TWI451870B - 脂肪酸醯胺水解酶抑制劑 - Google Patents

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TWI451870B
TWI451870B TW096137805A TW96137805A TWI451870B TW I451870 B TWI451870 B TW I451870B TW 096137805 A TW096137805 A TW 096137805A TW 96137805 A TW96137805 A TW 96137805A TW I451870 B TWI451870 B TW I451870B
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Julian Adams
Mark L Behnke
Alfredo C Castro
Catherine A Evans
Louis Grenier
Michael J Grogan
Tao Liu
Daniel A Snyder
Thomas T Tibbitts
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Infinity Pharmaceuticals Inc
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Description

脂肪酸醯胺水解酶抑制劑 優先權資訊
此申請案根據35 U.S.C.§119(e)，基於2006年10月10日申請之美國臨時專利申請案，U.S.S.N.第60/850,520號，主張優先權，該申請案之全文併入本文中以供參考。
發明領域
本發明是關於一種脂肪酸醯胺水解酶抑制劑。
 發明背景
脂肪酸醯胺水解酶(FAAH)，亦稱為油醯胺水解酶及大麻(anandamide)醯胺水解酶，為降解包括油醯胺及大麻之脂肪酸一級醯胺及乙醇醯胺的貫穿性膜蛋白。FAAH在神經調節脂肪酸醯胺的作用位置降解此等神經調節脂肪酸醯胺，以及密切地涉及其等的調節。
FAAH已證實涉及多數生物過程，及其抑制作用已顯示有效治療各種不同的病況。舉例而言，抑制FAAH已顯示出有用於治療慢性疼痛、急性疼痛、神經病理性疼痛、焦慮症、憂鬱症、取食習性、運動障礙、青光眼、神經保護作用及心血管疾病。
然而，目前的FAAH抑制劑缺乏活體內研究及治療用途所需的標靶專一性、生物活性及/或生物可利用性。因此，迄今，FAAH抑制劑的治療效果實質上仍保留未開發。
 發明概要
本發明之化合物，及其藥學組成物，為有效的脂肪酸醯胺水解酶抑制劑(FAAH)。在下文中提供的此類化合物包括式(I )、(II )或(III )中任一者： 或其藥學上可接受的形式，其中Z1 、Z2 、L1 、X、環A、環B、R1 、R2 、n及m係如本文中之定義。
本發明亦提供藉由對有需要的病患投藥治療上有效量之式(I )、(II )或(III )的化合物或其藥學組成物，治療與FAAH活性過度有關連的病況的方法。
此外，本發明提供藉由對有需要的病患投藥治療上有效量之式(I ),(II )或(III )的化合物或其藥學組成物，抑制病患體內FAAH的方法。
本發明之額外或可替代之具體例的細節係描述於附帶的特定具體例及實施例的詳細說明中，如後文中所述。本發明之其它特徵、目的及優點將由發明說明及申請專利範圍而顯現。
序列鑑定編號
SEQ ID NO.1： 現代人(Homo sapiens )之FAAH胺基酸序列MVQYELWAALPGASGVALACCFVAAAVALRWSGRRTARGAVVRARQRQRAGLENMDRAAQRFRLQNPDLDSEALLALPLPQLVQKLHSRELAPEAVLFTYVGKAWEVNKGTNCVTSYLADCETQLSQAPRQGLLYGVPVSLKECFTYKGQDSTLGLSLNEGVPAECDSVVVHVLKLQGAVPFVHTNVPQSMFSYDCSNPLFGQTVNPWKSSKSPGGSSGGEGALIGSGGSPLGLGTDIGGSIRFPSSFCGICGLKPTGNRLSKSGLKGCVYGQEAVRLSVGPMARDVESLALCLRALLCEDMFRLDPTVPPLPFREEVYTSSQPLRVGYYETDNYTMPSPAMRRAVLETKQSLEAAGHTLVPFLPSNIPHALETLSTGGLFSDGGHTFLQNFKGDFVDPCLGDLVSILKLPQWLKGLLAFLVKPLLPRLSAFLSNMKSRSAGKLWELQHEIEVYRKTVIAQWRALDLDVVLTPMLAPALDLNAPGRATGAVSYTMLYNCLDFPAGVVPVTTVTAEDEAQMEHYRGYFGDIWDKMLQKGMKKSVGLPVAVQCVALPWQEELCLRFMREVERLMTPEKQSS。
 本發明之特定具體例的詳細說明 1.本發明之化合物的一般說明
本發明是以含有至少一路易士酸之硼頭基的FAAH抑制劑為FAAH功能的高度活性拮抗劑的發現為基礎，該硼頭基例如硼酸、硼酸酯、二取代硼酸或二取代硼酸酯頭基。
因此，在一方面，本發明提供式(I)之化合物及其藥學上可接受的形式： 其中：(i)Z1 為－OR及Z2 為－OR、任擇地經取代的C1－6 脂族基、C1－6 雜脂族基、C6－12 芳基，或C6－12 雜芳基；(ii)Z1 及Z2 一起形成5－至8－員環，具有至少一O原子直接連接至B，其中該環係由碳原子及任擇地一或多個額外的雜原子所組成，該雜原子係獨立地選自於N、S及O所組成之組群；或(iii)Z1 為－OH或－OR，以及Z2 及環A一起形成任擇地經取代的5－至7－員環，其中該環係由碳原子及任擇地一或多個額外的雜原子所組成，該雜原子係獨立地選自於N、S及O所組成之組群；每一R為氫或任擇地經取代的C1－6 脂族基、C1－6 雜脂族基、C6－12 芳基、或C6－12 雜芳基；L1 為共價鍵，或任擇地經取代的直鏈或分支C1－6 伸烷基或C2－6 伸烯基部分；環A為任擇地經取代的飽和、部分不飽和或芳族C5－8 單環的、C6－10 二環的或C10－16 三環的環系統，任擇地含有一或多個雜原子，該雜原子係獨立地選自於N、S及O所組成之組群；X為共價鍵或二價C1－6 烴鏈，其中X之一、二或三亞甲基單元係任擇地由－O－、－N＝N－、－NR’ －、－(C＝NR， )－、－S－、－C(＝O)－、－S(＝O)－、－S(＝O)2 －或任擇地經取代的伸苯基部分所取代；每一R’ 為氫、－C(O)R、適當的胺基保護基，或任擇地經取代的C1－6 脂族、C1－6 雜脂族、C6－12 芳基，或C6－12 雜芳基；RA 為(i)氫、鹵素、－OR、－CF3 、－CN、－NO2 、－NC、－SO2 R、－SOR、－C(O)R、－CO2 R、－C(O)N(R)2 、－CHO、－N3 、－N2 R，或－N(Rd )2 ；或(ii)環B具有下式結構： 其中環B為任擇地經取代的飽和、部分不飽和或芳族C5－8 單環的、C6－10 二環的或C10－16 三環的環系統，其任擇地含有一或多個雜原子，該雜原子獨立地選自於N、S及O所組成之組群；R1 的每次出現各自獨立為鹵素、－OR、－CF3 、－CN、－NO2 、－NC、－SO2 R、－SOR、－C(O)R、－CO2 R、－C(O)N(R)2 、－CHO、－N3 、－N2 R、－N(R)2 、－B(OH2 )，或任擇地經取代的C1－8 脂族基團；R2 的每一例子各自獨立為鹵素、－OR、－CF3 、－CN、－NO2 、－NC、－SO2 R、－SOR、－C(O)R、－CO2 R、－C(O)N(R)2 、－N3 、－N2 R、－N(R)2 、任擇地經取代的C1－8 脂族或C6－12 芳基；以及n及m的每一例子各自獨立為0至10之間的整數，包含0及10在內。
在特定具體例中，本發明提供式I 之化合物，其中化合物排除下文中表1之任何化合物。
在特定具體例中，其中X為共價鍵，以及RA 為氫，本發明提供式(II )之化合物及其藥學上可接受的形式： 其中Z1 、Z2 、L1 、環A、R1 及n係如上述及於本文中之定義。
在特定具體例中，本發明提供式II 之化合物，其中該化合物排除下文中表1之任何化合物。
再者，在其它具體例中，其中RA 為環B，本發明提供式(III )之化合物及其藥學上可接受的形式： 其中Z1 、Z2 、L1 、X、環A、環B、R1 、R2 、n及m係如上述及於本文中之定義。
在特定具體例中，本發明提供式III 之化合物，其中該化合物排除下文中表1之任何化合物。
舉例而言，在特定具體例中，本發明提供式(III－a )之化合物及其藥學上可接受的形式： 其中Z1 、Z2 、L1 、X及RA 係如上述及於本文中之定義；以及n為0至4之間的整數，包含0及4在內。
在特定具體例中，本發明提供式III－a 之化合物，其中該化合物排除下文中表1之任何化合物。
在特定具體例中，本發明提供式(III－b )之化合物及其藥學上可接受的形式： 其中Z1 、Z2 、L1 、X、R1 及R2 係如上述及於本文中之定義；n為0至4之間的整數，包含0及4在內；以及m為0至5之間的整數，包含0及5在內。
在特定具體例中，本發明提供式III－b 之化合物，其中該化合物排除下文中表1之任何化合物。
2.化合物及定義：
特定官能基及化學術語的定義係更詳細地描述於下文中。為了本發明的目的，化學元素是根據元素週期表(CAS版，化學及物理手冊(Handbook of Chemistry and Physics)，75th Ed，封面內頁)的定義，以及特定官能基一般係如其中的定義。此外，有機化學的一般原理，以及特定官能部分及反應性，係描述於有機化學(Organic Chemistry )，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito，1999；Smith及March，馬爾契的高等有機化學(March’s Advanced Organic Chemistry )，5th 版，John Wiley & Sons,Inc.，紐約，2001；Larock，綜合有機轉變(Comprehensive Organic Transformations )，VCH Publishers,Inc.，紐約，1989；Carruthers，部分現代有機合成方法(Some Modern Methods of Organic Synthesis )，3rd 版，Cambridge University Press，劍橋，1987；其等全文各自併入本文中以供參考。
本發明之特定化合物可包含一或多個不對稱中心，以及因此可存在各種不同的異構物形式，例如立體異構物及/或非鏡像異構物。因此，本發明之化合物及其藥學組成物可為單獨的鏡像異構物、非鏡像異構物或幾何異構物的形式，或可為立體異構物之混合物的形式。在特定具體例中，本發明之化合物為鏡像純質化合物。在特定其它具體例中，提供立體異構物或非鏡像異構物的混合物。
再者，如本文中所述的特定化合物，除非另外指明，可具有一或多個能以Z或E異構物存在的雙鍵。本發明另外包含實質無其它異構物之單獨異構物的化合物，及或者為各種不同異構物之混合物，例如立體異構物之外消旋混合物。除了上述的化合物本身之外，本發明亦包含此等化合物之藥學上可接受的衍生物，以及包含一或多種化合物的組成物。
當偏好一特定鏡像異構物時，在一些具體例中提供者可實質無對應的鏡像異構物，且亦可稱為“光學上富含的”。如同在本文中所使用者，“光學上富含的”意指化合物是由顯著較高比例之一鏡像異構物所組成。在特定具體例中，化合物是由至少約90重量%之偏好鏡像異構物所組成。在其它具體例中，化合物係由至少約95重量%、98重量%，或99重量%之偏好鏡像異構物所組成。偏好的鏡像異構物可藉由熟習該項技術者已知的任何方法，自外消旋混合物中分離出來，包括掌性高壓液體層析(HPLC)及掌性鹽類的形成及結晶，或藉由不對稱合成來製備。參見，舉例而言，Jacques等人，鏡像異構物、外消旋異構物及解析(Enantiomers,Racemates and Resolutions )(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen,S.H.等人，Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel,E.L.碳化合物的立體異構化學(Stereochemistry of Carbon Compounds )(Graw－Hill，NY，1962)；Wilen，S.H.解析試劑表及光學解析(Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions )，p.268(E.L.Eliel編著，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN 1972)。
如本文中所使用者，“雙鍵”或“共價鍵”意指單鍵。
如本文中所使用者，“硼酸”一詞意指任何含有－B(OH)2 部分的化學化合物。芳基硼酸化合物藉由硼酸部分的脫水可容易地形成寡聚性酸酐(參見例如Snyder等人，J.Am.Chem.Soc. (1958)80：3611)。因此，除非在本文中另外明白表示，“硼酸”一詞明白地意圖包含游離硼酸、聚性酸酐，包括但不受限於二聚物，三聚物及四聚物，及其等之混合物。再者，“硼酸酯”一詞意指任何包含－B(OR)2 部分的化學化合物。“二取代硼酸”意指任何包含－B(R)OH部分的化學化合物。“二取代硼酸酯”一詞意指任何包含－B(R)OR部分的化學化合物。
“鹵”及“鹵素”等詞語，如本文中所使用者，意指選自於氟(氟代、－F)、氯(氯代、－Cl)、溴(溴代、－Br)及碘(碘代、－I)。
“脂族”或“脂族基”，如本文中所使用者，表示可為直鏈(亦即未分支)、分支或環狀(包括稠合、橋接及螺稠合之多元環)，且可為完全飽和或可含有一或多個不飽和但非芳族單元的烴部分。除非另外指明，脂族基團含有1－6個碳原子。在一些具體例中，脂族基團含有1－4個碳原子，以及在其它具體例中，脂族基團含有1－3個碳原子。適當的脂族基團包括，但不受限於線性或分支的烷基、烯基及炔基，以及其等之雜化物，例如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基。
“不飽和”一詞，如本文中所使用者，意指具有一或多個雙鍵或叁鍵的部分。
單獨使用或為較大部分之一部分的“環脂族”、“碳環”或“碳環的”，意指飽和或部分不飽和環脂族之單環的或二環的環系統，如本文中所描述者，具有3至10員，其中脂族環系統如上文中之定義及在本文中所描述者，為任擇地經取代。環脂族基團包括，但不受限於環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環庚烯基、環辛基、環辛烯基，及環辛二烯基。在一些具體例中，環烷基具有3－6個碳原子。“環脂族”、“碳環”或“碳環的”亦包括脂族環，其係與例如十氫萘基或四氫萘基之一或多個芳族或非芳族環稠合，其中連接的基團或點是在脂族環上。
“烷基”一詞，如本文中所使用者，意指藉由去除單一氫原子，衍生自含有界於1至6個碳原子之脂族部分的飽和、直鏈或支鏈烴基團。在一些具體例中，應用於本發明之烷基含有1－5個碳原子。在另一具體例中，所應用之烷基含有1－4個碳原子。在另外其它的具體例中，烷基含有1－3個碳原子。在又另外其它的具體例中，烷基含有1－2個碳。烷基的例子包括，但不限制於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第二戊基、異戊基、第三丁基、正戊基、新戊基、正己基、第二己基、正庚基、正辛基、正癸基、正十一烷基、十二烷基及類似基團
“烯基”一詞，如本文中所使用者，意指藉由去除單一氫原子，衍生自具有至少一碳－碳雙鍵之直鏈或支鏈脂族部分的單價基團。在特定具體例中，應用於本發明之烯基含有2－6個碳原子。在特定具體例中，應用於本發明之烯基含有2－5個碳原子。在一些具體例中，應用於本發明之烯基含有2－4個碳原子。在另一具體例中，所應用的烯基含有2－3個碳原子。烯基包括例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1－甲基－2－丁烯－1－基，及類似基團。
“炔基”一詞，如本文中所使用者，意指藉由去除單一氫原子，衍生自具有至少一碳－碳叁鍵之直鏈或支鏈脂族部分的單價基團。在特定具體例中，應用於本發明之炔基含有2－6個碳原子。在特定具體例中，應用於本發明之炔基含有2－5個碳原子。在一些具體例中，應用於本發明之炔基含有2－4個碳原子。在另一具體例中，所應用之炔基含有2－3個碳原子。代表性的炔基包括，但不限制於乙炔基、2－丙炔基(炔丙基)、1－丙烯基及類似基團。
“芳基”一詞，單獨使用或作為如同“芳烷基”、“芳烷氧基”，或“芳氧基烷基”之較大部分中的部分，意指具有總數5至10環成員之單環的及二環的環系統，以及其中系統中至少一環為芳族及其中系統中每一環含有3至7環成員。“芳基”一詞可與“芳基環”一詞互換使用。在本發明特定具體例中，“芳基”意指芳族環系統，其包括，但不限制於苯基、聯苯基、萘基、蒽基及類似基團，其可帶有一或多個取代基。如同本文中所使用者，在“芳基”一詞的範圍內，亦包括芳族環與一或多個非芳族環稠合的基團，例如二氫化茚基、苯鄰－二甲醯亞胺基、萘二醯亞胺基、菲啶基或四氫萘基，及類似基團。
“雜芳基”及“雜芳－”單獨使用或作為如同“雜芳烷基”、“雜芳烷氧基”之較大部分中的部分，意指具有5至10個環原子，較佳為5、6或9個環原子；在環陣列中具有6、10或14個π電子；以及除了碳原子之外，具有1至5個雜原子。”雜原子”一詞意指氮、氧或硫，以及包括氮或硫的氧化形式，以及鹼性氮的任何四級化形式。雜芳基包括，但不受限於噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、咪啶基、吡嗪基、中氮茚基、嘌呤基、1,5－二氮雜萘基及蝶啶基。“雜芳基”及“雜芳－”等詞語，如本文中所使用者，亦包括雜芳環係與一或多個芳基、環脂族環或雜環基環稠合的基團，其中連接的基團或點是在雜芳環上。非限制性的例子包括吲哚基、異吲哚基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、二苯並呋喃基、吲唑基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、喹啉基、異喹啉基、鄰－二氮雜萘基、2,3－二氮雜萘基、喹唑烷基、喹喔啉基、4H －喹嗪基、氮芴基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基，及吡啶並[2,3－b]－1,4－噁嗪－3(4H)－酮。雜芳基可為單環的或二環的。“雜芳基”一詞可與“雜芳環”、“雜芳基團”或“雜芳的”互換使用，此等詞語中任一者包括任擇地經取代的環。“雜芳烷基”意指經雜芳基取代的烷基，其中烷基及雜芳基部分獨立地為任擇地經取代的。
如本文中所使用者，“雜環”、“雜環基”、“雜環基團”及“雜環的環”可互換使用且意指穩定的5－至7－員之單環的或7－至10－員之二環的雜環部分，其為飽和或部分不飽和，以及除了碳原子外，具有一或多個如上述定義的雜原子，較佳為1至4個雜原子。當用於有關雜環的環原子時，“氮”一詞包括經取代的氮。舉例而言，在具有0至3個選自於氧、硫或氮之0至3個雜原子的飽和或部分不飽和環中，氮可為N(如同在3,4－二氫－2H －吡咯基中)、NH(如同在吡咯烷基中)，或＋ NR(如同在N －取代之吡咯烷基)中。
雜環的環可在造成穩定結構之任何雜原子或碳原子處連接至其側基，以及任何環原子可任擇地經取代。此類飽和或部分不飽和雜環基團的例子包括，但不受限於四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊環基、二氮雜基(diazepinyl)、噁氮雜基(oxazepinyl)、噻氮雜基(thiazepinyl)、嗎啉基及奎寧環基。“雜環”、“雜環基”、“雜環基環”、“雜環基團(heterocyclic group)”、“雜環部分”及“雜環基團(heterocyclic radical)”可互換使用，且亦包括雜環基環稠合至一或多個芳基、雜芳基或環脂族環的基團，例如二氫吲哚基、3H －吲哚基、苯並二氫吡喃基、菲啶基或四氫喹啉基，其中連接的基團或點是在雜環上。雜環基可為單環的或二環的。“雜環烷基”一詞意指由雜環基取代的烷基，其中烷基及雜環基部分係獨立地經任擇地取代
如本文中所使用者，“部分不飽和”意指環部分，其包括至少一雙鍵或叁鍵。“部分不飽和”一詞意欲包括具有多數不飽和位置的環，但非意欲包括如本文中所定義的芳基或雜芳基部分。
“伸烷基”一詞意指二價烷基。“伸烷基鏈”為聚亞甲基基團，亦即－(CH2 )n －，其中n為正整數，較佳為1至6，1至4，1至3，1至2，或2至3。經取代的伸烷基鏈為聚亞甲基，其中一或多個亞甲基氫原子係由取代基所取代。適當之取代基包括描述於下文中經取代之脂族基中者。
“伸烯基”一詞意指二價烯基。經取代的伸烯基鏈為含有至少一雙鍵的聚亞甲基，其中一或多個氫原子係由取代基所取代。適當之取代基包括描述於下文中經取代之脂族基中者。
如本文中所描述者，本發明之化合物可含有“任擇地經取代的”部分。一般而言，“經取代”一詞，無論前方是否有“任擇地”一詞，意指所指定部分之一或多個氫原子係由適當的取代基所取代。除非另外指明，“任擇地經取代的”基團在基團中的每一可取代的位置可具有適當的基團，以及當在任何既定結構中的一個以上的位置，可由一個以上選自於指明的基團之取代基所取代時，在每一位置上的取代基可為相同或不同。本發明所預見之取代基的組合較佳為造成穩定的或化學上可行之化合物的形成之取代基。“穩定的”一詞，如本文中所使用者，意指當接受容許其生產、檢測及在特定具體例中之回收、純化及使用於本文中所揭露之一或多個目的之條件處理時，不會實質改變的化合物。
在“任擇地經取代的”基團之適當碳原子上的單價取代基係獨立地為鹵素、－(CH2 )0－4 R○ 、－(CH2 )0－4 OR○ 、－O－(CH2 )0－4 C(O)OR○ 、－(CH2 )0－4 CH(OR○ )2 、－(CH2 )0－4 SR○ 、可由R○ 所取代之－(CH2 )0－4 Ph、可由R○ 所取代之－(CH2 )0－4 O(CH2 )0－1 Ph、可由R○ 所取代之－CH＝CHPh、－NO2 、－CN、－N3 、－(CH2 )0－4 N(R○ )2 、－(CH2 )0－4 N(R○ )C(O)R○ 、－N(R○ )C(S)R○ 、－(CH2 )0－4 N(R○ )C(O)NR○ 2 、－N(R○ )C(S)NR○ 2 、－(CH2 )0－4 N(R○ )C(O)OR○ 、－N(R○ )N(R○ )C(O)R○ 、－N(R○ )N(R○ )C(O)NR○ 2 、－N(R○ )N(R○ )C(O)OR○ 、－(CH2 )0－4 C(O)R○ 、－C(S)R○ 、－(CH2 )0－4 C(O)OR○ 、－(CH2 )0－4 C(O)SR○ 、－(CH2 )0－4 C(O)OSiR○ 3 、－(CH2 )0－4 OC(O)R○ 、－OC(O)(CH2 )0－4 SR－,SC(S)SR○ 、－(CH2 )0－4 SC(O)R○ 、－(CH2 )0－4 C(O)NR○ 2 、－C(S)NR○ 2 、－C(S)SR○ 、－SC(S)SR○ ,－(CH2 )0－4 OC(O)NR○ 2 、－C(O)N(OR○ )R○ 、－C(O)C(O)R○ 、－C(O)CH2 C(O)R○ 、－C(NOR○ )R○ 、－(CH2 )0－4 SSR○ 、－(CH2 )0－4 S(O)2 R○ 、－(CH2 )0－4 S(O)2 OR○ 、－(CH2 )0－4 OS(O)2 R○ 、－S(O)2 NR○ 2 、－(CH2 )0－4 S(O)R○ 、－N(R○ )S(O)2 NR○ 2 、－N(R○ )S(O)2 R○ 、－N(OR○ )R○ 、－C(NH)NR○ 2 、－P(O)2 R○ 、－P(O)R○ 2 、－OP(O)R○ 2 、－OP(O)(OR○ )2 、SiR○ 3 、－(C1－4 直鏈或分支伸烷基)O－N(R○ )2 或－(C1－4 直鏈或分支伸烷基)C(O)O－N(R○ )2 ，其中每一R○ 可如下述定義般經取代且係獨立地為氫、C1－6 脂族、－CH2 Ph、－O(CH2 )0－1 Ph或5－至6－員之飽和、部分不飽和或芳基環，具有0－4個獨立地選自於氮、氧或硫之雜原子，或儘管如上述定義，二獨立出現的R○ 與介於其間的原子，形成3－至12－員之飽和、部分不飽和或芳基單環的或二環的環，具有0－4個獨立地選自於氮、氧或硫之雜原子，其可如下述般經取代。
在R○ (或藉由二獨立出現的R○ 與介於其間的原子一起形成環)上適當的單價取代為基係獨立為鹵素、－(CH2 )0－2 R● 、－(鹵代R● )、－(CH2 )0－2 OH、－(CH2 )0－2 OR● 、－(CH2 )0－2 CH(OR● )2 、－O(鹵代R● )、－CN、－N3 、－(CH2 )0－2 C(O)R● 、－(CH2 )0－2 C(O)OH、－(CH2 )0－2 C(O)OR● 、－(CH2 )0－2 SR● 、－(CH2 )0－2 SH、－(CH2 )0－2 NH2 、－(CH2 )0－2 NHR● 、－(CH2 )0－2 NR● 2 、－NO2 、－SiR● 3 、－OSiR● 3 、－C(O)SR● 、－(C1－4 直鏈或分支伸烷基)C(O)OR● 或－SSR● ，其中每一R● 為未經取代的或在前方有“鹵代”一詞者為僅經由一或多個鹵素取代的，以及為獨立地選自於C1－4 脂族、－CH2 Ph、－O(CH2 )0－1 Ph，或5－至6－員飽和、部分不飽和或芳基環，具有0－4個獨立地選自於氮、氧或硫之雜原子。在R○ 之飽和碳原子上的適當二價取代基包括＝O及＝S。
在“任擇地經取代的”基團之飽和碳原子上的適當二價取代基包括下述：＝O、＝S、＝NNR＊ 2 、＝NNHC(O)R＊ 、＝NNHC(O)OR＊ 、＝NNHS(O)2 R＊ 、＝NR＊ 、＝NOR＊ 、－O(C(R＊ 2 ))2－3 O－，或－S(C(R＊ 2 ))2－3 S－，R＊ 之每次獨立出現係選自於氫、可如下述定義般取代之C1－6 脂族，或未經取代的5－至6－員飽和、部分不飽和或芳基環，具有0－4個獨立地選自於氮、氧或硫之雜原子。鍵結至“任擇地經取代的”基團的鄰近可取代的碳之適當二價取代基包括：－O(CR＊ 2 )2－3 O－，其中R＊ 之每次立出現係選自於氫、可如下述定義般取代之C1－6 脂族，或未經取代的5－至6－員飽和、部分不飽和或芳基環，具有0－4個獨立地選自於氮、氧或硫之雜原子。
在R＊ 之脂族基上的適當取代基包括鹵素、－R● 、－(鹵代R● )、－OH、－OR● 、－O(鹵代R● )、－CN、－C(O)OH、－C(O)OR● 、－NH2 、－NHR● 、－NR● 2 或－NO2 ，其中每一R● 為未經取代的或或在前方有“鹵代”一詞者為僅經由一或多個鹵素取代的，且獨立地為C1－4 脂族、－CH2 Ph、－O(CH2 )0－1 Ph或5－至6－員飽和、部分不飽和或芳基環，具有0－4個獨立地選自於氮、氧或硫之雜原子。
在“任擇地經取代的”基團之可取代的氮原子上的適當取代基包括、、、、、、、、、或；其中每一係獨立為氫、可如下述定義般取代的C1－6 脂族、未經取代的－OPh或未經取代的5－至6－員飽和、部分不飽和或芳基環，具有0－4個獨立地選自於氮、氧或硫之雜原子，或儘管上述定義，的二次獨立出現與介於其中間的原子一起形成未經取代的3－至12－員飽和、部分不飽和或芳基之單－或二環的環，具有0－4個獨立地選自於氮、氧或硫之雜原子。
之脂族基上適當取代基係獨立地為鹵素、－R● 、－(鹵代R● )、－OH、－OR● 、－O(鹵代R● )、－CN、－C(O)OH、－C(O)OR● 、－NH2 、－NHR● 、－NR● 2 或－NO2 ，其中每一R● 為未經取代的或在前方有“鹵代”一詞者為僅經由一或多個鹵素取代的，且獨立地為C1－4 脂族、－CH2 Ph、－O(CH2 )0－1 Ph或5－至6－員飽和、部分不飽和或芳基環，具有0－4個獨立地選自於氮、氧或硫之雜原子。
“適當的胺基保護基”，如本文中所使用者，為習知技術領域中為人所熟知且包括詳細地描述於有機合成保護基(Protecting Groups in Organic Synthesis )，T.W.Greene及P.G.M.Wuts，3rd 版，John Wiley & Sons，1999，其全文併入本案說明書中以供參考。適當的胺基保護基包括胺基甲酸甲酯、胺基甲酸乙酯、9－芴基甲基胺基甲酸酯(Fmoc)、9－(2－硫代)芴基甲基胺基甲酸酯、9－(2,7－二溴)芴基甲基胺基甲酸酯、2,7－二第三丁基－[9－(10,10－二氧代－10,10,10,10－四氫噻吨基)]甲基胺基甲酸酯(DBD－Tmoc)、4－甲氧基苯甲醯甲基胺基甲酸酯(Phenoc)、2,2,2－三氯乙基胺基甲酸酯(Troc)、2－三甲基甲矽烷基乙基胺基甲酸酯(Teoc)、2－苯基乙基胺基甲酸酯(hZ)、1－(1－金剛烷基)－1－甲基乙基胺基甲酸酯(Adpoc)、1,1－二甲基－2－鹵乙基胺基甲酸酯、1,1－二甲基－2,2－二溴乙基胺基甲酸酯(DB－t －BOC)、1,1－二甲基－2,2,2－三氯乙基胺基甲酸酯(TCBOC)、1－甲基－1－(4－聯苯基)乙基胺基甲酸酯(Bpoc)、1－(3,5－二第三丁基苯基)－1－甲基乙基胺基甲酸酯(t －Bumeoc)、2－(2’－及4’－吡啶基)乙基胺基甲酸酯(Pyoc)、2－(N,N －二環己基醯胺基)乙基胺基甲酸酯、第三丁基胺基甲酸酯(BOC)、1－金剛烷基胺基甲酸酯(Adoc)、胺基甲酸乙烯酯(Voc)、胺基甲酸烯丙酯(Alloc)、1－異丙基烯丙基胺基甲酸酯(Ipaoc)、胺基甲酸肉桂酯(Coc)、4－硝基肉桂基胺基甲酸酯(Noc)、8－喹啉基胺基甲酸酯、N －羥基哌啶基胺基甲酸酯、二硫代烷基胺基甲酸酯、苯甲基胺基甲酸酯(Cbz)、對－甲氧基苯甲基胺基甲酸酯(Moz)、對－硝基苯甲基胺基甲酸酯、對－溴苯甲基胺基甲酸酯、對－氯苯甲基胺基甲酸酯、2,4－二氯苯甲基胺基甲酸酯、4－甲基亞磺醯基苯甲基胺基甲酸酯(Msz)、9－蒽基甲基胺基甲酸酯、二苯基甲基胺基甲酸酯、2－硫甲基乙基胺基甲酸酯、2－甲基磺醯基乙基胺基甲酸酯、2－(p －甲苯磺醯基)乙基胺基甲酸酯、[2－(1,3－二噻烷基)]甲基胺基甲酸酯(Dmoc)、4－硫甲基苯基胺基甲酸酯(Mtpc)、2,4－二硫甲基苯基胺基甲酸酯(Bmpc)、2－磷鎓乙基胺基甲酸酯(Peoc)、2－三苯基磷鎓異丙基胺基甲酸酯(Ppoc)、1,1－二甲基－2－氰基乙基胺基甲酸酯、間－氯－對－醯氧基苯甲基胺基甲酸酯、對－(二羥基硼烷基)苯甲基胺基甲酸酯、5－苯並異噁唑基甲基胺基甲酸酯、2－(三氟甲基)－6－色酮基甲基胺基甲酸酯(Tcroc)、間－硝基苯基胺基甲酸酯、3,5－二甲氧基苯甲基胺基甲酸酯、鄰－硝基苯甲基胺基甲酸酯、3,4－二甲氧基－6－硝基苯甲基胺基甲酸酯、苯基(鄰－硝基苯基)甲基胺基甲酸酯、吩噻嗪基－(10)－羰基衍生物、N’ －對－甲苯磺醯基胺基羰基衍生物、N’ －苯基胺基硫羰基衍生物、第三戊基胺基甲酸酯、S －苯甲基硫胺基甲酸酯、對－氰基苯甲基胺基甲酸酯、環丁基胺基甲酸酯、環己基胺基甲酸酯、環戊基胺基甲酸酯、環丙基甲基胺基甲酸酯、對－癸氧基苯甲基胺基甲酸酯、2,2－二甲氧基羰基乙烯基胺基甲酸酯、鄰－(N,N －二甲基醯胺基)苯甲基胺基甲酸酯、1,1－二甲基－3－(N,N －二甲基醯胺基)丙基胺基甲酸酯、1,1－二甲基丙炔基胺基甲酸酯、二(2－吡啶基)甲基胺基甲酸酯、2－呋喃基甲基胺基甲酸酯、2－碘代乙基胺基甲酸酯、異冰片基胺基甲酸酯、異基胺基甲酸酯、異菸醯基胺基甲酸酯、對－(對’－甲氧基苯基偶氮)苯甲基胺基甲酸酯、1－甲基環丁基胺基甲酸酯、1－甲基環己基胺基甲酸酯、1－甲基－1－環丙基甲基胺基甲酸酯、1－甲基－1－(3,5－二氧基苯基)乙基胺基甲酸酯、1－甲基－1－(對－苯基偶氮苯基)乙基胺基甲酸酯、1－甲基－1－苯基乙基胺基甲酸酯、1－甲基－1－(4－吡啶基)乙基胺基甲酸酯、苯基胺基甲酸酯、對－(苯基偶氮)苯甲基胺基甲酸酯、2,4,6－三第三丁基苯基胺基甲酸酯、4－(三甲基銨)苯甲基胺基甲酸酯、2,4,6－三甲基苯甲基胺基甲酸酯、甲醯胺、乙醯胺、氯乙醯胺、三氯乙醯胺、三氟乙醯胺、苯基乙醯胺、3－苯基丙醯胺、吡啶醯胺、3－吡啶醯胺、N －苯甲醯基苯基丙胺醯基衍生物、苯甲醯胺、對－苯基苯甲醯胺、鄰－硝基苯基乙醯胺、鄰－硝基苯氧基乙醯胺、乙醯基乙醯胺、(N’ －二硫苯甲氧基羰基胺基)乙醯胺、3－(對－羥基苯基)丙醯胺、3－(鄰－硝基苯基)丙醯胺、2－甲基－2－(鄰－硝基苯氧基)丙醯胺、2－甲基－2－(鄰－苯基偶氮苯氧基)丙醯胺、4－氯丁醯胺、3－甲基－3－硝基丁醯胺、鄰－硝基肉桂醯胺、N －乙醯基甲硫胺酸衍生物、鄰－硝基苯甲醯胺、鄰－(苯甲醯氧基甲基)苯甲醯胺、4,5－二苯基－3－噁唑啉－2－酮、N－鄰－苯二甲醯亞胺、N －二噻琥珀醯亞胺(Dts)、N －2,3－二苯基順丁烯二醯亞胺、N －2,5－二甲基吡咯、N －1,1,4,4－四甲基二甲矽烷基氮雜環戊烷加成物(STABASE)、5－經取代之1,3－二甲基－1,3,5－三氮雜環己－2－酮、5－經取代之1,3－二苯甲基－1,3,5－三氮雜環己－2－酮、1－經取代之3,5－二硝基－4－吡啶酮、N －甲胺、N －烯丙胺、N －[2－(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲胺(SEM)、N －3－乙醯氧基丙胺、N －(1－異丙基－4－硝基－2－氧代－3－吡咯啉－3－基)胺、四級銨鹽、N －苯甲胺、N －二(4－甲氧基苯基)甲胺、N －5－二苯並環庚胺、N －二苯基甲胺(Tr)、N －[(4－甲氧基苯基)二苯基甲基]胺(MMTr)、N －9－苯基芴胺(PhF)、N －2,7－二氯－9－芴基亞甲胺、N －三茂鐵基甲胺(Fcm)、N －2－吡啶甲胺基N’－氧化物、N －1,1－二硫甲基亞甲胺、N －苯亞甲胺、N －對－甲氧基苯亞甲胺、N －二苯基亞甲胺、N －[(2－吡啶基)三甲基苯基]亞甲胺、N －(N’,N’ －二甲胺基亞甲基)胺、N,N’ －異亞丙胺、N －對－硝基苯亞甲胺、N －亞水楊基胺、N －5－氯亞水楊基胺、N －(5－氯－2－羥苯基)苯基亞甲胺、N －亞環己胺、N －(5,5－二甲基－3－氧代－1－環己烯基)胺、N －硼烷衍生物、N －二苯基二取代硼酸衍生物、N －[苯基(五羰基鉻或鎢)羰基]胺、N －銅螯合物、N －鋅螯合物、N －硝基胺、N －亞硝基胺、胺N －氧化物、二苯基膦醯胺(Dpp)、二硫甲基膦醯胺(Mpt)、二硫苯基膦醯胺(Ppt)、二烷基胺基磷酸酯、二苯甲基胺基磷酸酯、二苯基胺基磷酸酯、苯亞磺醯胺、鄰－硝基苯亞磺醯胺(Nps)、2,4－二硝基苯亞磺醯胺、五氯苯亞磺醯胺、2－硝基1－4－甲氧基苯亞磺醯胺、三苯基甲基亞磺醯胺、3－硝基吡啶亞磺醯胺(Npys)、對－甲苯磺醯胺(Ts)、苯磺醯胺、2,3,6,－三甲基－4－甲氧基苯磺醯胺(Mtr)、2,4,6－三甲氧基苯磺醯胺(Mtb)、2,6－二甲基－4－甲氧基苯磺醯胺(Pme)、2,3,5,6－四甲基－4－甲氧基苯磺醯胺(Mte)、4－甲氧基苯磺醯胺(Mbs)、2,4,6－三甲基苯磺醯胺(Mts)、2,6－二甲氧基－4－甲基苯磺醯胺(iMds)、2,2,5,7,8－五甲基苯並二氫吡喃－6－磺醯胺(Pmc)、甲磺醯胺(Ms)、β－三甲基甲矽烷基乙磺醯胺(SES)、9－蒽磺醯胺、4－(4’,8’－二甲氧基萘基甲基)苯磺醯胺(DNMBS)、苯甲基磺醯胺、三氟甲基磺醯胺及苯甲醯甲基磺醯胺。
“適當的羥基保護基”，如本文中所使用者，如本文中所使用者，為習知技術領域中為人所熟知且包括詳細地描述於有機合成保護基(Protecting Groups in Organic Synthesis )，T.W.Greene及P.G.M.Wuts，3rd 版，John Wiley & Sons，1999，其全文併入本案說明書中以供參考。適當的羥基保護基包括甲基、甲氧基甲基(MOM)、甲硫基甲基(MTM)、第三丁基硫甲基、(苯基二甲基甲矽烷基)甲氧基甲基(SMOM)、苯甲氧基甲基(BOM)、對－甲氧基苯甲氧基甲基(PMBM)、(4－甲氧基苯氧基)甲基(對 －AOM)、愈創木酚甲基(GUM)、第三丁氧基甲基、4－戊烯氧基甲基(POM)、甲矽烷氧基甲基、2－甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2,2,2－三氯乙氧基甲基、雙(2－氯乙氧基)甲基、2－(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基(SEMOR)、四氫吡喃基(THP)、3－溴四氫吡喃基、四氫硫吡喃基、1－甲氧基環己基、4－甲氧基四氫吡喃基(MTHP)、4－甲氧基四氫硫吡喃基、4－甲氧基四氫硫吡喃基S,S－二氧化物、1－[(2－氯－4－甲基)苯基]－4－甲氧基哌啶－4－基(CTMP)、1,4－二噁唍－2－基、四氫呋喃基、四氫硫呋喃基、2,3,3a,4,5,6,7,7a－八氫－7,8,8－三甲基－4,7－亞甲基苯並呋喃－2－基、1－乙氧基乙基、1－(2－氯乙氧基)乙基、1－甲基－1－甲氧基乙基、1－甲基－1－苯甲氧基乙基、1－甲基－1－苯甲氧基－2－氟乙基、2,2,2－三氯乙基、2－三甲基甲矽烷基乙基、2－(苯基氫硒基)乙基、第三丁基、烯丙基、對－氯苯基、對－甲氧基苯基、2,4－二硝基苯基、苯甲基、對－甲氧基苯甲基、3,4－二甲氧基苯甲基、鄰－硝基苯甲基、對－硝基苯甲基、對－鹵苯甲基、2,6－二氯苯甲基、對－氰基苯甲基、對－苯基苯甲基、2－吡啶甲基、4－吡啶甲基、3－甲基－2－吡啶甲基N －氧橋、二苯基甲基、對,對’－二硝基二苯甲基、5－二苯並環庚烷基、三苯基甲基、α－萘基二苯基甲基、對－甲氧基苯基二苯基甲基、二(對－甲氧基苯基)苯基甲基、三(對－甲氧基苯基)甲基、4－(4’－溴苯甲醯甲氧基苯基)二苯基甲基、4,4’,4”－叁(4,5－二氯苯二甲醯亞胺基苯基)甲基、4,4’,4”－叁(乙醯基丙醯氧基苯基)甲基、4,4’,4”－叁(苯甲醯氧基苯基)甲基、3－(咪唑－1－基)雙(4’,4”－二甲氧基苯基)甲基、1,1－雙(4－甲氧基苯基)－1’－芘基甲基、9－蒽基、9－(9－苯基)呫吨基、9－(9－苯基－10－氧代)蒽基、1,3－苯並二硫戊環－2－基、苯並異噻唑基S,S－二氧橋、三甲基甲矽烷基(TMS)、三乙基甲矽烷基(TES)、三異丙基甲矽烷基(TIPS)、二甲基異丙基甲矽烷基(IPDMS)、二乙基異丙基甲矽烷基(DEIPS)、二甲基thexyl甲矽烷基、第三丁基二甲基甲矽烷基(TBDMS)、第三丁基二苯基甲矽烷基(TBDPS)、三苯甲基甲矽烷基、三對－二甲苯基甲矽烷基、三苯基甲矽烷基、二苯基甲基甲矽烷基(DPMS)、第三丁基甲氧基苯基甲矽烷基(TBMPS)、甲酸酯、苯甲醯基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、對－氯苯氧基乙酸酯、3－苯基丙酸酯、4－氧代戊酸酯(乙醯丙酸酯)、4,4－(伸乙基二硫代)戊酸酯(乙醯丙醯基二硫縮醛)、新戊酸酯、金剛烷二甲酸酯、巴豆酸酯、4－甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、對－苯基苯甲酸酯、2,4,6－三甲基苯甲酸酯(酸酯)、烷基甲基碳酸酯、9－芴基甲基碳酸酯(Fmoc)、烷基乙基碳酸酯、烷基2,2,2－叁氯乙基碳酸酯(Troc)、2－(三甲基甲矽烷基)乙基碳酸酯(TMSEC)、2－(苯基磺醯基)乙基碳酸酯(Psec)、2－(三苯基磷鎓)乙基碳酸酯(Peoc)、烷基異丁基碳酸酯、烷基乙烯基碳酸酯、烷基烯丙基碳酸酯、烷基對－硝基苯基碳酸酯、烷基苯甲基碳酸酯、烷基對－甲氧基苯甲基碳酸酯、烷基3,4－二甲氧基苯甲基碳酸酯、烷基鄰－硝基苯甲基碳酸酯、烷基對－硝基苯甲基碳酸酯、烷基S －苯甲基硫代碳酸酯、4－乙氧基－1－萘基碳酸酯、甲基二硫代碳酸酯、2－碘代苯甲酸酯、4－疊氮丁酸酯、4－硝基－4－甲基戊酸酯、鄰－(二溴甲基)苯甲酸酯、2－甲醯基苯磺酸酯、2－(甲硫基甲氧基)乙基、4－(甲硫基甲氧基)丁酸酯、2－(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯、2,6－二氯－4－甲基苯氧基乙酸酯、2,6－二氯－4－(1,1,3,3－四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2,4－雙(1,1－二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、異丁酸酯、單琥珀酸酯、(E )－2－甲基－2－丁酸酯、鄰－(甲氧基羰基)苯甲酸酯、α－萘甲酸酯、硝酸酯、烷基N ,N,N’,N’ －四甲基二胺膦酸酯、烷基N －苯基胺基甲酸酯、硼酸酯、二甲基硫膦基、烷基2,4－二苯基次磺酸酯、硫酸酯、甲磺酸酯(甲磺醯化物)、苯甲基磺酸酯及甲苯磺酸酯(Ts)。為了保護1,2－或1,3－二醇，保護基包括亞甲基縮醛、亞乙基縮醛、1－第三丁基亞乙基酮縮醛、1－苯基亞乙基酮縮醛、(4－甲氧基苯基)亞乙基縮醛、2,2,2－三氯亞乙基縮醛、丙酮化合物、亞環戊基酮縮醛、亞環己基酮縮醛、亞環庚基酮縮醛、苯亞甲基縮醛、對－甲氧基苯亞甲基縮醛、2,4－二甲氧基苯亞甲基酮縮醛、3,4－二甲氧基苯亞甲基縮醛、2－硝基苯亞甲基縮醛、甲氧基亞甲基縮醛、乙氧基亞甲基縮醛、二甲氧基亞甲基原酸酯、1－甲氧基亞乙基原酸酯、1－乙氧基亞乙基原酸酯、1,2－二甲氧基亞乙基原酸酯、α－甲氧基苯亞甲基原酸酯、1－(N,N －二甲基胺基)亞乙基衍生物、α－(N,N’ －二甲基胺基)苯亞甲基衍生物、2－氧雜亞環戊基原酸酯、二第三丁基亞甲矽烷基(DTBS)、1,3－(1,1,3,3－四異丙基二亞矽氧烷基)衍生物(TIPDS)、四第三丁氧基二矽氧烷－1,3－二亞基衍生物(TBDS)、環硼酸酯、硼酸乙酯及硼酸苯酯。
如本文中所使用者，“其藥學上可接受的形式”包括本發明之化合物的任何藥學上可接受的鹽類、前藥、互變異構物、異構物，及/或多晶形物，如下文及此處中所定義者。
如本文中所使用者，“藥學上可接受的鹽類”意指在紮實的醫學判斷範圍內，在無不當的毒性、發炎、過敏反應及類似狀況下，適合用於與人類及低等動物的組織接觸，且與合理的利益/風險比例相稱的該等鹽類。藥學上可接受的鹽類為習知技術領域中已熟知者。舉例而言，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1－19中詳細描述的藥學上可接受的鹽類，該文獻併入本文中以供參考。本發明之化合物之藥學上可接受的鹽類包括衍生自適當的無機有機酸及鹼者。藥學上可接受的無毒性酸加成鹽的例子為利用無機酸或有機酸形成之胺基的鹽類，該無機酸例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及高氯酸，該有機酸例如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸，或藉由其他使用於習知技術之方法形成的鹽類，例如離子交換。其他藥學上可接受的鹽類包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天門冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2－羥基－乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸酯、2－萘磺酸鹽、菸酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕欄酸鹽、雙羥萘酸鹽、果酸鹽、過硫酸鹽、3－苯基丙酸酯、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽酯、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對－甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽及類似物。衍生自適當的鹽類包括鹼金屬、鹼土金屬、銨及N＋ (C1－4 烷基)4 鹽。代表性的鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂及類似物。再者，當適當時，藥學上可接受的鹽類包括利用例如鹵化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、低級烷基磺酸鹽及芳基磺酸鹽等相反離子形成的無毒性的銨、四級銨及胺離子。
如本文中所使用者，“前藥”一詞意指需要在體內轉形以致能釋出母體化合物之母體化合物的衍生物。在特定例子中，前藥具有優於母體化合物之改良的物理及/或輸送特性。前藥一般是設計來增進與母體化合物有關連之以藥學及/或藥物動力學為主的特性。前藥的優點可在於其物理特性，例如與母體化合物相較，在生理pH之下，增進非經腸胃道之投藥的水溶性，或其增進消化道之吸收，或其可增進長期貯存的藥物安定性。本發明之化合物可藉由硝酸部分的脫水以形成二聚物、三聚物及四聚物，及其等之混合物，容易地進行脫水以形成寡聚性酸酐。此等寡聚性物種在生理條件下再形成硼酸。因此，預期寡聚性酸酐為本發明之化合物的“前藥”，以及可用於FAAH之抑制作用提供治療效果的疾病及/或病的治療。
當硼是在四面體的形式時，硼酸的前藥可為“鹽”形式的形態。此前藥的例子為三氟硼酸鹽，其將可快速地水解成硼酸。硼酸之鹽形式(例如Na＋ 、Li＋ 、Mg2＋ 、Ca2＋ 及類似物)亦可視為以“鹽”形式存在。承上述，其他1,2及1,3羥基糖可用於形成“鹽”形式前藥，例如甘油、赤蘚醇、蘇糖醇(threitol)、核糖醇(ribitol)、阿拉伯糖醇、木糖醇、阿洛醇(altritol)、半乳糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇及艾杜糖醇。可用於形成前藥的其他糖包括，但不受限於麥芽糖醇、乳糖醇及異麥芽糖；其他單醣，包括己糖(例如阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖及塔羅糖)及戊糖(例如乳糖、阿拉伯糖、木糖、來蘇糖)；季戊四醇及其等之結構衍生物，例如甲基化、乙基化、乙酸酯、乙氧基化及丙氧基化衍生物；以及苯酚多元醇，例如1,2,4苯三醇、5－甲基苯1,2,3－三醇、2,3,4－三羥基苯甲醛，及3,4,5－三羥基苯甲醯胺。前藥的例子亦包括實施例中提供的NMIDA－衍生物(例如化合物(165 )之合成，實施例113)。
如本文中所使用者，“互變異構物”包括二或多種可相互轉換的化合物，其係由至少一氫原子之正常遷移及至少一價數改變所形成(例如單鍵至雙鍵、三鍵至單鍵，或反之亦然)。互變異構物的確實比例是根據數個因子而定，包括溫度、溶劑及pH。互變異構化作用(亦即提供成對互變異構物的反應)可藉由酸或鹼催化。範例的互變異構化作用包括酮－至－烯醇、醯胺－至－亞胺、內醯胺－至－內醯亞胺及烯胺－至－亞胺，以及烯胺－至－(不同的)烯胺之互變異構化作用。
如本文中所使用者，“異構物”一詞包括任何及所有的幾何異構物及立體異構物。舉例而言，在本發明的範圍內，“異構物”包括順－及反－異構物、E －及Z －異構物、R －及S －鏡像異構物、非鏡像異構物、(D)－異構物、(L)－異構物、其等之外消旋混合物及其等之其他混合物。舉例而言，在一些具體例中，可提供實質無對應之鏡像異構物的異構物/鏡像異構物，以及亦可稱為“光學上富含的”。“光學上富含的”，如本文中所使用者，“光學上富含的”意指化合物是由顯著較高比例之一鏡像異構物所組成。在特定具體例中，化合物是由至少約90重量%之偏好鏡像異構物所組成。在其它具體例中，化合物係由至少約95重量%、98重量%，或99重量%之偏好鏡像異構物所組成。偏好的鏡像異構物可藉由熟習該項技術者已知的任何方法，自外消旋混合物中分離出來，包括掌性高壓液體層析(HPLC)及掌性鹽類的形成及結晶，或藉由不對稱合成來製備。參見，舉例而言，Jacques等人，鏡像異構物、外消旋異構物及解析(Enantiomers,Racemates and Resolutions )(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen,S.H.等人，Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel,E.L.碳化合物的立體異構化學(Stereochemistry of Carbon Compounds )(Graw－Hill，NY，1962)；Wilen，S.H.解析試劑表及光學解析(Tables of Resolving Agentsand Optical Resolutions )，p.268(E.L.Eliel編著，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN 1972)。
如本文中所使用者，“多晶形物”意指以一個以上結晶形式/結構存在之結晶性本發明化合物。當多晶形性因晶體堆積之差異性的結果而存在時，稱為堆積多晶形性。多晶形性亦可由構象多晶形性中相同分子之不同構象異構物所形成。在假多晶形性中，不同結晶形式為水合或溶劑化作用的結果。
3.範例的化合物之說明：：
(i)Z 1 及Z 2 大致如上文中所述，Z1 可為－OR，及Z2 為－OR、任擇地經取代的C1－6 脂族、C1－6 雜脂族、C6－12 芳基，或C6－12 雜芳基，其中R係獨立地為氫或任擇地經取代的C1－6 脂族、C1－6 雜脂族、C6－12 芳基或C6－12 雜芳基。
在特定具體例中，Z1 為－OH及Z2 為－OH。
在一些具體例中，Z1 為－OH及Z2 為－OR。
在其他具體例中，Z1 為－ORa 及Z2 為－OR。
在另外其他具體例中，Z1 為－OH或－OR，以及Z2 為任擇地經取代的C1－6 脂族。
在另外其他具體例中，Z1 為－OH或－OR，及Z2 為任擇地經取代的C1－6 雜脂族。
在另外其他具體例中，Z1 為－OH或－OR，及Z2 為C6－12 芳基。
在另外其他具體例中，Z1 為－OH或－OR，及Z2 為C6－12 雜芳基。
或者，大致如上文中所定義者，Z1 及Z2 可一起形成5－至8－員環，其具有至少一直接連接至B之O原子，其中該環係由碳原子及任擇地一或多個獨立地選自於N、S及O所組成之組群的額外的雜原子所組成。
在一些具體例中，Z1 及Z2 形成5－員環。範例的5－員環結構包括，但不受限於：
在其他具體例中，Z1 及Z2 形成6－員環。範例的6－員環結構包括，但不受限於：
在另外其他具體例中，Z1 及Z2 形成8－員環。範例的8－員環結構包括，但不受限於： 其中Re 為氫、適當之胺基保護基，或任擇地經取代的C1－6 脂族、C1－6 雜脂族、C6－12 芳基，或C6－12 雜芳基。
再者，大致如上文之定義，Z1 可為－OR，其中R為氫或C1－6 脂族、C1－6 雜脂族、C6－12 芳基或C6－12 雜芳基，以及Z2 及環A一起形成任擇地經取代的5－至7－員環，其中該環係由碳原子及任擇地一或多個獨立地選自於N、S及O所組成之組群的額外的雜原子所組成。
舉例而言，在特定具體例中，Z1 為－OR，及Z2 及環A一起形成任擇地經取代的6－員環。範例的環結構包括，但不受限於： 其中環A係如上文中及此處的定義。
(ii)L 1 大致亦如上文中所定義者，L1 可為共價鍵或任擇地經取代的直鏈或分支C1－6 伸烷基或C2－6 伸烯基部分。
在特定具體例中，L1 為共價鍵。
在一些具體例中，L1 為任擇地經取代的C1－6 伸烷基部分。在一些具體例中，L1 為任擇地經取代的C1－3 伸烷基部分。在其他具體例中，L1 為任擇地經取代的C1－2 伸烷基部分。
在另外其他具體例中，L1 為－CH(Ro )－基，其中Ro 係如此處的定義。在一些具體例中，L1 為－CH2 －基。
在其他具體例中，L1 為－CH2 CH(Ro )－基，其中Ro 係如此處的定義.在另外其他具體例中，L1 為－CH2 CH2 －基。
在一些具體例中，L1 為任擇地經取代的C2－6 伸烯基部分。在其他具體例中，L1 為任擇地經取代的C2－4 伸烯基部分。在另外其他具體例中，L1 為－CH＝CH－基。
(iii)環A 大致亦如上文中所定義者，環A為任擇地經取代的飽和、部分不飽和或芳族的C5－8 單環的、C6－10 二環的或C10－16 三環的環系統，任擇地含有一或多個獨立地選自於N、S及O所組成之組群的雜原子。
單環的環A基團 在特定具體例中，環A為任擇地經取代的飽和、部分不飽和或芳族的C5－8 單環的環系統，任擇地含有一或多個獨立地選自於N、S及O所組成之組群的雜原子。
在一些具體例中，環A為任擇地經取代的飽和、部分不飽和或芳族的C5－8 單環的碳環系環系統。
舉例而言，在一些具體例中，環A為任擇地經取代的芳族C6 或C8 單環的碳環系環系統。此單環的碳環系環系統包括，但不受限於： 其中X、RA 、R1 及n係如上述及於本文中之定義。
在特定具體例中，環A為具有下式之任擇地經取代的苯基環系統： 其中X、RA 、R1 係如上述及於本文中之定義；以及n為0至5之整數，包括0及5。
在特定具體例中，n為0至3的整數。在一些具體例中，n為0至2的整數。在其他具體例中，n為1或2。在另外其他具體例中，n為1。在又另外其他的具體例中，n為2。在又另外其他的具體例中，n為0。
在特定具體例中，環A為具有下述任一式的任擇地經取代的苯基環系統： 其中X、RA 、R1 及n係如上述及於本文中之定義。
在其他具體例例中，環A為具有下述任一式之任擇地經取代的苯基環系統，具有對於硼原子為對位的-XRA 基： 其中X、RA 、R1 及n係如上述及於本文中之定義。
在另外其他具體例中，環A為具有下述任一式之任擇地經取代的苯基環系統，具有對於硼原子為間位的-XRA 基： 其中X、RA 、R1 及n係如上述及於本文中之定義。
在另外其他具體例中，環A為具有下式中任一者之任擇地經取代的苯基環系統，具有對於硼原子為鄰位的-XRA 基： 其中X、RA 、R1 及n係如上述及於本文中之定義。
然而，亦在特定具體例中，其中X為共價鍵及RA 為氫，環A為具有下式之任擇地經取代的苯基環系統：；其中R1 及n係如上文及此處中的定義。
舉例而言，在特定具體例中，其中X為共價鍵及RA 為氫，環A為具有下式中任一者之任擇地經取代的苯基環系統： 其中R1 及n係如上述及於本文中之定義。
在特定具體例中，環A為苯基，及在相對於硼原子之鄰位上至少一R1 基為氟。
在另一具體例中，環A為任擇地經取代的飽和或部分不飽和C5－8 單環的碳環系環系統。此單環的碳環系環系統包括，但不受限於： 其中X、RA 、R1 及n係如上述及於本文中之定義。
在其他具體例中，環A為任擇地經取代的飽和、部分不飽和或芳族的C5－8 單環的環系統，含有一或多個獨立地選自於N、S及O所組成之組群的雜原子。
舉例而言，在特定具體例中，環A為任擇地經取代的芳族C5－8 單環的環系統，含有一或多個獨立地選自於N、S及O所組成之組群的雜原子。此芳族單環的環系統包括，但不受限於： 其中X、RA 、R1 及n係如上述及於本文中之定義，以及Rg 為氫、可取代的胺基保護基，或任擇地經取代的C1－6 脂族、C1－6 雜脂族、C6－12 芳基或C6－12 雜芳基。
在其他具體例中，環A為任擇地經取代的飽和或部分不飽和C5－8 單環的環系統，含有一或多個獨立地選自於N、S及O所組成之組群的雜原子。此飽和或部分不飽和單環的環系統s包括，但不受限於： 其中X、RA 、R1 、Rg 及n係如上述及於本文中之定義。
(b)二環的環A基團 在特定具體例中，環A為任擇地經取代的飽和、部分不飽和或芳族的C6－10 二環的環系統，任擇地含有一或多個獨立地選自於N、S及O所組成之組群的雜原子。
在特定具體例中，環A為任擇地經取代的飽和、部分不飽和或芳族的C6－10 二環的碳環系環系統。
在特定具體例中，環A為任擇地經取代的芳族C6－10 二環的碳環系環系統。此形式之芳族C6－10 二環的環系統可為完全芳族(亦即二個環皆為芳族)或部分芳族(亦即一個環為芳族及一個環非芳族)。
舉例而言，在特定具體例中，環A為任擇地完全經取代的芳族C6－10 二環的碳環系環系統。此二環的碳環系環系統包括，但不受限於： 其中X、RA 、R1 及n係如上述及於本文中之定義。
在其他具體例中，環A為任擇地部分經取代的芳族C6－10 二環的碳環系環系統。此二環的碳環系環系統包括，但不受限於：，，及；其中X、RA 、R1 及係如上述及於本文中之定義。
在另外其他具體例中，環A為任擇地經取代的飽和或部分不飽和C6－10 二環的碳環系環系統。
在特定具體例中，環A為任擇地經取代的芳族C6－10 二環的環系統，含有一或多個獨立地選自於N、S及O所組成之組群的雜原子。此形式之芳族C6－10 二環的環系統完全芳族(亦即二個環皆為芳族)或部分芳族(亦即一個環為芳族及一個環非芳族)。
舉例而言，在特定具體例中，環A為任擇地完全經取代的芳族C6－10 二環的環系統，含有一或多個獨立地選自於N、S及O所組成之組群的雜原子。此芳族二環的環系統包括，但不受限於： 其中X、RA 、R1 、Rg 及n係如上述及於本文中之定義。
在其他具體例中，環A為任擇地部分經取代的芳族C6－10 二環的環系統，含有一或多個獨立地選自於N、S及O所組成之組群的雜原子。此二環的環系統包括，但不受限於： 其中X、RA 、R1 、Rg 及n係如上述及於本文中之定義。
在另外其他具體例中，環A為任擇地經取代的飽和或部分不飽和C6－10 二環的環系統，含有一或多個獨立地選自於N、S及O所組成之組群的雜原子。.
(c)三環的環A基團 在特定具體例中，環A為任擇地經取代的飽和、部分不飽和或芳族的C10－16 三環的環系統，任擇地含有一或多個獨立地選自於N、S及O所組成之組群的雜原子。
在特定具體例中，環A為任擇地經取代的飽和、部分不飽和或芳族的C10－16 三環的碳環系環系統。此三環的碳環系環系統包括，但不受限於： 其中X、RA 、R1 及n係如上述及於本文中之定義。
在特定具體例中，環A為任擇地經取代的芳族C10－16 三環的碳環系環系統。此形式之芳族C6－14 三環的環系統可為完全芳族(亦即所有三個環皆為芳族)或部分芳族(亦即至少一個環為芳族及至少一個環非芳族)。
舉例而言，在特定具體例中，環A為任擇地完全經取代的芳族C10－16 三環的碳環系環系統。此三環的碳環系環系統包括，但不受限於： 其中X、RA 、R1 及n係如上述及於本文中之定義。
在其他具體例中，環A為任擇地部分經取代的芳族C10－16 三環的碳環系環系統。此三環的碳環系環系統包括，但不受限於： 其中X、RA 、R1 及n係如上述及於本文中之定義。
在特定具體例中，環A為任擇地經取代的飽和、部分不飽和或芳族的C10－16 三環的環系統，含有一或多個獨立地選自於N、S及O所組成之組群的雜原子。
舉例而言，在特定具體例中，環A為任擇地經取代的芳族C10－16 三環的環系統，含有一或多個獨立地選自於N、S及O所組成之組群的雜原子。此形式之芳族C6－14 三環的環系統可為完全芳族(亦即所有三個環皆為芳族)或部分芳族(亦即至少一個環為芳族及至少一個環非芳族)。
舉例而言，在特定具體例中，環A為任擇地完全經取代的芳族C10－16 三環的環系統，含有一或多個獨立地選自於N、S及O所組成之組群的雜原子。此三環的環系統包括，但不受限於： 其中X，RA 、R1 、Rg 及n係如上述及於本文中之定義。
在其他具體例中，環A為任擇地部分經取代的芳族C10－16 三環的環系統，含有一或多個獨立地選自於N、S及O所組成之組群的雜原子。
在另外其他具體例中，環A為任擇地經取代的飽和或部分不飽和C10－16 三環的環系統，含有一或多個獨立地選自於N、S及O所組成之組群的雜原子。
(iv)X 大致亦如上文中所定義者，X為共價鍵或二價C1－6 烴鏈，其中X的一、二或三亞甲基單元係任擇地由－O－、－N＝N－、－CH＝CH－、－NR－、－S－、－C(＝O)－、－C(＝NR)－、－S(＝O)－、－S(＝O)2 －所取代，或為任擇地經取代的伸苯基部分。
在特定具體例中，X為共價鍵。
在特定具體例中，X為二價C1－6 烴鏈。在其他具體例中，X為二價C1－4 烴鏈。在另外其他具體例中，X為二價C1－2 烴鏈。在另外其他具體例中，X為－CH2 －。
在特定具體例中，X為二價C1－6 烴鏈，其中X的一、二或三亞甲基單元係由－O－、－N＝N－、－CH＝CH－、－NR－、－S－、－C(＝O)－、－C(＝NR)－、－S(＝O)－、－S(＝O)2 －或為任擇地經取代的伸苯基部分所取代。
在特定具體例中，X為二價C1－6 烴鏈，其中X之一亞甲基單元係由－O－、－N＝N－、－CH＝CH－、－NR－、－S－、－C(＝O)－、－C(＝NR)－、－S(＝O)－、－S(＝O)2 －或為任擇地經取代的伸苯基部分所取代。
在特定具體例中，X為二價C1－6 烴鏈，其中X之一亞甲基單元係由－O－所取代。
在特定具體例中，X為二價C1－6 烴鏈，其中X之一亞甲基單元係由－NR－所取代。
在特定具體例中，X為二價C1－6 烴鏈，其中X之一亞甲基單元係由任擇地經取代的伸苯基部分所取代。
範例之X的二價C1－6 烴鏈X包括，但不受限於：－(CHRh )r O(CHRh )q －、－O(CHRh )s O(CHRh )r －、－(CHRh )r S(CHRh )q －、－(CHRh )r NR’(CHRh )q －、－(CHRh )r (C＝O)(CHRh )q －、－(CHRh )r (C＝O)O(CHRh )q －、－(C＝O)(CHRh )q O－、－(CHRh )r (C＝NR’)(CHRh )q －、－(CHRh )r NR’(C＝O)NR’(CHRh )r －、－O(CHRh )r (C＝O)(CHRh )r NR’(CHRh )r －、－(CHRh )r (S＝O)(CHRh )q －、－(CHRh )r SO2 (CHRh )q －、－(CHRh )r SO2 NR’(CHRh )q －、－(CHRh )r CH＝CH(CHRh )q －、－(CHR’)r N＝N(CHRh )q －、－(CHRh )r C(＝O)NR’(CHRh )q －、；；；或；其中R’ 係如上文及此處中之定義；Rh 為氫、鹵素、－ORi 、－NRk 2 、－C(＝O)Rm 、－C(＝O)ORi 、－C(＝O)N(Rk )2 ，或任擇地經取代的C1－6 脂族、C1－6 雜脂族、C6－12 芳基，或C6－12 雜芳基；其中R1 為氫、適當的羥基保護基或任擇地經取代的C1－6 脂族、C1－6 雜脂族、C6－12 芳基，或C6－12 雜芳基，Rk 之每次出現係獨立地為氫、適當的胺基保護基、任擇地經取代的C1－6 脂族基、C1－6 雜脂族基、C6－12 芳基，或C6－12 雜芳基，或二Rk 係接合在一起以形成5－至6－員環；以及Rm 為氫，或任擇地經取代的C1－6 脂族、C1－6 雜脂族、C6－12 芳基，或C6－12 雜芳基；q為0至4；r為0至1；以及s為1至3。
(v)R A 大致如上文中所定義者，RA 為(i)氫、鹵素、－OH、－OR、－CF3 、－CN、－NO2 、－NC、－SO2 R、－SOR、－C(O)R、－CO2 R、－C(O)N(R’ )2 、－N3 、－N2 R、or－N(R’ )2 ，其中R及R’係如此處之定義；或(ii)環B具有下式： 其中環B為任擇地經取代的飽和、部分不飽和或芳族的C5－8 單環的、C6－10 二環的或C10－16 三環的環系統，任擇地含有一或多個獨立地選自於N、S及O所組成之組群的雜原子。
在特定具體例中，RA 為氫、鹵素、－OH、－OR、－CF3 、－CN、－NO2 、－NC、－SO2 R、－SOR、－C(O)R、－CO2 R、－C(O)N(R’)2 、－N3 、－N2 R或－N(R’ )2 ，其中R及R’係如上述及於本文中之定義。
在特定具體例中，X為共價鍵及RA 為氫、鹵素、－OH、－OR、－CF3 、－CN、－NO2 、－NC、－SO2 R、－SOR、－C(O)R、－CO2 R、－C(O)N(R’)2 、－C(O)NH2 、－CHO、－N3 、－N2 R或－N(R)2 ，其中R及R’係如上述及於本文中之定義。
(vi)環B 大致如上文中所定義者，在特定具體例中，RA 為具有下式之環B： 其中環B為任擇地經取代的飽和、部分不飽和或芳族的C5－8 單環的、C6－10 二環的或C10－16 三環的環系統，任擇地含有一或多個獨立地選自於N、S及O所組成之組群的雜原子。
(a)單環的環系統 在特定具體例中，環B為任擇地經取代的飽和、部分不飽和或芳族的C5－8 單環的環系統，任擇地含有一或多個獨立地選自於N、S及O所組成之組群的雜原子。
在一些具體例中，環B為任擇地經取代的飽和、部分不飽和或芳族的C5－8 單環的碳環系環系統。
舉例而言，在一些具體例中，環B為任擇地經取代的芳族C6 或C8 單環的碳環系環系統。此單環的碳環系環系統包括，但不受限於： 其中R2 及m係如上述及於本文中之定義。
在特定具體例中，環B為具有下式之任擇地經取代的苯基環系統： 其中R2 及m係如上述及於本文中之定義；以及m為0至5的整數，包括0及5。
在特定具體例中，m為0至3的整數。在一些具體例中，m為0至2的整數。在其他具體例中，m為1或2。在另外其他具體例中，m為1。在又另外其他的具體例中，m為2。在又另外其他的具體例中，m為0。
在特定具體例中，環B為具有下式中任一者之任擇地經取代的苯基環系統： 其中R2 係如上文及此處的定義。
在其他具體例中，環B為任擇地經取代的飽和或部分不飽和C5－8 單環的碳環系環系統。此單環的碳環系環系統包括，但不受限於： 其中R2 及m係如上述及於本文中之定義。
在其他具體例中，環B為任擇地經取代的飽和、部分不飽和或芳族的C5－8 單環的環系統含有一或多個獨立地選自於N、S及O所組成之組群的雜原子。
舉例而言，在特定具體例中，環B為任擇地經取代的芳族C5－8 單環的環系統，含有一或多個獨立地選自於N、S及O所組成之組群的雜原子。此芳族單環的環系統包括，但不受限於： 其中R2 及m係如上述及於本文中之定義，以及Rg 為氫、適當的胺基保護基，或任擇地經取代的C1－6 脂族、C1－6 雜脂族、C6－12 芳基或C6－12 雜芳基。
在其他具體例中，環B為任擇地經取代的飽和或部分不飽和C5－8 單環的環系統，含有一或多個獨立地選自於N、S及O所組成之組群的雜原子。此飽和或部分不飽和單環的環系統包括，但不受限於： 其中R2 、Rg 及m係如上述及於本文中之定義。
(b)二環的環B基團 在特定具體例中，環B為任擇地經取代的飽和、部分不飽和或芳族的C6－10 二環的環系統，任擇地含有一或多個獨立地選自於N、S及O所組成之組群的雜原子。
在特定具體例中，環B為任擇地經取代的飽和、部分不飽和或芳族的C6－10 二環的碳環系環系統。
在特定具體例中，環B為任擇地經取代的芳族C6－10 二環的碳環系環系統。此形式之芳族C6－10 二環的環系統可為完全芳族(亦即二個環皆為芳族)或部分芳族(亦即一個環為芳族及一個環非芳族)。
舉例而言，在特定具體例中，環B為任擇地完全經取代的芳族C6－10 二環的碳環系環系統。此二環的碳環系環系統包括，但不受限於： 其中R2 及m係如上述及於本文中之定義。.
在其他具體例中，環A為任擇地部分經取代的芳族C6－10 二環的碳環系c環系統。此二環的碳環系環系統包括，但不受限於： 其中R2 及m係如上述及於本文中之定義。
在另外其他具體例中，環B為任擇地經取代的飽和或部分不飽和C6－10 二環的碳環系環系統。
在特定具體例中，環B為任擇地經取代的芳族C6－10 二環的環系統，含有一或多個獨立地選自於N、S及O所組成之組群的雜原子。此形式之芳族C6－10 二環的環系統可為完全芳族(亦即二個環皆為芳族)或部分芳族(亦即一個環為芳族及一個環非芳族)。
舉例而言，在特定具體例中，環B為任擇地完全經取代的芳族C6－10 二環的環系統，含有一或多個獨立地選自於N、S及O所組成之組群的雜原子。此芳族二環的環系統包括，但不受限於： 其中R2 、Rg 及m係如上述及於本文中之定義。.
在其他具體例中，環B為任擇地部分經取代的芳族C6－10 二環的環系統，含有一或多個獨立地選自於N、S及O所組成之組群的雜原子。此二環的環系統包括，但不受限於： 其中R2 、Rg 及m係如上述及於本文中之定義。.
在另外其他具體例中，環B為任擇地經取代的飽和或部分不飽和C6－10 二環的環系統，含有一或多個獨立地選自於N、S及O所組成之組群的雜原子。
(c)三環的環B基團 在特定具體例中，環B為任擇地經取代的飽和、部分不飽和或芳族的C10－16 三環的環系統，任擇地含有一或多個獨立地選自於N、S及O所組成之組群的雜原子。
在特定具體例中，環B為任擇地經取代的飽和、部分不飽和或芳族的C10－16 三環的碳環系環系統。此三環的碳環系環系統包括，但不受限於： 其中R2 及m係如上述及於本文中之定義。
在特定具體例中，環B為任擇地經取代的芳族C10－16 三環的碳環系環系統。此形式之芳族C6－14 三環的環系統可為完全芳族(亦即所有三個環皆為芳族)或部分芳族(亦即至少一個環為芳族及至少一個環非芳族)。
舉例而言，在特定具體例中，環B為任擇地完全經取代的芳族C10－16 三環的碳環系環系統。此三環的碳環系環系統包括，但不受限於： 其中R2 及m係如上述及於本文中之定義。
在其他具體例中，環B為任擇地部分經取代的芳族C10－16 三環的碳環系環系統。此三環的碳環系環系統包括，但不受限於： 其中R2 及m係如上述及於本文中之定義。
在特定具體例中，環B為任擇地經取代的飽和、部分不飽和或芳族的C10－16 三環的環系統，含有一或多個獨立地選自於N、S及O所組成之組群的雜原子。
舉例而言，在特定具體例中，環B為任擇地經取代的芳族C10－16 三環的環系統，含有一或多個獨立地選自於N、S及O所組成之組群的雜原子。此形式之芳族C6－14 三環的環系統可為完全芳族(亦即所有三個環皆為芳族)或部分芳族(亦即至少一個環為芳族及至少一個環非芳族)。
舉例而言，在特定具體例中，環B為任擇地完全經取代的芳族C10－16 三環的環系統，含有一或多個獨立地選自於N、S及O所組成之組群的雜原子。此三環的環系統包括，但不受限於： 其中R2 、Rg 及m係如上述及於本文中之定義。
在其他具體例中，環B為任擇地部分經取代的芳族C10－16 三環的環系統，含有一或多個獨立地選自於N、S及O所組成之組群的雜原子。
在另外其他具體例中，環B為任擇地經取代的飽和或部分不飽和C10－16 三環的環系統，含有一或多個獨立地選自於N、S及O所組成之組群的雜原子。
(vii)R 1 大致亦如上文中所定義者，R1 之每次出現係獨立地為鹵素、－OR、－CF3 、－CN、－NO2 、－NC、－SO2 R、－SOR、－C(O)R、－CO2 R、－C(O)N(R’)2 、－N3 、－N2 R,－N(R’)2 、－B(OH2 )或任擇地經取代的C1－8 脂族基，其中R及R’之每次出現係如此處所述，或二R1 基一起形成5－至6－員雜環。
在特定具體例中，R1 之每次出現係獨立地為鹵素、－OR、－CF3 、－CN、－NO2 、－NC、－SO2 R、－SOR、－C(O)R、－CO2 R、－C(O)N(R’)2 、－N3 、－N2 R或－N(R’)2 。
在特定具體例中，R1 之每次出現係獨立地為鹵素或-OR。在一些具體例中，R1 為鹵素。在其他具體例中，R1 為-F或-Cl。在另外其他具體例中，R1 為-F。
在特定具體例中，n為1及R1 對於硼原子為鄰位。在其他具體例中，n為1及R1 對於硼原子為間位。在另外其他具體例中，n為1及R1 對於硼原子為對位。
(viii)R 2
大致亦如上文中所定義者，R2 之每次出現係獨立地為鹵素、-OR、-CF3 、-CN、-NO2 、-NC、-SO2 R、-SOR、-C(O)R、-CO2 R、-C(O)N(R’ )2 、-N3 、-N2 R、-N(R’ )2 或任擇地經取代的C1-8 脂族基，其中R及R’之每次出現係如此處所描述者。
在特定具體例中，R2 之每次出現係獨立地為鹵素、-OR、-CF3 、-CN、-NO2 、-NC、-SO2 R、-SOR、-C(O)R、-CO2 R、-C(O)N(R’ )2 、-N3 、-N2 R、-N(R’ )2 或任擇地經取代的C1-6 脂族基。
在特定具體例中，R2 之每次出現係獨立地為鹵素或-OR。在一些具體例中，R2 為鹵素。在其他具體例中，R2 為-F或-Cl。在另外其他具體例中，R2 為-F。
在特定具體例中，m為1及R2 對於連接基團X為鄰位。在其他具體例中，m為1及R2 對於連接基團X為間位。在另外其他具體例中，m為1及R2 對於連接基團X為對位。
(ix)範例的化合物
本發明之範例化合物係描述於下文中提供的實施例及表1及2。本發明之化合物是使用詳細描述於實施例172的方法，以作為人類或大白鼠之FAAH的抑制劑來進行分析。作為範例之化合物的活性係提供於下文中之表1及2，其中記載為“A”的活性意指Ki 小於或等於0.01μ M的化合物，“B”意指Ki 界於0.01μ M至0.1μ M之間的化合物，“C”意指Ki 界於0.01μ M至1μ M之間的化合物，以及“D”意指Ki 大於1μ M之化合物。
(＊ )星號表示大白鼠FAAH活性
在特定具體例中，本發明提供式(I )、(II )或(III )之化合物，或其藥學上可接受的形式，如表2中所提供者。在一些具體例中，本發明提供式(I )、(II )或(III )之化合物，或其藥學上可接受的形式，如表2所提供者，其Ki 小於或等於0.01μ M或Ki 界於0.01μ M至0.1μ M之間(亦即化合物具有以“A”或“B”記載的活性)。在一些具體例中，本發明提供式(I )、(II )或(III )之化合物，或其藥學上可接受的形式，如表2所提供者，Ki 小於或等於0.01μ M(亦即化合物具有活性“A”)。在特定具體例中，本發明提供式(I )、(II )或(III )之化合物，或其藥學上可接受的形式，其係選自於下述描述於表3中之化合物中任一者。
在特定具體例中，本發明提供式A 之化合物：
其中Z1 及Z2 每次出現係獨立地為羥基、烷氧基、芳氧基或芳烷氧基；或Z1 及Z2 一起形成衍生自二羥基化合物的部分，該二羥基化合物具有藉由鏈或環中至少二連接碳原子分隔的至少二羥基，該鏈或環包含碳原子及任擇地一或多個獨立地選自於N、S及O所組成之組群的雜原子；n為0、1、2、3或4；m為0、1、2、3、4或5；X為鍵結、O、S、NR3 、CR4 R5 、OCR4 R5 、CR4 R5 O、SCR4 R5 、CR4 R5 S、NR3 CR4 R5 或CR4 R5 NR3 ；R1 每次出現係各自獨立地為鹵化物、烷基、全鹵烷基、烷氧基或三鹵烷氧基；R2 每次出現係各自獨立地為鹵化物、烷基、全鹵烷基硝基、烷氧基、三鹵烷氧基、芳氧基、羧基、醯胺基、酯或－NR4 CO2 R5 ；或在鄰近碳原子上的二R2 一起形成5－7員任擇地經取代的環，其含有選自於N、O及S所組成之組群的0－3個雜原子；以及R3 、R4 及R5 之每次出現係各自獨立地為H、烷基、芳烷基、芳基、酯或醯胺基。
在特定具體例中，式A 之Z1 及Z2 基團各自為羥基。在其他具體例中，本發明提供選自於下述物質所組成之組群的化合物：
4.藥學上可接受之組成物及配方
在特定具體例中，本發明提供藥學組成物，其包含式(I )、(II )或(III )之化合物，或其藥學上可接受的形式，以及藥學上可接受之賦形劑。
在一些具體例中，本發明提供藥學組成物，其包含如表1、表2或表3所提供的式(I )、(II )或(III )之化合物或其藥學上可接受的形式，以及藥學上可接受之賦形劑。在其他具體例中，本發明提供藥學組成物，包含如表1、表2或表3所提供的具有小於或等於0.01μ M之Ki 或具有界於0.01μ M及0.1μ M之Ki 的式(I )、(II )或(III )之化合物(亦即具有指明為“A”及“B”之活性的化合物)或其藥學上可接受的形式，及藥學上可接受之賦形劑。在另外其他具體例中，本發明提供藥學組成物，包含包含如表1、表2或表3所提供的具有小於或等於0.01μ M之Ki 的式(I )、(II )或(III )之化合物(亦即具有指明為“A”之活性的化合物)或其藥學上可接受的形式，及藥學上可接受之賦形劑。在其他具體例中，本發明提供藥學組成物，包含式(I )、(II )或(III )之化合物，或其藥學上可接受的形式，以及藥學上可接受之賦形劑，其中該化合物係選自於表3中所描述之任何化合物。
如上文中所描述者，本發明之藥學上可接受之組成物另外包含藥學上可接受之賦形劑，其如本文中所使用者，包括任何及所有適於所欲特定劑型的溶劑、稀釋劑，或其他液態載劑、分散液或懸浮液助劑、界面活性劑、等滲透壓劑、增稠或乳化劑、防腐劑、固態黏結劑、潤滑劑及類似物。雷氏醫藥大全(Remington's Pharmaceutical Sciences)，第16版，E.W.Martin(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.，1980)揭露各種不同用於配製藥學上可接受之組成物的載體及用於製備此等載體的已知技術。除了目前所知的任何與本發明之化合物不相容的載體介質之外，例如產生任何非所欲的生物作用或以有害的方式與藥學上可接受之組成物的任何其它成分相互作用，此載體的用途預期落於本發明的範圍內。可用於作為藥學上可接受之載體的材料的一些例子包括，但不受限於離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白，例如人類的血清蛋白、例如磷酸鹽的緩衝劑物質、甘胺酸、山梨酸、或山梨酸鉀、飽和植物性脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、例如硫酸魚精蛋白之鹽類或電解質、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠態二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯－聚氧丙烯嵌段聚合物、羊毛脂、例如乳糖、葡萄糖及蔗糖的糖類、例如玉米澱枌及馬鈴薯澱粉之澱粉、例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素之纖維素及其衍生物、粉末狀黃著膠、麥芽、明膠、滑石、例如可可脂及栓劑用蠟的賦形劑、例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油之油類、例如丙二醇或聚乙二醇之二醇類、例如油酸乙酯及月桂酸乙酯之酯類、洋菜膠、例如氫氧化鎂及氫氧化鋁之緩衝劑、藻酸、無熱源的水、等滲透壓鹽水、林格氏溶液(Ringer'ssolution)、乙醇，及磷酸鹽緩衝溶液，以及其他無毒性可相容的潤滑劑，例如十二烷基硫酸鈉及硬脂酸鎂，以及染色劑、釋控劑、塗覆劑、甜味、調味及香料劑、防腐劑及抗氧化劑，亦可根據調劑者的判斷而存在組成物中。
描述於本文中的藥學組成物之配方可藉由藥理學技術領域中已知或將來發展的任何方法來製備。一般而言，此類製備方法包括使活性成分與載體及/或一或多種輔助成分締合在一起，以及接下來，若有需要及/或理想的話，將產品成形及/或包裝成所欲的單一劑量或複數劑量單位。
本發明之藥學組成物可以單一單位劑量及/或複數的單一單位劑量方式製備、包裝及/或整批出售。如本文中所使用者，“單位劑量”為個別分離量的藥學組成物，包含預定量的活性成分。活性成分的量一般等於將投藥至個體之活性成分的劑量及/或此一劑量的簡便分量，例如此一劑量的二分之一或三分之一。
本發明之藥學組成物中的活性成分、藥學上可接受之載體及/或任何額外的成分的相對量，將依受治療之個體的身分、體型及/或病況而定，以及進一步依組成物欲投藥的路徑而定來改變。舉例而言，組成物可包含界於0.1%至100%(w/w)之間的活性成分。
在一些具體例中，藥學上可接受之賦形劑的純度為至少95%、96%、97%、98%、99%或100%。在一些具體例中，賦形劑是經核准可使用於人類及供獸醫用途。在一些具體例中，賦形劑係經過美國食物及藥品管理局(the United States Food and Drug Administration)核准。以在一些具體例中，賦形劑為醫藥級。在一些具體例中，賦形劑符合美國藥典(the United States Pharmacopoeia(USP))、歐洲藥典(the European Pharmacopoeia(EP))、英國藥典(the British Pharmacopoeia)及/或國際藥典(the International Pharmacopoeia)的標準。
使用於藥學組成物之製造的藥學上可接受之賦形劑包括，但不受限於惰性稀釋劑、分散及/或成粒劑、界面活性劑及/或乳化劑、崩解劑、黏結劑、防腐劑、緩衝劑、潤滑劑及/或油類。此類賦形劑可任擇地包含於本發明之配方中。根據配製者的判斷，例如可可脂及栓劑用蠟、染色劑、塗覆劑、甜味、調味及香料劑之賦形劑可存在於組成物中。
典型的稀釋劑包括，但不受限於碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈣、磷酸二鈣、硫酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈉乳糖、蔗糖、纖維素、微結晶纖維素、高嶺土、甘露糖醇、山梨糖醇、氯化鈉、乾澱粉、玉米澱粉、粉末狀糖等，及其等之組合。
典型的成粒及/或分散劑包括，但不受限於馬鈴薯澱粉、玉米澱粉、樹薯澱粉、羥基乙酸澱粉鈉、黏土、藻酸、關華豆膠、柑橘漿、洋菜膠、皂土、纖維素及木質產物、天然海綿、陽離子交換樹脂、碳酸鈣、矽酸鹽、碳酸鈉、交聯之聚(乙烯基吡咯烷酮)(聚乙烯聚吡咯烷酮)、羧甲基澱粉鈉(羥基乙酸澱粉鈉)、羧甲基纖維素、交聯之羧甲基纖維素鈉(交聯羥甲基纖維素鈉)、甲基纖維素、預膠凝澱粉(澱粉1500)、微結晶澱粉、水不溶性澱粉、羧甲基纖維素鈣、矽酸鋁鎂(Veegum)、月桂基硫酸鈉、四級銨化合物等，及其等之組合。
典型的表面活性劑及/或乳化劑包括，但不受限於天然乳化劑(例如阿拉伯膠、洋菜膠、藻酸、藻酸鈉、山羊刺樹膠、角叉菜膠、膽固醇、三仙膠、果膠、明膠、蛋黃、酪蛋白、羊毛脂、膽固醇、蠟及卵磷脂)、膠態黏土(例如皂土[矽酸鎂]及Veegum[矽酸鋁鎂])、長鏈胺基酸衍生物、高分子量醇類(例如硬脂醇、鯨蠟醇、油醇、甘油三乙酸酯單硬脂酸酯、乙二醇二硬脂酸酯、甘油單硬脂酸酯，及丙二醇單硬脂酸酯、聚乙烯醇)、卡波姆(carbomer)(例如羧聚亞甲基、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物，及羧乙烯基聚合物)、鹿角菜膠、纖維素衍生物s(例如羧甲基纖維素鈉、粉末狀纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素)、脫水山梨糖醇脂肪酸酯(例如聚氧乙烯山梨糖醇酐單月桂酸酯[Tween 20]、聚氧乙烯山梨糖醇酐[Tween 60]、聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯[Tween 80]、脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯[Span 40]、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯[Span 60]、脫水山梨糖醇酐三硬脂酸酯[Span 65]、甘油單油酸酯、脫水山梨糖醇酐單油酸酯[Span 80])、聚氧乙烯酯(例如聚氧乙烯單硬脂酸酯[Myrj 45]、聚氧乙基氫化萞麻油、聚乙氧基化萞麻油、聚氧亞甲基硬脂酸酯及聚乙二醇硬脂酸酯(Solutol))、葡萄糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯(例如聚氧乙烯氫化萞麻油(Cremophor))、聚氧乙烯醚(例如聚氧乙烯月桂基醚[Brij 30])、聚(乙烯基吡咯烷酮)、單月桂酸二甘醇酯、油酸合三乙醇胺、油酸鈉、油酸鉀、油酸乙酯、月桂酸乙酯、月桂基硫酸鈉、普流尼克(Pluronic)F68、帕洛沙姆(Poloxamer)188、十六烷基三甲基溴化銨、十六烷基氯化吡啶鎓、苯基氯卡銨(benzalkonium chloride)、多庫酯鈉(docusate sodium)等，及/或其等之組合。
典型的黏結劑包括，但不受限於澱粉(例如玉米澱粉及澱粉糊)、明膠、糖類(例如蔗糖、葡萄糖、右旋葡萄糖、糊精、糖蜜、乳糖、乳糖醇、甘露糖醇等)、天然及合成膠類(例如阿拉伯膠、藻酸鈉、愛爾蘭青苔(Irish moss)的萃取物、潘瓦爾(panwar)膠、印度樹膠、以撒波果殼(isapol husks)的黏液、羧甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、微結晶性纖維素、纖維素乙酸酯、聚(乙烯基吡咯烷酮)、矽酸鋁鎂(Veegum)及落葉松阿拉伯半乳聚糖)、藻酸鹽、聚環氧乙烷、聚乙基二醇、無機鈣鹽、矽酸、聚甲基丙烯酸酯、蠟、水、醇等，及其等之組合。
典型的防腐劑可包括抗氧化劑、螯合劑、抗菌防腐劑、抗真菌防腐劑、醇防腐劑、酸性防腐劑，及其它防腐劑。典型的抗氧化劑包括，但不受限於α －生育酚、抗壞血酸、棕櫚酸抗壞血酸酯、丁基化羥基苯甲醚、丁基化羥基甲苯、一硫代甘油、焦亞硫酸鉀、丙酸、没食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉及亞硫酸鈉。典型的螯合劑包括乙二胺四乙酸(EDTA)、檸檬酸單水合物、乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸二鉀、乙二胺四乙酸、延胡索酸、蘋果酸、磷酸、乙二胺四乙酸鈉、酒石酸及乙二胺四乙酸三鈉。典型的抗菌防腐劑包括，但不受限於苯基氯卡銨(benzalkonium chloride)、氯化苯銨松寧(benzethonium chloride)、苯甲醇、溴硝醇(bronopol)、溴棕三甲胺(cetrimide)、十六烷基氯化吡啶鎓、克羅赫斯汀(chlorhexidine)、氯丁醇、氯甲苯酚、氯二甲苯酚、甲苯酚、乙醇、甘油、雙辛氫啶(hexetidine)、咪唑烷脲(imidurea)、苯酚、苯氧基乙醇、苯基乙醇、硝酸苯汞、丙二醇及乙基汞硫代水楊酸鈉。典型的抗真菌劑包括，但不受限於對－羥基苯甲酸丁酯、對－羥基苯甲酸甲酯、對－羥基苯甲酸乙酯、對－羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯甲酸鉀、山梨酸鉀、苯甲酸鈉、丙酸鈉及山梨酸。典型的醇防腐劑包括，但不受限於乙醇、聚乙二醇、苯酚、苯酚化合物、雙酚、氯丁醇、羥基苯甲酸鹽及苯基乙醇。典型的酸性防腐劑包括，但不受限於維生素A、維生素C、維生素E、β －胡蘿蔔素、檸檬酸、乙酸、脫氫乙酸、抗壞血酸、山梨酸及植酸。其它防腐劑包括，但不受限於生育酚、生育酚乙酸酯、甲磺醯化去鐵敏(deteroxime mesylate)、溴棕三甲胺(cetrimide)、丁基羥基苯甲醚(BHA)、丁基羥基甲苯(BHT)、乙二胺、十二烷基硫酸鈉(SLS)、月桂基乙醚硫酸鈉(SLES)、硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鉀、焦亞硫酸鉀、碘代丙炔基丁基甲氨酸酯的複配物(Glydant Plus)、酚耐(Phenonip)、甲基對－羥基苯甲酸酯、咪唑烷基脲(Germall 115)、杰馬II(Germaben II)、尼奧龍(Neolone)、卡松(Kathon)及舒美(Euxyl)。在特定具體例中，防腐劑為抗氧化劑。在其他具體例中，防腐劑為螯合劑。
典型的緩衝劑包括，但不受限於檸檬酸鹽緩衝溶液、乙酸鹽緩衝溶液、磷酸鹽緩衝溶液、氯化銨、碳酸鈣、氯化鈣、檸檬酸鈣、葡乳醛酸鈣、葡庚糖酸鈣、葡萄糖酸鈣、D－葡萄糖酸、甘油磷酸鈣、乳酸鈣、丙酸、乙醯丙酸鈣、戊酸、磷酸氫鈣、磷酸、正磷酸鈣、磷酸氫氧鈣、乙酸鉀、氯化鉀、葡萄糖酸鉀、鉀混合物、磷酸氫鉀、磷酸二氫鉀、磷酸鉀混合物、乙酸鈉、碳酸氫鈉、氯化鈉、檸檬酸鈉、乳酸鈉、磷酸氫鈉、磷酸二氫鈉、磷酸鈉混合物、胺基丁三醇、氫氧化鎂、氫氧化鎂、藻酸、無熱源的水,等滲透壓鹽水、林格氏溶液(Ringer's solution)、乙醇等，及其等之組合。
典型的潤滑劑包括，但不受限於硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、氧化矽、滑石、麥芽、山萮酸甘油酯、氫化植物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、白胺酸、月桂基硫酸鎂、月桂基硫酸鈉等，及其等之組合。
典型的油類包括，但不受限於杏仁油、杏核油、酪梨油、巴巴蘇油、佛手柑油、黑加侖籽油、琉璃苣油、杜松油、洋甘菊油、菜籽油、香菜油、棕櫚蠟油、萞麻油、可可脂油、椰子油、鱈魚肝油、咖啡油、玉米油、棉籽油、駝鳥油、尤加利油、月見草油、魚油、亞麻籽油、葫蘆油、葡萄籽油、棒果油、肉豆蔻酸異丙酯油、荷荷巴油、夏威夷核果油、普羅旺斯衣草油、薰衣草油、檸檬油、山胡椒油、澳洲胡桃油、錦葵油、芒果籽油、繡線菊油、貂油、肉荳蔻油、橄欖油、柑橘油、羅非魚油、棕櫚油、棕櫚核油、水蜜桃核油、花生油、罌粟籽油、南瓜籽油、油菜籽油、米糠油、迷迭香油、紅花油、檀香油、沙瓜那(sasquana)油、香薄荷油、沙棘油、芝麻油、乳油木果油、矽氧烷油、大豆油、葵花油、茶樹油、苦薊油、山茶花油、岩蘭草油、胡桃油及小麥胚芽油。典型的油類包括，但不受限於硬脂酸丁酯、辛酸三甘油酯、癸酸三甘油酯、環甲矽脂、癸二酸二乙酯、矽靈360、肉豆蔻酸異丙酯、礦物油、辛基十二烷醇、油醇、矽氧烷油，及其等組合。
供口服及非經腸胃道之投藥的液態劑型包括，但不受限於藥學上可接受之乳化液、微乳化液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除了活性成分之外，液體劑型可包含習知技術領域中普遍使用的惰性稀釋劑，舉例而言，例如水或其它溶劑、溶解劑及乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲基苯甲酸酯、丙二醇、1,3－丁二醇、二甲基甲醯胺、油類(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、萞麻油及芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙基二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯，及其等之混合物。除了惰性稀釋劑之外，口服組成物可包括例如濕潤劑、乳化及懸浮劑、甜味、調味及香料劑等佐劑。在特定具體例中，對於非經腸胃道之投藥，本發明的共軛物可與溶解劑混合，該溶解劑例如氫化萞麻油(Cremophor)、醇類、油類、改質油類、二醇類、聚山梨酸酯、環狀糊精、聚合物，及其等之組合。
可注射的製劑，例如無菌的可注射的水性或油質懸浮液，可使用適當的分散或濕潤劑及懸浮劑，根據已知技術來配製。適當的可注射製劑可為在例如1,3－丁二醇之無毒性、非經腸胃道可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液、懸浮液或乳化液。在可接受的載劑及溶劑中可應者為水、林格氏溶液(Ringer's solution)、U.S.P.及等張氯化鈉溶液。此外、無菌、固定油在傳統上應用於作為溶劑或懸浮介質。為了此目的，可應用任何溫和的固定油，包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯。此外，例如油酸之脂肪酸係用於可注射物的製備。
可注射配方可藉由例如經由細菌保留濾膜或藉由摻合殺菌劑來殺菌，該配方為在使用前可溶解或分散於無菌水或其它無菌可注射之介質的無菌固態組成物的形式。
為了延長藥物的功效，通常理想的是減緩自皮下或肌肉內注射之藥物的吸收。此可藉由使用使用具有不良水溶性之結晶性或非晶形材料的液態懸浮液來達成。藥物的吸收速率接著依其溶解速率而定，其接著可依晶體尺寸或結晶形式而定。或者，非經腸胃道投藥之藥物形式的延緩吸收可藉由溶解或懸浮於油性載劑中來達成。
肛門或陰道投藥的組成物一般為栓劑，其可藉由將本發物的共軛物與在室溫下為固體但在體溫下為液體之例如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟等非刺激性賦形劑或載劑混合來製備，以及因此在腸腔及陰道中熔化及釋出活性成分。
用於口服投藥的固態劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、粉末及顆粒劑。在此類固態劑型中，活性成分係與下述成分混合：至少一例如檸檬酸鈉或磷酸氫二鉀之惰性、藥學上可接受的賦形劑或載劑及/或(a)填料或增量劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及水楊酸，(b)黏結劑，舉例而言，如羧甲基纖維素、藻酸鹽、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖及阿拉伯糖，(c)增濕劑，例如甘油，(d)崩解劑，例如洋菜膠、碳酸鈣、馬鈴薯澱粉或樹薯澱粉、藻酸、特定的矽酸鹽及碳酸鈉，(e)溶液保留劑，例如石蠟，(f)吸收促進劑，例如四級銨化合物，(g)濕潤劑，舉例而言，例如鯨蠟醇及甘油單硬脂酸酯，(h)吸收劑，例如高嶺土及皂土，以及(i)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固態聚乙二醇、月桂基硫酸鈉，及其等之混合物。在膠囊、錠劑及丸劑的例子中，劑型可包含緩衝劑。
類似形式之固態組成物可應用於軟質或硬質充填明膠膠囊中作為填料，使用例如乳糖或牛奶糖以及高分子量聚乙二醇等作為賦形劑。錠劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒劑的固態劑型可利用包衣及外殼來製備，該包衣及外殼例如腸溶包衣及習知技術領域中已眾所皆知的其它包衣。其等可任擇地包含不透明劑及可為組成物，其任擇地以延緩釋出的方式，僅在或優先主要在腸道的特定部分釋出活性成分。可使用之包埋組成物的例子包括聚合性物質及蠟。類似形式之固態組成物可應用在軟質及硬質充填明膠膠囊中作為填料，使用例如乳糖或牛奶糖以及高分子量聚乙二醇或類似物作為賦形劑。
活性成分可為利用一或多種如上述之賦形劑的微包膠形式。錠劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒劑之固態劑型可利用包衣及外殼來製備，例如腸溶包衣、釋出控制包衣及其它藥劑配製技術領域中已眾所皆知的包衣。在此類固態劑型中，活性成分可與至少一例如蔗糖、乳糖或澱粉之惰性稀釋劑混合。此劑型在標準實務上可包含惰性稀釋劑以外的額外物質，例如成錠潤滑劑及其它成錠助劑，例如硬脂酸鎂及微結晶性纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑的例子中，劑型可包含緩衝劑。其可任擇地包含不透明劑且可為任擇地以延緩的方式，僅在或優先在腸道的特定部分釋出活性成分的組成物。可使用之包埋組成物的例子包括聚合性物質及蠟。
本發明之局部及/或透皮投藥的劑型可包括軟膏、糊劑、乳霜、乳液、凝膠、粉末、溶液、噴劑、吸入劑及/或藥貼。一般而言，活性成分係在無菌條件下與藥學上可接受之載體及/或任何需要的防腐劑及/或可能需要的緩衝劑混合。此外，本發明預期藥貼的使用，其一般具有提供控制輸送活性成分至人體的額外優點。此類劑型可例如藉由溶解及/或分散活性成分於適當的介質中來製備。或者或額外地，速率可藉由提供速率控制膜及/或分散活性成分於聚合物基質及/或凝膠中來控制。
用於輸送本文中所描述之真皮內藥學組成物的適當裝置包括短針裝置，例如描述於美國專利第4,886,499號、第5,190,521號、第5,328,483號、第5,527,288號、第4,270,537號、第5,015,235號、第5,141,496號及第5,417,662號中者。真皮內組成物可藉由裝置投藥，該裝置限制針進入皮膚的有效穿刺長度，例如描述於PCT公開案第WO 99/34850號中者，及其功能等效物。經由液體噴射注射器及/或經由針輸送液態疫苗至真皮的噴射注射裝置是適當的，該針刺穿角質層及產生到達真皮的噴射流。噴射注射裝置係描述於例如美國專利第5,480,381號、第5,599,302號、第5,334,144號、第5,993,412號、第5,649,912號、第5,569,189號、第5,704,911號、第5,383,851號、第5,893,397號、第5,466,220號、第5,339,163號、第5,312,335號、第5,503,627號、第5,064,413號、第5,520,639號、第4,596,556號、第4,790,824號、第4,941,880號、第4,940,460號中，以及PCT公開案第WO 97/37705號及第WO 97/13537號中。使用加壓氣體加速粉末形式的疫苗通過皮膚外層至真皮的彈道粉末/顆粒輸送裝置是適當的。或者或額外地，傳統針筒可用於真皮內投藥的傳統芒圖(mantoux)法。
適於局部投藥的配方包括，但不受限於液態及/或半液態製劑，例如塗敷劑、乳液、水包油及/或油包水型乳化液，例如乳霜、軟膏及/或糊劑，及/或溶液，及/或懸浮液。可局部投藥的配方可例如包含約1%至約10%(w/w)之活性成分，雖然活性成分的濃度可為與活性成分在溶劑中的溶解度限制一樣高。局部投藥的配方可進一步包含一或多種如本文中所描述之額外成分。
本發明之藥學組成物可以適用於經由口腔之肺投藥的配方來製備、包裝及/或販售。此類配方可包含乾燥顆粒，其包含活性成分，以及直徑範圍為約0.5至約7奈米或約1至約6奈米。此類組成物一般為供投藥之乾燥粉末的形式，使用包含乾燥粉末儲存器的裝置，推進劑流可導入該儲存器中以分散該粉末，及/或使用自動推進溶劑/粉末分散容器，例如包含在密封容器中溶解及/或懸浮於低沸點推進劑之活性成分的裝置。此類粉末包含顆粒，其中至少98重量%之顆粒的直徑大於0.5奈米，及至少95數量%的顆粒的直徑小於7奈米。或者，至少95重量%的顆粒的直徑大於1奈米，以及至少90數量%的顆粒的直徑小於6奈米。乾燥粉末組成物可包括例如糖之固態微細粉末稀釋劑，以及便利地以單元劑型供應。
低沸點推進劑一般包括在大氣壓下沸點低於65℉的液態推進劑。一般而言，推進劑可構成50至99.9%(w/w)之組成物，以及活性成分可構成0.1至20%(w/w)之組成物。推進劑可進一步包含額外的成分，例如液態非離子性及/或固態陰離子性界面活性劑，及/或固態稀釋劑(其可具有與包含活性成分之顆粒相同級次的顆粒尺寸)。
配製成供肺輸送的本發明之藥學組成物可提供溶液及/或懸浮液之液滴形式的活性成分。此類配方可以任擇地為無菌，包含活性成分的水性及/或稀釋醇溶液及/或懸浮液的方式製備、包裝及/或販售，且可便利地，使用任何微粉化及/或霧化裝置投藥。此類配方可進一步包含一或多種額外的成分，包括但不限制於例如糖精鈉之調味劑，揮發性油、緩衝劑、界面活性劑及/或例如羥基苯甲酸甲酯之防腐劑。藉由此投藥路徑提供的液滴的平均直徑範圍可為約0.1至約200奈米。
可使用於肺輸送之在本文中描述的配方，可使用於鼻腔輸送本發明之藥學組成物。另一適用於鼻腔投藥的配方為粗粉，包含活性成分且平均顆粒尺寸為約0.2至500微米。此類配方係以鼻吸的方式投藥，亦即自固持在接近鼻孔處的粉末容器，藉由透過鼻道快速吸入。
適於鼻內投藥的配方可例如包含約低至0.1%(w/w)及高至100%(w/w)的活性成分且可包含一或多種本文中所描述的額外成分。本發明之藥學組成物可以適用口內投藥的配方方式製備、包裝及/或販售。此類配方可例如為使用傳統方法製造的錠劑及/或含片，且可例如包含0.1至20%(w/w)之活性成分，其餘量包含口服可溶解及/或可降解的組成物，以及任擇地一或多種本文中描述之額外成分。或者，適於口內投藥的配方可包含粉末，及/或氣溶膠化及/或霧化溶液，及/或懸浮液，其包含活性成分。此類粉末化、氣溶膠化，及/或氣溶膠化的配方，當分散時，平均顆粒及/或液滴尺寸範圍為約0.1至約200奈米，且可進一步包含一或多種本文中所描述之額外成分。
本發明之藥學組成物可以適用眼部投藥的配方方式製備、包裝及/或販售。此類配方可例如為眼滴液的方式，包括例如0.1/1.0%(w/w)之活性成分於水性或油性液體載體中的溶液及/或懸浮液。此類滴液可進一步包含緩衝劑、鹽類，及/或一或多種本文中所描述之額外成分。其他可使用之可眼部投藥的配方包括包含沽性成分為微結晶形式及/或脂質體製劑者。預期耳滴液及/或眼滴液是落於本發明的範疇內。
在藥劑的配方及/或製造上的一般考量可由例如Remington：製藥之科學及實習(The Science and Practice of Pharmacy) ，21st ed.，Lippincott Williams & Wilkins,2005中發現。
雖然在本文中提供之藥學組成物的說明原則上著重於適於投藥至人類的藥學組成物，熟習該項技術者將可瞭解到，此類組成物一般適用於投藥至所有種類的動物。適用於投藥至人類之藥學組成物的改良，以致能使組成物適用於投藥至各種不同的動物是為人所熟知的，且熟習獸醫藥理學者若有需要的話，僅進行一般例行的實驗即可設計及/或進行此等改良。
套組 本發明又進一步包括套組，其包含一或多種本發明的化合物(或其藥學上可接受的形式)，及/或本發明之藥學組成物。套組一般是以適當的容器(舉例而言，金屬箔、塑膠或硬紙板包裝)提供。在特定具體例中，本發明的套組可包括一或多種如本文所描述之藥學賦形劑、藥學添加物、治療活性劑及類似物質。在特定具體例中，本發明之套組可包括供適當投藥的裝置，例如有刻度的杯子、針筒、針、清潔助劑，及類似物。在特定具體例中，本發明之套組可包括供適當投藥及/或供適當投藥的準備之指導書。
5.治療方法
本發明亦提供藉由對有需要的病人投藥治療上有效量之式(I )、(II )或(III )之化合物或其藥學組成物之用於治療與過量FAAH活性相關之病況的方法。
此外，本發明提供藉由對有需要的病人投藥治療上有效量之式(I )、(II )或(III )之化合物或其藥學組成物之用於抑制病患體內FAAH的方法。
被投藥的病患預期包括，但不限制於人類(例如男性、女性、嬰兒、兒童、青少年、成年人、老年人等)及/或其他靈長類動物、哺乳類動物，包括普遍販售的哺乳動物，例如牛、豬、馬、羊、貓及/或狗；及/或鳥類，包括普遍販售的鳥類，例如雞、鴨、鵝及/或火雞。“治療”一詞，如本文中所使用者，意指部分或完全抑制或降低病患所罹患的病況。“治療上有效量”一詞，如本文中所使用者，意指本發明之化合物或本發明之組成物當投藥時，足以治療病患的最小量或濃度。治療可經由預防性或治療性療法。
在其他具體例中，本發明在生物樣品中抑制FAAH之方法，包含下述步驟：使該樣品與式I 、式II 或式III 之化合物或與描述於表1、表2或表3中任一者的化合物接觸。
與過量FAAH活性有關連的病況包括，但不受限於疼痛症候群、疾病及/或病症、發炎性病症、免疫病症、憂鬱症、焦慮症、取食習性、運動障礙、青光眼、神經保護作用及心血管疾病。
在特定具體例中，與過量FAAH活性有關連的病況為疼痛症候群、疾病及/或病症。如本文中所使用者，“疼痛症候群、疾病及/或病症”一詞包括，但不受限於以神經病理性疼痛(例如周圍神經病理性疼痛)、中樞神經痛、傳入神經痛、慢性疼痛(例如慢性感覺接受性疼痛及其它形式的慢性疼痛，例如手術後疼痛)、痛覺受體的刺激、急性疼痛(例如幻想及暫時的急性疼痛)、非發炎性疼痛、發炎性疼痛、與癌症有關的疼痛、手術前疼痛、關節疼痛、腰薦椎疼痛、肌肉－骨骼疼痛、頭痛、偏頭痛、肌肉酸痛、下背及頸部疼痛、牙痛及類似病症為特徵者。
在特定具體例中，與過量FAAH活性有關連的病況為神經病理性疼痛。“神經病理性疼痛”一詞意指由神經損傷導致的疼痛。神經病理性疼痛不同於感覺接受性疼痛，神經病理性疼痛是由涉及肌肉或結締組織內的小皮神經或小神經的急性組織損傷所造成的疼痛。神經病理性疼痛一般是長期持續的或慢性的，且通常在最初急性組織損傷後發展數天或數月。神經病理性疼痛可涉及持續性、自發性疼痛，以及觸覺痛，其為對一般不感覺痛的刺激之疼痛反應。神經病理性疼痛的特徵亦在於痛覺過敏，其中對例如針扎之一般輕微的疼痛刺激具有加重反應。神經病理性疼痛症候群可在神經細胞損傷後發展，且所造成的疼痛即使在原始損傷已癒合後仍可持續數月或數年。神經細胞損傷可發生於周圍神經、背根、脊髓或大腦中的特定區域。神經病理性疼痛症候群包括：糖尿病神經病變、坐骨神經痛、非特異性下背痛、多發性硬化症疼痛、纖維肌痛、HIV-相關的神經病變、例如疱疹後神經痛及三叉神經痛之神經痛，及由身體創傷、截肢手術、癌症、毒素或慢性發炎病況所造成的疼痛。神經病理性疼痛可由例如神經瘤、神經壓迫症、神經擠壓、神經牽張或不完全神經橫切，單發性神經病變或多發性神經病變之周圍神經病症造成。神經病理性疼痛亦可由例如背根神經節壓迫、脊髓之發炎、挫傷、腫瘤或脊髓之切半、腦幹、視丘或皮質之腫瘤，或腦幹、視丘或皮質之創傷之病症造成。
神經病理性疼痛的症候群為異質性且一般描述為自發性突然產生及刀割般的劇痛，或持續性的灼燒般疼痛。此外，存在有連同一般非疼痛性感覺的疼痛，例如“麻木不適(pins and needles)”(感覺異常及不悅異常感)、觸覺的敏感性增加(感覺過敏)、無害刺激(動態、靜態或熱觸痛)後的疼痛感、對有害刺激(熱、冷、機機械的痛覺過敏)的敏感性增加、在去除刺激後的持續疼痛感(病態痛覺)或選擇性感覺傳導路徑缺乏或不足(感覺遲鈍)。
在特定具體例中，與過量FAAH活性有關連的病況為非發炎性疼痛及/或發炎性疼痛。非發炎性疼痛的形式包括，但不受限於周圍神經病理性疼痛(例如由周圍神經系 統的損害或機能障礙造成的疼痛)、中樞神經痛(例如由中樞神經系統的損害或機能障礙造成的疼痛)、傳入神經疼痛(例如因導入中樞神經系統的感覺喪失造成的疼痛)、慢性感覺接受性疼痛(例如特定形式的癌症疼痛)、有害的痛覺受體刺激(例如回應組織損傷或逼近組織損傷所感覺到的疼痛)、幻肢痛(例如因身體的一部分不再存在所感覺到的疼痛)、精神病患感覺到的疼痛(例如沒有任何身體原因可能存在的疼痛)，以及遊走痛(wandering pain)(例如病患重覆地改變身體位置)。在特定具體例中，非發炎性疼痛及/或發炎性疼痛是與例如發炎性疾病(例如自體免疫病症)有關連。
在特定具體例中，與過量FAAH活性有關連的病況為發炎性疾病。“發炎性疾病”一詞意指特徵在於下述徵兆中之一或多者的疾病或病況：疼痛(痛(dolor)，來自有害物質及神經刺激的產生)、發熱(熱(calor)，來自血管擴張)、發紅(紅(rubor)，來自血管擴張及血流增加)、發腫(腫脹，來自體液的過量流入或限制流出)，以及功能喪失(功能喪失(functio laesa)，其可為部分或完全的，暫時或永久的)。發炎性疾病包括，但不受限於影響血管(多發性動脈炎、顳動脈炎)、關節(關節炎：結晶性關節炎、骨關節炎、銀屑病關節炎、反應性關節炎、類風濕性關節炎、萊特氏(Reiter's)關節炎)、胃腸道(克隆氏(chron's)症、潰瘍性大腸炎)、皮膚(皮膚炎)，或多重器官及組織(全身性紅斑狼瘡)者。發炎性疾病包括，但不受限於與下述疾病有關的發 炎：血管疾病、偏頭痛、頭痛、壓力性頭痛、結節性動脈周圍炎、甲狀腺炎、再生不良性貧血、何杰金氏淋巴瘤(Hodgkin’s disease)、神經瘤(scierodoma)、風濕熱、第I型糖尿病、嚴重肌肉無力症、類肉瘤、腎病症候群、貝塞特氏症候群(Behcet’s syndrome)、多發性肌炎、牙齦炎、過敏症、結膜炎、多發性硬化症及局部缺血(例如心肌梗塞局部缺血)及類似病症。化合物及組成物可用於治療與腦部疾病有關的神經發炎(例如帕金森氏症(Parkinson's disease)及阿茲海默症(Alzheimer's disease))及與頭顱輻射損傷有關的慢性發炎。化合物可用於治療急性發炎病況(例如由感染導致的病況)及慢性發炎病況(例如因氣喘、關節炎及發炎性腸病)。化合物亦可用於治療與損傷有關的發炎及非發炎性肌痛症。發炎可以許多形式呈現且包括，但不限制於急性、沾黏性、萎縮性、多泌性(catarrhal)、慢性、硬變性(cirrhotic)、擴散性(diffuse)、瀰漫性(disseminated)、滲出性(exudative)、纖維性(fibrinous)、纖維變性(fibrosing)、局部(focal)、肉芽腫性、高度增生性(hyperplastic)、肥大性、間質性、轉移性、壞死性、閉塞性、實質性、增生性(plastic)發炎、生產性(productive)、增殖性(proliferous)、假膜性、含膿性(purulent)、硬化性(sclerosing)、漿性組織形成性(seroplastic)、漿液性(serous)、單純性、特異性、亞急性、化膿性(suppurative)、毒性、創傷性，及/或潰瘍性發炎。
在特定具體例中，與過量FAAH活性有關連的病況為免疫病症。例如自體免疫疾病之免疫病症包括，但不受限於 關節炎(包括類風濕性關節炎、脊柱關節炎、痛風性關節炎、例如骨關節炎之退化性關節炎疾病、全身性紅斑狼、薛格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、僵直性脊椎炎、未分化型脊椎關節病變、貝塞特氏症候群(Behcet’s syndrome)、自體免疫性溶血性貧血、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化症、澱粉樣病變、急性肩部疼痛、銀屑病及幼年型關節炎)、氣喘、動脈粥狀硬化症、骨質疏鬆症、支氣管炎、肌腱炎、滑囊炎、皮膚發炎疾病(例如牛皮癬、濕瘮、灼傷、皮膚炎)、遺尿、嗜酸性疾病、胃腸道疾病(例如發炎性腸病(IBD)、消化性潰瘍、局限性腸病、憩室炎、胃腸道出血、克隆氏(Chron's)症、胃炎、痢疾、腸激躁症及潰瘍性大腸炎)，以及藉由胃腸動力劑改善的病症(例如腸阻塞、手術後腸阻塞及敗血症期間腸阻基、胃食道逆流疾病(GORD或其同義詞GERD)、例如嗜酸性食管炎，例如糖尿病型胃輕癱之胃輕癱、食物不耐受性及食物過敏，及其它功能性腸病症，例如非潰瘍性消化不良(NUD)及非心源性胸痛(NCCP))。
在特定具體例中，免疫病症為胃腸道疾病。在一些具體例中，免疫病症為發炎性腸病(IBD)、消化性潰瘍、局限性腸炎、憩室炎、胃腸道出血、克隆氏(Chron's)症、胃炎、痢疾、腸激躁症及潰瘍性大腸炎。在其他具體例中，免疫病症為發炎性腸病(IBD)。
在特定具體例中，免疫病症為皮膚發炎病症。在一些具體例中，免疫病症為牛皮癬、濕瘮、灼傷或皮膚炎。在 另外其他具體例中，免疫病症為牛皮癬。
在特定具體例中，與過量FAAH活性有關連的病況為焦慮症。“焦慮症”一詞，如本文中所使用者，包括但不限制於焦慮症及焦慮病症或病況，例如臨床焦慮症、恐慌症、廣場恐懼症、廣泛性焦慮症、特殊恐懼症、社交恐懼症、強迫症、急性壓力病症及創傷後壓力病症，及伴隨焦慮特徵的適應障礙、因為一般醫療狀況引起的焦慮症，及物質引起的焦慮症。此治療亦可導引或促進病患睡眼。
在特定具體例中，與過量FAAH活性有關連的病況為憂鬱症。“憂鬱症”一詞，如本文中所使用者，包括但不限制於憂鬱病症或病況，例如重度憂鬱症(單極型憂鬱症)、輕度憂鬱症(慢性、輕微憂鬱症)及雙極型憂鬱症(躁鬱症)。憂鬱症可為臨床或亞臨床憂鬱症。
在特定具體例中，與過量FAAH活性有關連的病況為進食行為。“取食習性”一詞，如本文中所使用者，包括但不限制於飲食性病症(例如各種不同本質的厭食症及惡病質(cachexias)，過度飲食導致肥胖)、伴隨癌症及其它消耗性病況的體重減輕。本文中揭露之化合物亦可用於降低體脂肪及用於治療或預防哺乳動物的肥胖症。本文中揭露之化合物亦可用於預防或治療與此等健康狀況有關連的疾病。
在特定具體例中，與過量FAAH活性有關連的病況為運動障礙。在其他具體例中，與過量FAAH活性有關連的病況為青光眼。在另外其他具體例中，與過量FAAH活性有關連的病況為神經保護作用。在又另外其他具體例中，與過量FAAH活性有關連的病況為心血管疾病。
在特定具體例中，上述方法提供對有需要的病患，投藥式(I )、(II )或(III )之化合物或其藥學上可接受的形式。在一些具體例中，上述方法提供投藥如表1、表2或表3中所述之式(I )、(II )或(III )之化合物或其藥學上可接受的形式。在其他具體例中，上述方法提供投藥如表1、表2或表3中所述之式(I )、(II )或(III )之化合物或其藥學上可接受的形式，其具有小於或等於0.01μ M之Ki ，或界於0.01μ M至0.1μ M之間的Ki (亦即，化合物具有記載為“A”或“B”之活性)。在另外其他具體例中，上述方法提供投藥如表1、表2或表3中所述之式(I )、(II )或(III )之化合物或其藥學上可接受的形式，其具有小於或等於0.01μ M之Ki (亦即，化合物具有記載為“A”之活性)。
6投藥
本發明之化合物可使用對治療有效的任何量及任何路徑來投藥。所需要的精確量將依個別個體差異、依個體的種類、年齡及一般狀況、感染的嚴重性、特定組成物、投藥模式、活性模式及類似狀況而改變。本發明之化合物一般配製成容易投藥及具有劑量均一性的劑量單位形式。然而，將瞭解到，本發明之組成物的總日用量將由主治醫師在紮實的醫學判斷範圍內決定。任何個體或生物之特定治療上有效的劑量將依各種不同因素而定，包括欲治療的病症及病症的嚴重度、所應用之特定活性成分的活性、所應用之特定組成物、個體的年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食狀況、投藥的時間、投藥路徑，及所應用之特定活性成分的排泄速率、治療的期間、與所應用之特定活性成分組合使用或同時使用的藥物，以及醫學領域中已熟知的類似因素。
本發明之化合物及本發明之組成物可藉由任何路徑投藥。在一些具體例中，本發明之化合物及組成物是經由各種不同的路徑投藥，包括口服、靜脈內、肌肉內、動脈內、脊髓內、脊髓腔、皮下、腦室內、透皮、皮內、直腸、陰道內、腹膜腔內、局部(藉由粉末、軟膏、乳霜及/或滴液)、黏膜、鼻內、口內、腸內、舌下；藉由氣管滴入、支氣管灌注，及/或鼻吸入；及/或口腔噴霧、鼻內噴霧，及/或氣溶膠。尤其，預期的路徑為全身靜脈注射、經由血管及/或淋巴供應的區域性投藥，及/或直接投藥至患部。一般而言，最適當的投藥路徑將依下述各種不同的因素而定，包括：藥劑的本質(例如藥劑在胃腸道之環境中的安定性)、個體的條件(例如個體是否能夠耐受口服投藥)等等。目前，口內及/或鼻內噴霧及/或氣溶膠路徑為最普遍使用於將治療藥劑輸送入肺及/或呼吸系統的路徑。然而，考量藥物輸送科學的可能突破，本發明涵括藉由任何適當路徑之本發明藥物的輸送。
達到治療上有效量之所須的化合物之精確量將依個別不同的個體而改變，依個體的種類、年齡及一般健康狀況、副作用或病症的嚴重性、特定化合物的同一性、投藥模式等等。所欲劑量可一天輸送三次、一天輸送二次、一天一次，每二天一次、每三天一次、每週一次、每二週一次、每三週一次，或每四週一次。在特定具體例中，所欲劑量可使用多次投藥來輸送(例如二次投藥、三次投藥、四次投藥、五次投藥、六次投藥、七次投藥、八次投藥、九次投藥、十次投藥、十一次投藥、十二次投藥、十三次投藥、十四次投藥，或更多次投藥)。
在本發明之特定具體例中，用於投藥70 kg成年人一或多次的治療上有效量之本發明的化合物，每單位劑型可包含約0.0001 mg至約1000 mg之本發明的化合物。應需瞭解到，如本文中所描述的劑量範圍提供將本發明之藥學組成物投藥至成年人的指引。舉例而言，待投藥至兒童或青少年的量可藉由開業醫生或熟習此項技術者決定，且可比投藥給成年人的量少或相同。
也將瞭解到，本發明之化合物或組成物，如上文及此處中所述，可與一或多種額外之治療活性藥劑組合而投藥。
非意圖以“組合”一詞暗示藥劑必須同時投藥及/或配製以供一起輸送，雖然此等輸送方法當然是落於本發明之範圍內。此等組成物可與一或多種額外治療活性藥劑同時或在之後或之後投藥。一般而言，每一藥劑將以為該藥劑所決定的劑量及/或時間表來投藥。進一步將瞭解到，應用於此組合的額外之治療活性藥劑可以單一組成物一起投藥，或可在不同組成物中分別投藥。以沽療法施用的特定組成物將考慮本發明化合物與額外治療活性藥劑的相容性，及/或欲達到的所欲治療效果。
一般而言，預期組合使用之額外治療活性藥劑的使用量不超過其個別使用時的使用量。在一些具體例中，組合使用量將比個別使用時的使用量低。
“治療活性藥劑”或“活性藥劑”意指任何可用於治療法的物質，包括預防及治療處理。
本發明涵括本發明之藥學組成物與其他藥劑之組合的輸送，該藥劑可改良其等之生物利用率、降低及/或改良其等之代謝、抑制其等之分泌，及/或改良其等在體內的分布。亦將瞭解到，所應用的治療對相同病症可達到理想的效果(舉例而言，本發明的化合物可與抗發炎劑、抗焦慮劑，及/或抗憂鬱藥劑等組合而投藥)，及/或可達到不同的效果(舉例而言，控制任何不良的副作用)。
典型的活性藥劑包括，但不受限於抗癌劑、抗生素、抗病毒劑、麻醉劑、抗凝血劑、酶抑制劑、類固醇劑、類固醇或非類固醇抗發炎劑、抗組織胺、免疫抑制劑、抗腫瘤劑、抗原、疫苗、抗體、充血解除劑、鎮靜劑、嗎啡類物質、止痛劑、鎮痛劑、解熱鎮痛劑、賀爾蒙、前列腺素、孕激素劑、抗青光眼劑、眼用藥劑、抗膽鹼劑、抗憂鬱劑、抗精神病藥物、安眠藥、神經安定劑(tranquilizers)、抗痙攣劑、肌肉鬆弛劑、止胃腸抽搐劑、肌肉收縮劑、通道阻斷劑、縮瞳劑、抗分泌劑、抗血栓劑、抗膽鹼劑、β －腎上腺素阻斷劑、利尿劑、心血管疾病治療劑、血管活性劑、血管擴張劑、抗高血壓劑、血管生成劑、細胞－細胞外基質交互作用調節劑(舉例而言，細胞生長抑制劑及抗黏附分子)，或DNA、RNA、蛋白質－蛋白質交互作用、蛋白質－受體交互作用的抑制劑/嵌入劑等。。活性劑包括小有機分子，例如藥物化合物(舉例而言，美國聯邦法規(the Code of Federal Regulations(CFR))設立的食品及藥物管理局(the Food and Drugs Administration)所核准的化合物)、胜肽、蛋白質、碳水化合物、單醣、寡醣、多醣、核蛋白、黏蛋白、合成多肽或蛋白質、連結至蛋白質的小分子、醣蛋白、類固醇、核酸、DNAs、RNAs、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反義寡核苷酸、脂質、賀爾蒙、維生素及細胞。
在特定具體例中，額外的治療活性藥劑為止痛劑。在其他具體例中，治療活性藥劑為抗發炎劑。
7.測定生物活性的方法
測定本發明之化合物在各種不同治療用途上的活性之方法是習知技術領域中所熟知的。此等方法包括，但不受限於高物料通過量篩選，以發現結合及/或調節經分離之FAAH的活性的化合物，以及治療的動物及細胞模型。
描述在此處的化合物分析可修正為高物料通過量篩選。可用於篩選本發明之化合物的分析可檢測抑制劑對FAAH的結合，或反應產物(例如脂肪酸醯胺或乙醇胺)的釋出，該產物係藉由例如油醯基乙醇胺或大麻素的介質之水解所產生。介質可經標識以促進釋出之反應產物的檢測。美國專利第5,559,410號揭露用於蛋白質之高物料通過量篩選法，以及美國專利第5,576,220及5,541,061號揭露篩選配位體/抗體結合之高物料通過量方法。
篩選用於鎮痛效果之FAAH抑制劑的方法為熟習該項技術者已熟知的方法。舉例而言，測試化合物可投藥至老鼠加熱板試驗及老鼠福林試驗中的個體動物，以及測量對熱或化學組織損傷的疼痛反應(舉例而言，參見美國專利第6,326,156號，其教示篩選鎮痛活性的方法，亦參見Cravatt等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. (2001)98：9371－9376)。
二藥理學上核可的焦慮症之動物模型為提高零迷津試驗，及隔離引發之超音波發射試驗。零迷津試驗係由具有二開放及二關閉的四分圓的環狀月臺所組成，且是以動物探索環境的本能及對可能受到掠奪者攻擊之開放空間的恐懼之間的衝突為基礎(舉例而言，參見Bickerdike,M.J.等人，Eur.J.Pharmacol .，(994)271，403－411；Shepherd,J.K.等人，Psychopharmacology ，(1994)116，56－64)。臨床使用之抗焦慮藥物，例如苯二氮平(benzodiazepines)，增加花費在開放的區間之時間比例及進入開放的區間之次數。
用於抗焦慮化合物的第二試驗為超音波發聲發射模型，其測量由鼠窩中移出的新生大白鼠所發出的因緊張壓力所引發的聲音數目(舉例而言，參見Insel,T.R.等人，Pharmacol.Biochem.Behav.，24，1263－1267(1986)；Miczek,K.A.等人，Psychopharmacology，121，38－56(1995)；Winslow,J.T.等人，Biol.Psychiatry，15，745－757(1991)。
本發明之化合物在治療憂鬱症上的效果，可在大白鼠之因慢性應激引發的快樂喪失模型中測試。此模型是以下述觀察為基礎，慢性應激造成的對例如蔗糖的消費之獎勵的感受性逐漸降低，以及此降低狀況係藉由利用抗憂鬱劑的慢性治療而劑量依賴性地逆轉。此方法之前已被描述，以及關於此試驗之更多資訊已顯示於Willner，Paul，Psychopharmacology，1997，134，319－329。
另一抗憂鬱活性的試驗為強迫游泳試驗(Nature 266，730－732，1977)。在此試驗中，在試驗之30或60分鐘之前，對動物投藥藥劑，較佳為藉由腹腔內投藥的路徑或藉由口服的路徑。將動物置於充填水之結晶皿中及記錄動物保持靜止不動的時間。接著將保持靜止不動的時間與利用蒸餾水處理的對照組之保持靜止不動的時間比較。可使用丙咪嗪(Imipramine)，25 mg/kg，作為陽性對照組。抗憂鬱劑化合物降低所沈浸之老鼠的靜止不動時間。
用於抗憂鬱劑活性之另一試驗為在老鼠身上的尾部懸吊試驗(Psychopharmacology，85，367－370，1985)。在此試驗中，動物較佳是在試驗之30或60分鐘之前，藉由腹腔內投藥的路徑或藉由口服的路徑，利用試驗的化合物治療。接著懸吊動物的尾部，以及藉由電腦系統自動記錄其靜止不動的時間。接著將保持靜止不動的時間與利用蒸餾水處理的對照組之保持靜止不動的時間比較。可使用丙咪嗪(Imipramine)，25 mg/kg，作為陽性對照組。抗憂鬱劑化合物降低所沈浸之老鼠的靜止不動時間。
研究試驗化合物的抗痙攣活性的動物模型，對熟習此項技術者而言是可輕易取得的。舉例而言，參見美國專利第6,309,406號及美國專利第6,326,156號，其描述進行此等試驗的方法。
已有報導指出，FAAH之抑制作用引發試驗動物的睡眠(美國專利第6,096,784號)。研究引發睡眠之化合物的方法為熟習此項技術者所熟知。尤其，測試FAAH抑制化合物對引發睡眠及治療失眠的能力之方法，係揭露於美國專利第6,096,784號及美國專利第6,271,015號中。最明顯地，化合物可投藥至試驗動物(例如大白鼠或老鼠)或人類，以及可監測後續花費時間(例如開始、過程)之睡眠(例如閉眼、運動靜止)。亦參見WO 98/24396。
引發肌肉僵直之篩選FAAH抑制劑的方法亦為熟習此項技術者所熟知。參見Quistand等人，在Toxicology and Applied Pharmacology 173：48－55(2001)的描述。參見Cravatt等人，在Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.98：9371－9376(2001)中之描述。
評估欲求行為的方法對熟習此項技術者而言為已知。舉例而言，Maruani等人(美國專利第6,344,474號)教示二種此類分析。評估對欲求行為之效果的一方法為對大白鼠投藥FAAH抑制劑及評估其對蔗糖溶液之吸收的效果。此方法由W.C.Lynch等人教示於Physiol.Behav.，1993，54，877－880。
8. FAAH之絲胺酸－241與硼酸抑制劑之間的共價錯合物形成
本發明提供的化合物與Ser－241 FAAH之親核性側鏈形成可逆的共價錯合物。
因此，本發明亦提供上述之式(I )、(II )或(III )之化合物，以及在此處與蛋白質的絲胺酸殘基錯合：
其中Res1 －Ser－Res2 為長度界於約400至約600殘基的蛋白質。
“Ser”意指絲胺酸殘基。在特定具體例中，Ser為FAAH蛋白質的Ser241 。在一些具體例中，蛋白質為大白鼠的FAAH。在其他具體例中，蛋白質為人類的FAAH(序列鑑定號：1)。在特定具體例中，蛋白質之活性位址為在142之Lys，在217之Ser及在241之17。在特定具體例中，化合物結合在Ser241 。
Res1 意指比Ser更接近N－端的殘基。Res2 意指比Ser更接近C－端的殘基。在特定具體例中，Res1 具有絲胺酸殘基，其以24個胺基酸的距離比(Ser)更接近N端，以及離胺酸殘基，其以99個胺基酸的距離比(Ser)更接近N端。
在特定具體例中，Z1 及Z2 皆為－OH。因此，在特定具體例中，化合物為硼酸化合物。
在特定具體例中，環A為任擇地經取代的苯基。
舉例而言，在特定具體例中，本發明提供式(III－a )之化合物，如上文及此處中所述，其錯合至蛋白質的絲胺酸殘基：
在特定具體例中，環A為包含至少一氟取代基的經取代之苯基。在特定具體例中，n為1及R1 為氟。在特定具體例中，R1 相對於硼原子為鄰位。
在其他具體例中，環B為任擇地經取代的苯基。舉例而言，在特定具體例中，本發明提供(III－b )之化合物，如上文及此處中所述，其係錯合至蛋白質之絲胺酸殘基。
在特定具體例中，環B為包含至少一氟取代基的經取代之苯基。在特定具體例中，m為1及R2 為氟。在特定具體例中，R2 相對於連結基X為間位。
9.合成之方法
習知技術中已知合成本發明之化合物的許多方法。合成硼酸酯之一普遍的方法為有機金屬物種與例如三甲基硼酸鹽之有機硼酸鹽的反應。普遍的有機金屬物種包括，但不受限於烷基鋰及格利雅(Grignard)試劑。當硼酸酯含有可能無法與烷基鋰試劑或格利雅(Grignard)試劑相容的敏感官能性時，應用其他合成硼酸酯的方法。此等方法包括芳基或烯基鹵化物及二硼酸鹽或二烷氧基硼烷的鈀耦合反應，以及烯或炔的氫硼化反應。使用此等方法，可合成硼酸鹽之不同集合體。藉由在酸性水溶液的條件下，使用適當的酸，可容易地將硼酸鹽轉形為硼酸。適當的酸包括，但不受限於HCl、H2 SO4 及HBr。水解硼酸鹽的另一方法為應用例如NaIO4 之氧化劑的氧化性水解，例如實施例5之示範。當暴露於醇中時，本發明之硼酸化合物容易地成硼酸酯。所得的硼酸酯可用於本發明之方法。當使用特定二醇(例如1,2－及1,3－二醇)時，形成環狀硼酸酯。藉由硼酸部分之脫水以成二聚物、三聚物及四聚物及其等之混合物，本發明之硼酸化合物可容易地形成寡聚性酸酐。此等物質在水存在下及在生理條件下，藉由水解轉化回到硼酸。
範例
現在將大致地說明本發明，參考下述實施例將更容易地瞭解，該實施例僅供例示說明本發明之特定方面及實施例的目的，以及非意欲限制本發明。
實施例1.
3,4'－二氟聯苯－4－基硼酸(1)之合成
化合物(5)： 在經烘箱乾燥之100 mL圓底燒瓶中，添加硼酸3 (1.00 g,1.0 eq.)，接著將二溴苯2 (3.60 g,2.0 eq)及鈀試劑(150 mg)溶於二噁烷以獲得黃色溶液。添加碳酸氫鈉水溶液(2 M,14 mL)，造成米黃色懸浮液形成。將懸浮液在80℃下加熱20 h。蒸發反應物至乾及將殘基在EtOAc(75 mL)及水(25 mL)之間分配。使層分離及利用鹽水沖洗有機層，在硫酸鎂上乾燥，使層分離及利用鹽水沖洗有機層，在硫酸鎂上乾燥，過濾及蒸發成黃色油狀物。利用己烷層析油狀物，產生1.07 g(產率57%)之4 ，為白色固體，以及528 mg(產率30%)之5，為白色固體。
化合物(7)： 在Ar氣體環境下，將鈀試劑(61 mg,0.12 eq)及三環己基膦(70 mg,0.28 eq)溶解於二噁烷中，以及在室溫下攪拌30 min。於紅色溶液中依序添加硼試劑6 (246 mg,1.1 eq)、乙酸鉀(130 mg,1.5 eq)及聯苯基溴4 (237 mg,1.0 eq.)。將深紅色溶液在80℃下加熱72 h，在此期間內其轉為綠色。LCMS顯示不完全反應，所以添加新的Pd2 (dba)3 及(C6 H1l )3 P部分，以及再持續加熱24 h。將反應物冷卻至室溫以及利用水(7 mL)處理，利用EtOAc(3 X 35 mL)萃取。合併有機層，利用鹽水(25 mL)沖洗，在硫酸鎂上乾燥，過濾及蒸發成深棕色油狀物。利用9：1之己烷/乙酸乙酯層析，造成分離出白色固體，獲得66 mg(產率27%)之7 ，為白色固體。
化合物(1)： 將硼酸酯7 (66 mg,1.0 eq)、高碘酸鈉(130 mg,3.0 eq)及乙酸銨(48 mg,3.0 eq)溶於2：1之丙酮/水(12 mL/6 mL)，以及攪拌48 h，直至LCMS指出反應完全。接著蒸發反應物成白色固體，將其溶解於水以及利用1 N的HCl酸化。利用EtOAc萃取懸浮液，以及利用鹽水沖洗有機層，在硫酸鎂上乾燥，過濾及蒸發成白色固體，利用己烷研制，造成分離出20 mg(產率40%)之所欲產物1 。MS(ESI(－))m/e 233.01(M－H)。
實施例2.
化合物(8)之合成： 化合物8 可利用與實施例1所描述者相同的方法，使用化合物5 取代4 來合成。MS(ESI(－))m/e 233.04(M－H).
實施例3.
化合物9 係根據實施例1所描述的步驟，使用3－氟苯基硼酸取代3 來合成。MS(ESI(－))m/e 233.04(M－H).
實施例4.
化合物10 係根據實施例1所描述的步驟，使用2－氟苯基硼酸取代3 來合成。MS(ESI(－))m/e 233.04(M－H).
實施例5.
化合物11 係根據實施例1所描述的步驟，使用4－溴－4’－甲氧基聯苯取代4 來合成。MS(ESI(－))m/e 227.03(M－H).
實施例6.
化合物12 係根據實施例1所描述的步驟，使用4－乙醯氧基－4’－溴聯苯取代4 來合成。MS(ESI(－))m/e 256.09(M－H).
實施例7.
化合物13 係根據實施例1所描述的步驟，使用4－苯甲醯基－4’－溴聯苯取代4 來合成。MS(ESI(－))m/e 301.10(M－H).
實施例8.
化合物14 係根據實施例1所描述的步驟，使用4－溴－4’－正丙基聯苯取代4 來合成。MS(ESI(－))m/e 239.09(M－H).
實施例9.
化合物15 係根據實施例1所描述的步驟，使用4－溴－4’－第三丁基聯苯取代4 來合成。MS(ESI(－))m/e 253.11(M－H).
實施例10.
化合物16 係根據實施例1所描述的步驟，使用4－乙醯基－4’－溴聯苯取代4 來合成。MS(ESI(－))m/e 240.04(M－H).
實施例11.
5'－(三氟甲基)聯苯－3－基)甲基硼酸(17)之合成.
化合物(20)： 將羧酸19 (500 mg,1.0 eq)及三乙胺(0.5 mL,2.0 eq)溶解於THF中及在冰浴中冷卻。於澄清溶液中添加異丁基氯甲酸酯18 (0.4 mL,1.5 eq)，造成白色沈澱之形成。攪拌懸浮液2 h，同時回溫至室溫。過濾懸浮液，以及利用THF(10 mL)沖洗收集的固體。接著在冰浴中冷卻濾液，添加固態硼氫化鈉(400 mg,6.0 eq)，以及伴隨持續冷卻攪拌懸浮液1 h。接著添加水(1 mL)，以及容許反應物攪拌及回溫至室溫隔夜。利用HCl(1 N,5 mL)處理反應物及利用EtOAc(30 mL)萃取。分離二相混合物及利用飽和碳酸氫鈉溶液(10 mL)、水(10 mL)及鹽水(10 mL)沖洗有機層。接著在硫酸鎂上乾燥有機層，以及蒸發成澄清油狀物。利用10% EtOAc/90%己烷層析油狀物，獲得410 mg(產率87%)之20 的分離物，為澄清油狀物。
化合物(21)： 將苯甲醇20 (410 mg,1.0 eq)溶於THF(10 mL)中及在冰浴中冷卻。於澄清溶液中逐滴添加溶於THF(5 mL)中的三溴化磷(0.18 mL,1.2 eq)。伴隨持續冷卻，攪拌澄清溶液2.5 h。將反應混合物倒入水(20 mL)中及利用EtOAc(20 mL)稀釋。使層分離及利用鹽水沖洗有機層(10 mL)，在硫酸鎂上乾燥，以及蒸發為澄清油狀物21 。油狀物在未進一步純化之下使用於下一步驟中。
化合物(22)： 在Ar氣體環境中下，將聯苯基溴21(510 mg,1.0 eq)、硼試劑6 (490 mg,1.2 eq)、鈀試劑(110 mg,0.1 eq)及碳酸鉀(670 mg,3.0 eq)全部放置在經烘箱乾燥之燒瓶中的二噁烷中。接著將所得的黃色懸浮液加熱至80℃及攪拌36 h。利用EtOAc(50 mL)及水(25 mL)稀釋深色溶液，使層分離及利用鹽水沖洗有機層(25 mL)，在硫酸鎂上乾燥，過濾及蒸發成黃色油狀物。利用95：5之己烷/乙酸乙酯層析油狀物，獲得55 mg(產率9%)之所欲產物22 。
化合物(17)： 將硼酸酯22 (55 mg,1.0 eq)、高碘酸鈉(110 mg,3.0 eq)及乙酸銨(40 mg,3.0 eq)溶解於2：1之丙酮/水(12 mL/6 mL)，以及攪拌48 h，直至LCMS指出反應完成。接著蒸發反應物成白色固體，將其溶解於水中及利用1 N之HCl酸化。利用EtOAc萃取懸浮液，以及利用鹽水沖洗有機層，在硫酸鎂上乾燥，過濾及蒸發成白色固體，利用己烷研制，在過濾時形成白色固體之分離物，產生8 mg(產率16%)之所欲產物17 。
實施例12.
化合物23 係根據實施例11所描述的步驟，使用4'－三氟甲基[1,1'－聯苯基]－3－羧酸取代3'－三氟甲基[1,1'－聯苯基]－3－羧酸來合成。
實施例13.
4－苯甲醯胺苯基硼酸(29)之合成
化合物(26)： 將硼酸酯24 (500 mg,1.0 eq)溶於DCM(10 mL)中。於溶液中添加三乙胺(0.60 mL,1.5 eq)及苯甲醯氯25 (0.29 mL,1.1 eq)，以及攪拌溶液3 h，在此時LCMS指出完全反應。接著利用水、1 N之HCl、5% NaHCO3 、水及鹽水沖洗溶液。在硫酸鎂上乾燥有機層，過濾及蒸發成白色固體，自乙酸乙酯結晶該固體，獲得所欲之產物26 ，為420 mg(產率57%)之白色固體。
化合物(27)： 化合物27 係以硼酸酯26 起始，如實施例1之C部分所述般合成。MS(ESI(－))m/e 240.01(M－H).
化合物(28)： 將硼酸酯26 (200 mg,1.0 eq)溶解於THF(5 mL)中以及在冰水浴中冷卻。於冷卻的溶液中，添加氫化鈉(30 mg,1.2 eq)及利用持續冷卻攪拌30 min。接著添加甲基碘(132 mg,1.5 eq)及攪拌反應物16 h。利用水使反應物驟冷，以及利用EtOAc稀釋。使層分離及在硫酸鎂上乾燥有機層，過濾及蒸發成黃色油狀物。在矽膠上利用己烷/乙酸乙酯(0－80%，20%梯度)層析油狀物，獲得52 mg之28 的分離物，為米黃色固體。
化合物(29)： 將硼酸酯26 (52 mg,1.0 eq)、高碘酸鈉(100 mg,3.0 eq)及乙酸銨(40 mg,3.0 eq)溶解於2：1之丙酮/水(1 mL/0.5 mL)中，以及在室溫下攪拌24 h，直至TLC指出反應完成。接著蒸發反應物成白色固體，其接著溶於水中以及利用1 N之HCl酸化。利用EtOAc萃取懸浮液，以及利用鹽水沖洗有機層，在硫酸鎂上乾燥，過濾及蒸發成白色固體，層析該固體(DCM/MeOH、0%－3%，每50 mL之0.5%梯度)，獲得29 (30 mg，產率20%)，為白色固體。MS(ESI(－))m/e 254.05(M－H).
實施例14.
化合物30 係根據實施例13之A部分所描述的步驟，使用苯甲醯氯取代2－苯基乙醯氯來合成。
實施例15.
化合物31 係根據實施例13之B部分所描述的步驟，使用化合物30 取代化合物26 來合成。MS(ESI(－))m/e 254.05(M－H).
實施例16.
4－((4－氟－3－甲基苯甲氧基)羰基)苯基硼酸(35)之合成.
化合物(34)： 將硼酸酯32 (500 mg,1.0 eq)、苯甲基溴33 (450 mg,1.1 eq)及碳酸銫(920 mg,1.4 eq)溶解於無水DMF中及在室溫下攪拌3 h。利用EtOAc(25 mL)稀釋反應物。接著利用水、5% NaHCO3 、水及鹽水沖洗溶液。在硫酸鎂上乾燥有機層，過濾及蒸發成白色固體，經由管柱層析法(己烷)純化該固體，獲得34 (320 mg，產率43%)，為白色固體。
化合物(35)： 如實施例13之D部分所述，切斷硼酸酯34 ，獲得硼酸35 ，為白色固體(產率79%)。MS(ESI(－))m/e 287.08(M－H).
實施例17.
4－(苯甲基磺醯基)苯基硼酸(43)之合成
化合物(38)： 在室溫下，將硼酸36 (535 mg,1.0 eq)及頻哪醇37 (430 mg,1.0 eq)溶於乙醚(10 mL)中。於溶液中添加硫酸鎂及在室溫下攪拌隔夜。過濾反應物及利用乙醚沖洗硫酸鎂。蒸發濾液，獲得38 (790 mg；產率96%)，為米黃色固體。
化合物(40)： 將苯甲基溴39 (0.10 mL,1.1 eq)及Hunig's鹼(0.30 mL,2.0 eq)溶解於THF(5 mL)，於其中添加硫醇38 (200 mg,1.0 eq.)及在室溫下攪拌反應物隔夜。接著利用EtOAc(50 mL)稀釋反應物，利用水及鹽水沖洗，在硫酸鎂上乾燥，及蒸發成淡黃色油狀物，利用己烷/EtOAc(100%至80%己烷，每100 mL5%梯度)層析，獲得40 (105 mg；產率38%)，為澄清的油狀物。
化合物(41)： 如實施例13之D部分所述，切斷硼酸酯40 ，造成硼酸41 (產率38%；MS(ESI(－))m/e 243.12(M－H))及42 (產率12%；MS(ESI(－))m/e 259.10(M－H))之分離，為白色固體。
化合物(43)： 將硫化物41 (40 mg,1eq)溶於MeOH(1 mL)及在冰水浴中冷卻。於溶液中逐滴添加過硫酸氫鉀製劑(50 mg,1 eq)溶於水(100 μL)之溶液，其形成白色懸浮液。接著添加另一部分溶於水(100 μL)中之過硫酸氫鉀製劑(50 mg,1 eq)。攪拌懸浮液2.5 h，同時回溫至室溫。利用Na2 S2 O3 (2 mL)溶液之10%水溶液處理懸浮液，以及接著利用水(5 mL)稀釋。利用DCM(2 X 10 mL)萃取溶液，以及蒸發成白色固體，利用DCM/甲醇(每100 Ml增加1%，由0% MeOH至5% MeOH)層析，造成白色固體之分離，其係溶解於乙腈/水中，及冷凍乾燥成12 mg(27%)之43 ，為白色固體。MS(ESI(－))m/e 275.11(M－H).
實施例18.
4－(苯基硫甲基)苯基硼酸(47)及4－(苯基亞磺醯基甲基)苯基硼酸(48)之合成
化合物(46)： 將苯甲基溴45 (200 mg,1.0 eq)及Hunig’s鹼(0.24 mL,3.0 eq.)溶解於THF中(5 mL)，於其中添加硫醇44 (0.07 mL,1.0 eq)，以及在室溫下攪拌反應物隔夜。於約30 min之後，溶液變成白色混濁懸浮液。利用EtOAc(50 mL)稀釋反應物，利用水及鹽水沖洗，在硫酸鎂上乾燥，及蒸發成澄清之油狀物，利用己烷/EtOAc(100%至80%己烷，每100 mL5%梯度)，獲得46 (135 mg，產率61%)，為澄清油狀物。
化合物(47)及(48)： 如實施例13所述切斷硼酸酯46 ，造成硼酸47 (產率27%)MS(ESI(－))m/e 243.09(M－H)及48 (產率30%)MS(ESI(－))m/e 259.11(M－H)之分離，為白色固體。
實施例19.
4－(甲基(苯基)胺基甲醯基)苯基硼酸(51)
將硼酸酐49 (200 mg,1.0 eq)及胺50 (0.25 mL,4.0 eq)懸浮於DCM中及在室溫下攪拌隔夜。利用EtOAc稀釋反應物，及添加水，及攪拌反應物10 min。使層分離及利用鹽水沖洗有機層，在硫酸鎂上乾燥，過濾及蒸發成黃色油狀物。利用DCM/甲醇層析油狀物，獲得白色固體，將其溶於乙腈溶液及冷凍乾燥，獲得40 mg(產率28%)之51 ，為白色固體。MS(ESI(－))m/e 254.08(M－H).
實施例20.
4－(甲基(苯乙基)胺基甲醯基)苯基硼酸(53)之合成
以與實施例19所述之方法，藉由以胺52 取代胺50 合成硼酸53 ，造成5 mg(產率3%)之53 的分離，為白色固體。MS(ESI(－))m/e 282.11(M－H).
實施例21.
4－(二苯甲基胺基甲醯基)苯基硼酸(55)之合成
以與實施例18所述之方法，藉由以胺54 取代胺50 合成硼酸55 ，造成5 mg(產率3%)之55 的分離，為白色固體(100mg，產率52%)。MS(ESI(－))m/e 344.12(M－H).
實施例22.
4－((4－氯－3－甲基苯氧基)甲基)苯基硼酸(58)之合成
化合物(57)： 將苯酚56 (392 mg,3.5 eq)溶於THF(10 mL)中，添加氟化鈀/矽藻土(695 mg,3.5 eq)，以及接著添加硼酸酯45 (233 mg,1.0 eq)。加熱40 h，過濾及濃縮。利用己烷及接著為10：1之己烷：EtOAc，及接著5：1之己烷：EtOAc跑矽膠管柱。分離出158 mg(產率56%)之57 ，為米黃色固體。
化合物(58)： 如實施例13所述般切斷硼酸酯57 ，造成硼酸58 (產率22%)之分離，為白色固體。MS(ESI(－))m/e 275.51(M－H).
實施例23.
4－(苯氧基甲基)苯基硼酸(61)之合成
化合物(60)： 如實施例21所述般合成硼酸酯60 ，利用苯酚59 取代苯酚56 ，造成61 mg(產率58%)之60 的分離，為白色固體。
化合物(61)： 如實施例13之D部分所述切斷硼酸酯60 ，造成硼酸61 (產率20%)之分離，為白色固體。MS(ESI(－))m/e 227.05(M－H).
實施例24.
4－(3－氟－4－甲基苯氧基)苯基硼酸(62)之合成
於燒瓶中進料苯酚64 (100 mg,0.45 mmol,1 eq)、Cu(OAc)2 (83 mg,1 eq)、芳基硼酸63 (140 mg,2 eq)及粉末化的分子篩(300 mg)。利用DCM(10 mL)稀釋混合物，接著添加Et3 N(0.32 mL,5 eq)。在室溫下攪拌反應混合物20 h。TLC分析顯示所欲的產物。經由矽藻土545過濾反應混合物，利用EtOAc沖洗濾液。濃縮合併的有機層，以及藉由閃蒸層析法(5% EtOAc之己烷溶液及接著10% EtOAc)純化粗產物，提供部分純化之所欲產物89 mg。
將硼酸酯65 (89 mg,1 eq)溶於丙酮/水(10 mL,1：1)。將乙酸銨(132 mg,8 eq)及高碘酸鈉(326 mg,8 eq)添加至溶液中。攪拌混濁溶液16 h。經由矽藻土及硫酸鈉短塞過濾反應混合物。利用EtOAc沖洗塞，以及在減壓下濃縮合併的濾液，以及藉由閃蒸層析法(25% EtOAc之己烷溶液至50% EtOAc至1% MeOH之DCM溶液)純化粗產物，提供部分純化之所欲產物41 mg。產率78%。MS(ESI(－))m/e 245.04(M－H)－ .
實施例25.
根據實施例24描述之步驟合成化合物66 ，使用吡啶－3－硼酸取代硼酸63 。MS(ESI(－))m/e 214.09(M－H)－ .
實施例26.
根據實施例24描述之步驟合成化合物67 ，使用吡啶－4－硼酸取代硼酸63 。MS(ESI(－))m/e 214.08(M－H)－ .
實施例27.
根據實施例24描述之步驟合成化合物68 ，使用3－氟苯基硼酸取代硼酸63 。MS(ESI(－))m/e 231.02(M－H)－ .
實施例28.
根據實施例24描述之步驟合成化合物69 ，使用4－氟苯基硼酸取代硼酸63 。MS(ESI(－))m/e 231.02(M－H)－ .
實施例29.
根據實施例24描述之步驟合成化合物70 ，使用3－甲氧基羰基苯基硼酸取代硼酸63 。MS(ESI(－))m/e 271.05(M－H)－ .
實施例30.
根據實施例24描述之步驟合成化合物71 ，使用4－甲氧基羰基苯基硼酸取代硼酸63 。MS(ESI(－))m/e 271.05(M－H)－ .
實施例31.
根據實施例24描述之步驟合成化合物72 ，使用3－甲基苯基硼酸取代硼酸63 。MS(ESI(－))m/e 227.12(M－H)－ .
實施例32.
根據實施例24描述之步驟合成化合物73 ，使用4－甲基苯基硼酸取代硼酸63 。MS(ESI(－))m/e 227.07(M－H)－ .
實施例33.
根據實施例24描述之步驟合成化合物74 ，使用3－甲氧基苯基硼酸取代硼酸63 。MS(ESI(－))m/e 243.03(M－H)－ .
實施例34.
根據實施例24描述之步驟合成化合物75 ，使用4－甲氧基苯基硼酸取代硼酸63 。MS(ESI(－))m/e 243.05(M－H)－ .
實施例35.
根據實施例24描述之步驟合成化合物76 ，使用3－(N,N－二甲胺基)苯基硼酸取代硼酸63 。MS(ESI(－))m/e 256.09(M－H)－ .
實施例36.
根據實施例24描述之步驟合成化合物77 ，使用3,4－二甲基苯基硼酸取代硼酸63 。MS(ESI(－))m/e 241.04(M－H)－ .
實施例37.
根據實施例24描述之步驟合成化合物78 ，使用(3－氯－4－甲基苯基)硼酸取代硼酸63 。MS(ESI(－))m/e 261.16(M－H)－ .
實施例38.
根據實施例24描述之步驟合成化合物79 ，使用(4－甲基－3－硝基苯基)硼酸取代硼酸63 。MS(ESI(－))m/e 272.06(M－H)－ .
實施例39.
根據實施例24描述之步驟合成化合物80 ，使用3,4－亞甲基二氧苯硼酸取代硼酸63 。MS(ESI(－))m/e 257.03(M－H)－ .
實施例40.
根據實施例24描述之步驟合成化合物81 ，使用3－氟－4－丙氧基苯基硼酸取代硼酸63 。MS(ESI(－))m/e 289.32(M－H)－ .
實施例41.
根據實施例24描述之步驟合成化合物82 ，使用4－丁氧基－3－氟苯基硼酸取代硼酸63 。MS(ESI(－))m/e 302.97(M－H)－ .
實施例42.
根據實施例24描述之步驟合成化合物83 ，使用3,4,5－三氟苯基硼酸取代硼酸63 。MS(ESI(－))m/e 266.99(M－H)－ .
實施例43.
根據實施例24描述之步驟合成化合物84 ，使用3,4－二氟苯基硼酸取代硼酸63 。MS(ESI(－))m/e 249.03(M－H)－ .
實施例44.
根據實施例24描述之步驟合成化合物85 ，使用3,5－二氟苯基硼酸取代硼酸63 。MS(ESI(－))m/e 249.01(M－H)－ .
實施例45.
根據實施例24描述之步驟合成化合物86 ，使用3,4－二氯苯基硼酸取代硼酸63 。MS(ESI(－))m/e 281.32(M－H)－ .
實施例46.
根據實施例24描述之步驟合成化合物87 ，使用3,5－二氯苯基硼酸取代硼酸63 。MS(ESI(－))m/e 281.32(M－H)－ .
實施例47.
根據實施例24描述之步驟合成化合物88 ，使用3－氟－4－甲氧基苯基硼酸取代硼酸63 。MS(ESI(－))m/e 261.03(M－H)－ .
實施例48.
根據實施例24描述之步驟合成化合物，使用4－氯－3－(三氟甲基)苯基硼酸取代硼酸63 。MS(ESI(－))m/e 314.83(M－H)－ .
實施例49.
根據實施例24描述之步驟合成化合物90 ，使用3－氯－4－(三氟甲基)苯基硼酸取代硼酸63 。MS(ESI(－))m/e 315.47(M－H)－ .
實施例50.
根據實施例24描述之步驟合成化合物91 ，使用4－氯－3－甲基苯基硼酸取代硼酸63 。MS(ESI(－))m/e 261.41(M－H)－ .
實施例51.
根據實施例24描述之步驟合成化合物92 ，使用4－氟－3－甲基苯基硼酸取代硼酸63 。MS(ESI(－))m/e 245.45(M－H)－ .
92
實施例52.
根據實施例24描述之步驟合成化合物93 ，使用3－氯－4－甲氧基苯基硼酸取代硼酸63 。MS(ESI(－))m/e 277.45(M－H)－ .
實施例53.
根據實施例24 描述之步驟合成化合物94 ，使用4－乙氧基－3－氟苯基硼酸取代硼酸63 。MS(ESI(－))m/e 275.07(M－H)－ .
實施例54.
根據實施例24描述之步驟合成化合物95 ，使用3－異丙基苯基硼酸取代硼酸63 。MS(ESI(－))m/e 255.07(M－H)－ .
實施例55.
根據實施例24描述之步驟合成化合物96 ，使用3－異丙氧基苯基硼酸取代硼酸63 。MS(ESI(－))m/e 271.77(M－H)－ .
實施例56.
根據實施例24描述之步驟合成化合物97 ，使用3－三氟甲氧基苯基硼酸取代硼酸63 。MS(ESI(－))m/e 297.05(M－H)－ .
實施例57.
根據實施例24描述之步驟合成化合物98 ，使用3－丁氧基苯基硼酸取代硼酸63 。MS(ESI(－))m/e 285.11(M－H)－ .
實施例58.
根據實施例24描述之步驟合成化合物99 ，使用3,4,5－三甲氧基苯基硼酸取代硼酸63 。MS(ESI(－))m/e 302.96(M－H)－ .
實施例59.
根據實施例24描述之步驟合成化合物100 ，使用4－甲氧基－3,5－二甲基苯基硼酸取代硼酸63 。MS(ESI(－))m/e 271.08(M－H)－ .
實施例60.
根據實施例24描述之步驟合成化合物101 ，使用3－異丙氧基羰基苯基硼酸取代硼酸63 。MS(ESI(－))m/e 299.11(M－H)－ .
實施例61.
根據實施例24描述之步驟合成化合物102 ，使用3－(N,N－二甲胺基羰基)苯基硼酸取代硼酸63 。MS(ESI(－))m/e 284.66(M－H)－ .
實施例62.
根據實施例24描述之步驟合成化合物103 ，使用4－(N,N－二甲胺基羰基)苯基硼酸取代硼酸63 。MS(ESI(－))m/e 284.32(M－H)－ .
實施例63.
根據實施例24描述之步驟合成化合物104 ，使用3－(吡咯烷－1－羰基)苯基硼酸取代硼酸63 。MS(ESI(－))m/e 310.16(M－H)－ .
實施例64.
根據實施例24描述之步驟合成化合物105 ，使用3－(N－異丙胺基羰基)苯基硼酸取代硼酸63 。MS(ESI(－))m/e 298.06(M－H)－ .
實施例65.
根據實施例24描述之步驟合成化合物106 ，使用3－(丁胺基羰基)苯基硼酸取代硼酸63 。MS(ESI(－))m/e 312.14(M－H)－ .
實施例66.
根據實施例24描述之步驟合成化合物107 ，使用3－(N－苯甲胺基羰基)苯基硼酸取代硼酸63 。MS(ESI(－))m/e 346.11(M－H)－ .
實施例67.
根據實施例24描述之步驟合成化合物108 ，使用3－(t－Boc－胺基)苯基硼酸取代硼酸63 。MS(ESI(－))m/e 327.94(M－H)－ .
實施例68.
4－(3－胺基苯氧基)苯基硼酸(109)之合成
在氮氣下，將硼酸108 (30 mg)溶解於無水THF(2 mL)。添加HCl(4N之二噁烷溶液,1 mL)。於2 h後，濃縮反應混合物及利用EtOAc沖洗所得的固體，經由棉短塞過濾漿液。將固態殘餘物再溶於甲醇中，獲得22 mg之所欲產物109 。MS(ESI(－))m/e 228.09(M－H)－ .
實施例69.
根據實施例24描述之步驟合成化合物110 ，使用4－(t－Boc－胺基)苯基硼酸取代硼酸63 。MS(ESI(－))m/e 327.92(M－H)－ .
實施例70.
根據實施例68描述之步驟合成化合物化合物111 ，使用110 取代108 。MS(ESI(－))m/e 228.03(M－H)－ .
實施例71.
根據實施例24描述之步驟合成化合物112 ，使用3,4－di甲氧基苯基硼酸取代硼酸63 。MS(ESI(－))m/e 373.07(M＋H2 O－H)－ .
112
實施例72.
根據實施例24描述之步驟合成化合物113 ，使用112 取代化合物65 。MS(ESI(－))m/e 273.09(M－H)－ .
實施例73.
根據實施例24描述之步驟合成化合物114 ，使用3－氟苯基硼酸取代硼酸63 及2,6－二甲基－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜環戊硼烷－2－基)苯酚取代苯酚64 。MS(ESI(－))m/e 259.02(M－H)－ .
實施例74.
根據實施例24描述之步驟合成化合物115 ，使用3－氟苯基硼酸取代硼酸63 ，及2－甲氧基－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜環戊硼烷－2－yl)苯酚取代苯酚64 。MS(ESI(－))m/e 260.99(M－H)－ .
實施例75.
3－氟－4－(3－氟苯氧基)苯基硼酸(116)之合成
化合物(119)： 於含有2－氟－4－溴苯酚117 (2 g,10 mmol,1 eq)、環戊硼烷118 (2 g,1 eq)、SPHOS(100 mg,0.03 eq)及Et3 N(1 g,1 equiv.)於甲苯(10 mL)之溶液的燒瓶中，添加Pd2 (dba)3 (0.1 g,0.015 eq)。利用Ar吹掃燒瓶及接著在80℃下加熱5 h。利用甲醇驟冷反應物，以及經由矽藻土迥濾。在矽膠(己烷，10%接著為30% EtOAc之己烷溶液)上進行閃蒸層析法，獲得所欲產物119 (1.9 g)。
化合物(116)： 根據實施例24描述之步驟合成化合物116 ，使用3－氟苯基硼酸取代硼酸63 ，及苯酚119 取代苯酚64 。MS(ESI(－))m/e 249.04(M－H)－ .
實施例76.
2－氟－4－(3－氟苯氧基)苯基硼酸(120)之合成
化合物(122)： 根據實施例75描述之步驟合成苯酚122 ，使用3－氟－4－溴苯酚122 取代苯酚117 。
化合物(120)： 根據實施例24描述之步驟合成化合物120 ，使用3－氟苯基硼酸取代硼酸63 ，及苯酚122 取代苯酚64 。MS(ESI(－))m/e 249.01(M－H)－ .
實施例77.
根據實施例24描述之步驟合成化合物123 ，使用3－三氟甲氧基苯基硼酸取代硼酸63 ，及苯酚122 取代苯酚64 。MS(ESI(－))m/e 315.35(M－H)－ .
實施例78.
根據實施例24描述之步驟合成化合物124 ，使用(4－氯－3－甲基苯基)硼酸取代硼酸63 及苯酚122 取代苯酚64 。MS(ESI(－))m/e 279.12(M－H)－ .
實施例79.
根據實施例24描述之步驟合成化合物125 ，使用3,4－二氟苯基硼酸取代硼酸63 ，及苯酚122 取代苯酚64 。MS(ESI(－))m/e 266.48(M－H)－ .
125
實施例80.
根據實施例23描述之步驟合成化合物126 ，使用(3－氯－4－甲基苯基)硼酸取代硼酸63 ，及苯酚122 取代苯酚64 。MS(ESI(－))m/e 279.03(M－H)－ .
實施例81.
4－(3－甲基苯甲氧基)苯基硼酸(127)之合成
化合物(129)： 於管內裝填苯酚63 (100 mg,1 eq)、CsF/矽藻土(180 mg,60重量%,1.5 eq)、乙腈(6 mL)。於此管中添加3－甲基苯甲基溴128 (168 mg,2 eq)。在室溫下攪拌反應物20 h。TLC顯示所欲的產物。過濾反應混合物，濃縮。藉由閃蒸層析法(5% EtOAc接著為10% EtOAc之己烷溶液)純化殘餘物，提供80 mg之所欲產物129 。
化合物(127)： 根據實施例24描述之步驟合成化合物127 。MS(ESI(－))m/e 241.03(M－H)－ .
實施例82.
根據實施例81描述之步驟合成化合物130 ，使用4－氯苯甲基溴取代3－甲基苯甲基溴128 。MS(ESI(－))m/e 261.07(M－H)－ .
實施例83.
根據實施例81描述之步驟合成化合物131 ，使用2－氟－3－甲基苯甲基溴取代3－甲基苯甲基溴128 。MS(ESI(－))m/e 259.04(M－H)－ .
實施例84.
根據實施例81描述之步驟合成化合物132 ，使用4－氟－3－甲基苯甲基溴取代3－甲基苯甲基溴128 。MS(ESI(－))m/e 259.05(M－H)－ .
實施例85.
根據實施例81描述之步驟合成化合物133 ，使用2－氯－5－氟－3－甲基苯甲基溴取代3－甲基苯甲基溴128 。MS(ESI(－))m/e 293.91(M－H)－ .
實施例86.
根據實施例81描述之步驟合成化合物134 ，使用4－氟－3－甲基苯甲基溴取代3－甲基苯甲基溴128 ，及苯酚119 取代苯酚64 。MS(ESI(－))m/e 277.06(M－H)－ .
實施例87.
根據實施例81描述之步驟合成化合物135 ，使用4－氟－3－甲基苯甲基溴取代3－甲基苯甲基溴128 ，及苯酚122 取代苯酚64 。MS(ESI(－))m/e 277.13(M－H)－ .
實施例88.
根據實施例80描述之步驟合成化合物136 ，使用(1－溴乙基)苯取代3－甲基苯甲基溴128 。MS(ESI(－))m/e 241.09(M－H)－ .
實施例89.
根據實施例80描述之步驟合成化合物137 ，使用溴環己烷取代3－甲基苯甲基溴128 。MS(ESI(－))m/e 219.07(M－H)－ .
實施例90.
4－(2－甲氧基－2－氧代－1－苯基乙氧基)苯基硼酸(138)之合成
化合物(140)： 根據實施例81描述之步驟合成化合物140 ，使用甲基α －溴苯基乙酸酯139 取代3－甲基苯甲基溴128 。
化合物(138)： 根據實施例23描述之步驟合成化合物138 。MS(ESI(－))m/e 285.46M－H)－ .
實施例91.
4－(2－(二甲基胺基)－2－氧代－1－苯基乙氧基)苯基硼酸(141)之合成
化合物(142)： 將化合物138 (300 mg,1 eq)溶解於THF/MeOH(3：2；2 mL)。添加LiOH單水合物(171 mg,5 eq)於水(2 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物2 h。利用EtOAc(150 mL)稀釋混合物，利用稀HCl、鹽水沖洗，利用Na2 SO4 乾燥，濃縮以獲得300 mg之粗產物142 。
化合物(143)： 於燒瓶中裝填酸142 (60 mg,1 eq)、二甲胺(9 mg,1.2 eq)、HATU(77 mg,1.2 eq)及Et3 N(51 mg,3 eq)。於混合物中添加DCM(3 mL)。在室溫下攪拌反應混合物4 h。TLC分析顯示所欲產物。利用DCM稀釋反應混合物，利用稀HCl及接著碳酸氫鈉及接著鹽水沖洗。乾燥及濃縮所得有機混合物。閃蒸層析法(己烷，10%－25% EtOAc於己烷中之溶液)獲得45 mg之所欲產物143 。
化合物(142)： 根據實施例23之路徑B描述之步驟，由143 合成化合物142 。MS(ESI(－))m/e 297.69(M－H)－ .
實施例92.
根據實施例91描述之步驟合成化合物144 ，使用丁基胺取代二甲胺。MS(ESI(－))m/e 326.52(M－H)－ .
實施例93.
根據實施例91描述之步驟合成化合物145 ，使用苯甲胺取代二甲胺。MS(ESI(－))m/e 360.41(M－H)－ .
實施例94.
根據實施例91描述之步驟合成化合物146 ，使用哌啶取代二甲胺。MS(ESI(－))m/e 338.37(M－H)－ .
實施例95.
根據實施例91描述之步驟合成化合147 ，使用N,N－二甲基乙二胺取代二甲胺。MS(ESI(－))m/e 341.13(M－H)－ .
實施例96.
根據實施例91描述之步驟合成化合148 ，使用N'－苯甲基－N,N－二甲基乙二胺取代二甲胺。MS(ESI(－))m/e 431.12(M－H)－ .
實施例97.
根據實施例1描述之步驟合成化合物149 ，使用3－甲基－1,4－二溴苯取代2 及3－氟苯基硼酸取代3 。MS(ESI(－))m/e 229.14(M－H).
實施例98.
使用4－溴－2－甲基聯苯，根據實施例1描述之步驟合成化合物150 。MS(ESI(－))m/e 211.03(M－H).
實施例99.
根據實施例1描述之步驟合成化合物151 ，使用3－聯苯基硼酸取代3 。MS(ESI(－))m/e 291.04(M－H).
實施例100.
根據實施例1描述之步驟合成化合物152 ，使用3－氟－2’氯－4’－溴聯苯基取代4 。MS(ESI(－))m/e 249.01(M－H).
實施例101.
根據實施例1描述之步驟合成化合物153 ，使用1－萘基硼酸取代3 。MS(ESI(－))m/e 265.04(M－H).
153
實施例102.
根據實施例1描述之步驟合成化合物154 ，使用3－吡啶基硼酸取代3 。MS(ESI(－))m/e 216.17(M－H).
實施例103.
根據實施例1描述之步驟合成化合物155 ，使用3－氟－4－聯苯基硼酸取代3 。MS(ESI(－))m/e 309.10(M－H).
實施例104.
根據實施例1描述之步驟合成化合物156 ，使用3－N,N－二甲胺基苯基硼酸取代3 。MS(ESI(－))m/e 258.08(M－H).
實施例105.
根據實施例1描述之步驟合成化合物157 ，使用3－氟－4－甲基苯基硼酸取代3 。MS(ESI(－))m/e 247.08(M－H).
實施例106.
根據實施例1描述之步驟合成化合物158 ，使用3,4－二－氟苯基硼酸取代3 。MS(ESI(－))m/e 251.11(M－H).
實施例107.
根據實施例17描述之步驟合成化合物159 ，使用3－氟－4－甲基苯甲基溴取代39 。MS(ESI(－))m/e 293.12(M－H).
實施例108.
以實施例19所述之方法合成硼酸160 ，藉由以N－苯基苯甲胺取代胺50 ，獲得160 之分離物，為白色固體。MS(ESI(－))m/e 330.12(M－H).
實施例109.
以實施例19所述之方法合成硼酸161 ，藉由以N－甲基苯甲胺取代胺50 ，獲得161 之分離物，為白色固體。MS(ESI(－))m/e 268.11(M－H).
實施例110.
以實施例19所述之方法合成硼酸162 ，藉由以(S)－α－甲基苯甲胺取代胺50 ，獲得162 之分離物，為白色固體。MS(ESI(－))m/e 268.06(M－H).
實施例111.
以實施例19所述之方法合成硼酸163 ，藉由以(R)－α－甲基苯甲胺取代胺50 ，獲得163 之分離物，為白色固體。MS(ESI(－))m/e 268.10(M－H).
實施例112.
以實施例19所述之方法合成硼酸164 ，藉由以哌啶取代胺50 ，獲得164 之分離物，為白色固體。MS(ESI(－))m/e 232.09(M－H).
164
實施例113. 化合物165之合成
將化合物9 (50mg,1.0eq.)及N－甲亞胺基乙酸(37.8mg,1.2eq.)溶於4mL之1,4－二噁烷及在140℃下放置在微波照射下40分鐘。於反應物冷卻下來後，在10mL之乙酸乙酯及5ml之水之間分配反應物。分離有機層，利用5mL之鹽水沖洗，在硫酸鎂上乾燥，過濾及蒸發成白色固體，自乙酸乙酯結晶該固體，獲得15mg之165 ，分離出白色固體。MS(ESI(－))m/e 345.11(M－H).
實施例114. 4－(苯甲氧基甲基)苯基硼酸(168)之合成
化合物(167)： 將硼酸酯45 (200mg,1.0eq.)及醇166 (146mg,2.0eq.)溶解於2mL之DMF中。於溶液中添加60%之氫化鈉油狀分散液(81mg,3.0eq.)及攪拌反應物18小時。利用50mL之乙醚稀釋反應物，依序利用水(10mL)、鹽水(10mL)沖洗，在硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮。在矽膠上純化殘餘物，使用4%乙酸乙酯/96%己烷，獲得100mg之米黃色固體。
化合物(168)： 如實施例13所述般切斷硼酸酯167 ，獲得硼酸168 之分離物，為米黃色固體。MS(ESI(－))m/e 241.07(M－H).
實施例115.
根據實施例114描述之步驟合成化合物169 ，使用1－羥基甲萘取代醇166 。MS(ESI(－))m/e 291.13(M－H)－ .
實施例116.
根據實施例114描述之步驟合成化合物170 ，使用1－羥基萘取代醇166 。MS(ESI(－))m/e 277.13(M－H).
170
實施例117.
根據實施例114描述之步驟合成化合物171 ，使用2－羥基甲基聯苯取代醇166 。MS(ESI(－))m/e 317.17(M－H)－ .
實施例118.
4－(苯甲氧基甲基)－2－氟苯基硼酸(175)之合成
化合物(173)： 將硼酸酯171 (1.00 g,1.0eq.)及四氯化碳(40 mL)一起加熱，最後使固體進入溶液中以及部分的水流出燒瓶的側部。經由木棉塞傾倒混合物及利用NBS(1.16g,1.0eq.)及(BzO)2 (50 mg,cat.amt.)處理濾液，以及迴流2h。經由有凹槽的濾紙過濾熱反應混合物，以及在冰箱中冷卻濾液，濾出沈澱，利用些許己烷沖洗，以及在真空下乾燥。將固體溶於20 mL之乙醚中，於其中添加頻哪醇(300mg,3.0eq.)，以及攪拌溶液30分鐘。在硫酸鈉上乾燥溶液，及蒸發以產生硼酸酯173 ，為蠟狀白色固體(500mg)。
化合物(174)： 將硼酸酯173 (200mg,1.0eq.)及醇166 (146mg,2.0 eq.)溶解於2mL之DMF。於溶液中添加60%之氫化鈉的油狀分散液(81mg,3.0eq.)及攪拌反應物18小時。利用50mL之乙醚稀釋反應物，依序利用水(10mL)、鹽水(10mL)沖洗，在硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮。在矽膠上純化殘餘物，使用4%乙酸乙酯/96%己烷，獲得100 mg之米黃色固體。
化合物(175)： 如實施例13所述般切斷硼酸酯174 ，獲得硼酸175 之分離物，為米黃色固體。MS(ESI(－))m/e 259.06(M－H).
實施例119.
根據實施例118描述之步驟合成化合物176 ，使用2－三氟甲基苯甲醇取代醇166 。MS(ESI(－))m/e 327.06(M－H)－ .
實施例120.
根據實施例118描述之步驟合成化合物177 ，使用3－三氟甲基苯甲醇取代醇166 。MS(ESI(－))m/e 327.06(M－H)－ .
實施例121.
根據實施例118描述之步驟合成化合物178 ，使用4－三氟甲基苯甲醇取代醇166 。MS(ESI(－))m/e 327.06(M－H)－ .
實施例122.
根據實施例118描述之步驟合成化合物179 ，使用3－氯－4－甲基苯基硼酸取代硼酸酯171 。MS(ESI(－))m/e 275.02(M－H)－ .
實施例123.
4－((苯胺基)甲基)苯基硼酸(182)之合成
化合物(181)： 將胺180 (86 mg,1.1 eq)溶解於DMF(10 mL)中，添加碳酸銫(302 mg,1.1 eq)及接著添加硼酸酯45(250 mg,1.0 eq)。加熱18 h，過濾及濃縮。利用95：5以及接著9：1之己烷：EtOAc進行矽膠管柱。分離出169 mg(產率65%)之181 ，為米黃色固體。
化合物(182)： 如實施例13所述般切斷硼酸酯181 ，獲得硼酸182 之分離物，為白色固體(43mg,55%)。MS(ESI(－))m/e 226.07(M－H).
實施例124.
根據實施例123描述之步驟合成化合物183 ，使用吲哚取代胺180 。MS(ESI(－))m/e 249.09(M－H)－ .
實施例125.
根據實施例123描述之步驟合成化合物184 ，使用二氫吲哚取代胺180 。MS(ESI(－))m/e 251.10(M－H)－ .
實施例126.
根據實施例123描述之步驟合成化合物185 ，使用四氫喹啉取代胺180 。MS(ESI(－))m/e 266.13(M－H)－ .
實施例127.
根據實施例123描述之步驟合成化合物186 ，使用N－甲基苯胺取代胺180 。MS(ESI(－))m/e 240.09(M－H)－ .
實施例128.
根據實施例123描述之步驟合成化合物187 ，使用1－萘胺取代胺180 。MS(ESI(－))m/e 276.12(M－H)－ .
實施例129.
根據實施例123描述之步驟合成化合物188 ，使用硼酸酯45 取代2－氟－經取代之硼酸酯，以及使用二氫吲哚取代胺180 。MS(ESI(－))m/e 270.10(M－H)－ .
實施例130.
4－((苯胺基)甲基)苯基硼酸(191)之合成
將硼酸189 (50mg,1.0eq.)溶解於具有1%水之甲醇(1mL)，於其中添加胺190 (53.6mg,2.0eq.)。攪拌溶液1小時。接著添加固態硼氫化鈉(10mg,1.0eq.)及再持續攪拌1小時。利用10mL之二氯甲烷稀釋反應物及利用0.1mL之乙酸驟冷。將溶液直接放置在矽膠上，以及利用30%乙酸乙酯/70%己烷洗脫，獲得191 之分離物，為黃色固體(4mg,產率5%)。MS(ESI(－))m/e 290.15(M－H).
實施例131.
根據實施例24描述之步驟合成化合物192 ，使用3－羥基苯基硼酸取代硼酸63 及3－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜環戊硼烷－2－基)苯酚取代苯酚64 。MS(ESI(－))m/e 214.09(M－H)－ .
實施例132.
根據實施例24描述之步驟合成化合物193 ，使用3－N,N－二甲基硼酸取代硼酸63 ，以及苯酚119 取代苯酚64 。MS(ESI(－))m/e 274.08(M－H)－ .
實施例133.
根據實施例24描述之步驟合成化合物194 ，使用3－甲氧基硼酸取代硼酸63 ，及苯酚122 取代苯酚64 。MS(ESI(－))m/e 261.04(M－H)－ .
實施例134.
根據實施例24描述之步驟合成化合物195 ，使用3－N,N－二甲基硼酸取代硼酸63 ，及苯酚122 取代苯酚64 。MS(ESI(－))m/e 274.08(M－H)－ .
實施例135.
根據實施例24描述之步驟合成化合物196 ，使用3－N－甲基硼酸取代硼酸63 ，及苯酚122 取代苯酚64 。MS(ESI(－))m/e 260.05(M－H)－ .
實施例136.
根據實施例24描述之步驟合成化合物197 ，使用3－哌啶基硼酸取代硼酸63 ，及苯酚122 取代苯酚64 。MS(ESI(－))m/e 314.14(M－H)－ .
實施例137.
根據實施例24描述之步驟合成化合物198 ，使用3－吡咯烷基硼酸取代硼酸63 ，及苯酚122 取代苯酚64 。MS(ESI(－))m/e 300.12(M－H)－ .
實施例138.
2－氯－4－(3－氟苯氧基)苯基硼酸(201)之合成.
化合物(200)： 根據實施例75描述之步驟合成苯酚200 ，使用3－氯－4－溴苯酚199 取代苯酚117 。
化合物(201)： 根據實施例24描述之步驟合成化合物201 ，使用3－氟苯基硼酸取代硼酸63 ，及苯酚200 取代苯酚64 。MS(ESI(－))m/e 265.06(M－H)－ .
實施例139.
4－(3－氟苯氧基)－2－甲基苯基硼酸(204)之合成
化合物(203)： 根據實施例75描述之步驟合成苯酚203 ，使用3－氯－4－溴苯酚202 取代苯酚117 。
化合物(204)： 根據實施例24描述之步驟合成化合物204 ，使用3－氟苯基硼酸取代硼酸63 ，及苯酚204 取代苯酚64 。MS(ESI(－))m/e 265.06(M－H)－ .
實施例140.
4－(3－氟苯氧基)－2－甲氧基苯基硼酸(207)之合成
化合物(206)： 根據實施例75描述之步驟合成苯酚206 ，使用3－甲氧基－4－溴苯酚205 取代苯酚117 。
化合物(207)： 根據實施例24描述之步驟合成化合物207 ，使用3－氟苯基硼酸取代硼酸63 ，及苯酚206 取代苯酚64 。MS(ESI(－))m/e 261.04(M－H)－ .
實施例141.
2－氰基－4－(3－氟苯氧基)苯基硼酸(210)之合成：
化合物(209)： 根據實施例75描述之步驟合成苯酚209 ，使用3－氰基－4－溴苯酚208 取代苯酚117 。
化合物(210)： 根據實施例24描述之步驟合成化合物210 ，使用3－氟苯基硼酸取代硼酸63 ，及苯酚209 取代苯酚64 。MS(ESI(－))m/e 256.02(M－H)－ .
實施例142.
4－(3－氟苯氧基)－2－(三氟甲基)苯基硼酸(211)之合成
化合物(212)： 根據實施例75描述之步驟合成苯酚212 ，使用3－三氟甲基－4－溴苯酚211 取代苯酚117 。
化合物(213)： 根據實施例24描述之步驟合成化合物213 ，使用3－氟苯基硼酸取代硼酸63 ，以及苯酚212 取代苯酚64 。MS(ESI(－))m/e 299.01(M－H)－ .
實施例143.
4－(3－氟苯氧基)－2－(甲氧基羰基)苯基硼酸(216)之合成
化合物(215)： 根據實施例75描述之步驟合成苯酚215 ，使用甲基－2－溴－5－羥基苯甲酸酯214 取代苯酚117 。
化合物(216)： 根據實施例24 描述之步驟合成化合物216 ，使用3－氟苯基硼酸取代硼酸63 ，及苯酚215 取代苯酚64 。MS(ESI(－))m/e 289.05(M－H)－ .
實施例144.
2－(苯甲氧基羰基)－4－(3－氟苯氧基)苯基硼酸(219)之合成
化合物(218)： 根據實施例75描述之步驟合成苯酚218 ，使用3－氯－4－溴苯酚217 取代苯酚117 。
化合物(219)： 根據實施例24描述之步驟合成化合物219 ，使用3－氟苯基硼酸取代硼酸63 ，及苯酚218 取代苯酚64 。MS(ESI(－))m/e 365.14(M－H)－ .
實施例145.
根據實施例24描述之步驟合成化合物220 ，使用3－N,N－二甲基硼酸取代硼酸63 ，及苯酚122 取代苯酚64 。MS(ESI(－))m/e 232.00(M－H)－ .
實施例146.
3,5－二氟－4－(3－氟苯氧基)苯基硼酸(223)之合成
化合物(222)： 根據實施例75描述之步驟合成苯酚222 ，使用3－三氟甲基－4－溴苯酚221 取代苯酚117 。
化合物(223)： 根據實施例24描述之步驟合成化合物223 ，使用3－氟苯基硼酸取代硼酸63 ，及苯酚222 取代苯酚64 。MS(ESI(－))m/e 267.01(M－H)－ .
實施例147.
2,3－二氟－4－(3－氟苯氧基)苯基硼酸(226)之合成
化合物(225)： 根據實施例75描述之步驟合成苯酚225 ，使用3－三氟甲基－4－溴苯酚224 取代苯酚117 。
化合物(226)： 根據實施例24描述之步驟合成化合物226 ，使用3－氟苯基硼酸取代硼酸63 ，及苯酚225 取代苯酚64 。MS(ESI(－))m/e 267.01(M－H)－ .
實施例148.
2,6－二氟－4－(3－氟苯氧基)苯基硼酸(229)之合成
化合物(228)： 根據實施例75描述之步驟合成，使用3－三氟甲基－4－溴苯酚227 取代苯酚117 。
化合物(229)： 根據實施例24描述之步驟合成化合物229 ，使用3－氟苯基硼酸取代硼酸63 ，及苯酚228 取代苯酚64 。MS(ESI(－))m/e 267.01(M－H)－ .
實施例149.
根據實施例81描述之步驟合成化合物230 ，使用4－溴甲基吡啶取代3－甲基苯甲基溴128 ，及苯酚122 取代苯酚64 。MS(ESI(－))m/e 246.04(M－H)－ .
實施例150.
根據實施例81描述之步驟合成化合物231 ，使用3－溴甲基吡啶取代3－甲基苯甲基溴128 ，及苯酚122 取代苯酚64 。MS(ESI(－))m/e 246.04(M－H)－ .
實施例151.
根據實施例81描述之步驟合成化合物232 ，使用2－溴甲基吡啶取代3－甲基苯甲基溴128 ，及苯酚122 取代苯酚64 。MS(ESI(－))m/e 246.04(M－H)－ .
實施例152.
根據實施例81描述之步驟合成化合物233 ，使用5－溴甲基噻唑取代3－甲基苯甲基溴128 ，及苯酚122 取代苯酚64 。MS(ESI(－))m/e 252.05(M－H)－ .
實施例153.
根據實施例81描述之步驟合成化合物234 ，使用1－溴2－苯基乙烷取代3－甲基苯甲基溴128 。MS(ESI(－))m/e 241.07(M－H)－ .
實施例154.
根據實施例81描述之步驟合成化合物235 ，使用1－溴2－苯基乙烷取代3－甲基苯甲基溴128 ，及3－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜環戊硼烷－2－基)苯酚取代苯酚64 。MS(ESI(－))m/e 241.07(M－H)－ .
實施例155.
根據實施例81描述之步驟合成化合物236 ，使用1－溴－3－苯丙烷取代3－甲基苯甲基溴128 。MS(ESI(－))m/e 255.07(M－H)－ .
實施例156.
根據實施例81描述之步驟合成化合物237 ，使用1－溴－3－苯基丙烷取代3－甲基苯甲基溴128 及3－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜環戊硼烷－2－yl)苯酚取代苯酚64 。MS(ESI(－))m/e 255.07(M－H)－ .
實施例157.
根據實施例81描述之步驟合成化合物238 ，使用1－溴－4－苯基丁烷取代3－甲基苯甲基溴128 。MS(ESI(－))m/e 269.07(M－H)－ .
實施例158.
根據實施例81描述之步驟合成化合物239 ，使用1－溴－2－苯基乙烷取代3－甲基苯甲基溴128 ，及苯酚122 取代苯酚64 。MS(ESI(－))m/e 259.06(M－H)－ .
實施例159.
根據實施例81描述之步驟合成化合物240 ，使用1－溴－2－(3－氯苯基)乙烷取代3－甲基苯甲基溴128 ，及苯酚122 取代苯酚64 。MS(ESI(－))m/e 293.06(M－H)－ .
實施例160.
根據實施例81描述之步驟合成化合物241 ，使用1－溴－2－(3,4－二氯苯基)乙烷取代3－甲基苯甲基溴128 ，及苯酚122 取代苯酚64 。MS(ESI(－))m/e 327.08(M－H)－ .
實施例161.
根據實施例81描述之步驟合成化合物242 ，使用1－溴－2－(3－三氟甲基苯基)乙烷取代3－甲基苯甲基溴128 ，及苯酚122 取代苯酚64 。MS(ESI(－))m/e 327.06(M－H)－ .
實施例162.
根據實施例81描述之步驟合成化合物243 ，使用1－溴－2－(4－三氟甲基苯基)乙烷取代3－甲基苯甲基溴128 ，及苯酚122 取代苯酚64 。MS(ESI(－))m/e 327.06(M－H)－ .
實施例163.
根據實施例81描述之步驟合成化合物244 ，使用1－溴－2－(3－甲氧基苯基)乙烷取代3－甲基苯甲基溴128 ，及苯酚122 取代苯酚64 。MS(ESI(－))m/e 289.09(M－H)－ .
實施例164.
根據實施例81描述之步驟合成化合物245 ，使用1－溴－2－(4－甲氧基苯基)乙烷取代3－甲基苯甲基溴128 ，及苯酚122 取代苯酚64 。MS(ESI(－))m/e 289.09(M－H)－ .
實施例165.
根據實施例81描述之步驟合成化合物246 ，使用1－溴2－苯基乙烷取代3－甲基苯甲基溴128 及2－氯－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜環戊硼烷－2－基)苯酚取代苯酚64 。MS(ESI(－))m/e 275.02(M－H)－ .
實施例166.
(R)－4－(2,3－雙(苯甲氧基)丙氧基)－2－氟苯基硼酸(249)之合成
化合物(248)： 將苯酚122 (250mg,1.0eq.)、醇247 (343mg,1.2eq.)、PPh3 (551mg,2.0eq.)、TEA(128mg,1.2eq.)溶解於50 ml之無水THF中且在氮氣氣體環境下冷卻至0℃。逐滴添加DIAD(366mg,2.0eq.)，及於添加完成後，使反應物回溫至室溫。攪拌反應物18小時及利用1N之HCL驟冷及利用EtoAc及水萃取。利用飽和NaHCO3 及鹽水沖洗水層，在Na2SO4上乾燥，在矽膠上濃縮，以及以12－25% EtoAc/hex層析，產生248 ，為白色固體(130mg,產率25%)。
化合物(249)： 根據實施例24描述之步驟合成化合物249 。MS(ESI(－))m/e 409.12 M－H)－ .
實施例167.
(R)－4－(2－(二甲基胺基)－3－苯基丙氧基)－2－氟苯基硼酸(254)之合成
化合物(251)： 化合物251 係如實施例166所述般合成，但利用醇250 取代醇247 。
化合物(252)： 將化合物251 (700mg,1.0eq.)溶解於3 ml之無水THF中。添加HCl(4.0M之二噁烷溶液,200mL,1.0eq.)。攪拌混合物10 h。添加己烷直至溶液中出現白色沈澱。經由過濾收集白色沈澱，獲得170 mg之化合物252 。
化合物(253)： 將胺252 (18.0mg,1.0eq.)溶解於4ml之MeOH。添加甲醛(37%之水溶液,0.021mL,6.0eq.)及攪拌15min。接下來添加氰基硼氫化鈉(9.0mg,3.0eq.)以及攪拌反應物2h。在矽膠上進行閃蒸層析(10－20% EtOAc之己烷溶液)，獲得17mg之化合物253 。
化合物(254)： 根據實施例24描述之步驟合成化合物254 。MS(ESI(－))m/e 316.12 M－H)－ 。
實施例168.
根據實施例167描述之步驟合成化合物255 ，但以S－異構物取代(R )－醇250 ，MS(ESI(－))m/e 316.12 M－H)－ 。
實施例169.
根據實施例167描述之步驟合成化合物256 ，但以苯甲醛取代甲醛，MS(ESI(－))m/e 392.15 M－H)－ 。
實施例170.
根據實施例169描述之步驟合成化合物257 ，但以S －異構物取代(R )－醇250 ，MS(ESI(－))m/e 392.15 M－H)－ 。
實施例171. 前藥
化合物(258)： 將300mg(1.0eq.)之硼酸(9 )溶於2mL之第三丁醇。於其中添加溶於10mL之水的4.5g(過量)之甘露糖醇，以及攪拌此均質溶液1小時。接下來將溶液冷凍乾燥及在未進一步特徵描述之下使用材料。
上述任何化合物的其他前藥係包含於本發明中。當硼為四面體的形式時，硼酸之前藥可為“鹽”的形式。化合物(9 )之範例前藥包括，但不受限於任何下述化合物：
實施例172. 大白鼠及人類FAAH的抑制作用
下述分析可用於測定利用本發明之化合物的FAAH抑制作用：(1)可與高物料通過量篩選相容之用於脂肪酸醯胺水解酶的以螢光性為基礎之分析，係如Manjunath等人描述於Analytical Biochemistry (2005)343：143－151中者；以及(2)用於發現脂肪酸醯胺水解酶抑制劑之高物料通過量篩選，使用以微粒體為基礎的螢光性分析。Wang等人，Biomolecular Screening (2006)1－9。
大白鼠FAAH之製備： 經由Ultra Turrax T25均質機，將五個大白鼠的肝於五倍體積之冰冷Tris(20 mM pH 8.0)及0.32 M蔗糖溶液中均質化。所有後續的製備步驟皆在4℃下進行。均質液在6000g下離心20分鐘，以及丟棄含有細胞核碎片及粒線體之丸粒。將上清液在40,000 g下離心30分鐘。丟棄上清液，以及經由細胞均質機(dounce homogenizer)，在4℃下使丸粒溶於再懸浮緩衝液(20 mM Hepes pH 7.8、10% v/v甘油、1 mM EDTA、1%三硝基甲苯X－100)中隔夜，以再溶解結合至FAAH的細胞膜。將溶液在40,000 g下離心30分鐘，以及丟棄丸粒。將含有大白鼠FAAH之上清液分成數份，以及利用液態氮急速冷凍，及貯存在－80℃下以供長期使用。
人類FAAH之製備： 在前一天將COS－7細胞以1：5分離至150mm x 25mm細胞培養皿(Corning Inc.,Cat.No.430599)中。根據FuGENE 6轉移感染試劑(Roche,Cat.No.11814 443 001)插入片步驟，在30－40%滿盤下進行過渡性轉移感染。
轉移感染步驟： 將FuGENE轉移感染6試劑(45uL)添加至15 mL離心管內的1410 uL的培養基(DMEM，無血漿，無pen/strep)中，以及在室溫下培養5分鐘，接著添加FAAH質體DNA(15ug)(OriGene Cat.No.TC119221，基因庫存取編號(Genbank Accession No.)NM_001441.1，0.67ug/uL)及進一步在室溫下培養15分鐘。將所得溶液以逐滴方式添加至30－40%滿盤之COS－7細胞皿中。接下來培養COS－7細胞皿48小時。收集細胞。
收集步驟： 自皿中吸取培養基，以及利用10mL之PBS沖洗細胞。去除PBS及添加3 mLs之PBS至皿中。自皿刮取以再懸浮細胞，以及將後續的細胞懸浮液收集到15ml之離心管中。藉由在1200 rpm下，在bench top離心機中離心5分鐘使細胞成丸粒。去除PBS及將細胞丸粒在液態氮下急速冷凍，在－80℃下貯存。
COS－7細胞－FAAH純化： (1)分級：將來自過渡性轉移感染之冷凍細胞丸粒在冰上解凍，以及再懸浮於：12.5mM Hepes pH 8.0、100mM NaCl、1mM EDTA(10mL/0.2g細胞丸粒)。使丸粒經細胞均質及接著聲波振盪以產生細胞萃取物。接著在1000 g下離心細胞萃取物以去除細胞碎片。丟棄丸粒及在13,000g下離心上清液20分鐘。丸粒含有結合FAAH之細胞膜。丟棄上清液及再溶解丸粒。
(2)再溶解：將有興趣的部分(13,000g，細胞膜部分)再懸浮於再懸浮緩衝液(20 mM Hepes pH 7.8、10% v/v甘油、1 mM EDTA，1%三硝基甲苯X－100)(2.3 mL之再懸浮液及樣品在冰上培養1小時及接著在13,000g下離心，去除任何顆粒物質。將含有溶解之人類FAAH的上清液分成整數份以及在液態氮下急速冷凍，以及在－80℃下貯存直至使用。
(3)特徵描述：藉由Bradford分析測定蛋白質濃度。
SDS凝膠及西方式點墨法確認FAAH之存在FAAH活性分析Km測定－96－井分析線性依賴性－96－井分析標準化合物Ki測定－384－井分析
大白鼠FAAH生化抑制作用分析；材料及方法： 大白鼠FAAH生化分析是在96井平底黑色未處理之聚苯乙烯盤(Corning Costar，型錄#3915)中進行。FAAH反應緩衝液：50 mM Hepes(pH 7.5)、1 mM EDTA、0.2%三硝基甲苯X－100。FAAH基質－AMC花生四烯醯胺(Cayman Chemicals Company，型錄#10005098)。在Envision微量滴盤讀取器〔激發濾波器355 nm(40 nm帶通)；發射濾波器460 nm(25 nm帶通)〕中讀取反應。將原料螢光度繪製在y軸上及抑制劑濃度繪製在x軸上，獲得劑量反應抑制曲線。數據符合單一位址競爭性抑制曲線，固定大白鼠及人類之酶的Km分別為12μ M及9μ M。
大白鼠FAAH生化抑制作用分析；實驗方法： 此分析的原理為AMC－花生四烯醯基(大麻之螢光類似物)的水解，其造成花生四烯酸及AMC的形成。AMC的形成造成螢光性增加(參見例如Manjunath等人，Analytical Biochemistry (2005)343：143－151；以及Wang等，Biomolecular Screening (2006)1－9)。產物形成之抑制作用及因此螢光性為抑制劑濃度的函數使得能夠測定化合物之Ki。
0.49 mg/ml之大白鼠肝FAAH溶液是在FAAH反應緩衝劑中形成，以及吸取78μ l至96井盤中。於其中添加2μ L之由DMSO原料溶液3倍連續稀釋的抑制劑。將FAAH溶液及抑制劑在室溫下培養30分鐘。藉由添加80μ L之40μ M的AMC花生四烯醯胺於FAAH反應緩衝液中的溶液來起始反應，產生最終反應FAAH大白鼠肝製備物的濃度為0.25 mg/mL及AMC－花生四烯醯基基質的濃度為20μ M，反應體積160μ L。容許反應在室溫下進行4小時。藉由添加80μ L之12μ M的酮雜環(Cayman Chemicals，型錄#10435)終止反應。在envision微量滴盤讀取器中判讀微量滴盤。
人類FAAH分析；實驗方法： 0.1 mg/mL之人類FAAH溶液是在FAAH反應緩衝劑中形成，以及吸取24μ l至384井盤中。於其中添加1μ L之由DMSO原料溶液3倍連續稀釋的抑制劑。將FAAH溶液及抑制劑在室溫下培養30分鐘。藉由添加25μ L之40μ M的AMC花生四烯醯胺於FAAH反應緩衝液中的溶液來起始反應，產生最終反應人類FAAH製備物的濃度為0.05 mg/mL及AMC－花生四烯醯基基質的濃度為20μ M，反應體積50μ L。容許反應在室溫下進行4小時。藉由添加25μ L之12μ M的酮雜環(Cayman Chemicals，型錄#10435)終止反應。在envision微量滴盤讀取器中判讀微量滴盤。
原料螢光度繪製在y軸上及抑制劑濃度繪製在x軸上，獲得劑量反應抑制曲線。數據符合單一位址競爭性抑制曲線，固定大白鼠及人類之酶的Km分別為12μ M及9μ M。
實施例173. FAAH在其自然細胞環境中的抑制作用
細胞FAAH抑制作用分析： 此分析測量FAAH在其自然細胞環境中的活性。將乙醇胺成分上氚化之輻射標識的大麻，添加至細胞懸浮液。大麻擴散至細胞中，藉此天然細胞FAAH水解大麻成花生四烯酸及乙醇胺。細胞反應係在甲醇/氯仿混合物中驟冷。乙醇胺分配入水相及經由閃爍計數器計數，得到細胞FAAH活性的測量值。藉由預先培養細胞與連續稀釋之抑制劑，接著添加輻射標識的大麻，進行抑制作用研究。
細胞製備物： 經由標準方法培養RBL－2H3及T－47D黏附細胞。將細胞經胰蛋白酶解及在添加0.1% BSA之RPMI緩衝液中沖洗3次。將細胞再懸浮，計數及稀釋至最終細胞密度為1x106 細胞/ml。自全血中分離出人類PBMC，及在最終細胞密度為4.5 x 106細胞/ml(在添加0.1% BSA之RPMI緩衝液中)下使用。
大麻基質溶液： 10 nM之3 H大麻基質溶液係藉由自添加0.1% BSA之RPMI緩衝液中的16.7μ M(1μ Ci/μ l)原料稀釋來製備，以及在室溫下培養90分鐘。基質抑制劑溶液係藉由添加自DMSO原料溶液連續稀釋之抑制劑至基質溶液中，達到所欲濃度。
分析： 350μ L之細胞懸浮液係與自DMSO母料連續稀釋之抑制劑培養，以及利用持續攪拌培養30分鐘。使細胞丸粒化及去除上清液。將細胞再懸浮於300μ l之10nM基質＋連續稀釋之抑制劑中，以維持在反應的時間過程中固定無抑制劑濃度。將RBL－2H3及T－47D細胞與基質－抑制劑培養5分鐘，以及與PBMC培養15分鐘。藉由添加700μ L之甲醇：氯依(1：1 v/v)驟冷，其溶解細胞及使FAAH去活化。振盪樣品及離心以分離水相及有機相溶液。3 H乙醇胺，大麻水解之極性產物，分配至水相中，且經由閃爍計數器計數。
數據分析： 將水相中的輻射活性相對於抑制劑濃度繪圖，以產生劑量反應抑制曲線，以及使數據配合測定IC50 。
實施例174.人類及大白鼠全血之FAAH的以細胞為主的分析方法
此分析藉由與描述於實施例172之使用於以細胞為主之分析相同的方法學及原理，經由輻射標識之大麻的水解測量FAAH在全血中的細胞活性。發現FAAH表現於免疫系統的細胞中。
基質溶液： 將3 H大麻(1uC/uL,16.7uM母料)以用於人類全血分析之最終濃度為40nM(4x)及用於大白鼠全血分析之最終濃度為20 nM(2x)，添加至添加0.1% BSA之RPMI緩衝液中。在使用於全血分析之前，將3 H大麻原料在室溫下培養90分鐘。
人類全血細胞FAAH分析： 將人類血液(262.5μ L)與由DMSO原料溶液添加之連續稀釋的抑制劑培養30分鐘。藉由添加40 nM之3 H大麻(87.5μ L)起始反應，產生最終分析體積為350μ l及3 H大麻基質濃度為10 nM。將反應混合物在室溫下培養30分鐘及藉由添加700μ L之甲醇：氯依(1：1 v/v)終止反應。其溶解細胞及使FAAH去活化。振盪樣品及3 H乙醇胺，大麻水解之極性產物，分配至水相中，且經由閃爍計數器計數。
大白鼠全血細胞FAAH分析： 大白鼠血(175μ L)與由DMSO原料溶液添加之連續稀釋的抑制劑培養30分鐘。藉由添加20 nM之3 H大麻(175μ L)起始反應，產生最終分析體積為350μ l及3 H大麻基質濃度為10 nM。將反應混合物在室溫下培養30分鐘及藉由添加700μ L之甲醇：氯依(1：1 v/v)終止反應。其溶解細胞及使FAAH去活化。振盪樣品及3 H乙醇胺，大麻水解之極性產物，分配至水相中，且經由閃爍計數器計數。
數據分析： 將水相中的輻射活性相對於抑制劑濃度繪圖，以產生劑量反應抑制曲線，以及使數據配合測定IC50 。
實施例175.硼酸及硼酸酯衍生物在疼痛模型中的活體內分析
此分析可用於評估本發明之化合物對大白鼠自急性有害的刺激(熱表面)反身抽離的功效。
(1)將板加熱至測試溫度(加熱板痛覺喪失儀，Harvard Apparatus)－花費約10－15 min(實際表面溫度未反映在LED讀出數據。實際表面溫度比讀取值低10度)。
(2)將樹脂玻璃筒放置在加熱板上。將大白鼠放在筒內及開始計時。當大白鼠舔其後爪或跳躍時，停止計時器及移開加熱板。記錄反應潛伏狀態(以表計)，一般在52℃下為6－7秒。測量所有大白鼠的基線潛伏狀態。
(3)注射藥物或載劑。
(4)於注射藥物後，測量5、15、30、60、90、120分鐘等之反應。52℃下的截止時間為30秒。在30秒未反應的大白鼠給與潛伏狀態30秒。
(5)在時間點之間利用水清潔加熱板表面，利用紙巾乾燥及等待直到溫度讀取值回到57℃。
數據以潛伏狀態或最大可能效果百分比[% MPE＝(藥物潛伏狀態－基線潛伏狀態)/(截止－基線潛伏狀態)x 100]來表示。
可使用其他溫度(例如47℃、55℃)。截止時間應配合調整(例如在47℃為40秒，在55℃為20秒)。增加溫度補充髓鞘傳入纖維(Aδ－纖維)，而較低溫度涉及非髓鞘傳入纖維(c－纖維)。對藥物效果的敏感度可利用不同的板溫度來改變。
實施例176.在FAAH之絲胺酸－241及硼酸抑制劑之間的共價錯合物形成的證據
利用特定活化部位不可逆抑制劑甲氧基花生四烯醯基氟磷酸酯處理大白鼠FAAH蛋白質，造成結晶結構，花生四烯醯基磷酸酯共價地鍵結至Ser－241之側鏈(Bracey等人，Science (2002)298：1793－1796)。
以此數據為基礎，假設本發明提供之硼酸化合物與Ser－241之親核性側鏈形成可逆的共價錯合物。此假設與動力學數據一致。本本發明提供之芳基硼酸化合物之分子模型研究指出，芳基環可直接結合至接近Ser241之窄疏水性通道，其與細胞膜部分及醯基鏈結合袋會合，或者朝向細胞內部分結合。
為了區辨此二結合模式，選殖及表現突變體蛋白質，其與大白鼠FAAH蛋白質序列相同，除了序列中四個位置：I491V、V495M、L192F及F194Y以外。在大白鼠X－射線結構中，此四個殘基排列在接近Ser－241之窄疏水區通道。由已公開之大白鼠FAAH的X－射線結晶結構開始，建立人類FAAH的3－D同源性模型，使用DeepView軟體(Nicolas Guex,Manuel Peitsch,Torsten Schwede Alexandre Diemand“DeepView/Swiss－Pdbviewer”http：//www.expasy.org/spdbv (1995－2001))。以此人類蛋白質之3－D同源性模型為基礎，預測若芳基環是在接近此等殘基的位置的話，在人類序列中此四個殘基突變成對應胺基酸，會顯著影響芳基硼酸化合物的結合。
測量一組11個抑制大白鼠及人類FAAH之能力不同的含硼酸化合物之抑制常數(Ki )。下文中表4歸納出此組11個化合物的統計分析，將野生型大白鼠及人類的酶之抑制常數的比例(R/H)，與突變型大白鼠及人類的酶之抑制常數的比例(M/H)比較。數據指出化合物結合在朝向窄疏水性通道之芳基環內的絲胺酸－241。
等效物
熟習該項技術者將可在未利用過多的例行實驗下，瞭解到或確認出描述於本文中之本發明的特定具體例的等效物。此類等效物欲包含於下述的申請專利範圍中。

Claims (55)

  1. 一種藥學上可接受之藥學組成物，包含下式之化合物或其藥學上可接受的鹽，及一藥學上可接受之賦形劑： 其中，Z1 及Z2 獨立地為羥基、烷氧基、芳氧基或芳烷氧基；或Z1 及Z2 一起與B形成由二個羥基團衍生的一環結構，該二個羥基團由至少二個碳原子分隔，其中該環結構包含任擇地一或多個獨立地選自於N、S及O所組成之組群的雜原子；n為1、2、3或4；m為1或2；X為鍵結、O、S、NR3 、CR4 R5 、OCR4 R5 、CR4 R5 O、SCR4 R5 、CR4 R5 S、NR3 CR4 R5 或CR4 R5 NR3 ；R1 每次出現係各自獨立地為鹵化物、烷基、全鹵烷基、烷氧基或三鹵烷氧基；R2 每次出現係各自獨立地為鹵化物、烷基、全鹵烷基、烷氧基、三鹵烷氧基、芳氧基、羧基、酯或NR4 CO2 R5 ；以及R3 、R4 及R5 之每次出現係各自獨立地為H、烷基、芳烷基、芳基、酯或醯胺基。
  2. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中Z1 及Z2 各自為羥基。
  3. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中m係1以及R2 對於X為間位。
  4. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中n係1或2。
  5. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中n係1以及R1 對於該硼原子為鄰位。
  6. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中R1 係鹵化物。
  7. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中至少一個R1 係氟且對於該硼原子為鄰位。
  8. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中R2 係鹵化物。
  9. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中X為鍵結。
  10. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中X為OCR4 R5 、SCR4 R5 或O。
  11. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該化合物係 或其等之藥學上可接受的鹽。
  12. 一種下述式之化合物或其藥學上可接受的鹽供用於製備一藥物之用途，該藥物係用於治療一以脂肪酸醯胺水 解酶(FAAH)為中介的疾病、病症或病況，其中：Z1 及Z2 獨立地為羥基、烷氧基、芳氧基或芳烷氧基；或Z1 及Z2 一起與B形成由二個羥基團衍生的一環結構，該二個羥基團由至少二個碳原子分隔，其中該環結構包含任擇地一或多個獨立地選自於N、S及O所組成之組群的雜原子；n為1、2、3或4；m為1或2；X為鍵結、O、S、NR3 、CR4 R5 、OCR4 R5 、CR4 R5 O、SCR4 R5 、CR4 R5 S、NR3 CR4 R5 或CR4 R5 NR3 ；R1 每次出現係各自獨立地為鹵化物、烷基、全鹵烷基、烷氧基或三鹵烷氧基；R2 每次出現係各自獨立地為鹵化物、烷基、全鹵烷基、烷氧基、三鹵烷氧基、芳氧基、羧基、酯或NR4 CO2 R5 ；以及R3 、R4 及R5 之每次出現係各自獨立地為H、烷基、芳烷基、芳基、酯或醯胺基。
  13. 如申請專利範圍第12項之用途，其中Z1 及Z2 各自為羥基。
  14. 如申請專利範圍第12項之用途，其中m係1以及R2 對於X為間位。
  15. 如申請專利範圍第12項之用途，其中n係1或2。
  16. 如申請專利範圍第12項之用途，其中n係1以及R1 對於該硼原子為鄰位。
  17. 如申請專利範圍第12項之用途，其中R1 係鹵化物。
  18. 如申請專利範圍第12項之用途，其中至少一個R1 係氟且對於該硼原子為鄰位。
  19. 如申請專利範圍第12項之用途，其中R2 係鹵化物。
  20. 如申請專利範圍第12項之用途，其中X為鍵結。
  21. 如申請專利範圍第12項之用途，其中X為OCR4 R5 、SCR4 R5 或O。
  22. 如申請專利範圍第12項之用途，其中該化合物係 或其等之藥學上可接受的鹽。
  23. 如申請專利範圍第12項之用途，其中該以FAAH為中介的疾病、病症或病況係一疼痛症候群、疾病及/或病症、一發炎性病症、一免疫病症、憂鬱症、焦慮症、失眠、取食習性、運動障礙、青光眼、神經保護作用或心血管疾病。
  24. 如申請專利範圍第23項之用途，其中該疼痛症候群、疾病及/或病症係選自於由下述所構成之組群：周圍神經病理性疼痛、手術後疼痛、慢性感覺接受性疼痛、幻 想疼痛及暫時的急性疼痛。
  25. 如申請專利範圍第23項之用途，其中該疼痛症候群、疾病及/或病症係選自於由下述所構成之組群：疱疹後神經痛及三叉神經痛。
  26. 如申請專利範圍第23項之用途，其中該疼痛症候群、疾病及/或病症係選自於由下述所構成之組群：神經病理性疼痛、中樞神經痛、傳入神經痛、慢性疼痛、急性疼痛、非發炎性疼痛、發炎性疼痛、與癌症有關的疼痛、手術前疼痛、關節疼痛、腰薦椎疼痛、肌肉-骨骼疼痛、頭痛、偏頭痛、肌肉酸痛、下背或頸部疼痛及牙痛。
  27. 如申請專利範圍第23項之用途，其中該疼痛症候群、疾病及/或病症係選自於由下述所構成之組群：糖尿病神經病變、坐骨神經痛、非特異性下背痛、多發性硬化症疼痛、纖維肌痛、HIV-相關的神經病變、神經痛，及由身體創傷、截肢手術、癌症、毒素或慢性發炎病況所造成的疼痛。
  28. 如申請專利範圍第23項之用途，其中該疼痛症候群、疾病及/或病症係疱疹後神經痛。
  29. 如申請專利範圍第28項之用途，其中該化合物係 或其藥學上可接受的鹽。
  30. 如申請專利範圍第23項之用途，其中該發炎病症為：特徵在於來自有害物質之產生及神經之刺激的一或多個疼痛癥兆的發炎作用；特徵在於血管擴張之熱的發炎作用；特徵在於因血管擴張及血流增加之發紅的發炎作用；特徵在於體液之過量流入及限制流出之發腫的發炎作用；特徵在於功能喪失的發炎作用；影響血管的發炎作用；影響關節的發炎作用；影響腸胃道的發炎作用；影響皮膚的發炎作用；影響多重器官及組織的發炎作用；與血管疾病有關的發炎作用；與偏頭痛有關的發炎作用；與壓力性頭痛有關的發炎作用；與牛皮癬、腸激躁症、結節性動脈周圍炎、甲狀腺炎、再生不良性貧血、何杰金氏淋巴瘤(Hodgkin’s disease)、神經瘤(scierodoma)、風濕熱、第I型糖尿病、嚴重肌肉無力症、類肉瘤、腎病症候群、貝塞特氏症候群(Behcet’s syndrome)、多發性肌炎、牙齦炎、過敏症、結膜炎、多發性硬化症及局部缺血有關的發炎作用；與腦部病症有關的神經發炎；與頭顱輻射損傷有關的慢性發炎作用；急性發炎病況及慢性發炎病況；與創傷和非發炎性肌痛症有關的發炎作用；急性、沾黏性、萎縮性、多泌性(catarrhal)、慢性、硬變性(cirrhotic)、擴散的、瀰漫性、滲出性、纖維性(fibrinous)、纖維變性(fibrosing)、局部性、肉芽腫性、高度增生性(hyperplastic)、肥大性、間質性(interstitial)、轉移性、壞死性、閉塞性、實質性 (parenchymentous)、增生性(plastic)、生產性(productive)、增殖性(proliferous)、假膜性、含膿性(purulent)、硬化性、漿液組織形成性(seroplastic)、漿液性(serous)、單純性、特異性、亞急性、化膿性(suppurative)、毒性及/或潰瘍性發炎作用。
  31. 一種下述式之化合物或其藥學上可接受的鹽：
  32. 一種下述式之化合物或其藥學上可接受的鹽：
  33. 一種下述式之化合物或其藥學上可接受的鹽：
  34. 一種下述式之化合物或其藥學上可接受的鹽：
  35. 一種下述式之化合物或其藥學上可接受的鹽：
  36. 一種下述式之化合物或其藥學上可接受的鹽：
  37. 一種下述式之化合物或其藥學上可接受的鹽：
  38. 一種下述式之化合物或其藥學上可接受的鹽：
  39. 一種下述式之化合物或其藥學上可接受的鹽：
  40. 一種下述式之化合物或其藥學上可接受的鹽：
  41. 一種藥學上可接受之組成物，包含如申請專利範圍第31至40項中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽，及一藥學上可接受之賦形劑。
  42. 一種用於治療一以FAAH為中介的疾病、病症或病況之藥劑，包含一治療上有效量之如申請專利範圍第31至40項中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽，或是其藥學上可接受的組成物，其中該以FAAH為中介的疾 病、病症或病況係疼痛症候群、疾病及/或病症、發炎性病症、免疫病症、憂鬱症、焦慮症、失眠、取食習性、運動障礙、青光眼、神經保護作用或心血管疾病。
  43. 如申請專利範圍第42項之藥劑，其中該疼痛症候群、疾病及/或病症係選自於：神經病理性疼痛、中樞神經痛、傳入神經痛、慢性疼痛、痛覺受體的刺激、急性疼痛、非發炎性疼痛、發炎性疼痛、與癌症有關的疼痛、手術前疼痛、關節疼痛、腰薦椎疼痛、肌肉-骨骼疼痛、頭痛、偏頭痛、肌肉酸痛、下背及頸部疼痛及牙痛。
  44. 如申請專利範圍第43項之藥劑，其中該神經病理性疼痛係選自於：糖尿病神經病變、坐骨神經痛、非特異性下背痛、多發性硬化症疼痛、纖維肌痛、HIV-相關的神經病變、神經痛；由身體創傷、截肢手術、癌症、毒素或慢性發炎病況所造成的疼痛；由周圍神經病症、神經壓迫症、神經擠壓、神經牽張或不完全神經橫切、背根神經節壓迫、脊髓之發炎、挫傷、脊髓之腫瘤或切半(hemiseciton)、腦幹、視丘或皮質之腫瘤、或腦幹、視丘或皮質之創傷之病症所造成的疼痛；以及連同有一般非疼痛性感覺的疼痛。
  45. 如申請專利範圍第44項之藥劑，其中該連同有一般非疼痛性感覺的疼痛係選自由下述所構成之組群：“麻木不適(pins and needles)”(感覺異常及不悅異常感)、觸覺的敏感性增加(感覺過敏)、無害刺激(動態、靜態或熱觸痛)後的疼痛感、對有害刺激(熱、冷、機械的痛覺過 敏)的敏感性增加、在去除刺激後的持續疼痛感(病態痛覺)或選擇性感覺傳導路徑缺乏或不足(感覺遲鈍)。
  46. 如申請專利範圍第43項之藥劑，其中該發炎性疼痛係與一發炎病症有關。
  47. 如申請專利範圍第42或46項之藥劑，其中該發炎病症為：一特徵在於來自有害物質之產生及神經之刺激的一或多個疼痛癥兆的發炎作用；一特徵在於血管擴張之熱的發炎作用；一特徵在於因血管擴張及血流增加之發紅的發炎作用；特徵在於體液之過量流入及限制流出之發腫的發炎作用；特徵在於功能喪失的發炎作用；影響血管的發炎作用；影響關節的發炎作用；影響腸胃道的發炎作用；影響皮膚的發炎作用；影響多重器官及組織的發炎作用；與血管疾病有關的發炎作用；與偏頭痛有關的發炎作用；與壓力性頭痛有關的發炎作用；與牛皮癬、腸激躁症、結節性動脈周圍炎、甲狀腺炎、再生不良性貧血、何杰金氏淋巴瘤(Hodgkin’s disease)、神經瘤(scierodoma)、風濕熱、第I型糖尿病、嚴重肌肉無力症、類肉瘤、腎病症候群、貝塞特氏症候群(Behcet’s syndrome)、多發性肌炎、牙齦炎、過敏症、結膜炎、多發性硬化症及局部缺血有關的發炎作用；與腦部病症有關的神經發炎；與頭顱輻射損傷有關的慢性發炎作用；急性發炎病況及慢性發炎病況；與創傷與非發炎性肌痛症有關的發炎作用；急性、沾黏性、萎縮性、多泌性、慢性、硬變性、擴散性、瀰漫性、滲出性、纖維性、纖 維變性、局部性、肉芽腫性、高度增生性、肥大性、間質性、轉移性、壞死性、閉塞性、實質性、增生性、生產性、增殖性、假膜性、含膿性、硬化性、漿液組織形成性、漿液性、單純性、特異性、亞急性、化膿性、毒性發炎作用。
  48. 如申請專利範圍第47項之藥劑，其中該影響關節的發炎作用係關節炎。
  49. 如申請專利範圍第48項之藥劑，其中該關節炎係結晶性關節炎、骨關節炎、銀屑病關節炎(psoriatic arthritis)、反應性關節炎、類風濕性關節炎、萊特氏關節炎(Reiter's arthritis)。
  50. 如申請專利範圍第42項之藥劑，其中該免疫病症係關節炎、類風濕性關節炎、脊柱關節炎、痛風性關節炎、骨關節炎、全身性紅斑狼、薛格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、僵直性脊椎炎、未分化型脊椎關節病變、貝塞特氏症(Behcet’s disease)、自體免疫性溶血性貧血、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化症、澱粉樣病變、急性肩部疼痛、銀屑病及幼年型關節炎、氣喘、動脈粥狀硬化症、骨質疏鬆症、支氣管炎、肌腱炎、滑囊炎、皮膚發炎病症、遺尿、嗜酸性疾病、胃腸道疾病、腸阻塞、手術後腸阻塞及敗血症期間腸阻塞、胃食道逆流疾病、嗜酸性食管炎、胃輕癱、食物不耐受性、食物過敏、非潰瘍性消化不良或非心源性胸痛。
  51. 如申請專利範圍第50項之藥劑，其中該皮膚發炎病症 係選自於：牛皮癬、濕瘮、灼傷或皮膚炎，或其中該胃腸道疾病係選自於：發炎性腸病、消化性潰瘍、局限性腸病、憩室炎、胃腸道出血、克隆氏(Chron's)症、胃炎、痢疾、腸激躁症及潰瘍性大腸炎。
  52. 如申請專利範圍第42項之藥劑，其中該取食習性係厭食症、惡病質(cachexias)、過度飲食導致肥胖，或伴隨癌症及其它消耗性病況的體重減輕。
  53. 如申請專利範圍第42項之藥劑，其中該焦慮症係臨床焦慮症、恐慌症、廣場恐懼症、廣泛性焦慮症、特殊恐懼症、社交恐懼症、強迫症、急性壓力病症、創傷後壓力病症、伴隨焦慮特徵的適應障礙、因為一般醫療狀況引起的焦慮症或物質引起的焦慮症。
  54. 如申請專利範圍第42項之藥劑，其中該憂鬱症係單極型憂鬱症、慢性憂鬱症、輕微憂鬱症、雙極型憂鬱症、臨床憂鬱症或亞臨床憂鬱症。
  55. 如申請專利範圍第54項之藥劑，其中該雙極憂鬱症係躁鬱症。
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