CN108187044B - 用于消除β淀粉样蛋白的中子捕获治疗系统 - Google Patents

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Abstract

一种能够消除β淀粉样蛋白的中子捕获治疗系统，该系统包括中子捕获治疗装置以及含有对热中子捕获截面大的核素的能够和β淀粉样蛋白特异性结合的化合物。该中子捕获治疗装置包括中子源、射束整形体和准直器，该中子源释放的中子通过该射束整形体缓速为一定能量范围内的中子射束，该中子射束照射该化合物，其反应所产生的的能量能够破坏β淀粉样蛋白的结构，该中子捕获治疗系统能够有针对性的消除β淀粉样蛋白，并且很大程度上降低了对β淀粉样蛋白周围组织的伤害。

Description

用于消除β淀粉样蛋白的中子捕获治疗系统
技术领域
本发明涉及一种中子捕获治疗系统，尤其是一种能够消除β淀粉样蛋白的中子捕获治疗系统。
背景技术
阿尔兹海默症(Alzheimer’s disease，通常简写为AD)是老年人中最常见的一种痴呆症，其组织病理学表现主要为老年斑，神经元纤维缠结以及由凋亡引起的区域性神经细胞死亡等。
有研究表明β淀粉样蛋白(Amyloidβ-protein，通常简写为Aβ)的异常沉积是阿尔兹海默症主要发病机制之一。β淀粉样蛋白是由淀粉样前体蛋白(APP)经β和γ分泌酶的蛋白水解作用而产生的含有39～43个氨基酸的多肽，人体内常见的是含有40(Aβ1～40)或42(Aβ1～42)个氨基酸的多肽，其中Aβ1～42具有更强的毒性，更容易聚积成β淀粉样蛋白沉积斑块的核心，β淀粉样蛋白沉积后形成的β淀粉样蛋白沉积斑块能够引发神经毒性作用。在正常的生理状态下，β淀粉样蛋白在血液和脑脊液中都能被检测出，由此可说明β淀粉样蛋白本身不会导致阿尔兹海默症，而β淀粉样蛋白的沉积是导致阿尔兹海默症的原因之一。
有研究表明阿尔兹海默症患者脑部的海马区和皮层区聚积有大量β淀粉样蛋白沉积斑块，并且降低β淀粉样蛋白在大脑内的蓄积量可延缓或者减轻阿尔兹海默症的症状。
β淀粉样蛋白可被多种肽酶降解，如胰岛素降解酶(IDE)和中性肽链内切酶(NEP)，这两种酶均是锌依赖性内切蛋白酶，有研究表明，在IDE和NEP存在的条件下，β淀粉样蛋白会显著减少，然而在IDE和NEP缺失的条件下，如何破坏β淀粉样蛋白的结构，减少β淀粉样蛋白的聚积成为研究阿尔兹海默症发病机制乃至于治疗阿尔兹海默症的手段之一，目前尚没有一种方法能够有效的破坏β淀粉样蛋白的结构。
发明内容
为了能够破坏β淀粉样蛋白的结构，消除β淀粉样蛋白，本发明的一方面提供了一种用于消除β淀粉样蛋白的中子捕获治疗系统，包括：中子捕获治疗装置以及能和所述β淀粉样蛋白特异性结合的化合物，
其中，所述化合物包含对热中子捕获截面大的核素；
所述中子捕获治疗装置产生的中子束作用到所述化合物上的核素后产生的能量破坏β淀粉样蛋白的结构，从而实现消除这些致病蛋白质的目的。
实际应用中，所述中子捕获治疗装置产生的射束为包括中子射线、伽马射线及其他辐射线的混合射束，然而在运用所述射束消除β淀粉样蛋白的过程中用到的主要是混合射束中的中子射束。
对热中子捕获截面大的核素包含但不限于10B、155Gd或157Gd。其中所述的对热中子捕获截面大的核素是指在相同能量的热中子照射下，中子捕获截面大于等于人体基本组成元素(C、H、O、N、P、S)的中子捕获截面的100倍及以上的核素，其中在相同能量的热中子照射下构成人体基本组成元素中的H的中子捕获截面最大，在热中子能量为0.025eV的条件下H的热中子捕获截面为0.2barn，10B的热中子捕获截面为3800barn，155Gd的热中子捕获截面为60700barn，而157Gd的热中子捕获截面为254000barn，均大于在相同能量的热中子照射下的H元素的热中子捕获截面的100倍。
这种热中子捕获截面大的核素能够与热中子作用发生核反应，释放出至少一种有杀伤力的射线，该射线射程短，基本上只破坏和所述化合物特异性结合的β淀粉样蛋白的结构，而并不破坏其他正常组织，对正常组织的危害很小。
优选的是，用于消除β淀粉样蛋白的中子捕获治疗系统中，所述对热中子捕获截面大的核素为10B、155Gd或157Gd。
对热中子捕获截面大的核素10B在中子射线的照射下发生如下反应，放射能量：
Figure BDA0001359141090000021
利用含硼(10B)化合物对热中子具有高捕获截面的特性，借由10B(n,α)7Li中子捕获及核分裂反应产生4He和7Li两个重荷粒子。如反应式I所示，两荷电粒子的平均能量约为2.33MeV，具有高线性转移(Linear Energy Transfer,LET)、短射程特征，α粒子的线性能量转移与射程分别为150keV/μm、8μm，而7Li重荷粒子则为175keV/μm、5μm，两粒子的总射程约相当于一个细胞大小，因此对于生物体造成的辐射伤害能局限在细胞层级，当含硼化合物与β淀粉样蛋白特异性结合时，搭配适当的中子射源，便能在不对正常组织造成太大伤害的前提下，达到局部破坏β淀粉样蛋白的结构的目的。
所述用于消除β淀粉样蛋白的中子捕获治疗系统中，优选的是，所述中子捕获治疗装置包括中子源、射束整形体和准直器。其中所述中子源用于产生中子射束。所述射束整形体位于所述中子源后部并将所述中子源产生的具有较宽能谱的中子射束中的快中子调整为超热中子或热中子，一般情况下，定义快中子为能区大于40keV的中子，超热中子能区在0.5eV到40keV之间，热中子能区小于0.5keV。所述准直器位于射束整形体后部用于汇聚所述超热中子或热中子以使治疗更有针对性，对于不同大小的β淀粉样蛋白沉积斑块采用合适口径的准直器。
优选的是，所述用于消除β淀粉样蛋白的中子捕获治疗系统中，所述中子源包括加速器中子源或反应堆中子源。
其中，所述加速器中子源通过加速带电粒子(如质子束)轰击适当的靶核(如锂靶或铍靶)，通过核反应产生中子，最常用的核反应有(d，n)、(p，n)和(γ，n)等。
所述反应堆中子源是利用原子核裂变反应堆产生大量中子，此类中子源是最强的热中子源，在反应堆的壁上开孔，即可把中子引出，所得的中子能量是连续分布的，很接近麦克斯韦分布，采取一定的措施，可获得各种能量的中子束。
优选的是，所述用于消除β淀粉样蛋白的中子捕获治疗系统中，所述射束整形体包括反射体和缓速体，其中所述反射体包围所述缓速体，用于将向射束整形体外扩散的中子反射回所述缓速体中，所述缓速体用于将快中子缓速为超热中子或热中子。其中，反射体由Pb或Ni中的至少一种制成；缓速体的材料可以由Al2O3、BaF2、CaF2、CF2、PbF2、PbF4以及D2O中的一种或者几种结合而成，也可以由上述缓速体的材料添加含锂物质后组成，如含有6Li的LiF或Li2CO3。
其中，所述射束整形体还包括热中子吸收体和辐射屏蔽等，其中，热中子吸收体由6Li制成，辐射屏蔽包括由Pb制成的光子屏蔽和由PE制成的中子屏蔽。
热中子吸收体邻接于缓速体，用于吸收热中子以避免治疗时与浅层正常组织造成过多剂量；辐射屏蔽包括由Pb制成的光子屏蔽和由PE制成的中子屏蔽，用于屏蔽渗漏的中子或光子以减少非照射区的正常组织剂量，其中光子屏蔽可以与反射体设为一体，中子屏蔽可以设置在射束整形体中临近射束出口的位置。
优选的是，所述用于消除β淀粉样蛋白的中子捕获治疗系统中，所述能和β淀粉样蛋白特异性结合的化合物具有如结构式I的机构：
Figure BDA0001359141090000041
结构式I所示的化合物是2-(4-甲胺基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑，其中，所述化合物中的B(OH)2-基团中的B为10B；10B核素在自然界中的丰度为19.2％，在实际应用所述化合物消除β淀粉样蛋白的过程中，所述2-(4-甲胺基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑中的B(OH)2-中的硼元素可以为10B也可以为11B，其中含有10B元素的化合物的含量根据实际需要而定。
2-(4-甲胺基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑中甲胺基的C为12C或11C，具有11C的2-(4-甲胺基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑除了可以应用在中子捕获治疗系统中消除β淀粉样蛋白外，还可以判定β淀粉样蛋白在脑部的部位，用来做PET的显像剂。
结构式I所示的化合物在所述用于消除β淀粉样蛋白的中子捕获治疗系统中起到中间体的作用，在中子捕获治疗系统中结构式I所示的化合物上的10B能够捕获所述中子捕获治疗装置发射的中子并发生核反应产生能量，该能量能够破坏和结构式I所示的化合物特异性结合的β淀粉样蛋白的结构，从而降低β淀粉样蛋白的含量。由于结构式I所示的化合物是和β淀粉样蛋白特异性结合的，并且化合物上的10B能够捕获热中子，从而使所述中子捕获治疗系统消除β淀粉样蛋白时具有高效性和靶向性。
其中，在用于消除β淀粉样蛋白的中子捕获治疗系统中，所示结构式I所示的化合物是由结构式II所示的化合物制备而成：
Figure BDA0001359141090000042
优选的是，由结构式II所示的化合物制备结构式I所示的化合物的方法包括：
由结构式II所示的化合物2-(4-硝基苯)-6-溴苯并噻唑经还原反应生成2-(4-氨基苯)-6-溴苯并噻唑的步骤；
2-(4-氨基苯)-6-溴苯并噻唑加入甲醛反应生成2-(4-甲胺基苯)-6-溴苯并噻唑的步骤；
2-(4-甲胺基苯)-6-溴苯并噻唑加入联硼酸频那醇酯反应生成2-(4-甲胺基苯)-6-硼酸频哪醇酯苯并噻唑的步骤，其中所述联硼酸频那醇酯中的硼为10B；
2-(4-甲胺基苯)-6-硼酸频哪醇酯被氧化剂氧化为由结构式I所示的化合物2-(4-甲胺基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑的步骤，其中氧化剂可以优选为偏高碘酸钠，或氧化性和偏高碘酸钠类似的其他氧化剂。
所示结构式I所示的化合物还可以由结构式II所示的化合物通过如下反应制备而成：
由结构式II所示的化合物2-(4-硝基苯)-6-溴苯并噻唑和联硼酸频那醇酯反应生成2-(4-硝基苯)-6-硼酸频哪醇酯苯并噻唑的步骤，其中联硼酸频那醇酯中的硼为10B；
2-(4-硝基苯)-6-硼酸频哪醇酯苯并噻唑被氧化剂氧化为2-(4-硝基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑的步骤；
2-(4-硝基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑被还原剂还原为2-(4-氨基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑的步骤；
2-(4-氨基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑、碘甲烷和三氟甲基磺酸银在高温条件下反应生成由结构式I所示的化合物2-(4-甲胺基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑的步骤，其中所述的氧化剂优选为偏高碘酸钠。
上述两种合成2-(4-甲胺基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑的步骤中，结构式I中的化合物的10B来源于所使用的反应剂联硼酸频那醇酯中的10B，如上所述的，10B的含量可以根据需要进行调整。
另外，碘甲烷中的C可以为12C，也可以为11C，当碘甲烷中的C为11C时，所述2-(4-甲胺基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑为具有放射性元素11C标记过的化合物，该化合物除了可以用于中子捕获治疗系统中消除β淀粉样蛋白外，还可以用来制备PET显像剂以进一步用于定位追踪β淀粉样蛋白在脑部的位置。
当结构式I所示的化合物中的甲胺基中的C为11C时，由于结构式I所示的化合物具有特异性结合β淀粉样蛋白的性质，将结构式I所示的化合物用11C标记后可以利用其放射性结合正电子发射型计算机断层显像(Positron Emission Computed Tomography，简称PET)用以追踪β淀粉样蛋白沉积于脑部的部位，用以对AD诊断。需要说明的是，即便用11C标记了结构式I所示的化合物，所述化合物仍然具有和β淀粉样蛋白特异性结合的性质，并且所述化合物仍然含有对热中子捕获截面大的核素10B，因此用11C标记的结构式I所示的化合物仍然具有用于所述中子捕获治疗系统中消除β淀粉样蛋白的功能。
本发明中所述能和β淀粉样蛋白特异性结合的化合物不限于结构式I所示的化合物，其他具有热中子捕获截面大的核素并且能够和β淀粉样蛋白特异性结合的化合物均在本发明的保护范围之内。例如，本领域技术人员熟知地，AV-45也能够与β淀粉样蛋白特异性结合，将该化合物某些元素或官能团被含有10B的基团取代同时未改变其与β淀粉样蛋白特异性结合的性质，则其与入射的中子束照射也能够破坏β淀粉样蛋白的结构。
本发明的一方面提供一种利用中子捕获治疗装置消除β淀粉样蛋白的中子捕获治疗系统，该系统的有益效果是有针对性并高效的消除β淀粉样蛋白；本发明的另一方面还针对和阿尔兹海默症发病机理有关的β淀粉样蛋白提供了一种能和β淀粉样蛋白特异性结合的化合物。
附图说明
图1是加速器中子源的中子捕获治疗系统的平面示意图；
图2是反应堆中子源的中子捕获治疗系统的平面示意图；
图3是和β淀粉样蛋白特异性结合的化合物(2-(4-甲胺基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑)的1HNMR图谱；
图4中的A图和B图分别是注射用11C标记的2-(4-甲胺基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑30min后的对照鼠和SAMP8模型鼠的PET影像；
图5是BSA和H3 10BO3的混合溶液分别在距离准直器出口不同位置处经辐射线照射后的SDS-PAGE电泳图谱。
具体实施方式
下面结合附图对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
应当理解，本文所使用的诸如“具有”、“包含”以及“包括”术语并不排除一个或多个其它成分或其组合的存在或添加。
本文所述的快中子为能区大于40keV的中子，超热中子能区在0.5eV到40keV之间，热中子能区小于0.5keV。
本发明的实施例以能够有针对性的消除β淀粉样蛋白或降低β淀粉样蛋白含量为目的提供了一种中子捕获治疗系统，该系统包括中子捕获治疗装置以及能和所述β淀粉样蛋白特异性结合的化合物，该化合物包含对热中子捕获截面大的核素，常用的核素有10B、155Gd和157Gd。所述中子捕获治疗装置的热中子照射到对热中子捕获截面大的核素时引起核反应，释放的能量破坏β淀粉样蛋白的结构。
如图1或图2所示：所述中子捕获治疗装置包括中子源、射束整形体和准直器，其中射束整形体包括反射体、缓速体、热中子吸收体和辐射屏蔽装置，其中中子源包括加速器中子源和反应堆中子源。
在实际应用中子捕获治疗系统消除β淀粉样蛋白的过程中，通常情况下需要在中子捕获治疗装置的射束整形体内将来自于中子源的混合辐射场中的快中子调整到超热中子并降低混合辐射场中其他有害射线的含量，虽然和β淀粉样蛋白特异性结合的化合物上的核素是对热中子捕获截面大的核素，但是考虑到中子射束从中子捕获治疗装置的准直器到能和β淀粉样蛋白特异性结合的化合物的过程中，中子射束的能量会随着二者距离的增加能量会有一定程度的衰减，并且中子射束在到达和β淀粉样蛋白特异性结合的化合物的过程中往往会有其他物质对中子的能量进行不同程度的缓速，因此为了保证到达和β淀粉样蛋白特异性结合的化合物中子的能量和中子强度，通常情况下需要将射束整形体内的快中子缓速为超热中子，提高从准直器出来的中子射束中的超热中子的含量。
请再次参照图1，中子捕获治疗系统中的中子捕获治疗装置是加速器中子源的中子捕获治疗装置，其中加速器10a将质子加速，通过扩束装置20扩大质子束P的横截面积，使所述质子束P打到靶材T上并产生中子，其反应原理为：质子、氘核等带电粒子经由加速器加速至足以克服靶原子核库仑斥力的能量，与金属靶T发生核反应产生子核和中子，其中常用的金属靶材通常为锂和铍。通过该方法产生的是混合辐射场，在利用该中子捕获治疗装置进行β淀粉样蛋白53时，需要尽可能的降低其他种类的射线，而射束整形体30a中的缓速体32a具有调整所述混合辐射场能量的作用，反射体31a将向其他方向扩散的混合辐射场反射回来，以降低中子的损失，射束整形体30a还可以包括热中子吸收体33a，其能够吸收能量较低的热中子，所述射束整形体30a外部设置一层辐射屏蔽装置34a，以避免射线泄露对附近的人造成伤害。射束整形体30a的后部安装有准直器40a，经过射束整形体30a调整后的射束再通过准直器40a进行汇聚，以更准确的照射含有对热中子捕获截面大的核素51的能够和β淀粉样蛋白53特异结合的化合物52，更加充分的利用超热中子射束。
请再次参照图2，中子捕获治疗系统中的中子捕获治疗装置是反应堆中子源的中子捕获治疗装置，其中反应堆中子源10b通过管道将产生的中子束N传递至射束整形体30b，反应堆中子源10b和加速器10a中子源一样产生的都是混合辐射场，该混合辐射场中的能量较高的快中子通过射束整形体30b中的缓速体32b缓速为能破坏β淀粉样蛋白结构的中子，向其他方向扩散的射线通过反射体31b反射回缓速体32b中，以提高射线的利用率；射束整形体中的热中子吸收体33b可以吸收混合辐射场中能量较低的热中子以使中子射束N中的超热中子含量更高，所述中子射束N经过准直器40b的汇聚形成可以用来更准确的照射含有对热中子捕获截面大的核素51的能够和致病蛋白质53特异结合的化合物52，更加充分的利用超热中子射束。
图1和图2所示的中子捕获治疗系统还包括一种能和β淀粉样蛋白53特异性结合的化合物52，该化合物52还包括对热中子捕获截面大的核素51，所述化合物52在中子捕获治疗系统消除β淀粉样蛋白的过程中充当中间体的角色，首先所述化合物52根据其具有和β淀粉样蛋白53特异性结合的性质能够识别并结合到β淀粉样蛋白上从而将对热中子捕获截面大的核素(10B)51和β淀粉样蛋白53进行绑定，以便在该组合物50在热中子照射下，热中子和10B反应产生的能量破坏β淀粉样蛋白53。
下面通过实施例进一步说明本发明的技术方案。
本发明优选实施例中所述的和β淀粉样蛋白特异性结合的化合物指的是2-(4-甲胺基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑，其中该化合物上的硼元素为10B并且该化合物上可以含有放射性元素11C。如未做特殊说明，本发明优选实施例中所述的含硼的化合物中的硼元素均含有10B。
<实施例1>和β淀粉样蛋白特异性结合的化合物的制备方法
具有如结构式I所示的化合物2-(4-甲胺基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑可通过如下反应进行制备：
Figure BDA0001359141090000081
将1g的2-(4-硝基苯)-6-溴苯并噻唑溶于10mL的乙醇中，再加入5.39g的SnCl2.2H2O，该反应体系于100℃的条件下搅拌1h得到2-(4-氨基苯)-6-溴苯并噻唑；
1H NMR:400MHz DMSO
δ8.29(s,1H),7.80-7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.74-7.76(d,J＝8.8Hz,2H),7.58-7.60(m,1H),6.65-6.67(d,J＝8.4Hz,2H),5.95(s,2H)。
向1g的2-(4-氨基苯)-6-溴苯并噻唑中加入16.4mmol甲醛，再向其中加入10mL的四氢呋喃(THF)和20mL的甲醇，再一次性加入0.886g的甲醇钠构成反应液，所述反应液在65℃的条件下搅拌反应12h，然后将反应液降温至25℃，加入620.41mg的硼氢化钠(NaBH4)，再将反应温度升至65℃，搅拌反应1h得到2-(4-甲胺基苯)-6-溴苯并噻唑；
1H NMR:400MHz CDCl3
δ7.97(s,1H),7.89-7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.81-7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.52-7.54(m,1H),6.64-6.66(d,J＝8.8Hz,2H),2.93(s,3H)。
将100mg的2-(4-甲胺基苯)-6-溴苯并噻唑、95.46mg的联硼酸频那醇酯和92.23mg的醋酸钾构成反应体系，向反应体系中加入4mL的THF和2mL的二甲基亚砜(DMSO)，在20℃充氮的条件下加入26.39mg的二氯二(三苯基磷)合钯(Pd(PPh3)2Cl2)，在90℃条件下搅拌反应12h得到2-(4-甲胺基苯)-6-硼酸频哪醇酯苯并噻唑，其中联硼酸频那醇酯中的硼含有10B；
向300mg的2-(4-甲胺基苯)-6-硼酸频哪醇酯苯并噻唑加入20mLTHF和10mL水，再加入875.93mg偏高碘酸钠(NaIO4)构成反应体系，将该反应体系在25℃条件下搅拌反应12h得到结构式I所示的化合物：2-(4-甲胺基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑。该化合物的1HNMR扫描图谱如图3所示。
1H NMR:400MHz MeOH
δ8.27(s,1H),7.83-7.85(m,4H),6.66-6.68(d,J＝7.6Hz,2H),2.85(s,3H)。
其中，2-(4-硝基苯)-6-溴苯并噻唑可通过以下步骤进行制备：
向25mL浓度为10M的氢氧化钾溶液里加入5g的2-氨基-6-溴-苯并噻唑，再加入5mL乙二醇构成的混合溶液于125℃搅拌反应2h，得到2-氨基-5-溴苯硫醇；
1H NMR:400MHz DMSO
δ7.21-7.26(m,1H),6.99(s,1H),6.81-6.72(m,1H),6.39(s,1H),5.72(s,2H)。
2g的2-氨基-5-溴苯硫醇中加入1.48g的对硝基苯甲醛，再加入40mL的DMSO构成反应溶液，所述反应溶液于180℃搅拌反应0.5h，得到2-(4-硝基苯)-6-溴苯并噻唑；
1H NMR:400MHz DMSO
δ8.54(s,1H),8.34-8.41(m,4H),8.07-8.09(d,J＝8.8Hz,1H),7.74-7.77(m,1H)。
本实施例中合成所述的2-(4-甲胺基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑的具体反应过程如反应式II所示(该反应式中的硼元素均含有10B)：
Figure BDA0001359141090000101
<实施例2>和β淀粉样蛋白特异性结合的化合物的制备方法
本实施例中2-(4-硝基苯)-6-溴苯并噻唑的合成方法和<实施例1>所示的合成方法相同。
向100mg的2-(4-硝基苯)-6-溴苯并噻唑中加入90.91mg的联硼酸频那醇酯和87.84mg的醋酸钾，再加入4mL的THF和2mL的DMSO，在20℃充氮的条件下加入25mg的二氯二(三苯基磷)合钯，反应体系在95℃条件下搅拌反应15h得到2-(4-硝基苯)-6-硼酸频哪醇酯苯并噻唑，其中联硼酸频那醇酯中的硼含有10B；
1H NMR:400MHz CDCl3
δ8.44(s,1H),8.35-8.37(d,J＝8.8Hz,2H),8.28-8.30(d,J＝8.8Hz,2H),8.11-8.13(d,J＝8Hz,1H),7.96-7.98(d,J＝8Hz,1H),1.40(s,12H)。
向539.7mg的2-(4-硝基苯)-6-硼酸频哪醇酯苯并噻唑中加入30mL的THF和10mL水，再加入1.51g的偏高碘酸钠，该反应体系在25℃条件下反应23h得到2-(4-硝基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑；
1H NMR:400MHz DMSO
δ8.56(s,1H),8.36-8.42(m,4H),8.29(m,2H),8.10-8.12(d,J＝8.4Hz,1H),8.00(m,1H)。
向100mL甲醇中加入200mg催化剂Pd/C，再加入180mg的2-(4-硝基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑构成反应体系，所述反应体系在氢气环境下真空脱气并在25℃条件下反应10min生成2-(4-氨基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑；
1H NMR:400MHz MeOH
δ8.29(s,1H),7.80-7.84(m,4H),6.74-6.76(d,J＝8.8Hz,2H)。
利用氮气载带碘甲烷通过加热至200℃的三氟甲基磺酸银管后，再将其通入溶解有2-(4-氨基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑的无水丙酮中构成反应液，将反应液在80℃反应5min后加水猝灭，得到2-(4甲胺基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑。
其中碘甲烷中的C可以为具有放射性的11C，由其合成的2-(4-甲胺基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑同样具有放射性元素11C，因此该具有放射性的化合物可以和PET结合用于追踪β淀粉样蛋白沉积于脑部的部位及AD的诊断。
1H NMR:400MHz MeOH
δ8.27(s,1H),7.83-7.85(m,4H),6.66-6.68(d,J＝7.6Hz,2H),2.85(s,3H)。
本实施例的反应过程如反应式III所示(该反应式中的B均含有10B)：
Figure BDA0001359141090000111
<实施例3>11C标记的2-(4-甲胺基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑和β淀粉样蛋白特异性结合的实验
SAMP8(senescence accelerated mouse prone 8)小鼠是目前最常见的研究AD(阿尔兹海默症)的动物模型，其脑部存在大量淀粉样蛋白沉积斑块，本实施例采用SAMP8小鼠作为模型鼠，普通实验鼠作为对照鼠，模型鼠和对照鼠均为10月龄，分别向这两种老鼠注射含有11C标记的2-(4-甲胺基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑，再通过Micro-PET扫描来研究2-(4-甲胺基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑和β淀粉样蛋白是否具有特异性结合的性质。
分别选取体重为31.5±0.3g的模型鼠和对照鼠，分别向其注射31.0±0.6μCi的11C标记的2-(4-甲胺基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑，并用西门子型号为INVEON的Micro-PET进行扫描，其中扫描能窗为350-650KeV。
本领域技术人员熟知地，造成阿尔兹海默式症主要的病因为β淀粉样蛋白沉积斑块聚积在脑部的大脑皮层和海马区，本实施例通过Micro-PET扫描并利用PMOD软件对模型鼠和对照鼠脑部进行比对，分析确定了SAMP8模型鼠和对照鼠的大脑皮层和海马区对具有放射性的2-(4-甲胺基苯)-6二羟基硼基苯并噻唑的吸收，以进一步说明该化合物对β淀粉样蛋白沉积斑块能特异性结合，其具体结果如表1和表2所示：
表1，模型鼠和对照鼠大脑皮层对放射性2-(4-甲胺基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑的摄取
Figure BDA0001359141090000121
从表1可以看出：在放射性药物注射后第35分钟时，模型鼠与对照鼠大脑皮层摄取量的比值可达2.7，高于有效硼中子捕获治疗的标靶与非标靶的硼浓度比值(2.5)，此结果可说明放射性2-(4-甲胺基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑可有效的与β淀粉样蛋白沉积斑结合，并积聚在病灶处。更可期许使用硼中子捕获治疗阿尔兹海默氏症的病人，病灶处可接受大量的辐射剂量，达到治疗的目的，并降低正常脑组织的辐射伤害。
表2，模型鼠和对照鼠的海马区对放射性2-(4-甲胺基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑的摄取
Figure BDA0001359141090000122
从表2可以看出，放射性药物注射后的25及35分钟，模型鼠与对照鼠的海马区比值皆为3.2，高於有效硼中子捕获治疗的标靶与非标靶的硼浓度比值(2.5)，此结果亦可佐证放射性2-(4-甲胺基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑可有效的与β淀粉样蛋白沉积斑块结合，并积聚在病灶处。
SAMP8模型鼠为加速老化的阿尔兹海默氏症的发病鼠，在大脑皮层和海马区的病灶部位皆聚积了大量的β淀粉样蛋白沉积斑块，通过表1和表2中模型鼠和对照鼠的实验数据可以看出，SAMP8模型鼠的大脑皮层和海马区相较于正常的对照鼠对2-(4-甲胺基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑具有更强的吸收能力，因此也进一步说明了2-(4-甲胺基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑和β淀粉样蛋白具有特异性，将来更可利用硼中子捕获治疗来治疗阿尔兹海默氏症，为阿尔兹海默氏症患者提供另一种先进的治疗方式。
依据表2的分析结果，在老鼠注射放射性2-(4-甲胺基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑后的25至35分钟，放射性药物于模型鼠大脑的海马区与对照鼠的比值皆为3.2，因此取中间值30min的Micro-PET影像图的进一步比对放射性的2-(4-甲胺基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑在脑部积聚的情形。
图4是注射放射性的2-(4-甲胺基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑第30min时的PET扫描并经AMIDE软件处理过的影像，其中A图为对照鼠注射放射性药物30min时的影像，A图中(1)图为对照鼠冠状切面扫描影像，(2)图为(1)图沿Y轴向的切面扫描图，(3)图为(1)图沿X轴向的脑部切面扫描图；B图为SAMP8模型鼠注射放射性药物30min时的影像，同样地，B图中(1)图为模型鼠冠状切面扫描影像，(2)图为(1)图沿Y轴向的切面扫描图，(3)图为(1)图沿X轴向的脑部切面扫描图。
其中A图中的(3)和B图中的(3)能反映脑部放射性药物吸收情况的，将这两幅影像对比可以看出，B图(3)中的SAMP8模型鼠的脑部相对于A图(3)中的对照鼠的脑部聚积有大量的放射性药物，而已知模型鼠脑部具有大量β淀粉样蛋白沉积斑块，由此可说明2-(4-甲胺基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑对β淀粉样蛋白沉积斑块有特异性，且未来2-(4-甲胺基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑可用于硼中子捕获治疗。
<实施例4>模拟中子捕获治疗系统消除蛋白质的实验
本实施例用硼酸(H3 10BO3)来代替2-(4-甲胺基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑，其中硼酸(H3 10BO3)中的硼元素为10B，用牛血清白蛋白(BSA)来模拟β淀粉样蛋白，将硼酸和牛血清白蛋白构成的混合溶液置于中子捕获治疗装置产生中子射束环境中，通过SDS-PAGE凝胶电泳分析中子对牛血清白蛋白的作用以及在H3 10BO3存在的条件下，中子对牛血清白蛋白的作用。
一、中子对牛血清白蛋白的作用
用超纯水配置浓度为0.01％(w/w)的BSA溶液，配置的溶液在4℃条件下保存及实验操作，取1mLBSA溶液置于中子捕获治疗装置的准直器出口的中心线上，其中所述溶液距离准直器出口距离为2cm，设置中子捕获治疗装置以使准直器出口处的中子强度为2.4×1011个/s，所述BSA溶液在该中子环境中照射2h；另取1mLBSA溶液作为对照液不进行中子照射。
将用中子照射2h的BSA溶液和对照液分别用考马斯亮蓝染色并做SDS-PAGE凝胶电泳，用Image J软件分别将上述样品液和对照液的电泳图谱中蛋白条带的颜色进行量化，其数值用来表示蛋白质的相对含量，其中定义对照液中的BSA含量为1，在上述中子照射实验条件下，经中子照射2h后的BSA的含量为0.8，其含量大概有20％的减少，由此可见，包含有中子射束的辐射线能够影响蛋白质的含量。
二、在H3 10BO3存在的条件下，中子对牛血清白蛋白的作用
用超纯水配置BSA和H3 10BO3的溶液，其中，在所述溶液中，BSA的浓度为0.01％(w/w)，H3 10BO3的浓度为0.18M；配置的溶液均在4℃保存及实验操作，从所述溶液中分别取8份(编号分别为A、B、C、D、E、F、G、H)，每份1mL的溶液用中子捕获治疗装置进行照射，分别将8份溶液置于中子捕获治疗装置准直器出口的中心线上，溶液A距离准直器出口的距离为2cm，溶液B距离准直器的出口为4cm，溶液C距离准直器的出口为6cm，并以此类推。准直器出口处的射束中除了包括中子射线，还包括伽马射线及其他辐射线，在实际对蛋白质起到破坏作用的主要是中子射线，本实施例用射束中的中子强度来描述所述射束的强度，其中，本实施例采用的中子强度为2.4×1011个/s，8份溶液在该中子环境中照射2h；另从所述BSA和H3 10BO3溶液中取1mL作为对照液，该对照液不经中子照射。
将对照液和经中子捕获治疗装置放射的辐射线照射过的8份溶液分别用考马斯亮蓝染色并做SDS-PAGE凝胶电泳，图5所示为对照液和8份溶液的SDS-PAGE电泳图谱。
图5中前两个蛋白条带为对照液中的BSA，其余分别为经过所述辐射线照射后的BSA，8份溶液均置于准直器出口中心线上，由于在所述中心线上的溶液中均含有H3 10BO3，而10B元素对热中子有较大的捕获截面，因此从准直器出口出来的辐射线中的中子经过含有H3 10BO3的溶液后，其中子剂量大幅度下降，离准直器出口越远的溶液，其BSA接受到的中子辐射剂量越少。
从图5可以看出，8个经中子照射过的溶液相比于对照样，其蛋白条带的颜色均有不同程度的变浅，并且，离准直器出口越近，其溶液内的蛋白条带的颜色越浅，说明蛋白含量减少的越多，而离准直器出口越近，溶液受到的中子辐射剂量越大，进一步说明，中子剂量的大小影响溶液中BSA的含量，中子剂量越强，经所述中子照射后的溶液中BSA的含量越少。
用Image J软件分别将对照液和8份溶液对应的电泳图谱中的BSA蛋白条带的颜色进行量化，其数值用来表示蛋白的相对含量，其中，定义对照液中的BSA含量为1，在上述中子照射实验条件下，经中子照射2h后的BSA的含量如表3所示。
由表3可以看出，经中子照射的溶液中BSA含量均有不同程度的降低，距离准直器出口2cm的溶液经中子强度为2.4×1011个/s的中子照射2h后，其BSA含量仅剩5.3％，说明在H3 10BO3存在的条件下，中子能大幅度破坏BSA结构，降低BSA的含量；并且在实验误差允许的范围内，8个溶液随着溶液距离准直器出口的距离越远，其BSA含量整体呈减少的趋势，进一步说明中子剂量的大小影响BSA的含量。
表3，在H3 10BO3存在条件下，中子对牛血清白蛋白的作用
溶液编号 BSA含量(％)
对照液 100
A 5.3
B 2.6
C 18.9
D 14.0
E 22.9
F 35.1
G 49.6
H 60.7
本发明提供的化合物2-(4-甲胺基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑和H3 10BO3一样携带有热中子捕获截面大的核素10B，并且该化合物能够和β淀粉样蛋白特异性结合，将所述化合物置于含有β淀粉样蛋白的环境中，所述化合物会在β淀粉样蛋白的周围形成较高的浓度，再用中子捕获治疗装置发射的中子射束照射所述化合物聚积的区域，其释放的能量能破坏蛋白质的结构。
以上列举具体实施例对本发明进行说明，需要指出的是，以上实施例只用于对发明作进一步说明，不代表本发明的保护范围，其他人根据本发明的提示做出的非本质的修改和调整，仍属于本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种用于消除β淀粉样蛋白的中子捕获治疗系统，其特征在于，包括：中子捕获治疗装置以及能和所述β淀粉样蛋白特异性结合的化合物，
其中，所述化合物包含对热中子捕获截面大的核素；
所述中子捕获治疗装置产生的中子束作用到所述化合物上的核素后产生的能量破坏β淀粉样蛋白的结构，
能和所述β淀粉样蛋白特异性结合的化合物具有如结构式I的结构：
Figure FDA0002788873320000011
其中，结构式I中B(OH)2-基团中的B为10B，甲胺基的C含有11C。
2.如权利要求1所述的用于消除β淀粉样蛋白的中子捕获治疗系统，其特征在于，所述中子捕获治疗装置包括中子源、射束整形体和准直器，其中所述中子源用于产生中子射束，所述射束整形体位于所述中子源后部并将所述中子源产生的具有较宽能谱的中子射束中的快中子调整为超热中子或热中子，所述准直器位于射束整形体后部用于汇聚所述超热中子或热中子。
3.如权利要求2所述的用于消除β淀粉样蛋白的中子捕获治疗系统，其特征在于，所述中子源为加速器中子源或反应堆中子源。
4.如权利要求2所述的用于消除β淀粉样蛋白的中子捕获治疗系统，其特征在于，所述射束整形体包括反射体和缓速体，其中所述反射体包围所述缓速体，用于将向射束整形体外扩散的中子反射回所述缓速体中，所述缓速体用于将快中子缓速为超热中子或热中子。
5.如权利要求1所述的用于消除β淀粉样蛋白的中子捕获治疗系统，其特征在于，结构式I所示的化合物由结构式II所示的化合物制备而成：
Figure FDA0002788873320000012
Figure FDA0002788873320000021
所述结构式II所示的化合物为2-(4-硝基苯)-6-溴苯并噻唑。
6.如权利要求5所述的用于消除β淀粉样蛋白的中子捕获治疗系统，其特征在于，由结构式II所示的化合物制备结构式I所示的化合物的方法包括：
由结构式II所示的化合物经还原反应生成2-(4-氨基苯)-6-溴苯并噻唑；
2-(4-氨基苯)-6-溴苯并噻唑加入甲醛反应生成2-(4-甲胺基苯)-6-溴苯并噻唑的步骤；
2-(4-甲胺基苯)-6-溴苯并噻唑加入联硼酸频那醇酯反应生成2-(4-甲胺基苯)-6-硼酸频哪醇酯苯并噻唑的步骤；
2-(4-甲胺基苯)-6-硼酸频哪醇酯被氧化剂氧化为由结构式I所示的化合物2-(4-甲胺基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑的步骤；
其中所述的联硼酸频那醇酯中的硼为10B。
7.如权利要求5所述的用于消除β淀粉样蛋白的中子捕获治疗系统，其特征在于，由结构式II所示的化合物制备结构式I所示的化合物的方法包括：
由结构式II所示的化合物和联硼酸频那醇酯反应生成2-(4-硝基苯)-6-硼酸频哪醇酯苯并噻唑的步骤；
2-(4-硝基苯)-6-硼酸频哪醇酯苯并噻唑被氧化剂氧化为2-(4-硝基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑的步骤；
2-(4-硝基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑被还原剂还原为2-(4-氨基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑的步骤；
2-(4-氨基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑、碘甲烷和三氟甲基磺酸银在高温条件下反应生成由结构式I所示的化合物2-(甲胺基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑的步骤；
其中所述的联硼酸频那醇酯中的硼为10B。
8.如权利要求7所述的用于消除β淀粉样蛋白的中子捕获治疗系统，其特征在于：所述的碘甲烷中的C为11C。
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