TWI642437B - 含<sup>１０</sup>Ｂ的化合物在製備和β澱粉樣蛋白特異性結合藥物中的應用 - Google Patents

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Abstract

一種含10B的化合物在製備和β澱粉樣蛋白特異性結合的藥物中的應用，所述和β澱粉樣蛋白特異性結合的藥物在結合β澱粉樣蛋白後，可以在中子捕獲治療裝置發射的中子射束的照射過程中減少或消除β澱粉樣蛋白，以進一步治療阿茲海默症。本發明為阿茲海默症的治療提供了一種新方法。

Description

含 10 B的化合物在製備和β澱粉樣蛋白特異性結合藥物中的應用
本發明涉及一種化合物在製備和β澱粉樣蛋白特異性結合藥物中的應用，尤其是一種含10B的化合物在製備和β澱粉樣蛋白特異性結合藥物中的應用。
阿茲海默症(Alzheimer’s disease，通常簡寫為AD)是一種潛伏、漸進性和不可逆的腦部疾病，以65歲以上人群高發。目前AD的治療目標是，在減緩或延遲症狀的同時維持身體功能和能力。輕度至中度AD治療藥物包括乙醯膽鹼酯酶抑制劑多奈呱齊、利凡斯的明和加蘭他敏。多奈呱齊也用於治療中度至重度AD，單獨或與N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑美金剛組合使用。這些神經遞質調節藥物可暫時改善症狀，但患者仍會遭遇認知能力逐漸惡化，以及精神疾病、躁動、抑鬱和睡眠障礙。
1984年科學家首次從AD患者腦膜血管壁中純化並測得了Aβ氨基酸順序，其基本結構中都含40或42個氨基酸多肽，統稱為β澱粉樣蛋白，在人腦脊液和血漿中，Aβ1-40分別比Aβ1-42的含量水準高10倍和1.5倍，Aβ1-42具有更強的毒性，且更容易聚積，從而形成Aβ沉澱的核心，引發神經毒性作用。Aβ級聯學說認為，AD患者可能是由於APP和PS基因的突變產生過多的Aβ或高集聚能力的Aβ1-42在腦組織內沉積，對周圍的突觸和神經元具 有毒性作用，最終引起神經元細胞死亡，因為Aβ異常分泌和產生過多會導致AD的其他病理變化，所以它是AD發病的核心環節。
目前AD治療新藥開發的主要熱點是Aβ聚集抑制和Aβ清除。Gantenerumab是一種結合在Aβ的N-末端表位的單克隆抗體。Gantenerumab可結合低聚和纖維狀Aβ，從而導致小膠質細胞介導的吞噬細胞清除斑塊。此前一項治療輕度至中度AD患者的III期臨床試驗遭遇失敗，目前正在進行的III期臨床試驗針對早期階段AD患者。最新結果表明，Gantenerumab顯著降低腦脊液中tau蛋白的水準，但沒有顯著減少腦脊液Aβ水準。
Aducanumab是一種僅靶向於聚集Aβ形式的單克隆抗體。儘管該抗體穿過血腦屏障的能力差，但由於其在血漿中的半衰期顯著延長，Aducanumab可以在腦中累積。Ib期試驗早期資料顯示，Aducanumab可以顯著減少Aβ沉積。在2015年阿爾茨海默病協會國際會議公佈的最新PRIME資料顯示，Aducanumab中間劑量治療一年後並沒有顯著減少認知功能減退，而副作用率相對較高。
中子捕獲治療技術是一種針對性強，效果好並且對正常組織傷害較小的治療技術，然而利用中子捕獲治療技術來治療疾病的過程中，往往需要一種具有對熱中子捕獲截面大的核素並且能夠和病灶或病灶中某類特有的物質特異性結合的化合物作為介導，目前尚未發現一種能夠和β澱粉樣蛋白特異性結合的化合物作為治療阿茲海默症的藥物的使用，同樣也尚未發現含對熱中子捕獲截面大的核素的化合物在製備和β澱粉樣蛋白特異性結合的藥物中的應用。
為了提供一種新的治療阿茲海默症的方法，本發明提供了一種含10B的化合物在製備用於和β澱粉樣蛋白特異性結合藥物中的應用。
優選的是，所述應用中，含10B的化合物具有如結構式I所示的結構：
其中，R為苯硼酸基團。作為含10B的化合物中唯一的含硼元素的基團，所述苯硼酸基團中的硼元素為10B。
本發明所述的含10B的化合物均指的是由結構式I所示的化合物。
優選的是，所述應用中，所述含10B的化合物中的R基根據硼酸基團在苯環上的取代位置不同分為R1和R2，其中，R1基團為： R2基團為：
當所述含10B的化合物中的取代基團R為R1時，所述含10B的化合物為化合物I；當所述含10B的化合物中的取代基團R為R2時，所述含10B的化合物為化合物II。所述化合物I和化合物II均能夠和β澱粉樣蛋白特異性結合。
10B元素對熱中子具有較大的捕獲截面並且構成人體的主要元素C、H、O、N、P、S對熱中子的捕獲截面小，含10B的化合物被熱中子照射後發生如反應式I所示，其產生的能量破壞和含10B的化合物特異性結合的物質。
根據這一性質，服用含10B的化合物的人體在進行中子射束照射時，超熱中子射束經人體組織緩速為熱中子並被含有10B的化合物吸收，而對不含10B的化合物的組織沒有損傷。由於含10B的化合物能夠和β澱粉樣蛋白特異性結合，因此，在用中子射束對其照射時，熱中子和含10B的化合物產生的能量破壞含10B的化合物周圍的β澱粉樣蛋白的結構，將其擊碎，以減少或消除β澱粉樣蛋白。
優選的是，所述應用中，所述含10B的化合物通過中子捕獲治療裝置中的中子射束照射來消除β澱粉樣蛋白，所述中子捕獲治療裝置包括中子源、射束整形體和準直器，其中所述中子源用於產生中子射束，所述射束整形體位於所述中子源後部並將所述中子源產生的中子射束調整到超熱中子能區，所述準直器用於彙聚超熱中子，含10B的化合物和β澱粉樣蛋白特異性結合，所述中子捕獲治療裝置產生的中子射束和含10B的化合物中的10B元素反應產生的能量破壞β澱粉樣蛋白。
優選的是，所述應用中，所述射束整形體包括反射體和緩速體，其中所述反射體包圍所述緩速體，用於將向射束整形體外擴散的中子反射回所述緩速體中，所述緩速體用於將所述中子射束調整到超熱中子能區。
優選的是，所述應用中，所述中子捕獲治療裝置包括輻射屏蔽裝置，所述輻射屏蔽裝置位於所述緩速體的後部，用於屏蔽非照射區的中子與光子。中子捕獲治療系統中的中子捕獲治療裝置包括中子源，中子源用於產生中子，根據中子產生原理不同分為加速器中子源和反應堆中子源。中子捕獲治療裝置還包括射束整形體和準直器，由於中子源產生中子能譜分佈很廣，這些中子根據其能量範圍不同分為快中子、超熱中子和熱中子，其中快中子能區大於40keV，超熱中子能區在0.5eV到40keV之間，熱中子能區小於0.5eV。含10B的化合物是對熱中子的捕獲截面較大，但是在實際操作過程中，中子射束到達含10B的化合物的過程中會被其他物質緩速，因此在實際應用中往往選擇超熱中子射束對含10B的化合物進行照射。射束整形體又包括反射體和緩速體，其中緩速體的作用為將中子源產生的快中 子緩速為能譜在超熱中子能區的中子，緩速體的材料可以由Al2O3、BaF2、CaF2、CF2、PbF2、PbF4以及D2O中的一種或者幾種結合而成，也可以由上述緩速體的材料添加含鋰物質後組成，如含有6Li的LiF或Li2CO3。反射體位於緩速體的周圍，一般由具有中子反射能力強的材料製成，如Pb或Ni中的至少一種材料，其作用是將向四周擴散的中子反射回來，從而增強中子射束的強度。，所述準直器用於彙聚所述中子射束以使治療更有精準性。
本發明提供的用於消除β澱粉樣蛋白的中子捕獲治療系統中，由所述中子捕獲治療裝置中的中子源產生中子，中子捕獲治療裝置中的射束整形體將能譜較廣的中子射束調整到能被10B元素以較大截面捕獲的中子射束，中子捕獲治療裝置中的準直器用以將中子射束彙聚以提高照射的精準度，從準直器出來的中子射束照射在已經和β澱粉樣蛋白特異性結合含10B元素的化合物上，中子和10B元素反應產生的能量破壞β澱粉樣蛋白。10B元素對熱中子的捕獲截面是人體基本元素對熱中子的捕獲截面的一百倍以上，換句話說，熱中子對10B元素具有特異性，而含10B的化合物又能和β澱粉樣蛋白特異性結合，因此本發明提供的用於消除β澱粉樣蛋白的中子捕獲治療系統能夠有效地特異性地減少或消除β澱粉樣蛋白。
本發明所述的β澱粉樣蛋白包括Aβ40和Aβ42，其中Aβ42能夠高度聚積纏結成澱粉樣蛋白沉積斑塊，本發明優選的是，所述應用中，β澱粉樣蛋白包括Aβ42。
通過對含10B的化合物性質的測試，發現含10B的化合物具有血腦屏障通透性高，和β澱粉樣蛋白特異性結合度高，具備製備成藥物應用於中子捕獲治療系統中消除β澱粉樣蛋白的性質，能夠開發為新型的用於治 療阿茲海默症的新藥物。
圖1為用於消除β澱粉樣蛋白的中子捕獲治療系統的平面示意圖。
圖2為牛血清白蛋白和H3 10BO3的混合溶液在距離準直器出口不同位置處經輻射線照射後的SDS-PAGE電泳圖譜。
下面結合附圖對本發明之實施例做進一步地詳細說明，以令本領域技術人員參照說明書文字能夠據以實施。
應當理解，本文所使用的諸如“具有”、“包含”以及“包括”術語並不排除一個或多個其它成分或其組合的存在或添加。
阿茲海默症是發生於老年和老年前期，以進行性認知功能障礙和行為損害為特徵的中樞神經系統退行性疾病，老年斑是阿茲海默症的重要病理特徵，老年斑的主要組成物質是β澱粉樣蛋白(Aβ)，當前研究明確Aβ是阿茲海默症的致病物質，Aβ在腦內過度產生和沉積會引起神經元突觸功能障礙。
隨著技術的進步，中子捕獲治療作為一種靶向性強，治療效果好並且對正常組織損傷小的治療方法得到廣泛的研究，但是這種技術的應用集中在癌症的治療過程中，目前尚未發現將這種精準準度高治療效果好的技術用於阿茲海默症的治療技術中。
中子捕獲治療作為一種有效的治療癌症的手段近年來 的應用逐漸增加，其中以硼中子捕獲治療最為常見，供應硼中子捕獲治療的中子可以由核反應爐或加速器供應。本發明的實施例以加速器硼中子捕獲治療為例，加速器硼中子捕獲治療的基本組件通常包括用於對帶電粒子(如質子、氘核等)進行加速的加速器、靶材與熱移除系統和射束整形體，其中加速帶電粒子與金屬靶材作用產生中子，依據所需的中子產率與能量、可提供的加速帶電粒子能量與電流大小、金屬靶材的物化性等特性來挑選合適的核反應，常被討論的核反應有7Li(p,n)7Be及9Be(p,n)9B，這兩種反應皆為吸熱反應。兩種核反應的能量閥值分別為1.881MeV和2.055MeV，由於硼中子捕獲治療的理想中子源為keV能量等級的超熱中子，理論上若使用能量僅稍高於閥值的質子轟擊金屬鋰靶材，可產生相對低能的中子，不須太多的緩速處理便可用於臨床，然而鋰金屬(Li)和鈹金屬(Be)兩種靶材與閥值能量的質子作用截面不高，為產生足夠大的中子通量，通常選用較高能量的質子來引發核反應。
理想的靶材應具備高中子產率、產生的中子能量分佈接近超熱中子能區(將在下文詳細描述)、無太多強穿輻射產生、安全便宜易於操作且耐高溫等特性，但實際上並無法找到符合所有要求的核反應，本發明的實施例中採用鋰金屬製成的靶材。但是本領域技術人員熟知的，靶材的材料也可以由其他除了上述談論到的金屬材料之外的金屬材料製成。
針對熱移除系統的要求則根據選擇的核反應而異，如7Li(p,n)7Be因金屬靶材(鋰金屬)的熔點及熱導係數差，對熱移除系統的要求便較9Be(p,n)9B高。本發明的實施例中採用7Li(p,n)7Be的核反應。
無論硼中子捕獲治療的中子源來自核反應爐或加速器帶電粒子與靶材的核反應，產生的皆為混合輻射場，即射束包含了低能至高能的中子、光子；對於深部腫瘤的硼中子捕獲治療，除了超熱中子外，其餘的輻射線含量越多，造成正常組織非選擇性劑量沉積的比例越大，因此這些會造成不必要劑量的輻射應儘量降低。除了空氣射束品質因素，為更瞭解中子在人體中造成的劑量分佈，本發明的實施例中使用人體頭部組織假體進行劑量計算，並以假體射束品質因素來作為中子射束的設計參考，將在下文詳細描述。
國際原子能機構(IAEA)針對臨床硼中子捕獲治療用的中子源，給定了五項空氣射束品質因素建議，此五項建議可用於比較不同中子源的優劣，並供以作為挑選中子產生途徑、設計射束整形體時的參考依據。這五項建議分別如下：
超熱中子射束通量Epithermal neutron flux>1 x 109n/cm2s
快中子污染Fast neutron contamination<2 x 10-13Gy-cm2/n
光子污染Photon contamination<2 x 10-13Gy-cm2/n
熱中子與超熱中子通量比值thermal to epithermal neutron flux ratio<0.05
中子電流與通量比值epithermal neutron current to flux ratio>0.7
注：超熱中子能區在0.5eV到40keV之間，熱中子能區 小於0.5eV，快中子能區大於40keV。
1、超熱中子射束通量：
中子射束通量和腫瘤中含硼藥物濃度共同決定了臨床治療時間。若腫瘤含硼藥物濃度夠高，對於中子射束通量的要求便可降低；反之，若腫瘤中含硼藥物濃度低，則需高通量超熱中子來給予腫瘤足夠的劑量。IAEA對於超熱中子射束通量的要求為每秒每平方釐米的超熱中子個數大於109，此通量下的中子射束對於目前的含硼藥物而言可大致控制治療時間在一小時內，短治療時間除了對病人定位和舒適度有優勢外，也可較有效利用含硼藥物在腫瘤內有限的滯留時間。
2、快中子污染：
由於快中子會造成不必要的正常組織劑量，因此視之為污染，此劑量大小和中子能量成正相關，因此在射束設計上應儘量減少快中子的含量。快中子污染定義為單位超熱中子通量伴隨的快中子劑量，IAEA對快中子污染的建議為小於2 x 10-13Gy-cm2/n。
3、光子污染(γ射線污染)：
γ射線屬於強穿輻射，會非選擇性地造成射束路徑上所有組織的劑量沉積，因此降低γ射線含量也是中子束設計的必要要求，γ射線污染定義為單位超熱中子通量伴隨的γ射線劑量，IAEA對γ射線污染的建議為小於2 x 10-13Gy-cm2/n。
4、熱中子與超熱中子通量比值：
由於熱中子衰減速度快、穿透能力差，進入人體後大部 分能量沉積在皮膚組織，除黑色素細胞瘤等表皮腫瘤需用熱中子作為硼中子捕獲治療的中子源外，針對腦瘤等深層腫瘤應降低熱中子含量。IAEA對熱中子與超熱中子通量比值建議為小於0.05。
5、中子電流與通量比值：
中子電流與通量比值代表了射束的方向性，比值越大表示中子射束前向性佳，高前向性的中子束可減少因中子發散造成的周圍正常組織劑量，另外也提高了可治療深度及擺位姿勢彈性。IAEA對中子電流與通量比值建議為大於0.7。
利用假體得到組織內的劑量分佈，根據正常組織及腫瘤的劑量-深度曲線，推得假體射束品質因素。如下三個參數可用於進行不同射束治療效益的比較。
1、有效治療深度：
腫瘤劑量等於正常組織最大劑量的深度，在此深度之後的位置，腫瘤細胞得到的劑量小於正常組織最大劑量，即失去了硼中子捕獲的優勢。此參數代表中子射束的穿透能力，有效治療深度越大表示可治療的腫瘤深度越深，單位為cm。
2、有效治療深度劑量率：
即有效治療深度的腫瘤劑量率，亦等於正常組織的最大劑量率。因正常組織接收總劑量為影響可給予腫瘤總劑量大小的因素，因此參數影響治療時間的長短，有效治療深度劑量率越大表示給予腫瘤一定劑量所需的照射時間越短，單位為cGy/mA-min。
3、有效治療劑量比：
從大腦表面到有效治療深度，腫瘤和正常組織接收的平均劑量比值，稱之為有效治療劑量比；平均劑量的計算，可由劑量-深度曲線積分得到。有效治療劑量比值越大，代表該射束的治療效益越好。
為了使射束整形體在設計上有比較依據，除了五項IAEA建議的空氣中射束品質因素和上述的三個參數，本發明實施例中也利用如下的用於評估射束劑量表現優劣的參數：
照射時間30min(加速器使用的質子電流為10mA)
30.0RBE-Gy可治療深度7cm
腫瘤最大劑量60.0RBE-Gy
正常腦組織最大劑量12.5RBE-Gy
皮膚最大劑量11.0RBE-Gy
注：RBE(Relative Biological Effectiveness)為相對生物效應，由於光子、中子會造成的生物效應不同，所以如上的劑量項均分別乘上不同組織的相對生物效應以求得等效劑量。
由含10B的化合物和中子捕獲治療裝置構成一個能夠減少或消除β澱粉樣蛋白的中子捕獲治療系統，如圖1所示，中子捕獲治療系統包括中子捕獲治療裝置100和含10B的化合物200，其中，中子捕獲治療裝置100包括中子源110、射束整形體120和準直器130。中子源110根據中子產生的機理不同分為加速器式中子源和反應堆式中子源，應用較廣的是加速器式中子源，加速器中子源是利用加速器加速的帶電粒子轟擊適 當的靶核T，通過核反應產生中子，目前常用的作為靶核T的材料為含7Li或9Be的物質。
無論中子捕獲治療的中子源來自核反應爐或加速器帶電粒子與靶材的核反應，產生的皆為混合輻射場，即射束包含了低能至高能的中子；這些中子根據其能量的不同分為快中子、超熱中子和熱中子，對於中子捕獲治療，除了超熱中子外，其餘的輻射線含量越多，造成正常組織非選擇性劑量沉積的比例越大，因此這些會造成不必要劑量的輻射應儘量降低。射束整形體起到降低不必要劑量，增強超熱中子射束的作用。
射束整形體120包括緩速體122、包圍在緩速體122外的反射體121、與緩速體122鄰接的熱中子吸收體123，緩速體122將混合輻射場中的快中子減速至超熱中子能區，緩速體122的材料由含有LiF、Li2CO3、Al2O3、AlF3、CaF2或MgF2中的至少一種材料製成，其中緩速體122的材料經粉末燒結設備通過粉末燒結工藝由粉末或粉末壓坯變成塊，反射體121將向四周偏離的中子導回以提高超熱中子射束強度，熱中子吸收體123用於吸收熱中子以避免治療時與淺層正常組織造成過多劑量。準直器130位於緩速體122的後部，用以彙聚中子射束以使中子射束在治療過程中具有精準的指向性。輻射屏蔽124如附圖1所示位於緩速體122的後部，用於屏蔽滲漏的中子和光子。
發明內容所述的含10B的化合物200與β澱粉樣蛋白300結合，在β澱粉樣蛋白300上的含10B的化合物濃度最大時用中子捕獲治療裝置100發射的中子射束N對其進行照射，根據β澱粉樣蛋白300所在位 置選擇合適緩速體122以使到達特異性結合在β澱粉樣蛋白300的含10B的化合物200時，其中子射束的能量處於超熱中子能區。超熱中子能區在0.5eV到40keV之間，超熱中子射束被緩速為熱中子射束後和10B元素反應產生的能量破壞β澱粉樣蛋白的結構。本發明中所述的含10B的化合物根據其取代基團R基的不同分為化合物I和化合物II。
下面通過實施例進一步說明本發明的技術方案。
<實施例1>含10B的化合物的製備方法
本發明所述的含10B的化合物的製備流程如反應式II所示，具體的製備步驟如下：
步驟一：90mmol的2-乙醯基呋喃溶於40mL的二甲基甲醯胺(DMF)中，再在0℃條件下向其中加入108mmol的N-溴代琥珀醯亞胺(NBS)，將混合液於室溫條件下攪拌過夜，反應混合液裡含有1-(5-溴-2-呋喃基)乙酮。
用乙酸乙酯稀釋步驟一中所述的反應混合液，並過濾，濾液中的有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，並依次經無水硫酸鈉乾燥、濃縮，再用色譜進行分離得到1-(5-溴-2-呋喃基)乙酮。
1H NMR(500MHz,CDCl3,,ppm)：2.46(3H.s),6.49(1H,d,J=3.4Hz),7.12(1H,d,J=3.4Hz).MS m/z 188(M+H)+。
步驟二：向10mL濃度為2M的碳酸鈉和10mL的二甲醚(DME)的混合溶液中加入5.3mmol的1-(5-溴-2-呋喃基)乙酮和5.3mmol的4-(二甲氨基)苯硼酸，再在0℃的條件下加入四(三苯基膦)鈀(Pd(PPh3)4)， 反應溶液在80℃的條件下反應24h，得到的反應混合液裡含有1-(5-(4-二甲氨基苯)-2-呋喃基)乙酮；
其中所述4-(二甲氨基)苯硼酸中的硼為10B。
用乙酸乙酯稀釋步驟二中所述的反應混合液，並過濾，濾液中的有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，並依次經無水硫酸鈉乾燥、濃縮，再用色譜進行分離得到1-(5-(4-二甲氨基苯)-2-呋喃基)乙酮。
1H NMR(500MHz,CDCl3,,ppm)：2.49(3H.s),3.02(6H.s),6.56(1H,d,J=3.7Hz),6.72(2H,d,J=9.1Hz),7.25(1H,d,J=3.7Hz),7.67(2H,d,J=9.1Hz).MS m/z 230(M+H)+.
步驟三：向溶解有2.1mmol的1-(5-(4-二甲氨基苯)-2-呋喃基)乙酮和2.1mmol的苯甲醛衍生物的二甲基甲醯胺(DMF)溶液(50mL，1：1)中在0℃的條件下加入濃度為5M的NaOH，反應混合溶液在室溫條件下攪拌8h，所得的混合溶液裡含有化合物I和化合物II。
將含有化合物I和化合物II的混合溶液用濃度為1M的HCl調整pH至6，過濾並將過濾所得的固體物質用色譜進行分離得到化合物I：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,,ppm)：2.96(6H.s),6.78(2H,d,J=8.8Hz),6.97(1H,d,J=3.7Hz),7.67-7.71(4H,m),7.78(2H,d,J=8Hz),7.82(2H,d,J=8Hz),7.89(1H,d,J=3.7Hz).MS m/z 362(M+H)+.
和化合物II：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,,ppm)：2.93(6H.s), 6.76(2H,d,J=9.2Hz),6.92(1H,d,J=3.8Hz),7.41(1H,t,J=7.6Hz),7.63-7.69(4H,m),7.79-7.82(2H,m),7.85(1H,d,J=7.6Hz).MS m/z 362(M+H)+.
製備含10B的化合物的反應過程如反應式II所示：
<實施例2>含10B的化合物在製備和β澱粉樣蛋白特異性結合藥物中的應用
由於血腦屏障(BBB)的存在，大部分化合物很難經由血液流進入大腦，對於很多藥物來說，不能穿過血腦屏障就不能發揮藥效。一般情況下，水溶性藥物難以通過血腦屏障，而脂溶性的藥物相對于水溶性藥物有較好的滲透性。藥物在體內的溶解、吸收、分佈、轉運與藥物的水溶性和脂溶性有關，即油水分配係數(logP)。油水分配係數為藥物在正辛醇和水相中的分配係數比值的對數值，logP值越大，說明該物質越親油，反之則越易溶于水。
有研究報導物質的油水分配係數(logP)的值在1~3 之間較好，根據所述報導中的實驗計算得出本發明實施例所述含10B的化合物的脂水分配係數為2.97，因此所述含10B的化合物在作為製備消除β澱粉樣蛋白的藥物的應用時有良好的血腦屏障穿透性。
本發明實施例用平衡解離常數K-D值來評價含10B的化合物和β澱粉樣蛋白的親和力，KD可以表示出處于平衡狀態時兩種物質的解離程度，KD值越大說明解離越多，表示兩種物質之間的親和力越弱，KD值越小說明解離越少，代表兩種物質間的親和力越強。
配製濃度為10μM的β澱粉樣蛋白溶液，並將其分別與不同濃度(濃度範圍在0.1~10μM)的化合物I或化合物II混合，室溫靜置20min後，通過測量並計算其平衡解離常數KD；另外根據已知的能夠和β澱粉樣蛋白特異性結合的化合物作為對照樣和濃度為10μM的混合並在室溫靜置20min，同樣測量並計算其平衡解離常數K------D，其中化合物I的平衡解離常數為0.79，化合物II的平衡解離常數為0.9，對照樣的平衡解離常數為1.59，由此可說明化合物I和化合物II和已知能夠和β澱粉樣蛋白特異性結合的化合物相比和β澱粉樣蛋白具有更強的親和力。
其中對照樣中的能夠和β澱粉樣蛋白特異性結合的化合物具有如下結構式：
本發明所述的含10B的化合物製備的藥物需要透過血腦屏障和β澱粉樣蛋白特異性結合並應用到所述中子捕獲治療系統中以進一步消除所述β澱粉樣蛋白。通過本實施例可以看出含10B的化合物能夠用來製備和β澱粉樣蛋白特異性結合的藥物並使所述藥物在中子捕獲治療系統中消除β澱粉樣蛋白。
<實施例3>中子捕獲治療系統消除β澱粉樣蛋白的模擬試驗
本實施例用硼酸(H3 10BO3)來代替含10B的化合物(包括化合物I和化合物II)，其中硼酸(H3 10BO3)中的硼元素為10B，用牛血清白蛋白(BSA)來模擬β澱粉樣蛋白，將硼酸和牛血清白蛋白構成的混合溶液置於中子捕獲治療裝置產生中子射束環境中，通過SDS-PAGE凝膠電泳分析中子對牛血清白蛋白的作用以及在H3 10BO3存在的條件下，中子射束對牛血清白蛋白的作用。
(一)、中子對牛血清白蛋白的作用
用超純水配置濃度為0.01%(w/w)的BSA溶液，配置的溶液在4℃條件下保存及實驗操作，取1mLBSA溶液置於中子捕獲治療裝置的準直器出口的中心線上，其中所述溶液距離準直器出口距離為2cm，設置中子捕獲治療裝置以使準直器出口處的中子強度為2.4×1011個/s，所述BSA溶液在該中子環境中照射2h；另取1mLBSA溶液作為對照液不進行中子照射。
將用中子照射2h的BSA溶液和對照液分別用考馬斯亮 藍染色並做SDS-PAGE凝膠電泳，用Image J軟體分別將上述樣品液和對照液的電泳圖譜中蛋白條帶的顏色進行量化，其數值用來表示蛋白質的相對含量，其中定義對照液中的BSA含量為1，在上述中子照射實驗條件下，經中子照射2h後的BSA的含量為0.8，其含量約有20%的減少，由此可見，包含有中子射束的輻射線能夠影響蛋白質的含量。
(二)、在H3 10BO3存在的條件下，中子對牛血清白蛋白的作用
用超純水配置BSA和H3 10BO3的溶液，其中，在所述溶液中，BSA的濃度為0.01%(w/w)，H3 10BO3的濃度為0.18M；配置的溶液均在4℃保存及實驗操作，從所述溶液中分別取8份(編號分別為A、B、C、D、E、F、G、H)，每份1mL的溶液用中子捕獲治療裝置進行照射，分別將8份溶液置於中子捕獲治療裝置準直器出口的中心線上，溶液A距離準直器出口的距離為2cm，溶液B距離準直器的出口為4cm，溶液C距離準直器的出口為6cm，並以此類推。準直器出口處的射束中除了包括中子射線，還包括伽馬射線及其他輻射線，在實際對蛋白質起到破壞作用的主要是中子射線，本實施例用射束中的中子強度來描述所述射束的強度，其中，本實施例採用的中子強度為2.4×1011個/s，8份溶液在該中子環境中照射2h；另從所述BSA和H3 10BO3溶液中取1mL作為對照液，該對照液不經中子照射。
將對照液和經中子捕獲治療裝置放射的輻射線照射過的的8份溶液分別用考馬斯亮藍染色並做SDS-PAGE凝膠電泳，圖2所示 為對照液和8份溶液的SDS-PAGE電泳圖譜。
圖2中前兩個蛋白條帶為對照液中的BSA，其餘分別為經過所述輻射線照射後的BSA，8份溶液均置於準直器出口中心線上，由於在所述中心線上的溶液中均含有H3 10BO3，而10B元素對熱中子有較大的捕獲截面，因此從準直器出口出來的輻射線中的中子經過含有H3 10BO3的溶液後，其中子劑量大幅度下降，離準直器出口越遠的溶液，其BSA接受到的輻射劑量越少。
從圖2可以看出，8個經中子照射過的溶液相比於對照樣，其蛋白條帶的顏色均有不同程度的變淺，並且，離準直器出口越近，其溶液內的蛋白條帶的顏色越淺，說明蛋白含量減少的越多，而離準直器出口越近，溶液受到的中子輻射劑量越大，進一步說明，中子劑量的大小影響溶液中BSA的含量，中子劑量越強，經所述中子照射後的溶液中BSA的含量越少。
用Image J軟體分別將對照液和8份溶液對應的電泳圖譜中的BSA蛋白條帶的顏色進行量化，其數值用來表示蛋白的相對含量，其中，定義對照液中的BSA含量為1，在上述中子照射實驗條件下，經中子照射2h後的BSA的含量如表1所示。
由表1可以看出，經中子照射的溶液中BSA含量均有不同程度的降低，距離準直器出口2cm的溶液經中子強度為2.4×1011個/s的中子照射2h後，其BSA含量僅剩5.3%，說明在H3 10BO3存在的條件下，中子能大幅度破壞BSA結構，降低BSA的含量；並且在實驗誤差允許的範 圍內，8個溶液隨著溶液距離準直器出口的距離越遠，其BSA含量整體呈減少的趨勢，進一步說明中子劑量的大小對影響BSA的含量。
本發明提供的化合物I及化合物II均和H3 10BO3一樣攜帶有熱中子捕獲截面大的核素10B，並且該化合物能夠和β澱粉樣蛋白特異性結合，將所述化合物置於含有β澱粉樣蛋白的環境中，所述化合物會在β澱粉樣蛋白的周圍形成較高的濃度，再用中子捕獲治療裝置發射的中子射束照射所述化合物聚積的區域，其釋放的能量能破壞β澱粉樣蛋白的結構。本發明所述的含10B的化合物由於其分子本身的性質還具有螢光性，因此所述含10B的化合物除了用於中子捕獲治療系統中消除β澱粉樣蛋白以外，還可以用於檢測或定位體內的β澱粉樣蛋白。由於所述含10B的化合物具有螢光性，在用於消除β澱粉樣蛋白的過程中，可以通過測量其螢光強度以確 定用硼中子捕獲治療裝置照射的最佳時機。
綜上所述，含10B的化合物具有血腦屏障穿透力強並且能夠和β澱粉樣蛋白特異性結合的性質，並且由於含10B的化合物當中的10B元素具有很高的熱中子捕獲截面，因此所述含10B的化合物具備用於中子捕獲治療系統中消除β澱粉樣蛋白。
本發明揭示的用於消除β澱粉樣蛋白的中子捕獲治療系統並不局限於以上實施例所述的內容以及附圖所表示的結構。在本發明的基礎上對其中構件的材料、形狀及位置所做的顯而易見地改變、替代或者修改，都在本發明要求保護的範圍之內。
本發明揭示的含10B的化合物在製備和β澱粉樣蛋白特異性結合藥物中的應用並不局限於以上實施例所述的內容以及附圖所表示的結構。在本發明的基礎上對其中構件的材料、形狀及位置所做的顯而易見地改變、替代或者修改，都在本發明要求保護的範圍之內。

Claims (4)

  1. 含10B的化合物在製備用於和β澱粉樣蛋白特異性結合藥物的應用，其中，所述含10B的化合物通過中子捕獲治療裝置中的中子射束照射來消除β澱粉樣蛋白，所述中子捕獲治療裝置包括中子源、射束整形體和準直器，其中所述中子源用於產生中子射束，所述射束整形體位於所述中子源後部並將所述中子源產生的中子射束調整到超熱中子能區，所述準直器用於彙聚超熱中子，含10B的化合物和β澱粉樣蛋白特異性結合，所述中子捕獲治療裝置產生的中子射束和含10B的化合物中的10B元素反應產生的能量破壞β澱粉樣蛋白，其中，含10B的化合物具有如結構式I所示的結構：
    Figure TWI642437B_C0001
    其中，R為苯硼酸基團，其中，所述含10B的化合物中的R基根據硼酸基團在苯環上的取代位置不同分為R1和R2，其中，R1基團為：R2基團為：當所述含10B的化合物中的取代基團R為R1時，所述含10B的化合物為化合物I；當所述含10B的化合物中的取代基團R為R2時，所述含10B的化合物為化合物II。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之應用，其中，所述射束整形體包括反射體和緩速體，其中所述反射體包圍所述緩速體，用於將向射束整形體外擴散的中子反射回所述緩速體中，所述緩速體用於將所述中子射束調整到超熱中子能區。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之應用，其中，所述中子捕獲治療裝置包括輻射屏蔽裝置，所述輻射屏蔽裝置位於所述緩速體的後部，用於屏蔽滲漏的中子和光子以減少非照射區的正常組織劑量。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之應用，其中，所述β澱粉樣蛋白包括Aβ42。
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