JP7204568B2 - アミロイドβ疾患のホウ素中性子捕捉療法用化合物 - Google Patents
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Description
(1)一般式(I):
で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、錯体もしくは配糖体。
(2)一般式(I)におけるR5が置換又は非置換のフェニル基である前記(1)に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、錯体もしくは配糖体。
(3)一般式(I)におけるR5が4-ジメチルアミノフェニル基、4-メチルアミノフェニル基、4-アミノフェニル基、4-ヒドロキシフェニル基、4-メトキシフェニル基又は4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル基である前記(2)に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、錯体もしくは配糖体。
(4)一般式(I)におけるR5が4-ジメチルアミノスチリル基、4-メチルアミノスチリル基、4-アミノスチリル基、4-ヒドロキシスチリル基、4-メトキシスチリル基又は4-ヒドロキシ-3-メトキシスチリル基である前記(1)に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、錯体もしくは配糖体。
(5)ホウ素原子がホウ素-10もしくはホウ素-11又は両者の混合体である前記(1)~(4)のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、錯体もしくは配糖体。
(6)一般式(I)におけるR1とR2、R2とR3、又はR3とR4が共同してホウ素原子を含有する置換基を表す前記(1)~(5)のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、錯体もしくは配糖体。
(7)一般式(II):
で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、錯体もしくは配糖体。
(8)一般式(II)におけるR6が置換又は非置換のフェニル基である前記(7)に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、錯体もしくは配糖体。
(9)一般式(II)におけるR6が4-ジメチルアミノフェニル基、4-メチルアミノフェニル基、4-アミノフェニル基、4-ヒドロキシフェニル基、4-メトキシフェニル基又は4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル基である前記(8)に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、錯体もしくは配糖体。
(10)ホウ素原子がホウ素-10もしくはホウ素-11又は両者の混合体である前記(7)~(9)のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、錯体もしくは配糖体。
(11)一般式(II)におけるR1とR2、R2とR3、又はR3とR4が共同してホウ素原子を含有する置換基を表す前記(7)~(10)のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、錯体もしくは配糖体。
(12)一般式(III):
で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、錯体もしくは配糖体。
(13)一般式(III)におけるR7が置換又は非置換のフェニル基である前記(12)に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、錯体もしくは配糖体。
(14)一般式(III)におけるR7が4-ジメチルアミノフェニル基、4-メチルアミノフェニル基、4-アミノフェニル基、4-ヒドロキシフェニル基、4-メトキシフェニル基又は4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル基である前記(13)に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、錯体もしくは配糖体。
(15)ホウ素原子がホウ素-10もしくはホウ素-11又は両者の混合体である前記(12)~(14)のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、錯体もしくは配糖体。
(16)一般式(III)におけるR1とR2、R2とR3、又はR3とR4が共同してホウ素原子を含有する置換基を表す前記(12)~(15)のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、錯体もしくは配糖体。
(17)一般式(IV):
で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、錯体もしくは配糖体。
(18)一般式(IV)におけるR8が置換又は非置換のフェニル基である前記(17)に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、錯体もしくは配糖体。
(19)一般式(IV)におけるR8が4-ジメチルアミノフェニル基、4-メチルアミノフェニル基、4-アミノフェニル基、4-ヒドロキシフェニル基、4-メトキシフェニル基又は4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル基である前記(18)に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、錯体もしくは配糖体。
(20)ホウ素原子がホウ素-10もしくはホウ素-11又は両者の混合体である前記(17)~(19)のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、錯体もしくは配糖体。
(21)一般式(IV)におけるR1とR2、R2とR3、又はR3とR4が共同してホウ素原子を含有する置換基を表す前記(17)~(20)のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、錯体もしくは配糖体。
(22)一般式(V):
で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、錯体もしくは配糖体。
(23)一般式(V)におけるR9が置換又は非置換のフェニル基である前記(22)に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、錯体もしくは配糖体。
(24)一般式(V)におけるR9が4-ジメチルアミノフェニル基、4-メチルアミノフェニル基、4-アミノフェニル基、4-ヒドロキシフェニル基、4-メトキシフェニル基又は4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル基である前記(23)に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、錯体もしくは配糖体。
(25)ホウ素原子がホウ素-10もしくはホウ素-11又は両者の混合体である前記(22)~(24)のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、錯体もしくは配糖体。
(26)一般式(V)におけるR1とR2、R2とR3、又はR3とR4が共同してホウ素原子を含有する置換基を表す前記(22)~(25)のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、錯体もしくは配糖体。
(27)一般式(VI):
で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、錯体もしくは配糖体。
(28)一般式(VI)におけるR10が置換又は非置換のフェニル基である前記(27)に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、錯体もしくは配糖体。
(29)一般式(VI)におけるR10が4-ジメチルアミノフェニル基、4-メチルアミノフェニル基、4-アミノフェニル基、4-ヒドロキシフェニル基、4-メトキシフェニル基又は4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル基である前記(28)に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、錯体もしくは配糖体。
(30)ホウ素原子がホウ素-10もしくはホウ素-11又は両者の混合体である前記(27)~(29)のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、錯体もしくは配糖体。
(31)一般式(VI)におけるR1とR2、R2とR3、又はR3とR4が共同してホウ素原子を含有する置換基を表す前記(27)~(30)のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、錯体もしくは配糖体。
(32)前記(1)~(31)のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、錯体もしくは配糖体を含有するアミロイドβ又は病的アミロイド蛋白関連疾患のホウ素中性子捕捉療法用組成物。
(33)アミロイドβ又は病的アミロイド蛋白関連疾患がアルツハイマー病又は軽度認知障害である前記(32)に記載の組成物。
(34)アミロイドβ疾患のモデル動物又は患者に、前記(1)~(31)のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、錯体もしくは配糖体を投与した後、当該モデル動物又は患者の脳中に含まれる前記化合物、又はその薬学的に許容される塩、錯体もしくは配糖体の分布又はホウ素濃度を調べる工程を含むアミロイドβ疾患のホウ素中性子捕捉療法。
-B(OR)(OR’)
〔式中、R及びR’は、互いに独立して、水素原子、置換又は非置換の脂肪族炭化水素(例えば、C1-5アルキル基、C2-5アルケニル基、C2-5アルキニル基)、置換又は非置換のC1-5アルコキシ基、置換又は非置換のアリール基、又は置換又は非置換の芳香族複素環基を表し、R及びR’は、アルキレン連結基、アリール連結基、又はこれらの組み合わせからなる連結基を介して互いに連結してもよい。〕
で示される基、次式:
-B(OR)-O-(CH2)n-
〔式中、Rは水素原子、置換又は非置換の脂肪族炭化水素(例えば、C1-5アルキル基、C2-5アルケニル基、C2-5アルキニル基)、置換又は非置換のC1-5アルコキシ基、置換又は非置換のアリール基、又は置換又は非置換の芳香族複素環基を表し、nは1又は2を表す。〕
で示される2価の基、及び前記基を有する置換基である。
TLCはシリカゲル70 TLCプレート-ワコー社製(蛍光剤不含タイプ)5cm x 20cm)を用い、各化合物に適した展開溶媒で分析した。1H-NMRは、使用装置 JNM-ECX400A 5mm TH5AT/FG2Dプローブを用い、テトラメチルシランを内部標準物質として測定した。質量分析は、JEOL JMS-DX302を用いて測定した。試薬はSigma-Aldrich, Inc、東京化成工業株式会社等の特級試薬、あるいは海外化学薬品メーカーの特注品を用いた。
(1)4-ニトロ安息香酸 2-アセチル-4-ブロモフェニルエステル(1)の合成
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.37(d,J=2.4Hz, 1H), 7.99(d,J=8.8Hz,2H),7.81(dd,J1=8.8Hz, J2=2.4Hz,1H),7.48(d,J=9.2Hz,1H),7.46(d,J=8.8Hz,2H),6.85(s,1H), 2.91(S,3H). MS m/z 329.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.35(d,J=2.4Hz,1H),7.97(d,J=8.8Hz,2H),7.80 (dd,J1=8.8Hz,J2=2.4Hz,1H),7.48(d,J=9.2Hz,1H),7.36(d,J=8.8Hz,2H),6.87(s,1H),3.07(s,6H).MS m/z 343.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.32(d,J=2.5Hz,1H),7.76(d,J1=8.9Hz,2H),7.72(dd,J1=8.7Hz,J2=2.5,1H),7.41(d,J=8.9Hz,1H),6.74(d,J=8.9Hz,2H),6.69(s,1H), 2.94(s,3H),1.26(s,12H). MS m/z 377.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.34(d,J=2.8Hz,1H), 7.74(d,J=8.8Hz,2H),7.72(dd,J1=8.8hz, J2=2.4,1H),7.41(d,J=8.8Hz,1H),6.69(d,J=8.9Hz,2H),6.68(s,1H),3.09(s, 6H),1.26(s,12H). MS m/z 391.
(1)(E)-2-アセチル-4-ブロモフェニル=3-(4-ニトロフェニル)アクリレート(11)の合成
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ8.31(d,J=2.4Hz,1H),7.73(dd,J1=9.2Hz,J2=2.8Hz,1H),7.53(d, J=16Hz,1H),7.44(d,J=6.4Hz,2H),7.41(d,J=8.8Hz,1H),6.61(d,J=8.4Hz,2H),6.55(d,J=16Hz,1H), 6.25(s,1H),2.91(s,3H). MS m/z 355.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ8.31(d, J=2.4Hz, 1H), 7.73(dd, J1=8.6Hz, J2=2.6Hz, 1H), 7.52(d, J=15.2Hz, 1H), 7.44(d, J=6.8Hz, 2H), 7.40(d, J=8.8Hz, 1H), 6.61(d, J=8.8Hz, 2H), 6.54(d, J=15.6Hz, 1H), 6.25(s, 1H), 2.90(s, 3H), 1.26(s, 12H). MS m/z 403.
(1)6-ブロモ-3-(4-ニトロフェニル)クマリン(21)の合成
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.32(d,J=9.2Hz,2H),7.90(d,J=8.8Hz,2H),7.85(s,1H),7.74(d, J=2.4Hz,1H),7.69(dd,J1=8.8Hz,J2=2.4,1H), 7.30(d, J=8.8Hz,1H), 2.84(s,3H). MS m/z 329.
(1)6-ブロモ-4’-ジメチルアミノオーロン(26)の合成
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.83(d,J=9.2Hz,2H),7.66(d,J=8.0Hz,1H),7.53(d,J=1.2Hz,1H),7.34(dd,J1=8.0Hz,J2=1.6Hz,1H),6.94(s,1H),6.83(d,J=8.4Hz,2H), 3.04(s,6H). MS m/z 343.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.91(d,J=9.2Hz,2H),7.74(d,J=8.0Hz,1H),7.61(d,J=1.2Hz,1H),7.40(dd,J1=8.0Hz,J2=1.6Hz,1H),7.02(s,1H),6.83(d,J=8.4Hz,2H),3.09(s,6H),1.25 (s,12H). MS m/z 391.
(1)(E)-1-(4-ブロモフェニル)-3-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)プロパン-2-エン-1-オン(29)の合成
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.87(d,J=8.4Hz,2H),7.79(d,J=15.6Hz,1H),7.62(d,J=8.4Hz,2H), 7.55(d,J=6.8Hz,2H),7.27(d,J=14.8Hz,1H),6.70(d,J=8.4Hz,2H),3.06(s,6H). MS m/z 329.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.92(d,J=8.4Hz,2H),7.82(d,J=15.6Hz,1H),7.68(d,J=8.4Hz,2H), 7.55(d,J=6.8Hz,2H),7.38(d,J=14.8Hz,1H),6.74(d,J=8.4Hz,2H),3.09(s,6H),1.25(s,12H). MS m/z 377.
(1)2-(4-(メチルアミノ)フェニル)-6-(トリメチルシリルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール(33)の合成
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.95(d,J=8.8Hz,1H),7.90(d,J=6.8Hz,2H),7.67(d,J=2.4Hz,1H),7.24(dd,J1=8.6Hz,J2=2.2Hz,1H),6.65(d,J=8.8Hz,2H),2.91(s,3H),1.58(s,9H). MS m/z 356.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.05(d,J=9.1Hz,1H),7.98(d,J=8.7Hz,2H),7.68(d,J=2.3Hz,1H), 7.27(dd,J=9.1,J2=2.3Hz,1H),6.78(d,J=8.7Hz,2H),2.94(s,3H),1.58(s,9H). MS m/z 488.
(1)p-ビニルフェニルボロン酸DAN保護型(40)の合成
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.76(d,J=8.4Hz,2H), 7.61(d,J=8.0Hz,2H), 7.48(d,J=8.0Hz,2H), 7.24(d,J=8.4, 2H), 7.13(d,J=7.2Hz,2H), 7.05(d,J=8.0Hz,2H), 6.79-6.72(m,2H), 6.42(d,J=8.0Hz,2H), 6.03(s,2H), 3.26(s,3H), 1.45(s,9H). MS m/z 475.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.72(d,J=15.6Hz,1H), 7.62(d,J=8.4Hz,2H), 7.48(dd,J1=7.4,J2=1.2,1H), 7.37(dd,J1=9.8,J2=7.2,2H), 7.27(d,J=14.8Hz,1H), 6.70(d,J=8.4Hz,2H), 5.12 (s,2H), 3.08 (s,6H). MS m/z 307.
(1)凝集アミロイドβの調製方法
アミロイドβモノマー 300μg, Beta-Amyloid (1-42) Human Cat#AS-24224 (AnaSpec, Inc. CA, USA) に3.2mMに調整した緩衝液を200μL加えた。緩衝液は39 mgの2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-1,3-プロパンジオール 999 (分子量 121.14, Fujifilm)を100 mLの蒸留水に加え3.2mMに調整した。アミロイドβモノマーを凝集させるために超音波にて3時間かけて基本凝集し、その後4℃(冷蔵庫内)で42時間スターラーで撹拌、更に4℃(冷蔵庫内)で48時間静置した。
調製された凝集アミロイドβと表1の各含ホウ素リガンド(DMSOに溶解)を検査対象として36℃で3時間のインキュベーションを行い、ホウ素リガンド溶解補助剤DMSOのみを含む前記緩衝溶液をリファレンスとして、その後に加速器を用いた中性子捕捉療法機器(CICS-1, CICS社製, 東京)により熱外中性子による中性子照射を行った。各含ホウ素リガンド及びホウ酸のホウ素-10は照射時の濃度を20ppmになるように調整した。照射量は30分間の照射で3.0 Gy (物理線量)とした。照射時の機器や容器の配置は図1に示す。
B:6-ジヒドロキシボリル-4’-ジメチルアミノフラボン
C:6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロリル)-4’-ジメチルアミノスチリルクロモン
D:4’-ジヒドロキシボリル-4-(ジメチルアミノ)カルコン
BNCTによる凝集アミロイド βの断片化実験はSDS-PAGE法を用いて行った。結果は図2に示されるように、リファレンス及びホウ酸(A)では250kDa以上のオリゴマーやフィブリルの断片化は起こらなかった。
B 6-ジヒドロキシボリル-4’-ジメチルアミノフラボン
C 6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロリル)-4’-ジメチルアミノスチリルクロモン
D 4’-ジヒドロキシボリル-4-(ジメチルアミノ)カルコン
R DMSOのみのリファレンス
Claims (6)
- ホウ素原子がホウ素-10もしくはホウ素-11又は両者の混合体である請求項1記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- 一般式(I)において、R 1 、R 2 及びR 4 が水素原子であり、R 3 がジヒドロキシボリル基又は4,4,5,5,-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル基である請求項1又は2記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- 一般式(I)において、R 5 が4-ジメチルアミノフェニル基、4-メチルアミノフェニル基、4-ジメチルアミノスチリル基又は4-メチルアミノスチリル基である請求項3記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- 請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有するアミロイドβ又は病的アミロイド蛋白関連疾患のホウ素中性子捕捉療法用組成物。
- アミロイドβ又は病的アミロイド蛋白関連疾患がアルツハイマー病又は軽度認知障害である請求項5記載の組成物。
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