CN101563089A - 作为脂肪酰胺水解酶抑制剂的硼酸和酯 - Google Patents

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凯瑟琳·A·埃文斯
路易·格勒涅尔
迈克尔·J·格罗根
刘涛
丹尼尔·A·斯奈德
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Abstract

本发明提供式(I)、(II)或(III)所涵盖的化合物和其医药组合物。本发明还提供通过对有需要的患者投与治疗有效量的所提供的式(I)、(II)或(III)的化合物或其医药组合物来治疗FAAH介导的疾病、病症或病况的方法。此外，本发明提供通过对有需要的患者投与治疗有效量的式(I)、(II)或(III)的化合物或其医药组合物来抑制患者的FAAH的方法。

Description

作为脂肪酰胺水解酶抑制剂的硼酸和酯
优先权信息
本申请案根据美国专利法第119(e)条(35U.S.C§119(e))主张2006年10月10日申请的美国临时专利申请案U.S.S.N.60/850,520的优先权，所述专利申请案的全文是以引用的方式并入本文中。
技术领域
背景技术
脂肪酸酰胺水解酶(FAAH，也称为油酸酰胺水解酶和花生四烯酸乙醇胺酰胺水解酶)是一种降解包括油酸酰胺和花生四烯酸乙醇胺在内的脂肪酸伯酰胺和乙醇胺的整合膜蛋白。FAAH在神经调节脂肪酸酰胺作用位点降解神经调节脂肪酸酰胺，并且与其调控密切关联。
已证实FAAH涉及多个生物过程，且已显示抑制FAAH对于治疗多种病况有效。举例来说，已显示抑制FAAH可用于治疗慢性疼痛、急性疼痛、神经性疼痛、焦虑、抑郁、摄食行为、运动障碍、青光眼、神经保护和心血管疾病。
然而，当前的FAAH抑制剂缺乏活体内研究和治疗使用所需的靶选择性、生物活性和/或生物可用性。因此，截至目前，FAAH抑制剂的治疗潜力基本上仍未探究出来。
发明内容
本发明的化合物和其医药组合物为脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)的有效抑制剂。式(I)、(II)或(III)中任一式涵盖本文所提供的所述化合物：
Figure A20078003804400091
Figure A20078003804400101
或其医药学上可接受的形式，其中Z1、Z2、L1、X、环A、环B、R1、R2、n和m如本文中所定义。
本发明还提供通过对有需要的患者投与治疗有效量的所提供的式(I)、(II)或(III)的化合物或其医药组合物来治疗与过度FAAH活性有关的病况的方法。
此外，本发明提供通过对有需要的患者投与治疗有效量的式(I)、(II)或(III)的化合物或其医药组合物来抑制患者的FAAH的方法。
本发明的其它或替代性实施例的细节陈述于下文所述的随附具体实施方式和实例中。本发明的其它特征、目的和益处将从此描述和权利要求书中显而易见。
序列识别号
SEQ ID NO.1：智人FAAH氨基酸序列
MVQYELWAALPGASGVALACCFVAAAVALRWSGRRTARGAVVRARQRQRAGLENMDRAAQRFRLQNPDLDSEALLALPLPQLVQKLHSRELAPEAVLFTYVGKAWEVNKGTNCVTSYLADCETQLSQAPRQGLLYGVPVSLKECFTYKGQDSTLGLSLNEGVPAECDSVVVHVLKLQGAVPFVHTNVPQSMFSYDCSNPLFGQTVNPWKSSKSPGGSSGGEGALIGSGGSPLGLGTDIGGSIRFPSSFCGICGLKPTGNRLSKSGLKGCVYGQEAVRLSVGPMARDVESLALCLRALLCEDMFRLDPTVPPLPFREEVYTSSQPLRVGYYETDNYTMPSPAMRRAVLETKQSLEAAGHTLVPFLPSNIPHALETLSTGGLFSDGGHTFLQNFKGDFVDPCLGDLVSILKLPQWLKGLLAFLVKPLLPRLSAFLSNMKSRSAGKLWELQHEIEVYRKTVIAQWRALDLDVVLTPMLAPALDLNAPGRATGAVSYTMLYNCLDFPAGVVPVTTVTAEDEAQMEHYRGYFGDIWDKMLQKGMKKSVGLPVAVQCVALPWQEELCLR
FMREVERLMTPEKQSS
附图说明
具体实施方式
1.本发明化合物的综述：
本发明是基于以下发现：含有至少一个诸如硼酸、硼酸酯、二取代硼酸(borinic acid)或二取代硼酸酯头基等路易斯酸硼头基(Lewis acidic boron head group)的FAAH抑制剂为FAAH功能的高活性拮抗剂。
因此，一方面，本发明提供式(I)化合物：
Figure A20078003804400111
和其医药学上可接受的形式；
其中：
(i)Z1为-OR且Z2为-OR、任选取代的C1-6脂肪族基团、C1-6杂脂肪族基团、C6-12芳基或C6-12杂芳基；
(ii)Z1和Z2一起形成具有至少一个直接连接到B的O原子的5元到8元环，其中所述环包含碳原子和任选一个或多个独立地选自由N、S和O组成的群组的额外杂原子；或
(iii)Z1为-OR，且Z2和环A一起形成任选取代的5元到7元环，其中所述环包含碳原子和任选一个或多个独立地选自由N、S和O组成的群组的额外杂原子；
各R为氢或任选取代的C1-6脂肪族基团、C1-6杂脂肪族基团、C6-12芳基或C6-12杂芳基；
L1为共价键或任选取代的直链或具支链C1-6亚烷基或C2-6亚烷基部分；
环A为任选取代的饱和、部分不饱和或芳香族C5-8单环、C6-10双环或C10-16三环系统，其任选含有一个或多个独立地选自由N、S和O组成的群组的杂原子；
X为共价键或二价C1-6烃链，其中X的一个、两个或三个亚甲基单元任选且独立地经一个或多个-O-、-N＝N-、-NR′-、-(C＝NR′)-、-S-、-C(＝O)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或任选取代的亚苯基部分置换；
各R′为氢、-C(O)R、适当氨基保护基或任选取代的C1-6脂肪族基团、C1-6杂脂肪族基团、C6-12芳基或C6-12杂芳基；
RA为(i)氢、卤素、-OR、-CF3、-CN、-NO2、-NC、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R′)2、-CHO、-N3、-N2R或-N(R′)2；或(ii)环B具有式：
其中环B为任选取代的饱和、部分不饱和或芳香族C5-8单环、C6-10双环或C10-16三环系统，其任选含有一个或多个独立地选自由N、S和O组成的群组的杂原子；
R1在每次出现时独立地为卤素、-OR、-CF3、-CN、-NO2、-NC、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R′)2、-CHO、-N3、-N2R、-N(R′)2、-B(OH2)或任选取代的C1-8脂肪族基团；
R2在各情形中独立地为卤素、-OR、-CF3、-CN、-NO2、-NC、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R′)2、-N3、-N2R、-N(R′)2、任选取代的C1-8脂肪族基团或C6-12芳基；且
n和m在各情形中独立地为介于0到10之间且包括0和10在内的整数。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中所述化合物不包括下文表1的任何化合物在内。
在X为共价键且RA为氢的某些实施例中，本发明提供式(II)化合物：
和其医药学上可接受的形式；其中Z1、Z2、L1、环A、R1和n如上文和本文中所定义。
在某些实施例中，本发明提供一种式II化合物，其中所述化合物不包括下文表1的任何化合物在内。
另外，在RA为环B的其它实施例中，本发明提供式(III)化合物：
Figure A20078003804400131
和其医药学上可接受的形式；其中Z1、Z2、L1、X、环A、环B、R1、R2、n和m如上文和本文中所定义。
在某些实施例中，本发明提供一种式III化合物，其中所述化合物不包括下文表1的任何化合物在内。
举例来说，在某些实施例中，本发明提供式(III-a)化合物：
Figure A20078003804400132
和其医药学上可接受的形式；其中Z1、Z2、L1、X和RA如上文和本文中所定义；且n为介于0到4之间的整数，包括边界在内。
在某些实施例中，本发明提供一种式III-a化合物，其中所述化合物不包括下文表1的任何化合物在内。
在某些实施例中，本发明提供式(III-b)化合物：
Figure A20078003804400141
和其医药学上可接受的形式；其中Z1、Z2、L1、X、R1和R2如上文和本文中所定义；n为介于0到4之间的整数，包括边界在内；且m为介于0到5之间的整数，包括边界在内。
在某些实施例中，本发明提供一种式III-b化合物，其中所述化合物不包括下文表1的任何化合物在内。
2.化合物和定义：
下文将较为详细地描述特定官能团和化学术语的定义。出于本发明的目的，化学元素是根据化学文摘社版本(CAS version)，化学与物理手册(Handbook of Chemistry andPhysics)第75版内页的元素周期表鉴别，并且特定官能团一般如本文所述定义。此外，有机化学的一般原理以及特定官能部分和反应性描述于以下文献中：有机化学(OrganicChemistry)，托马斯索瑞尔(Thomas Sorrell)，大学科学书籍出版社(University ScienceBooks)，索萨利托(Sausalito)，1999；史密斯(Smith)和马奇(March)马氏高等有机化学(March′s Advanced Organic Chemistry)，第5版，约翰威立父子出版公司(John Wiley&Sons，Inc.)，纽约(New York)，2001；拉洛克(Larock)，有机转化全书(ComprehensiveOrganic Transformations)，VCH出版公司(VCH Publishers，Inc.)，纽约(New York)，1989；卡鲁瑟斯(Carruthers)，有机合成的一些新方法(Some Modern Methods ofOrganicSynthesis)，第3版，剑桥大学出版社(Cambridge University Press)，剑桥(Cambridge)，1987；所述文献中每一者的完整内容是以引用的方式并入本文中。
本发明的某些化合物可包含一个或多个不对称中心，且因此可以例如立体异构体和/或非对映异构体等各种异构体形式存在。因此，本发明化合物和其医药组合物可为个别对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式，或可为立体异构体混合物的形式。在某些实施例中，本发明化合物为对映体纯化合物。在某些其它实施例中，提供立体异构体或非对映异构体的混合物。
此外，除非另作指示，否则如本文所述的某些化合物可具有一个或多个双键，其可以Z或E异构体形式存在。本发明另外涵盖呈实质上无其它异构体的个别异构体形式以及另外呈各种异构体混合物(例如，立体异构体的外消旋混合物)形式的化合物。除上述化合物本身外，本发明还涵盖这些化合物的医药学上可接受的衍生物和包含一种或多种化合物的组合物。
在优选特定对映异构体的情况中，可在一些实施例中提供实质上无对应对映异构体的所述特定对映异构体，且其也可称为“光学富集的”。如本文使用，“光学富集的”意思指化合物是由明显较大比例的一种对映异构体构成。在某些实施例中，化合物是由至少约90重量％的优选对映异构体构成。在其它实施例中，化合物是由至少约95重量％、98重量％或99重量％的优选对映异构体构成。可通过包括手性高压液相色谱(HPLC)以及手性盐的形成和结晶在内的所属领域技术人员已知的任何方法将优选对映异构体从外消旋混合物中分离或其可通过不对称合成法制备。例如参看杰奎斯(Jacques)等人，对映异构体、外消旋物和拆分(Enantiomers，Racemates and Resolutions)(威立公司在线出版平台(Wiley Interscience)，纽约(New York)，1981)；威伦S.H.(Wilen，S.H.)等人，四面体通讯(Tetrahedron)33：2725(1977)；艾里尔E.L.(Eliel，E.L.)碳化合物的立体化学(Stereochemistry ofCarbon Compounds)(麦格劳-希尔公司(McGraw-Hill)，NY，1962)；威伦S.H.(Wilen，S.H.)拆分剂和光学拆分表(Tables ofResolvingAgents andOptical Resolutions)第268页(E.L.艾里尔(E.L.Eliel)编，圣母大学出版社(Univ.ofNotre Dame Press)，印第安纳州圣母城(Notre Dame，IN)1972)。
如本文所使用，“直接键”或“共价键”是指单一键。
如本文所使用，术语“硼酸”是指包含-B(OH)2部分的任何化合物。芳基硼酸化合物易于通过硼酸部分脱水而形成寡聚酸酐(例如参看，斯奈德(Snyder)等人，美国化学学会期刊(J.Am.Chem.Soc.)(1958)80：3611)。因此，除非另外从上下文中显而易见，否则“硼酸”旨在清楚地涵盖游离硼酸、寡聚酸酐(包括(但不限于)二聚物、三聚物和四聚物)和其混合物。此外，术语“硼酸酯”是指包含-B(OR)2部分的任何化合物。术语“二取代硼酸”是指包含-B(R)OH部分的任何化合物。术语“二取代硼酸酯”是指包含-B(R)OR部分的任何化合物。
如本文所使用，术语“卤基”和“卤素”是指选自氟(氟基，-F)、氯(氯基，-Cl)、溴(溴基，-Br)和碘(碘基，-I)的原子。
如本文所使用，术语“脂肪族的”或“脂肪族基团”表示可为直链(即，未分枝)、具支链或环状(包括稠合、桥接和螺稠合多环)且可为完全饱和或可含有一个或多个不饱和单元但不为芳香族的烃部分。除非另作说明，否则脂肪族基团含有1-6个碳原子。在一些实施例中，脂肪族基团含有1-4个碳原子，且在其它实施例中，脂肪族基团含有1-3个碳原子。适当脂肪族基团包括(但不限于)直链或具支链烷基、烯基和炔基以及其杂合物，诸如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
如本文所使用，术语“不饱和”意思指部分具有一个或多个双键或三键。
单独使用或作为较大部分的一部分使用的术语“环脂肪族基”、“碳环”或“碳环基”是指如本文所述的具有3到10个成员的饱和或部分不饱和环状脂肪族单环或双环系统，其中所述脂肪族环系统如上文所定义且如本文所述经任选取代。环脂肪族基团包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、环辛基、环辛烯基和环辛二烯基。在一些实施例中，环烷基具有3-6个碳。术语“环脂肪族基”、“碳环”或“碳环基”还包括与一个或多个芳香族或非芳香族环(诸如十氢萘基或四氢萘基)稠合的脂肪族环，其中连接基团或连接点在脂肪族环上。
如本文所使用，术语“烷基”是指由含有介于1与6个之间个数的碳原子的脂肪族部分通过去除单一氢原子得到的饱和直链或具支链烃基。在一些实施例中，本发明中所使用的烷基含有1-5个碳原子。在另一实施例中，所使用的烷基含有1-4个碳原子。在其它实施例中，烷基含有1-3个碳原子。在其它实施例中，烷基含有1-2个碳。烷基的实例包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、仲戊基、异戊基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基、仲己基、正庚基、正辛基、正癸基、正十一烷基、十二烷基等。
如本文所使用，术语“烯基”表示由具有至少一个碳碳双键的直链或具支链脂肪族部分通过去除单一氢原子得到的单价基团。在某些实施例中，本发明中所使用的烯基含有2-6个碳原子。在某些实施例中，本发明中所使用的烯基含有2-5个碳原子。在一些实施例中，本发明中所使用的烯基含有2-4个碳原子。在另一实施例中，所使用的烯基含有2-3个碳原子。烯基例如包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。
如本文所使用，术语“炔基”是指由具有至少一个碳碳三键的直链或具支链脂肪族部分通过去除单一氢原子得到的单价基团。在某些实施例中，本发明中所使用的炔基含有2-6个碳原子。在某些实施例中，本发明中所使用的炔基含有2-5个碳原子。在一些实施例中，本发明中所使用的炔基含有2-4个碳原子。在另一实施例中，所使用的炔基含有2-3个碳原子。代表性炔基包括(但不限于)乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基等。
单独使用或作为如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的较大部分的一部分的术语“芳基”是指具有总共5到10个环成员的单环和双环系统，其中所述系统中至少一个环为芳香族环，且其中所述系统中各环含有3到7个环成员。术语“芳基”可与术语“芳环”互换使用。在本发明某些实施例中，“芳基”是指芳香族环系统，其包括(但不限于)苯基、联苯基、萘基、蒽基等，其可具有一个或多个取代基。如在本文中所使用，术语“芳基”的范围内还包括芳香族环与一个或多个非芳香族环(诸如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘甲酰亚胺基、菲啶基或四氢萘基等)稠合的基团。
单独使用或作为例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”等较大部分的一部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”是指具有5到10个环原子、优选5、6或9个环原子；环阵列中共有6、10或14个π电子；且除碳原子外还具有1到5个杂原子的基团。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并且包括氮或硫的任何氧化形式以及碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基包括(不限于)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。如本文所使用，术语“杂芳基”和“杂芳-”还包括杂芳香族环与一个或多个芳环、环脂肪族环或杂环基环稠合的基团，其中连接基团或连接点在杂芳香族环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2，3-b]-1，4-噁嗪-3(4H)-酮。杂芳基可为单环或双环的。术语“杂芳基”可与术语“杂芳基环”、“杂芳基基团”或“杂芳香族基”互换使用，所述术语中任一者包括任选取代的环。术语“杂芳烷基”是指经杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地经任选取代。
如本文所使用，术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基团”与“杂环”可互换使用并且指饱和或部分不饱和的且除碳原子外还具有一个或多个、优选1到4个如上文所定义的杂原子的稳定5元到7元单环或7元到10元双环杂环部分。当关于杂环的环原子使用时，术语“氮”包括经取代氮。举例来说，在具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可为N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或+NR(如在N-取代吡咯烷基中)。
杂环可在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处与其侧基连接，并且任一环原子可经任选取代。所述饱和或部分不饱和杂环基团的实例包括(不限于)四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、二氮杂卓基、氧氮杂卓基、硫氮杂卓基、吗啉基和奎宁环基。术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基环”、“杂环基团”、“杂环部分”与“杂环基团”在本文中可互换使用，并且也包括杂环基环与一个或多个芳环、杂芳环或环脂肪族环(诸如，吲哚啉基、3H-吲哚基、色满基、菲啶基或四氢喹啉基)稠合的基团，其中连接基团或连接点在杂环基环上。杂环基可为单环或双环的。术语“杂环烷基”是指经杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地经任选取代。
如本文所使用，术语“部分不饱和”是指包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”意欲涵盖具有多个不饱和位点的环，但不打算包括如本文所定义的芳基或杂芳基部分。
术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”为聚亚甲基，即-(CH2)n-，其中n为优选为1到6、1到4、1到3、1到2或2到3的正整数。经取代亚烷基链为一个或多个亚甲基氢原子经取代基置换的聚亚甲基。适当取代基包括下文关于经取代脂肪族基团所述的取代基。
术语“亚烯基”是指二价烯基。经取代亚烯基链为一个或多个氢原子经取代基置换的含有至少一个双键的聚亚甲基。适当取代基包括下文关于经取代脂肪族基团所述的取代基。
如本文所述，本发明化合物可含有“任选取代的”部分。一般来说，无论之前存在还是不存在术语“任选”，术语“经取代”意思都指所述部分的一个或多个氢经适当取代基置换。除非另作指示，否则“任选取代的”基团可在所述基团的各可取代位置处具有适当取代基，并且当任何指定结构中的一个以上位置可经一个以上选自特定群组的取代基取代时，每一位置处的取代基可相同或不同。本发明所预期的取代基组合优选为导致形成稳定或化学上可行的化合物的取代基组合。如本文所使用，术语“稳定”是指当出于本文所揭示的一个或多个目的经历允许其制备、检测且在某些实施例中允许其回收、纯化和使用的条件时实质上未改变的化合物。
“任选取代的”基团的可取代碳原上的适当单价取代基独立地为卤素、-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0-4Ro；-O-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4CH(ORo)2；-(CH2)0-4SRo；-(CH2)0-4Ph，其可经Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可经Ro取代；-CH＝CHPh，其可经Ro取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4(Ro)2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)C(S)Ro；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)C(S)NRo 2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo；-N(Ro)N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)N(Ro)C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)Ro；-C(S)Ro；-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)SRo；-(CH2)0-4C(O)OSiRo 3；-(CH2)0-4OC(O)Ro；-OC(O)(CH2)0-4SR-、SC(S)SRo；-(CH2)0-4SC(O)Ro；-(CH2)0-4C(O)NRo 2；-C(S)NRo 2；-C(S)SRo；-SC(S)SRo，-(CH2)0-4OC(O)NRo 2；-C(O)N(ORo)Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-C(NORo)Ro；-(CH2)0-4S SRo；-(CH2)0-4S(O)2Ro；-(CH2)0-4S(O)2ORo；-(CH2)0-4OS(O)2Ro；-S(O)2NRo 2；-(CH2)0-4S(O)Ro；-N(Ro)S(O)2NRo 2；-N(Ro)S(O)2Ro；-N(ORo)Ro；-C(NH)NRo 2；-P(O)2Ro；-P(O)Ro 2；-OP(O)Ro 2；-OP(O)(ORo)2；SiRo 3；-(C1-4直链或具支链亚烷基)O-N(Ro)2；或-(C1-4直链或具支链亚烷基)C(O)O-N(Ro)2，其中各Ro可如下文所定义经取代且独立地为氢、C1-6脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环，或尽管上文给出定义，但两个独立出现的Ro与其插入原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环，其可如下文所定义经取代。
Ro(或通过将两个独立出现的Ro与其插入原子一起所形成的环)上的适当单价取代基独立地为卤素、-(CH2)0-2R●、-(卤基R●)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR●、-(CH2)0-2CH(OR●)2、-O(卤基R●)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R●、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR●、-(CH2)0-2SR●、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR●、-(CH2)0-2NR● 2、-NO2、-SiR● 3、-OSiR● 3、-C(O)SR●、-(C1-4直链或具支链亚烷基)C(O)OR●或-SSR●，其中各R●未经取代，或在之前具有“卤基”的情况下仅经一个或多个卤素取代，且其独立地选自C1-4脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。Ro的饱和碳原子上的适当二价取代基包括＝O和＝S。
“任选取代的”基团的饱和碳原子上的适当二价取代基包括以下：＝O、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-，其中R*在每次独立出现时选自氢、可如下文所定义经取代的C1-6脂肪族基，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。与“任选取代的”基团的邻近可取代碳结合的适当二价取代基包括：-O(CR* 2)2-3O-，其中R*在每次独立出现时选自氢、可如下文所定义经取代的C1-6脂肪族基，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
R*的脂肪族基团上的适当取代基包括卤素、-R●、-(卤基R●)、-OH、-OR●、-O(卤基R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2或-NO2，其中各R●未经取代，或在之前具有“卤基”的情况下仅经一个或多个卤素取代，且其独立地为C1-4脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
“任选取代的”基团的可经取代氮上的适当取代基包括
Figure A20078003804400191
Figure A20078003804400201
或其中各
Figure A20078003804400203
独立地为氢、可如下文所定义经取代的C1-6脂肪族基、未经取代的-OPh或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环，或尽管上文提供定义，但两个独立出现的
Figure A20078003804400204
与其插入原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。
Figure A20078003804400205
的脂肪族基团上的适当取代基独立地为卤素、-R●、-(卤基R●)、-OH、-OR●、-O(卤基R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2或-NO2，其中各R●未经取代，或在之前具有“卤基”的情况下仅经一个或多个卤素取代，且其独立地为C1-4脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
如本文所使用，“适当氨基保护基”为所属领域众所周知且其包括有机合成中的保护基(Protecting Groups in Organic Synthesis)，T.W.格里尼(T.W.Greene)和P.G.M.伍兹(P.G.M.Wuts)，第3版，约翰威立父子出版公司(John Wiley&Sons)，1999中详细描述的氨基保护基，所述文献全文是以引用的方式并入本文中。适当氨基保护基包括氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、氨基甲酸9-芴基甲酯(Fmoc)、氨基甲酸9-(2-磺酸基)芴基甲酯、氨基甲酸9-(2，7-二溴)芴基甲酯、氨基甲酸2，7-二-叔丁基-[9-(10，10-二氧代-10，10，10，10-四氢噻吨基)]甲酯(DBD-Tmoc)、氨基甲酸4-甲氧基苯甲酰甲酯(Phenoc)、氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(Troc)、氨基甲酸2-三甲基硅烷基乙酯(Teoc)、氨基甲酸2-苯乙酯(hZ)、氨基甲酸1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙酯(Adpoc)、氨基甲酸1，1-二甲基-2-卤乙酯、氨基甲酸1，1-二甲基-2，2-二溴乙酯(DB-t-BOC)、氨基甲酸1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙酯(TCBOC)、氨基甲酸1-甲基-1-(4-联苯基)乙酯(Bpoc)、氨基甲酸1-(3，5-二-叔丁基苯基)-1-甲基乙酯(t-Bumeoc)、氨基甲酸2-(2′-和4′-吡啶基)乙酯(Pyoc)、氨基甲酸2-(N，N-二环己基羧酰胺基)乙酯、氨基甲酸叔丁酯(BOC)、氨基甲酸1-金刚烷酯(Adoc)、氨基甲酸乙烯酯(Voc)、氨基甲酸烯丙酯(Alloc)、氨基甲酸1-异丙基烯丙酯(Ipaoc)、氨基甲酸肉桂酯(Coc)、氨基甲酸4-硝基肉桂酯(Noc)、氨基甲酸8-喹啉酯、氨基甲酸N-羟基哌啶酯、二硫代氨基甲酸烷酯、氨基甲酸苯甲酯(Cbz)、氨基甲酸对甲氧基苯甲酯(Moz)、氨基甲酸对硝基苯甲酯、氨基甲酸对溴苯甲酯、氨基甲酸对氯苯甲酯、氨基甲酸2，4-二氯苯甲酯、氨基甲酸4-甲基亚磺酰基苯甲酯(Msz)、氨基甲酸9-蒽基甲酯、氨基甲酸二苯基甲酯、氨基甲酸2-甲硫基乙酯、氨基甲酸2-甲基磺酰基乙酯、氨基甲酸2-(对甲苯磺酰基)乙酯、氨基甲酸[2-(1，3-二噻烷基)]甲酯(Dmoc)、氨基甲酸4-甲硫基苯酯(Mtpc)、氨基甲酸2，4-二甲硫基苯酯(Bmpc)、氨基甲酸2-膦酸基(phosphonio)乙酯(Peoc)、氨基甲酸2-三苯基膦酸基异丙酯(Ppoc)、氨基甲酸1，1-二甲基-2-氰基乙酯、氨基甲酸间氯-对酰氧基苯甲酯、氨基甲酸对(二羟基氧硼基)苯甲酯、氨基甲酸5-苯并异噁唑基甲酯、氨基甲酸2-(三氟甲基)-6-色酮基甲酯(Tcroc)、氨基甲酸间硝基苯酯、氨基甲酸3，5-二甲氧基苯甲酯、氨基甲酸邻硝基苯甲酯、氨基甲酸3，4-二甲氧基-6-硝基苯甲酯、氨基甲酸苯基(邻硝基苯基)甲酯、吩噻嗪基-(10)-羰基衍生物、N′-对甲苯磺酰基氨基羰基衍生物、N′-苯基氨基硫代羰基衍生物、氨基甲酸叔戊酯、硫代氨基甲酸S-苯甲酯、氨基甲酸对氰基苯甲酯、氨基甲酸环丁酯、氨基甲酸环己酯、氨基甲酸环戊酯、氨基甲酸环丙基甲酯、氨基甲酸对癸氧基苯甲酯、氨基甲酸2，2-二甲氧基羰基乙烯酯、氨基甲酸邻(N，N-二甲基羧酰胺基)苯甲酯、氨基甲酸1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基羧酰胺基)丙酯、氨基甲酸1，1-二甲基丙炔酯、氨基甲酸二(2-吡啶基)甲酯、氨基甲酸2-呋喃基甲酯、氨基甲酸2-碘乙酯、氨基甲酸异冰片酯(isoborynl carbamate)、氨基甲酸异丁酯、氨基甲酸异烟碱酯、氨基甲酸对(p′-甲氧基苯基偶氮)苯甲酯、氨基甲酸1-甲基环丁酯、氨基甲酸1-甲基环己酯、氨基甲酸1-甲基-1-环丙基甲酯、氨基甲酸1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-(对苯基偶氮苯基)乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-苯乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-(4-吡啶基)乙酯、氨基甲酸苯酯、氨基甲酸对(苯基偶氮)苯甲酯、氨基甲酸2，4，6-三-叔丁基苯酯、氨基甲酸4-(三甲基铵)苯甲酯、氨基甲酸2，4，6-三甲基苯甲酯、甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯基乙酰胺、3-苯基丙酰胺、吡啶酰胺、3-吡啶基羧酰胺、N-苯甲酰基苯丙氨酰基衍生物、苯甲酰胺、对苯基苯甲酰胺、邻硝基苯基乙酰胺、邻硝基苯氧基乙酰胺、乙酰乙酰胺、(N′-二硫代苯甲氧基羰基氨基)乙酰胺、3-(对羟基苯基)丙酰胺、3-(邻硝基苯基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻苯基偶氮苯氧基)丙酰胺、4-氯丁酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、邻硝基肉桂酰胺、N-乙酰甲硫氨酸衍生物、邻硝基苯甲酰胺、邻(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰胺、4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二噻琥珀酰亚胺(Dts)、N-2，3-二苯基马来酰亚胺、N-2，5-二甲基吡咯、N-1，1，4，4-四甲基二硅烷基氮杂环戊烷加合物(STABASE)、5-经取代1，3-二甲基-1，3，5-三氮杂环己-2-酮、5-经取代1，3-二苯甲基-1，3，5-三氮杂环己-2-酮、1-经取代3，5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲胺、N-烯丙基胺、N-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲胺(SEM)、N-3-乙酰氧基丙胺、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)胺、季铵盐、N-苯甲胺、N-二(4-甲氧基苯基)甲胺、N-5-二苯并环庚胺、N-三苯基甲胺(Tr)、N-[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]胺(MMTr)、N-9-苯基芴基胺(PhF)、N-2，7-二氯-9-芴基亚甲基胺、N-二茂铁基甲基氨基(Fcm)、N-2-吡啶甲基氨基N′-氧化物、N-1，1-二甲基硫亚甲基胺、N-亚苯甲基胺、N-对甲氧基亚苯甲基胺、N-二苯基亚甲基胺、N-[(2-吡啶基)三甲苯基]亚甲基胺、N-(N′，N′-二甲基氨基亚甲基)胺、N，N′-亚异丙基二胺、N-对硝基亚苯甲基胺、N-亚水杨基胺、N-5-氯亚水杨基胺、N-(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲基胺、N-亚环己基胺、N-(5，5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-二苯基硼酸衍生物、N-[苯基(五羰基铬-或钨)羰基]胺、N-铜螯合物、N-锌螯合物、N-硝基胺、N-亚硝胺、胺N-氧化物、二苯基膦酰胺(Dpp)、二甲基硫代膦酰胺(Mpt)、二苯基硫代膦酰胺(Ppt)、氨基磷酸二烷酯、氨基磷酸二苯甲酯、氨基磷酸二苯酯、苯亚磺酰胺、邻硝基苯亚磺酰胺(Nps)、2，4-二硝基苯亚磺酰胺、五氯苯亚磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯亚磺酰胺、三苯基甲基亚磺酰胺、3-硝基吡啶亚磺酰胺(Npys)、对甲苯磺酰胺(Ts)、苯磺酰胺、2，3，6，-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mtr)、2，4，6-三甲氧基苯磺酰胺(Mtb)、2，6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Pme)、2，3，5，6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mte)、4-甲氧基苯磺酰胺(Mbs)、2，4，6-三甲基苯磺酰胺(Mts)、2，6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(iMds)、2，2，5，7，8-五甲基色满-6-磺酰胺(Pmc)、甲烷磺酰胺(Ms)、β-三甲基硅烷基乙烷磺酰胺(SES)、9-蒽磺酰胺、4-(4′，8′-二甲氧基萘基甲基)苯磺酰胺(DNMBS)、苯甲基磺酰胺、三氟甲基磺酰胺和苯甲酰甲基磺酰胺。
如本文所使用，“适当羟基保护基”为所属领域众所周知且其包括有机合成中的保护基(Protecting Groups in Organic Synthesis)，T.W.格里尼(T.W.Greene)和P.G.M.伍兹(P.G.M.Wuts)，第3版，约翰威立父子出版公司(John Wiley&Sons)，1999中详细描述的羟基保护基，所述文献全文是以引用的方式并入本文中。适当羟基保护基包括甲基、甲氧基甲基(MOM)、甲基硫甲基(MTM)、叔丁基硫甲基、(苯基二甲基硅烷基)甲氧基甲基(SMOM)、苯甲氧基甲基(BOM)、对甲氧基苯甲氧基甲基(PMBM)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(p-AOM)、愈创木酚甲基(GUM)、叔丁氧基甲基、4-戊烯基氧基甲基(POM)、硅氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2，2，2-三氯乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基(SEMOR)、四氢吡喃基(THP)、3-溴四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基(MTHP)、4-甲氧基四氢硫代吡喃基、4-甲氧基四氢硫代吡喃基S，S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(CTMP)、1，4-二噁烷-2-基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢-7，8，8-三甲基-4，7-亚甲基苯并呋喃-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苯甲氧基乙基、1-甲基-1-苯甲氧基-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基硅烷基乙基、2-(苯基氧硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2，4-二硝基苯基、苯甲基、对甲氧基苯甲基、3，4-二甲氧基苯甲基、邻硝基苯甲基、对硝基苯甲基、对卤苯甲基、2，6-二氯苯甲基、对氰基苯甲基、对苯基苯甲基、2-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧离子基、二苯基甲基、p，p′-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4′-溴苯甲酰甲氧基苯基)二苯基甲基、4，4′，4″-三(4，5-二氯邻苯二甲酰亚胺基苯基)甲基、4，4′，4″-三(乙酰丙酰(1evulinoyl)氧基苯基)甲基、4，4′，4″-三(苯甲酰氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)双(4′，4″-二甲氧基苯基)甲基、1，1-双(4-甲氧基苯基)-1′-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)占吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1，3-苯并二硫戊环-2-基、苯并异噻唑基S，S-二氧离子基、三甲基硅烷基(TMS)、三乙基硅烷基(TES)、三异丙基硅烷基(TIPS)、二甲基异丙基硅烷基(IPDMS)、二乙基异丙基硅烷基(DEIPS)、dimethylthexylsilyl、叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基硅烷基(TBDPS)、三苯甲基硅烷基、三-对二甲苯基硅烷基、三苯基硅烷基、二苯基甲基硅烷基(DPMS)、叔丁基甲氧基苯基硅烷基(TBMPS)、甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4-(亚乙基二硫)戊酸酯(乙酰丙酰基二硫乙缩醛)、特戊酸酯(pivaloate)、金刚烷酸酯、丁烯酸酯、4-甲氧基丁烯酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2，4，6-三甲基苯甲酸酯(三甲苯甲酸酯(mesitoate))、碳酸烷基甲酯、碳酸9-芴甲酯(Fmoc)、碳酸烷基乙酯、碳酸烷基2，2，2-三氯乙酯(Troc)、碳酸2-(三甲基硅烷基)乙酯(TMSEC)、碳酸2-(苯磺酰基)乙酯(Psec)、碳酸2-(三苯基膦酸基)乙酯(Peoc)、碳酸烷基异丁酯、碳酸烷基乙烯酯碳酸烷基烯丙酯、碳酸烷基对硝基苯酯、碳酸烷基苯甲酯、碳酸烷基对甲氧基苯甲酯、碳酸烷基3，4-二甲氧基苯甲酯、碳酸烷基邻硝基苯甲酯、碳酸烷基对硝基苯甲基酯、硫代碳酸烷基S-苯甲酯、碳酸4-乙氧基-1-萘酯、二硫代碳酸甲酯、2-碘苯甲酸酯、4-叠氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲基硫甲氧基)乙基、4-(甲基硫甲氧基)丁酸酯、2-(甲基硫甲氧基甲基)苯甲酸酯、乙酸2，6-二氯-4-甲基苯氧基酯、乙酸2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基酯、乙酸2，4-双(1，1-二甲基丙基)苯氧基酯、乙酸氯二苯酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、邻(甲氧基羰基)苯甲酸酯、α-萘酸酯、硝酸酯、烷基N，N，N′，N′-四甲基磷酸二酰胺(alkyl  N，N，N′，N′-tetramethylphosphorodiamidate)、N-苯基氨基甲酸烷酯、硼酸酯、二甲基硫膦基、2，4-二硝基苯基亚磺酸烷酯、硫酸酯、甲烷磺酸酯(甲磺酸酯)、苯甲基磺酸酯和甲苯磺酸酯(Ts)。为保护1，2-或1，3-二醇，保护基包括亚甲基缩醛、亚乙基缩醛、1-叔丁基亚乙基缩酮、1-苯基亚乙基缩酮、(4-甲氧基苯基)亚乙基缩醛、2，2，2-三氯亚乙基缩醛、丙酮化合物(acetonide)、亚环戊基缩酮、亚环己基缩酮、亚环庚基缩酮、亚苯甲基缩醛、对甲氧基亚苯甲基缩醛、2，4-二甲氧基亚苯甲基缩酮、3，4-二甲氧基亚苯甲基缩醛、2-硝基亚苯甲基缩醛、甲氧基亚甲基缩醛、乙氧基亚甲基缩醛、二甲氧基亚甲基原酸酯、1-甲氧基亚乙基原酸酯、1-乙氧基亚乙基原酸酯、1，2-二甲氧基亚乙基原酸酯、α-甲氧基亚苯甲基原酸酯、1-(N，N-二甲基氨基)亚乙基衍生物、α-(N，N′-二甲基氨基)亚苯甲基衍生物、2-氧杂亚环戊基原酸酯、二-叔丁基亚甲硅基(DTBS)、1，3-(1，1，3，3-四异丙基二亚硅氧烷基)衍生物(TIPDS)、四-叔丁氧基亚二硅氧烷-1，3-二基衍生物(TBDS)、环状碳酸酯、环状硼酸酯、硼酸乙酯和硼酸苯酯。
如本文所使用，“其医药学上可接受的形式”包括如下文和本文中所定义的本发明化合物的任何医药学上可接受的盐、前药、互变异构体、异构体和/或多晶型物。
如本文所使用，术语“医药学上可接受的盐”是指在合理医学判断的范围内，适于与人类和低等动物组织接触使用而无不当毒性、刺激、过敏反应等且与合理的效益/风险比相符的盐。所属领域众所周知医药学上可接受的盐。举例来说，S.M.伯格(S.M.Berge)等人于药物科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences)，1977，66，1-19中详细描述医药学上可接受的盐；所述文献是以引用的方式并入本文中。本发明化合物的医药学上可接受的盐包括衍生自适当无机和有机酸和碱的盐。医药学上可接受的无毒酸加成盐的实例为氨基与诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸等无机酸或与诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸等有机酸所形成的盐，或通过使用诸如离子交换法等所属领域中使用的其它方法形成的盐。其它医药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。衍生自适当碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。适当时，其它医药学上可接受的盐包括使用诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根和芳基磺酸根等抗衡离子形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。
如本文所使用，术语“前药”是指需要在体内转化以便释放母体化合物的母体化合物的衍生物。在某些情况下，前药具有优于母体化合物的改进的物理和/或递送特性。前药通常设计成能增强与母体化合物相关的基于医药学和/或药代动力学的特性。前药的益处可能在于其物理特性，诸如对于不经肠投药，在生理pH值下相比母体化合物增强的水溶性；或其可增强消化道的吸收；或其可增强药物长期存储的稳定性。本发明化合物易于经历脱水以通过使硼酸部分脱水形成二聚物、三聚物和四聚物以及其混合物来形成寡聚酸酐。这些寡聚物在生理条件下水解，从而重新形成硼酸。因此，预期寡聚酸酐为本发明化合物的“前药”，并且其可用于治疗其中抑制FAAH将提供治疗作用的病症和/或病况。
当硼为其四面体形式时，硼酸的前药可为“-酯(ate)”形式。其实例为三氟硼酸酯，其将迅速水解成硼酸。硼酸的盐形式(例如，Na+、Li+、Mg2+、Ca2+等)可也视为以“-盐(ate)”形式提供。其它1，2和1，3羟基糖可用于形成如上文所述的“酯(盐)”前药，诸如甘油、赤藓糖醇、苏糖醇、核糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、蒜糖醇、阿卓糖醇、半乳糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇和艾杜糖醇。可用于形成前药的其它糖包括(但不限于)麦芽糖醇、乳糖醇和异麦芽酮糖醇(isomalt)；其它单糖，其包括己糖(例如，阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔罗糖)和戊糖(例如，核糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖)；季戊四醇和其结构衍生物，诸如甲基化、乙基化、乙酸酯、乙氧基化和丙氧基化衍生物；和酚系多元醇，诸如1，2，4苯三酚、5-甲基苯1，2，3-三酚、2，3，4-三羟基苯甲醛和3，4，5-三羟基苯甲酰胺。前药还包括如实例(诸如，化合物(165)的合成，实例113)中所提供的NMIDA衍生物。
如本文所使用，术语“互变异构体”包括两种或两种以上可相互转化的化合物，其是由至少一种氢原子的形式迁移和至少一种价态改变(例如，单键变为双键、三键变为单键，或者双键变为单键、单键变为三键)所产生。互变异构体的确切比率视包括温度、溶剂和pH值在内的若干因素而定。互变异构作用(即，所述反应提供互变异构对)可由酸或碱催化。例示性互变异构作用包括酮到烯醇、酰胺到酰亚胺、内酰胺到内酰亚胺、烯胺到亚胺和烯胺到(不同)烯胺的互变异构作用。
如本文所使用，术语“异构体”包括任何和所有几何异构体和立体异构体。举例来说，“异构体”包括顺-和反-异构体、E-和Z-异构体、R-和S-对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、其外消旋混合物、和其如在本发明范围内的其它混合物。举例来说，在一些实施例中，可提供实质上无对应对映异构体的异构体/对映异构体，且其也可称为“光学富集的”。如本文所使用，“光学富集的”意思指化合物是由明显较大比例的一种对映异构体构成。在某些实施例中，本发明化合物是由至少约90重量％的优选对映异构体构成。在其它实施例中，化合物是由至少约95重量％、98重量％或99重量％的优选对映异构体构成。可通过包括手性高压液相色谱(HPLC)以及手性盐的形成和结晶在内的所属领域技术人员已知的任何方法将优选对映异构体从外消旋混合物中分离或将其通过不对称合成法制备。例如参看杰奎斯(Jacques)等人，对映异构体、外消旋物和拆分(Enantiomers，Racemates andResolutions)(威立公司在线出版平台(WileyInterscience)，纽约(New York)，1981)；威伦S.H.(Wilen，S.H.)等人，四面体通讯(Tetrahedron)33：2725(1977)；艾里尔E.L.(Eliel，E.L.)碳化合物的立体化学(Stereochemistry of Carbon Compounds)(麦格劳-希尔公司(McGraw-Hill)，N Y，1962)；威伦S.H.(Wilen，S.H.)拆分剂和光学拆分表(Tables of Resolving Agents and OpticalResolutions)第268页(E.L.艾里尔(E.L.Eliel)编，圣母大学出版社(Univ.of Notre DamePress)，印第安纳州圣母城(Notre Dame，IN)1972)。
如本文所使用，“多晶型物”是指以一种以上结晶形式/结构存在的结晶本发明化合物。当由于晶体堆积的差异而出现多晶型现象时，其称为堆积多晶型现象(packingpolymorphism)。多晶型现象也可由构象型多晶型现象中同一分子存在不同构象异构体而引起。在假多晶型现象(pseudopolymorphism)中，不同晶体类型是水合作用或溶剂化作用的结果。
3.例示性化合物的描述：
(i)Z1和Z2
如上文大体上定义，Z1可为-OR，且Z2可为-OR、任选取代的C1-6脂肪族基、C1-6杂脂肪族基、C6-12芳基或C6-12杂芳基，其中R独立地为氢或任选取代的C1-6脂肪族基、C1-6杂脂肪族基、C6-12芳基或C6-12杂芳基。
在某些实施例中，Z1为-OH且Z2为-OH。
在一些实施例中，Z1为-OH且Z2为-OR。
在其它实施例中，Z1为-OR且Z2为-OR。
在其它实施例中，Z1为-OH或-OR，且Z2为任选取代的C1-6脂肪族基。
在其它实施例中，Z1为-OH或-OR，且Z2为任选取代的C1-6杂脂肪族基。
在其它实施例中，Z1为-OH或-OR，且Z2为C6-12芳基。
在其它实施例中，Z1为-OH或-OR，且Z2为C6-12杂芳基。
或者，如上文大体上定义，Z1和Z2可一起形成具有至少一个直接连接到B的O原子的5元到8元环，其中所述环包含碳原子和任选一个或多个独立地选自由N、S和O组成的群组的额外杂原子。
在一些实施例中，Z1和Z2形成5元环。例示性5元环结构包括(但不限于)：
Figure A20078003804400271
在其它实施例中，Z1和Z2形成6元环。例示性6元环结构包括(但不限于)：
在其它实施例中，Z1和Z2形成8元环。例示性8元环结构包括(但不限于)：
Figure A20078003804400273
其中Re为氢、适当氨基保护基或任选取代的C1-6脂肪族基、C1-6杂脂肪族基、C6-12芳基或C6-12杂芳基。
此外，如上文大体上定义，Z1可为-OR，其中R为氢或C1-6脂肪族基、C1-6杂脂肪族基、C6-12芳基或C6-12杂芳基，且Z2和环A一起形成任选取代的5元到7元环，其中所述环包含碳原子和任选一个或多个独立地选自由N、S和O组成的群组的额外杂原子。
举例来说，在某些实施例中，Z1为-OR，且Z2和环A一起形成任选取代的6元环。例示性环结构包括(但不限于)：
Figure A20078003804400281
其中环A如上文和本文中所定义。
(ii)L1
如也已于上文中大体上定义，L1可为共价键或任选取代的直链或具支链C1-6亚烷基或C2-6亚烯基部分。
在某些实施例中，L1为共价键。
在一些实施例中，L1为任选取代的C1-6亚烷基部分。在一些实施例中，L1为任选取代的C1-3亚烷基部分。在一些实施例中，L1为任选取代的C1-2亚烷基部分。
在其它实施例中，L1为-CH(Ro)-基团，其中Ro如本文中所定义。在一些实施例中，L1为-CH2-基团。
在其它实施例中，L1为-CH2CH(Ro)-基团，其中Ro如本文中所定义。在其它实施例中，L1为-CH2CH2-基团。
在一些实施例中，L1为任选取代的C2-6亚烯基部分。在其它实施例中，L1为任选取代的C2-4亚烯基部分。在其它实施例中，L1为-CH＝CH-基团。
(iii)环A
如也已于上文中大体上定义，环A为任选含有一个或多个独立地选自由N、S和O组成的群组的杂原子的任选取代的饱和、部分不饱和芳香族C5-8单环、C6-10双环或C10-16三环系统。
在某些实施例中，环A为任选含有一个或多个独立地选自由N、S和O组成的群组的杂原子的经取代饱和、部分不饱和或芳香族C5-8单环、C6-10双环或C10-16三环系统，其中环A具有至少一个氟取代基(例如，如R1所定义)。在某些实施例中，环A具有至少两个氟取代基。在某些实施例中，环A具有至少三个氟取代基。
在某些实施例中，环A为芳香族环系统。在某些实施例中，环A与环B为芳香族环系统。然而，在某些实施例中，环A为饱和或部分不饱和环系统。
(a)单环环A基团
在某些实施例中，环A为任选含有一个或多个独立地选自由N、S和O组成的群组的杂原子的任选取代的饱和、部分不饱和或芳香族C5-8单环系统。
在一些实施例中，环A为任选取代的饱和、部分不饱和或芳香族C5-8单环碳环系统。
举例来说，在一些实施例中，环A为任选取代的芳香族C6或C8单环碳环系统。所述单环碳环系统包括(但不限于)：
Figure A20078003804400291
其中X、RA、R1和n如上文和本文中所定义。
在某些实施例中，环A为下式的任选取代的苯环系统：
Figure A20078003804400292
其中X、RA、R1如上文和本文中所定义；且
n为介于0到5之间的整数，包括边界在内。
在某些实施例中，环A为苯基。在某些实施例中，环A为苯基且在相对于硼原子的邻位的至少一个R1基团为氟基。
在某些实施例中，环A为苯基，RA为环B且环B也为苯基。在其它实施例中，环A为苯基，且基团：
Figure A20078003804400301
连接到环A硼(B)原子的对位。
在某些实施例中，n为介于0到3之间的整数。在一些实施例中，n为介于0到2之间的整数。在其它实施例中，n为1或2。在其它实施例中，n为1。在其它实施例中，n为2。在其它实施例中，n为0。
在某些实施例中，环A为任一下式的任选取代的苯环系统：
其中X、RA、R1和n如上文和本文中所定义。
在其它实施例中，环A为任一下式的任选取代的苯环系统，其在硼原子的对位具有-XRA基团：
Figure A20078003804400311
其中X、RA、R1和n如上文和本文中所定义。
在其它实施例中，环A为任一下式的任选取代的苯环系统，其在硼原子的间位具有-XRA基团：
Figure A20078003804400312
其中X、RA、R1和n如上文和本文中所定义。
在其它实施例中，环A为任一下式的任选取代的苯环系统，其在硼原子的邻位具有-XRA基团：
Figure A20078003804400321
其中X、RA、R1和n如上文和本文中所定义。
然而，在X为共价键且RA为氢的某些实施例中，环A也为下式的任选取代的苯环系统：
Figure A20078003804400322
其中R1和n如上文和本文中所定义。
举例来说，在X为共价键且RA为氢的某些实施例中，环A为任一下式的任选取代的苯环系统：
Figure A20078003804400331
其中R1和n如上文和本文中所定义。
在其它实施例中，环A为任选取代的饱和或部分不饱和C5-8单环碳环系统。所述单环碳环系统包括(但不限于)：
Figure A20078003804400332
其中X、RA、R1和n如上文和本文中所定义。
在其它实施例中，环A为含有一个或多个独立地选自由N、S和O组成的群组的杂原子的任选取代的饱和、部分不饱和或芳香族C5-8单环系统。
举例来说，在某些实施例中，环A为含有一个或多个独立地选自由N、S和O组成的群组的杂原子的任选取代的芳香族C5-8单环系统。所述芳香族单环系统包括(但不限于)：
Figure A20078003804400341
Figure A20078003804400351
其中X、RA、R1和n如上文和本文中所定义，且
Rg为氢、适当氨基保护基或任选取代的C1-6脂肪族基、C1-6杂脂肪族基、C6-12芳基或C6-12杂芳基。
在其它实施例中，环A为含有一个或多个独立地选自由N、S和O组成的群组的杂原子的任选取代的饱和或部分不饱和C5-8单环系统。所述饱和或部分不饱和单环系统包括(但不限于)：
Figure A20078003804400361
其中X、RA、R1、Rg和n如上文和本文中所定义。
(b)双环环A基团
在某些实施例中，环A为任选含有一个或多个独立地选自由N、S和O组成的群组的杂原子的任选取代的饱和、部分不饱和或芳香族C6-10双环系统。
在某些实施例中，环A为任选取代的饱和、部分不饱和或芳香族C6-10双环碳环系统。
在某些实施例中，环A为任选取代的芳香族C6-10双环碳环系统。此类芳香族C6-10双环系统可为完全芳香族的(即，其中两个环都为芳香族的)或部分芳香族的(即，其中一个环为芳香族的且一个环不为芳香族的)。
举例来说，在某些实施例中，环A为任选取代的完全芳香族C6-10双环碳环系统。所述双环碳环系统包括(但不限于)：
Figure A20078003804400362
其中X、RA、R1和n如上文和本文中所定义。
在其它实施例中，环A为任选取代的部分芳香族C6-10双环碳环系统。所述双环碳环系统包括(但不限于)：
其中X、RA、R1和n如上文和本文中所定义。
在其它实施例中，环A为任选取代的饱和或部分不饱和C6-10双环碳环系统。
在某些实施例中，环A为含有一个或多个独立地选自由N、S和O组成的群组的杂原子的任选取代的芳香族C6-10双环系统。此类芳香族C6-10双环系统可为完全芳香族的(即，其中两个环都为芳香族的)或部分芳香族的(即，其中一个环为芳香族的且一个环不为芳香族的)。
举例来说，在某些实施例中，环A为含有一个或多个独立地选自由N、S和O组成的群组的杂原子的任选取代的完全芳香族C6-10双环系统。所述芳香族双环系统包括(但不限于)：
Figure A20078003804400373
Figure A20078003804400381
其中X、RA、R1、Rg和n如上文和本文中所定义。
在其它实施例中，环A为含有一个或多个独立地选自由N、S和O组成的群组的杂原子的任选取代的部分芳香族C6-10双环系统。所述双环系统包括(但不限于)：
Figure A20078003804400391
其中X、RA、R1、Rg和n如上文和本文中所定义。
在其它实施例中，环A为含有一个或多个独立地选自由N、S和O组成的群组的杂原子的任选取代的饱和或部分不饱和C6-10双环系统。
(c)三环环A基团
在某些实施例中，环A为任选含有一个或多个独立地选自由N、S和O组成的群组的杂原子的任选取代的饱和、部分不饱和或芳香族C10-16三环系统。
在某些实施例中，环A为任选取代的饱和、部分不饱和或芳香族C10-16三环碳环系统。所述三环碳环系统包括(但不限于)：
Figure A20078003804400392
其中X、RA、R1和n如上文和本文中所定义。
在某些实施例中，环A为任选取代的芳香族C10-16三环碳环系统。此类芳香族C6-14三环系统可为完全芳香族的(即，其中所有三个环都为芳香族的)或部分芳香族的(即，其中至少一个环为芳香族的且至少一个环不为芳香族的)。
举例来说，在某些实施例中，环A为任选取代的完全芳香族C10-16三环碳环系统。所述三环碳环系统包括(但不限于)：
Figure A20078003804400401
其中X、RA、R1和n如上文和本文中所定义。
在其它实施例中，环A为任选取代的部分芳香族C10-16三环碳环系统。所述三环碳环系统包括(但不限于)：
Figure A20078003804400402
其中X、RA、R1和n如上文和本文中所定义。
在某些实施例中，环A为含有一个或多个独立地选自由N、S和O组成的群组的杂原子的任选取代的饱和、部分不饱和或芳香族C10-16三环系统。
举例来说，在某些实施例中，环A为含有一个或多个独立地选自由N、S和O组成的群组的杂原子的任选取代的芳香族C10-16三环系统。此类芳香族C6-14三环系统可为完全芳香族的(即，其中所有三个环都为芳香族的)或部分芳香族的(即，其中至少一个环为芳香族的且至少一个环不为芳香族的)。
举例来说，在某些实施例中，环A为含有一个或多个独立地选自由N、S和O组成的群组的杂原子的任选取代的完全芳香族C10-16三环系统。所述三环系统包括(但不限于)：
Figure A20078003804400411
其中X、RA、R1、Rg和n如上文和本文中所定义。
在其它实施例中，环A为含有一个或多个独立地选自由N、S和O组成的群组的杂原子的任选取代的部分芳香族C10-16三环系统。
在其它实施例中，环A为含有一个或多个独立地选自由N、S和O组成的群组的杂原子的任选取代的饱和或部分不饱和C10-16三环系统。
(iv)X
如也于上文大体上定义，X为共价键或二价C1-6烃链，其中X的一个、两个或三个亚甲基单元任选且独立地经一个或多个-O-、-N＝N-、-CH＝CH-、-NR′-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝NR′)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或任选取代的亚苯基部分置换。
如本文中所使用，当X的一个、两个或三个亚甲基单元任选且独立地经一个或多个-O-、-N＝N-、-CH＝CH-、-NR′-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝NR′)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或任选取代的亚苯基部分置换时，意谓一个、两个或三个亚甲基单元可经基团-O-、-N＝N-、-CH＝CH-、-NR′-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝NR′)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和/或其任何组合(例如，-C(＝O)O-、-C(＝O)S-、-C(＝O)NR′-、-O-亚苯基等)中任一者置换。
在某些实施例中，X为共价键。
在某些实施例中，X为二价C1-6烃链。在其它实施例中，X为二价C1-4烃链。在其它实施例中，X为二价C1-2烃链。在其它实施例中，X为-CH2-。
在某些实施例中，X为二价C1-6烃链，其中X的一个、两个或三个亚甲基单元任选且独立地经一个或多个-O-、-N＝N-、-CH＝CH-、-NR′-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝NR′)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或任选取代的亚苯基部分置换。
在某些实施例中，X为二价C1-6烃链，其中X的一个亚甲基单元任选且独立地经一个或多个-O-、-N＝N-、-CH＝CH-、-NR′-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝NR′)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或任选取代的亚苯基部分置换。
在某些实施例中，X为二价C1-6烃链，其中X的一个亚甲基单元经-O-置换。
在某些实施例中，X为二价C1-6烃链，其中X的一个亚甲基单元经-NR′-置换。
在某些实施例中，X为二价C1-6烃链，其中X的一个亚甲基单元经任选取代的亚苯基部分置换。
X的例示性二价C1-6烃链包括(但不限于)
-(CHRh)rO(CHRh)q-；-O(CHRh)sO(CHRh)r；-(CHRh)rS(CHRh)q-；-(CHRh)rNR′(CHRh)q-；-(CHRh)r(C＝O)(CHRh)q-；-(CHRh)r(C＝O)O(CHRh)q-；-(C＝O)(CHRh)qO-；-(CHRh)r(C＝NR′)(CHRh)q-；-(CHRh)rNR′(C＝O)NR′(CHRh)r；-O(CHRh)r(C＝O)(CHRh)rNR′(CHRh)r；-(CHRh)r(S＝O)(CHRh)q-；-(CHRh)rSO2(CHRh)q-；-(CHRh)rSO2NR′(CHRh)q-；-(CHRh)rCH＝CH(CHRh)q-；-(CHR′)rN＝N(CHRh)q-；-(CHRh)rC(＝O)NR′(CHRh)q-；
Figure A20078003804400421
其中R′如上文和本文中所定义；
Rh为氢、卤素、-ORi、-NRk 2、-C(＝O)Rm、-C(＝O)ORi、-C(＝O)N(Rk)2或任选取代的C1-6脂肪族基、C1-6杂脂肪族基、C6-12芳基或C6-12杂芳基；其中Ri为氢、适当羟基保护基或任选取代的C1-6脂肪族基、C1-6杂脂肪族基、C6-12芳基或C6-12杂芳基，Rk在各情形中独立地为氢、适当氨基保护基、任选取代的C1-6脂肪族基、C1-6杂脂肪族基、C6-12芳基或C6-12杂芳基，或两个Rk连结在一起形成5元到6元环；且Rm为氢或任选取代的C1-6脂肪族基、C1-6杂脂肪族基、C6-12芳基或C6-12杂芳基；
q为0到4；
r为0到1；且
s为1到3。
在某些实施例中，当X为-(CHRh)rNR′(CHRh)q-时，环A中至少有一个氟取代基在硼(B)原子的邻位。在其它实施例中，当X为-(CH2)rNR′(CH2)q-时，环A中至少有一个氟取代基在硼(B)原子的邻位。在其它实施例中，当X为-NHCH2-时，环A中至少有一个氟取代基在硼(B)原子的邻位。在其它实施例中，当X为-NHCH2-时，环A中的一个氟取代基在硼(B)原子的邻位。
(v)R4
如已于上文大体上定义，RA为(i)氢、卤素、-OH、-OR、-CF3、-CN、-NO2、-NC、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R′)2、-N3、-N2R或-N(R′)2，其中R和R′如本文中所述，或(ii)环B具有下式：
Figure A20078003804400431
其中环B为任选含有一个或多个独立地选自由N、S和O组成的群组的杂原子的任选取代的饱和、部分不饱和或芳香族C5-8单环、C6-10双环或C10-16三环系统。
在某些实施例中，RA为氢、卤素、-OH、-OR、-CF3、-CN、-NO2、-NC、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R′)2、-N3、-N2R或-N(R′)2，其中R和R′如上文和本文中所定义。
在某些实施例中，X为共价键且RA为氢、卤素、-OH、-OR、-CF3、-CN、-NO2、-NC、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R′)2、-C(O)NH2、-CHO、-N3、-N2R或-N(R′)2，其中R和R′如上文和本文中所定义。
(vi)环B
如上文中大体上定义，RA在某些实施例中为下式的环B：
Figure A20078003804400441
其中环B为任选含有一个或多个独立地选自由N、S和O组成的群组的杂原子的任选取代的饱和、部分不饱和或芳香族C5-8单环、C6-10双环或C10-16三环系统。
在某些实施例中，环B为芳香族环系统。在某些实施例中，环A与环B都为芳香族环系统。然而，在某些实施例中，环B为饱和或部分不饱和环系统。
(a)单环系统
在某些实施例中，环B为任选含有一个或多个独立地选自由N、S和O组成的群组的杂原子的任选取代的饱和、部分不饱和或芳香族C5-8单环系统。
在一些实施例中，环B为任选取代的饱和、部分不饱和或芳香族C5-8单环碳环系统。
举例来说，在一些实施例中，环B为任选取代的芳香族C6或C8单环碳环系统。所述单环碳环系统包括(但不限于)：
其中R2和m如上文和本文中所定义。
在某些实施例中，环B为下式的任选取代的苯环系统：
其中R2和m如上文和本文中所定义；且
m为介于0到5之间的整数，包括边界在内。
在某些实施例中，m为介于0到3之间的整数。在一些实施例中，m为介于0到2之间的整数。在其它实施例中，m为1或2。在其它实施例中，m为1。在其它实施例中，m为2。在其它实施例中，m为0。
在某些实施例中，环B为任一下式的任选取代的苯环系统：
Figure A20078003804400451
其中R2如上文和本文中所定义。
在某些实施例中，环B为苯基。在某些实施例中，环B与环A为苯基。
在其它实施例中，环B为任选取代的饱和或部分不饱和C5-8单环碳环系统。所述单环碳环系统包括(但不限于)：
Figure A20078003804400461
其中R2和m如上文和本文中所定义。
在其它实施例中，环B为含有一个或多个独立地选自由N、S和O组成的群组的杂原子的任选取代的饱和、部分不饱和或芳香族C5-8单环系统。
举例来说，在某些实施例中，环B为含有一个或多个独立地选自由N、S和O组成的群组的杂原子的任选取代的芳香族C5-8单环系统。所述芳香族单环系统包括(但不限于)：
其中R2和m如上文和本文中所定义；且
Rg为氢、适当氨基保护基或任选取代的C1-6脂肪族基、C1-6杂脂肪族基、C6-12芳基或C6-12杂芳基。
在其它实施例中，环B为含有一个或多个独立地选自由N、S和O组成的群组的杂原子的任选取代的饱和或部分不饱和C5-8单环系统。所述饱和或部分不饱和单环系统包括(但不限于)：
Figure A20078003804400481
其中R2、Rg和m如上文和本文中所定义。
(b)双环环B基团
在某些实施例中，环B为任选含有一个或多个独立地选自由N、S和O组成的群组的杂原子的任选取代的饱和、部分不饱和或芳香族C6-10双环系统。
在某些实施例中，环B为任选取代的饱和、部分不饱和或芳香族C6-10双环碳环系统。
在某些实施例中，环B为任选取代的芳香族C6-10双环碳环系统。此类芳香族C6-10双环系统可为完全芳香族的(即，其中两个环都为芳香族的)或部分芳香族的(即，其中一个环为芳香族的且一个环不为芳香族的)。
举例来说，在某些实施例中，环B为任选取代的完全芳香族C6-10双环碳环系统。所述双环碳环系统包括(但不限于)：
Figure A20078003804400491
其中R2和m如上文和本文中所定义。
在其它实施例中，环A为任选取代的部分芳香族C6-10双环碳环系统。所述双环碳环系统包括(但不限于)：
Figure A20078003804400492
其中R2和m如上文和本文中所定义。
在其它实施例中，环B为任选取代的饱和或部分不饱和C6-10双环碳环系统。
在某些实施例中，环B为含有一个或多个独立地选自由N、S和O组成的群组的杂原子的任选取代的芳香族C6-10双环系统。此类芳香族C6-10双环系统可为完全芳香族的(即，其中两个环都为芳香族的)或部分芳香族的(即，其中一个环为芳香族的且一个环不为芳香族的)。
举例来说，在某些实施例中，环B为含有一个或多个独立地选自由N、S和O组成的群组的杂原子的任选取代的完全芳香族C6-10双环系统。所述芳香族双环系统包括(但不限于)：
Figure A20078003804400493
Figure A20078003804400501
其中R2、Rg和m如上文和本文中所定义。
在其它实施例中，环B为含有一个或多个独立地选自由N、S和O组成的群组的杂原子的任选取代的部分芳香族C6-10双环系统。所述双环系统包括(但不限于)：
Figure A20078003804400511
其中R2、Rg和m如上文和本文中所定义。
在其它实施例中，环B为含有一个或多个独立地选自由N、S和O组成的群组的杂原子的任选取代的饱和或部分不饱和C6-10双环系统。
(c)三环环B基团
在某些实施例中，环B为任选含有一个或多个独立地选自由N、S和O组成的群组的杂原子的任选取代的饱和、部分不饱和或芳香族C10-16三环系统。
在某些实施例中，环B为任选取代的饱和、部分不饱和或芳香族C10-16三环碳环系统。所述三环碳环系统包括(但不限于)：
其中R2和m如上文和本文中所定义。
在某些实施例中，环B为任选取代的芳香族C10-16三环碳环系统。此类芳香族C6-14三环系统可为完全芳香族的(即，其中所有三个环都为芳香族的)或部分芳香族的(即，其中至少一个环为芳香族的且至少一个环不为芳香族的)。
举例来说，在某些实施例中，环B为任选取代的完全芳香族C10-16三环碳环系统。所述三环碳环系统包括(但不限于)：
Figure A20078003804400521
其中R2和m如上文和本文中所定义。
在其它实施例中，环B为任选取代的部分芳香族C10-16三环碳环系统。所述三环碳环系统包括(但不限于)：
Figure A20078003804400522
其中R2和m如上文和本文中所定义。
在某些实施例中，环B为含有一个或多个独立地选自由N、S和O组成的群组的杂原子的任选取代的饱和、部分不饱和或芳香族C10-16三环系统。
举例来说，在某些实施例中，环B为含有一个或多个独立地选自由N、S和O组成的群组的杂原子的任选取代的芳香族C10-16三环系统。此类芳香族C6-14三环系统可为完全芳香族的(即，其中所有三个环都为芳香族的)或部分芳香族的(即，其中至少一个环为芳香族的且至少一个环不为芳香族的)。
举例来说，在某些实施例中，环B为含有一个或多个独立地选自由N、S和O组成的群组的杂原子的任选取代的完全芳香族C10-16三环系统。所述三环系统包括(但不限于)：
Figure A20078003804400531
其中R2、Rg和m如上文和本文中所定义。
在其它实施例中，环B为含有一个或多个独立地选自由N、S和O组成的群组的杂原子的任选取代的部分芳香族C10-16三环系统。
在其它实施例中，环B为含有一个或多个独立地选自由N、S和O组成的群组的杂原子的任选取代的饱和或部分不饱和C10-16三环系统。
(vii)R1
也如上文中大体上定义，R1在各情形中独立地为卤素、-OR、-CF3、-CN、-NO2、-NC、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R′)2、-N3、-N2R、-N(R′)2、-B(OH2)或任选取代的C1-8脂肪族基，其中R和R′在各情形中如本文中所述；或两个R1基团一起形成5元到6元杂环。
在某些实施例中，R1在各情形中独立地为卤素、-OR、-CF3、-CN、-NO2、-NC、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R′)2、-N3、-N2R或-N(R′)2。
在某些实施例中，R1在各情形中独立地为卤素或-OR。在一些实施例中，R1为卤素。在其它实施例中，R1为-F或-Cl。在其它实施例中，R1为-F。
在某些实施例中，至少一个R1在硼原子的邻位。在其它实施例中，至少一个R1在硼原子的间位。在其它实施例中，至少一个R1在硼原子的对位。
在其它实施例中，n为1且R1在硼原子的邻位。在其它实施例中，n为1且R1在硼原子的间位。在其它实施例中，n为1且R1在硼原子的对位。
(viii)R2
也如上文中大体上定义，R2在各情形中独立地为卤素、-OR、-CF3、-CN、-NO2、-NC、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R′)2、-N3、-N2R、-N(R′)2或任选取代的C1-8脂肪族基，其中R和R′在各情形中如本文中所述。
在某些实施例中，R2在各情形中独立地为卤素、-OR、-CF3、-CN、-NO2、-NC、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R′)2、-N3、-N2R、-N(R′)2或任选取代的C1-6脂肪族基。
在某些实施例中，R2在各情形中独立地为卤素或-OR。在一些实施例中，R2为卤素。在其它实施例中，R2为-F或-Cl。在其它实施例中，R2为-F。
在某些实施例中，至少一个R2在连接基X的邻位。在其它实施例中，至少一个R2在连接基X的间位。在其它实施例中，至少一个R2在连接基X的对位。
在其它实施例中，m为1且R2在连接基X的邻位。在其它实施例中，m为1且RW在连接基X的间位。在其它实施例中，m为1且R2在连接基X的对位。
(ix)例示性化合物
本发明的例示性化合物将于下文所提供的实例以及表1和2中陈述。使用实例172中详细描述的方法分析作为人类或大鼠FAAH的抑制剂的本发明的化合物。所例示的化合物的活性提供于下表1和2中，其中指定为“A”的活性是指Ki小于或等于0.01微摩尔浓度的化合物；“B”是指K1介于0.01微摩尔浓度与0.1微摩尔浓度之间的化合物；“C”是指K1介于0.01微摩尔浓度与1微摩尔浓度之间的化合物；且“D”是指Ki大于1微摩尔浓度的化合物。
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(*)大鼠FAAH活性
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(*)大鼠FAAH活性
在某些实施例中，本发明提供一种如表2中所提供的式(I)、(II)或(III)的化合物或其医药学上可接受的形式。在一些实施例中，本发明提供一种如表2中所提供的式(I)、(II)或(III)的化合物或其医药学上可接受的形式，其具有小于或等于0.01微摩尔浓度的Ki或具有介于0.01微摩尔浓度与0.1微摩尔浓度之间的Ki(即，活性指定为“A”或“B”的化合物)。在一些实施例中，本发明提供一种如表2中所提供的式(I)、(II)或(III)的化合物或其医药学上可接受的形式，其具有小于或等于0.01微摩尔浓度的Ki(即，具有活性“A”的化合物)。在某些实施例中，本发明提供一种式(I)、(II)或(III)的化合物或其医药学上可接受的形式，其选自以下表3中所述化合物中的任一者：
Figure A20078003804401441
Figure A20078003804401451
Figure A20078003804401461
在某些实施例中，本发明提供式A的化合物：
Figure A20078003804401471
其中
Z1和Z2在每次出现时独立地表示羟基、烷氧基、芳氧基或芳烷氧基；或Z1和Z2一起形成衍生自具有至少两个通过链或环中的至少两个连接碳原子分隔的羟基的二羟基化合物的部分，所述链或环包含碳原子和任选一个或多个独立地选自由N、S和O组成的群组的杂原子；
n为0、1、2、3或4；
m为0、1、2、3、4或5；
X为一键、O、S、NR3、CR4R5、OCR4R5、CR4R5O、SCR4R5、CR4R5S、NR3CR4R5或CR4R5NR3；
R1在每次出现时独立地为卤化物、烷基、全卤烷基、烷氧基或三卤烷氧基；
R2在每次出现时独立地为卤化物、烷基、全卤烷基硝基、烷氧基、三卤烷氧基、芳氧基、羧基、酰胺基、酯或-NR4CO2R5；或相邻碳上的两个R2一起形成含有0-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子的5-7元任选取代的环；且
R3、R4和R5各自在每次出现时独立地为H、烷基、芳烷基、芳基、酯或酰胺基。
在某些实施例中，式A的Z1和Z2基团各自为羟基。在其它实施例中，本发明提供一种选自由以下组成的群组的化合物：
Figure A20078003804401472
4.医药学上可接受的组合物和调配物
在某些实施例中，本发明提供一种医药组合物，其包含式(I)、(II)或(III)的化合物或其医药学上可接受的形式和医药学上可接受的赋形剂。
在一些实施例中，本发明提供一种医药组合物，其包含如表1、2或3中所提供的式(I)、(II)或(III)的化合物或其医药学上可接受的形式，和医药学上可接受的赋形剂。在其它实施例中，本发明提供一种医药组合物，其包含如表1、2或3中所提供的式(I)、(II)或(III)的化合物或其医药学上可接受的形式，其具有小于或等于0.01微摩尔浓度的Ki或具有介于0.01微摩尔浓度与0.1微摩尔浓度之间的Ki(即，活性指定为“A”或“B”的化合物)；和医药学上可接受的赋形剂。在其它实施例中，本发明提供一种医药组合物，其包含如表1、2或3中所提供的式(I)、(II)或(III)的化合物或其医药学上可接受的形式，其具有小于或等于0.01微摩尔浓度的Ki(即，活性指定为“A”的化合物)；和医药学上可接受的赋形剂。在其它实施例中，本发明提供一种医药组合物，其包含式(I)、(II)或(III)的化合物或其医药学上可接受的形式和医药学上可接受的赋形剂，其中所述化合物是选自表3中所述的任一化合物。
如上文所述，本发明的医药学上可接受的组合物另外包含医药学上可接受的赋形剂，如本文所使用，所述赋形剂包括适于所需的特定剂型的任一种和所有溶剂、稀释剂或其它液体媒剂、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。雷氏药学大全(Remington′s Pharmaceutical Sciences)第16版，E.W.马丁(E.W.Martin)(宾夕法尼亚州伊斯顿(Easton，Pa.)的莫克出版公司(MackPublishing Co.)，1980)中揭示用于调配医药学上可接受的组合物的各种载剂和制备所述组合物的已知技术。除非任何常规载剂介质诸如通过产生任何不合需要的生物学作用或者以有害的方式与医药学上可接受的组合物中的任何其它组分相互作用而与本发明的化合物不相容，否则所述载剂介质的使用都涵盖在本发明的范围内。可用作医药学上可接受的载剂的物质的一些实例包括(但不限于)离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，诸如人血清白蛋白；缓冲物质，诸如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的部分甘油脂混合物；水；盐或电解质，诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶状二氧化硅、三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段聚合物、羊毛脂；糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，诸如丙二醇或聚乙二醇；酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝、藻酸、无热原质水、等渗生理盐水、林格氏溶液(Ringer′s solution)、乙醇和磷酸盐缓冲溶液；以及其它无毒可相容润滑剂，诸如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；且根据配方设计师的判断，所述组合物中还可存在着色剂、释放剂、涂布剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
本文所述的医药组合物的调配物可通过药理学领域中任何已知或此后研发的方法制备。一般来说，所述制备方法包括以下步骤：使活性成分与载剂和/或一种或多种其它辅助成分缔合，且随后必要时和/或视需要，使产物成形和/或包装成所需单剂量单元或多剂量单元。
可将本发明的医药组合物以成批、单一单位剂量和/或多个单一单位剂量形式制备、包装和/或销售。如本文所使用，“单位剂量”为包含预定量的活性成分的医药组合物的离散量。活性成分的量一般等于将对个体投与的活性成分的剂量和/或所述剂量适宜的一部分，诸如所述剂量的一半或三分之一。
本发明医药组合物中活性成分、医药学上可接受的载剂和/或任何其它成分的相对量将视所治疗的个体的身份、体格和/或病况以及另外将投与所述组合物的途径而变化。举例来说，组合物可包含介于0.1％与100％(w/w)之间量的活性成分。
在一些实施例中，医药学上可接受的赋形剂为至少95％、96％、97％、98％、99％或100％纯。在一些实施例中，赋形剂获批准用于人类和供兽类使用。在一些实施例中，赋形剂获美国食品和药品管理局(United States Food and Drug Administratio)批准。在一些实施例中，赋形剂为医药级。在一些实施例中，赋形剂符合美国药典(United StatesPharmacopoeia，USP)、欧洲药典(EP)、英国药典和/或国际药典的标准。
用于制造医药组合物的医药学上可接受的赋形剂包括(但不限于)惰性稀释剂、分散剂和/或造粒剂、表面活性剂和/或乳化剂、崩解剂、粘合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂和/或油。所述赋形剂可任选包括在本发明的调配物中。根据配方设计师的判断，所述组合物中可存在诸如可可脂和栓剂蜡、着色剂、涂布剂、甜味剂、调味剂和芳香剂等赋形剂。
例示性稀释剂包括(但不限于)碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钠乳糖、蔗糖、纤维素、微晶纤维素、高岭土、甘露糖醇、山梨糖醇、肌醇、氯化钠、干淀粉、玉米淀粉、糖粉等和其组合。
例示性造粒剂和/或分散剂包括(但不限于)马铃薯淀粉、玉米淀粉、木薯淀粉、羟基乙酸淀粉钠、粘土、海藻酸、瓜尔胶、柑橘渣、琼脂、膨润土、纤维素和木制品、天然海绵(natural sponge)、阳离子交换树脂、碳酸钙、硅酸盐、碳酸钠、交联聚(乙烯吡咯烷酮)(交联聚维酮(crospovidone))、羧甲基淀粉钠(羟基乙酸淀粉钠)、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠(croscarmellose)、甲基纤维素、预胶化淀粉(淀粉1500)、微晶淀粉、水不溶性淀粉、羧甲基纤维素钙、硅酸镁铝(维格姆(Veegum))、月桂基硫酸钠、季铵化合物等和其组合。
例示性表面活性剂和/或乳化剂包括(但不限于)天然乳化剂(例如，阿拉伯胶、琼脂、海藻酸、海藻酸钠、黄芪胶、角叉菜(chondrux)、胆固醇、黄原胶、果胶、明胶、蛋黄、酪蛋白、羊毛脂、胆固醇、蜡和卵磷脂)、胶状粘土(例如，膨润土[硅酸铝]和维格姆[硅酸镁铝])、长链氨基酸衍生物、高分子量醇(例如，硬脂醇、鲸蜡醇、油醇、单硬脂酸三醋精、乙二醇二硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯、和丙二醇单硬脂酸酯、聚乙烯醇)、卡波姆(carbomer)(例如，聚羧乙烯、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物和羧基乙烯基聚合物)、角叉菜胶、纤维素衍生物(例如，羧甲基纤维素钠、粉末状纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素)、山梨糖醇酐脂肪酸酯(例如，聚氧化乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯[吐温20(Tween 20)]、聚氧化乙烯山梨糖醇酐[吐温60]、聚氧化乙烯山梨糖醇酐单油酸酯[吐温80]、山梨糖醇酐单棕榈酸酯[斯盘40(Span 40)]、山梨糖醇酐单硬脂酸酯[斯盘60]、山梨糖醇酐三硬脂酸酯[斯盘65]、单油酸甘油酯、山梨糖醇酐单油酸酯[斯盘80])、聚氧化乙烯酯(例如，聚氧化乙烯单硬脂酸酯[密尔吉45(Myrj 45)]、聚氧化乙烯氢化蓖麻油、聚乙氧基化蓖麻油、聚甲醛硬脂酸酯和索洛托(Solutol))、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯(例如，克林莫佛(Cremophor))、聚氧化乙烯醚(例如，聚氧化乙烯月桂基醚[布里吉30(Brij 30)])、聚(乙烯吡咯烷酮)、二乙二醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、油酸钠、油酸钾、油酸乙酯、油酸、月桂酸乙酯、月桂基硫酸钠、普流尼克F 68(Pluronic F 68)、泊洛沙姆188(Poloxamer 188)、西曲溴铵(cetrimonium bromide)、西吡氯铵(cetylpyridinium chloride)、苯扎氯铵(benzalkonium chloride)、多库酯钠(docusate sodium)等和/或其组合。
例示性粘合剂包括(但不限于)淀粉(例如，玉米淀粉和淀粉糊浆)、明胶、糖(例如，蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糊精、糖蜜、乳糖、乳糖醇、甘露糖醇等)、天然和合成胶(例如，阿拉伯胶、海藻酸钠、爱尔兰藓提取物(extract of Irish moss)、panwar胶、印度胶(ghatti gum)、isapol皮的粘液、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、乙酸纤维素、聚(乙烯吡咯烷酮)、硅酸镁铝(维格姆)和落叶松聚阿拉伯半乳聚糖(larch arabogalactan))、海藻酸盐、聚氧化乙烯、聚乙二醇、无机钙盐、硅酸、聚甲基丙烯酸酯、蜡、水、醇等和其组合。
例示性防腐剂可包括抗氧化剂、螯合剂、杀菌防腐剂、杀真菌防腐剂、醇防腐剂、酸性防腐剂和其它防腐剂。例示性抗氧化剂包括(但不限于)α生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、单硫代甘油、焦亚硫酸钾、丙酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠和亚硫酸钠。例示性螯合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)、单水合柠檬酸、依地酸二钠(disodium edetate)、依地酸二钾、依地酸、富马酸、苹果酸、磷酸、依地酸钠、酒石酸和依地酸三钠。例示性杀菌防腐剂包括(但不限于)苯扎氯铵(benzalkonium chloride)、苄索氯胺(benzethonium chloride)、苯甲醇、布罗泊尔(bronopol)、西曲溴铵(cetrimide)、西吡氯铵(cetylpyridinium chloride)、氯己定(chlorhexidine)、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲酚、甲酚、乙醇、甘油、海克替啶(hexetidine)、咪唑烷脲(imidurea)、苯酚、苯氧基乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇和硫柳汞(thimerosal)。例示性杀真菌防腐剂包括(但不限于)对羟基苯甲酸丁酯(butylparaben)、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠和山梨酸。例示性醇防腐剂包括(但不限于)乙醇、聚乙二醇、苯酚、酚系化合物、双酚、氯丁醇、羟基苯甲酸酯和苯乙醇。例示性酸性防腐剂包括(但不限于)维生素A、维生素C、维生素E、β-胡萝卜素、柠檬酸、乙酸、脱氢乙酸、抗坏血酸、山梨酸和植酸。其它防腐剂包括(但不限于)生育酚、生育酚乙酸酯、甲磺酸迪特奥希姆(deteroxime mesylate)、西曲溴铵、丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、乙二胺、月桂基硫酸钠(SLS)、月桂基乙醚硫酸钠(SLES)、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钾、焦亚硫酸钾、格莱丹特+(Glydant Plus)、酚耐(Phenonip)、对羟基苯甲酸甲酯、杰马115(Germall 115)、极美II(Germaben II)、尼奥龙(Neolone)、卡松(Kathon)和优斯(Euxyl)。在某些实施例中，防腐剂为抗氧化剂。在其它实施例中，防腐剂为螯合剂。
例示性缓冲剂包括(但不限于)柠檬酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、氯化铵、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、葡乳醛酸钙、葡庚糖酸钙、葡糖酸钙、D-葡糖酸、甘油磷酸钙、乳酸钙、丙酸、乙酰丙酸钙、戊酸、磷酸氢钙、磷酸、磷酸三钙、碱式磷酸钙、乙酸钾、氯化钾、葡糖酸钾、钾混合物、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸钾混合物、乙酸钠、碳酸氢钠、氯化钠、柠檬酸钠、乳酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠混合物、缓血酸胺、氢氧化镁、氢氧化铝、海藻酸、无热原质水、等渗生理盐水、林格氏溶液、乙醇等和其组合。
例示性润滑剂包括(但不限于)硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、二氧化硅、滑石、麦芽、山嵛酸甘油酯(glyceryl behanate)、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、月桂基硫酸镁、月桂基硫酸钠等和其组合。
例示性油包括(但不限于)杏仁油(almond，apricot kernel)、鳄梨油、巴巴苏仁油(babassu)、香柠檬油、黑加仑籽油、琉璃苣油、杜松油、春黄菊油、芥花籽油、黄蒿油、巴西棕榈油、蓖麻油、肉桂油、可可脂、椰子油、鱼肝油、咖啡油、玉米油、棉籽油、鸸苗油(emu)、桉树油、月见草油、鱼油、亚麻籽油、香叶醇(geraniol)、葫芦油(gourd)、葡萄籽油、榛子油、海索油(hyssop)、豆蔻酸异丙酯、荷荷巴油(jojoba)、夏威夷核油(kukui nut)、杂薰衣草油、熏衣草油、柠檬油、山苍子油(litsea cubeba)、澳洲坚果油(macademia nut)、锦葵油(mallow)、芒果籽油、白芒花籽油(meadowfoam seed)、貂油、肉豆蔻油、橄榄油、橙油、罗非鱼油(orange roughy)、棕榈油、棕榈仁油、桃仁油、花生油、罂粟籽油、南瓜籽油、菜籽油、米糠油、迷迭香油、红花油、檀香油、茶花油(sasquana)、香薄荷油(savoury)、沙棘油、芝麻油、牛油脂、硅油、大豆油、向日葵油、茶树油、蓟油、山茶花油(tsubaki)、香根油(vetiver)、核桃油和小麦胚芽油。例示性油包括(但不限于)硬脂酸丁酯、辛酸三甘油酯、癸酸三甘油酯、环甲基硅氧烷、癸二酸二乙酯、二甲聚硅氧烷360、豆蔻酸异丙酯、矿物油、辛基十二烷醇、油醇、硅油和其组合。
用于经口和不经肠投与的液体剂型包括(但不限于)医药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性成分外，液体剂型还可包含所属领域中常用的惰性稀释剂，诸如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨糖醇酐脂肪酸酯和其混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可包括佐剂，诸如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。在不经肠投药的某些实施例中，将本发明的连结物与增溶剂混合，所述增溶剂诸如克林莫佛、醇类、油类、改性油类、二醇类、聚山梨醇酯、环糊精、聚合物和其组合。
可根据已知技术使用适当的分散剂或润湿剂和悬浮剂调配可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂可为无毒不经肠可接受稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如1，3-丁二醇溶液。可使用的可接受的媒剂和溶剂为水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，通常将无菌非挥发性油用作溶剂或悬浮介质。为此，包括合成单酸甘油酯或二酸甘油酯在内的任何温和的非挥发性油都可使用。另外，脂肪酸(诸如油酸)也可用于制备可注射物。
举例来说，可通过滤过细菌截留过滤器，或通过将灭菌剂以可于使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式并入来将可注射调配物灭菌。
为延长药物作用，通常需要减缓从皮下或肌肉内注射的药物的吸收。这可能通过使用液体悬浮液或具有弱水溶性的结晶或非晶形物质来实现。药物的吸收速率则视其溶解速率而定，而其溶解速率又可视晶体尺寸和晶形而定。或者，通过将药物溶解或悬浮于油媒剂中来实现不经肠投与的药物形式的延缓吸收。
经直肠或阴道投与的组合物通常为栓剂，其可通过将本发明连结物与在环境温度下为固体但在体温下为液体且因此在直肠或阴道腔中熔解并释放活性成分的适当无刺激性赋形剂或载剂(诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备。
供经口投与的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在所述固体剂型中，将活性成分与至少一种惰性的医药学上可接受的赋形剂或载剂(诸如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或以下物质混合：a)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂，诸如羧甲基纤维素、海藻酸酯、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，诸如甘油；d)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)阻溶剂，诸如石蜡；f)吸收加速剂，诸如季铵化合物；g)润湿剂，诸如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸附剂，诸如高岭土和膨润土；和i)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠；和其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型可包含缓冲剂。
使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂，也可将类似类型的固体组合物用作软和硬填充明胶胶囊中的填充物。可制备具有包衣和外壳(诸如肠衣和医药调配领域中众所周知的其它包衣)的片剂、糖锭、胶囊、丸剂和颗粒剂固体剂型。其可任选包含乳浊剂并且可具有使其仅仅或优先在肠道的某部分中任选以延缓方式释放活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂，也可将类似类型的固体组合物用作软和硬填充明胶胶囊中的填充物。
活性成分可为与一种或多种如上文所述的赋形剂一起微封装的形式。可制备具有包衣和外壳(诸如肠衣、控释包衣和医药调配领域中众所周知的其它包衣)的片剂、糖锭、胶囊、丸剂和颗粒剂固体剂型。在所述固体剂型中，可将活性成分与至少一种诸如蔗糖、乳糖或淀粉等惰性稀释剂混合。在正常生产时，所述剂型可包含除惰性稀释剂外的其它物质，例如，压片润滑剂和其它压片助剂，诸如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型可包含缓冲剂。其可任选包含乳浊剂并且可具有使其仅仅或优先在肠道的某部分中任选以延缓方式释放活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
供局部和/或透皮投与本发明化合物的剂型可包括油膏、糊剂、乳膏、洗液、凝胶、散剂、溶液、喷雾剂、吸入剂和/或贴片。一般来说，在无菌条件下，将活性成分与医药学上可接受的载剂和/或需要时任何所需防腐剂和/或缓冲剂混合。此外，本发明涵盖使用透皮贴片，其通常具有使活性成分受控递送到身体的额外优势。举例来说，可通过将活性成分溶解和/或分散于适当介质中来制备所述剂型。另外或其它，可通过提供速率控制薄膜和/或通过将活性成分分散于聚合物基质和/或凝胶中来控制速率。
用于皮内递送本文所述的医药组合物的适当装置包括短针装置，诸如美国专利4,886,499、5,190,521、5,328,483、5,527,288、4,270,537、5,015,235、5,141,496和5,417,662中所述的装置。可通过限制针进入皮肤的有效穿透长度的装置来投与皮内组合物，所述装置诸如PCT公开案WO 99/34850中所述的装置和其功能等效物。喷射注射装置可为适当的，其经由液体喷射注射器(jet injector)和/或经由刺入角质层并产生到达真皮的射流的针将液体疫苗递送到真皮。喷射注射装置例如描述于美国专利5,480,381、5,599,302、5,334,144、5,993,412、5,649,912、5,569,189、5,704,911、5,383,851、5,893,397、5,466,220、5,339,163、5,312,335、5,503,627、5,064,413、5,520,639、4,596,556、4,790,824、4,941,880、4,940,460；和PCT公开案WO 97/37705和WO 97/13537中。使用压缩气体使粉末形式的疫苗加速穿过皮肤外层到达真皮的药粉/颗粒递送装置可为适当的。另外或其它，可将常规注射器用于皮内投药的经典曼托法(classical mantoux method)中。
适于局部投与的调配物包括(但不限于)液体和/或半液体制剂，诸如擦剂、洗液、水包油和/或油包水乳液(诸如乳膏、油膏和/或糊剂)和/或溶液和/或悬浮液。可局部投与的调配物例如可包含约1％到约10％(w/w)活性成分，但活性成分的浓度可高至活性成分于溶剂中的溶解极限。供局部投与的调配物可另外包含一种或多种本文所述的其它成分。
本发明的医药组合物可以适于经由口腔肺部投与的调配物形式制备、包装和/或销售。所述调配物可包含干燥颗粒，其包含活性成分且具有在约0.5到约7纳米或约1到约6纳米范围内的直径。所述组合物便利地为适于使用包含干粉储器的装置(可将推进剂流导向所述干粉储器以使粉末分散)和/或使用自动推进溶剂/粉末分配容器(诸如，在密封容器中包含溶解和/或悬浮于低沸点推进剂中的活性成分的装置)投与的干粉的形式。所述粉末包含颗粒，其中至少98重量％的颗粒具有大于0.5纳米的直径且至少95数量％的颗粒具有小于7纳米的直径。或者，至少95重量％的颗粒具有大于1纳米的直径且至少90数量％的颗粒具有小于6纳米的直径。干粉组合物可包括诸如糖等固体细粉稀释剂且其通常是以单位剂型提供。
低沸点推进剂一般包括在大气压力下沸点低于65°F的液体推进剂。一般来说，推进剂可构成50到99.9％(w/w)的组合物，且活性成分可构成0.1到20％(w/w)的组合物。推进剂可另外包含其它成分，诸如液体非离子型和/或固体阴离子型表面活性剂，和/或固体稀释剂(其可具有与包含活性成分的颗粒相同数量级的粒度)。
调配用于经肺递送的本发明的医药组合物可提供溶液和/或悬浮液小液滴形式的活性成分。所述调配物可以包含活性成分的任选无菌的水性和/或稀醇溶液和/或悬浮液形式制备、包装和/或销售，并且可便利地使用任何喷雾和/或雾化装置投与。所述调配物可另外包含一种或多种其它成分，包括(但不限于)调味剂(诸如糖精钠)、挥发性油、缓冲剂、表面活性剂和/或防腐剂(诸如羟基苯甲酸甲酯)。此投药途径所提供的小液滴可具有在约0.1到约200纳米范围内的平均直径。
本文描述为可用于经肺递送的调配物可用于鼻内递送本发明的医药组合物。适于鼻内投与的另一调配物为包含活性成分且具有约0.2到500微米的平均颗粒的粗粉。可以鼻吸的方式，即通过从保持在鼻孔附近的粉末容器迅速吸入通过鼻道，来投与所述调配物。
适于经鼻投与的调配物例如可包含约少至0.1％(w/w)且高至100％(w/w)的活性成分，并且可包含一种或多种本文所述的其它成分。本发明的医药组合物可以适于经口腔投与的调配物形式制备、包装和/或销售。所述调配物例如可为使用常规方法制得的片剂和/或锭剂的形式，并且例如可具有0.1到20％(w/w)的活性成分，余量包含口服可溶解和/或可降解的组合物以及任选一种或多种本文所述的其它成分。另外，适于经口腔投与的调配物可包含包括活性成分的粉末和/或烟雾化和/或雾化溶液和/或悬浮液。当所述粉末状、烟雾化和/或雾化调配物分散时，其可具有在约0.1到约200纳米范围内的平均颗粒和/或小液滴尺寸，且可另外包含一种或多种本文所述的其它成分。
本发明的医药组合物可以适于经眼投与的调配物形式制备、包装和/或销售。所述调配物例如可为滴眼液的形式，其例如包括0.1/1.0％(w/w)的活性成分于水性或油性液体载剂中的溶液和/或悬浮液。所述滴液可另外包含缓冲剂、盐和/或一种或多种其它本文所述的其它成分。其它有用的可经眼投与的调配物包括包含微晶形式和/或脂质体制剂形式的活性成分的调配物。预期滴耳液和/或滴眼液将在本发明的范围内。
医药剂调配和/或制造的总则可例如见于雷明顿：药学科学和实践(Remington：TheScience and Practice of Pharmacy)第21版，利平科特&威廉斯&威尔金斯工作室(Lippincott Williams&Wilkins)，2005中。
尽管本文所提供的医药组合物的描述主要涉及适于投与人类的医药组合物，但所属领域技术人员将了解，所述组合物一般适于投与所有种类的动物。修饰适于投与人类的医药组合物以便使所述组合物适于投与各种动物已得到充分了解，且一般兽药药理学家可利用仅常规实验(如果存在)设计和/或执行所述修饰。
试剂盒
本发明另外涵盖包含一种或多种本发明的化合物(或其医药学上可接受的形式)和/或本发明的医药组合物的试剂盒。试剂盒通常提供于适当容器(例如，箔、塑料或厚纸板包装)中。在某些实施例中，本发明试剂盒可包括一种或多种如本文所述的医药赋形剂、医药添加剂、治疗活性剂等。在某些实施例中，本发明试剂盒可包括供适当投药的构件，诸如刻度杯、注射器、针、擦具等。在某些实施例中，本发明的试剂盒包括关于适当投药的说明书和/或供适当投药的制剂。
5.治疗方法
本发明还提供通过对有需要的患者投与治疗有效量的式(I)、(II)或(III)化合物或其医药组合物来治疗FAAH介导的疾病、病症或病况的方法。
此外，本发明提供通过对有需要的患者投与治疗有效量的式(I)、(II)或(III)化合物或其医药组合物来抑制患者的FAAH的方法。
预期投药的患者包括(但不限于)人类(例如，男性、女性、婴儿、儿童、青少年、成人、老人等)和/或其它灵长类动物；哺乳动物，包括商业上相关的哺乳动物，诸如牛、猪、马、绵羊、猫和/或狗；和/或鸟类，包括商业上相关的鸟类，诸如鸡、鸭、鹅和/或火鸡。如本文所使用，“治疗”是指部分或完全抑制或减轻患者所患的病况。如本文所使用，“治疗有效量”是指当投药时足以治疗患者的本发明化合物或本发明医药组合物的最小量或浓度。治疗可经由预防性或治疗性疗法达成。
在其它实施例中，本发明提供一种抑制生物样本中的FAAH的方法，其包含使所述样本与式I、II或III的化合物或表1、2或3中任一表中所述的化合物接触的步骤。
FAAH介导的疾病、病症或病况包括(但不限于)疼痛综合症、疾病和/或病症、发炎性病症、免疫病症、抑郁、焦虑、睡眠障碍、摄食行为、运动障碍、青光眼、神经保护和心血管疾病。
在某些实施例中，FAAH介导的疾病、病症或病况为疼痛综合症、疾病和/或病症。如本文所使用，“疼痛综合症、疾病和/或病症”包括(但不限于)以神经性疼痛(例如，周围神经性疼痛)、中枢性疼痛、传入障碍性疼痛(deafferentiation pain)、慢性疼痛(例如，慢性疼痛性疼痛和其它形式慢性疼痛，诸如术后疼痛)、痛觉受体的刺激、急性疼痛(例如，幻觉和暂时性急性疼痛)、非发炎性疼痛、发炎性疼痛、癌症相关疼痛、术前疼痛、关节炎疼痛、腰骶疼痛、肌肉骨骼痛、头痛、偏头痛、肌肉痛、下背痛和颈痛、牙痛等为特征者。
在某些实施例中，FAAH介导的疾病、病症或病况为神经性疼痛。术语“神经性疼痛”意思指由神经损伤所引起的疼痛。神经性疼痛与疼痛性疼痛不同，所述疼痛性疼痛是由涉及肌肉或结缔组织中的小皮肤神经或小神经的急性组织损伤所引起的疼痛。神经性疼痛通常为长期的或慢性的，且通常在最初急性组织损伤后发展数天或数月。神经性疼痛可涉及持久的自发疼痛以及痛觉异常(其为对通常不引起疼痛的刺激的疼痛反应)。神经性疼痛还可以痛觉过敏(其中存在对诸如针扎等通常微小的疼痛刺激物的加剧的反应)为特征。神经性疼痛综合症可在神经损伤后发展并且所产生的疼痛可甚至在起初的损伤治愈后仍持续数月或数年。神经元损伤可在周围神经、背根、脊髓或脑部某些区域中发生。神经性疼痛综合症包括：糖尿病性神经病、坐骨神经痛、非特异性下背痛、多发性硬化症疼痛、纤维肌痛、HIV相关神经病、神经痛(诸如带状疱疹后神经痛和三叉神经痛)和由身体外伤、癌症、毒素或慢性发炎性病况引起的疼痛。神经性疼痛可由诸如神经瘤、神经卡压、神经挤压、神经牵拉或不完全神经横切、单神经病或多发性神经病等周围神经病症引起。神经性疼痛还可由诸如背根神经节压迫；脊髓发炎；脊髓挫伤、肿瘤或半切；脑干、丘脑或皮层肿瘤；或脑干、丘脑或皮层外伤等病症引起。
神经性疼痛的症状是不同的并且通常描述为自发的刺痛和刀割痛，或正在进行的烧灼痛。此外，还存在与诸如“插针和针”等通常不引起疼痛的感觉相关的疼痛(感觉异常和感觉障碍)、对触摸的敏感性增加(感觉过敏)、伤害性刺激后的疼痛感觉(动态、静态或热痛觉异常)、对伤害性刺激的敏感性增加(热、冷、机械性痛觉过敏)、去除刺激后持续疼痛感觉(痛觉过敏)或选择性感觉路径不存在或缺乏(痛觉减退)。
在某些实施例中，FAAH介导的疾病、病症或病况为非发炎性疼痛和/或发炎性疼痛。非发炎性疼痛的类型包括(不限于)周围神经性疼痛(例如，由周围神经系统损伤或功能失常引起的疼痛)、中枢性疼痛(例如，由中枢神经系统损伤或功能失常引起的疼痛)、传入障碍性疼痛(例如，因传递到中枢神经系统中的感觉丧失引起的疼痛)、慢性疼痛性疼痛(例如，某些类型的癌症疼痛)、痛觉受体的伤害性刺激(例如，响应组织损害或即将发生的组织损害而感知的疼痛)、幻觉痛(例如，所感知的不再存在的身体的一部分的疼痛)、精神病患者所感知的疼痛(例如，在不存在身体原因的情况下的疼痛)和游走性痛(wandering pain)(例如，其中疼痛在身体里反复改变位置)。在某些实施例中，非发炎性疼痛和/或发炎性疼痛与诸如发炎性病症(例如，自体免疫病症)等病症相关。
在某些实施例中，FAAH介导的疾病、病症或病况为发炎性病症。术语“发炎性病症”是指以疼痛(伤痛，由产生有害物质和神经刺激引起)、热(灼热，由血管舒张引起)、发红(潮红，由血管舒张和血流增加引起)、肿胀(肿瘤，由流体的过量流入或有限流出引起)和功能丧失(机能障碍(functio laesa)，其可为部分或完全的、临时性或持久性的)的一种或多种病征为特征的疾病或病况。发炎性病症包括(但不限于)影响血管(多动脉炎、颞动脉炎)、关节(关节炎：结晶性关节炎、骨关节炎、银屑病性关节炎、反应性关节炎、类风湿性关节炎、莱特氏(Reiter′s)关节炎)、胃肠道(克罗恩病(chron′s disease)、溃疡性结肠炎)、皮肤(皮炎)或多个器官和组织(系统性红斑狼疮)的病症。发炎性病症包括(但不限于)与血管疾病、偏头痛、紧张性头痛、结节性动脉周围炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、霍奇金氏病(Hodgkin′s disease)、硬皮病(scierodoma)、风湿热、I型糖尿病、重症肌无力、结节病、肾病综合症、白塞综合症(Behcet′s syndrome)、多发性肌炎、牙龈炎、过敏、结膜炎、多发性硬化和局部缺血(例如心肌缺血)等相关的发炎。化合物和组合物可用于治疗与脑部病症(例如，帕金森氏病(Parkinson′s disease)和阿兹海默氏病(Alzheimer′s disease))相关的神经发炎和与脑放射损伤相关的慢性发炎。所述化合物可用于治疗急性发炎性病况(例如，由感染引起的病况)和慢性发炎性病况(例如，由哮喘、关节炎和发炎性肠病引起的病况)。所述化合物还可用于治疗与外伤和非发炎性肌痛相关的发炎。发炎呈现多种形式且包括(但不限于)急性、粘着性、萎缩性、卡他性(catarrhal)、慢性、硬化性、弥漫性、播散性、渗出性、纤维素性、纤维化、病灶性、肉芽肿性、增殖性、肥厚性、间质性、转移性、坏死性、闭塞性、实质性、整形性(plastic)、增生性(productive)、增殖性(proliferous)、伪膜性、化脓性(purulent)、硬化性、浆液纤维蛋白性(seroplastic)、浆液性(serous)、单纯性、特异性、亚急性、化脓性(suppurative)、中毒性、外伤性和/或溃疡性发炎。
在某些实施例中，FAAH介导的疾病、病症或病况为免疫病症。诸如自体免疫病症等免疫病症包括(但不限于)关节炎(包括类风湿性关节炎；脊柱关节病(spondyloarthopathies)；痛风性关节炎；关节变性疾病，诸如骨关节炎；系统性红斑狼疮；修格连氏综合症(Sjogren′s syndrome)；强直性脊柱炎；未分化脊柱炎；白塞氏病；自身免疫性溶血性贫血；多发性硬化；肌萎缩性侧索硬化；蛋白样变性；急性肩痛；银屑病性关节炎和幼年型关节炎)、哮喘、动脉粥样硬化、骨质疏松症、支气管炎、肌腱炎、滑囊炎、皮肤发炎性病症(例如，银屑病、湿疹、烧伤、皮炎)、遗尿、嗜酸性疾病、胃肠病症(例如，发炎性肠病(IBD)、消化性溃疡、局限性肠炎、憩室炎(diverticulitis)、胃肠出血、克罗恩病、胃炎、腹泻、肠易激综合症和溃疡性结肠炎)和由胃肠动力剂改善的病症(例如，肠梗阻、手术后肠梗阻和脓毒病期间肠梗阻；胃食管反流病(GORD，或其同义词GERD)；嗜酸粒细胞性食管炎(eosinophilic esophagitis)；胃轻瘫，诸如糖尿病性胃轻瘫；食物不耐受(food intolerance)和食物过敏，和其它功能性肠病症，诸如非溃疡性消化不良(NUD)和非心源性胸痛(NCCP))。
在某些实施例中，免疫病症为胃肠病症。在一些实施例中，免疫病症为发炎性肠病(IBD)、消化性溃疡、局限性肠炎、憩室炎、胃肠出血、克罗恩病、胃炎、腹泻、肠易激综合症和溃疡性结肠炎。在其它实施例中，免疫病症为发炎性肠病(IBD)。
在某些实施例中，免疫病症为皮肤发炎性病症。在一些实施例中，免疫病症为银屑病、湿疹、烧伤或皮炎。在其它实施例中，免疫病症为银屑病。
在某些实施例中，FAAH介导的疾病、病症或病况为焦虑。如本文所使用，“焦虑”包括(但不限于)焦虑和焦虑病症或病况，诸如临床焦虑(clinical anxiety)、恐慌症、广场恐惧症(agoraphobia)、广泛性焦虑症(generalized anxiety disorder)、特定恐惧症、社交恐惧症、强迫症、急性应激障碍和外伤后应激障碍，以及具有焦虑特征的适应障碍、因常见内科病况引起的焦虑病症和物质诱发的焦虑病症。这种治疗还能诱导或促进患者(例如，患有焦虑的患者)的睡眠。
在某些实施例中，FAAH介导的疾病、病症或病况为睡眠障碍。“睡眠障碍”包括(但不限于)失眠、睡眠呼吸暂停(sleep apnea)、不宁腿综合症(RLS)、睡眠相位后移综合症(delayed sleep phase syndrome，DSPS)、周期性肢体活动障碍(periodic limbmovement disorder，PLMD)、低通气综合症(hypopnea syndrome)、快速眼动行为障碍(rapid eye movement behavior disorder，RBD)、轮班睡眠障碍(shift work sleep disorder，SWSD)和睡眠问题(例如，异睡症)，诸如噩梦、夜惊、梦呓、撞头(head banging)、打鼾和口噤不语(clenched jaw)和/或磨牙(夜间磨牙(bruxism))。
在某些实施例中，FAAH介导的疾病、病症或病况为抑郁。如本文所使用，“抑郁”包括(但不限于)抑郁病症或病况，诸如重度抑郁症(单相抑郁)、心境恶劣障碍(dysthymicdisorder)(慢性、轻度抑郁)和双极性病症(躁狂抑郁)。抑郁可为临床或亚临床抑郁。
在某些实施例中，FAAH介导的疾病、病症或病况为摄食行为。如本文所使用，“摄食行为”包括(但不限于)进食障碍(例如，厌食症和具有各种特性的恶病质、导致肥胖的暴食)、与癌症和其它消耗性病况相关的体重减轻。本文所揭示的化合物还可用于减少身体脂肪和治疗或预防哺乳动物肥胖。本文所揭示的化合物还可用于预防或治疗与这些健康状况相关的疾病。
在某些实施例中，FAAH介导的疾病、病症或病况为运动障碍。在其它实施例中，FAAH介导的疾病、病症或病况为青光眼。在其它实施例中，FAAH介导的疾病、病症或病况为神经保护。在其它实施例中，FAAH介导的疾病、病症或病况为心血管疾病。
在某些实施例中，上述方法提供对有需要的患者投与式(I)、(II)或(III)的化合物或其医药学上可接受的形式。在一些实施例中，上述方法提供投与如表1、2或3中所提供的式(I)、(II)或(III)的化合物或其医药学上可接受的形式。在其它实施例中，上述方法提供投与如表1、2或3中所提供的式(I)、(II)或(III)的化合物或其医药学上可接受的形式，其具有小于或等于0.01微摩尔浓度的Ki或具有介于0.01微摩尔浓度与0.1微摩尔浓度之间的Ki(即，活性指定为“A”或“B”的化合物)。在其它实施例中，上述方法提供如表1、2或3中所提供的式(I)、(II)或(III)的化合物或其医药学上可接受的形式，其具有小于或等于0.01微摩尔浓度的Ki(即，活性指定为“A”的化合物)。
6.投药
本发明化合物可使用对治疗有效的任何量和任何投药途径投与。所需的确切量将视个体的种类、年龄和一般情况、感染的严重程度、特定组合物、其投药模式、其活性模式等而随不同个体变化。出于便利投药和剂量均匀的目的，通常优选将本发明的化合物调配成单位剂型。然而，应了解本发明组合物的总每日剂量将由主治医师在合理医学判断的范围内确定。任何特定个体或生物体的特定治疗有效剂量水平将视多种因素而定，包括所治疗的疾病、病症或病况和病症的严重程度；所使用的特定活性成分的活性；所使用的特定组合物；个体的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；投药时间；投药途径；和所使用的特定活性成分的排泄速率；治疗持续时间；与所使用的特定活性成分组合使用或同时使用的药物；和医药领域中众所周知的类似因素。
本发明化合物和本发明组合物可通过任何途径投与。在一些实施例中，本发明化合物和组合物是经由多种途径投与，包括经口、静脉内、肌肉内、关节内、髓内、鞘内、皮下、心室内、透皮、直肠、阴道内、腹膜内、局部(如通过散剂、油膏、乳膏和/或滴液)、粘膜、鼻、口腔、肠、舌下；通过气管内滴注、支气管滴注和/或吸入；和/或以经口喷雾、鼻喷雾和/或气雾剂形式投与。具体说来，所预期的途径为全身静脉内注射、经由血液和/或淋巴供应区域性投与和/或对受影响部位直接投与。一般说来，最适当的投药途径将视多种因素而定，包括药剂的特性(例如，其在胃肠道环境中的稳定性)、个体的病况(例如，个体是否能耐受经口投药)等。目前，最常使用经口和/或鼻喷雾和/或气雾剂途径将治疗剂直接递送到肺和/或呼吸系统。然而，考虑到药物递送科学中的可能进展，本发明涵盖通过任何适当途径来递送本发明的医药组合物。
实现治疗有效量所需的化合物的确切量将视个体的种类、年龄和一般情况、副作用或病症的严重程度、特定化合物的特性、投药模式等而在个体间变化。所需剂量可每日递送三次、每日两次、每日一次、每两日一次、每三日一次、每周一次、每两周一次、每三周一次或每四周一次。在某些实施例中，所需剂量可使用多次投药(例如，两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次、十一次、十二次、十三次、十四次或更多次投药)递送。
在本发明某些实施例中，对于对70kg的成人一天一次或多次投药来说，本发明化合物的治疗有效量可包含每单位剂型约0.0001mg到约1000mg本发明的化合物。应了解如本文所述的剂量范围提供对成人投与本发明的医药组合物的指导方针。对例如儿童或青少年的投药量可由医师或所属领域技术人员确定并且可比对成人投与的量少或与其相同。
还应了解，如上文和本文中所述的本发明化合物或组合物可与一种或多种其它治疗活性剂组合投与。
“与…组合”并不表示所述药剂必须同时投与和/或调配以便一起递送，而这些递送方法当然在本发明的范围内。所述组合物可与一种或多种其它治疗活性剂同时投与、在其之前投与或在其之后投与。总的说来，各药剂将以确定用于所述药剂的剂量和/或时程投与。应进一步了解，此组合中所利用的其它治疗活性剂可以单一组合物一起投与或以不同组合物分开投与。方案中使用的特定组合将考虑本发明化合物与其它治疗活性剂的相容性和/或欲实现的所需治疗作用。
一般来说，预期组合中所利用的其它治疗活性剂将以不超过单独利用所述活性剂的量的量利用。在一些实施例中，组合中所利用的量将小于单独利用的量。
“治疗活性剂”或“活性剂”是指可用于包括预防性和治疗性治疗在内的疗法的任何物质。
本发明涵盖递送本发明的医药组合物与可改进其生物可用性、降低和/或改变其代谢、抑制其排泄和/或改良其在体内的分布的药剂的组合。还应了解，所使用的疗法可对相同病症实现所需作用(例如，本发明的化合物可与消炎剂、抗焦虑剂和/或抗抑郁剂等组合投与)，和/或其可实现不同作用(例如，控制任何不利副作用)。
例示性活性剂包括(但不限于)抗癌剂、抗生素、抗病毒剂、麻醉剂、抗凝剂、酶抑制剂、类固醇剂、类固醇或非类固醇消炎剂、抗组织胺、免疫抑制剂、抗肿瘤剂、抗原、疫苗、抗体、解充血药、镇静剂、阿片类药(opioid)、疼痛缓解剂、止痛剂、退热剂、激素、前列腺素、促孕剂、抗青光眼剂、眼药、抗胆碱剂、抗抑郁剂、抗精神病药、催眠药、安定剂、抗惊厥剂、肌松药、解痉剂、肌肉收缩剂、通道阻断剂、缩瞳剂、抗分泌剂、抗血栓剂、抗凝剂、抗胆碱剂、β-肾上腺素能阻断剂、利尿剂、心血管活性剂、血管活性剂、血管扩张剂、抗高血压剂、血管生成剂、细胞-细胞外基质相互作用调节剂(例如，细胞生长抑制剂和抗粘附分子)或DNA、RNA、蛋白质-蛋白质相互作用、蛋白质-受体相互作用抑制剂/插入剂等。活性剂包括有机小分子，诸如药物化合物(例如，如联邦法规(Code ofFederal Regulations，CFR)所提供的获美国食品和药品管理局(Foodand Drugs Administration)批准的化合物)、肽、蛋白质、碳水化合物、单糖、寡糖、多糖、核蛋白、粘蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白质、与蛋白质连接的小分子、糖蛋白、类固醇、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反义寡核苷酸、脂质、激素、维生素和细胞。
在某些实施例中，其它治疗活性剂为疼痛缓解剂。在其它实施例中，其它治疗活性剂为消炎剂。
7.测定生物活性的方法
所属领域中众所周知测定用于各种治疗用途的本发明化合物的活性的方法。这些方法包括(但不限于)发现结合经分离FAAH和/或调节经分离FAAH活性的化合物的高通量筛选以及疗法的动物和细胞模型。
关于本文所述化合物的分析可按照高通量筛选处理。可用于筛选本发明化合物的分析可检测抑制剂与FAAH的结合或通过水解诸如油酰乙醇胺或安南酰胺(ananadamide)等底物产生的反应产物(例如，脂肪酸酰胺或乙醇胺)的释放。可对底物进行标记以便利检测所释放的反应产物。美国专利第5,559,410号揭示关于蛋白质的高通量筛选方法，且美国专利第5,576,220号和第5,541,061号揭示关于配体/抗体结合的高通量筛选方法。
所属领域技术人员众所周知关于抗疼痛作用筛选FAAH抑制剂的方法。举例来说，可在小鼠热板测试和小鼠福尔马林(formalin)测试中将测试化合物投与受检动物并测量对热或化学组织损害的疼痛性反应(例如，参看美国专利第6,326,156号，其教示筛选抗疼痛活性的方法；还参看克拉维特(Cravatt)等人美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)(2001)98：9371-9376)。
两个经药理学验证的焦虑动物模型为高型Zero迷宫测试(elevated zero maze test)和隔离诱导的超声发射测试(isolation-induced ultrasonic emission test)。zero迷宫是由具有两个开放和两个封闭象限的高的环形平台组成，且其建立在动物探究其环境的本能与其对开放空间(其中其可受捕获者攻击)的恐惧之间的矛盾的基础之上(例如参看毕肯戴克M.J.(Bickerdike，M.J.)等人.，欧洲药学杂志(Eur.J.Pharmacol.)，(994)271，403-411；谢泼德J.K.(Shepherd，J.K.)等人，精神药理学(Psychopharmacology)，(1994)116，56-64)。诸如苯二氮杂卓(benzodiazepine)等临床上使用的抗焦虑药物使在开放隔室中所耗费的时间的分配量和进入开放隔室中的次数增加。
关于抗焦虑化合物的第二个测试为超声发声模型，其测量由笼中移出大鼠幼鼠而发出的应激诱导的发声的次数(例如参看，因泽尔T.R.(Insel，T.R.)等人，药理学、生物化学和行为(Pharmacol.Biochem.Behav.)，24，1263-1267(1986)；米克泽克K.A.(Miczek，K.A.)等人，精神药理学(Psychopharmacology)，121，38-56(1995)；温斯洛J.T.(Winslow，J.T.)等人，生物精神病学(Biol.Psychiatry)，15，745-757(1991))。
可在大鼠慢性轻度应激诱导的快感缺失(chronic mild stress induced anhedonia)模型中测试本发明化合物于治疗抑郁的作用。此模型是建立在以下观察的基础之上：慢性轻度应激引起对奖励(例如，消耗蔗糖)的敏感性的逐渐降低且通过用抗抑郁剂长期治疗可以剂量依赖方式逆转此降低。前文已描述所述方法且关于测试的更多信息参看维尔纳(Willner)，鲍尔(Paul)，精神药理学(Psychopharmacology)，1997，134，319-329。
关于抗抑郁剂活性的另一测试为强迫游泳测试(forced swimming test)(自然(Nature)266，730-732，1977)。在此测试中，优选在测试前30或60分钟通过腹膜内途径或口服途径将药剂投与动物。将动物放入填充有水的结晶皿中并对其保持不动的时间计时。随后将不动时间与用蒸馏水治疗的对照组的时间相比较。可将25mg/kg丙咪嗪(Imipramine)用作阳性对照。抗抑郁化合物使因此浸没的小鼠的不动时间缩短。
关于抗抑郁剂活性的另一测试为对小鼠实行的尾悬浮测试(精神病理学，85，367-370，1985)。在此测试中，优选在测试前30或60分钟通过腹膜内途径或口服途径用研究化合物治疗动物。随后使动物借助尾巴悬浮且通过计算机系统自动记录其不动的时间。随后将不动时间与用蒸馏水治疗的对照组的时间相比较。可将25mg/kg丙咪嗪用作阳性对照。抗抑郁化合物使小鼠不动的时间缩短。
所属领域技术人员可将动物模型用于研究测试化合物的抗惊厥剂活性。例如参看美国专利第6,309,406号和美国专利第6,326,156号，其描述执行所述测试的方法。
据报导，抑制FAAH可诱导测试动物睡眠(美国专利第6,096,78号)。所属领域技术人员众所周知用于研究睡眠诱导化合物的方法。具体来说，用于测试FAAH抑制化合物诱导睡眠或治疗失眠的能力的方法揭示于美国专利第6,096,784号和美国专利第6,271,015号中。更明显地，可将化合物投与测试动物(例如，大鼠或小鼠)或人类并且可监测睡眠(例如，闭眼、运动静止)所耗费的后续时间(例如，开始、持续时间)。也参看WO 98/24396。
用于筛选诱导僵直的FAAH抑制剂的方法为所属领域技术人员众所周知。参看奎斯坦德(Quistand)等人，毒理学和应用药理学(Toxicology and Applied Pharmacology)173：48-55(2001)。参看克拉维特(Cravatt)等人，美国国家科学院院刊，98：9371-9376(2001)。
所属领域技术人员已知评定欲望行为的方法。举例来说，马若阿尼(Maruani)等人(美国专利第6,344,474号)教示两种此类分析。评定对食欲行为的影响的一种方法为对大鼠投与FAAH抑制剂并评定其对摄取蔗糖溶液的影响。此方法教示于W.C.林奇(W.C.Lynch)等人，生理学行为(Physiol.Behav.)，1993，54，877-880中。
8.FAAH的丝氨酸-241与硼酸抑制剂之间共价络合物的形成
本发明所提供的化合物与Ser-241FAAH的亲核侧链形成可逆共价络合物。
因此，本发明还提供与蛋白质的丝氨酸残基缔合(例如，复合)的如上文和本文中所述的式(I)、(II)或(III)化合物：
Figure A20078003804401641
(I)-络合物
Figure A20078003804401651
(II)-络合物
Figure A20078003804401652
(III)-络合物
其中Res1-Ser-Res2为长度介于约400到约600个残基之间的蛋白质。
“Ser”意谓丝氨酸残基。在某些实施例中，Ser为FAAH蛋白质的Ser241。在一些实施例中，所述蛋白质为大鼠FAAH。在其它实施例中，蛋白质为人类FAAH(SEQ ID NO.1)。在某些实施例中，蛋白质的活性位点为142位的Lys、217位的Ser和241位的Ser。在某些实施例中，所述化合物结合Ser241。
Res1意谓比Ser更接近N末端的残基。Res2意谓比Ser更接近C末端的残基。在某些实施例中，Res1具有比(Ser)距N末端近24个氨基酸的丝氨酸残基以及比(Ser)距N末端近99个氨基酸的赖氨酸残基。
在某些实施例中，Z1和Z2都为-OH。因此，在某些实施例中，化合物为硼酸化合物。
在某些实施例中，环A为任选取代的苯基。
举例来说，在某些实施例中，本发明提供与蛋白质的丝氨酸残基缔合的如上文和本文中所述的式(III-a)化合物：
Figure A20078003804401653
(III-a)-络合物
在某些实施例中，环A为包含至少一个氟取代基的经取代苯基。在某些实施例中，n为1且R1为氟。在某些实施例中，R1在硼原子的邻位。
在其它实施例中，环B为任选取代的苯基。举例来说，在某些实施例中，本发明提供与蛋白质的丝氨酸残基缔合的如上文和本文中所述的式(III-b)化合物：
Figure A20078003804401661
(III-b)-络合物
在某些实施例中，环B为包含至少一个氟取代基的经取代苯基。在某些实施例中，m为1且R2为氟。在某些实施例中，R2在连接基X的间位。
9.合成方法
所属领域中已知多种合成本发明化合物的方法。合成硼酸酯的常用方法为使有机金属物质与诸如硼酸三甲酯等有机硼酸酯反应。常用有机金属物质包括(但不限于)烷基锂和格利雅试剂(Grignard reagen)。当硼酸酯含有不耐受烷基锂试剂或格利雅试剂的敏感官能团时，可使用其它合成硼酸酯的方法。这些方法包括芳基或烯基卤化物与二硼酸酯或二烷氧基硼烷的钯偶合反应以及烯烃或炔烃的硼氢化反应。使用这些方法可合成多种硼酸酯。可易于通过使用适当酸在酸性水溶液条件下水解硼酸酯将硼酸酯转化成硼酸。适当酸包括(但不限于)HCl、H2SO4和HBr。水解硼酸酯的另一种方法为使用诸如NaIO4等氧化剂进行的氧化水解，如实例5中所例示。本发明的硼酸化合物当暴露于醇时易于形成硼酸酯。所得硼酸酯还可用于本发明的方法中。当使用某些二醇(例如，1，2-和1，3-二醇)时，形成环状硼酸酯。本发明的硼酸化合物易于通过硼酸部分脱水以形成二聚物、三聚物和四聚物以及其混合物来形成寡聚酸酐。这些物质在存在水的情况下和生理条件下通过水解再转化回硼酸。
实例
通过参考以下实例将更易于了解现大体上描述的本发明，以下实例仅出于说明本发明的某些方面和实施例的目的提供且不打算限制本发明。
实例1.
3，4′-二氟联苯-4-基硼酸(1)的合成
Figure A20078003804401671
化合物(5)：在烘箱干燥的100mL圆底烧瓶中，添加硼酸3(1.00g，1.0eq.)，随后将二溴苯2(3.60g，2.0eq)和钯试剂(150mg)溶解于二噁烷中，得到黄色溶液。添加碳酸氢钠水溶液(2M，14mL)，导致形成米色悬浮液。在80℃下将悬浮液加热20小时。将反应物蒸发至干并使残余物在EtOAc(75mL)与水(25mL)之间分配。分离各层并用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到黄色油状物。对油状物利用己烷进行色谱分离，得到1.07g(57％产率)呈白色固体状的4和528mg(30％产率)呈白色固体状的5。
化合物(7)：在氩气氛下，将钯试剂(61mg，0.12eq)和三环己基膦(70mg，0.28eq)溶解于二噁烷中并在室温下搅拌30分钟。向红色溶液中依次添加硼试剂6(246mg，1.1eq)、乙酸钾(130mg，1.5eq)和联苯溴4(237mg，1.0eq.)。随后在80℃下将深红色溶液加热72小时，在此期间其变为绿色。LCMS展示反应不完全，因此添加新Pd2(dba)3和(C6H11)3P部分且再持续加热24小时。将反应物冷却到室温并用水(7mL)处理，用EtOAc(3×35mL)萃取。将有机层合并，用盐水(25mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到深褐色油状物。对油状物利用9∶1己烷/乙酸乙酯进行色谱分离，导致分离出白色固体，得到66mg(27％产率)呈白色固体状的7。
化合物(1)：将硼酸酯7(66mg，1.0eq)、高碘酸钠(130mg，3.0eq)和乙酸铵(48mg，3.0eq)溶解于丙酮/水2∶1(12mL/6mL)中，并搅拌48小时直到LCMS指示反应完成。随后将反应物蒸发得到白色固体，将其溶解于水中并用1N HCl酸化。用EtOAc萃取悬浮液并用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到白色固体，将其用己烷湿磨，导致分离出20mg(40％产率)所需产物1。MS(ESI(-))m/e 233.01(M-H)。
实例2.
化合物(8)的合成：可使用与实例1中所述相同的程序，使用化合物5替代4来合成化合物8。MS(ESI(-))m/e 233.04(M-H)。
Figure A20078003804401681
实例3.
根据实例1中所述的程序，使用3-氟苯基硼酸替代3来合成化合物9。MS(ESI(-))m/e233.04(M-H)。
Figure A20078003804401682
实例4.
根据实例1中所述的程序，使用2-氟苯基硼酸替代3来合成化合物10。MS(ESI(-))m/e 233.04(M-H)。
实例5.
根据实例1中所述的程序，使用4-溴-4′-甲氧基联苯替代4来合成化合物11。MS(ESI(-))m/e 227.03(M-H)。
Figure A20078003804401692
实例6.
根据实例1中所述的程序，使用4-乙酰氧基-4′-溴联苯替代4来合成化合物12。MS(ESI(-))m/e 256.09(M-H)。
Figure A20078003804401693
实例7.
根据实例1中所述的程序，使用4-苯甲酰基-4′-溴联苯替代4来合成化合物13。MS(ESI(-))m/e 301.10(M-H)。
Figure A20078003804401701
实例8.
根据实例1中所述的程序，使用4-溴-4′-正丙基联苯替代4来合成化合物14。MS(ESI(-))m/e 239.09(M-H)。
Figure A20078003804401702
实例9.
根据实例1中所述的程序，使用4-溴-4′-叔丁基联苯替代4来合成化合物15。MS(ESI(-))m/e 253.11(M-H)。
Figure A20078003804401703
实例10.
根据实例1中所述的程序，使用4-乙酰基-4′-溴联苯替代4来合成化合物16。MS(ESI(-))m/e 240.04(M-H)。
Figure A20078003804401711
实例11.
5′-(三氟甲基)联苯-3-基)甲基硼酸(17)的合成
化合物(20)：将羧酸19(500mg，1.0eq)和三乙胺(0.5mL，2.0eq)溶解于THF中并在冰浴中冷却。向澄清溶液中添加氯甲酸异丁酯18(0.4mL，1.5eq)，导致形成白色沉淀。在使悬浮液升温到室温同时，将其搅拌2小时。过滤悬浮液并将所收集的固体用THF(10mL)洗涤。随后在冰浴中冷却滤液并添加固体硼氢化钠(400mg，6.0eq)，且在持续冷却的情况下将悬浮液搅拌1小时。随后添加水(1mL)并使反应物搅拌并升温到室温过夜。用HCl(1N，5mL)处理反应物并用EtOAc(30mL)稀释。分离两相混合物，并用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤有机相。接着用硫酸镁干燥有机层并蒸发，得到澄清油状物。对油状物利用10％EtOAc/90％己烷进行色谱分离，导致分离出410mg(87％产率)呈澄清油状物的20。
化合物(21)：将苯甲醇20(410mg，1.0eq)溶解于THF(10mL)中并在冰浴中冷却。向澄清溶液中逐滴添加溶解于THF(5mL)中的三溴化磷(0.18mL，1.2eq)。在持续冷却下，将澄清溶液搅拌2.5小时。将反应混合物倒入水(20mL)中并用EtOAc(20mL)稀释。分离各层并用盐水(10mL)洗涤有机层，用硫酸镁干燥并蒸发，得到澄清油状物21。不经进一步纯化即将所述油状物用于下一步骤中。
化合物(22)：在氩气氛下，将联苯溴21(510mg，1.0eq)、硼试剂6(490mg，1.2eq)、钯试剂(110mg，0.1eq)和碳酸钾(670mg，3.0eq)都放入烘箱干燥的烧瓶中的二噁烷中。随后将所得黄色悬浮液加热到80℃并搅拌36小时。用EtOAc(50mL)和水(25mL)稀释现为深色的溶液。分离各层并用盐水(25mL)洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到黄色油状物。对油状物利用95∶5己烷/乙酸乙酯进行色谱分离，得到55mg(9％产率)所需产物22。
化合物(17)：将硼酸酯22(55mg，1.0eq)、高碘酸钠(110mg，3.0eq)和乙酸铵(40mg，3.0eq)溶解于丙酮/水2∶1(12mL/6mL)中，并搅拌48小时直到LCMS指示反应完成。随后将反应物蒸发得到白色固体，将其溶解于水中并用1N HCl酸化。用EtOAc萃取悬浮液并用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到白色固体，将其用己烷湿磨，过滤后导致分离出白色固体，得到8mg(16％产率)所需产物17。
实例12.
根据实例11中所述的程序，使用4′-三氟甲基[1，1′-联苯]-3-甲酸替代3′-三氟甲基[1，1′-联苯]-3-甲酸来合成化合物23。
实例13.
4-苯甲酰胺基苯基硼酸(29)的合成
Figure A20078003804401731
化合物(26)：将硼酸酯24(500mg，1.0eq)溶解于DCM(10mL)中。向所述溶液中添加三乙胺(0.60mL，1.5eq)和苯甲酰氯25(0.29mL，1.1eq)并将溶液搅拌3小时，此时LCMS指示反应完成。随后，用水、1N HCl、5％NaHCO3、水和盐水洗涤溶液。用硫酸镁干燥有机层，过滤并蒸发，得到白色固体，将其由乙酸乙酯结晶得到420mg(57％产率)呈白色固体状的所需产物26。
化合物(27)：如实例1第C部分所述，利用硼酸酯26起始来合成化合物27。MS(ESI(-))m/e 240.01(M-H)。
化合物(28)：将硼酸酯26(200mg，1.0eq)溶解于THF(5mL)中并在冰水浴中冷却。向冷却的溶液中添加氢化钠(30mg，1.2eq)并在持续冷却下搅拌30分钟。随后添加碘甲烷(132mg，1.5eq)并将反应物搅拌16小时。用水中止反应且用EtOAc稀释。分离各层并用硫酸镁干燥有机层，过滤并蒸发，得到黄色油状物。对油状物利用己烷/乙酸乙酯(0-80％于20％中的梯度)进行硅胶色谱分离，导致分离出52mg呈米色固体状的28。
化合物(29)：将硼酸酯26(52mg，1.0eq)、高碘酸钠(100mg，3.0eq)和乙酸铵(40mg，3.0eq)溶解于丙酮/水2∶1(1mL/0.5mL)中，并在室温下搅拌24小时直到TLC指示反应完成。随后将反应物蒸发得到白色固体，将其溶解于水中并用1N HCl酸化。用EtOAc萃取悬浮液并用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到白色固体，将其色谱分离(DCM/MeOH；每50mL 0％-3％于0.5％中的梯度)，得到呈白色固体状的29(30mg，20％产率)。MS(ESI(-))m/e 254.05(M-H)。
实例14.
根据实例13第A部分中所述的程序，通过用2-苯基乙酰氯替换苯甲酰氯来合成化合物30。
实例15.
根据实例13第B部分中所述的程序，使用化合物30替换化合物26来合成化合物31。MS(ESI(-))m/e 254.05(M-H)。
Figure A20078003804401751
实例16.
4-((4-氟-3-甲基苯甲氧基)羰基)苯基硼酸(35)的合成
Figure A20078003804401752
化合物(34)：将硼酸酯32(500mg，1.0eq)、苯甲基溴33(450mg，1.1eq)和碳酸铯(920mg，1.4eq)溶解于无水DMF中并在室温下搅拌3小时。将反应物用EtOAc(25mL)稀释。随后用水、5％NaHCO3、水和盐水洗涤溶液。用硫酸镁干燥有机层，过滤并蒸发，得到白色固体，将其经由柱色谱(己烷)纯化，得到呈白色固体状的34(320mg，43％产率)。
化合物(35)：如实例13第D部分中所述将硼酸酯34分解，得到呈白色固体状的硼酸35(79％产率)。MS(ESI(-))m/e 287.08(M-H)。
实例17.
4-(苯甲基磺酰基)苯基硼酸(43)的合成。
Figure A20078003804401761
化合物(38)：在室温下，将硼酸36(535mg，1.0eq)和频哪醇(pinacol)37(430mg，1.0eq)溶解于乙醚(10mL)中。向溶液中添加硫酸镁并在室温下将反应物搅拌过夜。将反应物过滤且用乙醚洗涤硫酸镁。蒸发滤液得到呈米色固体状的38(790mg，96％产率)。
化合物(40)：将苯甲基溴39(0.10mL，1.1eq)和汉格氏碱(Hunig′s base)(0.30mL，2.0eq)溶解于THF(5mL)中，向其中添加硫醇38(200mg，1.0eq.)并在室温下将反应物搅拌过夜。随后用EtOAc(50mL)稀释反应物，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，得到浅黄色油状物，对其利用己烷/EtOAc(每100mL 100％到80％己烷于5％中的梯度)进行色谱分离，得到呈澄清油状物的40(105mg，38％产率)。
化合物(41)：如实例13第D部分中所述分解硼酸酯40，导致分离出呈白色固体状的硼酸41(38％产率；MS(ESI(-))m/e 243.12(M-H))和42(12％产率；MS(ESI(-))m/e259.10(M-H))。
化合物(43)：将硫化物41(40mg，1eq)溶解于MeOH(1mL)中并在冰水浴中冷却。向溶液中逐滴添加溶解于水(100μL)中的过硫酸氢钾制剂(50mg，1eq)，形成白色悬浮液。随后添加另一份溶解于水(100μL)中的过硫酸氢钾制剂(50mg，1eq)。在使悬浮液升温到室温的同时，将其搅拌2.5小时。用10％Na2S2O3的水溶液(2mL)处理悬浮液且随后用水(5mL)稀释。用DCM(2×10mL)萃取溶液并蒸发得到白色固体，对其利用DCM/甲醇(每100mL，以1％增量由0％MeOH到5％MeOH)进行色谱分离，导致分离出白色固体，将其溶解于乙腈/水中并冻干，得到12mg(27％)呈白色固体状的43。MS(ESI(-))m/e 275.11(M-H)。
实例18.
4-(苯基硫甲基)苯基硼酸(47)和4-(苯基亚磺酰基甲基)苯基硼酸(48)的合成。
Figure A20078003804401781
化合物(46)：将苯甲基溴45(200mg，1.0eq)和汉格氏碱(0.24mL，3.0eq.)溶解于THF(5mL)中，向其中添加硫醇44(0.07mL，1.0eq)并在室温下将反应物搅拌过夜。约30分钟后，溶液变为混浊白色悬浮液。用EtOAc(50mL)稀释反应物，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，得到澄清油状物，对其利用己烷/EtOAc(每100mL100％到80％己烷于5％中的梯度)进行色谱分离，得到呈澄清油状物的46(135mg，6.1％产率)。
化合物(47)和(48)：如实例13中所述分解硼酸酯46，导致分离出呈白色固体状的硼酸47(27％产率)，MS(ESI(-))m/e 243.09(M-H))；和48(30％产率)，MS(ESI(-))m/e 259.11(M-H)。
实例19.
4-(甲基(苯基)氨甲酰基)苯基硼酸(51)的合成
将硼酸酐49(200mg，1.0eq)和胺50(0.25mL，4.0eq)悬浮于DCM中并在室温下搅拌过夜。用EtOAc稀释反应物，并添加水且将反应物搅拌10分钟。分离各层并用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到黄色油状物。对油状物利用DCM/甲醇进行色谱分离，得到白色固体，将其溶解于乙腈水中并冻干，得到40mg(28％产率)呈白色固体状的51。MS(ESI(-))m/e 254.08(M-H)。
实例20.
4-(甲基(苯乙基)氨甲酰基)苯基硼酸(53)的合成。
Figure A20078003804401791
以实例19中所述的方式，通过用胺52取代50来合成硼酸53，导致分离出5mg(3％产率)呈白色固体状的53。MS(ESI(-))m/e 282.11(M-H)。
实例21.
4-(二苯甲基氨甲酰基)苯基硼酸(55)的合成。
Figure A20078003804401792
以实例18中所述的方式，通过用胺54取代50来合成硼酸55，导致分离出5mg呈白色固体状的55(100mg，52％产率)。MS(ESI(-))m/e 344.12(M-H)。
实例22.
4-((4-氯-3-甲基苯氧基)甲基)苯基硼酸(58)的合成。
Figure A20078003804401801
化合物(57)：将酚56(392mg，3.5eq)溶解于THF(10mL)中，添加硅藻土上的氟化铯(695mg，3.5eq)且随后添加硼酸酯45(233mg，1.0eq)。加热40小时，过滤并浓缩。利用己烷且随后10∶1己烷∶EtOAc，随后5∶1在二氧化硅柱上执行。分离出158mg(56％产率)呈米色固体状的57。
化合物(58)：如实例13中所述将硼酸酯57分解，导致分离出呈白色固体状的硼酸58(22％产率)。MS(ESI(-))m/e 275.51(M-H)。
实例23.
4-(苯氧基甲基)苯基硼酸(61)的合成。
Figure A20078003804401811
化合物(60)：如实例21中所述，通过用酚59替换酚56来合成硼酸酯60，导致分离出61mg(58％产率)呈白色固体状的60。
化合物(61)：如实例13第D部分中所述，将硼酸酯60分解，导致分离出呈白色固体状的硼酸61(20％产率)。MS(ESI(-))m/e 227.05(M-H)。
实例24.
4-(3-氟-4-甲基苯氧基)苯基硼酸(62)的合成。
Figure A20078003804401812
向烧瓶中装入酚64(100mg，0.45mmol，1eq)、Cu(OAc)2(83mg，1eq)、芳基硼酸63(140mg，2eq)和粉末状分子筛(300mg)。用DCM(10mL)稀释混合物，随后添加Et3N(0.32mL，5eq)。在室温下将反应混合物搅拌20小时。TLC分析显现所需产物。使反应混合物滤过硅藻土545(Celite 545)并且用EtOAc洗涤滤液。将合并的有机层浓缩并通过快速色谱法(5％EtOAc于己烷中，随后10％EtOAc)纯化粗产物得到部分纯的所需产物89mg。
将硼酸酯65(89mg，1eq)溶解于丙酮/水(10mL，1∶1)中。将乙酸铵(132mg，8eq)和高碘酸钠(326mg，8eq)添加到所述溶液中。将混浊溶液搅拌16小时。使反应混合物滤过硅藻土短塞和硫酸钠。用EtOAc洗涤所述塞并在减压下浓缩合并的滤液，且通过快速色谱法(25％EtOAc于己烷中，随后50％EtOAc到1％MeOH于DCM中)纯化粗产物，得到部分纯的所需产物41mg。产率78％。MS(ESI(-))m/e 245.04(M-H)-。
实例25.
根据实例24中所述的程序，使用吡啶-3-硼酸替代硼酸63来合成化合物66。MS(ESI(-))m/e 214.09(M-H)-。
Figure A20078003804401821
实例26.
根据实例24中所述的程序，使用吡啶-4-硼酸替代硼酸63来合成化合物67。MS(ESI(-))m/e 214.08(M-H)-。
Figure A20078003804401822
实例27.
根据实例24中所述的程序，使用3-氟苯基硼酸替代硼酸63来合成化合物68。MS(ESI(-))m/e 231.02(M-H)-。
Figure A20078003804401831
实例28.
根据实例24中所述的程序，使用4-氟苯基硼酸替代硼酸63来合成化合物69。MS(ESI(-))m/e 231.02(M-H)-。
Figure A20078003804401832
实例29.
根据实例24中所述的程序，使用3-甲氧基羰基苯基硼酸替代硼酸63来合成化合物70。MS(ESI(-))m/e 271.05(M-H)-。
实例30.
根据实例24中所述的程序，使用4-甲氧基羰基苯基硼酸替代硼酸63来合成化合物71。MS(ESI(-))m/e 271.05(M-H)-。
Figure A20078003804401834
实例31.
根据实例24中所述的程序，使用3-甲基苯基硼酸替代硼酸63来合成化合物72。MS(ESI(-))m/e 227.12(M-H)-。
Figure A20078003804401841
实例32.
根据实例24中所述的程序，使用4-甲基苯基硼酸替代硼酸63来合成化合物73。MS(ESI(-))m/e 227.07(M-H)-。
实例33.
根据实例23中所述的程序，使用3-甲氧基苯基硼酸替代硼酸63来合成化合物74。MS(ESI(-))m/e 243.03(M-H)-。
实例34.
根据实例24中所述的程序，使用4-甲氧基苯基硼酸替代硼酸63来合成化合物75。MS(ESI(-))m/e 243.05(M-H)-。
实例35.
根据实例24中所述的程序，使用3-(N，N-二甲基氨基)苯基硼酸替代硼酸63来合成化合物76。MS(ESI(-))m/e 256.09(M-H)-。
Figure A20078003804401851
实例36.
根据实例24中所述的程序，使用3，4-二甲基苯基硼酸替代硼酸63来合成化合物77。MS(ESI(-))m/e 241.04(M-H)-。
实例37.
根据实例24中所述的程序，使用(3-氯-4-甲基苯基)硼酸替代硼酸63来合成化合物78。MS(ESI(-))m/e 261.16(M-H)-。
Figure A20078003804401853
实例38.
根据实例24中所述的程序，使用(4-甲基-3-硝基苯基)硼酸替代硼酸63来合成化合物79。MS(ESI(-))m/e 272.06(M-H)-。
Figure A20078003804401861
实例39.
根据实例24中所述的程序，使用3，4-亚甲基二氧基苯硼酸替代硼酸63来合成化合物80。MS(ESI(-))m/e 257.03(M-H)-。
Figure A20078003804401862
实例40.
根据实例24中所述的程序，使用3-氟-4-丙氧基苯基硼酸替代硼酸63来合成化合物81。MS(ESI(-))m/e 289.32(M-H)-。
Figure A20078003804401863
实例41.
根据实例24中所述的程序，使用4-丁氧基-3-氟苯基硼酸替代硼酸63来合成化合物82。MS(ESI(-))m/e 302.97(M-H)-。
Figure A20078003804401864
实例42.
根据实例24中所述的程序，使用3，4，5-三氟苯基硼酸替代硼酸63来合成化合物83。MS(ESI(-))m/e 266.99(M-H)-。
Figure A20078003804401871
实例43.
根据实例24中所述的程序，使用3，4-二氟苯基硼酸替代硼酸63来合成化合物84。MS(ESI(-))m/e 249.03(M-H)-。
Figure A20078003804401872
实例44.
根据实例24中所述的程序，使用3，5-二氟苯基硼酸替代硼酸63来合成化合物85。MS(ESI(-))m/e 249.01(M-H)-。
Figure A20078003804401873
实例45.
根据实例24中所述的程序，使用3，4-二氯苯基硼酸替代硼酸63来合成化合物86。MS(ESI(-))m/e 281.32(M-H)-。
实例46.
根据实例24中所述的程序，使用3，5-二氯苯基硼酸替代硼酸63来合成化合物87。MS(ESI(-))m/e 281.32(M-H)-。
实例47.
根据实例24中所述的程序，使用3-氟-4-甲氧基苯基硼酸替代硼酸63来合成化合物88。MS(ESI(-))m/e 261.03(M-H)-。
Figure A20078003804401883
实例48.
根据实例24中所述的程序，使用4-氯-3-(三氟甲基)苯基硼酸替代硼酸63来合成化合物89。MS(ESI(-))m/e 314.83(M-H)-。
Figure A20078003804401884
实例49.
根据实例24中所述的程序，使用3-氯-4-(三氟甲基)苯基硼酸替代硼酸63来合成化合物90。MS(ESI(-))m/e 315.47(M-H)-。
实例50.
根据实例24中所述的程序，使用4-氯-3-甲基苯基硼酸替代硼酸63来合成化合物91。MS(ESI(-))m/e 261.41(M-H)-。
Figure A20078003804401892
实例51.
根据实例24中所述的程序，使用4-氟-3-甲基苯基硼酸替代硼酸63来合成化合物92。MS(ESI(-))m/e 245.45(M-H)-。
Figure A20078003804401893
实例52.
根据实例24中所述的程序，使用3-氯-4-甲氧基苯基硼酸替代硼酸63来合成化合物93。MS(ESI(-))m/e 277.45(M-H)-。
Figure A20078003804401894
实例53.
根据实例24中所述的程序，使用4-乙氧基-3-氟苯基硼酸替代硼酸63来合成化合物94。MS(ESI(-))m/e 275.07(M-H)-。
Figure A20078003804401901
实例54.
根据实例24中所述的程序，使用3-异丙基苯基硼酸替代硼酸63来合成化合物95。MS(ESI(-))m/e 255.07(M-H)-。
Figure A20078003804401902
实例55.
根据实例24中所述的程序，使用3-异丙氧基苯基硼酸替代硼酸63来合成化合物96。MS(ESI(-))m/e 271.77(M-H)-。
Figure A20078003804401903
实例56.
根据实例24中所述的程序，使用3-三氟甲氧基苯基硼酸替代硼酸63来合成化合物97。MS(ESI(-))m/e 297.05(M-H)-。
Figure A20078003804401911
实例57.
根据实例24中所述的程序，使用3-丁氧基苯基硼酸替代硼酸63来合成化合物98。MS(ESI(-))m/e 285.11(M-H)-。
Figure A20078003804401912
实例58.
根据实例24中所述的程序，使用3，4，5-三甲氧基苯基硼酸替代硼酸63来合成化合物99。MS(ESI(-))m/e 302.96(M-H)-。
Figure A20078003804401913
实例59.
根据实例24中所述的程序，使用4-甲氧基-3，5-二甲基苯基硼酸替代硼酸63来合成化合物100。MS(ESI(-))m/e 271.08(M-H)-。
Figure A20078003804401914
实例60.
根据实例24中所述的程序，使用3-异丙氧基羰基苯基硼酸替代硼酸63来合成化合物101。MS(ESI(-))m/e 299.11(M-H)-。
Figure A20078003804401921
实例61.
根据实例24中所述的程序，使用3-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基硼酸替代硼酸63来合成化合物102。MS(ESI(-))m/e 284.66(M-H)-。
Figure A20078003804401922
实例62.
根据实例24中所述的程序，使用4-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基硼酸替代硼酸63来合成化合物103。MS(ESI(-))m/e 284.32(M-H)-。
Figure A20078003804401923
实例63.
根据实例24中所述的程序，使用3-(吡咯烷-1-羰基)苯基硼酸替代硼酸63来合成化合物104。MS(ESI(-))m/e 310.16(M-H)-。
Figure A20078003804401931
实例64.
根据实例24中所述的程序，使用3-(N-异丙基氨基羰基)苯基硼酸替代硼酸63来合成化合物105。MS(ESI(-))m/e 298.06(M-H)-。
Figure A20078003804401932
实例65.
根据实例24中所述的程序，使用3-(N-丁基氨基羰基)苯基硼酸替代硼酸63来合成化合物106。MS(ESI(-))m/e 312.14(M-H)-。
Figure A20078003804401933
实例66.
根据实例24中所述的程序，使用3-(N-苯甲基氨基羰基)苯基硼酸替代硼酸63来合成化合物107。MS(ESI(-))m/e346.11(M-H)-。
Figure A20078003804401941
实例67.
根据实例24中所述的程序，使用3-(t-Boc-氨基)苯基硼酸替代硼酸63来合成化合物108。MS(ESI(-))m/e 327.94(M-H)-。
Figure A20078003804401942
实例68.
4-(3-氨基苯氧基)苯基硼酸(109)的合成
Figure A20078003804401943
在氮气下，将硼酸108(30mg)溶解于无水THF(2mL)中。添加HCl(4N二噁烷溶液，1mL)。2小时后，浓缩反应混合物并用EtOAc洗涤所得固体，使浆液滤过短棉塞。将固体残余物再溶解于甲醇中，得到22mg所需产物109。MS(ESI(-))m/e 228.09(M-H)-。
实例69.
根据实例24中所述的程序，使用4-(t-Boc-氨基)苯基硼酸替代硼酸63来合成化合物110。MS(ESI(-))m/e 327.92(M-H)-。
实例70.
根据实例68中所述的程序，使用110替代108来合成化合物111。MS(ESI(-))m/e228.03(M-H)-。
Figure A20078003804401952
实例71.
根据实例24中所述的程序，使用3，4-二甲氧基苯基硼酸替代硼酸63来合成化合物112。MS(ESI(-))m/e 373.07(M+H2O-H)-。
Figure A20078003804401953
实例72.
根据实例24中所述的程序，使用112替代化合物65来合成化合物113。MS(ESI(-))m/e 273.09(M-H)-。
Figure A20078003804401954
实例73.
根据实例24中所述的程序，使用3-氟苯基硼酸替代硼酸63且2，6-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊烷-2-基)苯酚替代酚64来合成化合物114。MS(ESI(-))m/e 259.02(M-H)-。
实例74.
根据实例24中所述的程序，使用3-氟苯基硼酸替代硼酸63且2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊烷-2-基)苯酚替代苯酚64来合成化合物115。MS(ESI(-))m/e260.99(M-H)-。
Figure A20078003804401962
实例75.
3-氟-4-(3-氟苯氧基)苯基硼酸(116)的合成。
Figure A20078003804401963
化合物(119)：向于甲苯(10mL)中含有2-氟-4-溴苯酚117(2g，10mmol，1eq)、硼戊烷118(2g，1eq)、SPHOS(100mg，0.03eq)和Et3N(1g，1eq.)的烧瓶中添加Pd2(dba)3(0.1g，0.015eq)。用Ar冲洗烧瓶且随后在80℃下加热5小时。用甲醇中止反应并滤过硅藻土。于硅胶上进行快速色谱法(己烷，己烷中的10％随后30％EtOAc)得到所需产物119(1.9g)。
化合物(116)：根据实例24中所述的程序，使用3-氟苯基硼酸替代硼酸63且酚119替代酚64来合成化合物116。MS(ESI(-))m/e 249.04(M-H)-。
实例76.
2-氟-4-(3-氟苯氧基)苯基硼酸(120)的合成。
化合物(122)：根据实例75中所述的程序，使用3-氟-4-溴苯酚122替代酚117来合成酚122。
化合物(120)：根据实例24中所述的程序，使用3-氟苯基硼酸替代硼酸63且酚122替代酚64来合成化合物120。MS(ESI(-))m/e 249.01(M-H)-。
实例77.
根据实例24中所述的程序，使用3-三氟甲氧基苯基硼酸替代硼酸63且酚122替代酚64来合成化合物123。MS(ESI(-))m/e 315.35(M-H)-。
实例78.
根据实例24中所述的程序，使用(4-氯-3-甲基苯基)硼酸替代硼酸63且酚122替代酚64来合成化合物124。MS(ESI(-))m/e 279.12(M-H)-。
Figure A20078003804401981
实例79.
根据实例24中所述的程序，使用3，4-二氟苯基硼酸替代硼酸63且酚122替代酚64来合成化合物125。MS(ESI(-))m/e 266.48(M-H)-。
Figure A20078003804401982
实例80.
根据实例23中所述的程序，使用(3-氯-4-甲基苯基)硼酸替代硼酸63且酚122替代酚64来合成化合物126。MS(ESI(-))m/e 279.03(M-H)-。
Figure A20078003804401983
实例81.
4-(3-甲基苯甲氧基)苯基硼酸(127)的合成。
Figure A20078003804401984
化合物(129)：向管中装入酚63(100mg，1eq)、硅藻土上的CsF(180mg，60重量％，1.5eq)、乙腈(6mL)。向此管中添加3-甲基苯甲基溴128(168mg，2eq)。在室温下将反应物搅拌20小时。TLC显现所需产物。将反应混合物过滤，浓缩。通过快速色谱法(己烷中的5％EtOAc，随后10％EtOAc)纯化残余物，得到80mg所需产物129。
化合物(127)：根据实例24中所述的程序合成化合物127。MS(ESI(-))m/e 241.03(M-H)-。
实例82.
根据实例81中所述的程序，使用4-氯苯甲基溴替代3-甲基苯甲基溴128来合成化合物130。MS(ESI(-))m/e 261.07(M-H)-。
实例83.
根据实例81中所述的程序，使用2-氟-3-甲基苯甲基溴替代3-甲基苯甲基溴128来合成化合物131。MS(ESI(-))m/e 259.04(M-H)-。
Figure A20078003804401992
实例84.
根据实例81中所述的程序，使用4-氟-3-甲基苯甲基溴替代3-甲基苯甲基溴128来合成化合物132。MS(ESI(-))m/e 259.05(M-H)-。
Figure A20078003804402001
实例85.
根据实例81中所述的程序，使用2-氯-5-氟-3-甲基苯甲基溴替代3-甲基苯甲基溴128来合成化合物133。MS(ESI(-))m/e 293.91(M-H)-。
实例86.
根据实例81中所述的程序，使用4-氟-3-甲基苯甲基溴替代3-甲基苯甲基溴128且酚119替代酚64来合成化合物134。MS(ESI(-))m/e 277.06(M-H)-。
Figure A20078003804402003
实例87.
根据实例81中所述的程序，使用4-氟-3-甲基苯甲基溴替代3-甲基苯甲基溴128且酚122替代酚64来合成化合物135。MS(ESI(-))m/e 277.13(M-H)-。
Figure A20078003804402004
实例88.
根据实例80中所述的程序，使用(1-溴乙基)苯替代3-甲基苯甲基溴128来合成化合物136。MS(ESI(-))m/e 241.09(M-H)-。
Figure A20078003804402011
实例89.
根据实例80中所述的程序，使用溴环己烷替代3-甲基苯甲基溴128来合成化合物137。MS(ESI(-))m/e 219.07(M-H)-。
Figure A20078003804402012
实例90.
4-(2-甲氧基-2-氧代-1-苯基乙氧基)苯基硼酸(138)的合成。
Figure A20078003804402013
化合物(140)：根据实例81中所述的程序，使用α-溴苯基乙酸甲酯139替代3-甲基苯甲基溴128来合成化合物140。
化合物(138)：根据实例23中所述的程序合成化合物138。MS(ESI(-))m/e285.46M-H)-。
实例91.
4-(2-(二甲基氨基)-2-氧代-1-苯基乙氧基)苯基硼酸(141)的合成。
化合物(142)：将化合物138(300mg，1eq)溶解于THF/MeOH(3∶2，2mL)中。添加单水合LiOH(171mg，5eq)于水(2mL)中的溶液。在室温下将反应混合物搅拌2小时。用EtOAc(150mL)稀释混合物，用稀HCl、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩得到300mg粗产物142。
化合物(143)：向烧瓶中装入酸142(60mg，1eq)、二甲基胺(9mg，1.2eq)、HATU(77mg，1.2eq)和Et3N(51mg，3eq)。向混合物中添加DCM(3mL)。在室温下将反应混合物搅拌4小时。TLC分析显现所需产物。用DCM稀释反应混合物，用稀HCl，随后碳酸氢钠，随后盐水洗涤。干燥所得有机混合物，并浓缩。快速色谱法(己烷，己烷中的10％-25％EtOAc)得到45mg所需产物143。
化合物(142)：根据实例23路径B中所述的程序由143合成化合物142。MS(ESI(-))m/e 297.69(M-H)-。
实例92.
根据实例91中所述的程序，使用丁基胺替代二甲基胺来合成化合物144。MS(ESI(-))m/e 326.52(M-H)-。
Figure A20078003804402031
实例93.
根据实例91中所述的程序，使用苯甲基胺替代二甲基胺来合成化合物145。MS(ESI(-))m/e 360.41(M-H)-。
Figure A20078003804402032
实例94.
根据实例91中所述的程序，使用哌啶替代二甲基胺来合成化合物146。MS(ESI(-))m/e 338.37(M-H)-。
Figure A20078003804402033
实例95.
根据实例91中所述的程序，使用N，N-二甲基乙二胺替代二甲基胺来合成化合物147。MS(ESI(-))m/e 341.13(M-H)-。
实例96.
根据实例91中所述的程序，使用N′-苯甲基-N，N-二甲基乙二胺替代二甲基胺来合成化合物148。MS(ESI(-))m/e 431.12(M-H)-。
Figure A20078003804402041
实例97.
根据实例1中所述的程序，使用3-甲基-1，4-二溴苯替代2且3-氟苯基硼酸替代3来合成化合物149。MS(ESI(-))m/e 229.14(M-H)。
Figure A20078003804402042
实例98.
根据实例1中所述的程序，使用4-溴-2-甲基联苯来合成化合物150。MS(ESI(-))m/e211.03(M-H)。
Figure A20078003804402043
实例99.
根据实例1中所述的程序，使用3-联苯硼酸替代3来合成化合物151。MS(ESI(-))m/e291.04(M-H)。
Figure A20078003804402051
实例100.
根据实例1中所述的程序，使用3-氟-2′氯-4′-溴联苯替代4来合成化合物152。MS(ESI(-))m/e 249.01(M-H)。
实例101.
根据实例1中所述的程序，使用1-萘硼酸替代3来合成化合物153。MS(ESI(-))m/e265.04(M-H)。
Figure A20078003804402053
实例102.
根据实例1中所述的程序，使用3-吡啶基硼酸替代3来合成化合物154。MS(ESI(-))m/e 216.17(M-H)。
Figure A20078003804402061
实例103.
根据实例1中所述的程序，使用3-氟-4-联苯硼酸替代3来合成化合物155。MS(ESI(-))m/e 309.10(M-H)。
Figure A20078003804402062
实例104.
根据实例1中所述的程序，使用3-N，N-二甲基氨基苯基硼酸替代3来合成化合物156。MS(ESI(-))m/e 258.08(M-H)。
Figure A20078003804402063
实例105.
根据实例1中所述的程序，使用3-氟-4-甲基苯基硼酸替代3来合成化合物157。MS(ESI(-))m/e 247.08(M-H)。
Figure A20078003804402071
实例106.
根据实例1中所述的程序，使用3，4-二氟苯基硼酸替代3来合成化合物158。MS(ESI(-))m/e 251.11(M-H)。
Figure A20078003804402072
实例107.
根据实例17中所述的程序，使用3-氟-4-甲基苯甲基溴替代39来合成化合物159。MS(ESI(-))m/e 293.12(M-H)。
Figure A20078003804402073
实例108.
以实例19中所述的方式，通过用N-苯基苯甲基胺取代胺50来合成硼酸160，导致分离出呈白色固体状的160。MS(ESI(-))m/e 330.12(M-H)。
Figure A20078003804402081
实例109.
以实例19中所述的方式，通过用N-甲基苯甲基胺取代胺50来合成硼酸161，导致分离出呈白色固体状的161。MS(ESI(-))m/e 268.11(M-H)。
Figure A20078003804402082
实例110.
以实例19中所述的方式，通过用(S)-α-甲基苯甲基胺取代胺50来合成硼酸162，导致分离出呈白色固体状的162。MS(ESI(-))m/e 268.06(M-H)。
实例111.
以实例19中所述的方式，通过用(R)-α-甲基苯甲基胺取代胺50来合成硼酸163，导致分离出呈白色固体状的163。MS(ESI(-))m/e 268.10(M-H)。
Figure A20078003804402092
实例112.
以实例19中所述的方式，通过用哌啶取代胺50来合成硼酸164，导致分离出呈白色固体状的164。MS(ESI(-))m/e 232.09(M-H)。
Figure A20078003804402093
实例113.化合物165的合成。
Figure A20078003804402101
将化合物9(50mg，1.0eq.)和N-甲基亚氨基二乙酸(37.8mg，1.2eq.)溶解于4mL1，4-二噁烷中并在微波照射下在140℃的温度下放置40分钟。将反应物冷却后，使反应物在10mL乙酸乙酯与5ml水之间分配。分离有机层，用5mL盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到白色固体，将其由乙酸乙酯结晶，导致分离出15mg呈白色固体状的165。MS(ESI(-))m/e 345.11(M-H)。
实例114.4-(苯甲氧基甲基)苯基硼酸(168)的合成。
Figure A20078003804402102
化合物(167)：将硼酸酯45(200mg，1.0eq.)和醇166(146mg，2.0eq.)溶解于2mL DMF中。向溶液中添加氢化钠的60％油分散液(81mg，3.0eq.)并将反应物搅拌18小时。用50mL乙醚稀释反应物，依次用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。使用4％乙酸乙酯/96％己烷在硅胶上纯化残余物，得到100mg米色固体。
化合物(168)：如实例13中所述将硼酸酯167分解，导致分离出呈米色固体状的硼酸168。MS(ESI(-))m/e 241.07(M-H)。
实例115.
根据实例114中所述的程序，使用1-羟甲基萘替代醇166来合成化合物169。MS(ESI(-))m/e 291.13(M-H)-。
Figure A20078003804402111
实例116.
根据实例114中所述的程序，使用1-羟基萘替代醇166来合成化合物170。MS(ESI(-))m/e 277.13(M-H)。
Figure A20078003804402112
实例117.
根据实例114中所述的程序，使用2-羟甲基联苯替代醇166来合成化合物171。MS(ESI(-))m/e 317.17(M-H)-。
实例118.
4-(苯甲氧基甲基)-2-氟苯基硼酸(175)的合成。
Figure A20078003804402122
化合物(173)：将硼酸酯171(1.00g，1.0eq.)和四氯化碳(40mL)一起加热；固体最终溶解于溶液中且一些水露出烧瓶侧面。倾倒混合物并使其通过棉绒塞，并用NBS(1.16g，1.0eq.)和(BzO)2(50mg，催化量)处理滤液，且回流2小时。使热反应混合物滤过波纹滤纸并在冷冻器中冷却滤液，将沉淀滤出，用极少量己烷洗涤并在真空中干燥。将固体溶解于20mL乙醚中，添加频哪醇(300mg，3.0eq.)并将溶液搅拌30分钟。用硫酸钠干燥溶液并蒸发，得到呈蜡状白色固体状的硼酸酯173(500mg)。
化合物(174)：将硼酸酯173(200mg，1.0eq.)和醇166(146mg，2.0eq.)溶解于2mL DMF中。向溶液中添加氢化钠的60％油分散液(81mg，3.0eq.)并将反应物搅拌18小时。用50mL乙醚稀释反应物，依次用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。使用4％乙酸乙酯/96％己烷在硅胶上纯化残余物，得到100mg米色固体。
化合物(175)：如实例13中所述将硼酸酯174分解，导致分离出呈米色固体状的硼酸175。MS(ESI(-))m/e 259.06(M-H)。
实例119.
根据实例118中所述的程序，使用2-三氟甲基苯甲基醇替代醇166来合成化合物176。MS(ESI(-))m/e 327.06(M-H)-。
Figure A20078003804402131
实例120.
根据实例118中所述的程序，使用3-三氟甲基苯甲基醇替代醇166来合成化合物177。MS(ESI(-))m/e 327.06(M-H)-。
Figure A20078003804402141
实例121.
根据实例118中所述的程序，使用4-三氟甲基苯甲基醇替代醇166来合成化合物178。MS(ESI(-))m/e 327.06(M-H)-。
实例122.
根据实例118中所述的程序，使用3-氯-4-甲基苯基硼酸替代硼酸酯171来合成化合物179。MS(ESI(-))m/e 275.02(M-H)-。
实例123.
4-((苯基氨基)甲基)苯基硼酸(182)的合成。
Figure A20078003804402152
化合物181：将胺180(86mg，1.1eq)溶解于DMF(10mL)中，添加碳酸铯(302mg，1.1eq)且随后添加硼酸酯45(250mg，1.0eq)。加热18小时，过滤并浓缩。利用95∶5己烷∶EtOAc，随后9∶1在二氧化硅柱上执行。分离出169mg(65％产率)呈米色固体状的181。
化合物(182)：如实例13中所述将硼酸酯181分解，导致分离出呈白色固体状的硼酸182(43mg，55％)。MS(ESI(-))m/e 226.07(M-H)。
实例124.
根据实例123中所述的程序，使用吲哚替代胺180来合成化合物183。MS(ESI(-))m/e249.09(M-H)-。
Figure A20078003804402161
实例125.
根据实例123中所述的程序，使用吲哚啉替代胺180来合成化合物184。MS(ESI(-))m/e 251.10(M-H)-。
Figure A20078003804402162
实例126.
根据实例123中所述的程序，使用四氢喹啉替代胺180来合成化合物185。MS(ESI(-))m/e 266.13(M-H)-。
Figure A20078003804402163
实例127.
根据实例123中所述的程序，使用N-甲基苯胺替代胺180来合成化合物186。MS(ESI(-))m/e 240.09(M-H)-。
Figure A20078003804402171
实例128.
根据实例123中所述的程序，使用1-萘胺替代胺180来合成化合物187。MS(ESI(-))m/e 276.12(M-H)-。
Figure A20078003804402172
实例129.
根据实例123中所述的程序，用2-氟取代的硼酸酯取代硼酸酯45且使用吲哚啉替代胺180来合成化合物188。MS(ESI(-))m/e 270.10(M-H)-。
Figure A20078003804402173
实例130.
4-((苯基氨基)甲基)苯基硼酸(191)的合成。
将硼酸189(50mg，1.0eq.)溶解于具有1％水的甲醇(1mL)中，向其中添加胺190(53.6mg，2.0eq.)。将溶液搅拌1小时。随后添加硼氢化钠(10mg，1.0eq.)且再持续搅拌1小时。用10mL二氯甲烷稀释反应物并用0.1mL乙酸中止反应。将溶液直接放到二氧化硅上并用30％乙酸乙酯/70％己烷洗脱，导致分离出呈黄色固体状的191(4mg，5％产率)。MS(ESI(-))m/e 290.15(M-H)。
实例131.
根据实例24中所述的程序，使用3-羟基苯基硼酸替代硼酸63且3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊烷-2-基)苯酚替代酚64来合成化合物192。MS(ESI(-))m/e 214.09(M-H)-。
Figure A20078003804402182
实例132.
根据实例24中所述的程序，使用3-N，N-二甲基硼酸替代硼酸63且酚119替代酚64来合成化合物193。MS(ESI(-))m/e 274.08(M-H)-。
Figure A20078003804402191
实例133.
根据实例24中所述的程序，使用3-甲氧基硼酸替代硼酸63且酚122替代酚64来合成化合物194。MS(ESI(-))m/e 261.04(M-H)-。
实例134.
根据实例24中所述的程序，使用3-N，N-二甲基硼酸替代硼酸63且酚122替代酚64来合成化合物195。MS(ESI(-))m/e 274.08(M-H)-。
Figure A20078003804402193
实例135.
根据实例24中所述的程序，使用3-N-甲基硼酸替代硼酸63且酚122替代酚64来合成化合物196。MS(ESI(-))m/e 260.05(M-H)-。
实例136.
根据实例24中所述的程序，使用3-哌啶基硼酸替代硼酸63且酚122替代酚64来合成化合物197。MS(ESI(-))m/e 314.14(M-H)-。
Figure A20078003804402202
实例137.
根据实例24中所述的程序，使用3-吡咯烷基硼酸替代硼酸63且酚122替代酚64来合成化合物198。MS(ESI(-))m/e 300.12(M-H)-。
Figure A20078003804402203
实例138.
2-氯-4-(3-氟苯氧基)苯基硼酸(201)的合成。
Figure A20078003804402211
化合物(200)：根据实例75中所述的程序，使用3-氯-4-溴苯酚199替代酚117来合成酚200。
化合物(201)：根据实例24中所述的程序，使用3-氟苯基硼酸替代硼酸63且酚200替代酚64来合成化合物201。MS(ESI(-))m/e 265.06(M-H)-。
实例139.
4-(3-氟苯氧基)-2-甲基苯基硼酸(204)的合成。
Figure A20078003804402212
化合物(203)：根据实例75中所述的程序，使用3-氯-4-溴苯酚202替代酚117来合成酚203。
化合物(204)：根据实例24中所述的程序，使用3-氟苯基硼酸替代硼酸63且酚204替代酚64来合成化合物204。MS(ESI(-))m/e 265.06(M-H)-。
实例140.
4-(3-氟苯氧基)-2-甲氧基苯基硼酸(207)的合成。
Figure A20078003804402221
化合物(206)：根据实例75中所述的程序，使用3-甲氧基-4-溴苯酚205替代酚117来合成酚206。
化合物(207)：根据实例24中所述的程序，使用3-氟苯基硼酸替代硼酸63且酚206替代酚64来合成化合物207。MS(ESI(-))m/e 261.04(M-H)-。
实例141.
2-氰基-4-(3-氟苯氧基)苯基硼酸(210)的合成：
化合物(209)：根据实例75中所述的程序，使用3-氰基-4-溴苯酚208替代酚117来合成酚209。
化合物(210)：根据实例24中所述的程序，使用3-氟苯基硼酸替代硼酸63且酚209替代酚64来合成化合物210。MS(ESI(-))m/e 256.02(M-H)-。
实例142.
4-(3-氟苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基硼酸(211)的合成。
Figure A20078003804402231
化合物(212)：根据实例75中所述的程序，使用3-三氟甲基-4-溴苯酚211替代酚117来合成酚212。
化合物(213)：根据实例24中所述的程序，使用3-氟苯基硼酸替代硼酸63且酚212替代酚64来合成化合物213。MS(ESI(-))m/e 299.01(M-H)-。
实例143.
4-(3-氟苯氧基)-2-(甲氧基羰基)苯基硼酸(216)的合成。
Figure A20078003804402241
化合物(215)：根据实例75中所述的程序，使用2-溴-5-羟基苯甲酸甲酯214替代酚117来合成酚215。
化合物(216)：根据实例24中所述的程序，使用3-氟苯基硼酸替代硼酸63且酚215替代酚64来合成化合物216。MS(ESI(-))m/e 289.05(M-H)-。
实例144.
2-(苯甲氧基羰基)-4-(3-氟苯氧基)苯基硼酸(219)的合成。
Figure A20078003804402242
化合物(218)：根据实例75中所述的程序，使用3-氯-4-溴苯酚217替代酚117来合成酚218。
化合物(219)：根据实例24中所述的程序，使用3-氟苯基硼酸替代硼酸63且酚218替代酚64来合成化合物219。MS(ESI(-))m/e 365.14(M-H)-。
实例145.
根据实例24中所述的程序，使用3-N，N-二甲基硼酸替代硼酸63且酚122替代酚64来合成化合物220。MS(ESI(-))m/e 232.00(M-H)-。
Figure A20078003804402251
实例146.
3，5-二氟-4-(3-氟苯氧基)苯基硼酸(223)的合成。
化合物(222)：根据实例75中所述的程序，使用3-三氟甲基-4-溴苯酚221替代酚117来合成酚222。
化合物(223)：根据实例24中所述的程序，使用3-氟苯基硼酸替代硼酸63且酚222替代酚64来合成化合物223。MS(ESI(-))m/e 267.01(M-H)-。
实例147.
2，3-二氟-4-(3-氟苯氧基)苯基硼酸(226)的合成。
化合物(225)：根据实例75中所述的程序，使用3-三氟甲基-4-溴苯酚224替代酚117来合成酚225。
化合物(226)。根据实例24中所述的程序，使用3-氟苯基硼酸替代硼酸63且酚225替代酚64来合成化合物226。MS(ESI(-))m/e 267.01(M-H)-。
实例148.
2，6-二氟-4-(3-氟苯氧基)苯基硼酸(229)的合成。
Figure A20078003804402262
化合物(228)。根据实例75中所述的程序，使用3-三氟甲基-4-溴苯酚227替代酚117来合成酚228。
化合物(229)：根据实例24中所述的程序，使用3-氟苯基硼酸替代硼酸63且酚228替代酚64来合成化合物229。MS(ESI(-))m/e 267.01(M-H)-。
实例149.
根据实例81中所述的程序，使用4-溴甲基吡啶替代3-甲基苯甲基溴128且酚122替代酚64来合成化合物230。MS(ESI(-))m/e 246.04(M-H)-。
Figure A20078003804402271
实例150.
根据实例81中所述的程序，使用3-溴甲基吡啶替代3-甲基苯甲基溴128且酚122替代酚64来合成化合物231。MS(ESI(-))m/e 246.04(M-H)-。
Figure A20078003804402272
实例151.
根据实例81中所述的程序，使用2-溴甲基吡啶替代3-甲基苯甲基溴128且酚122替代酚64来合成化合物232。MS(ESI(-))m/e 246.04(M-H)-。
Figure A20078003804402281
实例152.
根据实例81中所述的程序，使用5-溴甲基噻唑替代3-甲基苯甲基溴128且酚122替代酚64来合成化合物233。MS(ESI(-))m/e 252.05(M-H)-。
实例153.
根据实例81中所述的程序，使用1-溴-2-苯基乙烷替代3-甲基苯甲基溴128来合成化合物234。MS(ESI(-))m/e 241.07(M-H)-。
Figure A20078003804402291
实例154.
根据实例81中所述的程序，使用1-溴-2-苯基乙烷替代3-甲基苯甲基溴128且3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊烷-2-基)苯酚替代酚64来合成化合物235。MS(ESI(-))m/e 241.07(M-H)-。
Figure A20078003804402292
实例155.
根据实例81中所述的程序，使用1-溴-3-苯基丙烷替代3-甲基苯甲基溴128来合成化合物236。MS(ESI(-))m/e 255.07(M-H)-。
Figure A20078003804402301
实例156.
根据实例81中所述的程序，使用1-溴-3-苯基丙烷替代3-甲基苯甲基溴128且3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊烷-2-基)苯酚替代酚64来合成化合物237。MS(ESI(-))m/e 255.07(M-H)-。
实例157.
根据实例81中所述的程序，使用1-溴-4-苯基丁烷替代3-甲基苯甲基溴128来合成化合物238。MS(ESI(-))m/e 269.07(M-H)-。
实例158.
根据实例81中所述的程序，使用1-溴-2-苯基乙烷替代3-甲基苯甲基溴128且酚122替代酚64来合成化合物239。MS(ESI(-))m/e 259.06(M-H)-。
Figure A20078003804402312
实例159.
根据实例81中所述的程序，使用1-溴-2-(3-氯苯基)乙烷替代3-甲基苯甲基溴128且酚122替代酚64来合成化合物240。MS(ESI(-))m/e 293.06(M-H)-。
Figure A20078003804402321
实例160.
根据实例81中所述的程序，使用1-溴-2-(3，4-二氯苯基)乙烷替代3-甲基苯甲基溴128且酚122替代酚64来合成化合物241。MS(ESI(-))m/e 327.08(M-H)-。
Figure A20078003804402322
实例161.
根据实例81中所述的程序，使用1-溴-2-(3-三氟甲基苯基)乙烷替代3-甲基苯甲基溴128且酚122替代酚64来合成化合物242。MS(ESI(-))m/e 327.06(M-H)-。
Figure A20078003804402331
实例162.
根据实例81中所述的程序，使用1-溴-2-(4-三氟甲基苯基)乙烷替代4-甲基苯甲基溴128且酚122替代酚64来合成化合物243。MS(ESI(-))m/e 327.06(M-H)-。
Figure A20078003804402332
实例163.
根据实例81中所述的程序，使用1-溴-2-(3-甲氧基苯基)乙烷替代3-甲基苯甲基溴128且酚122替代酚64来合成化合物244。MS(ESI(-))m/e 289.09(M-H)-。
Figure A20078003804402341
实例164.
根据实例81中所述的程序，使用1-溴-2-(4-甲氧基苯基)乙烷替代3-甲基苯甲基溴128且酚122替代酚64来合成化合物245。MS(ESI(-))m/e 289.09(M-H)-。
Figure A20078003804402342
实例165.
根据实例81中所述的程序，使用1-溴-2-苯基乙烷替代3-甲基苯甲基溴128且2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊烷-2-基)苯酚替代酚64来合成化合物246。MS(ESI(-))m/e 275.02(M-H)-。
Figure A20078003804402351
实例166.
(R)-4-(2，3-双(苯甲氧基)丙氧基)-2-氟苯基硼酸(249)的合成。
Figure A20078003804402352
化合物(248)：将酚122(250mg，1.0eq.)、醇247(343mg，1.2eq.)、PPh3(551mg，2.0eq.)、TEA(128mg，1.2eq.)溶解于50ml无水THF中并在氮气氛下冷却到0℃。逐滴添加DIAD(366mg，2.0eq.)且添加完成后，使反应物升温到室温。将反应物搅拌18小时且用1N HCl中止反应，并用EtOAc和水萃取。用饱和NaHCO3和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，在二氧化硅上浓缩并以12-25％EtOAc/己烷色谱分离，得到呈白色固体状的248(130mg，25％产率)。
化合物(249)：根据实例24中所述的程序合成化合物249。MS(ESI(-))m/e 409.12M-H)-。
实例167.
(R)-4-(2-(二甲基氨基)-3-苯基丙氧基)-2-氟苯基硼酸(254)的合成。
Figure A20078003804402361
化合物(251)：如实例166中所述，但用醇250替换醇247来合成化合物251。
化合物(252)：将化合物251(700mg，1.0eq.)溶解于3ml无水THF中。添加HCl(4.0M于二噁烷中，200mL，1.0eq.)。将混合物搅拌10小时。添加己烷直到溶液中析出白色沉淀。通过过滤收集白色沉淀，得到170mg化合物252。
化合物(253)：将胺252(18.0mg，1.0eq.)溶解于4ml MeOH中。添加甲醛(37％水溶液，0.021mL，6.0eq.)并搅拌15分钟。随后添加氰基硼氢化钠(9.0mg，3.0eq.)且将反应物搅拌2小时。于硅胶上进行快速色谱法(己烷中的10-20％EtOAc)得到17mg化合物253。
化合物(254)：根据实例24中所述的程序合成化合物254。MS(ESI(-))m/e 316.12M-H)-。
实例168.
如实例167中所述，但将(R)-醇250用其S-异构体取代，来合成化合物255。MS(ESI(-))m/e 316.12M-H)-。
Figure A20078003804402371
实例169.
如实例167中所述，但用苯甲醛取代甲醛来合成化合物256。MS(ESI(-))m/e 392.15M-H)-。
Figure A20078003804402372
实例170.
如实例169中所述，但将(R)-醇250用其S-异构体取代来合成化合物257。MS(ESI(-))m/e 392.15M-H)-。
Figure A20078003804402373
实例171.前药
化合物(258)：将300mg(1.0eq.)硼酸(9)溶解于2mL叔丁醇中。向其中添加4.5g(过量)溶解于10mL水中的甘露糖醇并将均质溶液搅拌1小时。随后将溶液冻干且不经进一步表征即使用所述物质。
本发明涵盖任一上述化合物的其它前药。当硼为其四面体形式时，硼酸的前药可为“酯(盐)”形式。化合物(9)的例示性前药包括(但不限于)以下化合物中任一种：
Figure A20078003804402382
实例172.大鼠和人类FAAH的抑制
可使用以下分析来测定本发明化合物对FAAH的抑制：(1)针对可与高通量筛选相容的脂肪酸酰胺水解酶的基于荧光的分析，如曼朱纳特(Manjunath)等人，分析生物化学(Analytical Biochemistry)(2005)343：143-151中所述；和(2)关于使用基于微粒体的荧光分析发现脂肪酸酰胺水解酶抑制剂的高通量筛选。王(Wang)等人，生物分子筛选(Biomolecular Screening)(2006)1-9。
大鼠FAAH的制备：经由奥特图拉斯T25(Ultra Turrax T25)均质器将5个大鼠肝在5倍体积的冰冷Tris(20mM，pH 8.0)和0.32M蔗糖溶液中均质化。随后的所有制备步骤都是在4℃下进行。将匀浆以6000g离心20分钟，并丢弃含有核碎片和线粒体的离心块。将上清液以40,000g离心30分钟。将上清液丢弃且在4℃下经由杜恩斯均质器(dounce homogenizer)将离心块溶解于再悬浮缓冲液(20mM Hepes pH 7.8、10％v/v甘油、1mM EDTA、1％曲通X-100(triton X-100))中过夜，以使结合膜的FAAH再溶解。将溶液以40,000g离心30分钟并丢弃离心块。将含有大鼠FAAH的上清液分成数等份，并用液氮快速冷冻且在-80℃下存储以供长期使用。
人类FAAH的制备：试验前一天，将COS-7细胞以1∶5分裂到150mm×25mm细胞培养盘(康宁公司(Corning Inc.)，目录号430599)中。根据FuGENE 6转染试剂(罗氏公司(Roche)，目录号11814 443 001)内页程序在30-40％长满时进行瞬时转染。
转染程序：将FuGENE转染6试剂(45μL)添加到15mL圆锥管中的1410μL培养基(DMEM，无血清无青霉素/链霉素(pen/strep))中，并在室温下培养5分钟，随后添加FAAH质粒DNA(15μg)(傲瑞东源公司(OriGene)，目录号TC119221，基因库寄存编号NM_001441.1，0.67μg/μL)，且在室温下再培养15分钟。将所得溶液以逐滴方式添加到一个30-40％长满COS-7细胞的培养盘中。随后将COS-7细胞培养盘培养48小时。随后采集细胞。
采集程序：从培养盘中吸出培养基并用10mL PBS漂洗细胞。去除PBS并将3mL PBS添加到培养盘中。刮擦培养盘以使细胞再悬浮，且随后将细胞悬浮液收集到15ml圆锥管中。通过在台式离心机(bench top centrifuge)中以1200rpm离心5分钟使细胞成球状。去除PBS并在液氮中使细胞小球快速冷冻，在-80℃下存储。
COS-7细胞-FAAH的纯化：
(1)分离：在冰上将瞬时转染的冷冻细胞小球解冻，并使其再悬浮于：12.5mM HepespH 8.0、100mM NaCl、1mM EDTA(10mL/0.2g细胞小球)中。将所述小球用杜恩斯均质器均质化且随后超声处理，得到细胞提取物。随后以1000g离心细胞提取物以去除细胞碎片。将离心块丢弃并将上清液以13,000g离心20分钟。离心块含有结合膜的FAAH。将上清液丢弃并将离心块再溶解。
(2)再溶解：将所关注的部分(13,000g，膜部分)再悬浮于再悬浮缓冲液(20mMHepes pH 7.8、10％v/v甘油、lmM EDTA、1％曲通X-100)(2.3mL再悬浮液)中且将样本在冰上培养1小时，且随后以13,000g离心以去除任何颗粒状物质。将含有溶解的人类FAAH的上清液等分成数份并在液氮中快速冷冻，且在-80℃下存储待用。
(3)表征：通过布莱德福德分析(Bradford assay)测定蛋白质浓度。
SDS凝胶和蛋白质印迹(Western blot)来确定FAAH的存在
FAAH活性分析
Km测定-96孔分析
线性相关性-96孔分析
标准化合物Ki测定-384孔分析
大鼠FAAH生物化学抑制分析；材料和方法：在96孔平底、黑色、未经处理的聚苯乙烯板(康宁-科斯达(Corning Costa)目录号3915)中进行大鼠FAAH生物化学分析。FAAH反应缓冲液：50mM Hepes(pH 7.5)、1mM EDTA、0.2％曲通X-100。FAAH底物-AMC花生四烯酰基酰胺(AMC Arachidonoyl Amide)(开曼化学品公司(CaymanChemicals Company)，目录号10005098)。在易美逊微量滴定板读取器(Envision microtiterplate reader)[激发滤镜355nm(40nm带通)；释放滤镜460nm(25nm带通)]上读取反应。以原始荧光(raw fluorescence)为y轴且抑制剂浓度为x轴作图，得到剂量反应抑制曲线。将数据与单点竞争性抑制方程拟合，将大鼠和人类酶的Km分别选定为12μM和9μM。
大鼠FAAH生物化学抑制分析；试验方案：此分析的原理为AMC-花生四烯酰基(安南酰胺的一种荧光类似物)的水解，其导致形成花生四烯酸和AMC。AMC的形成使荧光增加(例如参看，曼朱纳特(Manjunath)等人，分析生物化学(Analytical Biochemistry)(2005)343：143-151；和王(Wang)等人，生物分子筛选(Biomolecular Screening)(2006)1-9)。产物形成且因此荧光的抑制与抑制剂浓度的关系使得能测定化合物的Ki。
在FAAH反应缓冲液中制成0.49mg/ml大鼠肝FAAH溶液且将78μl吸入96孔板中。向其中添加2μL经DMSO储备液3倍连续稀释的抑制剂。在室温下将FAAH溶液和抑制剂培养30分钟。通过添加80μL于FAAH反应缓冲液中的40μMAMC花生四烯酰基酰胺来起始FAAH反应，得到0.25mg/mL的FAAH大鼠肝制剂最终反应浓度和20μM的AMC-花生四烯酰基底物浓度，反应体积为160μL。在室温下使反应进行4小时。通过添加80μL 12μM的a-酮基杂环(开曼化学品公司，目录号10435)来终止反应。在易美逊微量滴定板读取器上读取微量滴定板。
人类FAAH分析；试验方案：在FAAH反应缓冲液中制成0.1mg/mL的人类FAAH溶液，并将24μl吸入384孔板中。向其中添加1μL经DMSO储备液3倍连续稀释的抑制剂。在室温下将FAAH溶液和抑制剂培养30分钟。通过添加25μL于FAAH反应缓冲液中的40μM AMC花生四烯酰基酰胺来起始FAAH反应，得到0.05mg/mL的人类FAAH制剂最终反应浓度和20μM的AMC-花生四烯酰基底物浓度，反应体积为50μL。在室温下使反应进行4小时。通过添加25μL 12μM的a-酮基杂环(开曼化学品公司，目录号10435)来终止反应。在易美逊微量滴定板读取器上读取微量滴定板。
以原始荧光为y轴且抑制剂浓度为x轴作图，得到剂量反应抑制曲线。将数据与单点竞争性抑制方程拟合，将大鼠和人类酶的Km分别选定为12μM和9μM。
实例173.天然细胞环境中FAAH的抑制
细胞FAAH抑制分析：本分析测量天然细胞环境中FAAH的活性。将在乙醇胺组分上湿磨的经放射性标记的安南酰胺添加到细胞悬浮液中。安南酰胺扩散到细胞中，由此天然细胞FAAH将安南酰胺水解成花生四烯酸和乙醇胺。在甲醇/氯仿混合物中中止细胞反应。乙醇胺分入水相中且经由闪烁计数器进行计数，得到细胞FAAH活性的测量值。通过将细胞与连续稀释的抑制剂一起预培养，随后添加经放射性标记的安南酰胺来执行抑制研究。
细胞制备：经由标准方案培养RBL-2H3和T-47D粘附细胞。将细胞胰蛋白酶化并在RPMI缓冲液加0.1％BSA中洗涤3次。使细胞再悬浮，计数并稀释到1×106个细胞/毫升的最终细胞密度。从全血中分离出人类PBMC并以于RPMI加0.1％BSA缓冲液中4.5×106个细胞/毫升的最终细胞密度使用。
安南酰胺底物溶液：通过用存于RPMI缓冲液加0.1％BSA中的16.7μM(1μCi/μl)储备液稀释来制备10nM的3H安南酰胺底物溶液，并在室温下培养90分钟。通过将用DMSO储备液连续稀释到所需浓度的抑制剂添加到底物溶液中来制成底物-抑制剂溶液。
分析：在恒定搅动下，将350μL细胞悬浮液与添加DMSO储备液连续稀释并培养30分钟的抑制剂一起培养。使细胞成球状并去除上清液。将细胞再悬浮于300μl的10nM底物+经连续稀释的抑制剂中，以在反应时程期间保持恒定的游离抑制剂浓度。将RBL-2H3和T-417D细胞与底物-抑制剂一起培养5分钟且将PBMC与底物-抑制剂一起培养15分钟。通过添加700μl的甲醇∶氯仿(1∶1v/v)(其溶解细胞并使FAAH失活)来中止反应。将样本涡旋并离心以使水溶液与有机溶液分离。3H乙醇胺(安南酰胺水解的极性产物)分入水相中并经由闪烁计数器计数。
数据分析：将水相中的放射性关于抑制剂浓度作图，产生剂量反应抑制曲线并拟合数据以测定IC50。
实例174.人类和大鼠全血的基于细胞的FAAH分析方案
本分析通过与实例172中所述基于细胞的分析中所使用的相同的方法和原理经由经放射性标记的安南酰胺的水解来测量全血中FAAH的细胞活性。发现FAAH在免疫系统的细胞中表达。
底物溶液：将3H安南酰胺(1μC/μL，16.7μM储备液)添加到RMPI缓冲液加0.1％BSA中以达到40nM(4×)的用于人类全血分析的最终浓度和20nM(2×)的用于大鼠全血分析的最终浓度。在用于全血分析前，在室温下将3H安南酰胺储备液培养90分钟。
人类全血细胞FAAH分析：将人类血液(262.5μL)与添加DMSO储备液连续稀释的抑制剂预培养30分钟。通过添加40nM3H安南酰胺(87.5μL)得到350μl的最终分析体积和10nM的3H安南酰胺底物浓度来起始分析。在室温下将反应混合物培养30分钟，并通过添加700μL甲醇∶氯仿(1∶1v/v)来终止反应。其溶解细胞并使FAAH失活。涡旋溶液且3H乙醇胺(经放射性标记的3H安南酰胺的水解产物)分入水相中并经由闪烁计数器计数。
大鼠全血细胞FAAH分析：将大鼠血液(175μL)与添加DMSO储备液连续稀释的抑制剂预培养30分钟。通过添加20nM3H安南酰胺(175μL)得到350μl的最终分析体积和10nM的3H安南酰胺底物浓度来起始分析。在室温下将反应混合物培养30分钟，并通过添加700μL甲醇∶氯仿(1∶1 v/v)来终止反应。其溶解细胞并使FAAH失活。涡旋溶液且3H乙醇胺(经放射性标记的3H安南酰胺的水解产物)分入水相中并经由闪烁计数器计数。
数据分析：将水相中的放射性关于抑制剂浓度作图，产生剂量反应抑制曲线并拟合数据以测定IC50。
实例175.在疼痛模型中活体内分析硼酸和硼酸酯衍生物
可使用本分析评估本发明化合物对大鼠从急性伤害性刺激(热表面)反射性缩回的影响。
(1)热板达到测试温度(热盘测痛仪(Hot plate analgesia meter)；哈佛设备公司(Harvard Apparatus))-耗费约10-15分钟(实际表面温度未反映在LED读出值中。实际表面温度比读出指示值低10°)。
读出值             表面温度
                           
57℃               47℃
62″             52″
65″             55″
(2)将有机玻璃(plex-iglass)圆筒放在热板上。将大鼠放到圆筒中并开始计时。当大鼠舐其后爪或跳起来时，停止计时并将其从热板移开。记录反应时间(以秒为单位)，通常为在52℃下6-7秒。测量所有大鼠的基线反应时间。
(3)注射药物或媒剂。
(4)测量药物注射后5、15、30、60、90、120分钟等时间的反应。52℃的截止时间为30秒。将到30秒未作出反应的大鼠指定为30秒的反应时间。
(5)在各时间点中间用水清洁热板表面，用低尘擦拭纸(kimwipe)干燥并且等待直到读出温度返回到57℃。
将数据表示为反应时间或最大可能作用的百分比[MPE％＝(药物反应时间-基线反应时间)/(截止时间-基线反应时间)×100]。
可使用其它温度(例如，47、55℃)。应相应地调整截止时间(例如，47℃下40秒；55℃下20秒)。温度增加恢复有髓鞘传入(Aδ-纤维)，而较低温度涉及无髓鞘传入(c-纤维)。可在不同板温度下改变对药物作用的敏感性。
实例176.FAAH丝氨酸-241与硼酸抑制剂之间形成共价络合物的证据
用导向活性位点的不可逆抑制剂甲氧基花生四烯酸基氟代膦酸酯处理大鼠FAAH蛋白产生一种结晶结构，其中甲氧基花生四烯酸基膦酸酯与Ser-241侧链共价结合(布里斯(Bracey)等人，科学(Science)(2002)298：1793-1796)。
根据此资料，假定本发明所提供的硼酸化合物与Ser-241的亲核侧链形成可逆共价络合物。此假说与动力学数据相符。本发明所提供的芳基硼酸化合物的分子模型研究表明，芳基环可引导结合邻近Ser241的酶的狭窄疏水通道(其与膜部分和酰基链结合口袋汇合)或另外结合胞浆部分。
为区分这两种结合模式，克隆突变蛋白并表达，除在序列中以下四个位置外其与大鼠FAAH蛋白质序列一致：I491V、V495M、L192F和F194Y。在大鼠X射线结构中，这四个残基沿邻近Ser-241的狭窄疏水通道排列。从公开的大鼠FAAH的X射线结晶结构开始，使用程序DeepView(尼科拉斯古克斯(Nicolas Guex)，曼纽尔派奇(ManuelPeitsch)，托斯腾斯库维德(Torsten Schwede)亚历山大戴尔蒙德(Alexandre Diemand)″DeepView/Swiss-Pdbviewer″http://www.expasy.org/spdbv(1995-2001))构建人类FAAH的3-D同源模型。根据此人类蛋白质的3-D同源模型，预计如果芳基环与这四个残基紧密相邻，那么这些残基突变成人类序列中的相应氨基酸会显著影响芳基硼酸化合物的结合。
测量一组11种抑制大鼠和人类FAAH的能力不同的含硼酸化合物的抑制常数(Ki)。下表4概述所述11种化合物的统计学分析，其比较野生型大鼠与人类酶的抑制常数的比率(R/H)与突变大鼠与人类酶的抑制常数的比率(M/H)。数据表明化合物在丝氨酸-241处结合导向狭窄疏水通道的芳基环。
Figure A20078003804402441
等效物
所属领域技术人员将认识到，或能够仅使用常规试验确定本文所述本发明的特定实施例的许多等效物。预期所述等效物也涵盖在权利要求书中。

Claims (28)

1.一种医药学上可接受的组合物，其包含式III的化合物，
或其医药学上可接受的形式，和医药学上可接受的赋形剂；
其中：
(i)Z1为-OR且Z2为-OR、任选取代的C1-6脂肪族基、C1-6杂脂肪族基、C6-12芳基或C6-12杂芳基；
(ii)Z1和Z2一起形成具有至少一个直接连接到B的O原子的5元到8元环，其中所述环包含碳原子和任选一个或多个独立地选自由N、S和O组成的群组的额外杂原子；或
(iii)Z1为-OR，且Z2和环A一起形成任选取代的5元到7元环，其中所述环包含碳原子和任选一个或多个独立地选自由N、S和O组成的群组的额外杂原子；
各R为氢或任选取代的C1-6脂肪族基、C1-6杂脂肪族基、C6-12芳基或C6-12杂芳基；
L1为共价键或任选取代的直链或具支链C1-6亚烷基或C2-6亚烯基部分；
环A为经取代饱和、部分不饱和或芳香族C5-8单环、C6-10双环或C10-16三环系统，其任选含有一个或多个独立地选自由N、S和O组成的群组的杂原子，其中环A具有至少一个氟取代基；
X为共价键或二价C1-6烃链，其中X的一个、两个或三个亚甲基单元任选且独立地经一个或多个-O-、-N＝N-、-NR′-、-(C＝NR′)-、-S-、-C(＝O)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或任选取代的亚苯基部分置换；
各R′为氢、-C(O)R、适当氨基保护基或任选取代的C1-6脂肪族基、C1-6杂脂肪族基、C6-12芳基或C6-12杂芳基；
RA为(i)氢、卤素、-OR、-CF3、-CN、-NO2、-NC、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R′)2、-CHO、-N3、-N2R或-N(R′)2；或(ii)环B具有式：
其中环B为任选取代的饱和、部分不饱和或芳香族C5-8单环、C6-10双环或C10-16三环系统，其任选含有一个或多个独立地选自由N、S和O组成的群组的杂原子；
R1在每次出现时独立地为卤素、-OR、-CF3、-CN、-NO2、-NC、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R′)2、-CHO、-N3、-N2R、-N(R′)2、-B(OH2)或任选取代的C1-8脂肪族基；
R2在各情形中独立地为卤素、-OR、-CF3、-CN、-NO2、-NC、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R′)2、-N3、-N2R、-N(R′)2、任选取代的C1-8脂肪族基或C6-12芳基；且
n和m在各情形中独立地为介于0到10之间且包括0和10在内的整数；
条件是，当X为-NHCH2-时，环A的所述氟取代基在所述硼(B)原子的邻位。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中环A和环B都为芳香族。
3.根据权利要求3所述的组合物，其中环A和环B都为苯基。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中环A为苯基且以下基团
Figure A2007800380440003C2
连接到环A所述硼(B)原子的对位。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中X为共价键。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中X为二价C1-6烃链，其中X的一个、两个或三个亚甲基单元任选且独立地经一个或多个-O-、-N＝N-、-NR′-、-(C＝NR′)-、-S-、-C(＝O)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或任选取代的亚苯基部分置换。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中X为二价C1-6烃链，其中X的一个、两个或三个亚甲基单元任选且独立地经一个或多个-O-置换。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中X为二价C1-6烃链，其中X的一个亚甲基单元经-O-置换。
9.一种治疗FAAH介导的疾病、病症或病况的方法，其是通过对有需要的患者投与治疗有效量的式I化合物，
Figure A2007800380440004C1
其医药学上可接受的形式或其医药学上可接受的组合物实现；
其中：
(i)Z1为-OR且Z2为-OR、任选取代的C1-6脂肪族基、C1-6杂脂肪族基、C6-12芳基或C6-12杂芳基；
(ii)Z1和Z2一起形成具有至少一个直接连接到B的O原子的5元到8元环，其中所述环包含碳原子和任选一个或多个独立地选自由N、S和O组成的群组的额外杂原子；或
(iii)Z1为-OR，且Z2和环A一起形成任选取代的5元到7元环，其中所述环包含碳原子和任选一个或多个独立地选自由N、S和O组成的群组的额外杂原子；
各R为氢或任选取代的C1-6脂肪族基、C1-6杂脂肪族基、C6-12芳基或C6-12杂芳基；
L1为共价键或任选取代的直链或具支链C1-6亚烷基或C2-6亚烯基部分；
环A为任选取代的饱和、部分不饱和或芳香族C5-8单环、C6-10双环或C10-16三环系统，其任选含有一个或多个独立地选自由N、S和O组成的群组的杂原子；
X为共价键或二价C1-6烃链，其中X的一个、两个或三个亚甲基单元任选且独立地经一个或多个-O-、-N＝N-、-NR′-、-(C＝NR′)-、-S-、-C(＝O)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或任选取代的亚苯基部分置换；
各R′为氢、-C(O)R、适当氨基保护基或任选取代的C1-6脂肪族基、C1-6杂脂肪族基、C6-12芳基或C6-12杂芳基；
RA为(i)氢、卤素、-OR、-CF3、-CN、-NO2、-NC、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R′)2、-CHO、-N3、-N2R或-N(R′)2；或(ii)环B具有式：
Figure A2007800380440004C2
其中环B为任选取代的饱和、部分不饱和或芳香族C5-8单环、C6-10双环或C10-16三环系统，其任选含有一个或多个独立地选自由N、S和O组成的群组的杂原子；
R1在每次出现时独立地为卤素、-OR、-CF3、-CN、-NO2、-NC、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R′)2、-CHO、-N3、-N2R、-N(R′)2、-B(OH2)或任选取代的C1-8脂肪族基团；
R2在各情形中独立地为卤素、-OR、-CF3、-CN、-NO2、-NC、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R′)2、-N3、-N2R、-N(R′)2、任选取代的C1-8脂肪族基或C6-12芳基；且
n和m在各情形中独立地为介于0到10之间且包括0和10在内的整数。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述化合物具有式II：
Figure A2007800380440005C1
其医药学上可接受的形式或其医药学上可接受的组合物。
11.根据权利要求9所述的方法，其中所述化合物具有式III：
Figure A2007800380440005C2
其医药学上可接受的形式或其医药学上可接受的组合物。
12.根据权利要求9所述的方法，其中环A和环B都为芳香族。
13.根据权利要求12所述的方法，其中环A和环B都为苯基。
14.根据权利要求9所述的方法，其中环A为苯基且在相对于硼原子的邻位的至少一个R1基团为氟基。
15.根据权利要求9所述的方法，其中环A为苯基且以下基团
连接到环A所述硼(B)原子的对位。
16.根据权利要求9所述的方法，其中X为共价键。
17.根据权利要求9所述的方法，其中X为二价C1-6烃链，其中X的一个、两个或三个亚甲基单元任选且独立地经一个或多个-O-、-N＝N-、-NR′-、-(C＝NR′)-、-S-、-C(＝O)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或任选取代的亚苯基部分置换。
18.根据权利要求9所述的方法，其中X为二价C1-6烃链，其中X的一个、两个或三个亚甲基单元任选且独立地经一个或多个-O-置换。
19.根据权利要求18所述的方法，其中X为二价C1-6烃链，其中X的一个亚甲基单元经-O-置换。
20.根据权利要求9所述的方法，其中所述FAAH介导的疾病、病症或病况为疼痛综合症、疾病和/或病症、发炎性病症、免疫病症、抑郁、焦虑、睡眠障碍、摄食行为、运动障碍、青光眼、神经保护或心血管疾病。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述疼痛综合症、疾病和/或病症选自神经性疼痛、中枢性疼痛、传入障碍性疼痛、慢性疼痛、痛觉受体的刺激、急性疼痛、非发炎性疼痛、发炎性疼痛、癌症相关疼痛、术前疼痛、关节炎疼痛、腰骶疼痛、肌肉骨骼痛、头痛、偏头痛、肌肉痛、下背和颈痛及牙痛。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述疼痛综合症、疾病和/或病症为神经性疼痛。
23.根据权利要求20所述的方法，其中所述发炎性病症为以由产生有害物质和神经刺激引起的疼痛的一种或多种病征为特征的发炎；以由血管舒张引起的发热为特征的发炎；以由血管舒张和血流增加引起的发红为特征的发炎；以由流体的过量流入或有限流出引起的肿胀为特征的发炎；以功能丧失为特征的发炎；影响血管的发炎影响关节的发炎；影响胃肠道的发炎；影响皮肤的发炎；影响多个器官和组织的发炎；与血管疾病有关的发炎；与偏头痛有关的发炎；与紧张性头痛有关的发炎；与银屑病、肠易激疾病、结节性动脉周围炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、霍奇金氏病(Hodgkin′s disease)、硬皮病、风湿热、I型糖尿病、重症肌无力、结节病、肾病综合症、白塞综合症(Behcet′s syndrome)、多发性肌炎、牙龈炎、过敏、结膜炎、多发性硬化和局部缺血相关的发炎；与脑部病症有关的神经发炎；与脑放射损伤有关的慢性发炎；急性发炎性病况和慢性发炎性病况；与外伤和非发炎性肌痛相关的发炎；急性、粘着性、萎缩性、卡他性(catarrhal)、慢性、硬化性、弥漫性、播散性、渗出性、纤维素性、纤维化、病灶性、肉芽肿性、增殖性、肥厚性、间质性、转移性、坏死性、闭塞性、实质性、整形性、增生性、增殖性、伪膜性、化脓性(purulent)、硬化性、浆液纤维蛋白性、浆液性、单纯性、特异性、亚急性、化脓性(suppurative)、中毒性、外伤性和/或溃疡性发炎。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述发炎性病症为与银屑病或肠易激疾病有关的发炎。
25.一种络合物，其包含与蛋白质的丝氨酸残基缔合的化合物，其具有式(I)-络合物：
Figure A2007800380440007C1
(I)-络合物
其中：
Z1和Z2为-OH；
L1为共价键或任选取代的直链或具支链C1-6亚烷基或C2-6亚烯基部分；
环A为任选取代的饱和、部分不饱和或芳香族C5-8单环、C6-10双环或C10-16三环系统，其任选含有一个或多个独立地选自由N、S和O组成的群组的杂原子；
X为共价键或二价C1-6烃链，其中X的一个、两个或三个亚甲基单元任选经-O-、-N＝N-、-NR′-、-(C＝NR′)-、-S-、-C(＝O)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或任选取代的亚苯基部分置换；
各R′为氢、-C(O)R、适当氨基保护基或任选取代的C1-6脂肪族基、C1-6杂脂肪族基、C6-12芳基或C6-12杂芳基；
各R为氢或任选取代的C1-6脂肪族基、C1-6杂脂肪族基、C6-12芳基或C6-12杂芳基；
RA为(i)氢、卤素、-OR、-CF3、-CN、-NO2、-NC、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R′)2、-CHO、-N3、-N2R或-N(R′)2；或(ii)环B具有式：
Figure A2007800380440007C2
其中环B为任选取代的饱和、部分不饱和或芳香族C5-8单环、C6-10双环或C10-16三环系统，其任选含有一个或多个独立地选自由N、S和O组成的群组的杂原子；
R1在每次出现时独立地为卤素、-OR、-CF3、-CN、-NO2、-NC、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R′)2、-CHO、-N3、-N2R、-N(R′)2、-B(OH2)或任选取代的C1-8脂肪族基团；
R2在各情形中独立地为卤素、-OR、-CF3、-CN、-NO2、-NC、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R′)2、-N3、-N2R、-N(R′)2、任选取代的C1-8脂肪族基或C6-12芳基；
n和m在各情形中独立地为介于0到10之间且包括0和10在内的整数；
且其中Res1-Ser-Res2为长度介于约400到约600个残基之间的蛋白质；且Ser为FAAH的丝氨酸残基Ser241。
26.根据权利要求25所述的络合物，其中所述化合物为式(II)-络合物的化合物：
Figure A2007800380440008C1
(II)-络合物
27.根据权利要求25所述的络合物，其中所述化合物为式(III)-络合物的化合物：
Figure A2007800380440008C2
(III)-络合物
28.根据权利要求25所述的络合物，其中所述化合物为式(III-a)-络合物的化合物：
Figure A2007800380440008C3
(III-a)-络合物
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