • Non-patent document 8 Gomp erts SN, Locascio JJ, Makaretz SJ, Schultz A, Caso, V asdev N, Sp erling R, Growd on JH, D ickerson BC, John son K. Tau P tL T i ma ginginthe Lewybodydisease s. J AMA Neurol. 2016; 73: 1334 4
  • Non-Patent Document 9 Yamada Masahito. Neurofibrillary tangle type senile dementia. Cognitive neuroscience. 2015; 17: 32-9.
  • Non-Patent Document 10 Vi 1 l ema gne VL, F odero— Ta documentti MT, Masters CL, Rowe CC. Taui ma ging: ear 1 yprogressandfuturedir ections. Lancet Ne uro l. 2015; 14: 114 24 .
  • Non-Patent Document 11 Rowe C C a n d V i 1 l ema g n e V L B r a i n amy l o i d i ma g i n g. J Nu c l Me d. 2011; 52: 1733 -40.
  • An object of the present invention is to provide a radionuclide-labeled compound having both tau affinity and amyloid affinity.
  • Another object of the present invention is to provide an imaging agent used for imaging tau and / or amyloid containing a radionuclide labeled compound.
  • Another object of the present invention is to provide a radiopharmaceutical that is used for image diagnosis of a disease caused by aggregation of tau and / or amyloid, which contains a radionuclide-labeled compound.
  • the present invention provides the following [1] to [21].
  • An imaging agent used for imaging tau and / or amyloid comprising the radionuclide labeled compound or a salt thereof according to any one of [1] to [3].
  • An imaging agent used for imaging tau is an imaging agent used for imaging tau.
  • a radiopharmaceutical comprising the radionuclide-labeled compound or a salt thereof according to any one of [1] to [3] and used for diagnostic imaging of a disease caused by aggregation of tau and / or amyloid.
  • a radiopharmaceutical comprising the radionuclide-labeled compound or a salt thereof according to any one of [1] to [3] and used for diagnostic imaging of a disease caused by tau aggregation.
  • radionuclide labeled compound or a salt thereof according to any one of [1] to [3] for use in imaging tau and / or amyloid.
  • a method for imaging tau and / or amyloid which comprises administering the radionuclide-labeled compound or a salt thereof according to any one of [1] to [3].
  • a tau imaging method comprising applying the radionuclide labeled compound or a salt thereof according to any one of [1] to [3].
  • a diagnostic method for image diagnosis of a disease caused by aggregation of tau and / or amyloid which comprises administering the radionuclide-labeled compound or a salt thereof according to any one of [1] to [3].
  • [2 1] An image diagnostic method for a disease caused by aggregation of tau, which comprises administering the radionuclide-labeled compound or a salt thereof according to any one of [1] to [3].
  • Radionuclide labeled compound represented by the general formula (1) or a salt thereof (the compound of the present invention (1)
  • the compound (1) of the present invention is useful as an imaging agent used for imaging tau and / or amyloid.
  • the compound (1) of the present invention is useful as a radiopharmaceutical used for image diagnosis of diseases caused by aggregation of tau and / or amyloid.
  • FIG. 1 Progressive supranuclear palsy (PSP) In vitro binding test of 125 I-DRK 092 N and 11 C 1 P i B using a patient's autopsy brain tissue section and phosphorylation in the patient's brain The immunostaining image which shows accumulation
  • FIG. 2 125 I -DRK 092 N and 11 C- using autopsy brain tissue sections of healthy subjects (HC), Alzheimer type dementia (AD) patients, and amyloid precursor protein forced expression (APP—Tg) mice The in vitro binding test result of PiB is shown.
  • X represents a radioactive iodine atom, 18 F or 11 CH 3 . That is, the compound (1) of the present invention is a radionuclide labeled compound in which X is a radionuclide.
  • the radioactive iodine atom indicates a radioactive isotope of iodine, preferably 123 I, 124 I, 125 I, or 134 , and more preferably 123 I.
  • p y r i d e ne and o x a z o l e are bonded by a carbon atom
  • p y r i d i e e is bonded by a carbon atom to imidazopyridine.
  • the imidazopyridine and ox az o 1 e on py ridine may be either ortho, meta or para, but the para position is preferred.
  • the bond between pyridine and imidazopyridine may be in the 2, 3, 5 or 6 position of pyridine, but the 5 position is preferred.
  • the bond between pyridine and oxazole may be any of 2, 3, 5 or 6 position of pyridine, or any of 2, 4 or 5 position of oxazole, but 2 position of pyridine and 5 position of oxazo 1e. Is preferred. Therefore, the structure of the following general formula (2) is particularly preferable.
  • the compound (1) of the present invention may form a salt, and as such a salt, a salt in a basic group such as a commonly known amino acid can be exemplified.
  • salts in basic groups include salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid and sulfuric acid; formic acid, acetic acid, citric acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, malic acid, Examples include salts with organic power rubonic acids such as tartaric acid, aspartic acid, trichloroacetic acid and trifluoroacetic acid; and salts with sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, -toluenesulfonic acid, mesitylenesulfonic acid and naphthalenesulfonic acid. It is done.
  • the radionuclide-labeled compound (1) of the present invention can be synthesized according to the method described in International Publication No. 2 0 07/0 6 3 9 4 6.
  • the radionuclide labeled compound represented by the general formula (1) can be obtained by performing a radionuclide labeling reaction using the compound represented by the general formula (3) as a labeling precursor.
  • the trialkylstannyl group represented by the scale includes tri ( ⁇ 3 : 1-4 alkyl) stannyl group, more preferably tributylstannyl group or trimethylstannyl group, and tributylstannyl group.
  • the group is particularly preferred.
  • ⁇ Examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an 11- propyl group, and an 11- butyl group.
  • the radionuclide labeling reaction can be carried out by reacting radioactive sodium iodide with a compound represented by the general formula (3) in the presence of an oxidizing agent such as sodium toluenesulfochloroamide.
  • the imaging agent or radiopharmaceutical of the present invention may be a preparation containing a radionuclide labeled compound of the general formula (1) containing a buffer so as to be suitable, or as a preparation dissolved in water or physiological saline. It can also be prepared. In order to suppress the decomposition of the radionuclide-labeled compound caused by radiation, a stabilizer may be appropriately added to the preparation.
  • the radionuclide-labeled compound of the present invention Since the radionuclide-labeled compound of the present invention has an affinity for tau and amyloid, it is useful as a compound for imaging tau and / or amyloid in the brain. That is, the radionuclide labeled compound of the present invention is useful as an imaging agent for tau and / or amyloid. Therefore, when the radionuclide-labeled compound of the present invention is used, diagnostic imaging of a disease in which tau and / or amyloid aggregation accumulates in the brain becomes possible.
  • the tau and / or disease aggregation of amyloid accumulates in the brain, for example, ⁇ , (3 1, ⁇ Party B, O O,,?
  • the retained labeled compound was extracted with ethanol. Finally, add a suitable amount of ethanol and 50111111 0 1 / ascorbic acid aqueous solution so that the composition of BMB's 5. 0111111 0 1 / ascorbic acid / 90% ethanol aqueous solution is applied. Prepared. Ding O (Developing solvent: 95% methanol aqueous solution, reverse phase silica gel plate: 3 111 3 11 , 1 ⁇ (318)) 96%.
  • 125 I—DRK092N obtained in Example 2 was diluted with physiological saline, and one group of 4-5 5-week-old FVB mice (male 25-30 g) was 200 / i L per mouse from the tail vein. (108. 4kB q) After administration, decapitation after 2, 10, 30, 60 minutes, after blood collection, remove S container, measure wet weight, 7 counter (Perki nElmer W a 1 lac W The radioactivity was measured with izard 3 ”1480. The results are shown in Table 1. In Table 1, blood, radioactivity of each organ (percentage of dose per weight (% ofinjectiondose / gtissue, 1 ml blood is lg) ; Thyroid-only dose percentage (% ofinjectiondose)) Mean soil SD.
  • 125 I -DRKO 92N showed high brain migration, after which rapid drainage from the brain was observed.
  • a 20-um-thick brain section was prepared from the postmortem brain of PSP patients that had been frozen unfixed.
  • 125 I-DRKO 92N obtained in Example 2 was diluted with PBS to 0.5 nM to obtain an incubatiO n solution.
  • the brain slices were immersed in incubati o n solution and allowed to stand for 1 hour. Thereafter, the plate was washed 2 times ⁇ 2 times with PBS.
  • a bio-imaging analyzer (FUJIFILM) is in close contact with the imaging plate (MS 2025 E, Fujifilm) for 2 hours. Image reading and quantitative analysis were performed with BAS 5000).
  • U CP i B gold standard for amyloid imaging drug, incubati o n solution concentration I nM.
  • Staining of amyloid and phosphorylated tau was performed with an anti-A (6E10, Signet La Torri e es) antibody and an anti-phosphorylated tau (AT8, Thermo Sci nt fi c) antibody.
  • the brain section used for Invitrotroutauradiography was fixed with 4% paraformaldehyde solution (PFA), and the remaining 4% PFA was washed with PBS.
  • TS A b 1 ocking buffer Perkin Elma TSAF luorescein System, NEL70000
  • primary antibody (6E10, B: 10 cking buffer containing 1: 1000; AT8, 1: 100 0) was added dropwise and allowed to stand for a while. The primary antibody was discarded, and washing with PBS for 5 minutes was repeated 3 times.
  • TSA blockin solution containing a secondary antibody (with A1exa488 fluorescent dye) was added dropwise and allowed to stand for an additional hour. After that, the fluorescence signal was amplified with TS A sensitization kit (Perkin Elmer TSAF luorescein System, NEL 70000), sealed with VECTA SH ILD mounting medium (H 1000, Vector Laboratories Inc.), and microscope Observations were made.
  • TS A sensitization kit Perkin Elmer TSAF luorescein System, NEL 70000
  • VECTA SH ILD mounting medium H 1000, Vector Laboratories Inc.
  • Figures 1a and 1b are autoradiograms of PSP patient brains using 125 I DRK092N and 11 CP i B, respectively.
  • Figures 1c and 1d are stained images of phosphorylated tau (AT8) and amyloid (6E10) in the same PSP patient brain.
  • 125 1 DRK092N binding in the cortex is clearly white matter (WM) More abundant and in good agreement with the distribution of phosphorylated tau.
  • U cP i B binding was consistent with the results, and all 125 I-DRKO 92 N specific binding shown in Fig. 1a was derived from tau aggregates. It has been suggested.
  • the result is shown in figure 2.
  • the upper row shows 125 I DRKO 92N (left, middle) and 11 C—P i B (right) in the same HC brain
  • the middle row shows 125 I DRK092N (left, middle) and 11 C—P i B (left) in the same AD patient brain.
  • the lower is the autoradiogr of 125 I—DRKO 92 N in AP PT g brain.
  • the cortex white solid line
  • amyloid accumulation are rich in amyloid accumulation. Regions of interest were set in each thalamus (solid black line), and the radioactivity per unit area in these regions was calculated (analysis software: Mu 1 ti Ga uge V 2.2)
  • the ratio of radioactivity per unit area in AD patients and HC cortex was as high as about 2.1, suggesting that AD pathology can be detected with radiolabeled DRKO 92N.
  • the ratio of radioactivity per unit area of the temporal lobe cortex and thalamus was as high as about 2.1. This indicates that DRKO 92N also specifically binds to amyloid.

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Abstract

タウ親和性とアミロイド親和性を併せ持つ、放射性核種標識化合物;放射性核種標識化合物を含む、タウ及び/又はアミロイドの画像化に用いられる、イメージング剤;放射性核種標識化合物を含む、タウ及び/又はアミロイドの凝集に起因する疾患の画像診断に用いられる、放射性医薬の提供。 下記一般式(1)で表される放射性核種標識化合物又はその塩。 (式中、Xは放射性ヨウ素原子、 18F又は 11CH 3を示し、 Pyridineとoxazoleは炭素原子で結合しており、 Pyridineは炭素原子でイミダゾピリジンと結合している)

Description

【書類名】 明細書
【発明の名称】放射性核種標識化合物及びこれを含有するイメージング剤
【技術分野】
【0001】
本発明は、 放射性核種標識化合物及びこれを含有するイメージング剤に関する。
【背景技術】
【0002】
高齢化が進む日本では、認知症患者数が増加の一途をたどっており、 大きな社会 問題となっている。 厚労省研究班が 2013年に発表した統計によれば、 65歳以 上の 15 %が認知症であり、認知症患者は 462万人、 その予備軍である軽度認知 障害 （M i 1 d C o g n i t i v e I mp a i rme n t ;MC I） 患者は 4 00万人と推定されている。 この統計における認知症患者の内訳は、 アルツハイマ 一型認知症 （ A l z h e i me r’ s D i s e a s e ;AD） が 67. 6%、 血 管性認知症が 19. 5%、 レビー小体型認知症 （D eme n t i a w i t h L e wy b o d y ; DLB） が 4. 3 %の順で多かったと報告されている （非特許 文献 1） 。 また、 別の統計においては、 初老期認知症患者のうち約 20 %を前頭側 頭型変性症 （F r o n t o t emp o r a 1 L〇 D a r D e g e n e r a t 1 〇 n ; FTLD） 患者が占め、 ADに次いで多いと報告されている （非特許文献 2 、 3） 。 このような認知症患者数の推移は、 日本以外の国でも同様である。
【0003】
このように認知症は様々な病型に分類されるが、 AD患者、 DLB患者の一部、 並びに FT LD患者の一部などでは、脳内にアミロイドあるいはタウ蛋白と呼ばれ るタンパク質が、発症の数十年前から凝集して蓄積し、認知機能の低下や神経細胞 死をもたらす （非特許文献 4、 5、 6） 。 AD患者の脳内にはアミロイドが蓄積し ており、 また、 同時にタウ蛋白が蓄積している （非特許文献 5） 。 DLB患者の 4 0%以上では、脳内にアミロイドあるいはタウ蛋白が蓄積している （非特許文献 7 、 8） 。 一方、 FTLD患者の約半数では、脳内にタウ蛋白のみが蓄積し、 アミロ イドの蓄積がない （大脳皮質基底核変性症 （C o r t i c o b a s a l D e g e n e r a t i o n ; CBD） 、 進行性核上性麻庫 （P r o g r e s s i v e S u p r a nu c l e a r P a l s y ; PSP） 、 P i c kJ丙 （P i c k s d i s e a s e ; P i D） 、 嗜銀性顆粒性認知症 （Ar g i r o p h i l i c g r a i n d eme n t i a ; AGD） など； FTLD t a u） （非特許文献 2、 3 、 6） 。 さらに、神経原線維変化 （NFT） 型老年期認知症 （S e n i l e d e me n t i a o f t h e NFT t y p e ; SD NFT） は、海馬領域を 中心にタウ蛋白が蓄積するが、 アミロイド蓄積のない認知症であり、認知症高齢者 剖検例の 1. 7〜 5. 6 %を占めると報告されている （非特許文献 9） 。
【0004】
過去、 アミロイドやタウ蛋白を画像化する放射性薬剤が数多く開発されてきたが 、 これらの放射性薬剤はアミロイド又はタウ蛋白のいずれか一方にのみ親和性が高 いため （特許文献 1 4） 、脳内に蓄積したアミロイド及びタウ蛋白の双方を同時 に画像化することはできない。 一方、 アミロイド及びタウ蛋白の双方に高い親和性 を持つ放射性薬剤は、脳内に蓄積したアミロイド及びタウ蛋白の両方を同時に画像 化することが可能である。 したがってこのような放射性薬物は、 ADや FTLD t a uをはじめとした、脳内にアミロイドやタウ蛋白又はその両方が蓄積する多様 な認知症関連疾患を、発症前の早期に広く同時に検出することができ、 早期診断· 早期治療に寄与できる （非特許文献 10、 11） 。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
【特許文献 1】 国際公開第 2005/016888号明細書
【特許文献 2】 国際公開第 2008/078424号明細書
【特許文献 3】 国際公開第 2007/063946号明細書
【特許文献 4】 国際公開第 2014/097474号明細書
【非特許文献】
【0006】
【非特許文献 1】朝田陸. 厚生労働科学研究費補助金 認知症対策総合研究事 業都市部における認知症有病率と認知症の生活機能障害への対応. 平成 23〜 24 年度総合研究報告書
【非特許文献 2】 R a t n a v a l 1 i E， B r a y n e C， D aw s o n K, Ho d g e s J R. Th e p r e v a l e n c e o f f r o n t o t emp o r a 1 d eme n t i a . Ne u r o l o g y. 2002 ; 58 : 16 1 5-21.
【非特許文献 3】 Ho d g e s J R， Da v i e s RR, Xu e r e b J H, C a s e y B， B r o e M， B a k TH, K r i 1 J J , H a 1 1 i d a y GM. C l i n i c o p a t h o l o g i c a l c o r r e l a t e s i n f r o n t o t emp o r a l d eme n t i a . An n N e u r o 1. 2004 ; 56 : 399 -406.
【非特許文献 4】 L e e VM, G o e d e r t M， T r o j a n ow s k i J Q. Ne u r o d e g e n e r a t i v e t a u o p a t h i e s. An n u R e v N e u r o s c i . 2001 ; 24 : 1 1 21— 59.
【非特許文献 5】徳田 隆彦· アルツハイマー病の病態発現仮説：その P a r a d i gm S h i f t. 京府医大誌. 2016 ; 1 25 : 797— 804.
【非特許文献 6】 吉村 教あき. 前頭側頭葉変性症 (F r o n t o t emp o r a l L o b a r D e g e n e r a t i o n) —特に MN Dと運動系外封入体 を伴う前頭側頭性認知症に関して. 弘前医療福祉大学. 2009 ; 1 : 1 -22.
【非特言午文献 7】 S h i ma d a H, S h i n o t o h H, H i r a n o S , M i y o s h i M， S a t o K, T a n a k a N， O t a T， F u k u s h i K, I r i e T， I t o H, H i g u c h i M, K u w a b a r a S , S u h a r a
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Amy l o i d i n L e w y b o d y d i s e a s e i s r e l a t e d t o A l z h e i me r’ s d i s e a s e— 1 i k e a t r o p h y. M o v D i s o r d. 20丄 3 ; 28 : 1
69 - 75.
【非特許文献 8】 Gomp e r t s SN， L o c a s c i o J J， Ma k a r e t z S J， S c h u l t z A, C a s o し， V a s d e v N， S p e r l i n g R, Gr owd o n JH, D i c k e r s o n BC， J o hn s o n K. T a u P tL T i ma g i n g i n t h e L e w y b o d y d i s e a s e s. J AMA Ne u r o l. 2016 ; 73 : 1334 4
【非特許文献 9】 山田 正仁. 神経原線維変化型老年期認知症. 認知神経科学 . 2015 ; 17 : 32-9.
【非特許文献 10】 V i 1 l ema g n e V L , F o d e r o— Ta v o l e t t i MT , Ma s t e r s CL, Rowe C C . T a u i ma g i n g : e a r 1 y p r o g r e s s a n d f u t u r e d i r e c t i o n s . L a n c e t Ne u r o l. 2015 ; 14 : 114 24.
【非特許文献 11】 Rowe C C a n d V i 1 l ema g n e V L B r a i n amy l o i d i ma g i n g. J Nu c l Me d. 2011 ; 52 : 1733 -40.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
本発明は、 タウ親和性とアミロイド親和性を併せ持つ、 放射性核種標識化合物を 提供することを課題とする。
また、 本発明は、 放射性核種標識化合物を含む、 タウ及び/又はアミロイドの画 像化に用いられる、 イメージング剤を提供することを課題とする。
また、 本発明は、 放射性核種標識化合物を含む、 タウ及び/又はアミロイドの凝 集に起因する疾患の画像診断に用いられる、 放射性医薬を提供することを課題とす る。
【課題を解決するための手段】
【0008】
そこで本発明者は、 タウ親和性とアミロイド親和性を併せ持つ化合物を探索した ところ、 アミロイド親和性を有する化合物を開示する国際公開第 2007/639 46号に記載の化合物のうち、 後記一般式 （1） で表わされる化合物がタウ親和性 \¥02019/138296 卩（：17132019/000060
5 をも具備し、 タウ及び/又はアミロイドの画像化に用いられるイメージング剤、 ま た、 タウ及び/又はアミロイドの凝集に起因する疾患の画像診断に用いられる放射 性医薬として有用であることを見出し、 本発明を完成した。
【0009】
すなわち、 本発明は、 次の 〔1〕 〜 〔21〕 を提供するものである。
【0010】
〔1〕 下記一般式 （1） で表される放射性核種標識化合物又はその塩。
【001 1】
【化 1】
Figure imgf000007_0003
ており、
Figure imgf000007_0001
〔2〕 下記一般式 （2） で表される 〔1〕 に記載の放射性核種標識化合物又はその 塩。
【0013】
【化 2】
Figure imgf000007_0002
【0014】
（式中、 Xは放射性ヨウ素原子、 18 ?又は11（3 ¾を示す）
〔3〕 Xが、 123 I、 124 I、 125 I又は131 Iである、 〔1〕 又は 〔2〕 に記載の放射性 核種標識化合物又はその塩。
〔4〕 〔1〕 〜 〔3〕 のいずれかに記載の放射性核種標識化合物又はその塩を含む 、 タウ及び/又はアミロイドの画像化に用いられる、 イメージング剤。
〔5〕 〔1〕 〜 〔3〕 のいずれかに記載の放射性核種標識化合物又はその塩を含む \¥02019/138296 卩（：171 2019/000060
6
、 タウの画像化に用いられる、 イメージング剤。
〔6〕 〔1〕 〜 〔3〕 のいずれかに記載の放射性核種標識化合物又はその塩を含む 、 タウ及び/又はアミロイドの凝集に起因する疾患の画像診断に用いられる、 放射 性医薬。
[7] 〔1〕 〜 〔3〕 のいずれかに記載の放射性核種標識化合物又はその塩を含む 、 タウの凝集に起因する疾患の画像診断に用いられる、 放射性医薬。
〔8〕 下記一般式 （3） で表される化合物又はその塩。
【0015】
【化 3】
Figure imgf000008_0001
【0016】
（式中、 尺はトリアルキルスタニル基を示し、
Figure imgf000008_0002
〔9〕 下記一般式 （4） で表される 〔8〕 に記載の化合物又はその塩。
【0017】
【化 4】
Figure imgf000008_0003
【0018】
（式中、 尺はトリアルキルスタニル基を示す）
〔10〕 タウ及び/又はアミロイドの画像化に用いられるイメージング剤製造のた めの、 〔1〕 〜 〔3〕 のいずれかに記載の放射性核種標識化合物又はその塩の使用
〇
〔11〕 タウの画像化に用いられるイメージング剤製造のための、 〔1〕 〜 〔3〕 のいずれかに記載の放射性核種標識化合物又はその塩の使用。
〔12〕 タウ及び/又はアミロイドの凝集に起因する疾患の画像診断に用いられる \¥0 2019/138296 卩（：17132019/000060
7 放射性医薬製造のための、 〔1〕 〜 〔3〕 のいずれかに記載の放射性核種標識化合 物又はその塩の使用。
〔1 3〕 タウの凝集に起因する疾患の画像診断に用いられる放射性医薬製造のため の、 〔1〕 〜 〔3〕 のいずれかに記載の放射性核種標識化合物又はその塩の使用。
〔1 4〕 タウ及び/又はアミロイドの画像化に用いるための、 〔1〕 〜 〔3〕 のい ずれかに記載の放射性核種標識化合物又はその塩。
〔1 5〕 タウの画像化に用いるための、 〔1〕 〜 〔3〕 のいずれかに記載の放射性 核種標識化合物又はその塩。
〔1 6〕 タウ及び/又はアミロイドの凝集に起因する疾患の画像診断に用いるため の、 〔1〕 〜 〔3〕 のいずれかに記載の放射性核種標識化合物又はその塩。
〔1 7〕 タウの凝集に起因する疾患の画像診断に用いるための、 〔1〕 〜 〔3〕 の いずれかに記載の放射性核種標識化合物又はその塩。
〔1 8〕 〔1〕 〜 〔3〕 のいずれかに記載の放射性核種標識化合物又はその塩を投 与することを特徴とする、 タウ及び/又はアミロイドの画像化方法。
〔1 9〕 〔1〕 〜 〔3〕 のいずれかに記載の放射性核種標識化合物又はその塩を投 与することを特徴とする、 タウの画像化方法。
〔2 0〕 〔1〕 〜 〔3〕 のいずれかに記載の放射性核種標識化合物又はその塩を投 与することを特徴とする、 タウ及び/又はアミロイドの凝集に起因する疾患の画像 診断方法。
〔2 1〕 〔1〕 〜 〔3〕 のいずれかに記載の放射性核種標識化合物又はその塩を投 与することを特徴とする、 タウの凝集に起因する疾患の画像診断方法。
【発明の効果】
【0 0 1 9】
一般式 （1） で表される放射性核種標識化合物又はその塩 （本発明化合物 （1）
） は、 タウ及びアミロイドに対する親和性を有する。 従って、 本発明化合物 （1） は、 タウ及び/又はアミロイドの画像化に用いられるイメージング剤として有用で ある。 また、 本発明化合物 （1） は、 タウ及び/又はアミロイドの凝集に起因する 疾患の画像診断に用 Vヽられる放射性医薬として有用である。 【図面の簡単な説明】
【0020】
【図 1】 進行性核上性麻痺 （PSP） 患者剖検脳組織切片を用いた、 125 I— D R K 092 Nと 11 C一 P i Bのインビトロ結合試験及び当該患者脳内のリン酸化夕 ウとアミロイドの蓄積を示す免疫染色像を示す。
【図 2】健常者 （HC） 、 アルツハイマー型認知症 （AD） 患者及びアミロイ ド前駆蛋白強制発現 （APP— Tg） マウスの剖検脳組織切片を用いた、 125 I -D R K 092 Nと 11 C— P i Bのインビトロ結合試験結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【0021】
以下、 本発明を詳細に説明する。
【0022】
一般式 （1） 中、 Xは放射性ヨウ素原子、 18F又は11 CH3を示す。 すなわち、 本 発明化合物 （1） は、 Xが放射性核種である放射性核種標識化合物である。 放射性 ヨウ素原子とは、 ヨウ素の放射性同位体を示し、 好ましくは、 123 I、 124 I、 125 I、 又は134であり、 123 Iがより好ましい。
【0023】
一般式 （1） 中、 p y r i d i n eと o x a z o l eは、 炭素原子で結合してお り、 p y r i d i n eは炭素原子でイミダゾピリジンと結合している。 p y r i d i n e上のイミダゾピリジンと o x a z o 1 eは、 オルト、 メタ又はパラ位のいず れでもよいが、 パラ位が好ましい。 p y r i d i n eとイミダゾピリジンとの結合 は、 p y r i d i n eの 2、 3、 5又は 6位のいずれでもよいが、 5位が好ましい 。 また、 p y r i d i n eと o x a z o l eとの結合は、 p y r i d i n eの 2、 3、 5又は 6位のいずれでもよく、 o x a z o l eの 2、 4又は 5位のいずれでも よいが、 p y r i d i n eの 2位と o x a z o 1 eの 5位が好ましい。 従って、 次 の一般式 （2） の構造であるのが特に好ましい。
【0024】
【化 5】 \¥0 2019/138296 卩(：17132019/000060
9
Figure imgf000011_0001
【0 0 2 5】
（式中、 Xは放射性ヨウ素原子、 18 ?又は11（3 ¾を示す）
【0 0 2 6】
本発明化合物 （1） は、 塩を形成していてもよく、 そのような塩としては、 通常 知られているアミノ酸などの塩基性基における塩を挙げることができる。 塩基性基 における塩としては、 たとえば、 塩酸、 臭化水素酸、 硝酸及び硫酸などの鉱酸との 塩；ギ酸、 酢酸、 クエン酸、 シュウ酸、 フマル酸、 マレイン酸、 コハク酸、 リンゴ 酸、 酒石酸、 アスパラギン酸、 トリクロロ酢酸及びトリフルオロ酢酸などの有機力 ルボン酸との塩；並びにメタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 ートルエンス ルホン酸、 メシチレンスルホン酸及びナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との 塩が挙げられる。
【0 0 2 7】
本発明の放射性核種標識化合物 （ 1） は、 国際公開第 2 0 0 7 / 0 6 3 9 4 6号 に記載の方法に従って合成することができる。 一般式 （1） で表される放射性核種 標識化合物は、 一般式 （3） で表される化合物を標識前駆体として用いて放射性核 種標識反応を実行することにより得ることができる。
【0 0 2 8】
【化 6】
Figure imgf000011_0002
【0 0 2 9】 \¥0 2019/138296 卩（：17132019/000060
10
（式中、 はトリアルキルスタニル基を示し、 X、 ；7；1 1（1 1 11 6及び 0 X 8 2 〇 1 6は前記と同じ）
【0 0 3 0】
一般式 （3） 中、 尺で示されるトリアルキルスタニル基としては、 トリ （＜3 :一 4 アルキル） スタニル基が挙げられ、 トリブチルスタニル基又はトリメチルスタニル 基がより好ましく、 トリブチルスタニル基が特に好ましい。 ここで、 〇: アルキ ル基としては、 メチル基、 エチル基、 11ープロピル、 11ーブチル基が挙げられる。
【0 0 3 1】
放射性核種標識反応は、 例えば ートルエンスルホクロロアミドナトリウム等の 酸化剤の存在下、 一般式 （3） で表される化合物に、 放射性ヨウ化ナトリウムを反 応させることにより行うことができる。
【0 0 3 2】
本発明のイメージング剤または放射性医薬は、 一般式 （1） の放射性核種標識化 合物を適当な になるよう緩衝剤を含有させた製剤としてもよく、 水、 生理食塩 液に溶解させた製剤として調製することもできる。 製剤には放射線に起因する放射 性核種標識化合物の分解を抑制するために安定化剤を適宜配合させてもよい。
【0 0 3 3】
本発明の放射性核種標識化合物は、 タウ及びアミロイドに親和性を有することか ら、脳内のタウ及び/又はアミロイドを画像化する化合物として有用である。 すな わち、 本発明の放射性核種標識化合物は、 タウ及び/又はアミロイドのイメージン グ剤として有用である。 従って、 本発明の放射性核種標識化合物を用いればタウ及 び/又はアミロイドの凝集が脳に蓄積する疾患の画像診断が可能となる。 タウ及び /又はアミロイドの凝集が脳に蓄積する疾患としては、 例えば、 〇、 （3 1、 〇 乙 、 〇 〇、 、 ? 1〇, 入〇〇を含む 丁乙〇—七 3 11や 〇— N F Tが 挙げられ、 タウの凝集が脳に蓄積する疾患としては、 例えば、 〇 〇、 、 1〇, 入〇〇を含む 丁 〇— 3 11や D— N F丁が挙げられる。
【実施例】
【0 0 3 4】 \¥0 2019/138296 卩（：17132019/000060
11 次に、 実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、 本発明は、 これらに限 定されるものではない。
【0 0 3 5】
実施例 1 :〇尺 0 9 2 X標識前駆体 （化合物 1 0） の合成
化合物 1 0は、 下記に示すスキームに沿って合成した。
【0 0 3 6】
【化 7】
Figure imgf000013_0001
【0 0 3 7】
実施例 1一 1 :化合物 2の合成
アルゴン雰囲気下、 5 0 . 9 8の化合物 1のジエチルエーテル溶液 8 4 8 を \¥02019/138296 卩（：17132019/000060
12 冷却し、 一 62°（3以下にて、 1. 64111〇 1 / の 11— 11 1ヘキサン溶液 13 1 を 30分間で滴下した。 同温にて、 30分撹拌後、 21. 5gの脱水N， N ジメチルアセトアミドを 10分間で滴下した。 塩化アンモニウム水溶液を加え 2 日間室温で撹拌した。 酢酸エチルにて抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 減圧下濃縮した。 これ以上の精製はせず、 化合物 2はそのまま、 次の反応に 使用した。
【0038】
実施例 1一 2 :化合物 3の合成
化合物 2のトルエン溶液 830 に、 40. 0 の1， 2 エタンジオールと
12. 3 の ートルエンスルホン酸一水和物を加え、 生成する水を除去しつつ 2
0時間還流した。 冷却後、 炭酸ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルを少量加え、 抽出した。 得られた有機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮 した。
濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ （移動相：ヘプタン/酢酸エチル = 9/1〜 7/3） で精製することによって、 24. 3 §の化合物 3を得た （収率 46%） 。
1H-NMR （ 0〇 013） 5 : 8. 48 （1 8） ， 7. 63 （1 11, ] = 8. 2, 4. lHz） , 7. 45 （ 1 ¢1 ¢1, 1 = 8. 2, 4. 1 ） ， 4 . 08-4. 05 （2 ） ， 3. 81-3. 75 （2 ） ， 1. 67 （3 8） ·
【0039】
実施例 1一 3 :化合物 4の合成
アルゴン雰囲気下、 24. 2 ¾の化合物 3のジエチルエーテル溶液 519 乙を 冷却し、 一 68°（3以下にて、 1. 64111〇 1 / の 11— 11 1ヘキサン溶液 60 . 5111 を 30分間で滴下した。 同温にて、 30分撹拌後、 脱水 DMF 18. 8 § を 15分間で滴下した。 炭酸水素ナトリウム水溶液を加え室温になるまで撹拌した 。 酢酸ェチルにて抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮し た。 濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ （移動相：ヘプタン/酢酸エチ \¥02019/138296 卩（：17132019/000060
13 ル = 90/10〜 85/15） で精製することによって、 8.
Figure imgf000015_0001
の化合物 4を 得た （収率 45%） 。
1H-NMR （ 0〇 013） 6 ： 10. 〇 9 （ 1 8） , 8. 91-8. 90 （1 111） 7. 99 - 7. 94 （2 ） ， 4. 1 1-4. 09 （2 ） ，
3. 82- 3. 78 （2 ） ， 1. 69 （3 8） .
【0040】
実施例 1一 4 :化合物 6の合成
アルゴン雰囲気下、 8 50 の化合物 4のジエチルエーテル溶液 315 に
、 21. 6 §の化合物 5と 15. 2 §の炭酸カリウムを加え、 2. 5時間撹拌した 。 反応混合物を減圧下濃縮後、 水を加え、 酢酸エチルにて抽出した。 有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ （1回目、 移動相：酢酸エチルのみ、 2回目、 移動相： トルエン〜酢酸 エチル） で精製することによって、 9. 35 §の化合物 6を得た （収率 91%） 。 1H-NMR （ 0〇 013） 5 : 8. 76 （ 1 ¢1, 1 = 2. 3Hz） 7. 98 （1 8） , 7. 86 （1 ¢1 ¢1, 1 = 8. 2, 2. 3 ） , 7. 71 （2 8） 7. 65 （2 ¢1, 1 = 8. 2 ） 4. 10-4. 08 （2
111） 3. 81-3. 80 （2 111） 1. 69 （3 8） .
【0041】
実施例 1一 5 :化合物 7の合成
9. 25 の化合物
Figure imgf000015_0002
1111〇 1 /乙塩酸 5〇111乙を加 え 50°〇で 1時間撹拌した。 冷却後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸 エチルにて抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ （移動相：酢酸エチル） で精製する ことによって、 3.
Figure imgf000015_0003
の化合物 7を得た （収率 42%）
1H-NMR （ 0〇 013） 5 : 9. 17 （1 ¢1， 1 = 2. 3Hz） , 8. 32 （1 ¢1 ¢1, 1 = 8. 2, 2. 3 ） , 8. 04 （ 1 8） , 7. 85 （ 1 8） , 7. 78 （1 ¢1, 1 = 8. 2Hz） , 2. 66 （3 8） .
【0042】 \¥02019/138296 卩（：17132019/000060
14 実施例 1一 6 :化合物 8の合成
3. 10 の化合物 7の塩化メチレン溶液 65111 に、 9. 50 のトリエチル アミンを加え、 次に、 0°（3にて、 5. 04 §のブロモトリメチルシランを加えた。
0 °（3で 30分間撹拌後、 室温にて 18時間撹拌した。 2. 20§のブロモトリメチ ルシランを追加し、 30分間撹拌し、 さらに、 2. 04 のトリメチルシランを追 加し、 30分間撹拌した。 反応溶液に水を加え、 クロロホルムで抽出後、 有機層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 濃縮残渣に 45111 の THFを 加え、 氷冷下、 2. 93 gのN—ブロモスクシンイミドを加え、 室温にて 1時間撹 拌した。 反応溶液を減圧下濃縮し、 濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィ （移動 相：ヘプタン/酢酸エチル =2/1〜 4/3） で精製することによって、 1. 92 §の化合物 8を得た （収率 43 %） 。
1H-NMR （ 0〇 013） 5 : 9. 22-9. 21 （ 1 ） ， 8. 36 （1^1 ， 1 1, 1 = 8. 2, 2. 3 ） ， 8. 05 （ 1 8） ， 7. 88 （ 1 8 ） , 7. 80 （1 1, 1 = 8. 2Hz） , 4. 43 （2 8） .
【0043】
実施例 1一 7 :化合物 9の合成
1. 88 の化合物 8のアセトニトリル溶液 15 に、 1. 55 の 2—アミ ノー5—ヨードピリジンを加え、 2時間還流した。 冷却後、 濾過し、 固体をァセト ニトリルで洗浄した。 粗精製物を混合溶液 （水 15111 、 メタノール 15111 、 飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液 7. 5：11 ） で懸濁撹拌し、 濾過した。 粗精製物を水 とメタノール、 酢酸エチルで洗浄し、 1 · 898の化合物 9を得た （収率 69 %）
〇
1H-NMR （ 0〇 013） 5 : 9. 22-9. 21 （ 1 ） ， 8. 96-8. 97 （1 111） ， 8. 57 （ 1 8） ， 8. 50 （ 1 8） ， 8. 43 （ 1 1 1, 1 = 8. 2, 1. 8 ） ， 7. 86 （ 1 1， 1 = 8. 7Hz） , 7. 85 （1 8） ， 7. 49 （2 8） .
【0044】
実施例 1一 8 :化合物 10の合成 \¥02019/138296 卩（：17132019/000060
15 アルゴン雰囲気下、 〇. 338の化合物 9の 1， 4—ジオキサン溶液 16. 5111 乙に、 トリエチルアミン 1. 65111乙と 0· 99 のビス （トリブチルスズ） 、 4
9 - のテトラキス （トリフエニルフオスフイン） パラジウム （0） を加え、
100°〇にて 16時間撹拌した。 反応溶液を減圧下濃縮し、 濃縮残渣をシリカゲル クロマトグラフィ （移動相：ヘプタン/酢酸エチル =4/1〜 3/ 2） で精製する ことによって、 0· 14 §の化合物 10を得た （収率 30%） 。
1H-NMR （〇〇〇 13） 5 : 9. 15 （1 111） ， 8. 40 （1 ¢1 ¢1, ］ = 8. 2, 2. 3 ） ， 8. 02 （1 8） ， 7. 99 （ 1 8） , 7. 9 5 （1 8） ， 7. 76 （1 ¢1, 1 = 8. 2Hz） ， 7. 73 （ 1 8）
， 7. 62 （1 ¢1, 1 = 8. 7Hz） , 7. 22 （ 1 ¢1, 1 = 8. 7Hz ） , 1. 63 - 1. 49 （6 ） ， 1. 41- 1. 31 （6 ） ， 1 · 2 2 - 1. 05 （6 ） ， 0. 91 （9 1 = 7. 3 ） 。
【0045】
（実施例 2） 125 I標識化合物 9 （125 I—〇尺!^092^ の合成
125 I標識化合物 9は、 化合物 10を標識前駆体として用い調製した。
1. 0111 ¾ / の化合物 10のメタノール溶液 60 /1乙、 〇. 3 リン酸緩衝 液 （ ^15· 5） 210 / / 、 ［125 I］ ヨウ化ナトリウム溶液 （333 q） 2 5 " の混合溶液に、 0· 1111§/111 の ートルエンスルホクロロアミドナトリ ウム水溶液 60 // を添力卩した。 室温で 2分間放置した後、 2. 0111 § /111 の二 亜硫酸ナトリウム水溶液 30012 を添加して、 反応を終了させた。 反応混合物を 逆相カラム （ ^11 3£ 100
Figure imgf000017_0001
018 110120、 6
. 0X 150111111） を用いて、 50%メタノール水溶液の移動相で分離精製した。 得られた
Figure imgf000017_0002
に通液し、 保持した標識化合物をエタノールで抽出した。 最終的に 37 MB q /III 乙の 5. 01111110 1 / アスコルビン酸/ 90%エタノール水溶液の組成になるよ うにエタノールと 501111110 1 / アスコルビン酸水溶液を適量添力卩して目的物の 溶液を調製した。 丁 〇 （展開溶媒： 95%メタノール水溶液、 逆相シリカゲルプ レート ： 3 1113 11、 1^（318 ） を用いて放射化学的純度を分析したところ 、 96 %であった。
【0046】
（実施例 3） 正常マウス体内分布試験
実施例 2で得られた 125I— DRK092Nを生理食塩水で希釈して、 1群 4— 5 匹の 8週齢 FVBマウス （雄 25— 30 g） に尾静脈より 1匹あたり 200 /i L （ 108. 4kB q） 投与し、 2、 10、 30、 60分後に断頭、 採血後、 S蔵器を取 り出し、湿重量計測し、 7カウンター（P e r k i nE l me r W a 1 l a c W i z a r d 3” 1480） で放射活性を測定した。 結果を表 1に示す。 表 1中、 血液、 各臓器の放射活性 （重量あたり投与量のパーセンテージ （％ o f i n j e c t i o n d o s e/g t i s s u e、 1 m L血液は l gとみなす） ；甲状 腺のみ投与量のパーセンテージ （％ o f i n j e c t i o n d o s e） ） の M e a n土 S Dを示す。
【0047】
【表 1】
61〇＜118^151111011 of 125I-DRK092N 111110111^1111106
Figure imgf000019_0001
Organ 2 min 10 min 30 min 60 min
Blood 3.24 ± 1.23 2.52 ±1.55 1.67 ±0.71 1.53 ± 0.94
Brain 6.73 ±3.28 1.17 + 0,45 0,29 ± 0.09 0.15 ±0.03
Heart 4.56 ±1.55 151 ± 0,45 0.79 ±0.17 0.6210.14
Lung 9.34 ±3.02 4.12 ± 104 2.41 ±0.54 2.01 ±0.32
Liver 13.2 ±3.85 18.1 ±3.34 10.414.04 5.6610.69
Spleen 6.62 ±2.73 254 ± 0.33 1.50 ±0.23 1,24 ±0.43
Kidney 29.2土 13.8 14.3 ± 8,20 7.16 ±3,95 5.05 ± 3.38
Pancreas 3.79 ± 1.32 2.31 ±0.49 1.18 ± 0.27 0.87 ± 0.23
%10 6311±50)
Organ 2 min 10 min 30 min 60 min
Thyroid
0.23 ± 0.05 0.11 ±0.01 0.18±0.02 0.22 ±0.04 gland
【0048】
125 I -DRKO 92Nは高い脳移行性を示し、 その後は脳からの速やかな排出が 認められた。
【0049】
（実施例 4） 進行性核上性麻痺 （P S P） 患者剖検脳組織切片を用いたインビトロ 結合試験
4—1 : I n v i t r o a u t o r a a 1 o g r a t） h y
未固定凍結した P S P患者死後脳から 20 u m厚の脳切片を作製した。 実施例 2 で得られた125 I— DRKO 92Nを PB Sで 0. 5 nMに希釈し、 i n c u b a t i〇 n溶液とした。 脳切片を i n c u b a t i〇 n溶液に漬け、 1時間静置した。 その後、 PB Sで 2分 X 2回洗浄した。 イメージングプレート （富士フイルム製 M S 2025 E） に 2時間密着して、 バイオイメージングアナライザ （富士フイルム 製 BAS 5000） で画像の読み取りならびに定量分析を行った。 また、 UC-P i B （アミロイドイメージング薬剤のゴールドスタンダード、 i n c u b a t i〇 n溶液濃度 I nM） を用いて、 同様な実験を行った。
【0050】
4 2 :免疫染色
アミロイド及びリン酸化タウの染色は抗 A （6E10、 S i g n e t L a b o r a t o r i e s社） 抗体と抗リン酸化タウ （AT8， Th e rmo S c i e n t i f i c社） 抗体で行った。 I n v i t r o a u t o r a d i o g r a p h yに使った脳切片を 4%パラホルムアルデヒド液 （PFA） で一晚固定し、 PB Sで残留 4 % P F Aを洗浄した。 アミロイド染色用切片はギ酸 （ 2分） 、 リン酸化 タウ染色用切片はオートクレーブ （クエン酸バッファー （0· 01M クエン酸ナ トリウム： 0· 01Mクエン酸 = 5 : 1） 、 121°C、 5分） 処理した後、 5分流 水で洗浄し、脳切片全体に TS A b 1 o c k i n gバッファー （パーキンエルマ 一社 T S A F l u o r e s c e i n Sy s t em, NEL70000） を滴下 し、 1時間静置した後、 一次抗体 （6E10， 1 : 1000 ; AT 8, 1 : 100 0） を含む b 1〇 c k i n gバッファーを滴下して、 一晚静置した。 一次抗体を捨 て、 PB Sで 5分洗浄を繰り返し 3回行った。 二次抗体 （A 1 e x a 488蛍光 色素を有する） を含む TSA b l o c k i n g溶液を滴下し、 さらに 1時間静置 した。 その後 TS A増感キット （パーキンエルマー社 T S A F l u o r e s c e i n Sy s t em, N E L 70000） で蛍光シグナルを増幅して、 V E C T A SH I L D封入剤 （H 1000， Ve c t o r L a b o r a t o r i e s I n c. ） で封入し、 顕微鏡観察を行った。
【0051】
4-3 :結果
結果を図 1に示す。 図 1 a、 1 bはそれぞれ125 I DRK092Nと 11 C P i Bを用いた PSP患者脳の a u t o r a d i o g r amである。 図 1 c、 1 dはそれぞれ同一 P S P患者脳のリン酸化タウ （AT8） とアミロイド （6E1 0） の染色像である。皮質部における1251 DRK092N結合は明らかに白質部 （WM） より豊富で、 リン酸化タウの分布とよく一致した。 当該 PSP患者脳切片 において、 アミロイド蓄積は認められず、 Uc-P i B結合もその結果と一致し、 図 1一 aに示した125 I— DRKO 92 N特異的結合はすべてタウ凝集体に由来する ことが示唆された。
【0052】
（実施例 5） AD患者剖検脳組織切片を用いたインビトロ結合試験
未固定凍結した ADでない人 （HC， h e a l t hy c o n t r o l） 、 AD 患者及びアミロイド蓄積を有するアミロイド前駆蛋白 （APP） 強制発現マウス （ APP-Tg ; Tg2576, 24力月齢） の死後脳から 20 /zmの厚さで切片を 作製し、 実施例 4と同じように、 125I DRK092Nと11 C— P i Bの i n v i t r o a u t o r a d i o g r a p nyを行っ 7こ。
結果を図 2に示す。 上段は同一 HCの脳における125 I DRKO 92N （左、 中 ） と 11 C— P i B （右） 、 中段は同一 AD患者脳における125 I DRK092N （ 左、 中） と 11 C— P i B （右） 、 下段は AP P T g脳における125 I—DRKO 9 2Nの a u t o r a d i o g r amである。 ヒト脳 （HC及び AD） では、 一般 に AD患者の脳において AD病理が豊富である皮質 （白実線） 、 APP Tgマウ スでは、 アミロイドの蓄積が豊富な皮質 （白実線） 及びアミロイドの蓄積が無い視 床 （黒実線） に、 それぞれ関心領域を設定し、 これらの領域における単位面積あた りの放射活性を求めた （解析ソフトウェア： Mu 1 t i Ga u g e V 2. 2）
。 その結果、 AD患者と HCの皮質における単位面積あたりの放射活性の比は約 2 . 1と高く、 放射標識した DRKO 92Nで AD病理を検出できることが示唆され た。 一方、 ？？一丁§では、側頭葉皮質と視床の単位面積当たりの放射活性の比 は約 2. 1と高かった。 このことから、 DRKO 92Nはアミロイドにも特異的に 結合することが示された。

Claims

\¥0 2019/138296 卩（：171 2019/000060 20 【書類名】請求の範囲 【請求項 1】 下記一般式 （1） で表される放射性核種標識化合物又はその塩。
【化 1】
Figure imgf000022_0003
ており、
Figure imgf000022_0001
【請求項 2】
下記一般式 （2） で表される請求項 1に記載の放射性核種標識化合物又はその塩
【化 2】
Figure imgf000022_0002
（式中、 Xは放射性ヨウ素原子、 18 ?又は11（3 ¾を示す）
【請求項 3】
Xが、 123 I、 124 I 125 I又は131 Iである、 請求項 1又は 2に記載の放射性核種標 識化合物又はその塩。
【請求項 4】
請求項 1〜 3のいずれか 1項に記載の放射性核種標識化合物又はその塩を含む、 タウ及び/又はアミロイドの画像化に用いられる、 イメージング剤。
【請求項 5】
請求項 1〜 3のいずれか 1項に記載の放射性核種標識化合物又はその塩を含む、 タウの画像化に用いられる、 イメージング剤。
【請求項 6】
請求項 1〜 3のいずれか 1項に記載の放射性核種標識化合物又はその塩を含む、 タウ及び/又はアミロイドの凝集に起因する疾患の画像診断に用いられる、 放射性 \¥0 2019/138296 卩（：171 2019/000060
21 医薬。
【請求項 7】
請求項 1〜 3のいずれか 1項に記載の放射性核種標識化合物又はその塩を含む、 タウの凝集に起因する疾患の画像診断に用いられる、 放射性医薬。
【請求項 8】
下記一般式 （3） で表される化合物又はその塩。
【化 3】
Figure imgf000023_0001
（式中、 尺はトリアルキルスタニル基を示し、
Figure imgf000023_0002
【請求項 9】
下記一般式 （4） で表される請求項 8に記載の化合物又はその塩。
【化 4】
Figure imgf000023_0003
（式中、 尺はトリアルキルスタニル基を示す）
【請求項 1 0】
タウ及び/又はアミロイドの画像化に用いられるイメージング剤製造のための、 請求項 1〜 3のいずれかに記載の放射性核種標識化合物又はその塩の使用。
【請求項 1 1】
タウの画像化に用いられるイメージング剤製造のための、 請求項 1〜 3のいずれ かに記載の放射性核種標識化合物又はその塩の使用。
【請求項 1 2】
タウ及び/又はアミロイドの凝集に起因する疾患の画像診断に用いられる放射性 医薬製造のための、 請求項 1〜 3のいずれかに記載の放射性核種標識化合物又はそ の塩の使用。 \¥0 2019/138296 卩（：17132019/000060
22
【請求項 1 3】
タウの凝集に起因する疾患の画像診断に用いられる放射性医薬製造のための、 請 求項 1〜 3のいずれかに記載の放射性核種標識化合物又はその塩の使用。
【請求項 1 4】
タウ及び/又はアミロイドの画像化に用いるための、 請求項 1〜 3のいずれかに 記載の放射性核種標識化合物又はその塩。
【請求項 1 5】
タウの画像化に用いるための、 請求項 1〜 3のいずれかに記載の放射性核種標識 化合物又はその塩。
【請求項 1 6】
タウ及び/又はアミロイドの凝集に起因する疾患の画像診断に用いるための、 請 求項 1〜 3のいずれかに記載の放射性核種標識化合物又はその塩。
【請求項 1 7】
タウの凝集に起因する疾患の画像診断に用いるための、 請求項 1〜 3のいずれか に記載の放射性核種標識化合物又はその塩。
【請求項 1 8】
請求項 1〜 3のいずれかに記載の放射性核種標識化合物又はその塩を投与するこ とを特徴とする、 タウ及び/又はアミロイドの画像化方法。
【請求項 1 9】
請求項 1〜 3のいずれかに記載の放射性核種標識化合物又はその塩を投与するこ とを特徴とする、 タウの画像化方法。
【請求項 2 0】
請求項 1〜 3のいずれかに記載の放射性核種標識化合物又はその塩を投与するこ とを特徴とする、 タウ及び/又はアミロイドの凝集に起因する疾患の画像診断方法
〇
【請求項 2 1】
請求項 1〜 3のいずれかに記載の放射性核種標識化合物又はその塩を投与するこ とを特徴とする、 タウの凝集に起因する疾患の画像診断方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100422180C (zh) * 2001-04-23 2008-10-01 宾夕法尼亚州大学理事会 淀粉样斑块聚集抑制剂和诊断成像剂
CA2500358A1 (en) * 2003-08-13 2005-02-24 Bf Research Institute, Inc. Probes for diseases in which amyloid accumulates, agents for staining amyloid, drugs for treatment and prophylaxis of diseases with accumulated amyloid, and probes for diagnosis of neurofibrillary tangles and agents for staining neurofibrillary tangles
AU2003304416A1 (en) * 2003-08-13 2005-03-07 Bf Research Institute, Inc. Probe for disease with amyloid deposit, amyloid-staining agent, remedy and preventive for disease with amyloid deposit and diagnostic probe and staining agent for neurofibril change
EP1956013B1 (en) * 2005-11-30 2016-04-13 Fujifilm RI Pharma Co., Ltd. Diagnostic and remedy for disease caused by amyloid aggregation and/or deposition
CN101466711A (zh) * 2006-05-19 2009-06-24 日本医事物理股份有限公司 对淀粉状蛋白具有亲和性的新化合物
US7910579B2 (en) * 2006-12-25 2011-03-22 Tohoku University Benzoxazole derivatives
JP4738443B2 (ja) * 2007-05-30 2011-08-03 富士フイルムＲｉファーマ株式会社 アミロイドの凝集及び／又は沈着に起因する疾患のイメージング薬及び治療薬
US8530483B2 (en) * 2008-05-30 2013-09-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted azabenzoxazoles
WO2012161116A1 (ja) * 2011-05-20 2012-11-29 日本メジフィジックス株式会社 新規アミロイド親和性化合物
WO2012176587A1 (ja) * 2011-06-24 2012-12-27 日本メジフィジックス株式会社 新規アミロイド親和性化合物
CN107412788B (zh) * 2012-12-21 2021-06-18 国立研究开发法人量子科学技术研究开发机构 用于对脑内所蓄积的Tau蛋白质进行成像的新的化合物
DK2999701T3 (en) * 2013-05-23 2017-07-10 F Hoffmann- La Roche Ag 2-phenylimidazo [1,2-a] pyrimidines as imaging agents

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