KR20150038363A - 지방산 아미드 가수분해효소 억제제로서 보론산 및 에스테르 - Google Patents

지방산 아미드 가수분해효소 억제제로서 보론산 및 에스테르 Download PDF

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마크 엘 벤크
알프레도 씨 카스트로
캐더린 에이 에반스
루이스 그레니어
마이클 제이 그로건
타오 류
다니엘 에이 스나이더
토마스 티 티빗츠
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Abstract

본 발명은 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 포함하는 화합물, 및 약제학적 이의 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 치료학적 유효량의 제공된 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 이의 약제학적 조성물을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하여 FAAH 매개 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 추가로, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 이의 약제학적 조성물을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하여, 환자에서 FAAH를 억제하는 방법을 제공한다.
화학식 I
Figure pat00354

화학식 II
Figure pat00355

화학식 III
Figure pat00356

상기 화학식 I, II 또는 III에서,
Z1, Z2, L1, X, 환 A, 환 B, R1, R2, n 및 m은 본원에 정의된 바와 같다.

Description

지방산 아미드 가수분해효소 억제제로서 보론산 및 에스테르{Boronic acids and esters as inhibitors of fatty acid amide hydrolase}
우선권 정보
본 출원은 2006년 10월 10일에 출원된 미국 가특허출원 U.S.S.N. 제60/850,520호에 대한 35 U.S.C. § 119(e)하의 우선권을 청구하고, 이는 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
지방산 아미드 가수분해효소(FAAH)는 또한 올레아미드 가수분해효소 및 아난다미드 아미도가수분해효소로서 언급되고, 올레아미드 및 아난다미드를 포함하는 지방산 1급 아미드 및 에탄올아미드를 분해하는 통합막 단백질이다. FAAH는 지방산 아미드를 이의 작용 부위에서 신경조절을 약화시키고, 이의 조절에 긴밀하게 연관된다.
FAAH는 다수의 생물학적 프로세스에 관련되는 것으로 증명되었고, 여러가지 상태를 치료하는데 효과적인 것으로 나타났다. 예를 들면, FAAH을 억제하는 것은 만성 통증, 급성 통증, 신경병증 통증, 불안, 우울증, 음식섭취 거동, 운동장애, 녹내장, 신경보호 및 심혈관 질환을 치료하는데 유용한 것으로 나타났다.
그러나, 현재 FAAH의 억제제는 표적 선택도, 생물학적 활성 및/또는 생체내 연구 및 치료학적 용도를 위해 필요한 생체이용성이 부족하다. 따라서, 지금까지 FAAH 억제제의 치료학적 잠재성은 본질적으로 연구되지 않고 남아있다.
본 발명의 화합물, 및 이의 약제학적 조성물을 지방산 아미드 가수분해효소(FAAH)의 효과적인 억제제이다. 본원에 제공된 이러한 화합물은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 형태를 포함한다.
[화학식 I]
Figure pat00001
[화학식 II]
Figure pat00002
[화학식 III]
Figure pat00003
상기 화학식 I, II 또는 III에서,
Z1, Z2, L1, X, 환 A, 환 B, R1, R2, n 및 m은 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 치료학적 유효량의 제공된 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 이의 약제학적 조성물을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하여 과잉 FAAH 활성과 관련된 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
추가로, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 이의 약제학적 조성물을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하여, 환자에서 FAAH를 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가적인 상세한 설명 또는 대안적인 양태는 하기한 특정한 양태의 상세한 설명 및 실시예에 기재되어 있다. 본 발명의 다른 특성, 목적 및 이점은 명세서 및 청구의 범위로부터 명백할 것이다.
서열 번호
서열 번호 1: 호모 사피엔스 FAAH 아미노산 서열
Figure pat00004

본 발명의 특정한 양태의 상세한 설명
1. 본 발명의 화합물의 일반적인 설명:
본 발명은 적어도 하나의 루이스 산성 붕소 헤드(head) 그룹, 예를 들면, 보론산, 보론산 에스테르, 보린산 또는 보린산 에스테르 헤드 그룹을 포함하는 FAAH의 억제제가 FAAH 기능의 고 활성 길항제라는 발견에 기초한다.
따라서, 하나의 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 형태를 제공한다.
화학식 I
Figure pat00005
상기 화학식 I에서,
(i) Z1은 -OR이고, Z2는 -OR, 임의로 치환된 C1-6 지방족, C1-6 헤테로지방족, C6-12 아릴, 또는 C6-12 헤테로아릴 그룹이고,
(ii) Z1 및 Z2는 함께 B에 직접적으로 결합된 적어도 하나의 O 원자를 갖는 5- 내지 8-원 환을 형성하고, 여기서, 환은 탄소원자 및 임의로 N, S, 및 O로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가의 헤테로원자로 이루어지거나;
(iii) Z1은 -OR이고, Z2 및 환 A는 함께 임의로 치환된 5- 내지 7-원 환을 형성하고, 여기서, 환은 탄소원자 및 임의로 N, S, 및 O로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가의 헤테로원자로 이루어지고;
각각의 R은 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족, C1-6 헤테로지방족, C6-12 아릴, 또는 C6-12 헤테로아릴 그룹이고;
L1은 공유결합, 또는 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1-6 알킬렌 또는 C2-6 알케닐렌 잔기이고;
환 A는 임의로 치환된 포화 또는 부분 불포화 또는 방향족 C5-8 모노사이클릭, C6-10 바이사이클릭 또는 C10-16 트리사이클릭 환 시스템이고, 이들은 N, S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하고;
X는 공유결합 또는 이가 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서, X의 1, 2 또는 3개의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 하나 이상의 -O-, -N=N-, -NR'-, -(C=NR')-, -S-, -C(=O)-, -S(=O)-, -S(=O)2- 또는 임의로 치환된 페닐렌 잔기로 대체되고;
각각의 R'은 수소, -C(O)R, 적합한 아미노 보호 그룹, 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족, C1-6 헤테로지방족, C6-12 아릴, 또는 C6-12 헤테로아릴 그룹이고;
RA는 (i) 수소, 할로겐, -OR, -CF3, -CN, -NO2, -NC, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -CHO, -N3, -N2R, 또는 -N(R')2; 또는 (ii) 화학식
Figure pat00006
의 환 B이고;
여기서, 환 B는 임의로 치환된 포화 또는 부분 불포화 또는 방향족 C5-8 모노사이클릭, C6-10 바이사이클릭 또는 C10-16 트리사이클릭 환 시스템이고, 이들은 N, S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하고;
각각의 경우 R1은, 독립적으로, 할로겐, -OR, -CF3, -CN, -NO2, -NC, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -CHO, -N3, -N2R, -N(R')2, -B(OH2), 또는 임의로 치환된 C1-8 지방족 그룹이고;
R2는 각각의 경우 독립적으로, 할로겐, -OR, -CF3, -CN, -NO2, -NC, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -N3, -N2R, -N(R')2, 임의로 치환된 C1-8 지방족 또는 C6-12 아릴 그룹이고;
각각의 경우 n 및 m은 독립적으로 0 내지 10을 포함하는 이들 사이의 정수이다.
특정한 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하고, 여기서, 당해 화합물은 다음 표 1의 임의의 화합물을 배제한다.
특정한 양태에서, X는 공유결합이고, RA는 수소이고, 본 발명은 화학식 II의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 형태를 제공한다.
화학식 II
Figure pat00007
상기 화학식 II에서,
Z1, Z2, L1, 환 A, R1 및 n은 상기 및 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 양태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물을 제공하고, 여기서, 당해 화합물은 다음 표 1의 임의의 화합물을 배제한다.
추가로, 다른 양태에서, RA는 환 B이고, 본 발명은 화학식 III의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 형태를 제공한다.
화학식 III
Figure pat00008
상기 화학식 III에서,
Z1, Z2, L1, X, 환 A, 환 B, R1, R2, n 및 m은 상기 및 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 양태에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물을 제공하고, 여기서, 당해 화합물은 다음 표 1의 임의의 화합물을 배제한다.
예를 들면, 특정한 양태에서, 본 발명은 화학식 IIIa의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 형태를 제공한다.
[화학식 IIIa]
Figure pat00009
상기 화학식 IIIa에서,
Z1, Z2, L1, X, 및 RA는 상기 및 본원에 정의된 바와 같고; n은 0 내지 4를 포함하는 이들 사이의 정수이다.
특정한 양태에서, 본 발명은 화학식 IIIa의 화합물을 제공하고, 여기서, 당해 화합물은 다음 표 1의 임의의 화합물을 배제한다.
특정한 양태에서, 본 발명은 화학식 IIIb의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 형태를 제공한다.
[화학식 IIIb]
Figure pat00010
상기 화학식 IIIb에서,
Z1, Z2, L1, X, R1 및 R2는 상기 및 본원에 정의된 바와 같고; n은 0 내지 4를 포함하는 이들 사이의 정수이고; m은 0 내지 5를 포함하는 이들 사이의 정수이다.
특정한 양태에서, 본 발명은 화학식 IIIb의 화합물을 제공하고, 여기서, 당해 화합물은 다음 표 1의 임의의 화합물을 배제한다.
2. 화합물 및 정의:
특정 기능성 그룹 및 화학적 용어의 정의는 하기에 상세하게 기재된다. 본 발명의 목적을 위해, 화학적 원소는 원소주기율표와 동일하고[참조: the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., inside cover], 특정 기능성 그룹은 일반적으로 본원에 기재된 바와 같이 정의된다. 추가로, 일반적인 유기 화학 원리 뿐만 아니라 특정 기능성 잔기 및 반응은 이의 전문이 본원에 인용된 문헌에 기재되어 있다[참조: Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987].
특정한 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 이에 따라, 다양한 이성체 형태, 예를 들면, 입체이성체 및/또는 디아스테레오머로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물 및 약제학적 이의 조성물은 개별적인 에난티오머, 디아스테레오머 또는 기하 이성체의 형태일 수 있거나, 입체이성체의 혼합물 형태일 수 있다. 특정한 양태에서, 본 발명의 화합물은 에난티오머적으로 순수한(enantiopure) 화합물이다. 특정한 양태에서, 입체이성체 또는 디아스테레오머의 혼합물이 제공된다.
또한, 본원에 기재된 특정한 화합물은 달리 나타내지 않는 한, Z 또는 E 이성체로서 존재할 수 있는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있다. 본 발명은 추가로 다른 이성체를 실질적으로 포함하지 않는 개별적인 이성체로서의 및 대안적으로, 다양한 이성체의 혼합물, 예를 들면, 입체이성체의 라세미체 혼합물로서의 화합물을 포함한다. 자체 공지된 상기한 화합물 이외에, 본 발명은 또한 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 유도체 및 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물을 포함한다.
특정한 에난티오머가 바람직한 경우, 몇몇의 양태에서 상응하는 에난티오머를 실질적으로 포함하지 않고 제공될 수 있고, 또한 "광학적으로 풍부"로서 언급될 수 있다. 본원에 사용되는 "광학적으로-풍부"는 화합물이 실질적으로 보다 큰 분율의 하나의 에난티오머로 이루어짐을 의미한다. 특정한 양태에서, 화합물은 적어도 약 90중량%의 바람직한 에난티오머로 이루어진다. 다른 양태에서, 화합물은 적어도 약 95%, 98%, 또는 99중량%의 바람직한 에난티오머로 이루어진다. 바람직한 에난티오머는 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 키랄성 염의 형성 및 결정화 또는 비대칭 합성법으로 제조되는 것을 포함하는 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 방법으로 라세미체 혼합물로부터 분리될 수 있다[참조: Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, in 1972)].
본원에 기재된 "직접 결합" 또는 "공유결합"은 단일 결합을 의미한다.
본원에 기재된 용어 "보론산"은 -B(OH)2 잔기를 포함하는 임의의 화학적 화합물을 의미한다. 아릴보론산 화합물은 용이하게 보론산 잔기의 탈수에 의해 올리고머성 무수물을 형성한다[참조: Snyder et al., J. Am. Chem. Soc. (1958) 80: 3611]. 따라서, 문맥에서 달리 나타내지 않는 한, 용어 "보론산"은 유리 보론산, 올리고머성 무수물을 포함하는 것으로 특히 의도되고, 이에 제한되는 것은 아니지만, 이량체, 삼량체, 및 사량체 및 이의 혼합물을 포함한다. 또한, 용어 "보론산 에스테르"는 -B(OR)2 잔기를 포함하는 임의의 화학적 화합물을 의미한다. 용어 "보린산"은 -B(R)OH 잔기를 포함하는 임의의 화학적 화합물을 의미한다. 용어 "보린산 에스테르"는 -B(R)OR 잔기를 포함하는 임의의 화학적 화합물을 의미한다.
본원에 기재된 용어 "할로" 및 "할로겐"은 불소(플루오로, -F), 염소(클로로, -Cl), 브롬(브로모, -Br), 및 요오드(요오도, -I)로부터 선택된 원자를 의미한다.
본원에 기재된 용어 "지방족" 또는 "지방족 그룹"은 직쇄(즉, 비분지형), 분지형, 또는 사이클릭(융합, 브리징, 및 스피로-융합 폴리사이클릭을 포함함)일 수 있는 탄화수소 잔기를 의미하고, 완전히 포화될 수 있거나, 하나 이상의 단위의 불포화를 포함할 수 있지만, 방향족은 아니다. 달리 명시되지 않는 한, 지방족 그룹은 1-6개의 탄소원자를 포함한다. 몇몇의 양태에서, 지방족 그룹은 1-4개의 탄소원자를 포함하고, 또다른 양태에서 지방족 그룹은 1-3개의 탄소원자를 포함한다. 적합한 지방족 그룹은 이에 제한되는 것은 아니지만, 선형 또는 분지형, 알킬, 알케닐, 및 알키닐 그룹, 및 이의 하이브리드, 예를 들면, (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐을 포함한다.
본원에 기재된 용어 "불포화된"은 잔기가 하나 이상의 이중결합 또는 삼중결합을 갖는다는 것을 의미한다.
용어 "사이클로지방족", "카보사이클" 또는 "카보사이클릭"은 단독으로 사용되거나 보다 큰 잔기의 부분으로서 사용되고, 상기한 바와 같은 포화되거나 부분 불포화된 3 내지 10원의 사이클릭 지방족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환 시스템을 의미하고, 여기서, 지방족 환 시스템은 상기 정의한 바와 같이 및 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 사이클로지방족 그룹은 이에 제한되지 않고, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵테닐, 사이클로옥틸, 사이클로옥테닐, 및 사이클로옥타디에닐을 포함한다. 몇몇의 양태에서, 사이클로알킬은 3-6개의 탄소를 갖는다. 용어 "사이클로지방족", "카보사이클" 또는 "카보사이클릭"은 또한 하나 이상의 방향족 또는 비방향족 환에 융합된 지방족 환, 예를 들면, 데카하이드로나프틸 또는 테트라하이드로나프틸을 포함하고, 여기서, 라디칼 또는 결합 지점은 지방족 환 상이다.
본원에 기재된 용어 "알킬"은 단일 수소 원자의 제거에 의해 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 지방족 잔기로부터 유도된 포화된, 직쇄- 또는 분지-쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 몇몇의 양태에서, 본 발명에 사용된 알킬 그룹은 1-5개의 탄소원자를 포함한다. 또다른 양태에서, 사용되는 알킬 그룹은 1-4개의 탄소원자를 포함한다. 다른 양태에서, 알킬 그룹은 1-3개의 탄소원자를 포함한다. 또다른 양태에서, 알킬 그룹은 1-2개의 탄소를 포함한다. 알킬 라디칼의 예는 이에 제한되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 2급-펜틸, 이소-펜틸, 3급-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 2급-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-데실, n-운데실, 도데실, 등을 포함한다.
본원에 기재된 용어 "알케닐"은 단일 수소 원자의 제거에 의해 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄- 또는 분지-쇄 지방족 잔기로부터 유도된 일가 그룹이다. 특정한 양태에서, 본 발명에 사용된 알케닐 그룹은 2-6개의 탄소원자를 포함한다. 특정한 양태에서, 본 발명에 사용된 알케닐 그룹은 2-5개의 탄소원자를 포함한다. 몇몇의 양태에서, 본 발명에 사용된 알케닐 그룹은 2-4개의 탄소원자를 포함한다. 또다른 양태에서, 사용된 알케닐 그룹은 2-3개의 탄소원자를 포함한다. 알케닐 그룹은 예를 들면, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 1-메틸-2-부텐-1-일, 등을 포함한다.
본원에 기재된 용어 "알키닐"은 단일 수소 원자의 제거에 의해 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄- 또는 분지-쇄 지방족 잔기로부터 유도된 일가 그룹이다. 특정한 양태에서, 본 발명에 사용된 알키닐 그룹은 2-6개의 탄소원자를 포함한다. 특정한 양태에서, 본 발명에 사용된 알키닐 그룹은 2-5개의 탄소원자를 포함한다. 몇몇의 양태에서, 본 발명에 사용된 알키닐 그룹은 2-4개의 탄소원자를 포함한다. 또다른 양태에서, 사용된 알키닐 그룹은 2-3개의 탄소원자를 포함한다. 대표적인 알키닐 그룹은 이에 제한되는 것은 아니지만, 에티닐, 2-프로피닐(프로파길), 1-프로피닐, 등을 포함한다.
단독으로 사용되거나, "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서 보다 큰 잔기의 부분으로서 사용되는 용어 "아릴"은 전체 5 내지 10환 원을 갖는 모노사이클릭 및 바이사이클릭 환 시스템을 의미하고, 여기서, 당해 시스템에서 적어도 하나의 환은 방향족이고, 여기서, 당해 시스템에서 각각의 환은 3 내지 7환 원을 포함한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 환"과 상호교환되어 사용될 수 있다. 본 발명의 특정한 양태에서, "아릴"은 이에 제한되는 것은 아니지만, 페닐, 비페닐, 나프틸, 안트라실 등을 포함하는 방향족 환 시스템을 의미하고, 이들은 하나 이상의 치환체를 포함할 수 있다. 또한 용어 아릴"은 본원에 사용되는 범위내에 포함되어, 방향족 환이 하나 이상의 비-방향족 환에 융합된 그룹, 예를 들면, 인다닐, 프탈이미딜, 나프트이미딜, 펜안트리디닐, 또는 테트라하이드로나프틸, 등이다.
용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는 단독으로 사용되거나, 예를 들면, "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아르알콕시"에서 보다 큰 잔기의 부분으로서 사용되고, 5 내지 10 환 원자, 바람직하게는 5, 6, 또는 9 환 원자를 갖고; 사이클릭 배열로 공유된 6, 10, 또는 14π 전자를 갖고; 탄소원자 이외에, 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 그룹을 의미한다. 용어 "헤테로원자"는 질소, 산소, 또는 황을 의미하고, 질소 또는 황의 산화된 형태, 및 염기성 질소의 임의의 4급화 형태를 포함한다. 헤테로아릴 그룹은 이에 제한되지 않고, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 푸리닐, 나프티리디닐, 및 프테리디닐을 포함한다. 본원에 기재된 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는 또한 헤테로방향족 환이 하나 이상의 아릴, 사이클로지방족, 또는 헤테로사이클릴 환에 융합된 그룹을 포함하고, 여기서, 라디칼 또는 결합 지점은 헤테로방향족 환 상이다. 비제한적인 예는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 4H-퀴놀리지닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 펜옥사지닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 및 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온을 포함한다. 헤테로아릴 그룹은 모노- 또는 바이사이클릭일 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 환", "헤테로아릴 그룹" 또는 "헤테로방향족"과 상호교환되어 사용될 수 있고, 이들 용어는 임의로 치환된 환을 포함한다. 용어 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴에 의해 치환된 알킬 그룹을 의미하고, 여기서, 알킬 및 헤테로아릴 부분은 독립적으로 임의로 치환된다.
본원에 기재된 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릭 라디칼", 및 "헤테로사이클릭 환"은 상호교환되어 사용될 수 있고, 포화되거나 부분 불포화되고, 탄소원자 이외에, 하나 이상의, 바람직하게는 1 내지 4개의 상기한 바와 같은 헤테로원자를 갖는 안정한 5- 내지 7-원 모노사이클릭 또는 7 내지 10-원의 바이사이클릭 헤테로사이클릭 잔기를 의미한다. 헤테로사이클의 환 원자에 관련하여 사용되는 경우, 용어 "질소"는 치환된 질소를 포함한다. 예로서, 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 부분 불포화된 환에서, 질소는 N(3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서), NH(피롤리디닐에서), 또는 +NR(N-치환된 피롤리디닐에서)일 수 있다.
헤테로사이클릭 환은 안정한 구조를 야기하는 헤테로원자 또는 탄소원자에서 이의 펜던트 그룹에 결합될 수 있고, 임의의 환 원자는 임의로 치환될 수 있다. 이러한 포화되거나 부분 불포화된 헤테로사이클릭 라디칼의 예는 이에 제한되지 않고, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 모르폴리닐, 및 퀴누클리디닐을 포함한다. 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릴 환", "헤테로사이클릭 그룹", "헤테로사이클릭 잔기", 및 "헤테로사이클릭 라디칼"은 본원에서 상호교환되어 사용될 수 있고, 또한 헤테로사이클릴 환이 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴, 또는 사이클로지방족 환에 융합된 그룹, 예를 들면, 인돌리닐, 3H-인돌릴, 크로마닐, 펜안트리디닐, 또는 테트라하이드로퀴놀리닐을 포함하고, 여기서, 라디칼 또는 결합 지점은 헤테로사이클릴 환 상에 있다. 헤테로사이클릴 그룹은 모노- 또는 바이사이클릭일 수 있다. 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클릴로 치환된 알킬 그룹을 의미하고, 여기서, 알킬 및 헤테로사이클릴 부분은 독립적으로 임의로 치환된다.
본원에 기재된 용어 "부분적으로 불포화된"은 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 환 잔기를 의미한다. 용어 "부분적으로 불포화된"은 다수의 불포화 위치를 갖는 환을 포함하도록 의도하지만, 본원에 기재된 아릴 또는 헤테로아릴 잔기를 포함하는 것을 의도하지 않는다.
용어 "알킬렌"은 이가 알킬 그룹을 의미한다. "알킬렌 쇄"는 폴리메틸렌 그룹, 즉, -(CH2)n-이고, 여기서, n은 양의 정수, 바람직하게는 1 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 또는 2 내지 3이다. 치환된 알킬렌 쇄는 폴리메틸렌 그룹이고, 여기서, 하나 이상의 메틸렌 수소 원자는 치환체로 대체된다. 적합한 치환체는 치환된 지방족 그룹에 대해 하기 기재된 치환체를 포함한다.
용어 "알케닐렌"은 이가 알케닐 그룹을 의미한다. 치환된 알케닐렌 쇄는 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는 폴리메틸렌 그룹이고, 여기서, 하나 이상의 수소 원자는 치환체로 대체된다. 적합한 치환체는 치환된 지방족 그룹에 대해 하기 기재된 것을 포함한다.
본원에 기재된 본 발명의 화합물은 "임의로 치환된" 잔기를 포함할 수 있다. 일반적으로, 용어 "치환된"은, 용어 "임의로"가 선행되거나 선행되지 않음에 상관없이, 지정된 잔기의 하나 이상의 수소가 적합한 치환체로 대체되는 것을 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, "임의로 치환된" 그룹은 그룹의 각각의 치환가능한 부분에 적합한 치환체를 가질 수 있고, 주어진 구조의 하나 이상의 위치가 특정한 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 경우, 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본원에 계획된 치환체의 조합은 바람직하게는 안정하거나 화학적으로 수행가능한 화합물의 형성을 야기하는 조합이다. 본원에 기재된 용어 "안정한"은 이의 보호, 검출, 및 특정한 양태에서, 이의 회복, 정제 및 본원에 기재된 목적을 위한 하나 이상의 사용을 허용하는 상태로 되는 경우 실질적으로 변경되지 않은 화합물을 의미한다.
"임의로 치환된" 그룹의 치환가능한 탄소원자 상 적합한 일가 치환체는 독립적으로 할로겐; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; -(CH2)0-4Ph(이는 R°로 치환될 수 있다); -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph(이는 R°로 치환될 수 있다); -CH=CHPh(이는 R°로 치환될 수 있다); -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-40C(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR-, SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4 선형 또는 분지형 알킬렌)O-N(R°)2; 또는 -(C1-4 선형 또는 분지형 알킬렌)C(O)O-N(R°)2이고, 여기서, 각각의 R°는 하기 정의한 바와 같이 치환될 수 있고, 독립적으로 수소, C1-6 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원의 포화되거나, 부분적으로 불포화된 아릴 환이거나, 상기 정의에도 불구하고, 2개의 독립적인 R°는 이들의 개입된 원자(들) 함께 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 12원의 포화되거나, 부분적으로 불포화된 아릴 모노- 또는 바이사이클릭 환을 형성하고, 이들은 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
R°(또는 2개의 독립적인 경우의 R°의 이들의 개입된 원자와 함께 형성된 환) 상 적합한 일가 치환체는 독립적으로 할로겐, -(CH2)0-2R, -(할로R), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR, -(CH2)0-2CH(OR)2; -O(할로R), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR, -(CH2)0-2SR, -(CH2)O-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR, -(CH2)0-2NR 2, -NO2, -SiR 3, -OSiR 3, -C(O)SR, -(C1-4 직쇄 또는 분지형 알킬렌)C(O)OR, 또는 -SSR이고, 여기서, 각각의 R는 치환되지 않거나, "할로"에 의해 선행된 경우 단지 하나 이상의 할로겐으로 치환되고, C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 포화된 환, 부분적으로 불포화된 환, 또는 아릴 환으로부터 독립적으로 선택된다. R°의 포화된 탄소원자 상 적합한 이가 치환체는 =O 및 =S를 포함한다.
"임의로 치환된" 그룹의 포화된 탄소원자 상 적합한 이가 치환체는 다음을 포함한다: =0, =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3O- 또는 -S(C(R* 2))2-3S-이고, 여기서, 각각 독립적인 경우의 R*은 수소, 하기 정의한 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5 내지 6원의 포화된 환, 부분적으로 불포화된 환, 또는 아릴 환으로부터 선택된다. "임의로 치환된" 그룹의 인접한 치환가능한 탄소에 결합된 적합한 이가 치환체는 -O(CR* 2)2-3O-을 포함하고, 여기서, 각각 독립적인 경우의 R*은 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5 내지 6원의 포화된 환, 부분적으로 불포화된 환, 또는 아릴 환으로부터 선택된다.
R*의 지방족 그룹 상 적합한 치환체는 할로겐, -R, -(할로R), -OH, -OR, -O(할로R), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR, -NH2, -NHR, -NR 2, 또는 -NO2를 포함하고, 여기서, 각각의 R은 치환되지 않거나, "할로"에 의해 선행된 경우 단지 하나 이상의 할로겐으로 치환되고, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 포화되거나, 부분적으로 불포화된 아릴 환이다.
"임의로 치환된" 그룹의 치환가능한 질소 상 적합한 치환체는 -R, -NR 2, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)2R, -S(O)2NR 2, -C(S)NR 2, -C(NH)NR 2, 또는 -N(R)S(O)2R를 포함하고; 여기서, 각각의 R는 독립적으로 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 치환되지 않은 -OPh, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5 내지 6원의 포화되거나, 부분적으로 불포화된 아릴 환으로부터 선택되거나, 상기 정의에도 불구하고, 2개의 독립적인 R는 이들의 개입된 원자(들)과 함께 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 3 내지 12원의 포화된 환, 부분적으로 불포화된 환, 또는 아릴 모노- 또는 바이사이클릭 환을 형성한다.
R의 지방족 그룹 상 적합한 치환체는 독립적으로 할로겐, -R, -(할로R), -OH, -OR, -O(할로R), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR, -NH2, -NHR, -NR 2, 또는 -NO2이고, 여기서, 각각의 R는 치환되지 않거나, "할로"에 의해 선행된 경우 단지 하나 이상의 할로겐으로 치환되고; 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 포화된 환, 부분적으로 불포화된 환, 또는 아릴 환이다.
본원에 기재된 "적합한 아미노-보호 그룹"은 당해 기술 분야에 널리 공지되어 있고, 문헌에 상세하게 기재된 보호 그룹을 포함한다[참조: Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999, 전문이 본원에 참조로서 인용됨]. 적합한 아미노-보호 그룹은 메틸 카바메이트, 에틸 카바메이트, 9-플루오레닐메틸 카바메이트(Fmoc), 9-(2-설포)플루오레닐메틸 카바메이트, 9-(2,7-디브로모)플루오로에닐메틸 카바메이트, 2,7-디-t-부틸-[9-(10,10-디옥소-10,10,10,10-테트라하이드로티오크산틸)]메틸 카바메이트(DBD-Tmoc), 4-메톡시펜아실 카바메이트(Phenoc), 2,2,2-트리클로로에틸 카바메이트(Troc), 2-트리메틸실릴에틸 카바메이트(Teoc), 2-페닐에틸 카바메이트(hZ), 1-(1-아다만틸)-1-메틸에틸 카바메이트(Adpoc), 1,1-디메틸-2-할로에틸 카바메이트, 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸 카바메이트(DB-t-BOC), 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸 카바메이트(TCBOC), 1-메틸-1-(4-비페닐릴)에틸 카바메이트(Bpoc), 1-(3,5-디-t-부틸페닐)-1-메틸에틸 카바메이트(t-Bumeoc), 2-(2'- 및 4'-피리딜)에틸 카바메이트(Pyoc), 2-(N,N-디사이클로헥실카복스아미도)에틸 카바메이트, t-부틸 카바메이트(BOC), 1-아다만틸 카바메이트(Adoc), 비닐 카바메이트(Voc), 알릴 카바메이트(Alloc), 1-이소프로필알릴 카바메이트(Ipaoc), 신나밀 카바메이트(Coc), 4-니트로신나밀 카바메이트(Noc), 8-퀴놀릴 카바메이트, N-하이드록시피페리디닐 카바메이트, 알킬디티오 카바메이트, 벤질 카바메이트(Cbz), p-메톡시벤질 카바메이트(Moz), p-니트로벤질 카바메이트, p-브로모벤질 카바메이트, p-클로로벤질 카바메이트, 2,4-디클로로벤질 카바메이트, 4-메틸설피닐벤질 카바메이트(Msz), 9-안트릴메틸 카바메이트, 디페닐메틸 카바메이트, 2-메틸티오에틸 카바메이트, 2-메틸설포닐에틸 카바메이트, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸 카바메이트, [2-(1,3-디티아닐)]메틸 카바메이트(Dmoc), 4-메틸티오페닐 카바메이트(Mtpc), 2,4-디메틸티오페닐 카바메이트(Bmpc), 2-포스포니오에틸 카바메이트(Peoc), 2-트리페닐포스포니오이소프로필 카바메이트(Ppoc), 1,1-디메틸-2-시아노에틸 카바메이트, m-클로로-p-아실옥시벤질 카바메이트, p-(디하이드록시보릴)벤질 카바메이트, 5-벤즈이속사졸릴메틸 카바메이트, 2-(트리플루오로메틸)-6-크로모닐메틸 카바메이트(Tcroc), m-니트로페닐 카바메이트, 3,5-디메톡시벤질 카바메이트, o-니트로벤질 카바메이트, 3,4-디메톡시-6-니트로벤질 카바메이트, 페닐(o-니트로페닐)메틸 카바메이트, 페노티아지닐-(10)-카보닐 유도체, N'-p-톨루엔설포닐아미노카보닐 유도체, N'-페닐아미노티오카보닐 유도체, t-아밀 카바메이트, S-벤질 티오카바메이트, p-시아노벤질 카바메이트, 사이클로부틸 카바메이트, 사이클로헥실 카바메이트, 사이클로펜틸 카바메이트, 사이클로프로필메틸 카바메이트, p-데실옥시벤질 카바메이트, 2,2-디메톡시카보닐비닐 카바메이트, o-(N,N-디메틸카복스아미도)벤질 카바메이트, 1,1-디메틸-3-(N,N-디메틸카복스아미도)프로필 카바메이트, 1,1-디메틸프로피닐 카바메이트, 디(2-피리딜)메틸 카바메이트, 2-푸라닐메틸 카바메이트, 2-요오도에틸 카바메이트, 이소보르닐 카바메이트, 이소부틸 카바메이트, 이소니코티닐 카바메이트, p-(p'-메톡시페닐아조)벤질 카바메이트, 1-메틸사이클로부틸 카바메이트, 1-메틸사이클로헥실 카바메이트, 1-메틸-1-사이클로프로필메틸 카바메이트, 1-메틸-1-(3,5-디메톡시페닐)에틸 카바메이트, 1-메틸-1-(p-페닐아조페닐)에틸 카바메이트, 1-메틸-1-페닐에틸 카바메이트, 1-메틸-1-(4-피리딜)에틸 카바메이트, 페닐 카바메이트, p-(페닐아조)벤질 카바메이트, 2,4,6-트리-t-부틸페닐 카바메이트, 4-(트리메틸암모늄)벤질 카바메이트, 2,4,6-트리메틸벤질 카바메이트, 포름아미드, 아세트아미드, 클로로아세트아미드, 트리클로로아세트아미드, 트리플루오로아세트아미드, 페닐아세트아미드, 3-페닐프로판아미드, 피콜린아미드, 3-피리딜카복스아미드, N-벤조일페닐알라닐 유도체, 벤즈아미드, N-페닐벤즈아미드, o-니트로페닐아세트아미드, o-니트로페녹시아세트아미드, 아세토아세트아미드, (N'-디티오벤질옥시카보닐아미노)아세트아미드, 3-(p-하이드록시페닐)프로판아미드, 3-(o-니트로페닐)프로판아미드, 2-메틸-2-(o-니트로페녹시)프로판아미드, 2-메틸-2-(o-페닐아조페녹시)프로판아미드, 4-클로로부탄아미드, 3-메틸-3-니트로부탄아미드, o-니트로신나미드, N-아세틸메티오닌 유도체, o-니트로벤즈아미드, o-(벤조일옥시메틸)벤즈아미드, 4,5-디페닐-3-옥사졸린-2-온, N-프탈이미드, N-디티아석신이미드(Dts), N-2,3-디페닐말레이미드, N-2,5-디메틸피롤, N-1,1,4,4-테트라메틸디실릴아자사이클로펜탄 부가물(STABASE), 5-치환된 1,3-디메틸-1,3,5-트리아자사이클로헥산-2-온, 5-치환된 1,3-디벤질-1,3,5-트리아자사이클로헥산-2-온, 1-치환된 3,5-디니트로-4-피리돈, N-메틸아민, N-알릴아민, N-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸아민(SEM), N-3-아세톡시프로필아민, N-(1-이소프로필-4-니트로-2-옥소-3-피롤린-3-일)아민, 4급 암모늄 염, N-벤질아민, N-디(4-메톡시페닐)메틸아민, N-5-디벤조수베릴아민, N-트리페닐메틸아민(Tr), N-[(4-메톡시페닐)디페닐메틸]아민(MMTr), N-9-페닐플루오레닐아민(PhF), N-2,7-디클로로-9-플루오레닐메틸렌아민, N-페로세닐메틸아미노(Fcm), N-2-피콜릴아미노 N'-옥사이드, N-1,1-디메틸티오메틸렌아민, N-벤질리덴아민, N-p-메톡시벤질리덴아민, N-디페닐메틸렌아민, N-[(2-피리딜)메시틸]메틸렌아민, N-(N',N'-디메틸아미노메틸렌)아민, N,N'-이소프로필리덴디아민, N-p-니트로벤질리덴아민, N-살리실리덴아민, N-5-클로로살리실리덴아민, N-(5-클로로-2-하이드록시페닐)페닐메틸렌아민, N-사이클로헥실리덴아민, N-(5,5-디메틸-3-옥소-1-사이클로헥세닐)아민, N-보란 유도체, N-디페닐보린산 유도체, N-[페닐(펜타카보닐크롬- 또는 텅스텐)카보닐] 아민, N-구리 킬레이트, N-아연 킬레이트, N-니트로아민, N-니트로소아민, 아민 N-옥사이드, 디페닐포스핀아미드(Dpp), 디메틸티오포스핀아미드(Mpt), 디페닐티오포스핀아미드(Ppt), 디알킬 포스포르아미데이트, 디벤질 포스포르아미데이트, 디페닐 포스포르아미데이트, 벤젠설펜아미드, o-니트로벤젠설펜아미드(Nps), 2,4-디니트로벤젠설펜아미드, 펜타클로로벤젠설펜아미드, 2-니트로-4-메톡시벤젠설펜아미드, 트리페닐메틸설펜아미드, 3-니트로피리딘설펜아미드(Npys), p-톨루엔설폰아미드(Ts), 벤젠설폰아미드, 2,3,6,-트리메틸-4-메톡시벤젠설폰아미드(Mtr), 2,4,6-트리메톡시벤젠설폰아미드(Mtb), 2,6-디메틸-4-메톡시벤젠설폰아미드(Pme), 2,3,5,6-테트라메틸-4-메톡시벤젠설폰아미드(Mte), 4-메톡시벤젠설폰아미드(Mbs), 2,4,6-트리메틸벤젠설폰아미드(Mts), 2,6-디메톡시-4-메틸벤젠설폰아미드(iMds), 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-설폰아미드(Pmc), 메탄설폰아미드(Ms), β-트리메틸실릴에탄설폰아미드(SES), 9-안트라센설폰아미드, 4-(4',8'-디메톡시나프틸메틸)벤젠설폰아미드(DNMBS), 벤질설폰아미드, 트리플루오로메틸설폰아미드, 및 펜아실설폰아미드를 포함한다.
본원에 기재된 "적합한 하이드록실 보호 그룹"은 당해 기술 분야에 널리 공지되어 있고, 문헌에 상세히 공지된 보호 그룹을 포함한다[참조: Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999, 전문이 본원에 참조로서 인용됨]. 적합한 하이드록실 보호 그룹은 메틸, 메톡실메틸(MOM), 메틸티오메틸(MTM), t-부틸티오메틸, (페닐디메틸실릴)메톡시메틸(SMOM), 벤질옥시메틸(BOM), p-메톡시벤질옥시메틸(PMBM), (4-메톡시페녹시)메틸(p-AOM), 구아이아콜메틸(GUM), t-부톡시메틸, 4-펜테닐옥시메틸(POM), 실록시메틸, 2-메톡시에톡시메틸(MEM), 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸(SEMOR), 테트라하이드로피라닐(THP), 3-브로모테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1-메톡시사이클로헥실, 4-메톡시테트라하이드로피라닐(MTHP), 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐, 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐 S,S-디옥사이드, 1-[(2-클로로-4-메틸)페닐]-4-메톡시피페리딘-4-일(CTMP), 1,4-디옥산-2-일, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오푸라닐, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타하이드로-7,8,8-트리메틸-4,7-메타노벤조푸란-2-일, 1-에톡시에틸, 1-(2-클로로에톡시)에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-(페닐셀레닐)에틸, t-부틸, 알릴, p-클로로페닐, p-메톡시페닐, 2,4-디니트로페닐, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, p-페닐벤질, 2-피콜릴, 4-피콜릴, 3-메틸-2-피콜릴 N-옥사이도, 디페닐메틸, p,p'-디니트로벤즈하이드릴, 5-디벤조수베릴, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸, p-메톡시페닐디페닐메틸, 디(p-메톡시페닐)페닐메틸, 트리(p-메톡시페닐)메틸, 4-(4'-브로모펜아실옥시페닐)디페닐메틸, 4,4',4"-트리스(4,5-디클로로프탈이미도페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(레불리노일옥시페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(벤조일옥시페닐)메틸, 3-(이미다졸-1-일)비스(4',4"-디메톡시페닐)메틸, 1,1-비스(4-메톡시페닐)-1'-피레닐메틸, 9-안트릴, 9-(9-페닐)크산테닐, 9-(9-페닐-10-옥소)안트릴, 1,3-벤조디티올란-2-일, 벤즈이소티아졸릴 S,S-디옥사이도, 트리메틸실릴(TMS), 트리에틸실릴(TES), 트리이소프로필실릴(TIPS), 디메틸이소프로필실릴(IPDMS), 디에틸이소프로필실릴(DEIPS), 디메틸헥실실릴, t-부틸디메틸실릴(TBDMS), t-부틸디페닐실릴(TBDPS), 트리벤질실릴, 트리-p-크실릴실릴, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴(DPMS), t-부틸메톡시페닐실릴(TBMPS), 포메이트, 벤조일포메이트, 아세테이트, 클로로아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, 페녹시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트(레불리네이트), 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트(레불리노일디티오아세탈), 피발로에이트, 아다만토에이트, 크로토네이트, 4-메톡시크로토네이트, 벤조에이트, p-페닐벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트(메시토에이트), 알킬 메틸 카보네이트, 9-플루오레닐메틸 카보네이트(Fmoc), 알킬 에틸 카보네이트, 알킬 2,2,2-트리클로로에틸 카보네이트(Troc), 2-(트리메틸실릴)에틸 카보네이트(TMSEC), 2-(페닐설포닐) 에틸 카보네이트(Psec), 2-(트리페닐포스포니오) 에틸 카보네이트(Peoc), 알킬 이소부틸 카보네이트, 알킬 비닐 카보네이트 알킬 알릴 카보네이트, 알킬 p-니트로페닐 카보네이트, 알킬 벤질 카보네이트, 알킬 p-메톡시벤질 카보네이트, 알킬 3,4-디메톡시벤질 카보네이트, 알킬 o-니트로벤질 카보네이트, 알킬 N-니트로벤질 카보네이트, 알킬 S-벤질 티오카보네이트, 4-에톡시-1-나프틸 카보네이트, 메틸 디티오카보네이트, 2-요오도벤조에이트, 4-아지도부티레이트, 4-니트로-4-메틸펜타노에이트, o-(디브로모메틸)벤조에이트, 2-포밀벤젠설포네이트, 2-(메틸티오메톡시)에틸, 4-(메틸티오메톡시)부티레이트, 2-(메틸티오메톡시메틸)벤조에이트, 2,6-디클로로-4-메틸페녹시아세테이트, 2,6-디클로로-4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페녹시아세테이트, 2,4-비스(1,1-디메틸프로필)페녹시아세테이트, 클로로디페닐아세테이트, 이소부티레이트, 모노석시노에이트, (E)-2-메틸-2-부테노에이트, o-(메톡시카보닐)벤조에이트, α-나프토에이트, 니트레이트, 알킬 N,N,N',N'-테트라메틸포스포로디아미데이트, 알킬 N-페닐카바메이트, 보레이트, 디메틸포스피노티오일, 알킬 2,4-디니트로페닐설페네이트, 설페이트, 메탄설포네이트(메실레이트), 벤질설포네이트, 및 토실레이트(Ts)를 포함한다. 1,2- 또는 1,3-디올을 보호하기 위해, 보호 그룹은 메틸렌 아세탈, 에틸리덴 아세탈, 1-t-부틸에틸리덴 케탈, 1-페닐에틸리덴 케탈, (4-메톡시페닐)에틸리덴 아세탈, 2,2,2-트리클로로에틸리덴 아세탈, 아세토나이드, 사이클로펜틸리덴 케탈, 사이클로헥실리덴 케탈, 사이클로헵틸리덴 케탈, 벤질리덴 아세탈, p-메톡시벤질리덴 아세탈, 2,4-디메톡시벤질리덴 케탈, 3,4-디메톡시벤질리덴 아세탈, 2-니트로벤질리덴 아세탈, 메톡시메틸렌 아세탈, 에톡시메틸렌 아세탈, 디메톡시메틸렌 오르토 에스테르, 1-메톡시에틸리덴 오르토 에스테르, 1-에톡시에틸리딘 오르토 에스테르, 1,2-디메톡시에틸리덴 오르토 에스테르, α-메톡시벤질리덴 오르토 에스테르, 1-(N,N-디메틸아미노)에틸리덴 유도체, α-(N,N'-디메틸아미노)벤질리덴 유도체, 2-옥사사이클로펜틸리덴 오르토 에스테르, 디-t-부틸실릴렌 그룹(DTBS), 1,3-(1,1,3,3-테트라이소프로필디실록산일리덴) 유도체(TIPDS), 테트라-t-부톡시디실록산-1,3-디일리덴 유도체(TBDS), 사이클릭 카보네이트, 사이클릭 보로네이트, 에틸 보로네이트, 및 페닐 보로네이트를 포함한다.
본원에 기재된 "약제학적으로 허용되는 이의 형태"는 하기 및 본원에 정의된 본 발명의 화합물의 임의의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변체, 이성체, 및/또는 다형을 포함한다.
본원에 기재된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 안전한 의학적 판단의 범위내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하는데 적합한 염을 의미하고, 합리적인 이득/위험 비에 잘 맞는다. 약제학적으로 허용되는 염은 당해 기술 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 염은 문헌에 상기하게 기재되어 있다[참조: S. M. Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, 전문이 본원에 참조로서 인용됨]. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산, 및 염기로부터 유도된 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는, 비독성 산 부가 염의 예는 무기산, 예를 들면, 하이드로클로르산, 브롬수소산, 인산, 황산 및 퍼클로르산 또는 유기산, 예를 들면, 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산을 사용하여 또는 당해 기술분야에 사용된 다른 방법, 예를 들면, 이온 교환을 사용하여 형성된 아미노 그룹의 염이다. 다른 약제학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 적합한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 경우, 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 카운터이온을 사용하여 형성된 아민 양이온, 예를 들면, 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트를 포함한다.
본원에 기재된 용어 "전구약물"은 모(parent) 화합물을 방출하기 위해 체내에서 변환이 요구되는 모 화합물의 유도체를 의미한다. 특정한 경우, 전구약물은 모 화합물보다 뛰어난 개선된 물리적 및/또는 전달 특성을 갖는다. 전구약물은 통상적으로 모 화합물과 관련된 약제학적 및/또는 약동학적으로 기초한 특성을 개선시키기 위해 설계된다. 전구약물의 이점은 모 화합물과 비교하여 물리적 특성, 예를 들면, 생리학적 pH에서 비경구 투여를 위해 개선된 수용화도일 수 있고, 또는 이에 의해 소화관으로부터 흡수를 개선시키거나, 장기간 보관을 위해 약물 안정성을 개선시킬 수 있다. 본 발명의 화합물은 이량체, 삼량체 및 사량체 및 이의 혼합물을 형성하기 위해 보론산 잔기의 탈수화에 의해 올리고머성 무수물을 형성하기 위해 용이하게 탈수화된다. 이들 올리고머성 종은 보론산을 재형성하기 위해 생리학적 조건하에 가수분해된다. 예를 들면, 올리고머성 무수물은 본 발명의 화합물의 "전구약물"로서 고려되고, 장애 및/또는 상태의 치료에서 사용될 수 있고, 여기서, FAAH의 억제는 치료학적 효과를 제공한다.
보론산의 전구약물은 붕소가 이의 4면체(tetrahedral) 형태인 경우 "에이트(ate)" 형태일 수 있다. 이의 예는 보론산으로 신속하게 가수분해될 수 있는 트리플루오로보레이트이다. 보론산의 염 형태(예를 들면, Na+, Li+, Mg2+, Ca2+, 등)은 또한 "에이트"로서 존재하는 것으로 고려될 수 있다. 다른 1,2 및 1,3 하이드록시 당은 상기한 "에이트" 전구약물을 형성하는데 사용될 수 있고, 예를 들면, 글리세롤, 에리트리톨, 트레이톨, 리비톨, 아라비니톨, 크실리톨, 알리톨, 알트리톨, 갈락티톨, 소르비톨, 만니톨, 및 이디톨이다. 전구약물의 형성에 사용되는 다른 당은 이에 제한되는 것은 아니지만, 말티톨, 락티톨, 및 이소말트; 헥소스(예를 들면, 알로스, 알트로스, 글루코즈, 만노스, 굴로스, 이도스, 갈락토즈, 탈로스) 및 펜토스(예를 들면, 리보스, 아라비노스, 크실로스, 라이소스)를 포함하는 다른 모노삭카라이드; 펜타에리트리톨 및 이의 구조적 유도체, 예를 들면, 메틸화, 에틸화, 아세테이트, 에톡실레이트, 및 프로폭실레이트 유도체; 및 페놀성 폴리올, 예를 들면, 1,2,4-벤젠트리올, 5-메틸 벤젠-1,2,3-트리올, 2,3,4-트리하이드록시벤즈알데히드, 및 3,4,5-트리하이드록시벤즈아미드를 포함한다. 전구약물은 또한 실시예에 제공된 NMIDA-유도체를 포함한다(예를 들면, 화합물(165)의 합성, 실시예 113).
본원에 기재된 용어 "호변체"는 수소 원자의 적어도 하나의 형식적 이동 및 원자가(valency)의 적어도 하나의 변화(예를 들면, 단일 결합에서 이중 결합, 삼중 결합에서 단일 결합, 또는 이의 반대)로부터 야기된 2개 이상의 상호전환될 수 있는 화합물을 포함한다. 정확한 비의 호변체는 온도, 용매, 및 pH를 포함하는 몇몇의 인자에 좌우된다. 호변체화(즉, 반응은 호변체성 쌍을 제공한다)는 산 또는 염기로서 촉매화될 수 있다. 예시적인 호변체화는 케토-대-에놀; 아미드-대-이미드; 락탐-대-락팀; 엔아민-대-이민; 및 엔아민-대-(상이한) 엔아민 호변체화를 포함한다.
본원에 기재된 용어 "이성체"는 일부 및 모든 기하 이성체 및 입체이성체를 포함한다. 예를 들면, "이성체"는 시스- 및 트랜스-이성체, E- 및 Z-이성체, R- 및 S-에난티오머, 디아스테레오머, (D)-이성체, (L)-이성체, 이의 라세미체 혼합물, 및 이의 다른 혼합물을 포함하고, 이는 본 발명의 범위내에 속한다. 예를 들면, 이성체/에난티오머는 몇몇의 양태에서, 상응하는 에난티오머를 실질적으로 제공하지 않을 수 있고, 또한 "광학적으로 풍부"로 언급될 수 있다. 본원에 기재된 "광학적으로-풍부"는 화합물의 하나의 에난티오머가 상당히 큰 부분으로 이루어지는 것을 의미한다. 특정한 양태에서, 본 발명의 화합물은 적어도 약 90중량%의 바람직한 에난티오머로 이루어진다. 다른 양태에서, 화합물은 적어도 약 95%, 98%, 또는 99중량%의 바람직한 에난티오머로 이루어진다. 바람직한 에난티오머는 키랄성 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 키랄성 염의 형성 및 결정화를 포함하는 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 방법으로 또는 비대칭성 합성으로 제조하여 라세미체 혼합물로부터 분리될 수 있다. 예를 들면, 문헌을 참조한다[참조: Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)].
본원에 기재된 "다형"은 하나 이상의 결정성 형태/구조로 존재하는 본 발명의 결정성의 화합물을 의미한다. 다형이 결정 패킹(packing)의 상이함의 결과로서 존재하는 경우, 이를 패킹 다형이라고 한다. 다형은 또한 이형태성(conformational) 다형에서 동일한 분자의 상이한 이형체(conformer)의 존재로부터 야기될 수 있다. 유사다형에서, 상이한 결정 형태는 수화 또는 용매화의 결과이다.
3. 예시적인 화합물의 기술:
(i) Z1 및 Z2
일반적으로 상기 정의되는 바와 같이, Z1은 -OR일 수 있고, Z2는 -OR, 임의로 치환된 C1-6 지방족, C1-6 헤테로지방족, C6-12 아릴, 또는 C6-12 헤테로아릴 그룹일 수 있고, 여기서, R은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족, C1-6 헤테로지방족, C6-12 아릴, 또는 C6-12 헤테로아릴 그룹이다.
특정한 양태에서, Z1은 -OH이고, Z2는 -OH이다.
몇몇의 양태에서, Z1은 -OH이고, Z2는 -OR이다.
다른 양태에서, Z1은 -OR이고, Z2는 -OR이다.
또다른 양태에서, Z1은 -OH 또는 -OR이고, Z2는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다.
또다른 양태에서, Z1은 -OH 또는 -OR이고, Z2는 임의로 치환된 C1-6 헤테로지방족이다.
또다른 양태에서, Z1은 -OH 또는 -OR이고, Z2는 C6-12 아릴이다.
또다른 양태에서, Z1은 -OH 또는 -OR이고, Z2는 C6-12 헤테로아릴이다.
대안적으로, 일반적으로 상기 정의되는 바와 같이, Z1 및 Z2는 함께 B에 직접적으로 결합된 적어도 하나의 O 원자를 갖는 5- 내지 8-원 환을 형성할 수 있고, 여기서, 환은 탄소원자 및 임의로 N, S, 및 O로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가의 헤테로원자를 포함한다.
몇몇의 양태에서, Z1 및 Z2는 5-원 환을 형성한다. 예시적인 5-원 환 구조는 이에 제한되는 것은 아니지만 다음을 포함한다:
Figure pat00011
다른 양태에서, Z1 및 Z2는 6-원 환을 형성한다. 예시적인 6-원 환 구조는 이에 제한되는 것은 아니지만 다음을 포함한다:
Figure pat00012
또다른 양태에서, Z1 및 Z2는 8-원 환을 형성한다. 예시적인 8-원 환 구조는 이에 제한되는 것은 아니지만 다음을 포함한다:
Figure pat00013
여기서, Re는 수소, 적합한 아미노 보호 그룹, 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족, C1-6 헤테로지방족, C6-12 아릴, 또는 C6-12 헤테로아릴 그룹이다.
또한, 일반적으로 상기 정의되는 바와 같이, Z1은 -OR일 수 있고, 여기서, R은 수소 또는 C1-6 지방족, C1-6 헤테로지방족, C6-12 아릴, 또는 C6-12 헤테로아릴 그룹이고, Z2 및 환 A는 함께 임의로 치환된 5- 내지 7-원 환을 형성하고, 여기서, 환은 탄소원자 및 임의로 N, S, 및 O로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가의 헤테로원자를 포함한다.
예를 들면, 특정한 양태에서, Z1은 -OR이고, Z2 및 환 A는 함께 임의로 치환된 6-원 환을 형성한다. 예시적인 환 구조는 이에 제한되는 것은 아니지만 다음을 포함한다:
Figure pat00014
여기서, 환 A는 상기 및 본원에 정의된 바와 같다.
(ii) L1
또한 일반적으로 상기 정의된 바와 같이, L1은 공유결합 또는 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1-6 알킬렌 또는 C2-6 알케닐렌 잔기일 수 있다.
특정한 양태에서, L1은 공유결합이다.
몇몇의 양태에서, L1은 임의로 치환된 C1-6 알킬렌 잔기이다. 몇몇의 양태에서, L1은 임의로 치환된 C1-3 알킬렌 잔기이다. 다른 양태에서, L1은 임의로 치환된 C1-2 알킬렌 잔기이다.
또다른 양태에서, L1은 -CH(R°)- 그룹이고, 여기서, R°는 본원에 정의된 바와 같다. 몇몇의 양태에서, L1은 -CH2- 그룹이다.
다른 양태에서, L1은 -CH2CH(R°)- 그룹이고, 여기서, R°는 본원에 정의된 바와 같다. 또다른 양태에서, L1은 -CH2CH2- 그룹이다.
몇몇의 양태에서, L1은 임의로 치환된 C2-6 알케닐렌 잔기이다.
다른 양태에서, L은 임의로 치환된 C2-4 알케닐렌 잔기이다. 또다른 양태에서, L은 -CH=CH- 그룹이다.
(ii) 환 A
또한 일반적으로 상기 정의된 바와 같이, 환 A는 임의로 치환된 포화, 부분 불포화 또는 방향족 C5-8 모노사이클릭, C6-10 바이사이클릭 또는 C10-16 트리사이클릭 환 시스템이고, 이들은 N, S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함한다.
특정한 양태에서, 환 A는 치환된 포화 또는 부분 불포화 또는 방향족 C5-8 모노사이클릭, C6-10 바이사이클릭 또는 C10-16 트리사이클릭 환 시스템이고, 이들은 N, S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 여기서, 환 A는 적어도 하나의 불소 치환체를 갖는다(예를 들면, R1에 의해 정의된 바와 같음). 특정한 양태에서, 환 A는 적어도 2개의 불소 치환체를 갖는다. 특정한 양태에서, 환 A는 적어도 3개의 불소 치환체를 갖는다.
특정한 양태에서, 환 A는 방향족 환 시스템이다. 특정한 양태에서, 환 A 및 환 B 둘 다는 방향족 환 시스템이다. 그러나, 특정한 양태에서, 환 A는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 환 시스템이다.
(a) 모노사이클릭 환 A 그룹
특정한 양태에서, 환 A는 임의로 치환된 포화 또는 부분 불포화 또는 방향족 C5-8 모노사이클릭 환 시스템이고, 이들은 N, S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함한다.
몇몇의 양태에서, 환 A는 임의로 치환된 포화, 부분 불포화 또는 방향족 C5-8 모노사이클릭 카보사이클릭 환 시스템이다.
예를 들면, 몇몇의 양태에서, 환 A는 임의로 치환된 방향족 C6 또는 C8 모노사이클릭 카보사이클릭 환 시스템이다. 이러한 모노사이클릭 카보사이클릭 환 시스템은 이에 제한되는 것은 아니지만 다음을 포함한다:
Figure pat00015
여기서, X, RA, R1 및 n은 상기 및 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 양태에서, 환 A는 다음 화학식의 임의로 치환된 페닐 환 시스템이다:
Figure pat00016
여기서, X, RA, R1은 상기 및 본원에 정의된 바와 같고; n은 0 내지 5를 포함하는 이들 사이의 정수이다.
특정한 양태에서, 환 A는 페닐이다. 특정한 양태에서, 환 A는 페닐이고, 적어도 하나의 R1 그룹은 붕소 원자에 대해 오르토 위치인 플루오로이다.
특정한 양태에서, 환 A는 페닐이고, RA는 환 B이고, 환 B는 또한 페닐이다. 다른 양태에서, 환 A는 페닐이고, 그룹
Figure pat00017
은 붕소(B) 원자에 대해 파라 위치로 환 A에 부착된다.
특정한 양태에서, n은 0 내지 3 사이의 정수이다. 몇몇의 양태에서, n은 0 내지 2 사이의 정수이다. 다른 양태에서, n은 1 또는 2이다. 또다른 양태에서, n은 1이다. 또다른 양태에서, n은 2이다. 또다른 양태에서, n은 0이다.
특정한 양태에서, 환 A는 다음 화학식의 임의로 치환된 페닐 환 시스템이다:
Figure pat00018
여기서, X, RA, R1 및 n은 상기 및 본원에 정의된 바와 같다.
다른 양태에서, 환 A는 다음 화학식을 갖는 붕소 원자에 대해 파라 위치인 -XRA 그룹을 갖는 임의로 치환된 페닐 환 시스템이다:
Figure pat00019
여기서, X, RA, R1 및 n은 상기 및 본원에 정의된 바와 같다.
또다른 양태에서, 환 A는 다음 화학식을 갖는 붕소 원자에 대해 메타 위치인 -XRA 그룹을 갖는 임의로 치환된 페닐 환 시스템이다:
Figure pat00020
여기서, X, RA, R1 및 n은 상기 및 본원에 정의된 바와 같다.
또다른 양태에서, 환 A는 다음 화학식을 갖는 붕소 원자에 대해 오르토 위치인 -XRA 그룹을 갖는 임의로 치환된 페닐 환 시스템이다:
Figure pat00021
여기서, X, RA, R1 및 n은 상기 및 본원에 정의된 바와 같다.
그러나, 또한 특정한 양태에서, X는 공유결합이고, RA는 수소이고, 환 A는 다음 화학식의 임의로 치환된 페닐 환 시스템이다:
Figure pat00022
여기서, R1 및 n은 상기 및 본원에 정의된 바와 같다.
예를 들면, 특정한 양태에서, X는 공유결합이고, RA는 수소이고, 환 A는 다음 화학식의 임의로 치환된 페닐 환 시스템이다:
Figure pat00023
여기서, R1 및 n은 상기 및 본원에 정의된 바와 같다.
다른 양태에서, 환 A는 임의로 치환된 포화되거나 부분 불포화된 C5-8 모노사이클릭 카보사이클릭 환 시스템이다. 이러한 모노사이클릭 카보사이클릭 환 시스템은 이에 제한되는 것은 아니지만 다음을 포함한다:
Figure pat00024
여기서, X, RA, R1 및 n은 상기 및 본원에 정의된 바와 같다.
다른 양태에서, 환 A는 임의로 치환된 포화 또는 부분 불포화 또는 방향족 C5-8 모노사이클릭 환 시스템이고, 이들은 N, S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다.
예를 들면, 특정한 양태에서, 환 A는 임의로 치환된 방향족 C5-8 모노사이클릭 환 시스템이고, 이들은 N, S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다. 이러한 방향족 모노사이클릭 환 시스템은 이에 제한되는 것은 아니지만 다음을 포함한다:
Figure pat00025
여기서, X, RA, R1 및 n은 상기 및 본원에 정의된 바와 같고,
Rg는 수소, 적합한 아미노 보호 그룹, 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족, C1-6 헤테로지방족, C6-12 아릴, 또는 C6-12 헤테로아릴 그룹이다.
다른 양태에서, 환 A는 임의로 치환된 포화되거나 부분 불포화된 C5-8 모노사이클릭 환 시스템이고, 이들은 N, S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다. 이러한 포화되거나 부분 불포화된 모노사이클릭 환 시스템은 이에 제한되는 것은 아니지만 다음을 포함한다:
Figure pat00026
여기서, X, RA, R1, Rg 및 n은 상기 및 본원에 정의된 바와 같다.
(b) 바이사이클릭 환 A 그룹
특정한 양태에서, 환 A는 임의로 치환된 포화 또는 부분 불포화 또는 방향족 C6-10 바이사이클릭 환 시스템이고, 이들은 N, S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함한다.
특정한 양태에서, 환 A는 임의로 치환된 포화 또는 부분 불포화 또는 방향족 C6-10 바이사이클릭 카보사이클릭 환 시스템이다.
특정한 양태에서, 환 A는 임의로 치환된 방향족 C6-10 바이사이클릭 카보사이클릭 환 시스템이다. 이러한 형태의 방향족 C6-10 바이사이클릭 환 시스템은 완전히 방향족(즉, 둘 다의 환은 방향족이다) 또는 부분적으로 방향족(즉, 하나의 환은 방향족이고, 하나의 환은 방향족이 아니다)일 수 있다.
예를 들면, 특정한 양태에서, 환 A는 임의로 치환된 완전히 방향족 C6-10 바이사이클릭 카보사이클릭 환 시스템이다. 이러한 바이사이클릭 카보사이클릭 환 시스템은 이에 제한되는 것은 아니지만 다음을 포함한다:
Figure pat00027
여기서, X, RA, R1 및 n은 상기 및 본원에 정의된 바와 같다.
다른 양태에서, 환 A는 임의로 치환된 부분적으로 방향족 C6-10 바이사이클릭 카보사이클릭 환 시스템이다. 이러한 바이사이클릭 카보사이클릭 환 시스템은 이에 제한되는 것은 아니지만 다음을 포함한다:
Figure pat00028
여기서, X, RA, R1 및 n은 상기 및 본원에 정의된 바와 같다.
또다른 양태에서, 환 A는 임의로 치환된 포화되거나 부분 불포화된 C6-10 바이사이클릭 카보사이클릭 환 시스템이다.
특정한 양태에서, 환 A는 임의로 치환된 방향족 C6-10 바이사이클릭 환 시스템이고, 이들은 N, S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다. 이러한 형태의 방향족 C6-10 바이사이클릭 환 시스템은 완전히 방향족(즉, 둘 다의 환은 방향족이다) 또는 부분적으로 방향족(즉, 하나의 환은 방향족이고, 하나의 환은 방향족이 아니다)일 수 있다.
예를 들면, 특정한 양태에서, 환 A는 임의로 치환된 완전히 방향족 C6-10 바이사이클릭 환 시스템이고, 이들은 N, S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다. 이러한 방향족 바이사이클릭 환 시스템은 이에 제한되는 것은 아니지만 다음을 포함한다:
Figure pat00029
Figure pat00030
여기서, X, RA, R1, Rg 및 n은 상기 및 본원에 정의된 바와 같다.
다른 양태에서, 환 A는 임의로 치환된 부분적으로 방향족 C6-10 바이사이클릭 환 시스템이고, 이들은 N, S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다. 이러한 바이사이클릭 환 시스템은 이에 제한되는 것은 아니지만 다음을 포함한다:
Figure pat00031
여기서, X, RA, R1, Rg 및 n은 상기 및 본원에 정의된 바와 같다.
또다른 양태에서, 환 A는 임의로 치환된 포화되거나 부분 불포화된 C6-10 바이사이클릭 환 시스템이고, 이들은 N, S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다.
(c) 트리사이클릭 환 A 그룹
특정한 양태에서, 환 A는 임의로 치환된 포화, 부분 불포화 또는 방향족 C10-16 트리사이클릭 환 시스템이고, 이들은 N, S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함한다.
특정한 양태에서, 환 A는 임의로 치환된 포화, 부분 불포화 또는 방향족 C10-16 트리사이클릭, 카보사이클릭 환 시스템이다. 이러한 트리사이클릭 카보사이클릭 환 시스템은 이에 제한되는 것은 아니지만 다음을 포함한다:
Figure pat00032
여기서, X, RA, R1 및 n은 상기 및 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 양태에서, 환 A는 임의로 치환된 방향족 C10-16 트리사이클릭, 카보사이클릭 환 시스템이다. 이러한 형태의 방향족 C6-14 트리사이클릭 환 시스템은 완전히 방향족(즉, 모든 3개의 환은 방향족이다) 또는 부분적으로 방향족(즉, 적어도 하나의 환은 방향족이고, 적어도 하나의 환은 방향족이 아니다)일 수 있다.
예를 들면, 특정한 양태에서, 환 A는 임의로 치환된 완전히 방향족 C10-16 트리사이클릭, 카보사이클릭 환 시스템이다. 이러한 트리사이클릭 카보사이클릭 환 시스템은 이에 제한되는 것은 아니지만 다음을 포함한다:
Figure pat00033
여기서, X, RA, R1 및 n은 상기 및 본원에 정의된 바와 같다.
다른 양태에서, 환 A는 임의로 치환된 부분적으로 방향족 C10-16 트리사이클릭, 카보사이클릭 환 시스템이다. 이러한 트리사이클릭 카보사이클릭 환 시스템은 이에 제한되는 것은 아니지만 다음을 포함한다:
Figure pat00034
여기서, X, RA, R1 및 n은 상기 및 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 양태에서, 환 A는 임의로 치환된 포화 또는 부분 불포화 또는 방향족 C10-16 트리사이클릭 환 시스템이고, 이들은 N, S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다.
예를 들면, 특정한 양태에서, 환 A는 임의로 치환된 방향족 C10-16 트리사이클릭 환 시스템이고, 이들은 N, S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다. 이러한 형태의 방향족 C6-14 트리사이클릭 환 시스템은 완전히 방향족(즉, 모든 3개의 환은 방향족이다) 또는 부분적으로 방향족(즉, 적어도 하나의 환은 방향족이고, 적어도 하나의 환은 방향족이 아니다)일 수 있다.
예를 들면, 특정한 양태에서, 환 A는 임의로 치환된 완전히 방향족 C10-16 트리사이클릭 환 시스템이고, 이들은 N, S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다. 이러한 트리사이클릭 환 시스템은 이에 제한되는 것은 아니지만 다음을 포함한다:
Figure pat00035
여기서, X, RA, R1, Rg 및 n은 상기 및 본원에 정의된 바와 같다.
다른 양태에서, 환 A는 임의로 치환된 부분적으로 방향족 C10-16 트리사이클릭 환 시스템이고, 이들은 N, S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다.
또다른 양태에서, 환 A는 임의로 치환된 포화되거나 부분 불포화된 C10-16 트리사이클릭 환 시스템이고, 이들은 N, S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다.
(iv) X
또한 일반적으로 상기 정의된 바와 같이, X는 공유결합 또는 이가 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서, X의 1, 2 또는 3개의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 하나 이상의 -O-, -N=N-, -CH=CH-, -NR'-, -S-, -C(=O)-, -C(=NR')-, -S(=O)-, -S(=O)2- 또는 임의로 치환된 페닐렌 잔기로 대체된다.
본원에 사용된 바와 같이, X의 1, 2 또는 3개의 메틸렌 단위가 임의로 및 독립적으로 하나 이상의 -O-, -N=N-, -CH=CH-, -NR'-, -S-, -C(=O)-, -C(=NR')-, -S(=O)-, -S(=O)2- 또는 임의로 치환된 페닐렌 잔기로 대체되는 경우, 1, 2 또는 3개의 메틸렌 단위는 그룹 -O-, -N=N- -CH=CH-, -NR'-, -S-, -C(=O)-, -C(=NR')-, -S(=O)-, -S(=O)2- 및/또는 임의의 이들의 조합(예를 들면, -C(=O)O-, -C(=O)S- -C(=O)NR'-, -O-페닐렌- 등)으로 대체될 수 있음을 의미한다.
특정한 양태에서, X는 공유결합이다.
특정한 양태에서, X는 이가 C1-6 탄화수소 쇄이다. 다른 양태에서, X는 이가 C1-4 탄화수소 쇄이다. 또다른 양태에서, X는 이가 C1-2 탄화수소 쇄이다. 또다른 양태에서, X는 -CH2-이다.
특정한 양태에서, X는 이가 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서, X의 1, 2 또는 3개의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 하나 이상의 -O-, -N-N-, -CH=CH-, -NR'-, -S-, -C(=O)-, -C(=NR')-, -S(=O)-, -S(=O)2- 또는 임의로 치환된 페닐렌 잔기로 대체된다.
특정한 양태에서, X는 이가 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서, X의 하나의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 하나 이상의 -O-, -N=N-, -CH=CH-, -NR'-, -S-, -C(=O)-, -C(=NR')-, -S(=O)-, -S(=O)2- 또는 임의로 치환된 페닐렌 잔기로 대체된다.
특정한 양태에서, X는 이가 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서, X의 하나의 메틸렌 단위는 -O-로 대체된다.
특정한 양태에서, X는 이가 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서, X의 하나의 메틸렌 단위는 -NR'-로 대체된다.
특정한 양태에서, X는 이가 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서, X의 하나의 메틸렌 단위는 임의로 치환된 페닐렌 잔기로 대체된다.
예시적인 X의 이가 C1-6 탄화수소 쇄는 이에 제한되는 것은 아니지만, -(CHRh)rO(CHRh)q-; -O(CHRh)sO(CHRh)r; -(CHRh)rS(CHRh)q-; -(CHRh)rNR'(CHRh)q-; -(CHRh)r(C=O)(CHRh)q-; -(CHRh)r(C=O)O(CHRh)q-; -(C=O)(CHRh)qO-; -(CHRh)r(C=NR')(CHRh)q-; -(CHRh)rNR'(C=O)NR'(CHRh)r; -O(CHRh)r(C=O)(CHRh)rNR'(CHRh)r; -(CHRh)r(S=O)(CHRh)q-; -(CHRh)rSO2(CHRh)q-; -(CHRh)rSO2NR'(CHRh)q-; -(CHRh)rCH=CH(CHRh)q-; -(CHR')rN=N(CHRh)q-; -(CHRh)rC(=O)NR'(CHRh)q-;
Figure pat00036
를 포함하고;
여기서, R'는 상기 및 본원에 정의된 바와 같고;
Rh는 수소, 할로겐, -ORi, -NRk 2, -C(=O)Rm, -C(=O)ORi, -C(=O)N(Rk)2, 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족, C1-6 헤테로지방족, C6-12 아릴, 또는 C6-12 헤테로아릴 그룹이고; 여기서, Ri는 수소, 적합한 하이드록실 보호 그룹 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족, C1-6 헤테로지방족, C6-12 아릴, 또는 C6-12 헤테로아릴 그룹이고, Rk는 각각의 경우 독립적으로, 수소, 적합한 아미노 보호 그룹, 임의로 치환된 C1-6 지방족, C1-6 헤테로지방족, C6-12 아릴, 또는 C6-12 헤테로아릴 그룹이거나, 2개의 Rk는 조합되어 5- 내지 6-원 환을 형성하고; Rm은 수소, 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족, C1-6 헤테로지방족, C6-12 아릴, 또는 C6-12 헤테로아릴 그룹이고;
q는 0 내지 4이고;
r은 0 내지 1이고;
s는 1 내지 3이다.
특정한 양태에서, X가 -(CHRh)rNR'(CHRh)q-인 경우, 환 A의 적어도 하나의 불소 치환체는 붕소(B) 원자에 대해 오르토 위치이다. 다른 양태에서, X가 -(CH2)rNR'(CH2)q-인 경우, 환 A의 적어도 하나의 불소 치환체는 붕소(B) 원자에 대해 오르토 위치이다. 또다른 양태에서, X가 -NHCH2-인 경우, 환 A의 적어도 하나의 불소 치환체는 붕소(B) 원자에 대해 오르토 위치이다. 또다른 양태에서, X가 -NHCH2-인 경우, 환 A의 하나의 불소 치환체는 붕소(B) 원자에 대해 오르토 위치이다.
(v) R4
일반적으로 상기 정의된 바와 같이, RA는 (i) 수소, 할로겐, -OH, -OR, -CF3, -CN, -NO2, -NC, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -N3, -N2R, 또는 -N(R')2이고, 여기서, R 및 R'는 상기 정의한 바와 같고; 또는 (ii) 화학식
Figure pat00037
의 환 B이고, 여기서, 환 B는 임의로 치환된 포화 또는 부분 불포화 또는 방향족 C5-8 모노사이클릭, C6-10 바이사이클릭 또는 C10-16 트리사이클릭 환 시스템이고, 이들은 N, S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함한다.
특정한 양태에서, RA는 수소, 할로겐, -OH, -OR, -CF3, -CN, -NO2, -NC, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -N3, -N2R, 또는 -N(R')2이고, 여기서, R 및 R'는 상기 및 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 양태에서, X는 공유결합이고, RA는 수소, 할로겐, -OH, -OR, -CF3, -CN, -NO2, -NC, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)NH2, -CHO, -N3, -N2R, 또는 -N(R')2이고, 여기서, R 및 R'는 상기 및 본원에 정의된 바와 같다.
(vi) 환 B
일반적으로 상기 정의된 바와 같이, RA는 특정한 양태에서, 화학식
Figure pat00038
의 환 B이고, 여기서, 환 B는 임의로 치환된 포화, 부분 불포화 또는 방향족 C5-8 모노사이클릭, C6-10 바이사이클릭 또는 C10-16 트리사이클릭 환 시스템이고, 이들은 N, S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함한다.
특정한 양태에서, 환 B는 방향족 환 시스템이다. 특정한 양태에서, 환 B 및 환 A 둘 다는 방향족 환 시스템이다. 그러나, 특정한 양태에서, 환 B는 포화되거나 부분 불포화된 환 시스템이다.
(a) 모노사이클릭 환 시스템
특정한 양태에서, 환 B는 임의로 치환된 포화, 부분 불포화 또는 방향족 C5-8 모노사이클릭 환 시스템이고, 이들은 N, S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함한다.
몇몇의 양태에서, 환 B는 임의로 치환된 포화, 부분 불포화 또는 방향족 C5-8 모노사이클릭 카보사이클릭 환 시스템이다.
예를 들면, 몇몇의 양태에서, 환 B는 임의로 치환된 방향족 C6 또는 C8 모노사이클릭 카보사이클릭 환 시스템이다. 이러한 모노사이클릭 카보사이클릭 환 시스템은 이에 제한되는 것은 아니지만 다음을 포함한다:
Figure pat00039
여기서, R2 및 m은 상기 및 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 양태에서, 환 B는 화학식
Figure pat00040
의 임의로 치환된 페닐 환 시스템이고, 여기서, R2 및 m은 상기 및 본원에 정의된 바와 같고; m은 0 내지 5를 포함하는 이들 사이의 정수이다.
특정한 양태에서, m은 0 내지 3 사이의 정수이다. 몇몇의 양태에서, m은 0 내지 2 사이의 정수이다. 다른 양태에서, m은 1 또는 2이다. 또다른 양태에서, m은 1이다. 또다른 양태에서, m은 2이다. 또다른 양태에서, m은 0이다.
특정한 양태에서, 환 B는 화학식:
Figure pat00041
의 임의로 치환된 페닐 환 시스템이고, 여기서, R2는 상기 및 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 양태에서, 환 B는 페닐이다. 특정한 양태에서, 환 B 및 환 A 둘 다 는 페닐이다.
다른 양태에서, 환 B는 임의로 치환된 포화되거나 부분 불포화된 C5-8 모노사이클릭 카보사이클릭 환 시스템이다. 이러한 모노사이클릭 카보사이클릭 환 시스템은 이에 제한되는 것은 아니지만 다음을 포함한다:
Figure pat00042
여기서, R2 및 m은 상기 및 본원에 정의된 바와 같다.
다른 양태에서, 환 B는 임의로 치환된 포화 또는 부분 불포화 또는 방향족 C5-8 모노사이클릭 환 시스템이고, 이들은 N, S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다.
예를 들면, 특정한 양태에서, 환 B는 임의로 치환된 방향족 C5-8 모노사이클릭 환 시스템이고, 이들은 N, S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다. 이러한 방향족 모노사이클릭 환 시스템은 이에 제한되는 것은 아니지만 다음을 포함한다:
Figure pat00043
여기서, R2 및 m은 상기 및 본원에 정의된 바와 같고,
Rg은 수소, 적합한 아미노 보호 그룹, 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족, C1-6 헤테로지방족, C6-12 아릴, 또는 C6-12 헤테로아릴 그룹이다.
다른 양태에서, 환 B는 임의로 치환된 포화되거나 부분 불포화된 C5-8 모노사이클릭 환 시스템이고, 이들은 N, S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다. 이러한 포화되거나 부분 불포화된 모노사이클릭 환 시스템은 이에 제한되는 것은 아니지만 다음을 포함한다:
Figure pat00044
여기서, R2, Rg 및 m은 상기 및 본원에 정의된 바와 같다.
(b) 바이사이클릭 환 B 그룹
특정한 양태에서, 환 B는 임의로 치환된 포화 또는 부분 불포화 또는 방향족 C6-10 바이사이클릭 환 시스템이고, 이들은 N, S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함한다.
특정한 양태에서, 환 B는 임의로 치환된 포화 또는 부분 불포화 또는 방향족 C6-10 바이사이클릭 카보사이클릭 환 시스템이다.
특정한 양태에서, 환 B는 임의로 치환된 방향족 C6-10 바이사이클릭 카보사이클릭 환 시스템이다. 이러한 형태의 방향족 C6-10 바이사이클릭 환 시스템은 완전히 방향족(즉, 둘 다의 환은 방향족이다) 또는 부분적으로 방향족(즉, 하나의 환은 방향족이고, 하나의 환은 방향족이 아니다)일 수 있다.
예를 들면, 특정한 양태에서, 환 B는 임의로 치환된 완전히 방향족 C6-10 바이사이클릭 카보사이클릭 환 시스템이다. 이러한 바이사이클릭 카보사이클릭 환 시스템은 이에 제한되는 것은 아니지만 다음을 포함한다:
Figure pat00045
여기서, R2 및 m은 상기 및 본원에 정의된 바와 같다.
다른 양태에서, 환 A는 임의로 치환된 부분적으로 방향족 C6-10 바이사이클릭 카보사이클릭 환 시스템이다. 이러한 바이사이클릭 카보사이클릭 환 시스템은 이에 제한되는 것은 아니지만 다음을 포함한다:
Figure pat00046
여기서, R2 및 m은 상기 및 본원에 정의된 바와 같다.
또다른 양태에서, 환 B는 임의로 치환된 포화되거나 부분 불포화된 C6-10 바이사이클릭 카보사이클릭 환 시스템이다.
특정한 양태에서, 환 B는 임의로 치환된 방향족 C6-10 바이사이클릭 환 시스템이고, 이들은 N, S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다. 이러한 형태의 방향족 C6-10 바이사이클릭 환 시스템은 완전히 방향족(즉, 둘 다의 환은 방향족이다) 또는 부분적으로 방향족(즉, 하나의 환은 방향족이고, 하나의 환은 방향족이 아니다)일 수 있다.
예를 들면, 특정한 양태에서, 환 B는 임의로 치환된 완전히 방향족 C6-10 바이사이클릭 환 시스템이고, 이들은 N, S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다. 이러한 방향족 바이사이클릭 환 시스템은 이에 제한되는 것은 아니지만 다음을 포함한다:
Figure pat00047
Figure pat00048
여기서, R2, Rg 및 m은 상기 및 본원에 정의된 바와 같다.
다른 양태에서, 환 B는 임의로 치환된 부분적으로 방향족 C6-10 바이사이클릭 환 시스템이고, 이들은 N, S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다. 이러한 바이사이클릭 환 시스템은 이에 제한되는 것은 아니지만 다음을 포함한다:
Figure pat00049
여기서, R2, Rg 및 m은 상기 및 본원에 정의된 바와 같다.
또다른 양태에서, 환 B는 임의로 치환된 포화되거나 부분 불포화된 C6-10 바이사이클릭 환 시스템이고, 이들은 N, S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다.
(c) 트리사이클릭 환 B 환
특정한 양태에서, 환 B는 임의로 치환된 포화, 부분 불포화 또는 방향족 C10-16 트리사이클릭 환 시스템이고, 이들은 N, S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함한다.
특정한 양태에서, 환 B는 임의로 치환된 포화, 부분 불포화 또는 방향족 C10-16 트리사이클릭, 카보사이클릭 환 시스템이다. 이러한 트리사이클릭 카보사이클릭 환 시스템은 이에 제한되는 것은 아니지만 다음을 포함한다:
Figure pat00050
여기서, R2 및 m은 상기 및 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 양태에서, 환 B는 임의로 치환된 방향족 C10-16 트리사이클릭, 카보사이클릭 환 시스템이다. 이러한 형태의 방향족 C6-14 트리사이클릭 환 시스템은 완전히 방향족(즉, 모든 3개의 환은 방향족이다) 또는 부분적으로 방향족(즉, 적어도 하나의 환은 방향족이고, 적어도 하나의 환은 방향족이 아니다)일 수 있다.
예를 들면, 특정한 양태에서, 환 B는 임의로 치환된 완전히 방향족 C10-16 트리사이클릭, 카보사이클릭 환 시스템이다. 이러한 트리사이클릭 카보사이클릭 환 시스템은 이에 제한되는 것은 아니지만 다음을 포함한다:
Figure pat00051
여기서, R2 및 m은 상기 및 본원에 정의된 바와 같다.
다른 양태에서, 환 B는 임의로 치환된 부분적으로 방향족 C10-16 트리사이클릭, 카보사이클릭 환 시스템이다. 이러한 트리사이클릭 카보사이클릭 환 시스템은 이에 제한되는 것은 아니지만 다음을 포함한다:
Figure pat00052
여기서, R2 및 m은 상기 및 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 양태에서, 환 B는 임의로 치환된 포화, 부분 불포화 또는 방향족 C10-16 트리사이클릭 환 시스템이고, 이들은 N, S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다.
예를 들면, 특정한 양태에서, 환 B는 임의로 치환된 방향족 C10-16 트리사이클릭 환 시스템이고, 이들은 N, S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다. 이러한 형태의 방향족 C6-14 트리사이클릭 환 시스템은 완전히 방향족(즉, 모든 3개의 환은 방향족이다) 또는 부분적으로 방향족(즉, 적어도 하나의 환은 방향족이고, 적어도 하나의 환은 방향족이 아니다)일 수 있다.
예를 들면, 특정한 양태에서, 환 B는 임의로 치환된 완전히 방향족 C10-16 트리사이클릭 환 시스템이고, 이들은 N, S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다. 이러한 트리사이클릭 환 시스템은 이에 제한되는 것은 아니지만 다음을 포함한다:
Figure pat00053
여기서, R2, Rg 및 m은 상기 및 본원에 정의된 바와 같다.
다른 양태에서, 환 B는 임의로 치환된 부분적으로 방향족 C10-16 트리사이클릭 환 시스템이고, 이들은 N, S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다.
또다른 양태에서, 환 B는 임의로 치환된 포화되거나 부분 불포화된 C10-16 트리사이클릭 환 시스템이고, 이들은 N, S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다.
(vii) R1
또한 일반적으로 상기 정의된 바와 같이, R1은 각각의 경우 독립적으로, 할로겐, -OR, -CF3, -CN, -NO2, -NC, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -N3, -N2R, -N(R')2, -B(OH2), 또는 임의로 치환된 C1-8 지방족 그룹이고, 여기서, R 및 R'는 각각의 경우 상기 정의한 바와 같거나; 2개의 R1 그룹은 함께 5- 내지 6-원 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
특정한 양태에서, R1은 각각의 경우 독립적으로, 할로겐, -OR, -CF3, -CN, -NO2, -NC, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -N3, -N2R, 또는 -N(R')2이다.
특정한 양태에서, R1은 각각의 경우 독립적으로, 할로겐, 또는 -OR이다. 몇몇의 양태에서, R1은 할로겐이다. 다른 양태에서, R1은 -F 또는 -Cl이다. 또다른 양태에서, R1은 -F이다.
특정한 양태에서, 적어도 하나의 R1은 붕소 원자에 대해 오르토 위치이다. 다른 양태에서, 적어도 하나의 R1은 붕소 원자에 대해 메타 위치이다. 또다른 양태에서, 적어도 하나의 R1은 붕소 원자에 대해 파라 위치이다.
또다른 양태에서, n은 1이고, R1은 붕소 원자에 대해 오르토 위치이다. 다른 양태에서, n은 1이고, R1은 붕소 원자에 대해 메타 위치이다. 또다른 양태에서, n은 1이고, R1은 붕소 원자에 대해 파라 위치이다.
(viii) R2
또한 일반적으로 상기 정의된 바와 같이, R2는 각각의 경우 독립적으로, 할로겐, -OR, -CF3, -CN, -NO2, -NC, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -N3, -N2R, -N(R')2, 또는 임의로 치환된 C1-8 지방족 그룹이고, 여기서, R 및 R'는 각각의 경우 본원에 기재된 바와 같다.
특정한 양태에서, R2는 각각의 경우 독립적으로, 할로겐, -OR, -CF3, -CN, -NO2, -NC, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -N3, -N2R, -N(R')2 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹이다.
특정한 양태에서, R2는 각각의 경우 독립적으로, 할로겐 또는 -OR이다. 몇몇의 양태에서, R2는 할로겐이다. 다른 양태에서, R2는 -F 또는 -Cl이다. 또다른 양태에서, R2는 -F이다.
특정한 양태에서, 적어도 하나의 R2는 링커(linker) 그룹 X에 대해 오르토 위치이다. 다른 양태에서, 적어도 하나의 R2는 링커 그룹 X에 대해 메타 위치이다. 또다른 양태에서, 적어도 하나의 R2는 링커 그룹 X에 대해 파라 위치이다.
또다른 양태에서, m은 1이고, R2는 링커 그룹 X에 대해 오르토 위치이다. 다른 양태에서, m은 1이고, R2는 링커 그룹 X에 대해 메타 위치이다. 또다른 양태에서, m은 1이고, R2는 링커 그룹 X에 대해 파라 위치이다.
(ix) 예시적인 화합물
본 발명의 예시적인 화합물은 하기 실시예 및 표 1 및 2에 기재되어 있다. 본 발명의 화합물은 실시예 172에 상세히 기재된 방법을 사용하여 사람 또는 래트 FAAH의 억제제로서 검정되었다. 예시된 화합물의 활성은 하기 표 1 및 2에 기재되어 있고, 여기서, "A"로서 나타낸 활성은 0.01μM 이하의 Ki를 갖는 화합물을 언급하고, "B"는 0.01μM 내지 0.1μM의 Ki를 갖는 화합물을 언급하고, "C"는 0.01μM 내지 1μM의 Ki를 갖는 화합물을 언급하고, "D"는 1μM 초과인 화합물을 언급한다.
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Figure pat00141
Figure pat00142
특정한 양태에서, 본 발명은 표 2에 기재된 바와 같은 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 형태를 제공한다. 몇몇의 양태에서, 본 발명은 표 2에 기재된 바와 같은 0.01μM 이하의 Ki 또는 0.01μM 내지 0.1μM의 Ki를 갖는 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 형태를 제공한다(즉, "A" 또는 "B"로서 나타내는 활성을 갖는 화합물). 몇몇의 양태에서, 본 발명은 0.01μM 이하의 Ki를 갖는 표 2에 기재된 바와 같은 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 형태를 제공한다(즉, "A" 활성을 갖는 화합물). 특정한 양태에서, 본 발명은 표 3에 기재된 다음 화합물 중 임의의 하나로부터 선택된 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 형태를 제공한다:
Figure pat00143
Figure pat00144
Figure pat00145
특정한 양태에서, 본 발명은 화학식 A의 화합물을 제공한다:
[화학식 A]
Figure pat00146
상기 화학식 A에서,
Z1 및 Z2는 독립적으로 각각의 경우 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 또는 아르알킬옥시이거나; Z1 및 Z2는 함께 쇄 또는 환내에서 적어도 2개의 연결 탄소원자에 의해 분리되는 적어도 2개의 하이드록실 그룹을 갖는 디하이드록실 화합물로부터 유도된 잔기를 형성하고, 당해 쇄 또는 환은 탄소원자 및 임의로 N, S, 및 O로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
m은 O, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
X는 결합, O, S, NR3, CR4R5, OCR4R5, CR4R5O, SCR4R5, CR4R5S, NR3CR4R5, 또는 CR4R5NR3이고;
R1은 각각의 경우 독립적으로 할라이드, 알킬, 퍼할로알킬, 알콕시, 또는 트리할로알콕시이고;
R2는 각각의 경우 독립적으로 할라이드, 알킬, 퍼할로알킬 니트로, 알콕시, 트리할로알콕시, 아릴옥시, 카복시, 아미도, 에스테르, 또는 -NR4CO2R5이거나; 2개의 R2는 인접한 탄소상에서 함께 5-7원의 임의로 치환된 환을 형성하고, 이들은 N, O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0-3개의 헤테로원자를 포함하고;
각각의 R3, R4, 및 R5는 각각의 경우 독립적으로 H, 알킬, 아르알킬, 아릴, 에스테르, 또는 아미도이다.
특정한 양태에서, Z1 및 Z2는 화학식 A의 그룹에서 각각 하이드록실이다. 다른 양태에서, 본 발명은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 제공한다:
Figure pat00147

4. 약제학적으로 허용되는 조성물 및 제형
특정한 양태에서, 본 발명은 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 형태, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
몇몇의 양태에서, 본 발명은 표 1, 2 또는 3에 기재된 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 형태, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 다른 양태에서, 본 발명은 0.01μM 이하의 Ki 또는 0.01μM 내지 0.1μM의 Ki를 갖는 표 1, 2 또는 3에 기재된 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 형태(즉, "A" 또는 "B"로서 나타내는 활성을 갖는 화합물), 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 또다른 양태에서, 본 발명은 0.01μM 이하의 Ki를 갖는 표 1, 2 또는 3에 기재된 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 형태(즉, "A"로서 나타내는 활성을 갖는 화합물), 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 또다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 형태, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하고, 여기서, 당해 화합물은 표 3에 기재된 임의의 화합물로부터 선택된다.
상기한 바와 같이, 약제학적으로 허용되는 본 발명의 조성물은 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하고, 본원에 사용되는 바와 같은 부형제는 몇몇의 및 모든 용매, 희석제, 또는 다른 액체 비히클, 분산 또는 현탁 조제, 계면 활성제, 등장성 제제, 증점제 또는 유화 제제, 보존제, 고체 결합제, 윤활제 등을 바람직한 특정 용량형에 적합하도록 포함한다. 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)]은 약제학적으로 허용되는 조성물의 제형화에 사용되고 이의 제조를 위한 공지된 기술에서 사용되는 다양한 담체를 기재한다. 임의의 통상적인 담체 매질이 본 발명의 화합물과 비혼화성이어서, 예를 들면, 목적하지 않은 생물학적 효과를 제공하거나 그렇지 않으면 약제학적으로 허용되는 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 유해한 방식으로 상호작용하는 것을 제외하는, 이의 사용은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 사용될 수 있는 물질의 예는 이에 제한되는 것은 아니지만, 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들면, 사람 혈청 알부민, 완충 물질, 예를 들면, 포스페이트, 글리신, 소르브산, 또는 칼륨 소르베이트, 포화된 식물성 지방산, 물, 염 또는 전해질의 부분 글리세라이드 혼합물, 예를 들면, 프로타민 설페이트, 디나트륨 수소 포스페이트, 칼륨 수소 포스페이트, 나트륨 클로라이드, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 양모지, 당, 예를 들면, 락토즈, 글루코즈 및 수크로스; 전분, 예를 들면, 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로즈 및 이의 유도체, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈 및 셀룰로즈 아세테이트; 분말화 트라가칸트; 엿기름; 젤라틴; 탈크; 부형제, 예를 들면, 코코아 버터 및 좌제용 왁스; 오일, 예를 들면, 땅콩유, 면실유; 홍화유; 참기름; 올리브 오일; 옥수수 오일 및 대두유; 글리콜; 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예를 들면, 마그네슘 하이드록사이드 및 알루미늄 하이드록사이드; 알긴산; 피로겐-비함유 물; 등장성 염수; 링거 용액; 에틸 알콜, 및 포스페이트 완충 용액, 뿐만 아니라 다른 비독성 혼화성 윤활제, 예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트, 뿐만 아니라 착색 제제, 지연 제제, 피막 제제, 감미제, 풍미제 및 방향제, 보존제 및 항산화제는 또한 제조자의 판단에 따라 조성물에 존재할 수 있다.
본원에 기재된 약제학적 조성물의 제형은 약리학의 기술분야에 공지되거나 이후에 발달된 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 제조 방법은 활성 성분을 담체 및/또는 하나 이상의 다른 보조 성분과 결합시키고, 이어서, 필요한 경우, 및/또는 바람직한 경우, 성형하고/하거나 목적하는 단일- 또는 다중-용량 단위로 제품을 포장하는 단계를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 단일 단위 용량 및/또는 다수의 단위 용량으로서 벌크에서 제조되고, 포장되고/되거나 판매될 수 있다. 본원에 기재된 "단위 용량"은 미리 정해진 양의 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물의 개별 양이다. 활성 성분의 양은 일반적으로 환자에게 투여될 수 있는 활성 성분의 용량 및/또는 이러한 용량의 용이한 분획, 예를 들면, 반 또는 3분의 1의 용량과 동일하다.
본 발명의 약제학적 조성물 중 활성 성분, 약제학적으로 허용되는 담체, 및/또는 임의의 추가의 성분의 상대적인 양은 치료될 환자의 특성(identity), 크기, 및/또는 상태에 좌우되고, 추가로 조성물이 투여되는 경로에 좌우되어 가변적일 수 있다. 예의 방법으로, 조성물은 0.1% 내지 100%(w/w)의 활성 성분을 포함할 수 있다.
몇몇의 양태에서, 약제학적으로 허용되는 부형제는 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%이거나, 100% 순수하다. 몇몇의 양태에서, 부형제는 사람에서의 용도 및 수의학적 용도로 허용된다. 몇몇의 양태에서, 부형제는 미식약청(United States Food and Drug Administration)에서 허용된다. 몇몇의 양태에서, 부형제는 약제학적 등급이다. 몇몇의 양태에서, 부형제는 미국 약전(USP), 유럽 약전(EP), 영국 약전, 및/또는 국제 약전(the International Pharmacopoeia)의 표준에 충족한다.
약제학적 조성물의 제조에 사용되는 약제학적으로 허용되는 부형제는 이에 제한되는 것은 아니지만, 불활성 희석제, 분산 및/또는 과립화제, 계면 활성제 및/또는 유화제, 붕해제, 결합 제제, 보존제, 완충제, 윤활제, 및/또는 오일을 포함한다. 이러한 부형제는 임의로 본 발명의 제형에 포함될 수 있다. 부형제, 예를 들면, 코코아 버터 및 좌제용 왁스, 착색제, 피복 제제, 감미제, 풍미제 및 방향제는 제조자의 판단에 따라 조성물에 존재할 수 있다.
예시적인 희석제는 이에 제한되는 것은 아니지만, 칼슘 카보네이트, 나트륨 카보네이트, 칼슘 포스페이트, 디칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 칼슘 수소 포스페이트, 나트륨 포스페이트 락토즈, 수크로스, 셀룰로즈, 미세결정성 셀룰로즈, 카올린, 만니톨, 소르비톨, 이노시톨, 나트륨 클로라이드, 무수 전분, 옥수수 전분, 분말화 당 등, 및 이의 배합물을 포함한다.
예시적인 과립화제 및/또는 분산 제제는 이에 제한되는 것은 아니지만, 감자 전분, 옥수수 전분, 타피오카 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 점토, 알긴산, 구아검, 감귤류 과육, 한천, 벤토나이트, 셀룰로즈 및 목재 제품, 천연 스폰지, 양이온-교환 수지, 칼슘 카보네이트, 실리케이트, 나트륨 카보네이트, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈)(크로스포비돈), 나트륨 카복시메틸 전분(나트륨 전분 글리콜레이트), 카복시메틸 셀룰로즈, 가교결합된 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈(크로스카멜로스), 메틸셀룰로즈, 전젤라틴화 전분(Starch 1500), 미세결정성 전분, 수불용성 전분, 칼슘 카복시메틸 셀룰로즈, 마그네슘 알루미늄 실리케이트(Veegum), 나트륨 라우릴 설페이트, 4급 암모늄 화합물 등, 및 이의 배합물을 포함한다.
예시적인 계면 활성제 및/또는 유화제는 이에 제한되는 것은 아니지만, 천연 유화제(예를 들면, 아라비아 고무, 한천, 알긴산, 나트륨 알기네이트, 트라가칸트, 콘드럭스(chondrux), 콜레스테롤, 크산탄, 펙틴, 젤라틴, 난황, 카제인, 양모지, 콜레스테롤, 왁스, 및 레시틴), 콜로이드성 점토(예를 들면, 벤토나이트[알루미늄 실리케이트] 및 Veegum[마그네슘 알루미늄 실리케이트]), 장쇄 아미노산 유도체, 고분자량 알콜(예를 들면, 스테아릴 알콜, 세틸 알콜, 올레일 알콜, 트리아세틴 모노스테아레이트, 에틸렌 글리콜 디스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 및 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 폴리비닐 알콜), 카보머(예를 들면, 카복시 폴리메틸렌, 폴리아크릴산, 아크릴산 중합체, 및 카복시비닐 중합체), 카라기난, 셀룰로스성 유도체(예를 들면, 카복시메틸셀룰로즈 나트륨, 분말화 셀룰로즈, 하이드록시메틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈), 소르비탄 지방산 에스테르(예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트[Tween 20], 폴리옥시에틸렌 소르비탄[Tween 60], 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트[Tween 80], 소르비탄 모노팔미테이트[Span 40], 소르비탄 모노스테아레이트[Span 60], 소르비탄 트리스테아레이트[Span 65], 글리세릴 모노올레에이트, 소르비탄 모노올레에이트[Span 80]), 폴리옥시에틸렌 에스테르(예를 들면, 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트[Myrj 45], 폴리옥시에틸렌 수소화된 피마자유, 폴리에톡시화된 피마자유, 폴리옥시메틸렌 스테아레이트, 및 솔루톨(Solutol)), 수크로스 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르(예를 들면, 크레모포르), 폴리옥시에틸렌 에테르(예를 들면, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르[Brij 30]), 폴리(비닐-피롤리돈), 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트, 나트륨 올레에이트, 칼륨 올레에이트, 에틸 올레에이트, 올레산, 에틸 라우레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, Pluronic F 68, Poloxamer 188, 세트리모늄 브로마이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드, 도쿠세이트 나트륨 등 및/또는 이의 배합물을 포함한다.
예시적인 결합 제제는 이에 제한되는 것은 아니지만, 전분(예를 들면, 옥수수 전분 및 전분 페이스트); 젤라틴; 당(예를 들면, 수크로스, 글루코즈, 덱스트로스, 덱스트린, 당밀, 락토즈, 락티톨, 만니톨 등); 천연 및 합성 검(예를 들면, 아라비아 고무, 나트륨 알기네이트, 아이리쉬 모스(Irish moss)의 추출물, 판와르(panwar) 검, 가티 검, 이사폴 허스크(isapol husks)의 점액, 카복시메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 에틸셀룰로즈, 하이드록시에틸셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 미세결정성 셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트, 폴리(비닐-피롤리돈), 마그네슘 알루미늄 실리케이트(Veegum), 및 라치 아라보갈락탄(larch arabogalactan)); 알기네이트; 폴리에틸렌 옥사이드; 폴리에틸렌 글리콜; 무기 칼슘 염; 규산; 폴리메타크릴레이트; 왁스; 물; 알콜; 등; 및 이의 배합물을 포함한다.
예시적인 보존제는 항산화제, 킬레이트제, 항균성 보존제, 항진균성 보존제, 알콜 보존제, 산성 보존제, 및 다른 보존제를 포함할 수 있다. 예시적인 항산화제는 이에 제한되는 것은 아니지만, 알파 토코페롤, 아스코르브산, 아코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 모노티오글리세롤, 칼륨 메타비설파이트, 프로피온산, 프로필 갈레이트, 나트륨 아스코르베이트, 나트륨 비설파이트, 나트륨 메타비설파이트, 및 나트륨 설파이트를 포함한다. 예시적인 킬레이트제는 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 시트르산 일수화물, 디나트륨 에데테이트, 디칼륨 에데테이트, 에데트산, 푸마르산, 말산, 인산, 나트륨 에데테이트, 타르타르산, 및 삼나트륨 에데테이트를 포함한다. 예시적인 항균성 보존제는 이에 제한되는 것은 아니지만, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 벤질 알콜, 브로노폴, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로르헥시딘, 클로로부탄올, 클로로크레솔, 클로로크실레놀, 크레솔, 에틸 알콜, 글리세린, 헥세티딘, 이미두레아, 페놀, 페녹시에탄올, 페닐에틸 알콜, 페닐수은 니트레이트, 프로필렌 글리콜, 및 티메로살을 포함한다. 예시적인 항진균성 보존제는 이에 제한되는 것은 아니지만, 부틸 파라벤, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤, 벤조산, 하이드록시벤조산, 칼륨 벤조에이트, 칼륨 소르베이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 프로피오네이트, 및 소르브산을 포함한다. 예시적인 알콜 보존제는 이에 제한되는 것은 아니지만, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 페놀, 페놀성 화합물, 비스페놀, 클로로부탄올, 하이드록시벤조에이트, 및 페닐에틸 알콜을 포함한다. 예시적인 산성 보존제는 이에 제한되는 것은 아니지만, 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 베타-카로텐, 시트르산, 아세트산, 데하이드로아세트산, 아스코르브산, 소르브산, 및 피트산을 포함한다. 다른 보존제는 이에 제한되는 것은 아니지만, 토코페롤, 토코페롤 아세테이트, 데테록심 메실레이트, 세트리미드, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 에틸렌디아민, 나트륨 라우릴 설페이트(SLS), 나트륨 라우릴 에테르 설페이트(SLES), 나트륨 비설파이트, 나트륨 메타비설파이트, 칼륨 설파이트, 칼륨 메타비설파이트, 글리단트 플러스(Glydant plus), 페노닙, 메틸파라벤, Germall 115, Germaben II, 네올론(Neolone), 카톤(Kathon), 및 유실(Euxyl)을 포함한다. 특정한 양태에서, 보존제는 항산화제이다. 다른 양태에서, 보존제는 킬레이트제이다.
예시적인 완충제는 이에 제한되는 것은 아니지만, 시트레이트 완충 용액, 아세테이트 완충 용액, 포스페이트 완충 용액, 암모늄 클로라이드, 칼슘 카보네이트, 칼슘 클로라이드, 칼슘 시트레이트, 칼슘 글루비오네이트, 칼슘 글루셉테이트, 칼슘 글루코네이트, D-글루콘산, 칼슘 글리세로포스페이트, 칼슘 락테이트, 프로파노산, 칼슘 레불리네이트, 펜탄산, 이염기성 칼슘 포스페이트, 인산, 삼염기성 칼슘 포스페이트, 칼슘 하이드록사이드 포스페이트, 칼륨 아세테이트, 칼륨 클로라이드, 칼륨 글루코네이트, 칼륨 혼합물, 이염기성 칼륨 포스페이트, 일염기성 칼륨 포스페이트, 칼륨 포스페이트 혼합물, 나트륨 아세테이트, 중탄산나트륨, 나트륨 클로라이드, 나트륨 시트레이트, 나트륨 락테이트, 이염기성 나트륨 포스페이트, 일염기성 나트륨 포스페이트, 나트륨 포스페이트 혼합물, 트로메타민, 마그네슘 하이드록사이드, 알루미늄 하이드록사이드, 알긴산, 피로겐(pyrogen)-비함유 물, 등장성 염수, 링거 용액, 에틸 알콜 등, 및 이의 배합물을 포함한다.
예시적인 윤활제는 이에 제한되는 것은 아니지만, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산, 실리카, 탈크, 엿기름, 글리세릴 베하네이트, 수소화된 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 클로라이드, 류신, 마그네슘 라우릴 설페이트, 나트륨 라우릴 설페이트 등, 및 이의 배합물을 포함한다.
예시적인 오일은 이에 제한되는 것은 아니지만, 아몬드, 살구 씨, 아보카도, 바바수(babassu), 베르가못, 흑조(black current) 종자, 보리지(borage), 케이드(cade), 캐모마일, 카놀라, 캐러웨이(caraway), 카르나우바(carnauba), 피마자, 시나몬, 코코아 버터, 코코넛, 간유, 커피, 옥수수, 면실, 에뮤, 유칼립투스, 달맞이꽃, 생선, 아마인 종자, 게라니올(geraniol), 호리병박, 포도 종자, 헤이즐 넛트, 히솝(hyssop), 이소프로필 미리스테이트, 호호바, 쿠쿠이 넛트(kukui nut), 라반딘(lavandin), 라벤더, 레몬, 리시 쿠베바(litsea cubeba), 마카데미아 넛트, 당아욱, 망고 종자, 메도우폼(meadowfoam) 종자, 밍크, 넛멕, 올리브, 오렌지, 오렌지 라피(roughy), 야자, 야자 씨, 복숭아 씨, 땅콩, 양귀비 종자, 호박 종자, 평지 종자, 쌀겨, 로즈마리, 홍화, 백단, 사스쿠아나(sasquana), 사보리(savoury), 시벅턴(sea buckthorn), 참깨, 쉐아 버터, 실리콘, 대두, 해바라기, 차나무, 엉겅퀴, 쓰바키(tsubaki), 베티버(vetiver), 호두, 및 맥아 오일을 포함한다. 예시적인 오일은 이에 제한되는 것은 아니지만, 부틸 스테아레이트, 카프릴산 트리글리세라이드, 카프르산 트리글리세라이드, 사이클로메티콘, 디에틸 세바케이트, 디메티콘 360, 이소프로필 미리스테이트, 광유, 옥틸도데칸올, 올레일 알콜, 실리콘 오일 및 이의 배합물을 포함한다.
경구 및 비경구 투여용 액체 용량형은 이에 제한되는 것은 아니지만, 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 미세에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽제 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 성분 이외에, 액체 용량형은 당해 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 다른 용매, 용해화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자, 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 보조제, 예를 들면, 습윤 제제, 유화 및 현탁 제제, 감미제, 풍미제, 및 방향제를 포함할 수 있다. 비경구 투여용 특정한 양태에서, 본 발명의 콘쥬게이트(conjugates)는 용해화제, 예를 들면, 크레모포르, 알콜, 오일, 개질된 오일, 글리콜, 폴리소르베이트, 사이클로덱스트린, 중합체, 및 이의 배합물과 혼합된다.
주사가능한 제제, 예를 들면, 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁 제제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제형은 비독성 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있고, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중 용액이다. 사용될 수 있는 비히클 및 용매는 물, 링거 용액, U.S.P. 및 등장성 나트륨 클로라이드 용액이다. 또한, 멸균, 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위해, 임의의 무독성 고정 오일은 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하여 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예를 들면, 올레산은 주사가능한 제제로 사용된다.
주사가능한 제형은 예를 들면, 박테리아-보유 필터를 통해 여과하거나, 사용전에 멸균 수 또는 다른 멸균 주사가능한 매질에 용해 또는 분산시킬 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균 제제를 혼입하여 멸균시킬 수 있다.
약물의 효과를 연장하기 위해, 종종 피하 또는 근육내 주입으로부터 약물의 흡수를 느리게 하는 것이 바람직할 수 있다. 이는 수용해도가 나쁜 결정성 또는 무정형 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 수행될 수 있다. 이에 따라, 약물의 흡수 속도는 용해 속도에 좌우되고, 이에 따라, 결정 크기 및 결정 형태에 좌우될 수 있다. 대안적으로, 비경구로 투여되는 약물 형태의 지연된 흡수는 오일 비히클 중 약물을 용해시키거나 현탁시켜 수행된다.
직장 또는 질내 투여용 조성물은 통상적으로 본 발명의 콘쥬게이트를 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체와 혼합하여 제조될 수 있는 좌제이고, 이들 부형제 또는 담체는 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 주위 온도에서 고체이지만 체온에서 액체이어서 직장 또는 질 공강에서 용융되고 활성 성분을 방출시키는 좌제용 왁스이다.
경구 투여용 고체 용량형은 캡슐, 정제, 환제, 산제 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 용량형에서, 활성 성분은 적어도 하나의 불활성, 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예를 들면, 나트륨 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예를 들면, 전분, 락토즈, 수크로스, 글루코즈, 만니톨, 및 규산, b) 결합제, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로즈, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스, 및 아라비아 고무, c) 습윤제, 예를 들면, 글리세롤, d) 붕해제, 예를 들면, 한천, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 나트륨 카보네이트, e) 용해 지연제, 예를 들면, 파라핀, f) 흡수 가속화제, 예를 들면, 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들면, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예를 들면, 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예를 들면, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이의 혼합물과 혼합한다. 캡슐, 정제 및 환제에서, 용량형은 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물이 락토즈 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 부형제로서 사용하는 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐 중 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제, 및 과립제의 고체 용량형은 피막 및 쉘, 예를 들면, 장용 피막 및 약제학적 제형 기술분야에 널리 공지된 다른 피막으로 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명제를 포함할 수 있고, 이들은 활성 성분(들)만을 또는 우선적으로, 장관의 특정 부분에서, 임의로, 지연된 방법으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매봉된 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 형태의 고체 조성물은 락토즈 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 부형제로서 사용하는 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐 중 충전제로서 사용될 수 있다.
활성 성분은 상기한 하나 이상의 부형제를 갖는 미세-캡슐화된 형태일 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제, 및 과립제의 고체 용량형은 피막 및 쉘, 예를 들면, 장용 피막, 방출 조절제 및 약제학적 제형 기술분야에 널리 공지된 다른 피막으로 제조될 수 있다. 이러한 고체 용량형에서, 활성 성분은 적어도 하나의 불활성 희석제, 예를 들면, 수크로스, 락토즈 또는 전분과 혼합할 수 있다. 이러한 용량형은 일반적인 수행에서와 같이, 불활성 희석제 이외의 추가의 물질, 예를 들면, 정제화 윤활제 및 다른 정제화 조제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정성 셀룰로즈를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 용량형은 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 포함할 수 있고, 이들은 활성 성분(들)만을 또는 우선적으로, 장관의 특정 부분에서, 임의로, 지연된 방법으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매봉된 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소적 및/또는 경피 투여용 용량형은 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분제, 용액, 스프레이제, 흡입제 및/또는 패치를 포함할 수 있다. 일반적으로, 활성 성분은 멸균 조건하에서 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 임의의 필요한 보존제 및/또는 요구될 수 있는 완충제와 함께 혼합된다. 추가로, 본 발명은 경피 패치의 용도로 고려되고, 이는 종종 활성 성분의 조절된 전달을 체내에 제공하는 추가의 이점을 갖는다. 이러한 용량형은 예를 들면, 적합한 매질 중에 활성 성분을 용해 및/또는 분산시켜 제조할 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 속도는 속도 조절 막을 제공하고/하거나 활성 성분을 중합체 매트릭스 및/또는 겔 중에 분산시켜 조절할 수 있다.
본원에 기재된 피내 약제학적 조성물을 전달하는데 사용하기 위한 적합한 장치는 예를 들면, 미국 특허 제4,886,499호; 제5,190,521호; 제5,328,483호; 제5,527,288호; 제4,270,537호; 제5,015,235호; 제5,141,496호; 및 제5,417,662호에 기재된 바와 같은 단 니들(short needle) 장치를 포함한다. 피내 조성물은 피부로 니들의 효과적인 침투 길이를 제한하는 장치, 예를 들면, PCT 공보 WO 99/34850에 기재된 것 및 이의 기능적 등가물로 투여할 수 있다. 각질층을 관통하고 진피에 도달하는 제트를 제공하는 액체 제트 주사기를 통해 및/또는 니들을 통해 진피로 액체 백신을 전달하는 제트 주입 장치가 적합하다. 제트 주입 장치는 예를 들면, 미국 특허 제5,480,381호; 제5,599,302호; 제5,334,144호; 제5,993,412호; 제5,649,912호; 제5,569,189호; 제5,704,911호; 제5,383,851호; 제5,893,397호; 제5,466,220호; 제5,339,163호; 제5,312,335호; 제5,503,627호; 제5,064,413호; 제5,520,639호; 제4,596,556호; 제4,790,824호; 제4,941,880호; 제4,940,460호; 및 PCT 공보 WO 97/37705 및 WO 97/13537에 기재되어 있다. 피부의 외층을 통해 진피로 분말 형태의 백신을 가속화하는 압축된 기체를 사용하는 분말/입체 탄도(Ballistic) 전달 장치가 적합하다. 대안적으로 또는 추가로, 통상적인 시린지를 피내 투여의 종래의 만토우(mantoux) 방법으로 사용될 수 있다.
국소 투여에 적합한 제형은 이에 제한되는 것은 아니지만, 액체 및/또는 세미액체 제제, 예를 들면, 리니멘트제(liniments), 로션, 수중유 및/또는 유중수 에멀젼, 예를 들면, 크림, 연고 및/또는 페이스트, 및/또는 용액 및/또는 현탁액을 포함한다. 국소적으로-투여가능한 제형은 예를 들면, 약 1% 내지 약 10%(w/w) 활성 성분을 포함할 수 있지만, 활성 성분의 농도는 용매 중 활성 성분의 용해도 제한만큼 높을 수 있다. 국소 투여용 제형은 추가로 본원에 기재된 하나 이상의 추가의 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 구강을 통해 폐 투여용으로 적합한 제형으로 제조되고, 포장되고/되거나 판매될 수 있다. 이러한 제형은 통상적으로 활성 성분을 포함하고, 약 0.5 내지 약 7나노미터 또는 약 1 내지 약 6나노미터 범위의 직경을 갖는 무수 입자를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 추진체의 스트림이 분말이 분산될 수 있는 무수 분말 저장소를 포함하는 장치를 사용하고, 및/또는 자가 추진 용매/분말 분산 용기, 예를 들면, 밀봉된 용기 중에 저비등 추진제에 용해되고/되거나 현탁된 활성 성분을 포함하는 장치를 사용하는, 투여용 무수 분말 형태이다. 이러한 분말은 적어도 98%의 입자(중량 기준)가 0.5나노미터 초과의 직경을 갖고 적어도 95%의 입자(수 기준)가 7나노미터 미만의 직경을 갖는 입자이다. 대안적으로, 적어도 95%의 입자(중량 기준)가 1나노미터 초과의 직경을 갖고 적어도 90%의 입자(수 기준)가 6나노미터 미만의 직경을 갖는다. 무수 분말 조성물은 고체 미세 분말, 희석제, 예를 들면, 당을 포함할 수 있고, 통상적으로 단위 용량형으로 제공된다.
저비점 추진체는 일반적으로 대기압에서 65℉ 아래의 비점을 갖는 액체 추진체를 포함한다. 일반적으로 추진체는 조성물의 50 내지 99.9%(w/w)로 구성될 수 있고, 활성 성분은 조성물의 0.1 내지 20%(w/w)로 구성될 수 있다. 추진체는 추가의 성분, 예를 들면, 액상 비이온성 및/또는 고체 음이온성 계면활성제 및/또는 고체 희석제(활성 성분을 포함하는 입자와 동일한 상태의 입자 크기를 가질 수 있음)를 추가로 포함할 수 있다.
폐 전달을 위해 제형화된 본 발명의 약제학적 조성물은 용액 및/또는 현탁액의 액적 형태의 활성 성분을 제공할 수 있다. 이러한 제형은 활성 성분을 포함하는 수성 및/또는 희석된 알콜성 용액 및/또는 현탁액(임의로 멸균성)으로 제조되고, 포장되고/되거나 판매될 수 있고, 통상적으로 분무 및/또는 분사 장치를 사용하여 투여될 수 있다. 이러한 제형은 추가로 이에 제한되는 것은 아니지만, 풍미제, 예를 들면, 삭카린 나트륨, 휘발성 오일, 완충제, 계면 활성 제제, 및/또는 보존제, 예를 들면, 메틸하이드록시벤조에이트를 포함하는 하나 이상의 추가의 성분을 포함할 수 있다. 이러한 투여 경로에 의해 제공되는 액적은 약 0.1 내지 약 200나노미터의 범위의 평균 직경을 가질 수 있다.
폐 전달에 유용한 본원에 기재된 제형은 본 발명의 약제학적 조성물의 비내 전달에 유용하다. 비내 투여를 위해 적합한 또다른 제형은 활성 성분을 포함하고 약 0.2 내지 500μm의 평균 입자를 갖는 조악한 분말이다. 이러한 제형은 코로 들이마시는 방법으로, 즉, 콧구멍에 근접하여 유지시킨 분말의 용기로부터 비내를 통과하여 신속한 흡입에 의해 투여된다.
비내 투여에 적합한 제형은 예를 들면, 활성 성분의 대략 0.1%(w/w) 만큼 적은 양 및 100%(w/w) 만큼 많은 양으로 포함할 수 있고, 하나 이상의 본원에 기재된 추가의 성분을 포함할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 구강 투여에 적합한 제형으로 제조되고, 포장되고/되거나 판매될 수 있다. 이러한 제형은 예를 들면, 통상적인 방법으로 제조된 정제 및/또는 로젠지 형태일 수 있고, 예를 들면, 0.1 내지 20%(w/w) 활성 성분, 경구적으로 용해가능한 및/또는 분해가능한 조성물 및, 임의로, 하나 이상의 본원에 기재된 추가의 성분을 포함하는 잔량을 포함할 수 있다. 대안적으로, 구강 투여에 적합한 제형은 활성 성분을 포함하는 분말 및/또는 에어로졸화 및/또는 분무된 용액 및/또는 현탁액을 포함할 수 있다. 이러한 분말화, 에어로졸화 및/또는 분무된 제형은, 분산되는 경우, 약 0.1 내지 약 200나노미터의 범위의 평균 입자 및/또는 액적 크기를 가질 수 있고, 하나 이상의 본원에 기재된 추가의 성분을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 안과적 투여에 적합한 제형으로 제조되고, 포장되고/되거나 판매될 수 있다. 이러한 제형은 예를 들면, 점안제 형태일 수 있고, 예를 들면, 수성 또는 유성 액체 담체 중 활성 성분의 0.1/1.0%(w/w) 용액 및/또는 현탁액을 포함한다. 이러한 점적제는 추가로 완충제, 염, 및/또는 하나 이상의 본원에 기재된 다른 추가의 성분을 포함할 수 있다. 다른 안과적으로-투여가능한 유용한 제형은 미세결정성 형태 및/또는 리포좀성 제제의 활성 성분을 포함하는 제형을 포함한다. 점이제 및/또는 점안제는 본 발명의 범위내에 존재하는 것으로 고려된다.
제형화 및/또는 약제학적 제제의 제조에서 일반적인 고려사항은 예를 들면, 문헌에서 발견할 수 있다[참조: Remington: The Science and Practice of Pharmacy 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2005].
약제학적 조성물의 본원에 제공된 기재가 일반적으로 사람에게 투여하기에 적합한 약제학적 조성물에 대한 것이지만, 이러한 조성물은 모든 종류의 동물에게 투여하기에 일반적으로 적합하다는 것이 당해 기술분야의 숙련가들에게 알려져 있다. 다양한 동물에게 투여하기 위해 적합한 조성물을 만들기 위해 사람에게 투여하기에 적합한 약제학적 조성물의 개질은 널리 알려져 있고, 당해 기술분야의 숙련된 수의학적 약리학자는 필요한 경우 단지 일반적인 실험으로 이러한 개질을 설계하고/하거나 수행할 수 있다.
키트
또한, 본 발명에는 하나 이상의 본 발명의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태), 및/또는 본 발명의 약제학적 조성물을 포함하는 키트가 포함된다. 키트는 통상적으로 적합한 용기에 제공된다(예를 들면, 호일, 플라스틱, 또는 카드보드 패키지). 특정한 양태에서, 본 발명의 키트는 본원에 기재된 하나 이상의 약제학적 부형제, 약제학적 첨가제, 치료학적 활성제 등을 포함할 수 있다. 특정한 양태에서, 본 발명의 키트는 적합한 투여를 위한 수단, 예를 들면, 등급화 컵, 시린지, 니들, 위생 조제, 클리닝 조제 등을 포함할 수 있다. 특정한 양태에서, 본 발명의 키트는 적합한 투여를 위한 지시서 및/또는 적합한 투여를 위한 제법을 포함할 수 있다.
5. 치료 방법
본 발명은 또한 치료학적 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 이의 약제학적 조성물을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하여 FAAH 매개 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
추가로, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 이의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하여 환자에서 FAAH를 억제하는 방법을 제공한다.
투여가 고려되는 환자는 이에 제한되는 것은 아니지만, 사람(예를 들면, 남성, 여성, 유아, 어린이, 청소년, 성인, 노인 등) 및/또는 다른 영장류; 상업적으로 관련된 포유동물을 포함하는 포유동물, 예를 들면, 소, 돼지, 말, 양, 고양이, 및/또는 개; 및/또는 상업적으로 관련된 새를 포함하는 새, 예를 들면, 닭, 오리, 거위, 및/또는 칠면조를 포함한다. 본원에 기재된 "치료"는 환자가 고통받는 상태를 부분적으로 또는 완전히 억제하거나 약화시킴을 의미한다. 본원에 기재된 "치료학적 유효량"은 투여되는 경우 환자의 치료시 충분한 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 약제학적 조성물의 최소 양 또는 농도를 의미한다. 치료는 예방 또는 치료학적 요법을 통할 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 생물학적 샘플을 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 표 1, 2 또는 3에 기재된 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 생물학적 샘플에서 FAAH를 억제하는 방법을 제공한다.
FAAH 매개 질환, 장애 또는 상태는 이에 제한되는 것은 아니지만, 통증성 증후군, 질환 및/또는 장애, 염증성 장애, 면역 장애, 우울증, 불안, 수면장애, 음식섭취 거동, 운동장애, 녹내장, 신경보호 및 심혈관 질환을 포함한다.
특정한 양태에서, FAAH 매개 질환, 장애 또는 상태는 통증성 증후군, 질환 및/또는 장애이다. 본원에 기재된 "통증성 증후군, 질환 및/또는 장애"는 이에 제한되는 것은 아니지만, 신경병증 통증(예를 들면, 말초 신경병증 통증), 중추성통증, 구심로차단(deafferentiation) 통증, 만성 통증(예를 들면, 만성 통각수용 통증, 및 다른 형태의 만성 통증 예를 들면, 수술후 통증), 통각수용 수용체의 자극, 급성 통증(예를 들면, 환상 및 일시적 급성 통증), 비-염증성 통증, 염증성 통증, 암과 관련된 통증, 수술전 통증, 관절염 통증, 허리엉치 통증, 근골격 통증, 두통, 편두통, 근육통, 하배부 및 경부 통증, 치통 등을 특징으로 하는 장애를 포함한다.
특정한 양태에서, FAAH 매개 질환, 장애 또는 상태는 신경병증 통증이다. 용어 "신경병증 통증"은 신경 손상으로부터 야기된 통증을 의미한다. 신경병증 통증은 근육 또는 연결 조직에서 소 피부 신경 또는 소 신경을 포함하는 급성 조직 손상에 의해 야기된 통증인 통각수용 통증을 특징으로 한다. 신경병증 통증은 통상적으로 장기간 지속되거나 만성이고, 종종 수일 또는 수개월후에 초기 급성 조직 손상을 발병시킨다. 신경병증 통증은 지속성, 자발성 통증 뿐만 아니라, 일반적으로 통증이 없는 자극에 대한 통증 반응인 무해자극통증을 포함할 수 있다. 신경병증 통증은 또한 바늘통각검사와 같은 보통 사소한 통증 자극에 대한 강조된 반응인 통각과민을 특징으로 할 수 있다. 신경병증 통증성 증후군은 이후에 뉴런 손상을 발병시킬 수 있고, 수득한 통증은 수개월 또는 수년동안 지속될 수 있고, 심지어 본래 손상이 완전히 치료된 후에도 지속될 수 있다. 뉴런 손상은 말초 신경, 후근, 척수 또는 뇌의 특정 부위에서 발생될 수 있다. 신경병증 통증성 증후군은 당뇨병신경병증; 좌골신경통; 비-특이성 하배부 통증; 다발경화증 통증; 섬유근육통; HIV-관련 신경병증; 신경통, 예를 들면, 대상포진후 신경통 및 삼차 신경통; 및 물리적 외상, 절단, 암, 독소 또는 만성 염증 상태로부터 야기되는 통증을 포함한다. 신경병증 통증은 말초 신경 장애, 예를 들면, 신경종; 신경 압박; 신경 좌별, 신경 늘임 또는 불완전 신경 가로절단; 단발신경병증 또는 다발신경병증으로부터 야기될 수 있다. 신경병증 통증은 또한 장애, 예를 들면, 후근 신경절 압박; 척수의 염증; 척수의 타박상, 종양 또는 반측절단; 뇌간, 시상 또는 피질의 종양; 또는 뇌간, 시상 또는 피질의 외상으로부터 야기될 수 있다.
신경병증 통증의 증상은 이질적이고, 종종 자연적으로 쑤시거나 찌르는듯한 통증, 또는 진행성인 격심한 통증으로서 기술된다. 또한, 일반적인 비-통증성 감각과 관련된 통증, 예를 들면, "핀 및 바늘"(이상 감각 및 감각장애), 증가된 촉각 민감성(감각과민), 통증 감각 후 무해 자극(동적, 정적 또는 열 무해자극통증), 유해 자극에 대한 증가된 민감성(열, 냉각, 기계적 통각과민), 자극의 제거 후 계속되는 통증 감각(통각과민) 또는 선택적인 감각로의 부재 또는 결핍(통각감퇴)이 있다.
특정한 양태에서, FAAH 매개 질환, 장애 또는 상태는 비-염증성 통증 및/또는 염증성 통증이다. 비-염증성 통증의 형태는 이에 제한되지 않고, 말초 신경병증 통증(예를 들면, 말초 신경계에서 병변 또는 기능장애로 인한 통증), 중추성통증(예를 들면, 중추 신경계에서 병변 또는 기능장애로 인한 통증), 구심로차단 통증(예를 들면, 중추 신경계로의 감각 부여의 손실로 인한 통증), 만성 통각수용 통증(예를 들면, 특정 종류의 암 통증), 유해 통각수용 수용체의 자극(예를 들면, 조직 손상 또는 절박한 조직 손상에 대한 반응에서 느끼는 통증), 환상 통증(예를 들면, 더 이상 존재하지 않는 신체의 일부에서 느끼는 통증), 정신병 환자가 느끼는 통증(예를 들면, 물리적 원인이 존재할 수 없는 경우의 통증), 및 이동성 통증(예를 들면, 여기서, 통증은 반복적으로 체내에서 위치가 변한다)을 포함한다. 특정한 양태에서, 비-염증성 통증 및/또는 염증성 통증은 장애, 예를 들면, 염증성 장애(예를 들면, 자가면역 장애)에 관련된다.
특정한 양태에서, FAAH 매개 질환, 장애 또는 상태는 염증성 장애이다. 용어 "염증성 장애"는 다음 하나 이상의 징후를 특징으로 하는 질환 또는 상태를 언급한다: 통증(유해 물질의 생성 및 신경의 자극으로부터의 통증), 열(혈관확장으로부터의 열), 발적(redness)(혈관확장 및 증가된 혈류로부터의 발적), 부기(유체의 과잉 유입 또는 제한된 유출로부터의 부기) 및 기능 손실(부분적이거나 완전한, 일시적이거나 영구적일 수 있는 기능상실). 염증성 장애는 이에 제한되지 않고, 혈관에 영향을 주는 장애(다발동맥염, 측두동맥염); 관절에 영향을 주는 장애(관절염: 결정성, 골-, 건선, 반응, 류마티스, 라이터); 위장관에 영향을 주는 장애(크론질환, 궤양 결장염); 피부에 영향을 주는 장애(피부염); 또는 다중 기관 및 조직에 영향을 주는 장애(전신홍반루푸스)을 포함한다. 염증성 장애는 이에 제한되는 것은 아니지만, 혈관 질환, 편두통 두통, 긴장성 두통, 결절동맥주위염, 갑상샘염, 재생불량빈혈, 호지킨 질환, 사이에로도마(scierodoma), 류마티스열, I형 당뇨병, 중증근육무력증, 사코이드증, 콩팥증후군, 베체트 증후군, 다발근육염, 치은염, 과민, 결막염, 다발경화증, 및 허혈(예를 들면, 심근 허혈)에 관련된 염증 등을 포함한다. 화합물 및 조성물은 뇌장애와 관련된 신경염증(예를 들면, 파킨슨질환 및 알츠하이머질환) 및 두개 방사선손상에 관련된 만성 염증을 치료하기 위해 유용할 수 있다. 화합물은 급성 염증 상태(예를 들면, 감염으로부터 야기되는 상태) 및 만성 염증 상태(예를 들면, 천식, 관절염 및 염증성 장 질환으로부터 야기되는 상태)의 치료에 유용할 수 있다. 화합물은 또한 외상 및 비-염증성 근육통에 관련된 염증의 치료에 유용할 수 있다. 염증은 다양한 형태이고, 이에 제한되는 것은 아니지만, 급성, 유착, 위축, 카타르성, 만성, 경화, 확산, 파종, 삼출, 섬유소, 섬유성, 초점, 육아종, 과다형성, 비대, 간질성, 전이, 괴사, 폐쇄, 실질성, 형성성, 증식성, 번식성, 막유사성, 화농, 경화, 장액형성(seroplastic), 장액, 단순, 특이성, 아급성, 고름, 독성, 외상, 및/또는 궤양성 염증을 포함한다.
특정한 양태에서, FAAH 매개 질환, 장애 또는 상태는 면역 장애이다. 면역 장애, 예를 들면, 자가-면역 장애는 이에 제한되는 것은 아니지만, 관절염(류마티스 관절염, 척추관절병증, 통풍 관절염, 퇴행성 관절질환, 예를 들면, 골관절염, 전신홍반루푸스, 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 강직척추염, 미분화 척추염, 베체트 질환, 자가면역성 용혈성 빈혈, 다발경화증, 근위축측삭경화증, 아밀로시스(amylosis), 급성 통증 어깨, 건선, 및 소아 관절염을 포함함), 천식, 죽상동맥경화증, 골다공증, 기관지염, 건염, 윤활낭염, 피부 염증 장애(예를 들면, 건선, 습진, 화상, 피부염), 야뇨증, 호산구 질환, 위장 장애(예를 들면, 염증성 장 질환(IBD), 소화궤양, 국소장염, 게실염(diverticulitis), 위장 출혈, 크론병, 위염, 설사, 과민성 장 증후군 및 궤양 결장염), 및 위장운동촉진제로 개선되는 장애(예를 들면, 장폐색증, 수술후 장폐색증 및 패혈증 도중 장폐색증; 위식도역류 질환(GORD, 또는 이의 동의어 GERD); 호산구 식도염, 위마비, 예를 들면, 당뇨병성 위마비; 식품 못견딤증 및 식품 알레르기 및 다른 기능성 장 장애, 예를 들면, 비-궤양 소화불량(NUD) 및 비-심장 흉부 통증(NCCP))을 포함한다.
특정한 양태에서, 면역 장애는 위장 장애이다. 몇몇의 양태에서, 면역 장애는 염증성 장 질환(IBD), 소화궤양, 국소장염, 게실염, 위장 출혈, 크론병, 위염, 설사, 과민성 장 증후군 및 궤양 결장염. 다른 양태에서, 면역 장애는 염증성 장 질환 (IBD)이다.
특정한 양태에서, 면역 장애는 피부 염증 장애이다. 몇몇의 양태에서, 면역 장애는 건선, 습진, 화상 또는 피부염이다. 또다른 양태에서, 면역 장애는 건선이다.
특정한 양태에서, FAAH 매개 질환, 장애 또는 상태는 불안이다. 본원에 기재된 "불안"은 이에 제한되는 것은 아니지만, 불안 및 불안 장애 또는 상태, 예를 들면, 임상 불안, 공황 장애, 광장공포증, 범불안 장애, 특이 공포증, 사회 공포증, 강박반응성 장애, 급성 스트레스 장애, 및 외상후 스트레스 장애; 및 불안 특성을 갖는 적응 장애, 일반적인 의학적 상태로 인한 불안 장애, 및 물질 유도된 불안 장애를 포함한다. 이러한 치료는 또한 환자(예를 들면, 불안증을 갖는 환자)에서 수면을 유도하거나 촉진하는 것일 수 있다.
특정한 양태에서, FAAH 매개 질환, 장애 또는 상태는 수면장애이다. "수면장애"는 이에 제한되는 것은 아니지만, 불면증, 수면무호흡, 하지불안증후군(RLS), 수면위상지연증후군(DSPS), 주기성 사지 운동장애(PLMD), 저호흡증후군, 신속한 안구 운동 거동 장애(RBD), 교대근무 수면장애(SWSD), 및 수면 문제(예를 들면, 사건수면), 예를 들면, 악몽, 야경증, 잠꼬대, 머리찍기, 코골이, 및 턱 악물기 및/또는 이갈이(bruxism)를 포함한다.
특정한 양태에서, FAAH 매개 질환, 장애 또는 상태는 우울증이다. 본원에 기재된 "우울증"은 이에 제한되는 것은 아니지만, 우울 장애 또는 상태, 예를 들면, 주요 우울 장애(단극성 우울증), 기분저하 장애(만성, 경증 우울증) 및 양극성 장애(조울증)를 포함한다. 우울증은 임상적 또는 무증상(subclinical) 우울증일 수 있다.
특정한 양태에서, FAAH 매개 질환, 장애 또는 상태는 섭식 거동이다. 본원에 기재된 "섭식 거동"은 이에 제한되는 것은 아니지만, 식이 장애(예를 들면, 다양한 특성의 식욕 부진(거식증(anorexias) 및 악액질 (cachexias)), 비만을 야기하는 과식), 암 및 다른 소모 상태에 관련된 체중 감소를 포함한다. 본원에 기재된 화합물은 또한 포유동물에서 체지방의 감소 및 비만의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 또한 이들 건강 상태와 관련된 질환을 예방 또는 치료하기 위해 사용될 수 있다.
특정한 양태에서, FAAH 매개 질환, 장애 또는 상태는 운동장애이다. 다른 양태에서, FAAH 매개 질환, 장애 또는 상태는 녹내장이다. 또다른 양태에서, FAAH 매개 질환, 장애 또는 상태는 신경보호이다. 또다른 양태에서, FAAH 매개 질환, 장애 또는 상태는 심혈관 질환이다.
특정한 양태에서, 상기 방법은 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 형태를, 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 제공한다. 몇몇의 양태에서, 상기 방법은 표 1, 2 또는 3에 제공된 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 형태를 투여함을 제공한다. 다른 양태에서, 상기 방법은 0.01μM 이하의 Ki 또는 0.01μM 내지 0.1μM의 Ki를 갖는 표 1, 2 또는 3에 제공된 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 형태(즉, "A" 또는 "B"로서 나타내는 활성을 갖는 화합물)를 투여함을 제공한다. 또다른 양태에서, 상기 방법은 0.01μM 이하의 Ki를 갖는 표 1, 2 또는 3에 제공된 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 형태(즉, "A"로서 나타내는 활성을 갖는 화합물)를 투여함을 제공한다.
6. 투여
본 발명의 화합물은 치료에 유효한 투여의 임의의 양 및 임의의 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 요구되는 정확한 양은 환자에 따라, 환자의 종, 연령, 및 일반적인 상태, 감염의 중증도, 특정 조성물, 투여 방식, 활성의 방식 등에 좌우되어 다양할 수 있다. 본 발명의 화합물은 통상적으로 투여 용이성 및 용량형 균질함을 위한 용량형 단위 형태로 제형화된다. 그러나, 본 발명의 조성물의 총 매일 사용량은 안전한 의학적 판단의 범위내에서 관련되는 의사가 결정할 수 있다는 것으로 이해된다. 특정한 환자 또는 유기체를 위한 특정한 치료학적 유효 용량 농도는 치료되는 질환, 장애, 또는 상태 및 장애의 중증도; 사용되는 특정한 활성 성분의 활성; 사용되는 특정한 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로, 및 사용되는 특정한 활성 성분의 배출 속도; 치료 기간; 사용되는 특정한 활성 성분과 병용하여 또는 동시에 사용되는 약물; 및 의학 분야에 잘 공지되어 있는 인자를 포함하는 다양한 인자에 좌우될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 본 발명의 조성물은 임의의 경로로 투여될 수 있다. 몇몇의 양태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 여러가지 경로, 예를 들면, 경구, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 피하, 뇌실내, 경피, 진피내, 직장, 질내, 복막내, 국소(분말, 연고, 크림, 및/또는 드롭제로서), 점막, 비내, 구강, 장관, 설하를 통해; 기관내 주입, 기관지 주입, 및/또는 흡입에 의해; 및/또는 경구 스프레이, 비내 스프레이, 및/또는 에어로졸로서 투여된다. 특이적으로 고려되는 경로는 전신 정맥내 주입, 혈액 및/또는 림프 공급을 통한 국소 투여, 및/또는 병이 있는 부위로의 직접 투여이다. 일반적으로 가장 적합한 투여 경로는 여러가지 인자, 예를 들면, 제제의 특성(예를 들면, 위장관 환경에서 이의 안정성), 환자의 상태(예를 들면, 경구 투여를 견딜 수 있는 환자인지의 여부) 등에 좌우될 수 있다. 존재하는 경우, 경구 및/또는 비내 스프레이 및/또는 에어로졸 경로는 치료학적 제제를 폐 및/또는 호흡기에 직접적으로 전달하는데 가장 일반적으로 사용된다. 그러나, 본 발명은 약물 전달 과학으로 진보되는 적합한 경로에 의한 본 발명의 약제학적 조성물의 전달을 포함한다.
치료학적 유효량을 성취하는데 요구되는 화합물의 정확한 양은 환자에 따라, 환자의 종, 연령, 및 일반적인 상태, 부작용 또는 장애의 중증도, 특정한 화합물(들)의 특성, 투여 방식 등에 좌우되어 다양할 수 있다. 바람직한 용량형은 1일 3회, 1일 2회, 1일 1회, 격일, 3일에 1회, 1주 1회, 2주 1회, 3주 1회, 또는 4주 1회로 전달될 수 있다. 특정한 양태에서, 바람직한 용량형은 다중 투여(예를 들면, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14회, 또는 그 이상 투여)를 사용하여 전달될 수 있다.
본 발명의 특정한 양태에서, 1일 1회 이상으로 70kg 성인 사람에게 투여하기 위한 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물은 단위 용량형당 약 0.0001mg 내지 약 1000mg의 본 발명의 화합물을 포함할 수 있다. 본원에 기술된 용량 범위는 성인에게 본 발명의 약제학적 조성물을 투여하기 위한 지시를 제공하는 것으로 이해된다. 예를 들면, 어린이 또는 청소년에게 투여되는 양은 개업의 또는 당해 기술분야의 숙련가에 의해 결정될 수 있거나, 성인에게 투여되는 것과 동일하거나 보다 낮을 수 있다.
상기 및 본원에 기재된 본 발명의 화합물 또는 조성물은 하나 이상의 추가의 치료학적 활성제와 병용하여 투여될 수 있다는 것으로 이해된다.
"~와의 병용"은 이러한 전달 방법이 본 발명의 범위내에서 확실히 포함되지만, 제제가 동시에 투여되고/되거나 함께 전달하기 위해 제형화되어야 함을 의도하지는 않는다. 조성물은 하나 이상의 다른 추가의 치료학적 활성제와 동시에, 이전에 또는 이후에 투여될 수 있다. 일반적으로, 각각의 제제는 용량 및/또는 제제를 위해 결정되는 시간 계획에 따라 투여될 수 있다. 추가로, 이러한 병용에 사용되는 추가의 치료학적 활성 제제는 단일 조성물과 함께 투여되거나 상이한 조성물로 개별적으로 투여될 수 있다는 것으로 이해된다. 임의의 용법에서 사용되는 특정한 병용은 추가의 치료학적 활성 제제와의 본 발명의 화합물의 혼화성 및/또는 성취되는 목적하는 치료학적 효과를 고려할 수 있다.
일반적으로, 병용하여 사용되는 추가의 치료학적 활성제는 개별적으로 사용되는 수준을 초과하지 않는 수준으로 사용되는 것으로 예상된다. 몇몇의 양태에서, 병용하여 사용되는 수준은 개별적으로 사용되는 수준 보다 낮을 수 있다.
"치료학적 활성 제제" 또는 "활성 제제"는 예방 및 치료학적 치료를 포함하는 치료법에 유용한 물질을 언급한다.
본 발명은 생체이용성의 개선, 대사의 감소 및/또는 조절, 배출의 억제, 및/또는 신체내 분포(distribution)의 조절이 가능한 제제와 병용한 본 발명의 약제학적 조성물의 전달을 포함한다. 또한, 사용되는 치료는 동일한 장애에 대해 목적하는 효과를 성취할 수 있고/있거나(예를 들면, 본 발명의 화합물은 소염, 항-불안 및/또는 항-우울 제제 등과 병용하여 투여될 수 있다), 이들은 상이한 효과를 성취할 수 있다(예를 들면, 해로운 부작용의 조절)는 것이 이해된다.
예시적인 활성제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 항-암 제제, 항생제, 항-바이러스 제제, 마취제, 항-응고제, 효소 억제제, 스테로이드성 제제, 스테로이드성 또는 비-스테로이드성 소염 제제, 항히스타민, 면역억제제, 항-종양 제제, 항원, 백신, 항체, 충혈제거제, 진정제, 오피오이드, 통증-완화 제제, 진통제, 항-발열제, 호르몬, 프로스타글란딘, 프로게스테론(progestational) 제제, 항-녹내장 제제, 안약, 항콜린제, 항-우울제, 항-정신병제, 수면제, 신경안정제, 항-경련제, 근육 이완제, 항-연축제, 근육 수축제, 채널 차단제, 축동 제제, 항-분비 제제, 항-혈전 제제, 항응고제, 항-콜린제, β-아드레날린성 차단 제제, 이뇨제, 심장혈관 활성제, 혈관작용제, 혈관확장 제제, 항-고혈압 제제, 혈관형성 제제, 세포-세포외 매트릭스 상호작용 조절제(예를 들면, 세포 성장 억제제 및 항-유착 분자), 또는 DNA, RNA, 단백질-단백질 상호작용, 단백질-수용체 상호작용 등의 억제제/인터컬레이터(intercalators)를 포함한다. 활성제는 소 유기 분자 예를 들면, 약물 화합물(예를 들면, (CFR(the Code of Federal Regulations)에 제공된 식약청에 의해 승인된 화합물), 펩티드, 단백질, 탄수화물, 모노삭카라이드, 올리고삭카라이드, 폴리삭카라이드, 핵산단백질, 점액단백질, 지단백, 합성 폴리펩티드 또는 단백질, 단백질에 결합된 소 분자, 당단백질, 스테로이드, 핵산, DNA, RNA, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드, 올리고뉴클레오티드, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 지질, 호르몬, 비타민 및 세포를 포함한다.
특정한 양태에서, 추가의 치료학적 활성 제제는 통증-완화제이다. 다른 양태에서, 추가의 치료학적 활성 제제는 소염제이다.
7. 생물학적 활성의 측정 방법
다양한 치료학적 용도를 위한 본 발명의 화합물의 활성을 측정하는 방법은 당해 기술 분야에 널리 공지되어 있다. 이들은 이에 제한되는 것은 아니지만, 분리된 FAAH의 활성을 결합하고/하거나 조절하는 화합물 뿐만 아니라 치료법의 동물 및 세포 모델을 발견하기 위한 고 처리량 스크리닝을 포함한다.
본원에 기재된 화합물에 대한 검정은 고 처리량 스크리닝에 따른다. 본 발명의 화합물을 스크리닝하는데 유용한 검정은 FAAH에 대한 억제제의 결합을 검출할 수 있거나, 기질, 예를 들면, 올레오일에탄올아미드 또는 아난아다미드의 가수분해에 의해 생성되는 반응 생성물(예를 들면, 지방산 아미드 또는 에탄올아민)의 방출을 검출할 수 있다. 기질은 방출된 반응 생성물의 검출을 수행하기 위해 표지될 수 있다. 미국 특허 제5,559,410호에는 단백질에 대한 고 처리량 스크리닝 방법이 기재되어 있고, 미국 특허 제5,576,220호 및 제5,541,061호에는 리간드/항체 결합에 대한 스크리닝 고 처리량 방법이 기재되어 있다.
항통각수용 효과에 대한 FAAH 억제제를 스크리닝 하기 위한 방법은 당해 기술분야의 숙련가들에게 잘 공지되어 있다. 예를 들면, 시험 화합물은 마우스 핫-플레이트 시험 및 마우스 포르말린 시험 및 측정된 열적 또는 화학적 조직 손상에 대한 통각수용 반응에서 피험 동물에게 투여할 수 있다[참조: 항통각수용 활성에 대한 스크리닝 방법을 교시하는 미국 특허 제6,326,156호; Cravatt et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (2001) 98:9371-9376].
2개의 약리학적으로 확인된 불안의 동물 모델은 상승된 제로 미로 시험 및 분리-유도된 초음파 방출 시험이다. 제로 미로는 2개의 개방 및 2개의 폐쇄 4분면을 갖는 고도 환상 플랫폼으로 이루어지고, 환경을 탐험하려는 동물의 본능과 개방 공간의 공포 사이에서의 갈등을 기초로 하고, 여기서, 포식동물(predators)에 의해 침략받을 수 있다[참조: Bickerdike, M. J. et al., Eur. J. Pharmacol, (994) 271, 403-411; Shepherd, J. K. et al., Psychopharmacology, (1994) 116, 56-64]. 임상적으로 사용되는 불안완화 약물, 예를 들면, 벤조디아제핀은 소비되는 시간 비율 및 개방 구획으로의 도입 수를 증가시킨다.
항-불안 화합물에 대한 제2 시험은 초음파 발성 방출 모델이고, 이는 우리로부터 제거된 래트 새끼(pups)에 의해 방출된 스트레스-유도된 발성의 수를 측정한다[참조: Insel, T. R. et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 24, 1263-1267 (1986); Miczek, K. A. et al., Psychopharmacology, 121, 38-56 (1995); Winslow, J. T. et al., Biol. Psychiatry, 15, 745-757 (1991).
우울증 치료에서 본 발명의 화합물의 효과는 래트에서 만성 경도 스트레스 유도된 쾌감 상실 모델에서 시험될 수 있다. 이 모델은 만성 경도 스트레스가 보상(예를 들면 수크로스의 소비)에 대한 민감성의 점차적 감소를 야기하고, 이러한 감소는 항우울제를 이용한 만성 치료에 의해 용량-의존적으로 전도되는 관찰을 기초로 한다. 이 방법은 이미 기술되고 있고, 이 시험은 문헌에 보다 상세하게 나타나 있다[참조: Willner, Paul, Psychopharmacology, 1997, 134, 319-329].
항우울 활성에 대한 또다른 시험은 강제 수영 시험이다(참조: Nature 266, 730-732, 1977). 이러한 시험에서, 동물은 제제로 바람직하게는 복막내 경로 또는 경구 경로로 시험하기 30분 또는 60분 전에 투여된다. 동물을 물을 채운 결정화 접시에 놓고, 이들이 움직이지 않고 유지하는 시간을 측정한다. 이어서, 부동 시간은 증류된 물로 처리된 대조 그룹과 비교한다. 이미프라민 25mg/kg을 양성 대조군으로서 사용될 수 있다. 항우울 화합물은 마우스의 부동 시간을 감소시키고, 이에 따라 침수된다(immersed).
항우울 활성에 대한 또다른 시험은 마우스의 꼬리 매달기 시험이다(참조: Psychopharmacology, 85, 367-370, 1985). 이러한 시험에서, 동물은 바람직하게는 연구 화합물로 복막내 경로 또는 경구 경로로 시험하기 30분 또는 60분 전에 치료된다. 이어서, 동물은 꼬리로 매달리며, 이의 부동 시간은 컴퓨터 시스템에 자동으로 기록된다. 이어서, 부동 시간은 증류된 물로 처리된 대조 그룹과 비교한다. 이미프라민 25mg/kg을 양성 대조군으로서 사용될 수 있다. 항우울 화합물은 마우스의 부동 시간을 감소시킨다.
동물 모델은 당해 기술분야의 숙련가들에게 시험 화합물의 항경련제 활성을 연구하기 위해 이용가능하다. 예를 들면, 이러한 시험을 성취하기 위한 방법이 미국 특허 제6,309,406호 및 미국 특허 제6,326,156호에 기재되어 있다.
FAAH의 억제는 시험 동물에 수면을 유도하는 것이 보고되어 있다(미국 특허 제6,096,784호). 수면 유도 화합물을 연구하는 방법은 당해 기술분야의 숙련가에게 잘 공지되어 있다. 특히, FAAH 억제 화합물의 수면을 유도하거나 불면증을 치료하는 능력을 시험하는 방법은 미국 특허 제6,096,784호 및 미국 특허 제6,271,015호에 기재되어 있다. 가장 분명하게는, 화합물은 시험 동물(예를 들면, 래트 또는 마우스) 또는 사람에 투여될 수 있고, 수면에 소비되는(예를 들면, 감긴 눈, 운동 정지) 수반되는 시간(예를 들면, 개시, 기간)이 관찰될 수 있다(참조: WO 98/24396).
강경증을 유도하는 FAAH 억제제를 스크리닝하는 방법은 또한 당해 기술분야의 숙련가에게 잘 공지되어 있다. 문헌[참조: Quistand et al. in Toxicology and Applied Pharmacology 173: 48-55 (2001). Cravatt et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98:9371- 9376 (2001).
식욕 거동을 검정하는 방법은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 예를 들면, 미국 특허 제6,344,474호(Maruani et al.)은 2개의 이러한 검정을 교시한다. 식욕 거동 효과를 검정하는 방법은 FAAH 억제제를 래트로 투여하는 것이고, 수크로스 용액의 흡수 효과를 검정한다. 당해 방법은 문헌에 교시된다[참조: W. C. Lynch et al., Physiol. Behav., 1993, 54, 877-880].
8. FAAH의 세린-241 및 보론산 억제제 사이의 공유결합 복합체 형성
본 발명에 제공된 화합물은 Ser-241 FAAH의 친핵성 측쇄를 갖는 가역적인 공유결합 복합체를 형성한다.
따라서, 본 발명은 또한 단백질의 세린 잔기와 결합된(예를 들면, 복합체화된) 상기 및 본원에 정의한 바와 같은 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
[화학식 Ic]
Figure pat00148
[화학식 IIc]
Figure pat00149
[화학식 IIIC]
Figure pat00150
상기 화학식 Ic, IIc 및 IIIc에서,
여기서, Res1-Ser-Res2는 약 400 내지 약 600개의 잔기 길이를 갖는 단백질이다.
"Ser"는 세린 잔기를 의미한다. 특정한 양태에서, Ser은 FAAH 단백질의 Ser241이다. 몇몇의 양태에서, 단백질은 래트 FAAH이다. 다른 양태에서, 단백질은 사람 FAAH(서열 번호 1)이다. 특정한 양태에서, 단백질의 활성 위치는 142에서 Lys이고; 217에서 Ser이고; 241에서 Ser이다. 특정한 양태에서, 화합물은 Ser241에 결합된다.
Res1은 Ser 보다 N-말단에 근접한 잔기(들)를 의미한다. Res2는 Ser 보다 C-말단에 근접한 잔기(들)을 의미한다. 특정한 양태에서, Res1은 (Ser) 보다 N 말단에 근접한 24개의 아미노산인 세린 잔기 및 (Ser) 보다 N 말단에 근접한 99개의 아미노산인 라이신 잔기를 갖는다.
특정한 양태에서, Z1 및 Z2는 둘 다 -OH이다. 따라서, 특정한 양태에서, 화합물은 보론산 화합물이다.
특정한 양태에서, 환 A는 임의로 치환된 페닐이다.
예를 들면, 특정한 양태에서, 본 발명은 단백질의 세린 잔기와 관련된 본 발명에 기재된 화학식 IIIac의 복합체를 제공한다.
[화학식 IIIac]
Figure pat00151
특정한 양태에서, 환 A는 적어도 하나의 불소 치환체를 포함하는 치환된 페닐이다. 특정한 양태에서, n은 1이고, R1은 불소이다. 특정한 양태에서, R1은 붕소 원자에 대해 오르토 위치이다.
다른 양태에서, 환 B는 임의로 치환된 페닐이다. 예를 들면, 특정한 양태에서, 본 발명은 상기 및 본원에 정의된 단백질의 세린 잔기와 결합된 화학식 IIIbc의 화합물을 제공한다.
[화학식 IIIbc]
Figure pat00152
특정한 양태에서, 환 B는 적어도 하나의 불소 치환체를 포함하는 치환된 페닐이다. 특정한 양태에서, m은 1이고, R2는 불소이다. 특정한 양태에서, R2는 링커 그룹 X에 대해 메타 위치이다.
9. 합성 방법
다수의 방법이 본 발명의 화합물을 합성하기 위해 당해 기술분야에 공지되어 있다. 보로네이트 에스테르를 합성하기 위한 일반적인 방법은 오가노금속성 종과 유기 보레이트, 예를 들면, 트리메틸 보레이트와의 반응이다. 통상적인 오가노금속성 종은 이에 제한되는 것은 아니지만, 알킬 리튬 및 그리냐드 시약을 포함한다. 보로네이트의 합성을 위한 다른 방법은 보로네이트가 알킬 리튬 시약 또는 그리냐드 시약을 허용하지 않을 수 있는 민감한 관능기를 포함하는 경우 사용된다. 이들 방법은 아릴 또는 알케닐 할라이드 및 디보로네이트 또는 디알콕시 보란의 팔라듐 커플링 반응 및 알켄 또는 알킨의 하이드로보론화를 포함한다. 이러한 방법을 사용하여 보로네이트의 다양한 형태가 합성될 수 있다. 보로네이트는 용이하게 수성 산성 조건하에서 적합한 산을 사용하여 보로네이트를 가수분해하여 보론산으로 변형될 수 있다. 적합한 산은 이에 제한되는 것은 아니지만, HCl, H2SO4, 및 HBr을 포함한다. 보로네이트를 가수분해하는 다른 방법은 실시예 5에 예시되는 산화제, 예를 들면, NaIO4를 사용하는 산화적 가수분해이다. 본 발명의 화합물의 보론산은 알콜에 노출되는 경우 용이하게 보론산 에스테르를 형성된다. 수득한 보론산 에스테르는 또한 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. 사이클릭 보로네이트는 특정한 디올(예를 들면, 1,2- 및 1,3-디올)이 사용되는 경우 형성된다. 본 발명의 화합물의 보론산은 보론산 잔기를 탈수시켜 이량체, 삼량체 및 사량체, 및 이의 혼합물을 형성하여 용이하게 올리고머성 무수물을 형성한다. 이러한 종은 물의 존재하에 생리학적 조건하에서 가수분해에 의해 보론산으로 다시 변환된다.
[실시예]
본 발명은 일반적으로 기재되며, 다음 실시예를 참조하여 용이하게 이해할 수 있고, 이는 단지 본 발명의 특정한 측면 및 양태를 예시하기 위한 목적을 위해 포함되며, 본 발명을 제한하려는 의도는 아니다.
실시예 1
3,4'-디플루오로비페닐-4-일보론산(1)의 합성
Figure pat00153
화합물(5): 오븐-건조된 100mL 환저 플라스크에서, 보론산(3)(1.00g, 1.0당량)을 첨가하고, 이어서, 디브로모벤젠(2)(3.60g, 2.0당량)을 첨가하고, 팔라듐 시약(150mg)을 디옥산 중에 용해시켜 황색 용액을 수득하였다. 중탄산나트륨 수용액(2M, 14mL)을 첨가하여 베이지색 현탁액을 형성하였다. 현탁액을 80℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응물을 증발 건조시키고, 잔류물을 EtOAc(75mL) 및 물(25mL)에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 오일을 헥산으로 크로마토그래피하여 1.07g(57% 수율)의 화합물(4)을 백색 고체로서 수득하고, 528mg(30% 수율)의 화합물(5)을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물(7): 팔라듐 시약(61mg, 0.12당량) 및 트리사이클로헥실포스핀(70mg, 0.28당량)을 디옥산 중에 Ar 분위기하에 용해시키고, 30분 동안 실온에서 교반하였다. 적색 용액에, 붕소 시약(6)(246mg, 1.1당량), 칼륨 아세테이트(130mg, 1.5당량) 및 비페닐 브로마이드(4)(237mg, 1.0당량)를 이러한 순서로 첨가하였다. 이어서, 짙은 적색 용액을 80℃에서 72시간 동안 가열하고, 이때 당해 용액이 녹색이 된다. LCMS는 불완전한 반응을 나타내고, 이에 따라 새로운 분획의 Pd2(dba)3 및 (C6H11)3P를 첨가하고, 추가로 24시간 동안 계속 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 물(7mL)로 처리하고, EtOAc(3 X 35mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수(25mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 흑갈색 오일을 수득하였다. 오일을 9:1 헥산/에틸 아세테이트로 크로마토그래피하여 백색 고체를 분리하고, 66mg(27% 수율)의 화합물(7)을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물(1): 보로네이트 에스테르(7)(66mg, 1.0당량), 나트륨 페리오데이트(130mg, 3.0당량) 및 암모늄 아세테이트(48mg, 3.0당량)를 아세톤/물 2:1(12 mL/6mL)에 용해시키고, 48시간 동안 교반하면 LCMS은 반응이 완료됨을 나타낸다. 이어서, 반응물을 증발시켜 백색 고체를 수득하고, 이를 물에 흡수시키고, 1N HCl로 산성화시켰다. 현탁액을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 백색 고체를 수득하고, 헥산으로 분쇄하여 20mg(40% 수율)의 목적하는 생성물(1)을 분리하여 수득하였다. MS (ESI(-)) m/e 233.01 (M-H).
실시예 2
화합물(8)의 합성: 화합물(8)을 실시예 1에 기재된 것과 동일한 방법을 사용하여 화합물(5)을 화합물(4) 대신 사용하여 합성할 수 있다. MS (ESI(-)) m/e 233.04(M-H).
Figure pat00154
실시예 3
화합물(9)을 실시예 1에 기재된 방법에 따라 3-플루오로페닐보론산을 화합물(3) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 233.04 (M-H).
Figure pat00155
실시예 4
화합물(10)을 실시예 1에 기재된 방법에 따라 2-플루오로페닐보론산을 화합물(3) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 233.04 (M-H).
Figure pat00156
실시예 5
화합물(11)을 실시예 1에 기재된 방법에 따라 4-브로모-4'-메톡시비페닐을 화합물(4) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 227.03 (M-H).
Figure pat00157
실시예 6
화합물(12)을 실시예 1에 기재된 방법에 따라 4-아세톡시-4'-브로모비페닐을 화합물(4) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 256.09(M-H).
Figure pat00158
실시예 7
화합물(13)을 실시예 1에 기재된 방법에 따라 4-벤조일-4'-브로모비페닐을 화합물(4) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 301.10 (M-H).
Figure pat00159
실시예 8
화합물(14)을 실시예 1에 기재된 방법에 따라 4-브로모-4'-n-프로필비페닐을 화합물(4) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 239.09 (M-H).
Figure pat00160
실시예 9
화합물(15)을 실시예 1에 기재된 방법에 따라 4-브로모-4'-3급-부틸비페닐을 화합물(4) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 253.11 (M-H).
Figure pat00161
실시예 10
화합물(16)을 실시예 1에 기재된 방법에 따라 4-아세틸-4'-브로모비페닐을 화합물(4) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 240.04 (M-H).
Figure pat00162
실시예 11
5'-(트리플루오로메틸)비페닐-3-일)메틸보론산(17)의 합성
Figure pat00163
화합물(20): 카복실산(19)(500mg, 1.0당량) 및 트리에틸아민(0.5mL, 2.0당량)을 THF에 용해시키고, 빙욕에서 냉각시켰다. 맑은 용액에 이소부틸 클로로포메이트(18)(0.4mL, 1.5당량)를 첨가하면 백색 침전물이 형성된다. 현탁액을 2시간 동안 교반시키고, 동시에, 실온에서 가온한다. 현탁액을 여과하고, 수집한 고체를 THF(10mL)로 세척하였다. 이어서, 여액을 빙욕에서 냉각시키고, 고체 나트륨 보로하이드라이드(400mg, 6.0당량)를 첨가하고, 현탁액을 계속 냉각하면서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 물(1mL)을 첨가하고, 반응을 교반하고, 실온으로 밤새 가온하였다. 반응물을 HCl(1N, 5mL)로 처리하고, EtOAc(30mL)로 희석시켰다. 이상 혼합물을 분리시키고, 유기 상을 포화된 중탄산나트륨 용액(10mL), 물(10mL) 및 염수(10mL)로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜 맑은 오일을 수득하였다. 오일을 10% EtOAc/ 90% 헥산으로 크로마토그래피하여 410mg(87% 수율)의 화합물(20)을 분리하여 맑은 오일을 수득하였다.
화합물(21): 벤질 알콜(20)(410mg, 1.0당량)을 THF(10mL)에 용해시키고, 빙욕에서 냉각시켰다. 맑은 용액에 THF(5mL)에 용해된 인 트리브로마이드(0.18mL, 1.2당량)를 적가하였다. 맑은 용액을 계속 냉각하면서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20mL)로 붓고, EtOAc(20mL)로 희석시켰다. 층을 분리시키고, 유기 층을 염수(10mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜 맑은 오일(21)을 수득하였다. 오일을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
화합물(22): 비페닐 브로마이드(21)(510mg, 1.0당량), 붕소 시약(6)(490mg, 1.2당량), 팔라듐 시약(110mg, 0.1당량), 및 칼륨 카보네이트(670mg, 3.0당량)를 모두 오븐-건조된 플라스크에 디옥산 중 Ar 분위기하에 충전하였다. 이어서, 수득한 황색 현탁액을 80℃로 가열하고, 36시간 동안 교반하였다. 이러한 짙은색 용액을 EtOAc(50mL) 및 물(25mL)로 희석시켰다. 층을 분리시키고, 유기 층을 염수(25mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 오일을 95:5 헥산/에틸 아세테이트로 크로마토그래피하여 55mg(9% 수율)의 목적하는 생성물(22)을 수득하였다.
화합물(17): 보로네이트 에스테르(22)(55mg, 1.0당량), 나트륨 페리오데이트(110mg, 3.0당량) 및 암모늄 아세테이트(40mg, 3.0당량)를 아세톤/물 2:1(12mL/6mL)에 용해시키고, 48시간 동안 교반하면 LCMS은 반응이 완료됨을 나타낸다. 이어서, 반응물을 증발시켜 백색 고체를 수득하고, 이를 물에 흡수시키고, 1N HCl로 산성화시켰다. 현탁액을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 백색 고체를 수득하고, 이를 헥산으로 분쇄하고 분리하여 백색 고체를 수득하고, 이를 여과하여 8mg(16% 수율)의 목적하는 생성물(17)을 수득하였다.
실시예 12
화합물(23)을 실시예 11에 기재된 방법에 따라 4'-트리플루오로메틸 [1,1'-비페닐]-3-카복실산을 3'-트리플루오로메틸 [1,1'-비페닐]-3-카복실산 대신에 사용하여 합성하였다.
Figure pat00164
실시예 13
4-벤즈아미도페닐보론산(29)의 합성
Figure pat00165
화합물(26): 보로네이트 에스테르(24)(500mg, 1.0당량)를 DCM(10mL)에 용해시켰다. 용액에 트리에틸아민(0.60mL, 1.5당량) 및 벤조일 클로라이드(25)(0.29mL, 1.1당량)를 첨가하고, 용액을 3시간 동안 교반하고, 이 때 LCMS는 반응이 완료됨을 나타낸다. 이어서, 용액을 물, 1N HCl, 5% NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 백색 고체를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 목적하는 생성물(26)을 420mg(57% 수율)의 백색 고체로서 수득하였다.
화합물(27): 화합물(27)을 실시예 1 파트 C에 기재된 바와 같이 보로네이트 에스테르(26)로 출발하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 240.01 (M-H).
화합물(28): 보로네이트 에스테르(26)(200mg, 1.0당량)를 THF(5mL)에 용해시키고, 빙수 욕에 냉각시켰다. 냉각된 용액에 수소화나트륨(30mg, 1.2당량)을 첨가하고, 계속 냉각하면서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 요오드화메틸(132mg, 1.5당량)을 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 희석시켰다. 층을 분리시키고, 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 오일을 실리카 겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트(20% 중 0-80% 구배)로 크로마토그래피하여 52mg의 화합물(28)을 베이지색 고체로서 분리하여 수득하였다.
화합물(29): 보로네이트 에스테르(26)(52mg, 1.0당량), 나트륨 페리오데이트(100mg, 3.0당량) 및 암모늄 아세테이트(40mg, 3.0당량)를 아세톤/물 2:1(1mL/0.5mL)에 용해시키고, 24시간 동안 실온에서 교반하면, TLC 반응이 완료됨을 나타낸다. 이어서, 반응물을 증발시켜 백색 고체를 수득하고, 이를 물에 흡수시키고, 1N HCl로 산성화시켰다. 현탁액을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 백색 고체를 수득하고, 크로마토그래피하여(DCM/MeOH; 0.5% 중 0%-3% 구배 매번 50mL) 화합물(29)(30mg; 20% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI(-)) m/e 254.05 (M-H).
실시예 14
화합물(30)을 실시예 13 파트 A에 기재된 방법에 따라서 벤조일 클로라이드를 2-페닐아세틸 클로라이드로 대체하여 합성하였다.
Figure pat00166
실시예 15
화합물(31)을 실시예 13 파트 B에 기재된 방법에 따라 화합물(26)을 화합물(30)로 대체하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 254.05 (M-H).
Figure pat00167
실시예 16
4-((4-플루오로-3-메틸벤질옥시)카보닐)페닐보론산(35)의 합성
Figure pat00168
Figure pat00169
화합물(34): 보로네이트 에스테르(32)(500mg, 1.0당량), 벤질 브로마이드(33)(450mg, 1.1당량) 및 세슘 카보네이트(920mg, 1.4당량)를 무수 DMF에 용해시키고, 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 EtOAc(25mL)로 희석시켰다. 이어서, 용액을 물, 5% NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 백색 고체를 수득하고, 칼럼 크로마토그래피(헥산)로 정제하여 화합물(34)(320mg, 43% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물(35): 보로네이트 에스테르(34)를 실시예 13 파트 D에 기재된 바와 같이 분리하여 보론산(35)을 백색 고체로서 수득하였다(79% 수율). MS (ESI(-)) m/e 287.08 (M-H).
실시예 17
4-(벤질설포닐)페닐보론산(43)의 합성
Figure pat00170
화합물(38): 보론산(36)(535mg, 1.0당량) 및 피나콜(37)(430mg, 1.0당량)을 디에틸 에테르(10mL)에 실온에서 용해시켰다. 용액에 황산마그네슘을 첨가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 여과하고, 황산마그네슘을 에테르로 세척하였다. 여액을 증발시켜 화합물(38)(790mg; 96% 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
화합물(40): 벤질 브로마이드(39)(0.10mL, 1.1당량) 및 휘니그 염기(0.30mL, 2.0당량)를 THF(5mL)에 용해시키고, 이에 티올(38)(200mg, 1.0당량)을 첨가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc(50mL)로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜 엷은 황색 오일을 수득하고, 이를 헥산/EtOAc(5% 중 100% 내지 80% 헥산 구배 매번 100mL)로 크로마토그래피하여 화합물(40)(105mg; 38% 수율)을 맑은 오일로서 수득하였다.
화합물(41): 보로네이트 에스테르(40)를 실시예 13 파트 D에 기재된 바와 같이 분리하고 보론산(41)(38% 수율; MS (ESI(-)) m/e 243.12 (M-H)) 및 화합물(42)(12% 수율; MS (ESI(-)) m/e 259.10 (M-H))을 분리하여 백색 고체로서 수득하였다.
화합물(43): 설파이드(41)(40mg, 1당량)를 MeOH(1mL)에 용해시키고, 냉수 욕에서 냉각시켰다. 물(100μL)에 용해시킨 옥손(50mg, 1당량)의 용액을 적가하여 백색 현탁액을 형성하였다. 이어서, 물(100μL)에 용해시킨 또다른 분획의 옥손(50mg, 1당량)을 첨가하였다. 현탁액을 2.5시간 동안 교반하면서, 실온으로 가온한다. 현탁액을 Na2S2O3(2mL) 용액의 10% 수용액으로 처리하고, 이어서, 물(5mL)로 희석시켰다. 용액을 DCM(2 X 10mL)로 추출하고, 증발시켜 백색 고체를 수득하고, DCM/메탄올(0% MeOH에서 5% MeOH로 1% 증가시켜 매번 100mL)로 크로마토그래피하고 백색 고체를 분리하고, 이를 아세토니트릴/물에 용해시키고, 동결건조시켜 12mg(27%)의 화합물(43)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI(-)) m/e 275.11 (M-H).
실시예 18
4-(페닐티오메틸)페닐보론산(47) 및 4-(페닐설피닐메틸)페닐보론산(48)의 합성
Figure pat00171
화합물(46): 벤질 브로마이드(45)(200mg, 1.0당량) 및 휘니그 염기(0.24mL, 3.0당량)를 THF(5mL)에 용해시키고, 이에 티올(44)(0.07mL, 1.0당량)을 첨가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 약 30분 후, 용액은 흐린 백색 현탁액이 된다. 반응물을 EtOAc(50mL)로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜 맑은 오일을 수득하고, 이를 헥산/EtOAc(100% 내지 80% 헥산, 5% 구배로 매번 100mL)로 크로마토그래피하여 화합물(46)(135mg, 61% 수율)을 맑은 오일로서 수득하였다.
화합물(47) 및 (48): 보로네이트 에스테르(46)를 실시예 13에 기재된 바와 같이 분리하여 보론산(47)(27% 수율)(MS (ESI(-)) m/e 243.09 (M-H)) 및 화합물(48)(30% 수율)(MS (ESI(-)) m/e 259.11 (M-H))을 분리하여 백색 고체를 수득하였다.
실시예 19
4-(메틸(페닐)카바모일)페닐보론산(51)의 합성
Figure pat00172
보론산 무수물(49)(200mg, 1.0당량) 및 아민(50)(0.25mL, 4.0당량)을 DCM에 현탁시키고, 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석시키고, 물을 첨가하고, 반응물을 10분 동안 교반하였다. 층을 분리시키고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 오일을 DCM/메탄올로 크로마토그래피하여 백색 고체를 수득하고, 이를 아세토니트릴 물에 용해시키고, 동결건조시켜 40mg(28% 수율)의 화합물(51)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI(-)) m/e 254.08 (M-H).
실시예 20
4-(메틸(펜에틸)카바모일)페닐보론산(53)의 합성
Figure pat00173
보론산(53)을 실시예 19에 기재된 방법으로 아민(52)을 아민(50) 대신에 사용하여 합성하여 5mg(3% 수율)의 화합물(53)을 분리하여 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI(-)) m/e 282.11 (M-H).
실시예 21
4-(디벤질카바모일)페닐보론산(55)의 합성
Figure pat00174
보론산(55)을 실시예 18에 기재된 방법으로 아민(54)을 아민(50) 대신에 사용하여 5mg의 화합물(55)을 분리하여 백색 고체로서 수득하였다(100mg, 52% 수율). MS (ESI(-)) m/e 344.12 (M-H).
실시예 22
4-((4-클로로-3-메틸페녹시)메틸)페닐보론산(58)의 합성
Figure pat00175
화합물(57): 페놀(56)(392mg, 3.5당량)을 THF(10mL)에 용해시키고, 셀라이트 상 세슘 플루오라이드(695mg, 3.5당량)를 첨가하고, 이어서, 보로네이트 에스테르(45)(233mg, 1.0당량)를 첨가하였다. 40시간 동안 가열하고, 여과하고, 농축하고, 실리카 칼럼에서, 헥산, 이어서, 10:1 헥산:EtOAc, 이어서, 5:1로 수행하고, 158mg(56% 수율)의 화합물(57)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
화합물(58): 보로네이트 에스테르(57)를 실시예 13에 기재된 바와 같이 분리하고, 보론산(58)(22% 수율)을 분리하여 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI(-)) m/e 275.51 (M-H).
실시예 23
4-(페녹시메틸)페닐보론산(61)의 합성
Figure pat00176
화합물(60): 보로네이트 에스테르(60)를 실시예 21에 기재된 바와 같이 페놀(56)을 페놀(59)로 대체하여 합성하고, 61mg(58% 수율)의 화합물(60)을 분리하여 백색 고체로서 수득하였다.
화합물(61): 보로네이트 에스테르(60)를 실시예 13 파트 D에 기재된 바와 같이 분리하고, 보론산(61)(20% 수율)을 분리하여 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI(-)) m/e 227.05 (M-H).
실시예 24
4-(3-플루오로-4-메틸페녹시)페닐보론산(62)의 합성
Figure pat00177
플라스크를 페놀(64)(100mg, 0.45mmol, 1당량), Cu(OAc)2(83mg, 1당량), 아릴보론산(63)(140mg, 2당량), 및 분말 분자체(300mg)로 채웠다. 혼합물을 DCM(10mL)로 희석시키고, 이어서, Et3N(0.32mL, 5당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. TLC 분석은 목적하는 생성물을 나타낸다. 반응 혼합물을 셀라이트 545를 통해 여과하고, 여액을 EtOAc로 세척하였다. 합한 유기 상을 농축하고, 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(헥산 중 5% EtOAc, 이어서, 10% EtOAc)로 정제하여 부분적으로 순수한 목적하는 생성물 89mg을 수득하였다.
보로네이트 에스테르(65)(89mg, 1당량)를 아세톤/물(10mL, 1:1)에 용해시켰다. 암모늄 아세테이트(132mg, 8당량) 및 나트륨 페리오데이트(326mg, 8당량)를 용액에 첨가하였다. 흐린 용액을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 단 플러그의 셀라이트 및 황산나트륨를 통해 여과하였다. 플러그를 EtOAc로 세척하고, 합한 여액을 감압하에 농축시키고, 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(헥산 중 25% EtOAc, 이어서, DCM 중 50% EtOAc 내지 1% MeOH)로 정제하여 부분적으로 순수한 목적하는 생성물 41mg을 수득하였다. 수율 78%. MS (ESI(-)) m/e 245.04 (M-H)-.
실시예 25
화합물(66)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 피리딘-3-보론산을 보론산(63) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 214.09 (M-H)-.
Figure pat00178
실시예 26
화합물(67)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 피리딘-4-보론산을 보론산(63) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 214.08 (M-H)-.
Figure pat00179
실시예 27
화합물(68)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 3-플루오로페닐 보론산을 보론산(63) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 231.02 (M-H)-.
Figure pat00180
실시예 28
화합물(69)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 4-플루오로페닐 보론산을 보론산(63) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 231.02 (M-H)-.
Figure pat00181
실시예 29
화합물(70)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 3-메톡시카보닐페닐 보론산을 보론산(63) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 271.05 (M-H)-.
Figure pat00182
실시예 30
화합물(71)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 4-메톡시카보닐페닐 보론산을 보론산(63) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 271.05 (M-H)-.
Figure pat00183
실시예 31
화합물(72)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 3-메틸페닐 보론산을 보론산(63) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 227.12 (M-H)-.
Figure pat00184
실시예 32
화합물(73)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 4-메틸페닐 보론산을 보론산(63) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 227.07 (M-H)-.
Figure pat00185
실시예 33
화합물(74)을 실시예 23에 기재된 방법에 따라 3-메톡시페닐 보론산을 보론산(63) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 243.03 (M-H)-.
Figure pat00186
실시예 34
화합물(75)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 4-메톡시페닐 보론산을 보론산(63) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 243.05 (M-H)-.
Figure pat00187
실시예 35
화합물(76)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 3-(N,N-디메틸아미노)페닐 보론산을 보론산(63) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 256.09 (M-H)-.
Figure pat00188
실시예 36
화합물(77)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 3,4-디메틸페닐 보론산을 보론산(63) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 241.04 (M-H)-.
Figure pat00189
실시예 37
화합물(78)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 (3-클로로-4-메틸페닐) 보론산을 보론산(63) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 261.16 (M-H)-.
Figure pat00190
실시예 38
화합물(79)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 (4-메틸-3-니트로페닐) 보론산을 보론산(63) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 272.06 (M-H)-.
Figure pat00191
실시예 39
화합물(80)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 3,4-메틸렌디옥시벤젠 보론산을 보론산(63) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 257.03 (M-H)-.
Figure pat00192
실시예 40
화합물(81)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 3-플루오로-4-프로필옥시페닐 보론산을 보론산(63) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 289.32 (M-H)-.
Figure pat00193
실시예 41
화합물(82)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 4-부틸옥시-3-플루오로페닐 보론산을 보론산(63) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 302.97 (M-H)-.
Figure pat00194
실시예 42
화합물(83)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 3,4,5-트리플루오로페닐 보론산을 보론산(63) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 266.99 (M-H)-.
Figure pat00195
실시예 43
화합물(84)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 3,4-디플루오로페닐 보론산을 보론산(63) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 249.03 (M-H)-.
Figure pat00196
실시예 44
화합물(85)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 3,5-디플루오로페닐 보론산을 보론산(63) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 249.01 (M-H)-.
Figure pat00197
실시예 45
화합물(86)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 3,4-디클로로페닐 보론산을 보론산(63) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 281.32 (M-H)-.
Figure pat00198
실시예 46
화합물(87)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 3,5-디클로로페닐 보론산을 보론산(63) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 281.32 (M-H)-.
Figure pat00199
실시예 47
화합물(88)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 3-플루오로-4-메톡시페닐 보론산을 보론산(63) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 261.03 (M-H)-.
Figure pat00200
실시예 48
화합물(89)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 보론산을 보론산(63) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 314.83 (M-H)-.
Figure pat00201
실시예 49
화합물(90)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐 보론산을 보론산(63) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 315.47 (M-H)-.
Figure pat00202
실시예 50
화합물(91)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 4-클로로-3-메틸페닐 보론산을 보론산(63) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 261.41 (M-H)-.
Figure pat00203
실시예 51
화합물(92)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 4-플루오로-3-메틸페닐 보론산을 보론산(63) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 245.45 (M-H)-.
Figure pat00204
실시예 52
화합물(93)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 3-클로로-4-메톡시페닐 보론산을 보론산(63) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 277.45 (M-H)-.
Figure pat00205
실시예 53
화합물(94)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 4-에톡시-3-플루오로페닐 보론산을 보론산(63) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 275.07 (M-H)-.
Figure pat00206
실시예 54
화합물(95)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 3-이소프로필페닐 보론산을 보론산(63) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 255.07 (M-H)-.
Figure pat00207
실시예 55
화합물(96)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 3-이소프로폭시페닐 보론산을 보론산(63) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 271.77 (M-H)-.
Figure pat00208
실시예 56
화합물(97)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 3-트리플루오로메톡시페닐 보론산을 보론산(63) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 297.05 (M-H)-.
Figure pat00209
실시예 57
화합물(98)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 3-부톡시페닐 보론산을 보론산(63) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 285.11 (M-H)-.
Figure pat00210
실시예 58
화합물(99)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 3,4,5-트리메톡시페닐 보론산을 보론산(63) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 302.96 (M-H)-.
Figure pat00211
실시예 59
화합물(100)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 4-메톡시-3,5-디메틸페닐 보론산을 보론산(63) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 271.08 (M-H)-.
Figure pat00212
실시예 60
화합물(101)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 3-이소프로폭시카보닐페닐 보론산을 보론산(63) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 299.11 (M-H)-.
Figure pat00213
실시예 61
화합물(102)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 3-(N,N-디메틸아미노카보닐)페닐 보론산을 보론산(63) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 284.66 (M-H)-.
Figure pat00214
실시예 62
화합물(103)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 4-(N,N-디메틸아미노카보닐)페닐 보론산을 보론산(63) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 284.32 (M-H)-.
Figure pat00215
실시예 63
화합물(104)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 3-(피롤리딘-1-카보닐)페닐 보론산을 보론산(63) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 310.16 (M-H)-.
Figure pat00216
실시예 64
화합물(105)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 3-(N-이소프로필아미노카보닐)페닐 보론산을 보론산(63) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 298.06 (M-H)-.
Figure pat00217
실시예 65
화합물(106)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 3-(부틸아미노카보닐)페닐 보론산을 보론산(63) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 312.14 (M-H)-.
Figure pat00218
실시예 66
화합물(107)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 3-(N-벤질아미노카보닐)페닐 보론산을 보론산(63) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 346.11 (M-H)-.
Figure pat00219
실시예 67
화합물(108)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 3-(t-Boc-아미노)페닐 보론산을 보론산(63) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 327.94 (M-H)-.
Figure pat00220
실시예 68
4-(3-아미노페녹시)페닐보론산(109)의 합성
Figure pat00221
보론산(108)(30mg)을 무수 THF(2mL)에 질소하에 용해시켰다. HCl(4N 디옥산 용액, 1mL)을 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 농축하고, 수득한 고체를 EtOAc로 세척하고, 슬러리를 단 플러그의 코튼을 통해 여과하였다. 고형 잔류물을 메탄올에 재용해시켜 22mg의 목적하는 생성물(109)을 수득하였다. MS (ESI(-)) m/e 228.09 (M-H)-.
실시예 69
화합물(110)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 4-(t-Boc-아미노)페닐 보론산을 보론산(63) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 327.92 (M-H)-.
Figure pat00222
실시예 70
화합물(111)을 실시예 68에 기재된 방법에 따라 화합물(110)을 화합물(108) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 228.03 (M-H)-.
Figure pat00223
실시예 71
화합물(112)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 3,4-디메톡시페닐 보론산을 보론산(63) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 373.07 (M+H2O-H)-.
Figure pat00224
실시예 72
화합물(113)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 화합물(112)을 화합물(65) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 273.09 (M-H)-.
Figure pat00225
실시예 73
화합물(114)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 3-플루오로페닐 보론산을 보론산(63) 대신에 사용하고, 2,6-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀을 페놀(64) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 259.02 (M-H)-.
Figure pat00226
실시예 74
화합물(115)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 3-플루오로페닐 보론산을 보론산(63) 대신에 사용하고, 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀을 페놀(64) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 260.99 (M-H)-.
Figure pat00227
실시예 75
3-플루오로-4-(3-플루오로페녹시)페닐보론산(116)의 합성
Figure pat00228
화합물(119): 2-플루오로-4-브로모 페놀(117)(2g, 10mmol, 1당량), 보롤란(118)(2g, 1당량), SPHOS(100mg, 0.03당량), 및 Et3N(1g, 1당량)을 톨루엔(10mL) 중에 함유하는 플라스크에 Pd2(dba)3(0.1g, 0.015당량)를 첨가하였다. 플라스크를 Ar로 퍼징하고, 이어서, 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응물을 메탄올로 켄칭하고, 셀라이트로 여과하였다. 실리카 겔 상 섬광 크로마토그래피(헥산, 헥산 중 10% 이어서, 30% EtOAc)하여 목적하는 생성물(119)(1.9g)을 수득하였다.
화합물(116): 화합물(116)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 3-플루오로페닐 보론산을 보론산(63) 대신에 사용하고, 페놀(119)을 페놀(64) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 249.04 (M-H)-.
실시예 76
2-플루오로-4-(3-플루오로페녹시)페닐보론산(120)의 합성
Figure pat00229
화합물(122): 페놀(122)을 실시예 75에 기재된 방법에 따라 3-플루오로-4-브로모 페놀(122)을 페놀(117) 대신에 사용하여 합성하였다.
화합물(120): 화합물(120)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 3-플루오로페닐 보론산을 보론산(63) 대신에 사용하고, 페놀(122)을 페놀(64) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 249.01 (M-H)-.
실시예 77
화합물(123)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 3-트리플루오로메톡시페닐 보론산을 보론산(63) 대신에 사용하고, 페놀(122)을 페놀(64) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 315.35 (M-H)-.
Figure pat00230
실시예 78
화합물(124)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 (4-클로로-3-메틸페닐) 보론산을 보론산(63) 대신에 사용하고, 페놀(122)을 페놀(64) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 279.12 (M-H)-.
Figure pat00231
실시예 79
화합물(125)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 3,4-디플루오로페닐 보론산을 보론산(63) 대신에 사용하고, 페놀(122)을 페놀(64) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 266.48 (M-H)-.
Figure pat00232
실시예 80
화합물(126)을 실시예 23에 기재된 방법에 따라 (3-클로로-4-메틸페닐) 보론산을 보론산(63) 대신에 사용하고, 페놀(122)을 페놀(64) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 279.03(M-H)-.
Figure pat00233
실시예 81
4-(3-메틸벤질옥시)페닐보론산(127)의 합성
Figure pat00234
화합물(129): 관을 페놀(63)(100mg, 1당량), 셀라이트 상 CsF(180mg, 60중량%, 1.5당량), 아세토니트릴(6mL)로 충전하였다. 이 관에 3-메틸벤질 브로마이드(128)(168mg, 2당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. TLC는 목적하는 생성물을 나타낸다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(헥산 중 5% EtOAc, 이어서, 10% EtOAc)로 정제하여 80mg의 목적하는 생성물(129)을 수득하였다.
화합물(127): 화합물(127)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 241.03(M-H)-.
실시예 82
화합물(130)을 실시예 81에 기재된 방법에 따라 4-클로로벤질 브로마이드를 3-메틸벤질 브로마이드(128) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 261.07 (M-H)-.
Figure pat00235
실시예 83
화합물(131)을 실시예 81에 기재된 방법에 따라 2-플루오로-3-메틸벤질 브로마이드를 3-메틸벤질 브로마이드(128) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 259.04 (M-H)-.
Figure pat00236
실시예 84
화합물(132)을 실시예 81에 기재된 방법에 따라 4-플루오로-3-메틸벤질 브로마이드를 3-메틸벤질 브로마이드(128) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 259.05 (M-H)-.
Figure pat00237
실시예 85
화합물(133)을 실시예 81에 기재된 방법에 따라 2-클로로-5-플루오로-3-메틸벤질 브로마이드를 3-메틸벤질 브로마이드(128) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 293.91 (M-H)-.
Figure pat00238
실시예 86
화합물(134)을 실시예 81에 기재된 방법에 따라 4-플루오로-3-메틸벤질 브로마이드를 3-메틸벤질 브로마이드(128) 대신에 사용하고, 페놀(119)을 페놀(64) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 277.06 (M-H)-.
Figure pat00239
실시예 87
화합물(135)을 실시예 81에 기재된 방법에 따라 4-플루오로-3-메틸벤질 브로마이드를 3-메틸벤질 브로마이드(128) 대신에 사용하고, 페놀(122)을 페놀(64) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 277.13 (M-H)-.
Figure pat00240
실시예 88
화합물(136)을 실시예 80에 기재된 방법에 따라 (1-브로모에틸)벤젠을 3-메틸벤질 브로마이드(128) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 241.09 (M-H)-.
Figure pat00241
실시예 89
화합물(137)을 실시예 80에 기재된 방법에 따라 브로모사이클로헥산을 3-메틸벤질 브로마이드(128) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 219.07 (M-H)-.
Figure pat00242
실시예 90
4-(2-메톡시-2-옥소-1-페닐에톡시)페닐보론산(138)의 합성
Figure pat00243
Figure pat00244
화합물(140): 화합물(140)을 실시예 81에 기재된 방법에 따라 메틸 알파-브로모페닐아세테이트(139)를 3-메틸벤질 브로마이드(128) 대신에 사용하여 합성하였다.
화합물(138): 화합물(138)을 실시예 23에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 285.4(M-H)-.
실시예 91
4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소-1-페닐에톡시)페닐보론산(141)의 합성
Figure pat00245
화합물(142): 화합물(138)(300mg, 1당량)을 THF/MeOH(3:2; 2mL)에 용해시켰다. 물(2mL) 중 LiOH 일수화물(171mg, 5당량)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(150mL)로 희석시키고, 희석된 HCl, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 300mg의 조 생성물(142)을 수득하였다.
화합물(143): 플라스크를 산(142)(60mg, 1당량), 디메틸아민(9mg, 1.2당량), HATU(77mg, 1.2당량), 및 Et3N(51mg, 3당량)으로 충전시켰다. 혼합물에 DCM(3mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. TLC 분석은 목적하는 생성물을 나타낸다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 희석된 HCl, 이어서, 중탄산나트륨, 이어서, 염수로 세척하였다. 수득한 유기 혼합물을 건조시키고, 농축하였다. 섬광 크로마토그래피(헥산, 헥산 중 10%-25% EtOAc)하여 45mg의 목적하는 생성물(143)을 수득하였다.
화합물(142): 화합물(142)을 화합물(143)으로부터 실시예 23 파트 B에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 297.69 (M-H)-.
실시예 92
화합물(144)을 실시예 91에 기재된 방법에 따라 부틸아민을 디메틸아민 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 326.52 (M-H)-.
Figure pat00246
실시예 93
화합물(145)을 실시예 91에 기재된 방법에 따라 벤질아민을 디메틸아민 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 360.41 (M-H)-.
Figure pat00247
실시예 94
화합물(146)을 실시예 91에 기재된 방법에 따라 피페리딘을 디메틸아민 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 338.37 (M-H)-.
Figure pat00248
실시예 95
화합물(147)을 실시예 91에 기재된 방법에 따라 N,N-디메틸에틸렌디아민을 디메틸아민 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 341.13 (M-H)-.
Figure pat00249
실시예 96
화합물(148)을 실시예 91에 기재된 방법에 따라 N'-벤질-N,N-디메틸에틸렌디아민을 디메틸아민 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 431.12 (M-H)-.
Figure pat00250
실시예 97
화합물(149)을 실시예 1에 기재된 방법에 따라 3-메틸-1,4-디-브로모벤젠을 화합물(2) 대신에 사용하고, 3-플루오로페닐보론산을 화합물(3) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 229.14 (M-H).
Figure pat00251
실시예 98
화합물(150)을 실시예 1에 기재된 방법에 따라 4-브로모-2-메틸비페닐을 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 211.03 (M-H).
Figure pat00252
실시예 99
화합물(151)을 실시예 1에 기재된 방법에 따라 3-비페닐보론산을 화합물(3) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 291.04 (M-H).
Figure pat00253
실시예 100
화합물(152)을 실시예 1에 기재된 방법에 따라 3-플루오로-2'클로로-4'-브로모비페닐을 화합물(4) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 249.01 (M-H).
Figure pat00254
실시예 101
화합물(153)을 실시예 1에 기재된 방법에 따라 1-나프틸보론산을 화합물(3) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 265.04 (M-H).
Figure pat00255
실시예 102
화합물(154)을 실시예 1에 기재된 방법에 따라 3-피리딜보론산을 화합물(3) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 216.17 (M-H).
Figure pat00256
실시예 103
화합물(155)을 실시예 1에 기재된 방법에 따라 3-플루오로-4-비페닐보론산을 화합물(3) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 309.10 (M-H).
Figure pat00257
실시예 104
화합물(156)을 실시예 1에 기재된 방법에 따라 3-N,N-디메틸아미노페닐보론산을 화합물(3) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 258.08 (M-H).
Figure pat00258
실시예 105
화합물(157)을 실시예 1에 기재된 방법에 따라 3-플루오로-4-메틸페닐보론산을 화합물(3) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 247.08 (M-H).
Figure pat00259
실시예 106
화합물(158)을 실시예 1에 기재된 방법에 따라 3,4-디-플루오로페닐보론산을 화합물(3) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 251.11 (M-H).
Figure pat00260
실시예 107
화합물(159)을 실시예 17에 기재된 방법에 따라 3-플루오로-4-메틸벤질 브로마이드를 화합물(39) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 293.12 (M-H).
Figure pat00261
실시예 108
보론산(160)을 실시예 19에 기재된 방법으로 N-페닐벤질아민을 아민(50) 대신에 사용하여 화합물(160)을 분리하여 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI(-)) m/e 330.12 (M-H).
Figure pat00262
실시예 109
보론산(161)을 실시예 19에 기재된 방법으로 N-메틸벤질아민을 아민(50) 대신에 사용하여 화합물(161)을 분리하여 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI(-)) m/e 268.11 (M-H).
Figure pat00263
실시예 110
보론산(162)을 실시예 19에 기재된 방법으로 (S)-알파-메틸벤질아민을 아민(50) 대신에 사용하여 화합물(162)을 분리하여 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI(-)) m/e 268.06 (M-H).
Figure pat00264
실시예 111
보론산(163)을 실시예 19에 기재된 방법으로 (R)-알파-메틸벤질아민을 아민(50) 대신에 사용하여 화합물(163)을 분리하여 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI(-)) m/e 268.10 (M-H).
Figure pat00265
실시예 112
보론산(164)을 실시예 19에 기재된 방법으로 피페리딘을 아민(50) 대신에 사용하여 화합물(164)을 분리하여 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI(-)) m/e 232.09 (M-H).
Figure pat00266
실시예 113
화합물(165)의 합성
Figure pat00267
화합물(9)(50mg, 1.0당량) 및 N-메틸이미노디아세트산(37.8mg, 1.2당량)을 4mL의 1,4-디옥산에 용해시키고, 40분 동안 140℃에서 마이크로파 방사하에 두었다. 반응물을 냉각시킨 후, 반응물을 10mL의 에틸 아세테이트 및 5mL의 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리시키고, 5mL의 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 백색 고체를 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 15mg의 화합물(165)을 수득하고, 분리하여 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI(-)) m/e 345.11 (M-H).
실시예 114 4-(벤질옥시메틸)페닐보론산(168)의 합성
Figure pat00268
화합물(167): 보로네이트 에스테르(45)(200mg, 1.0당량) 및 알콜(166)(146mg, 2.0당량)을 2mL의 DMF에 용해시켰다. 용액에 수소화나트륨의 60% 오일 분산액(81mg, 3.0당량)을 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 5OmL의 에테르로 희석시키고, 연속적으로 물(10mL), 염수(10mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 4% 에틸 아세테이트/96% 헥산을 사용하여 정제하여 100mg의 베이지색 고체를 수득하였다.
화합물(168): 보로네이트 에스테르(167)를 실시예 13에 기재된 바와 같이 보론산(168)을 분리하여 베이지색 고체로서 수득하였다. MS (ESI(-)) m/e 241.07 (M-H).
실시예 115
화합물(169)을 실시예 114에 기재된 방법에 따라 1-하이드록시메틸나프탈렌을 알콜(166) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 291.13 (M-H)-.
Figure pat00269
실시예 116
화합물(170)을 실시예 114에 기재된 방법에 따라 1-하이드록시나프탈렌을 알콜(166) 대신에 사용하여 합성하였다. (ESI(-)) m/e 277.13 (M-H).
Figure pat00270
실시예 117
화합물(171)을 실시예 114에 기재된 방법에 따라 2-하이드록시메틸비페닐을 알콜(166) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 317.17 (M-H)-.
Figure pat00271
실시예 118
4-(벤질옥시메틸)-2-플루오로페닐보론산(175)의 합성
Figure pat00272
Figure pat00273
화합물(173): 보로네이트(171)(1.00g, 1.0당량) 및 사염화탄소(40mL)를 함께 가열하고; 고체는 결국 용액이 되고, 약간의 물이 플라스크 측면으로 배출된다. 혼합물을 플러그의 코튼 울을 통해 붓고, 여액을 NBS(1.16g, 1.0당량) 및 (BzO)2(50mg, cat. amt.)로 처리하고, 2시간 동안 환류시켰다. 가열된 반응 혼합물을 홈이 있는(fluted) 여과지로 여과하고, 여액을 냉동기에서 냉각시키고; ppt를 여과제거하고, 약간의 헥산으로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 고체를 20mL의 에테르에 용해시키고, 이에 피나콜(300mg, 3.0당량)을 첨가하고, 용액을 30분 동안 교반하였다. 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 보로네이트 에스테르(173)를 왁스상 백색 고체로서 수득하였다(500mg).
화합물(174): 보로네이트 에스테르(173)(200mg, 1.0당량) 및 알콜(166)(146mg, 2.0당량)을 2mL의 DMF에 용해시켰다. 용액에 수소화나트륨의 60% 오일 분산액(81mg, 3.0당량)을 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 5OmL의 에테르로 희석시키고, 연속적으로 물(10mL), 염수(10mL)로 교반시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 4% 에틸 아세테이트/96% 헥산을 사용하여 정제하여 100mg의 베이지색 고체를 수득하였다.
화합물(175): 보로네이트 에스테르(174)를 실시예 13에 기재한 바와 같이 보론산(175)을 사용하여 분리하여 베이지색 고체로서 수득하였다. MS (ESI(-)) m/e 259.06 (M-H).
실시예 119
화합물(176)을 실시예 118에 기재된 방법에 따라 2-트리플루오로메틸벤질 알콜을 알콜(166) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 327.06 (M-H)-.
Figure pat00274
실시예 120
화합물(177)을 실시예 118에 기재된 방법에 따라 3-트리플루오로메틸벤질 알콜을 알콜(166) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 327.06 (M-H)-.
Figure pat00275
실시예 121
화합물(178)을 실시예 118에 기재된 방법에 따라 4-트리플루오로메틸벤질 알콜을 알콜(166) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 327.06 (M-H)-.
Figure pat00276
실시예 122
화합물(179)을 실시예 118에 기재된 방법에 따라 3-클로로-4-메틸페닐보론산을 보로네이트(171) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 275.02 (M-H)-.
Figure pat00277
실시예 123
4-((페닐아미노)메틸)페닐보론산(182)의 합성
Figure pat00278
화합물(181): 아민(180)(86mg, 1.1당량)을 DMF(10mL)에 용해시키고, 세슘 카보네이트(302mg, 1.1당량)를 첨가하고, 이어서, 보로네이트 에스테르(45)(250mg, 1.0당량)를 첨가하였다. 18시간 동안 가열하고, 여과하고, 농축하였다. 95:5 헥산:EtOAc, 이어서 9:1로 실리카 칼럼으로 수행하고, 169mg(65% 수율)의 화합물(181)을 분리하여 베이지색 고체로서 수득하였다.
화합물(182): 보로네이트 에스테르(181)를 실시예 13에 기재한 바와 같이 보론산(182)을 분리하여 백색 고체(43mg, 55%)로서 수득하였다. MS (ESI(-)) m/e 226.07 (M-H).
실시예 124
화합물(183)을 실시예 123에 기재된 방법에 따라 인돌을 아민(180) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 249.09 (M-H)-.
Figure pat00279
실시예 125
화합물(184)을 실시예 123에 기재된 방법에 따라 인돌린을 아민(180) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 251.10 (M-H)-.
Figure pat00280
실시예 126
화합물(185)을 실시예 123에 기재된 방법에 따라 테트라하이드로퀴놀린을 아민(180) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 266.13 (M-H)-.
Figure pat00281
실시예 127
화합물(186)을 실시예 123에 기재된 방법에 따라 N-메틸아닐린을 아민(180) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 240.09 (M-H)-.
Figure pat00282
실시예 128
화합물(187)을 실시예 123에 기재된 방법에 따라 1-나프틸아민을 아민(180) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 276.12 (M-H)-.
Figure pat00283
실시예 129
화합물(188)을 실시예 123에 기재된 방법에 따라 보로네이트 에스테르(45)를 2-플루오로-치환된 보로네이트 에스테르 대신에 사용하고, 인돌린을 아민(180) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 270.10 (M-H)-.
Figure pat00284
실시예 130
4-((페닐아미노)메틸)페닐보론산(191)의 합성
Figure pat00285
보론산(189)(50mg, 1.0당량)을 1% 물을 갖는 메탄올(1mL)에 용해시키고, 이에 아민(190)(53.6mg, 2.0당량)을 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 보로하이드라이드(10mg, 1.0당량)를 첨가하고, 추가로 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응물을 10mL의 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 0.1mL의 아세트산으로 켄칭하였다. 용액을 실리카 상에 직접 놓고, 30% 에틸 아세테이트/70% 헥산으로 용리하여 화합물(191)을 황색 고체로서 분리하였다(4mg, 5% 수율). MS (ESI(-)) m/e 290.15 (M-H).
실시예 131
화합물(192)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 3-하이드록시 페닐보론산을 보론산(63) 대신에 사용하고, 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀을 페놀(64) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 214.09 (M-H)-.
Figure pat00286
실시예 132
화합물(193)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 3-N,N-디메틸 보론산을 보론산(63) 대신에 사용하고, 페놀(119)을 페놀(64) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 274.08(M-H)-.
Figure pat00287
실시예 133
화합물(194)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 3-메톡시 보론산을 보론산(63) 대신에 사용하고, 페놀(122)을 페놀(64) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 261.04(M-H)-.
Figure pat00288
실시예 134
화합물(195)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 3-N,N-디메틸 보론산을 보론산(63) 대신에 사용하고, 페놀(122)을 페놀(64) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 274.08(M-H)-.
Figure pat00289
실시예 135
화합물(196)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 3-N-메틸 보론산을 보론산(63) 대신에 사용하고, 페놀(122)을 페놀(64) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 260.05 (M-H)-.
Figure pat00290
실시예 136
화합물(197)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 3-피페리딜 보론산을 보론산(63) 대신에 사용하고, 페놀(122)을 페놀(64) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 314.14 (M-H)-.
Figure pat00291
실시예 137
화합물(198)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 3-피롤리디닐 보론산을 보론산(63) 대신에 사용하고, 페놀(122)을 페놀(64) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 300.12 (M-H)-.
Figure pat00292
실시예 138
2-클로로-4-(3-플루오로페녹시)페닐보론산(201)의 합성
Figure pat00293
화합물(200): 페놀(200)을 실시예 75에 기재된 방법에 따라 3-클로로-4-브로모 페놀(199)을 페놀(117) 대신에 사용하여 합성하였다.
화합물(201): 화합물(201)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 3-플루오로페닐 보론산을 보론산(63) 대신에 사용하고, 페놀(200)을 페놀(64) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 265.06 (M-H)-.
실시예 139
4-(3-플루오로페녹시)-2-메틸페닐보론산(204)의 합성
Figure pat00294
화합물(203): 페놀(203)을 실시예 75에 기재된 방법에 따라 3-클로로-4-브로모 페놀(202)을 페놀(117) 대신에 사용하여 합성하였다.
화합물(204): 화합물(204)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 3-플루오로페닐 보론산을 보론산(63) 대신에 사용하고, 페놀(204)을 페놀(64) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 265.06 (M-H)-.
실시예 140
4-(3-플루오로페녹시)-2-메톡시페닐보론산(207)의 합성
Figure pat00295
화합물(206): 페놀(206)을 실시예 75에 기재된 방법에 따라 3-메톡시-4-브로모 페놀(205)을 페놀(117) 대신에 사용하여 합성하였다.
화합물(207): 화합물(207)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 3-플루오로페닐 보론산을 보론산(63) 대신에 사용하고, 페놀(206)을 페놀(64) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 261.04 (M-H)-.
실시예 141
2-시아노-4-(3-플루오로페녹시)페닐보론산(210)의 합성:
Figure pat00296
화합물(209): 페놀(209)을 실시예 75에 기재된 방법에 따라 3-시아노-4-브로모 페놀(208)을 페놀(117) 대신에 사용하여 합성하였다.
화합물(210): 화합물(210)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 3-플루오로페닐 보론산을 보론산(63) 대신에 사용하고, 페놀(209)을 페놀(64) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 256.02 (M-H)-.
실시예 142
4-(3-플루오로페녹시)-2-(트리플루오로메틸)페닐보론산(211)의 합성
Figure pat00297
화합물(212): 페놀(212)을 실시예 75에 기재된 방법에 따라 3-트리플루오로메틸-4-브로모 페놀(211)을 페놀(117) 대신에 사용하여 합성하였다.
화합물(213): 화합물(213)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 3-플루오로페닐 보론산을 보론산(63) 대신에 사용하고, 페놀(212)을 페놀(64) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 299.01 (M-H)-.
실시예 143
4-(3-플루오로페녹시)-2-(메톡시카보닐)페닐보론산(216)의 합성
Figure pat00298
화합물(215): 페놀(215)을 실시예 75에 기재된 방법에 따라 메틸-2-브로모-5-하이드록시 벤조에이트(214)를 페놀(117) 대신에 사용하여 합성하였다.
화합물(216): 화합물(216)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 3-플루오로페닐 보론산을 보론산(63) 대신에 사용하고, 페놀(215)을 페놀(64) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 289.05 (M-H)-.
실시예 144
2-(벤질옥시카보닐)-4-(3-플루오로페녹시)페닐보론산(219)의 합성
Figure pat00299
화합물(218): 페놀(218)을 실시예 75에 기재된 방법에 따라 3-클로로-4-브로모 페놀(217)을 페놀(117) 대신에 사용하여 합성하였다.
화합물(219): 화합물(219)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 3-플루오로페닐 보론산을 보론산(63) 대신에 사용하고, 페놀(218)을 페놀(64) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 365.14 (M-H)-.
실시예 145
화합물(220)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 3-N,N-디메틸 보론산을 보론산(63) 대신에 사용하고, 페놀(122)을 페놀(64) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 232.00 (M-H)-.
Figure pat00300
실시예 146
3,5-디플루오로-4-(3-플루오로페녹시)페닐보론산(223)의 합성
Figure pat00301
화합물(222): 페놀(222)을 실시예 75에 기재된 방법에 따라 3-트리플루오로메틸-4-브로모 페놀(221)을 페놀(117) 대신에 사용하여 합성하였다.
화합물(223): 화합물(223)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 3-플루오로페닐 보론산을 보론산(63) 대신에 사용하고, 페놀(222)을 페놀(64) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 267.01 (M-H)-.
실시예 147
2,3-디플루오로-4-(3-플루오로페녹시)페닐보론산(226)의 합성
Figure pat00302
화합물(225): 페놀(225)을 실시예 75에 기재된 방법에 따라 3-트리플루오로메틸-4-브로모 페놀(224)을 페놀(117) 대신에 사용하여 합성하였다.
화합물(226): 화합물(226)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 3-플루오로페닐 보론산을 보론산(63) 대신에 사용하고, 페놀(225)을 페놀(64) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 267.01 (M-H)-.
실시예 148
2,6-디플루오로-4-(3-플루오로페녹시)페닐보론산(229)의 합성
Figure pat00303
화합물(228): 페놀(228)을 실시예 75에 기재된 방법에 따라 3-트리플루오로메틸-4-브로모 페놀(227)을 페놀(117) 대신에 사용하여 합성하였다.
화합물(229): 화합물(229)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 3-플루오로페닐 보론산을 보론산(63) 대신에 사용하고, 페놀(228)을 페놀(64) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 267.01 (M-H)-.
실시예 149
화합물(230)을 실시예 81에 기재된 방법에 따라 4-브로모메틸피리딘을 3-메틸벤질 브로마이드(128) 대신에 사용하고, 페놀(122)을 페놀(64) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 246.04 (M-H)-.
Figure pat00304
실시예 150
화합물(231)을 실시예 81에 기재된 방법에 따라 3-브로모메틸피리딘을 3-메틸벤질 브로마이드(128) 대신에 사용하고, 페놀(122)을 페놀(64) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 246.04 (M-H)-.
Figure pat00305
실시예 151
화합물(232)을 실시예 81에 기재된 방법에 따라 2-브로모메틸피리딘을 3-메틸벤질 브로마이드(128) 대신에 사용하고, 페놀(122)을 페놀(64) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 246.04 (M-H)-.
Figure pat00306
실시예 152
화합물(233)을 실시예 81에 기재된 방법에 따라 5-브로모메틸티아졸을 3-메틸벤질 브로마이드(128) 대신에 사용하고, 페놀(122)을 페놀(64) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 252.05 (M-H)-.
Figure pat00307
실시예 153
화합물(234)을 실시예 81에 기재된 방법에 따라 1-브로모-2-페닐에탄을 3-메틸벤질 브로마이드(128) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 241.07 (M-H)-.
Figure pat00308
실시예 154
화합물(235)을 실시예 81에 기재된 방법에 따라 1-브로모2-페닐에탄을 3-메틸벤질 브로마이드(128) 대신에 사용하고, 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀을 페놀(64) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 241.07 (M-H)-.
Figure pat00309
실시예 155
화합물(236)을 실시예 81에 기재된 방법에 따라 1-브로모-3-페닐프로판을 3-메틸벤질 브로마이드(128) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 255.07 (M-H)-.
Figure pat00310
실시예 156
화합물(237)을 실시예 81에 기재된 방법에 따라 1-브로모-3-페닐프로판을 3-메틸벤질 브로마이드(128) 대신에 사용하고, 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀을 페놀(64) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 255.07 (M-H)-.
Figure pat00311
실시예 157
화합물(238)을 실시예 81에 기재된 방법에 따라 1-브로모-4-페닐부탄을 3-메틸벤질 브로마이드(128) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 269.07 (M-H)-.
Figure pat00312
실시예 158
화합물(239)을 실시예 81에 기재된 방법에 따라 1-브로모-2-페닐에탄을 3-메틸벤질 브로마이드(128) 대신에 사용하고, 페놀(122)을 페놀(64) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 259.06 (M-H)-.
Figure pat00313
실시예 159
화합물(240)을 실시예 81에 기재된 방법에 따라 1-브로모-2-(3-클로로페닐)에탄을 3-메틸벤질 브로마이드(128) 대신에 사용하고, 페놀(122)을 페놀(64) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 293.06 (M-H)-.
Figure pat00314
실시예 160
화합물(241)을 실시예 81에 기재된 방법에 따라 1-브로모-2-(3,4-디클로로페닐)에탄을 3-메틸벤질 브로마이드(128) 대신에 사용하고, 페놀(122)을 페놀(64) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 327.08 (M-H)-.
Figure pat00315
실시예 161
화합물(242)을 실시예 81에 기재된 방법에 따라 1-브로모-2-(3-트리플루오로메틸페닐)에탄을 3-메틸벤질 브로마이드(128) 대신에 사용하고, 페놀(122)을 페놀(64) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 327.06 (M-H)-.
Figure pat00316
실시예 162
화합물(243)을 실시예 81에 기재된 방법에 따라 1-브로모-2-(4-트리플루오로메틸페닐)에탄을 3-메틸벤질 브로마이드(128) 대신에 사용하고, 페놀(122)을 페놀(64) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 327.06 (M-H)-.
Figure pat00317
실시예 163
화합물(244)을 실시예 81에 기재된 방법에 따라 1-브로모-2-(3-메톡시페닐)에탄을 3-메틸벤질 브로마이드(128) 대신에 사용하고, 페놀(122)을 페놀(64) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 289.09 (M-H)-.
Figure pat00318
실시예 164
화합물(245)을 실시예 81에 기재된 방법에 따라 1-브로모-2-(4-메톡시페닐)에탄을 3-메틸벤질 브로마이드(128) 대신에 사용하고, 페놀(122)을 페놀(64) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 289.09 (M-H)-.
Figure pat00319
실시예 165
화합물(246)을 실시예 81에 기재된 방법에 따라 1-브로모2-페닐에탄을 3-메틸벤질 브로마이드(128) 대신에 사용하고, 2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀을 페놀(64) 대신에 사용하여 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 275.02 (M-H)-.
Figure pat00320
실시예 166
(R)-4-(2,3-비스(벤질옥시)프로폭시)-2-플루오로페닐보론산(249)의 합성
Figure pat00321
화합물(248): 페놀(122)(250mg, 1.0당량), 알콜(247)(343mg, 1.2당량), PPh3(551mg, 2.O당량), TEA(128mg, 1.2당량)를 50mL의 무수 THF에 용해시키고, 0℃로 질소 분위기하에 냉각시켰다. DIAD(366mg, 2. O당량)를 적가하고, 첨가를 완료한 후, 반응물을 실온으로 가온하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하고, 1N HCl로 켄칭하고, EtOAc 및 물로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 상으로 농축시키고, 12-25% EtOAc/hex 중 크로마토그래피하여 화합물(248)을 백색 고체로서 수득하였다(130mg, 수율 25%).
화합물(249): 화합물(249)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 409.12 (M-H)-.
실시예 167
(R)-4-(2-(디메틸아미노)-3-페닐프로폭시)-2-플루오로페닐보론산(254)의 합성
Figure pat00322
Figure pat00323
화합물(251): 화합물(251)을 알콜(247)을 알콜(250)로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 166에 기재된 바와 따라 합성하였다.
화합물(252): 화합물(251)(700mg, 1.0당량)을 3mL의 무수 THF에 용해시켰다. HCl(4.0M 디옥산 중, 200mL, 1.0당량)을 첨가하였다. 혼합물을 10시간 동안 교반하였다. 헥산을 백색 침전물이 용액에서 석출될 때까지 첨가하였다. 백색 침전물을 여과 수집하여 170mg의 화합물(252)을 수득하였다.
화합물(253): 아민(252)(18.0mg, 1.0당량)을 4ml MeOH에 용해시켰다. 포름알데히드(37% 수용액, 0.021mL, 6.0당량)를 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 시아노보로하이드라이드(9.0mg, 3.O당량)를 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 실리카 겔 상 섬광 크로마토그래피(헥산 중 10-20% EtOAc)하여 17mg의 화합물(253)을 수득하였다.
화합물(254): 화합물(254)을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 316.12 (M-H)-.
실시예 168
화합물(255)을 (R)-알콜(250)을 이의 S-이성체로 사용하는 것을 제외하고는 실시예 167에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 316.12 (M-H)-.
Figure pat00324
실시예 169
화합물(256)을 벤즈알데히드를 포름알데히드 대신에 사용하는 것을 제외하고는 실시예 167에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 392.15 (M-H)-.
Figure pat00325
실시예 170
화합물(257)을 (R)-알콜(250)을 이의 S-이성체로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 169에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS (ESI(-)) m/e 392.15 (M-H)-.
Figure pat00326
실시예 171. 전구약물
Figure pat00327
화합물(258): 300mg(1.0당량)의 보론산(9)을 2mL의 t-부탄올에 용해시켰다. 이에 10mL의 물에 용해시킨 4.5g(과량)의 만니톨을 첨가하고, 균질한 용액을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 냉동건조시키고, 당해 물질을 추가로 특성규명하지 않고 사용하였다.
상기 화합물의 다른 전구약물이 본 발명에 포함된다. 붕소가 이의 4면체(tetrahedral) 형태인 경우 보론산의 전구약물은 "에이트(ate)" 형태로 존재할 수 있다. 화합물(9)의 예시적인 전구약물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 다음의 임의의 화합물들을 포함한다.
Figure pat00328

실시예 172. 래트 및 사람 FAAH의 억제
다음 검정은 본 발명의 화합물에 의한 FAAH의 억제를 측정하는데 사용될 수 있다: (1) 문헌에 기재된 고-처리량 스크리닝과 호환되는 지방산 아미드 가수분해효소에 대한 형광성-기초 검정[참조: Manjunath et al., Analytical Biochemistry (2005) 343:143-151]; 및 (2) 마이크로솜-기초 형광성 검정을 사용한 지방산 아미드 가수분해효소의 억제제의 발견을 위한 고 처리량 스크리닝[참조: Wang et al., Biomolecular Screening (2006) 1-9].
래트 FAAH 제조: 5개의 래트 간을 5배 용적으로 빙냉 트리스(20mM pH 8.0) 및 0.32M 수크로스 용액으로 균질화기(Ultra Turrax T25)를 통해 균질화하였다. 모든 후속적인 제조 단계는 4℃에서 수행하였다. 균질현탁액을 600Og에서 20분 동안 원심분리하고, 핵 단편 및 미토콘드리아를 함유하는 펠릿을 폐기하였다. 상청액을 40,000g에서 30분 동안 원심분리하였다. 상청액을 폐기하고, 펠릿을 도운스(dounce) 균질화기를 통해 재현탁액 완충액(20mM Hepes pH 7.8, 10% v/v 글리세롤, 1mM EDTA, 1% 트리톤 X-100) 중에서 밤새 4℃에서 용해시켜 막 결합된 FAAH를 재용해시켰다. 용액을 40,000g에서 30분 동안 원심분리하고, 펠릿을 폐기하였다. 래트 FAAH 함유 상청액을 분취하고, 액체 질소로 급속 냉각시키고, -8O℃에서 장기간 사용을 위해 저장하였다.
사람 FAAH 제조: COS-7 세포를 150mm x 25mm 세포 배양 접시(Corning Inc., Cat. No. 430599)로 전일에 1:5로 분할한다. 일시적 형질감염을 30-40% 컨플루언스에서 FuGENE 6 형질감염 시약(Roche, Cat. No. 11814 443 001) 삽입 시이트 과정에 따라 수행한다.
형질감염 과정: FuGENE 형질감염 6 시약(45uL)을 1410uL의 배지(DMEM, pen/strep이 없는 혈청 비함유)에 15mL 원뿔형 관에서 첨가하고, 실온에서 5분 동안 항온처리하고, 이어서, FAAH 플라스미드 DNA(15ug)(OriGene Cat. No. TC119221, Genbank Accession No. NM_001441.1, 0.67ug/uL)를 첨가하고, 추가로 15분 동안 실온에서 항온처리하였다. 수득한 용액을 30-40% 컴플루언트 COS-7 세포의 하나의 접시로 적가방법으로 첨가하였다. COS-7 세포 접시를 후속적으로 48시간 동안 항온배양하였다. 이어서, 세포를 수집하였다.
수집 과정: 배지를 접시로부터 흡인하고, 세포를 10mL PBS로 세정하였다. PBS를 제거하고, 3mL의 PBS를 접시에 첨가하였다. 접시를 단편화하여 세포를 재현탁시키고, 후속적인 세포 현탁액을 15ml 원뿔형 관으로 수집하였다. 세포를 1200rpm에서 5분 동안 벤치 탑 원심분리기에서 원심분리하여 펠릿화하였다. PBS를 제거하고, 세포 펠릿 스냅을 액체 질소에 냉동시키고, -80℃에서 보관하였다.
COS-7 세포 - FAAH 정제:
(1) 분획화: 일시적 형질감염으로부터 냉동된 세포 펠릿을 얼음에서 해동시키고, 다음에서 재현탁시켰다: 12.5mM Hepes pH 8.0, 100mM NaCl, 1mM EDTA(10mL/0.2g 세포 펠릿). 펠릿을 도운스(dounce) 원심분리시키고, 초음파 처리하여 세포 추출물을 수득하였다.
세포 추출물을 후속적으로 1000g에서 원심분리하여 세포 단편을 제거하였다. 펠릿을 폐기하고, 상청액을 13,000g에서 20분 동안 원심분리하였다. 펠릿은 막 결합된 FAAH를 함유하였다. 상청액을 폐기하고, 펠릿을 재용해시켰다.
(2) 재용해: 관심이 되는 분획(13,000g, 막 분획)을 재-현탁액 완충액(20mM Hepes pH 7.8, 10%v/v 글리세롤, 1mM EDTA, 1% 트리톤 X-100) 2.3mL에 재현탁시키고, 재현탁액 및 샘플을 얼음에서 1시간 동안 항온처리하고, 13,000g에서 원심분리하여 특정한 물질을 제거하였다. 용해된 사람 FAAH를 함유하는 상청액을 분취하고, 스냅을 액체 질소에 냉동시키고, 사용할 때까지 -80℃에서 보관하였다.
(3) 특성화: 단백질 농도를 브래드포드 검정으로 측정하였다.
FAAH의 존재를 확인하기 위한 SDS 겔 및 웨스턴 블롯
FAAH 활성 검정
Km 측정 - 96-웰 검정
선형 의존 - 96-웰 검정
표준 화합물 Ki 측정 - 384-웰 검정
래트 FAAH 생화학적 억제 검정; 물질 및 방법: 래트 FAAH 생화학적 검정은 96 웰 평판 바닥 흑색 비-처리된 폴리스티렌 플레이트(Corning Costar Catalogue # 3915)에서 수행하였다. FAAH 반응 완충액: 50mM Hepes (pH 7.5), 1mM EDTA, 0.2% 트리톤 X-100. FAAH 기질- AMC 아라키도노일 아미드(Cayman Chemicals Company, Catalogue # 10005098). 반응은 계획 미세역가 플레이트 판독기에서 판독한다[여기 필터 355nm(40nm 밴드패스); 방출 필터 460nm(25nm 밴드패스)]. 원료 형광성을 y 축에 및 억제제 농도를 x 축에 플롯팅하여 용량 반응 억제 곡선을 수득하였다. 데이타를 단일 위치 경쟁 억제 방정식에 핏팅하고, Km를 래트 및 사람 효소에 대해 12uM 및 9uM로 각각 고정한다.
래트 FAAH 생화학적 억제 검정; 시험 프로토콜: 이 검정의 원리는 AMC-아리코도노일, 아난다미드의 형광성 유사체의 가수분해이고, 이는 아라키돈산 및 AMC의 형성을 야기한다. AMC의 형성은 형광성의 증가를 야기한다[참조: Manjunath et al., Analytical Biochemistry (2005) 343:143-151; and Wang et al., Biomolecular Screening (2006) 1-9]. 생성물 형성의 억제 및 이에 따른 억제제 농도의 함수로서 형광성은 화합물에 대한 Ki의 측정을 가능하게 한다.
0.49mg/ml 래트 간 FAAH 용액은 FAAH 반응 완충액으로 이루어지고, 78ul가 96 웰 플레이트로 피펫팅된다. 이에 DMSO 원료 용액으로부터 2uL의 3배 연속적으로 희석된 억제제를 첨가하였다. FAAH 용액 및 억제제를 30분 동안 실온에서 항온처리하였다. FAAH 반응은 FAAH 반응 완충액 중 80uL의 40uM AMC 아라키도노일 아미드를 첨가하여 개시되고, 최종 반응 FAAH 래트 간 제조 농도 0.25 mg/mL 및 AMC-아라키도노일 기질 농도 20 uM, 반응 용적 160 uL을 수득한다. 반응을 4시간 동안 실온에서 계속한다. 반응을 80uL 12uM a-케토헤테로사이클(Cayman Chemicals, catalogue # 10435)을 부가하여 정지시켰다. 미세역가 플레이트를 계획 플레이트 판독기로 판독한다.
사람 FAAH 검정; 시험 프로토콜: 0.1 mg/mL 사람 FAAH 용액은 FAAH 반응 완충액으로 이루어지고, 24ul을 384 웰 플레이트로 피펫팅된다. 이에 DMSO 원료 용액으로부터 1uL의 3배 연속적으로 희석된 억제제를 첨가하였다. FAAH 용액 및 억제제를 30분 동안 실온에서 항온처리하였다. FAAH 반응은 FAAH 반응 완충액 중 25uL의 4OuM AMC 아라키도노일 아미드를 첨가하여 개시되고, 최종 반응 사람 FAAH 제조 농도 0.05 mg/mL 및 AMC-아라키도노일 기질 농도 20 uM, 반응 용적 50uL을 수득한다. 반응을 4시간 동안 실온에서 계속한다. 반응을 25uL 12uM a-케토헤테로사이클(Cayman Chemicals, catalogue # 10435)을 부가하여 정지시켰다. 미세역가 플레이트를 계획 플레이트 판독기로 판독한다.
원료 형광성을 y 축에 및 억제제 농도를 x 축에 플롯팅하여 용량 반응 억제 곡선을 수득하였다. 데이타를 단일 위치 경쟁 억제 방정식에 핏팅하고, Km를 래트 및 사람 효소에 대해 12uM 및 9uM로 각각 고정한다.
실시예 173. 선천적인 세포 환경에서 FAAH의 억제
세포 FAAH 억제 검정: 이 검정은 선천적인 세포 환경에서 FAAH의 활성을 측정한다. 에탄올아민 성분에서 적정된 방사선표지된 아난다미드를 세포 현탁액에 첨가하였다. 아난다미드는 세포로 확산되고, 이에 따라, 선천적인 세포 FAAH는 아난다미드에서 아라키돈산 및 에탄올아민으로 가수분해된다. 세포 반응을 메탄올/클로로포름 혼합물로 켄칭하였다. 에탄올아민을 수성 상에 분배하고, 신틸레이션 계수기를 통해 계수하여 세포 FAAH 활성을 측정하였다. 억제 연구는 세포를 연속적으로 희석된 억제제로 예비 항온배양하고, 이어서, 방사선표지된 아난다미드를 첨가하여 수행하였다.
세포 제조: RBL-2H3 및 T-47D 부착성 세포를 표준 프로토콜로 배양하였다. 세포를 트립신처리하고, RPMI 완충액 + 0.1% BSA에서 3회 세척하였다. 세포를 재현탁시키고, 계수하고, 최종 세포 농도 1x106 세포/ml로 희석하였다. 사람 PBMC를 전혈로부터 분리하고, 최종 세포 농도 4.5 x 106 세포/ml에서 RPMI + 0.1% BSA 완충액 중에서 사용하였다.
아난다미드 기질 용액: 10nM 3H 아난다미드 기질 용액을 16.7uM(1uCi/ul) 원료로부터 RPMI 완충액 + 0.1% BSA 중에서 희석하여 제조하고, 실온에서 90분 동안 항온처리하였다. 기질-억제제 용액을 DMSO 원료 용액으로부터 목적하는 농도로 연속적으로 희석된 억제제를 기질 용액으로 첨가하여 제조하였다.
검정: 350uL 세포 현탁액을 DMSO 원료로부터 첨가된 연속적으로 희석된 억제제로 항온처리하고, 30분 동안 일정한 교반으로 항온처리하였다. 세포를 펠릿화하고, 상청액을 제거하였다. 세포를 300ul의 10nM 기질 + 연속적으로 희석된 억제제에 재현탁시키고, 일정한 유리 억제제 농도를 반응 시간 동안 유지하였다. RBL-2H3 및 T-417D 세포를 기질 - 억제제로 5분 동안 및 PBMC로 15분 동안 항온배양하였다. 반응물을 700uL의 메탄올:클로로포름(1:1 v/v)을 첨가하여 켄칭하고, 세포를 용해시키고, FAAH를 불활성화시켰다. 샘플을 와동시키고, 원심분리하여 수성 및 유기 용액으로 분리하였다. 3H 에탄올아민, 아난다미드 가수분해의 극성 생성물을 수성 상으로 분배하고, 신틸레이션 계수기를 통해 계수하였다.
데이타 분석: 수성 상 중 방사성 활성을 억제제 농도에 대해 플롯팅하여 용량 반응 억제 곡선을 생성하고, 데이타를 IC50를 측정하기 위해 핏팅하였다.
실시예 174. 사람 및 래트 전혈에 대한 FAAH 세포-기초 검정 프로토콜
이 검정은 실시예 172에 기재된 세포 기초 검정을 사용하여 전혈 중 FAAH의 세포 활성을 방사선표지된 아난다미드의 가수분해를 통해 동일한 방법 및 원리로 측정하였다. FAAH는 면역 시스템의 세포에서 발현되는 것으로 발견된다.
기질 용액: 3H 아난다미드(1uC/uL, 16.7uM 원료)를 최종 농도의 4OnM(4x)로 사람 전혈 검정 동안 및 20nM(2x)로 래트 전혈 검정 동안 RMPI 완충액 + 0.1% BSA에 첨가하였다. 3H 아난다미드 원료 용액을 90분 동안 실온에서 전혈 검정에 사용하기 전에 항온처리하였다.
사람 전혈 세포 FAAH 검정: 사람 혈액(262.5uL)을 DMSO 원료 용액으로부터 부가된 연속적으로 희석된 억제제로 30분 동안 예비항온처리하였다. 검정을 40nM 3H 아난다미드(87.5uL)를 추가하여 초기화하고, 최종 검정 용적 350ul 및 3H 아난다미드 기질 농도 10nM을 수득하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 항온처리하고, 반응을 70OuL의 메탄올:클로로포름(1:1 v/v)을 부가하여 정지하였다. 이는 세포를 용해하고, FAAH를 불활성화시킨다. 용액을 와동시키고, 3H 에탄올아민, 3H 아난다미드 가수분해의 방사선표지된 생성물을 수성 상로 분배시키고, 신틸레이션 계수기를 통해 계수하였다.
래트 전혈 세포 FAAH 검정: 래트 혈액(175uL)을 DMSO 원료 용액으로부터 30분 동안 첨가된 연속적으로 희석된 억제제로 예비 항온처리하였다. 검정을 20nM 3H 아난다미드(175uL)를 첨가하여 초기화하고, 최종 검정 용적 350ul 및 3H 아난다미드 기질 농도 10nM을 수득하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 항온처리하고, 반응을 70OuL의 메탄올:클로로포름(1:1v/v)을 첨가하여 정지시켰다. 이는 세포를 용해하고, FAAH를 불활성화시킨다. 용액을 와동시키고, 3H 에탄올아민, 3H 아난다미드 가수분해의 방사선표지된 생성물을 수성 상로 분배시키고, 신틸레이션 계수기를 통해 계수하였다.
데이타 분석: 수성 상 중 방사성 활성을 억제제 농도에 대해 플롯팅하여 용량 반응 억제 곡선을 생성하고, 데이타를 IC50를 측정하기 위해 핏팅하였다.
실시예 175. 통증 모델에서 보론산 및 보론산 에스테르 유도체의 생체내 분석
이 검정은 급성 유해 자극(가열 표면)으로부터 래트의 반사적 철수에서 본 발명의 화합물의 효과를 평가하는데 사용할 수 있다.
(1) 시험 온도로의 플레이트 가열은 (가열 플레이트 통각상실 측정기; Harvard Apparatus) - 약 10-15분이 걸린다(실제 표면 온도는 LED 판독을 반영하지 않는다. 실제 표면 온도는 판독 결과보다 10℃ 낮다).
판독 표면 온도
57℃ 47℃
62 " 52 "
65 " 55 "
(2) 플렉시 유리 실린더를 가열 플레이트에 위치시킨다. 래트를 실린터 내에 위치시키고, 타이머를 시작한다. 래트가 뒷발을 핥거나 점프하면 타이머를 멈추고 가열 플레이트를 제거한다. 반응 잠복(초)을 기록한다, 52℃에서 보통 6-7초. 모든 래트에 대한 기준 잠복을 측정한다.
(3) 약물 또는 비히클 주입.
(4) 약물 주입 후 5, 15, 30, 60, 90, 120분 등에서 반응 측정. 52℃에 대한 컷오프(Cut-off) 시간은 30초이다. 30초까지 반응하지 않은 래트는 30초의 잠복으로 할당된다.
(5) 물로 시간 지점 사이에서 가열 플레이트 표면을 청소하고, 킴와이프로 건조시키고 판독 온도가 57℃로 되돌아 오기를 기다린다.
데이타는 가능한 최대 효과의 % 또는 잠재성으로서 표현될 수 있다.
[% MPE = (약물 잠재성 - 기준선 잠복)/(컷-오프 - 기준선 잠복) x 100].
다른 온도가 사용될 수 있다(예를 들면, 47, 55℃). 컷-오프 시간은 이에 따라 조절되어야 한다(예를 들면, 47℃에서 40초; 55℃에서 20초). 증가된 온도는 말이집 구심을 보충하고(Aδ-fibers), 반면 낮은 온도는 민말이집 구심에 관련된다(c-fibers). 약물 효과에 대한 민감도는 상이한 플레이트 온도에 따라 변경될 수 있다.
실시예 176. FAAH의 세린-241과 보론산 억제제 사이의 공유결합 복합체의 증명
래트 FAAH 단백질을 활성 자리-지시된 비가역적인 억제제 메톡시 아라키도닐 플루오로포스포네이트로 처리하는 것은 결정 구조를 야기하고, 여기서, 메톡시 아라키도닐 포스포네이트는 Ser-241의 측쇄에 공유결합된다(참조: Bracey et al., Science (2002) 298:1793-1796).
이 데이타에 기초하여, 본 발명에 제공된 보론산 화합물은 Ser-241의 친핵성 측쇄를 갖는 가역적인 공유결합 복합체를 형선한다는 가설이 설립된다. 이 가설은 운동학적 데이타와 일치한다. 본 발명에 제공된 아릴 보론산 화합물의 분자 모델링 연구는 아릴 환이 막 부분 및 아실 쇄 결합 포켓에 컨플루언스되는 Ser241 근접한 효소의 협소한 소수성 채널에서 결합되거나, 대안적으로 세포질 부분에 결합될 수 있다는 것을 지시한다.
이러한 2개의 결합 모드를 구별하기 위해, 돌연변이 단백질은 클론화되고, 래트 FAAH 단백질 서열에 동일하게 발현되지만, 다음 서열의 4개의 위치에서 제외된다: I491V, V495M, L192F, 및 F194Y. 이들 4개의 잔류물은 래트 x-선 구조에서 Ser-241에 근접한 협소한 소수성 채널에 할당된다. 래트 FAAH의 인증된 X-선 결정 구조에서 출발하여, 3-D 상동 모델은 프로그램 DeepView를 사용하여 사람 FAAH을 구축하였다[참조: Nicolas Guex, Manuel Peitsch, Torsten Schwede Alexandre Diemand "DeepView / Swiss-Pdbviewer" http://www.expasy.org/spdbv (1995-2001)]. 이러한 사람 단백질의 3-D 상동 모델을 기준으로 하여, 사람 서열에서 상응하는 아미노산에 대한 이들 4개의 잔류물의 돌연변이는, 아릴 환이 이들 잔류물에 매우 근접하여 존재하는 경우, 아릴 보론산 화합물의 결합에 상당히 영향을 주는 것으로 예상되었다.
억제 상수(Ki)는 래트 및 사람 FAAH를 억제하는 능력을 달리하는 11개 보론산-함유 화합물의 패널에 대해 측정하였다. 하기 표 4는 11개 화합물의 패널에 대한 통계적인 분석을 요약하고, 이는 야생형 래트 및 사람 효소(R/H)에 대한 억제 상수의 비를 돌연변이 래트 및 사람 효소(M/H)에 대한 억제 상수와 비교한다. 데이타는 화합물이 협소한 소수성 채널을 향한 아릴 환을 갖는 세린-241에 결합됨을 나타낸다.
Figure pat00329
등가물
당해 기술분야의 숙련가들은 본원에 기재된 본 발명의 특정한 양태에 대한 다수의 등가형태를 단지 일반적인 실험을 사용하여 확인할 수 있거나 인지할 수 있다. 이러한 등가형태는 다음 청구의 범위에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (17)

  1. Figure pat00330

    Figure pat00331

    Figure pat00332

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    Figure pat00334

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    Figure pat00336

    Figure pat00337
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  2. Figure pat00338

    Figure pat00339

    Figure pat00340

    Figure pat00341

    Figure pat00342

    Figure pat00343

    Figure pat00344
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  3. Figure pat00345

    Figure pat00346

    Figure pat00347

    Figure pat00348

    Figure pat00349

    Figure pat00350

    Figure pat00351

    Figure pat00352

    Figure pat00353
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  4. 활성 성분으로서 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변체, 이성체 또는 다형, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  5. 활성 성분으로서 치료학적 유효량의 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변체, 이성체 또는 다형, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 지방산 아미드 가수분해효소(FAAH) 매개 질환, 장애 또는 상태를 갖는 대상에서 FAAH 매개 질환, 장애 또는 상태 치료용 약제학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 FAAH 매개 질환, 장애 또는 상태가 통증성 증후군, 질환 및/또는 장애, 염증성 장애, 면역 장애, 우울증, 불안, 수면장애, 음식섭취 거동, 운동장애, 녹내장, 신경 보호 또는 심혈관 질환인, 약제학적 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 상기 통증성 증후군, 질환 및/또는 장애가 신경병증 통증, 말초 신경병증 통증, 중추성통증, 구심로차단(deafferentation) 통증, 만성 통증, 수술후통증, 만성 통각수용 통증, 급성 통증, 환상 통증, 일시적 급성 통증, 비-염증성 통증, 염증성 통증, 암과 관련된 통증, 수술전 통증, 관절염 통증, 허리엉치 통증, 근골격 통증, 두통, 편두통, 근육통, 하배부 또는 경부 통증, 또는 치통을 포함하는, 약제학적 조성물.
  8. 제5항에 있어서, 상기 염증성 통증이 유해 물질의 생성 및 신경의 자극으로부터의 통증의 하나 이상의 징후로 특징되는 염증; 혈관확장으로부터의 열로 특징되는 염증; 혈관확장 및 증가된 혈류로부터의 발적(redness)으로 특징되는 염증; 유체의 과잉 유입 또는 제한된 유출로부터의 부기로 특징되는 염증; 기능 손실로 특징되는 염증; 혈관에 영향을 주는 염증; 관절에 영향을 주는 염증; 위장관에 영향을 주는 염증; 피부에 영향을 주는 염증; 다중 기관 및 조직에 영향을 주는 염증; 혈관 질환과 관련된 염증; 편두통 두통과 관련된 염증; 긴장성 두통과 관련된 염증; 건선, 과민성대장 질환, 결절동맥주위염, 갑상샘염, 재생불량빈혈, 호지킨 질환, 사이에로도마(scierodoma), 류마티스열, I형 당뇨병, 중증근육무력증, 사코이드증, 콩팥증후군, 베체트 증후군, 다발근육염, 치은염, 과민, 결막염, 다발경화증, 및 허혈에 관련된 염증; 뇌장애와 관련된 신경염증; 두개 방사선손상에 관련된 만성 염증; 급성 염증 상태 및 만성 염증 상태; 외상 및 비-염증성 근육통에 관련된 염증; 급성, 유착, 위축, 카타르성, 만성, 경화, 확산, 파종, 삼출, 섬유소, 섬유성, 초점, 육아종, 과다형성, 비대, 간질성, 전이, 괴사, 폐쇄, 실질성, 형성성, 증식성, 번식성, 막유사성, 화농, 경화, 장액형성(seroplastic), 장액, 단순, 특이성, 아급성, 고름, 독성, 외상, 또는 궤양성 염증인, 약제학적 조성물.
  9. 제5항에 있어서, 상기 관절염성 통증이 류마티스 관절염, 척추관절병증, 통풍 관절염, 퇴행성 관절질환, 골관절염, 전신홍반루푸스, 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 강직척추염, 미분화 척추염, 베체트 질환, 자가면역성 용혈성 빈혈, 다발경화증, 근위축측삭경화증, 아밀로시스(amylosis), 급성 통증 어깨, 건선성 관절염 또는 소아 관절염을 포함하는, 약제학적 조성물.
  10. 제5항에 있어서, 상기 불안이 임상 불안, 공황 장애, 광장공포증, 범불안 장애, 특이 공포증, 사회 공포증, 강박반응성 장애, 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애, 불안 특성을 갖는 적응 장애, 일반적인 의학적 상태로 인한 불안 장애, 또는 물질 유도된 불안 장애를 포함하는, 약제학적 조성물.
  11. 제5항에 있어서, 상기 수면 장애가 불면증, 수면무호흡, 하지불안증후군, 수면위상지연증후군, 주기성 사지 운동장애, 저호흡증후군, 신속한 안구 운동 거동 장애, 교대근무 수면장애, 사건수면, 악몽, 야경증, 잠꼬대, 머리찍기, 코골이, 턱 악물기 또는 이갈이를 포함하는, 약제학적 조성물.
  12. 제5항에 있어서, 상기 우울증이 주요 우울 장애, 단극성 우울증, 기분저하 장애, 만성 우울증, 경증 우울증, 양극성 장애, 조울증, 임상적 우울증 또는 무증상(subclinical) 우울증을 포함하는, 약제학적 조성물.
  13. 제5항에 있어서, 상기 섭식 거동이 식이 장애, 거식증(anorexia), 악액질(cachexia), 비만을 야기하는 과식, 암과 관련된 체중 감소 또는 소모 상태에 관련된 체중 감소를 포함하는, 약제학적 조성물.
  14. 제5항에 있어서, 상기 통증성 증후군, 질환 및/또는 장애가 만성 신경병증 통증; 통각과민으로 특징되는 신경병증 통증; 뉴런 손상에 따르는 신경병증 통증; 당뇨병신경병증; 좌골신경통; 섬유근육통; HIV 관련 신경병증; 신경통; 대상포진후 신경통; 삼차 신경통; 물리적 외상, 절단, 암, 독소 또는 만성 염증 상태로부터 야기되는 통증; 말초 신경 장애, 신경 압박, 신경 좌별, 신경 늘임, 불완전 신경 가로절단, 단발신경병증, 다발신경병증, 후근 신경절 압박, 척수의 염증, 척수의 타박상, 종양 또는 반측절단, 뇌간, 시상 또는 피질의 종양, 또는 뇌간, 시상 또는 피질의 외상으로부터 야기되는 신경병증 통증; 자연적으로 쑤시거나 찌르는듯한 통증, 진행성인 격심한 통증, 이상 감각, 감각장애, 감각과민, 동적, 정적 또는 열 무해자극통증, 열, 냉각 또는 기계적 통각과민(hyperalgesia), 통각과민(hyperpathia) 또는 통각감퇴와 관련된 신경병증 통증을 포함하는, 약제학적 조성물.
  15. 제5항에 있어서, 상기 통증성 증후군, 질환 및/또는 장애가 당뇨병신경병증; 좌골신경통; 비-특이성 하배부 통증; 다발경화증 통증; 섬유근육통; HIV 관련 신경병증; 신경통; 대상포진후 신경통; 삼차 신경통; 또는 물리적 외상, 절단, 암, 독소 또는 만성 염증 상태로부터 야기되는 통증을 포함하는, 약제학적 조성물.
  16. 제5항에 있어서, 상기 통증성 증후군, 질환 및/또는 장애가 대상포진후 신경통을 포함하는, 약제학적 조성물.
  17. 제4항 또는 제5항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료학적 활성제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
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