TWI607756B - Neutron capture treatment system for eliminating β amyloid - Google Patents
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Description
本發明涉及一種中子捕獲治療系統，尤其是一種能夠消除β澱粉樣蛋白的中子捕獲治療系統。
阿茲海默症(Alzheimer’s disease，通常簡寫為AD)是老年人中最常見的一種癡呆症，其組織病理學表現主要為老年斑，神經元纖維纏結以及由凋亡引起的區域性神經細胞死亡等。
有研究表明β澱粉樣蛋白(Amyloid β-protein，通常簡寫為Aβ)的異常沉積是阿茲海默症主要發病機制之一。β澱粉樣蛋白是由澱粉樣前驅蛋白(APP)經β和γ分泌酶的蛋白水解作用而產生的含有39~43個氨基酸的多肽，人體內常見的是含有40(Aβ1~40)或42(Aβ1~42)個氨基酸的多肽，其中Aβ1~42具有更強的毒性，更容易聚積成β澱粉樣蛋白沉積斑塊的核心，β澱粉樣蛋白沉積後形成的β澱粉樣蛋白沉積斑塊能夠引發神經毒性作用。在正常的生理狀態下，β澱粉樣蛋白在血液和腦脊液中都能被檢測出，由此可說明β澱粉樣蛋白本身不會導致阿茲海默症，而β澱粉樣蛋白的沉積是導致阿茲海默症的原因之一。
有研究表明阿茲海默症患者腦部的海馬迴和皮層區聚積有大量β澱粉樣蛋白沉積斑塊，並且降低β澱粉樣蛋白在大腦內的蓄積量可延
緩或者減輕阿茲海默症的症狀。
β澱粉樣蛋白可被多種肽酶降解，如胰島素降解酶(IDE)和中性肽鏈內切酶(NEP)，這兩種酶均是鋅依賴性內切蛋白酶，有研究表明，在IDE和NEP存在的條件下，β澱粉樣蛋白沉積斑塊會顯著減少，然而在IDE和NEP缺失的條件下，如何破壞β澱粉樣蛋白的結構，減少β澱粉樣蛋白的聚積成為研究阿茲海默症發病機制乃至於治療阿茲海默症的手段之一，目前尚沒有一種方法能夠有效的破壞β澱粉樣蛋白的結構。
為了能夠破壞β澱粉樣蛋白的結構，消除β澱粉樣蛋白，本發明的一方面提供了一種用於消除β澱粉樣蛋白的中子捕獲治療系統，包括：中子捕獲治療裝置以及能和所述β澱粉樣蛋白特異性結合的化合物，其中，所述化合物包含對熱中子捕獲截面大的核素；所述中子捕獲治療裝置產生的中子束作用到所述化合物上的核素後產生的能量破壞β澱粉樣蛋白的結構，從而實現消除這些致病蛋白質的目的。
實際應用中，所述中子捕獲治療裝置產生的射束為包括中子射線、伽馬射線及其他輻射線的混合射束，然而在運用所述射束消除β澱粉樣蛋白的過程中用到的主要是混合射束中的中子射束。
對熱中子捕獲截面大的核素包含但不限於10B、155Gd或157Gd。其中所述的對熱中子捕獲截面大的核素是指在相同能量的熱中子照射下，中子捕獲截面大於等於人體基本組成元素(C、H、O、N、P、S)的中子捕獲截面的100倍及以上的核素，其中在相同能量的熱中子照射下構
成人體基本組成元素中的H的中子捕獲截面最大，在熱中子能量為0.025eV的條件下H的熱中子捕獲截面為0.2barn，10B的熱中子捕獲截面為3800barn，155Gd的熱中子捕獲截面為60700barn，而157Gd的熱中子捕獲截面為254000barn，均大於在相同能量的熱中子照射下的H元素的熱中子捕獲截面的100倍。
這種熱中子捕獲截面大的核素能夠與熱中子作用發生核反應，釋放出至少一種有殺傷力的射線，該射線射程短，基本上只破壞和所述化合物特異性結合的β澱粉樣蛋白的結構，而並不破壞其他正常組織，對正常組織的危害很小。
優選的是，用於消除β澱粉樣蛋白的中子捕獲治療系統中，所述對熱中子捕獲截面大的核素為10B、155Gd或157Gd。
對熱中子捕獲截面大的核素在中子射線的照射下發生如下反應，放射能量：
利用含硼(10B)化合物對熱中子具有高捕獲截面的特性，借由10B(n,α)7Li中子捕獲及核分裂反應產生4He和7Li兩個重荷粒子。如反應式I所示，兩荷電粒子的平均能量約為2.33MeV，具有高線性轉移(Linear Energy Transfer,LET)、短射程特徵，α粒子的線性能量轉移與射程分別為150
keV/μm、8μm，而7Li重荷粒子則為175keV/μm、5μm，兩粒子的總射程約相當於一個細胞大小，因此對於生物體造成的輻射傷害能局限在細胞層級，當含硼化合物與β澱粉樣蛋白特異性結合時，搭配適當的中子射源，便能在不對正常組織造成太大傷害的前提下，達到局部破壞β澱粉樣蛋白的結構的目的。
所述用於消除β澱粉樣蛋白的中子捕獲治療系統中，優選的是，所述中子捕獲治療裝置包括中子源、射束整形體和準直器。其中所述中子源用於產生中子射束。所述射束整形體位於所述中子源後部並將所述中子源產生的具有較寬能譜的中子射束中的快中子調整為超熱中子或熱中子，一般情況下，定義快中子為能區大於40keV的中子，超熱中子能區在0.5eV到40keV之間，熱中子能區小於0.5keV。所述準直器位於射束整形體後部用於彙聚所述超熱中子或熱中子以使治療更有針對性，對於不同大小的β澱粉樣蛋白沉積斑塊採用合適口徑的準直器。
優選的是，所述用於消除β澱粉樣蛋白的中子捕獲治療系統中，所述中子源包括加速器中子源或反應堆中子源。
其中，所述加速器中子源通過加速帶電粒子(如質子束)轟擊適當的靶核(如鋰靶或鈹靶)，通過核反應產生中子，最常用的核反應有(d，n)、(p，n)和(γ，n)等。
所述反應堆中子源是利用原子核裂變反應堆產生大量中子，此類中子源是最強的熱中子源，在反應堆的壁上開孔，即可把中子引出，所得的中子能量是連續分佈的，很接近麥克斯韋分佈，採取一定的措施，可獲得各種能量的中子束。
優選的是，所述用於消除β澱粉樣蛋白的中子捕獲治療系統中，所述射束整形體包括反射體和緩速體，其中所述反射體包圍所述緩速體，用於將向射束整形體外擴散的中子反射回所述緩速體中，所述緩速體用於將快中子緩速為超熱中子或熱中子。其中，反射體由Pb或Ni中的至少一種製成；緩速體的材料可以由Al2O3、BaF2、CaF2、CF2、PbF2、PbF4以及D2O中的一種或者幾種結合而成，也可以由上述緩速體的材料添加含鋰物質後組成，如含有6Li的LiF或Li2CO3。
其中，所述射束整形體還包括熱中子吸收體和輻射遮罩等，其中，熱中子吸收體由6Li製成，輻射遮罩包括由Pb製成的光子遮罩和由PE製成的中子遮罩。
熱中子吸收體鄰接於緩速體，用於吸收熱中子以避免治療時與淺層正常組織造成過多劑量；輻射遮罩包括由Pb製成的光子遮罩和由PE製成的中子遮罩，用於遮罩滲漏的中子或光子以減少非照射區的正常組織劑量，其中光子遮罩可以與反射體設為一體，中子遮罩可以設置在射束整形體中臨近射束出口的位置。
優選的是，所述用於消除β澱粉樣蛋白的中子捕獲治療系統中，所述能和β澱粉樣蛋白特異性結合的化合物具有如結構式I的機構：
結構式I所示的化合物是2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯並噻唑，其中，所述化合物中的B(OH)2-基團中的B為10B；10B核素在自然界中的豐度為19.2%，在實際應用所述化合物消除β澱粉樣蛋白的過程中，所述2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯並噻唑中的B(OH)2-中的硼元素可以為10B也可以為11B，其中含有10B元素的化合物的含量根據實際需要而定。
2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯並噻唑中甲胺基的C為12C或11C，具有11C的2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯並噻唑除了可以應用在中子捕獲治療系統中消除β澱粉樣蛋白外，還可以判定β澱粉樣蛋白在腦部的部位，用來做PET的顯像劑。
結構式I所示的化合物在所述用於消除β澱粉樣蛋白的中子捕獲治療系統中起到中間體的作用，在中子捕獲治療系統中結構式I所示的化合物上的10B能夠捕獲所述中子捕獲治療裝置發射的中子並發生核反應產生能量，該能量能夠破壞和結構式I所示的化合物特異性結合的β澱粉樣蛋白的結構，從而降低β澱粉樣蛋白的含量。由於結構式I所示的化合物是和β澱粉樣蛋白特異性結合的，並且化合物上的10B能夠捕獲熱中子，從而使所述中子捕獲治療系統消除β澱粉樣蛋白時具有高效性和靶向性。
其中，在用於消除β澱粉樣蛋白的中子捕獲治療系統中，所示結構式I所示的化合物是由結構式II所示的化合物製備而成：
優選的是，由結構式II所示的化合物製備結構式I所示的化合物的方法包括：由結構式II所示的化合物2-(4-硝基苯)-6-溴苯並噻唑經還原反應生成2-(4-氨基苯)-6-溴苯並噻唑的步驟；2-(4-氨基苯)-6-溴苯並噻唑加入甲醛反應生成2-(4-甲胺基苯)-6-溴苯並噻唑的步驟；2-(4-甲胺基苯)-6-溴苯並噻唑加入聯硼酸頻那醇酯反應生成2-(4-甲胺基苯)-6-硼酸頻哪醇酯苯並噻唑的步驟，其中所述聯硼酸頻那醇酯中的硼為10B；2-(4-甲胺基苯)-6-硼酸頻哪醇酯被氧化劑氧化為由結構式I所示的化合物2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯並噻唑的步驟，其中氧化劑可以優選為偏高碘酸鈉，或氧化性和偏高碘酸鈉類似的其他氧化劑。
所示結構式I所示的化合物還可以由結構式II所示的化合物通過如下反應製備而成：由結構式II所示的化合物2-(4-硝基苯)-6-溴苯並噻唑和聯硼酸頻那醇酯反應生成2-(4-硝基苯)-6-硼酸頻哪醇酯苯並噻唑的步驟，其中聯硼酸頻那醇酯中的硼為10B；2-(4-硝基苯)-6-硼酸頻哪醇酯苯並噻唑被氧化劑氧化為2-(4-硝基苯)-6-二羥基硼基苯並噻唑的步驟；2-(4-硝基苯)-6-二羥基硼基苯並噻唑被還原劑還原為2-(4-氨基苯)-6-二羥基硼基苯並噻唑的步驟；2-(4-氨基苯)-6-二羥基硼基苯並噻唑、碘甲烷和三氟甲基磺
酸銀在高溫條件下反應生成由結構式I所示的化合物2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯並噻唑的步驟，其中所述的氧化劑優選為偏高碘酸鈉；上述兩種合成2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯並噻唑的步驟中，結構式I中的化合物的10B來源於所使用的反應劑聯硼酸頻那醇酯中的10B，如上所述的，10B的含量可以根據需要進行調整。
另外，碘甲烷中的C可以為12C，也可以為11C，當碘甲烷中的C為11C時，所述2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯並噻唑為具有放射性元素11C標記過的化合物，該化合物除了可以用於中子捕獲治療系統中消除β澱粉樣蛋白外，還可以用來製備PET顯像劑以進一步用於定位追蹤β澱粉樣蛋白在腦部的位置。
當結構式I所示的化合物中的甲胺基中的C為11C時，由於結構式I所示的化合物具有特異性結合β澱粉樣蛋白的性質，將結構式I所示的化合物用11C標記後可以利用其放射性結合正電子發射型電腦斷層顯像(Positron Emission Computed Tomography，簡稱PET)用以追蹤β澱粉樣蛋白沉積於腦部的部位，用以對AD診斷。需要說明的是，即便用11C標記了結構式I所示的化合物，所述化合物仍然具有和β澱粉樣蛋白特異性結合的性質，並且所述化合物仍然含有對熱中子捕獲截面大的核素10B，因此用11C標記的結構式I所示的化合物仍然具有用於所述中子捕獲治療系統中消除β澱粉樣蛋白的功能。
本發明中所述能和β澱粉樣蛋白特異性結合的化合物不限於結構式I所示的化合物，其他具有熱中子捕獲截面大的核素並且能夠和β澱粉樣蛋白特異性結合的化合物均在本發明的保護範圍之內。例如，本領域技
術人員熟知地，AV-45也能夠與β澱粉樣蛋白特異性結合，將該化合物某些元素或官能團被含有10B的基團取代同時未改變其與β澱粉樣蛋白特異性結合的性質，則其與入射的中子束照射也能夠破壞β澱粉樣蛋白的結構。
本發明的一方面提供一種利用中子捕獲治療裝置消除β澱粉樣蛋白的中子捕獲治療系統，該系統的有益效果是有針對性並高效的消除β澱粉樣蛋白；本發明的另一方面還針對和阿茲海默症發病機理有關的β澱粉樣蛋白提供了一種能和β澱粉樣蛋白特異性結合的化合物。
圖1是加速器中子源的中子捕獲治療系統的平面示意圖；圖2是反應堆中子源的中子捕獲治療系統的平面示意圖；圖3是和β澱粉樣蛋白特異性結合的化合物(2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯並噻唑)的1HNMR圖譜；圖4中的A圖和B圖分別是注射用11C標記的2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯並噻唑30min後的對照鼠和SAMP8模型鼠的PET影像；圖5是BSA和H3 10BO3的混合溶液分別在距離準直器出口不同位置處經輻射線照射後的SDS-PAGE電泳圖譜。
下面結合附圖對本發明做進一步的詳細說明，以令本領域技術人員參照說明書文字能夠據以實施。
應當理解，本文所使用的諸如“具有”、“包含”以及“包括”術語並不排除一個或多個其它成分或其組合的存在或添加。
本文所述的快中子為能區大於40keV的中子，超熱中子能區在0.5eV到40keV之間，熱中子能區小於0.5keV。
本發明的實施例以能夠有針對性的消除β澱粉樣蛋白或降低β澱粉樣蛋白含量為目的提供了一種中子捕獲治療系統，該系統包括中子捕獲治療裝置以及能和所述β澱粉樣蛋白特異性結合的化合物，該化合物包含對熱中子捕獲截面大的核素，常用的核素有10B、155Gd和157Gd。所述中子捕獲治療裝置的熱中子照射到對熱中子捕獲截面大的核素時引起核反應，釋放的能量破壞β澱粉樣蛋白的結構。
如圖1或圖2所示：所述中子捕獲治療裝置包括中子源、射束整形體和準直器，其中射束整形體包括反射體、緩速體、熱中子吸收體和輻射遮罩裝置，其中中子源包括加速器中子源和反應堆中子源。
在實際應用中子捕獲治療系統消除β澱粉樣蛋白的過程中，通常情況下需要在中子捕獲治療裝置的射束整形體內將來自於中子源的混合輻射場中的快中子調整到超熱中子並降低混合輻射場中其他有害射線的含量，雖然和β澱粉樣蛋白特異性結合的化合物上的核素是對熱中子捕獲截面大的核素，但是考慮到中子射束從中子捕獲治療裝置的準直器到能和β澱粉樣蛋白特異性結合的化合物的過程中，中子射束的能量會隨著二者距離的增加能量會有一定程度的衰減，並且中子射束在到達和β澱粉樣蛋白特異性結合的化合物的過程中往往會有其他物質對中子的能量進行不同程度的緩速，因此為了保證到達和β澱粉樣蛋白特異性結合的化合物中子的能量和中子強度，通常情況下需要將射束整形體內的快中子緩速為
超熱中子，提高從準直器出來的中子射束中的超熱中子的含量。
請再次參照圖1，中子捕獲治療系統中的中子捕獲治療裝置是加速器中子源的中子捕獲治療裝置，其中加速器10a將質子加速，通過擴束裝置20擴大質子束P的橫截面積，使所述質子束P打到靶材T上並產生中子，其反應原理為：質子、氘核等帶電粒子經由加速器加速至足以克服靶原子核庫侖斥力的能量，與金屬靶T發生核反應產生子核和中子，其中常用的金屬靶材通常為鋰和鈹。通過該方法產生的是混合輻射場，在利用該中子捕獲治療裝置進行β澱粉樣蛋白53時，需要盡可能的降低其他種類的射線，而射束整形體30a中的緩速體32a具有調整所述混合輻射場能量的作用，反射體31a將向其他方向擴散的混合輻射場反射回來，以降低中子的損失，射束整形體30a還可以包括熱中子吸收體33a，其能夠吸收能量較低的熱中子，所述射束整形體30a外部設置一層輻射遮罩裝置34a，以避免射線洩露對附近的人造成傷害。射束整形體30a的後部安裝有準直器40a，經過射束整形體30a調整後的射束再通過準直器40a進行彙聚，以更準確的照射含有對熱中子捕獲截面大的核素51的能夠和β澱粉樣蛋白53特異結合的化合物52，更加充分的利用超熱中子射束。
請再次參照圖2，中子捕獲治療系統中的中子捕獲治療裝置是反應堆中子源的中子捕獲治療裝置，其中反應堆中子源10b通過管道將產生的中子束N傳遞至射束整形體30b，反應堆中子源10b和加速器10a中子源一樣產生的都是混合輻射場，該混合輻射場中的能量較高的快中子通過射束整形體30b中的緩速體32b緩速為能破壞β澱粉樣蛋白結構的中子，向其他方向擴散的射線通過反射體31b反射回緩速體32b中，以提高
射線的利用率；射束整形體中的熱中子吸收體33b可以吸收混合輻射場中能量較低的熱中子以使中子射束N中的超熱中子含量更高，所述中子射束N經過準直器40b的彙聚形成可以用來更準確的照射含有對熱中子捕獲截面大的核素51的能夠和致病蛋白質53特異結合的化合物52，更加充分的利用超熱中子射束。
圖1和圖2所示的中子捕獲治療系統還包括一種能和β澱粉樣蛋白53特異性結合的化合物52，該化合物52還包括對熱中子捕獲截面大的核素51，所述化合物52在中子捕獲治療系統消除β澱粉樣蛋白的過程中充當中間體的角色，首先所述化合物52根據其具有和β澱粉樣蛋白53特異性結合的性質能夠識別並結合到β澱粉樣蛋白上從而將對熱中子捕獲截面大的核素(10B)51和β澱粉樣蛋白53進行綁定，以便在該組合物50在熱中子照射下，熱中子和10B反應產生的能量破壞β澱粉樣蛋白53。
下面通過實施例進一步說明本發明的技術方案。
本發明優選實施例中所述的和β澱粉樣蛋白特異性結合的化合物指的是2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯並噻唑，其中該化合物上的硼元素為10B並且該化合物上可以含有放射性元素11C。如未做特殊說明，本發明優選實施例中所述的含硼的化合物中的硼元素均含有10B。
<實施例1>和β澱粉樣蛋白特異性結合的化合物的製備方法
具有如結構式I所示的化合物2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯並噻唑可通過如下反應進行製備：
將1g的2-(4-硝基苯)-6-溴苯並噻唑溶於10mL的乙醇中，再加入5.39g的SnCl2.2H2O，該反應體系於100℃的條件下攪拌1h得到2-(4-氨基苯)-6-溴苯並噻唑。
1H NMR：400MHz DMSO
δ 8.29(s,1H),7.80-7.82(d,J=8.8Hz,1H),7.74-7.76(d,J=8.8Hz,2H),7.58-7.60(m,1H),6.65-6.67(d,J=8.4Hz,2H),5.95(s,2H)。
向1g的2-(4-氨基苯)-6-溴苯並噻唑中加入16.4mmol甲醛，再向其中加入10mL的四氫呋喃(THF)和20mL的甲醇，再一次性加入0.886g的甲醇鈉構成反應液，所述反應液在65℃的條件下攪拌反應12h，然後將反應液降溫至25℃，加入620.41mg的硼氫化鈉(NaBH4)，再將反應溫度升至65℃，攪拌反應1h得到2-(4-甲胺基苯)-6-溴苯並噻唑。
1 H NMR：400MHz CDCl3
δ 7.97(s,1H),7.89-7.91(d,J=8.8Hz,2H),7.81-7.83(d,J=8.8Hz,1H),7.52-7.54(m,1H),6.64-6.66(d,J=8.8Hz,2H),2.93(s,3H)。
將100mg的2-(4-甲胺基苯)-6-溴苯並噻唑、95.46mg的聯硼酸頻那醇酯和92.23mg的醋酸鉀構成反應體系，向反應體系中加入4mL的
THF和2mL的二甲基亞碸(DMSO)，在20℃充氮的條件下加入26.39mg的二氯二(三苯基磷)合鈀(Pd(PPh3)2Cl2)，在90℃條件下攪拌反應12h得到2-(4-甲胺基苯)-6-硼酸頻哪醇酯苯並噻唑，其中聯硼酸頻那醇酯中的硼為10B。
向300mg的2-(4-甲胺基苯)-6-硼酸頻哪醇酯苯並噻唑加入20mLTHF和10mL水，再加入875.93mg偏高碘酸鈉(NaIO4)構成反應體系，將該反應體系在25℃條件下攪拌反應12h得到結構式I所示的化合物：2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯並噻唑。該化合物的1HNMR掃描圖譜如圖3所示。
1 H NMR：400MHz MeOH
δ 8.27(s,1H),7.83-7.85(m,4H),6.66-6.68(d,J=7.6Hz,2H),2.85(s,3H)。
其中，2-(4-硝基苯)-6-溴苯並噻唑可通過以下步驟進行製備：向25mL濃度為10M的氫氧化鉀溶液裡加入5g的2-氨基-6-溴-苯並噻唑，再加入5mL乙二醇構成的混合溶液於125℃攪拌反應2h，得到2-氨基-5-溴苯硫醇。
1 H NMR：400MHz DMSO
δ 7.21-7.26(m,1H),6.99(s,1H),6.81-6.72(m,1H),6.39(s,1H),5.72(s,2H)。
2g的2-氨基-5-溴苯硫醇中加入1.48g的對硝基苯甲醛，再加入40mL的DMSO構成反應溶液，所述反應溶液於180℃攪拌反應0.5h，
得到2-(4-硝基苯)-6-溴苯並噻唑。
1 H NMR：400MHz DMSO
δ 8.54(s,1H),8.34-8.41(m,4H),8.07-8.09(d,J=8.8Hz,1H),7.74-7.77(m,1H)。
本實施例中合成所述的2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯並噻唑的具體反應過程如反應式II所示(該反應式中的硼元素均為10B)：
<實施例2>和β澱粉樣蛋白特異性結合的化合物的製備方法
本實施例中2-(4-硝基苯)-6-溴苯並噻唑的合成方法和<實施例1>所示的合成方法相同。
向100mg的2-(4-硝基苯)-6-溴苯並噻唑中加入90.91mg的聯硼酸頻那醇酯和87.84mg的醋酸鉀，再加入4mL的THF和2mL的
DMSO，在20℃充氮的條件下加入25mg的二氯二(三苯基磷)合鈀，反應體系在95℃條件下攪拌反應15h得到2-(4-硝基苯)-6-硼酸頻哪醇酯苯並噻唑，其中聯硼酸頻那醇酯中的硼為10B。
1 H NMR：400MHz CDCl3
δ 8.44(s,1H),8.35-8.37(d,J=8.8Hz,2H),8.28-8.30(d,J=8.8Hz,2H),8.11-8.13(d,J=8Hz,1H),7.96-7.98(d,J=8Hz,1H),1.40(s,12H)。
向539.7mg的2-(4-硝基苯)-6-硼酸頻哪醇酯苯並噻唑中加入30mL的THF和10mL水，再加入1.51g的偏高碘酸鈉，該反應體系在25℃條件下反應23h得到2-(4-硝基苯)-6-二羥基硼基苯並噻唑。
1 H NMR：400MHz DMSO
δ 8.56(s,1H),8.36-8.42(m,4H),8.29(m,2H),8.10-8.12(d,J=8.4Hz,1H),8.00(m,1H)。
向100mL甲醇中加入200mg催化劑Pd/C，再加入180mg的2-(4-硝基苯)-6-二羥基硼基苯並噻唑構成反應體系，所述反應體系在氫氣環境下真空脫氣並在25℃條件下反應10min生成2-(4-氨基苯)-6-二羥基硼基苯並噻唑。
1 H NMR：400MHz MeOH
δ 8.29(s,1H),7.80-7.84(m,4H),6.74-6.76(d,J=8.8Hz,2H)。
利用氮氣載帶碘甲烷通過加熱至200℃的三氟甲基磺酸銀
管後，再將其通入溶解有2-(4-氨基苯)-6-二羥基硼基苯並噻唑的無水丙酮中構成反應液，將反應液在80℃反應5min後加水猝滅，得到2-(4甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯並噻唑。
其中碘甲烷中的C可以為具有放射性的11C，由其合成的2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯並噻唑同樣具有放射性元素11C，因此該具有放射性的化合物可以和PET結合用於追蹤β澱粉樣蛋白沉積於腦部的部位及AD的診斷。
1 H NMR：400MHz MeOH
δ 8.27(s,1H),7.83-7.85(m,4H),6.66-6.68(d,J=7.6Hz,2H),2.85(s,3H)。
本實施例的反應過程如反式III所示(該反應式中的B均為10B)：
<實施例3>11C標記的2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯並噻唑和β澱粉樣蛋白特異性結合的實驗
SAMP8(senescence accelerated mouse prone 8)小鼠是目前最常見的研究AD(阿茲海默症)的動物模型，其腦部存在大量澱粉樣蛋白沉積斑塊，本實施例採用SAMP8小鼠作為模型鼠，普通實驗鼠作為對照鼠，模型鼠和對照鼠均為10月齡，分別向這兩種老鼠注射含有11C標記的2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯並噻唑，再通過Micro-PET掃描來研究2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯並噻唑和β澱粉樣蛋白是否具有特異性結合的性質。
分別選取體重為31.5±0.3g的模型鼠和對照鼠，分別向其注射31.0±0.6μCi的11C標記的2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯並噻唑，並用西門子型號為INVEON的Micro-PET進行掃描，其中掃描能窗為350-650KeV。
本領域技術人員熟知地，造成阿爾茲海默式症主要的病因為β澱粉樣蛋白沉積斑塊聚積在腦部的大腦皮層和海馬迴，本實施例通過Micro-PET掃描並利用PMOD軟體對模型鼠和對照鼠腦部進行比對，分析確定了SAMP8模型鼠和對照鼠的大腦皮層和海馬迴對具有放射性的2-(4-甲胺基苯)-6二羥基硼基苯並噻唑的吸收，以進一步說明該化合物對β澱粉樣蛋白沉積斑塊能特異性結合，其具體結果如表1和表2所示：
從表1可以看出：在放射性藥物注射後第35分鐘時，模型鼠與對照鼠大腦皮層攝取量的比值可達2.7，高於有效硼中子捕獲治療的標靶與非標靶的硼濃度比值(2.5)，此結果可說明放射性2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯並噻唑可有效的與β澱粉樣蛋白沉積斑結合，並積聚在病灶處。更可期許使用硼中子捕獲治療阿爾茲海默氏症的病人，病灶處可接受大量的輻射劑量，達到治療的目的，並降低正常腦組織的輻射傷害。
從表2可以看出，放射性藥物注射後的25及35分鐘，模型鼠與對照鼠的海馬迴比值皆為3.2，高於有效硼中子捕獲治療的標靶與
非標靶的硼濃度比值(2.5)，此結果亦可佐證放射性2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯並噻唑可有效的與β澱粉樣蛋白沉積斑塊結合，並積聚在病灶處。
SAMP8模型鼠為加速老化的阿爾茲海默氏症的發病鼠，在大腦皮層和海馬迴的病灶部位皆聚積了大量的β澱粉樣蛋白沉積斑塊，通過表1和表2中模型鼠和對照鼠的實驗資料可以看出，SAMP8模型鼠的大腦皮層和海馬迴相較于正常的對照鼠對2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯並噻唑具有更強的吸收能力，因此也進一步說明了2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯並噻唑和β澱粉樣蛋白具有特異性，將來更可利用硼中子捕獲治療來治療阿爾茲海默氏症，為阿爾茲海默氏症患者提供另一種先進的治療方式。
依據表2的分析結果，在老鼠注射放射性2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯並噻唑後的25至35分鐘，放射性藥物於模型鼠大腦的海馬迴與對照鼠的比值皆為3.2，因此取中間值30min的Micro-PET影像圖的進一步比對放射性的2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯並噻唑在腦部積聚的情形。
圖4是注射放射性的2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯並噻唑第30min時的PET掃描並經AMIDE軟體處理過的影像，其中A圖為對照鼠注射放射性藥物30min時的影像，A圖中(1)圖為對照鼠冠狀切面掃描影像，(2)圖為(1)圖沿Y軸向的切面掃描圖，(3)圖為(1)圖沿X軸向的腦部切面掃描圖；B圖為SAMP8模型鼠注射放射性藥物30min時的影像，同樣地，B圖中(1)圖為模型鼠冠狀切面掃描影像，(2)圖為(1)圖沿Y軸向的切
面掃描圖，(3)圖為(1)圖沿X軸向的腦部切面掃描圖。
其中A圖中的(3)和B圖中的(3)能反映腦部放射性藥物吸收情況的，將這兩幅影像對比可以看出，B圖(3)中的SAMP8模型鼠的腦部相對於A圖(3)中的對照鼠的腦部聚積有大量的放射性藥物，而已知模型鼠腦部具有大量β澱粉樣蛋白沉積斑塊，由此可說明2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯並噻唑對β澱粉樣蛋白沉積斑塊有特異性，且未來2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯並噻唑可用於硼中子捕獲治療。
<實施例4>類比中子捕獲治療系統消除蛋白質的實驗
本實施例用硼酸(H3 10BO3)來代替2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯並噻唑，其中硼酸(H3 10BO3)中的硼元素為10B，用牛血清白蛋白(BSA)來模擬β澱粉樣蛋白，將硼酸和牛血清白蛋白構成的混合溶液置於中子捕獲治療裝置產生中子射束環境中，通過SDS-PAGE凝膠電泳分析中子對牛血清白蛋白的作用以及在H3 10BO3存在的條件下，中子對牛血清白蛋白的作用。
一、中子對牛血清白蛋白的作用
用超純水配置濃度為0.01%(w/w)的BSA溶液，配置的溶液在4℃條件下保存及實驗操作，取1mLBSA溶液置於中子捕獲治療裝置的準直器出口的中心線上，其中所述溶液距離準直器出口距離為2cm，設置中子捕獲治療裝置以使準直器出口處的中子強度為2.4×1011個/s，所述BSA溶液在該中子環境中照射2h；另取1mLBSA溶液作為對照液不進行中子照射。
將用中子照射2h的BSA溶液和對照液分別用考馬斯亮藍染色並做SDS-PAGE凝膠電泳，用Image J軟體分別將上述樣品液和對照液的電泳圖譜中蛋白條帶的顏色進行量化，其數值用來表示蛋白質的相對含量，其中定義對照液中的BSA含量為1，在上述中子照射實驗條件下，經中子照射2h後的BSA的含量為0.8，其含量大概有20%的減少，由此可見，包含有中子射束的輻射線能夠影響蛋白質的含量。
二、在H3 10BO3存在的條件下，中子對牛血清白蛋白的作用
用超純水配置BSA和H3 10BO3的溶液，其中，在所述溶液中，BSA的濃度為0.01%(w/w)，H3 10BO3的濃度為0.18M；配置的溶液均在4℃保存及實驗操作，從所述溶液中分別取8份(編號分別為A、B、C、D、E、F、G、H)，每份1mL的溶液用中子捕獲治療裝置進行照射，分別將8份溶液置於中子捕獲治療裝置準直器出口的中心線上，溶液A距離準直器出口的距離為2cm，溶液B距離準直器的出口為4cm，溶液C距離準直器的出口為6cm，並以此類推。準直器出口處的射束中除了包括中子射線，還包括伽馬射線及其他輻射線，在實際對蛋白質起到破壞作用的主要是中子射線，本實施例用射束中的中子強度來描述所述射束的強度，其中，本實施例採用的中子強度為2.4×1011個/s，8份溶液在該中子環境中照射2h；另從所述BSA和H3 10BO3溶液中取1mL作為對照液，該對照液不經中子照射。
將對照液和經中子捕獲治療裝置放射的輻射線照射過
的8份溶液分別用考馬斯亮藍染色並做SDS-PAGE凝膠電泳，圖5所示為對照液和8份溶液的SDS-PAGE電泳圖譜。
圖5中前兩個蛋白條帶為對照液中的BSA，其餘分別為經過所述輻射線照射後的BSA，8份溶液均置於準直器出口中心線上，由於在所述中心線上的溶液中均含有H3 10BO3，而10B元素對熱中子有較大的捕獲截面，因此從準直器出口出來的輻射線中的中子經過含有H3 10BO3的溶液後，其中子劑量大幅度下降，離準直器出口越遠的溶液，其BSA接受到的中子輻射劑量越少。
從圖5可以看出，8個經中子照射過的溶液相比於對照樣，其蛋白條帶的顏色均有不同程度的變淺，並且，離準直器出口越近，其溶液內的蛋白條帶的顏色越淺，說明蛋白含量減少的越多，而離準直器出口越近，溶液受到的中子輻射劑量越大，進一步說明，中子劑量的大小影響溶液中BSA的含量，中子劑量越強，經所述中子照射後的溶液中BSA的含量越少。
用Image J軟體分別將對照液和8份溶液對應的電泳圖譜中的BSA蛋白條帶的顏色進行量化，其數值用來表示蛋白的相對含量，其中，定義對照液中的BSA含量為1，在上述中子照射實驗條件下，經中子照射2h後的BSA的含量如表3所示。
由表3可以看出，經中子照射的溶液中BSA含量均有不同程度的降低，距離準直器出口2cm的溶液經中子強度為2.4×1011個/s的中子照射2h後，其BSA含量僅剩5.3%，說明在H3 10BO3存在的條件下，
中子能大幅度破壞BSA結構，降低BSA的含量；並且在實驗誤差允許的範圍內，8個溶液隨著溶液距離準直器出口的距離越遠，其BSA含量整體呈減少的趨勢，進一步說明中子劑量的大小影響BSA的含量。
本發明提供的化合物2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯並噻唑和H3 10BO3一樣攜帶有熱中子捕獲截面大的核素10B，並且該化合物能夠和β澱粉樣蛋白特異性結合，將所述化合物置於含有β澱粉樣蛋白的環境中，所述化合物會在β澱粉樣蛋白的周圍形成較高的濃度，再用中子捕獲治療裝置發射的中子射束照射所述化合物聚積的區域，其釋放的能量能破壞蛋白質的結構。
以上列舉具體實施例對本發明進行說明，需要指出的
是，以上實施例只用于對發明作進一步說明，不代表本發明的保護範圍，其他人根據本發明的提示做出的非本質的修改和調整，仍屬於本發明的保護範圍。
10a‧‧‧加速器
20‧‧‧擴束裝置
30a‧‧‧射束整形體
31a‧‧‧反射體
32a‧‧‧緩速體
33a‧‧‧熱中子吸收體
34a‧‧‧輻射遮罩裝置
40a‧‧‧準直器
50‧‧‧2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯並噻唑和β澱粉樣蛋白的結合
物
51‧‧‧對熱中子捕獲截面大的核素
52‧‧‧2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯並噻唑
53‧‧‧β澱粉樣蛋白
Claims (9)
- 一種用於消除β澱粉樣蛋白的中子捕獲治療系統，包括：中子捕獲治療裝置以及能和所述β澱粉樣蛋白特異性結合的化合物，其中，能和所述β澱粉樣蛋白特異性結合的化合物具有如結構式I的結構：
- 如申請專利範圍第1項所述之用於消除β澱粉樣蛋白的中子捕獲治療系統，其中所述中子捕獲治療裝置產生的中子束與化合物中核素10B發生硼中子捕獲反應以通過產生的4He和7Li兩個重荷粒子破壞β澱粉樣蛋白的結構。
- 如申請專利範圍第1項所述之用於消除β澱粉樣蛋白的中子捕獲治療系統，其中，所述中子捕獲治療裝置包括中子源、射束整形體和準直器，其中所述中子源用於產生中子射束，所述射束整形體位於所述中子源後部並將所述中子源產生的具有較寬能譜的中子射束中的快中子調整為超熱中子或熱中子，所述準直器位於射束整形體後部用於彙聚所述超熱中子或熱中子。
- 如申請專利範圍第3項所述之用於消除β澱粉樣蛋白的中子捕獲治療系 統，其中，所述中子源為加速器中子源或反應堆中子源。
- 如申請專利範圍第3項所述之用於消除β澱粉樣蛋白的中子捕獲治療系統，其中，所述射束整形體包括反射體和緩速體，其中所述反射體包圍所述緩速體，用於將向射束整形體外擴散的中子反射回所述緩速體中，所述緩速體用於將快中子緩速為超熱中子或熱中子。
- 如申請專利範圍第1項所述之用於消除β澱粉樣蛋白的中子捕獲治療系統，其中，結構式I所示的化合物由結構式II所示的化合物製備而成：
- 如申請專利範圍第6項所述之用於消除β澱粉樣蛋白的中子捕獲治療系統，其中，由結構式II所示的化合物製備結構式I所示的化合物的方法包括：由結構式II所示的化合物經還原反應生成2-(4-氨基苯)-6-溴苯並噻唑；2-(4-氨基苯)-6-溴苯並噻唑加入甲醛反應生成2-(4-甲胺基苯)-6-溴苯並噻唑的步驟；2-(4-甲胺基苯)-6-溴苯並噻唑加入聯硼酸頻那醇酯反應生成2-(4-甲胺基苯)-6-硼酸頻哪醇酯苯並噻唑的步驟；2-(4-甲胺基苯)-6-硼酸頻哪醇酯被氧化劑氧化為由結構式I所示的化合 物2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯並噻唑的步驟；其中所述的聯硼酸頻那醇酯中的硼為10B。
- 如申請專利範圍第6項所述之用於消除β澱粉樣蛋白的中子捕獲治療系統，其中，由結構式II所示的化合物製備結構式I所示的化合物的方法包括：由結構式II所示的化合物和聯硼酸頻那醇酯反應生成2-(4-硝基苯)-6-硼酸頻哪醇酯苯並噻唑的步驟；2-(4-硝基苯)-6-硼酸頻哪醇酯苯並噻唑被氧化劑氧化為2-(4-硝基苯)-6-二羥基硼基苯並噻唑的步驟；2-(4-硝基苯)-6-二羥基硼基苯並噻唑被還原劑還原為2-(4-氨基苯)-6-二羥基硼基苯並噻唑的步驟；2-(4-氨基苯)-6-二羥基硼基苯並噻唑、碘甲烷和三氟甲基磺酸銀在高溫條件下反應生成由結構式I所示的化合物2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯並噻唑的步驟；其中所述的聯硼酸頻那醇酯中的硼為10B。
- 如申請專利範圍第8項所述之用於消除β澱粉樣蛋白的中子捕獲治療系統，其中，所述的碘甲烷中的C為11C。
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