CN101917987A

CN101917987A - 治疗精神病障碍的aldh-2抑制剂

Info

Publication number: CN101917987A
Application number: CN2008801235666A
Authority: CN
Inventors: 伊万·戴蒙德; 戴维·奥弗斯特里特
Original assignee: CV Therapeutics Inc
Current assignee: Gilead Palo Alto Inc
Priority date: 2007-11-06
Filing date: 2008-11-06
Publication date: 2010-12-15
Also published as: JP2011503095A; RU2010122970A; CA2704981A1; AU2008323953A1; KR20100097675A; MX2010005047A; IL205578A0; EP2231149A2; BRPI0820440A2; WO2009061924A3; US20090124672A1; WO2009061924A2

Abstract

本发明披露了具有化学式(I)的结构的异黄酮衍生物，该异黄酮衍生物可用作用于治疗经受精神病障碍，例如，抑郁症、广泛性焦虑症、社交恐怖症、惊恐性障碍、以及睡眠障碍的哺乳动物的ALDH-2抑制剂。

Description

治疗精神病障碍的ALDH-2抑制剂

本申请要求于2007年11月6日提交的美国临时专利申请系列第60/985,911号的优先权，将其全部内容以引用方式结合于本文。

技术领域

本发明涉及新型ALDH-2抑制剂、以及它们在治疗哺乳动物的精神病障碍中的应用，所述精神病障碍包括但不限于焦虑症、抑郁症、进食障碍、痴呆、惊恐性障碍、以及睡眠障碍。

背景技术

异黄酮黄豆苷是获自葛根(一种传统中药)的提取物的主要活性成分，其在叙利亚金黄仓鼠中抑制酒精摄入。参见，Keung，W.M.and Vallee，B.L.(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90，10008-10012和Keung，W.M.，Klyosov，A.A.，and Vallee，B.L.(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94，1675-1679，以及美国专利5,624,910和6,121,010。除去糖会提供一种称作黄豆苷元(大豆黄素)的化合物，其也在抑制酒精摄取方面表明是有效的，但具有降低的效能。

美国专利5,624,910和6,121,010披露了黄豆苷的醚衍生物，该醚衍生物在治疗酒精依赖性方面显示出是有效的。黄豆苷以及其类似物显示为人类线粒体醛脱氢酶(ALDH-2)的有效和选择性抑制剂，该人类线粒体醛脱氢酶(ALDH-2)是与在人类中负责酒精(乙醇)代谢的主要酶途径有关的酶。还发现，抑制ALDH-2但还抑制单胺氧化酶(一元胺氧化酶，monamine oxidase)(MAO)途径的黄豆苷类似物具有最少有效的抗疲劳活性(antidipsotropic activity)。

在美国专利申请序列第60/834,083号中，披露了新型异黄酮衍生物，该衍生物是对MAO途径具有很小影响的ALDH-2抑制剂，并且可用于治疗酒精依赖。

现在已令人惊讶地发现，ALDH-2抑制剂还可用于治疗各种精神病障碍，其包括但不限于焦虑症、抑郁症、进食障碍、痴呆、惊恐性障碍、以及睡眠障碍。

发明内容

因此，在第一个方面，本发明涉及通过给予治疗有效量的ALDH-2抑制剂来治疗精神病障碍的方法，该精神病障碍包括但不限于抑郁症、广泛性焦虑症、进食障碍、痴呆、惊恐性障碍、以及睡眠障碍。

在本发明的一种实施方式中，ALDH-2抑制剂是化学式I的化合物：

化学式I

其中：

R¹是可选取代的苯基、可选取代的杂芳基、或可选取代的杂环基；

R²是氢、羟基、卤素、可选取代的低级烷氧基、可选取代的低级烷基、氰基、可选取代的杂芳基、C(O)OR⁵、-C(O)R⁵、-SO₂R¹⁵、-B(OH)₂、-OP(O)(OR⁵)₂、-C(NR²⁰)NHR²²、-NHR⁴、或C(O)NHR⁵，其中，

R⁴是氢、-C(O)NHR⁵、或-SO₂R¹⁵、或-C(O)R⁵；

R⁵是氢、可选取代的低级烷基；

R¹⁵是可选取代的低级烷基或可选取代的苯基；或

R²是-O-Q-R⁶，其中Q是共价键或低级亚烷基并且R⁶是可选取代的杂芳基；

R³是氢、氰基、可选取代的氨基、低级烷基、低级烷氧基、或卤素(卤基)；

X、Y以及Z选自-CR⁷-和-N-，其中R⁷是氢、低级烷基、低级烷氧基、或卤素；

V是氧、硫、或-NH-；以及

W是-Q¹-T-Q²-，其中

Q¹是共价键或可选地被羟基、低级烷氧基、氨基、氰基、或＝O取代的C_1-6直链或支链亚烷基；

Q²是可选地被羟基、低级烷氧基、氨基、氰基、或＝O取代的C_1-6直链或支链亚烷基；以及

T是共价键、-O-、或-NH-，或

T和Q¹可以一起形成共价键，

R²⁰和R²²独立地选自由氢、羟基、C_1-15烷基、C_2-15烯基、C_2-15炔基、杂环基、芳基、苄基、以及杂芳基组成的组，

其中烷基、烯基、炔基、杂环基、芳基、苄基、以及杂芳基部分可选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、烷基、单烷基氨基或二烷基氨基、烷基或芳基或杂芳基酰胺、CN、O-C_1-6烷基、CF₃、OCF₃、B(OH)₂、Si(CH₃)₃、芳基、以及杂芳基。

在本发明的第二个方面，提供了药物剂型(配方)，该药物剂型包括治疗有效量的化学式I的ALDH-2抑制剂、以及至少一种药用载体。

在一种优选的实施方式中，本发明涉及一组化学式I的化合物，其中X、Y和Z均是-CR⁶-，其中R⁶是氢。在该组中，优选的化合物包括这样的类，其中R¹是可选取代的苯基，R²是4-羟基，R³是氢，V是氧，以及W是亚甲基。

在该类中的一个优选的子类包括那些化合物，其中R¹是被1至3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自由羧基、羧酸酯、甲酰胺基(carboxamido)、氰基、四唑基、卤素组成的组，或被卤素取代的低级烷基，尤其是其中取代基在3位的单取代化合物，以及其中取代基在3，5位的双取代化合物。

另一个优选的类包括这样的化合物，其中R¹是可选取代的苯基、R²是4-NHR⁴、R³是氢、V是氧、以及W是亚甲基。一个优选的子类包括那些化合物，其中R¹是被1至3个取代基取代的苯基，该取代基独立地选自由羧基、甲酰胺基、氰基、四唑基、卤素组成的组，或被卤素取代的低级烷基，尤其是其中取代基是在3位的单取代化合物，以及其中取代基在3，5位的双取代化合物。更优选的是那些化合物，其中R⁴是-SO₂R⁵，更优选地其中R⁵是甲基。

在另一个优选的组中，R¹是可选取代的杂芳基，尤其是其中R¹是包括氧原子和氮原子的五元或六元杂芳基环，V是氧，W是亚甲基，优选地其中R²是4-羟基以及R³是氢。在该组内，一个优选的亚组包括那些化合物，其中R¹是1，3-噁唑基、1，3-噻唑基、或(1，2，4-噁二唑-3-基)，其可选地被苯基取代，其中苯基被羧基、甲酰胺基、氰基、四唑基、卤素取代，或被卤素取代的低级烷基，例如三氟甲基，尤其是其中取代基在3位的单取代化合物，，以及其中取代基在3，5位的双取代化合物。

目前，用于本发明的化合物包括但不限于：

3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃(chromen)-7-基氧基]甲基}苯甲酸；

3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲腈；

3-(4-羟苯基)-7-[(3-(5H-1，2，3，4-四唑-5-基)苯基)甲氧基]苯并吡喃-4-酮；

3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲酰胺；

3-[(3-{4-[(甲磺酰基)(甲基磺酰基，methylsulfonyl)氨基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基)甲基]苯甲腈；

3-[(3-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基)甲基]苯甲酰胺；

3-(4-羟苯基)-7-{[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基}苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-{[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]甲氧基}苯并吡喃-4-酮；

7-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-{[5-(2-甲氧基苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲氧基}苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-[(5-苯基(1，2，4-噁二唑-3-基))甲氧基]苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-({5-[3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-({5-[4-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；

7-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

7-({5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

7-({5-[2，5-二(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

3-(3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)苯甲酸丙-2-烯酯；

3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲酸丙-2-烯酯；

4-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲酸甲酯；

3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲酸甲酯；

4-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲酸乙酯；

3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲酸甲基乙酯；

4-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲酸；

4-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲酰胺；

3-(4-羟苯基)-7-{[5-(3-甲氧基苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲氧基}苯并吡喃-4-酮；

3-(3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)苯甲酸；

7-({5-[3，5-二(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

3-(3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)苯甲腈；

3-(4-羟苯基)-7-[(3-苯基(1，2，4-噁二唑-5-基))甲氧基]苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-({3-[3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-({3-[4-氯苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-2-(三氟甲基)-7-({5-[3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；

7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-(4-羟苯基)-2-(三氟甲基)苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-({5-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-2-(三氟甲基)苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-{[5-(3-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲氧基}苯并吡喃-4-酮；

3-[(3-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基)甲基]苯甲酸；

3-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-7-({5-[3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；

7-{[5-(3-氟苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

3-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-7-({2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；

4-[7-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯甲腈；

4-[7-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯甲酸乙酯；

7-({3-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}乙氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

3-[7-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯甲酸乙酯；

3-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-7-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；

4-[7-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯甲酸甲酯；

3-(2H，3H-苯并[e]1，4-二氧杂环己烷(或二噁烷)-6-基)-7-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；

7-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-(6-甲氧基(3-吡啶基))苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；

7-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-(4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}苯基)苯并吡喃-4-酮；

3-(4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}苯基)-7-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；

3-{[3-(6-甲氧基(3-吡啶基))-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲酸甲酯；

3-({3-[4-(羟甲基)苯基]-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基}甲基)苯甲酸甲酯；

7-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-[4-(羟甲基)苯基]苯并吡喃-4-酮；

4-[7-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯甲酸；

7-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-(4-吗啉-4-基苯基)苯并吡喃-4-酮；

7-({5-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-4-基)}甲氧基)-3-(4-吗啉-4-基苯基)苯并吡喃-4-酮；

7-({3-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}甲氧基)-3-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}苯并吡喃-4-酮；

2-氟-5-[7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯甲腈；

2-(3-{4-[(乙氧羰基)甲氧基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基)乙酸乙酯；

7-{[5-(4-氟苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

3-[7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯甲腈；

3-(3-乙酰基苯基)-7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；

7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}苯并吡喃-4-酮；

4-[7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯甲酰胺；

3-[2，4-二(叔丁氧基)嘧啶-5-基]-7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；

5-[7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；

7-({2-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基]-(1，3-噁唑-4-基)}甲氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-({2-[3-(三氟甲基)苯基](1，3-噁唑-4-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；

7-({2-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，3-噁唑-4-基)}甲氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-{[2-(3，4，5-三氟苯基)(1，3-噁唑-4-基)]甲氧基}苯并吡喃-4-酮；

7-{[2-(3，5-二氟苯基)(1，3-噁唑-4-基)]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

7-{[2-(3，4-二氟苯基)(1，3-噁唑-4-基)]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

7-{[2-(4-氟苯基)(1，3-噁唑-4-基)]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

7-{[2-(4-氯苯基)(1，3-噁唑-4-基)]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲酸甲酯；

3-(4-羟苯基)-2-(三氟甲基)-7-({5-[3-(三氟甲基)苯基]-(1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；

3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲腈；

3-(4-羟苯基)-7-({5-[3-(三氟甲基)苯基]异噁唑-3-基}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；

7-{[5-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲氧基}-3-(4-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲氧基}苯基)苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-[(5-(3-吡啶基)(1，2，4-噁二唑-3-基))甲氧基]苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-[(5-(2-吡啶基)(1，2，4-噁二唑-3-基))甲氧基]苯并吡喃-4-酮；

2-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}-1，3-噁唑-5-羧酸甲酯；

7-{[5-(4-氟苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲氧基}-3-{4-[(甲磺酰基)氨基]-苯基}苯并吡喃-4-酮；

2-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}-1，3-噁唑-5-羧酸；

3-({3-[4-((1Z)-1-氨基-2-甲氧基-2-氮杂乙烯基)苯基]-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基}甲基)苯甲酸甲酯；

7-{2-[4-(4-氯苯基)吡唑基]乙氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-[(6-吡唑基(3-吡啶基))甲氧基]苯并吡喃-4-酮；

7-[(2R)-2-羟基-3-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)丙氧基]-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-[({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)甲氧基]苯并吡喃-4-酮；

7-((2R)-3-{[(3，5-二氟苯基)甲基]氨基}-2-羟基丙氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

7-(3-{[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}-2-氧代丙氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-(3-苯基丙氧基)苯并吡喃-4-酮；

7-{[5-(3-氟苯基)(1，3，4-噁二唑-2-基)]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-{[3-(三氟甲基)苯基]乙氧基}苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-({5-[3-(三氟甲基)苯基](1，3，4-噁二唑-2-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-[(2-苯基(1，3-噁唑-5-基))甲氧基]苯并吡喃-4-酮；

7-({5-[3，5-二(三氟甲基)苯基]异噁唑-3-基}甲氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

3-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-7-[(2-苯基(1，3-噁唑-4-基))甲氧基]苯并吡喃-4-酮；

2-[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-乙酰胺；

7-{[5-(2-氯苯基)(1，3，4-噻二唑-2-基)]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

4-[7-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯甲腈；

3-(6-甲氧基(3-吡啶基))-7-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；

4-[7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，3，4-噁二唑-2-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯甲腈；

4-[4-氧代-7-({3-[3-(三氟甲基)苯基]异噁唑-5-基}甲氧基)苯并吡喃-3-基]苯甲腈；

7-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}苯并吡喃-4-酮；

7-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]苯并吡喃-4-酮；

4-[7-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯甲酰胺；

3-(3-乙酰基苯基)-7-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；

7-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，3，4-噁二唑-2-基)}甲氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

7-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-(5-氢吡唑-4-基)苯并吡喃-4-酮；

3-[7-({3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}乙氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯甲酸乙酯；

3-(4-羟苯基)-7-({2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；

7-[2-(3-氟苯基)-2-氧代乙氧基]-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

7-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}乙氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

7-{[5-(2-氯苯基)(1，3，4-噁二唑-2-基)]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

7-{[5-(4-氟苯基)(1，3，4-噁二唑-2-基)]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-(4-吡啶基甲氧基)苯并吡喃-4-酮；

2-[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]-N-[2-(三氟甲基)苯基]-乙酰胺；

3-(4-羟苯基)-7-{2-氧代-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基}苯并吡喃-4-酮；

3-(1H-吲唑-5-基)-7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-(2-苯基乙氧基)苯并吡喃-4-酮；

2-[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]乙腈；

7-[2-(4-氯苯氧基)乙氧基]-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

5-{4-[7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯基}-1，3，5，6-四氢嘧啶-2，4-二酮；

N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-2-[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]乙酰胺；

3-(4-羟苯基)-7-(2-吡啶基甲氧基)苯并吡喃-4-酮；

7-(2-吡啶基甲氧基)-3-[4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-[(5-(4-吡啶基)(1，2，4-噁二唑-3-基))乙氧基]苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-[(5-(3-吡啶基)(1，2，4-噁二唑-3-基))乙氧基]苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-[(5-(2-吡啶基)(1，2，4-噁二唑-3-基))乙氧基]苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-{[5-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲氧基}苯并吡喃-4-酮；

7-{[5-(4-氯苯基)异噁唑-3-基]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

7-{[5-(3，4-二氯苯基)异噁唑-3-基]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-[2-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)乙氧基]苯并吡喃-4-酮；

2-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}-1，3-噁唑-4-羧酸甲酯；

2-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}-1，3-噁唑-4-羧酸；

N-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-2-[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]乙酰胺；

7-{3-[4-(4-氯苯基)吡唑基]丙氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-(3-苯基丙氧基)苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-[(6-吡唑基(3-吡啶基))甲氧基]苯并吡喃-4-酮；

7-((2R)-2-羟基-3-苯基丙氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-[(5-(3-吡啶基)(1，3，4-噁二唑-2-基))甲氧基]苯并比喃-4-酮；

3-[(2-羟基-3-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基)甲基]苯甲酸；

7-{[5-(4-氟苯基)(1，3，4-噁二唑-2-基)]乙氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-[(5-(3-吡啶基)(1，3，4-噁二唑-2-基))乙氧基]苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-[(3-(3-吡啶基)(1，2，4-噁二唑-5-基))甲氧基]苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-[(5-(4-吡啶基)(1，2，4-噁二唑-3-基))乙氧基]苯并比喃-4-酮；

(2-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}(1，3-噁唑-4-基))-N-甲基甲酰胺(N-methylcarboxamide)；

4-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}-7-甲氧基苯并吡喃-2-酮；

7-{[5-(4-氟苯基)(1，3，4-噁二唑-2-基)]甲氧基}-3-{4-[(甲磺酰基)氨基]-苯基}苯并吡喃-4-酮；

7-{[5-(3-氨基苯基)(1，3，4-噁二唑-2-基)]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

1-{2-[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]乙基}吡唑-4-羧酸乙酯；

7-{2-[4-(3-氯苯基)哌嗪基]乙氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-(2-{4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪基}乙氧基)苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-[(5-(2-吡啶基)异噁唑-3-基)甲氧基]苯并吡喃-4-酮；

7-({3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}乙氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

7-[2-(4-氟苯基)乙氧基]-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

7-((1R)-1-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}乙氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

7-((1S)-1-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}乙氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-{2-[3-(三氟甲基)吡唑基]乙氧基}苯并吡喃-4-酮；

7-(1-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}-异丙氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-[(3-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)苯基)甲氧基]苯并吡喃-4-酮；

3-{[3-(4-氨基苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲酸丙-2-烯酯；

3-(4-氨基苯基)-7-({5-[3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；

3-{[3-(4-氨基苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲酸甲酯；

7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-(4-氨基苯基)苯并吡喃-4-酮；

3-{[3-(4-氨基苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲腈；

3-{[3-(4-氨基苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲酰胺；

3-[(3-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基)甲基]苯甲酸丙-2-烯酯；

3-[(3-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基)甲基]苯甲酸甲酯；

3-[(3-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基)甲基]-苯甲腈；

3-{[3-(4-甲磺酰基氨基苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲酰胺；

3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲酸；

3-({3-[4-(乙酰氨基)苯基]-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基}甲基)苯甲酸甲酯；

3-(4-羟苯基)-7-{2-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基]乙氧基}苯并吡喃-4-酮；

7-{2-[4-(4-氟苯基)哌嗪基]乙氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-(2-哌嗪基乙氧基)苯并吡喃-4-酮；

N-(3-氟苯基)(4-{2-[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]乙基}-哌嗪基)甲酰胺；

7-[2-(4-{[(3-氟苯基)氨基]硫代甲基}哌嗪基)乙氧基]-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

N-(2，4-二氟苯基)(4-{2-[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]乙基}哌嗪基)甲酰胺(carboxamide)；

7-(2-{2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，3-噁唑-5-基)}乙氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

7-(3-{2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，3-噁唑-4-基)}丙氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

7-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙氧基]-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

7-[2-(3-氟苯基)-2-氧代乙氧基]-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

2-[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]-N-[2-(三氟甲基)-苯基]乙酰胺；

N-(3-氟苯基)-2-[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]乙酰胺；

3-(4-羟苯基)-7-[2-羟基-3-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-丙氧基]苯并吡喃-4-酮；

7-(3-{[(3，5-二氟苯基)甲基]氨基}-2-羟基丙氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

7-(2-{[(4-氟苯基)乙基]氨基}乙氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-(2-羟基-3-苯基丙氧基)苯并吡喃-4-酮；以及

7-((1R)-1-{3-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}乙氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮。

附图说明

根据结合附图的本文方法的代表性实施方式的描述以及用于实施该方法的说明性材料的披露内容，将理解本发明的这些和其它特征，其中

图1示出了在FH大鼠中化学式I的化合物对社群相互作用(社会交互作用，社群关系，social interactions)的影响。

图2示出了在FH大鼠中化学式I的化合物对活动能力(locomotor activity)的影响。

图3示出了在酒精戒断以后急性给予化学式I的化合物对社群相互作用的影响。

图4示出了在酒精戒断以后用化学式I的化合物进行的预防性治疗对社群相互作用的影响的图。

图5示出了用化学式I的化合物进行的预处理对通过酒精戒断的SD大鼠的系间杂交的影响。

图6示出了在经受限制应激的大鼠中化学式I的化合物对社群相互作用的影响。

图7示出了在用DMCM(一种苯并二氮

受体反向激动剂)治疗以后化学式I的化合物对社群相互作用的影响。

图8是示出了化学式I的化合物对通过用DMCM治疗的SD大鼠的系间杂交的影响的图。

图9示出了在用mCPP(一种5-HT_2C激动剂)治疗以后化学式I的化合物对社群相互作用的影响。

图10示出了化学式I的化合物对通过接收mCPP的SD大鼠的系间杂交的影响。

具体实施方式

定义和一般参数

如在本发明书中所使用的，以下单词和短语通常旨在具有如下阐明的含义，除非使用这些单词和短语的上下文另外指明。

术语“烷基”是指具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子的单价基支链(支化)的饱和烃链或无支链(非支化)的饱和烃链。该术语通过基团如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基、正癸基、十四烷基等加以说明。

术语“取代的烷基”是指：

1)如上文所定义的烷基基团，具有1、2、3、4或5个取代基，优选1至3个取代基，该取代基选自由烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基(硫羰基)、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、硫基(硫醇，thiol)、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO₂-烷基、SO₂-芳基以及-SO₂-杂芳基组成的组。除非另外通过定义限定，否则所有取代基可以可选地进一步被1、2、或3个取代基取代，该取代基选自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF₃、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)_nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基以及n是0、1或2；或

2)如上所定义的烷基基团，该基团被1-10个独立地选自氧、硫以及NR_a-的原子中断，其中R_a选自氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基以及杂环基。所有取代基可以可选地进一步被烷基、烷氧基、卤素、CF₃、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)_nR取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基以及n是0、1或2；或

3)如上所定义的烷基基团，该基团具有如上所定义的1、2、3、4或5个取代基并且还被如述所定义的1-10个原子中断。

术语“低级烷基”是指具有1、2、3、4、5、或6个碳原子的单价基支链或无支链的饱和烃链。该术语通过基团如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基等加以说明。

术语“取代的低级烷基”是指如上所定义的具有1至5个取代基，优选1、2、或3个取代基的低级烷基，如针对取代的烷基所定义的；或如上所定义的被如针对取代的烷基所定义的1、2、3、4、或5个原子所中断的低级烷基基团；或如上所定义的低级烷基基团，其具有如上所定义的1、2、3、4或5个取代基并且被如上所定义的1、2、3、4、或5个原子所中断。

术语“亚烷基”是指支链或无支链的饱和烃链的二价基，其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子，优选1-10个碳原子，更优选1、2、3、4、5或6个碳原子。该术语通过基团如亚甲基(-CH₂-)、亚乙基(-CH₂CH₂-)、亚丙基异构体(例如，-CH₂CH₂CH₂-和-CH(CH₃)CH₂-)等加以说明。

术语“低级亚烷基”是指支链或无支链的饱和烃链的二价基，其优选具有1、2、3、4、5、或6个碳原子。

术语“取代的亚烷基”是指：

(1)如上所定义的具有1、2、3、4、或5个取代基的亚烷基基团，其中取代基选自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、硫基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO₂-烷基、SO₂-芳基以及-SO₂-杂芳基组成的组。除非另外通过定义限定，否则所有取代基可以可选地进一步被1、2、或3个选自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF₃、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)_nR的取代基取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基以及n是0、1或2；或

(2)如上所定义的亚烷基基团，该基团被1-20个独立地选自氧、硫以及NR_a-的原子所中断，其中R_a选自氢、可选取代的烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基以及杂环基、或选自羰基、羧酸酯、甲酰胺以及磺酰基的基团；或

(3)如上所定义的亚烷基基团，该亚烷基基团具有1、2、3、4或5个如上所定义的取代基并且被如上所定义的1-20个原子所中断。取代的亚烷基的实例是氯亚甲基(-CH(Cl)-)、氨基亚乙基(-CH(NH₂)CH₂-)、甲氨基亚乙基(-CH(NHMe)CH₂-)、2-羧基亚丙基异构体(-CH₂CH(CO₂H)CH₂-)、乙氧基乙基(-CH₂CH₂O-CH₂CH₂-)、乙基甲氨基乙基(-CH₂CH₂N(CH₃)CH₂CH₂-)、1-乙氧基-2-(2-乙氧基-乙氧基)乙烷(-CH₂CH₂O-CH₂CH₂-OCH₂CH₂-OCH₂CH₂-)等。

术语“芳烷基”是指共价连接于亚烷基基团的芳基基团，其中芳基和亚烷基在本文中定义。“可选取代的芳烷基”是指共价连接于可选取代的亚烷基基团的可选取代的芳基基团。这样的芳烷基基团通过苄基、苯乙基、3-(4-甲氧基苯基)丙基等加以说明。

术语“烷氧基”是指基团R-O-，其中R是可选取代的烷基或可选取代的环烷基，或R是基团-Y-Z，其中Y是可选取代的亚烷基而Z是可选取代的烯基、可选取代的炔基；或可选取代的环烯基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基以及环烯基如本文中所定义。优选的烷氧基基团是可选取代的烷基-O-并且包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1，2-二甲基丁氧基、三氟甲氧基等。术语“低级烷氧基”是指基团R-O-，其中R是如上所定义的可选取代的低级烷基。

术语“烷硫基”是指基团R-S-，其中R如针对烷氧基所定义。

术语“烯基”是指优选具有2至20个碳原子，更优选2至10个碳原子以及甚至更优选2至6个碳原子并且具有1-6个、优选1个双键(乙烯基)的支链或无支链的不饱和烃基团的单价基。优选的烯基基团包括次乙基(亚乙基)(-CH＝CH₂)、1-亚丙基或烯丙基(-CH₂CH＝CH₂)、异丙烯基(-C(CH₃)＝CH₂)、双环[2.2.1]庚烯等。在烯基连接于氮的情况下，双键不能是氮的α位。

术语“低级烯基”是指如上所定义的具有2至6个碳原子的烯基。

术语“取代的烯基”是指如上所定义的具有1、2、3、4或5个取代基，并且优选1、2、或3个取代基的烯基基团，其中所述取代基选自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、硫基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO₂-烷基、SO₂-芳基以及-SO₂-杂芳基组成的组。除非另外通过定义限定，否则所有取代基可以可选地进一步被1、2、或3个选自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF₃、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)_nR的取代基取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基以及n是0、1或2。

术语“炔基”是指不饱和烃的单价基，其优选具有2至20个碳原子，更优选2至10个碳原子以及甚至更优选2至6个碳原子并且具有至少1个以及优选1-6个乙炔(三键)不饱和部位。优选的炔基基团包括乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(或丙-1-炔-3-基，-CH₂C＝CH)等。在炔基连接于氮的情况下，三键不能是氮的α位。

术语“取代的炔基”是指如上所定义的具有1、2、3、4或5个取代基，并且优选1、2、或3个取代基的炔基基团，其中所述取代基选自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、硫基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO₂-烷基、SO₂-芳基以及-SO₂-杂芳基组成的组。除非另外通过定义限定，否则所有取代基可以可选地进一步被1、2、或3个选自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF₃、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)_nR的取代基取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基以及n是0、1或2。

术语“氨羰基”是指基团-C(O)NRR，其中每个R独立地是氢、烷基、芳基、杂芳基、杂环基，或其中两个R基团相连以形成杂环基团(例如，吗啉基)。除非另外通过定义限定，否则所有取代基可以可选地进一步被1-3个选自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF₃、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)_nR的取代基取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基以及n是0、1或2。

术语“酰氨基”是指基团-NRC(O)R，其中每个R独立地是氢、烷基、芳基、杂芳基、或杂环基。除非另外通过定义限定，否则所有取代基可以可选地进一步被1-3个选自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF₃、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)_nR的取代基取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基以及n是0、1或2。

术语“酰氧基”是指基团-O(O)C-烷基、-O(O)C-环烷基、-O(O)C-芳基、-O(O)C-杂芳基、以及-O(O)C-杂环基。除非另外通过定义限定，否则所有取代基可以可选地进一步被烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF₃、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)_nR取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基以及n是0、1或2。

术语“芳基”是指具有单环(例如，苯基)或多环(例如，联苯基)、或多个稠环(例如，萘基或蒽基)的6至20个碳原子的芳香碳环基团。优选的芳基包括苯基、萘基等。

术语“亚芳基”是指如上所定义的芳基基团的二价基。该术语通过基团如1，4-亚苯基、1，3-亚苯基、1，2-亚苯基、1，4′-亚联苯基等加以说明。

除非另外通过针对芳基或亚芳基取代基的定义进行限定，否则这样的芳基或亚芳基基团可以可选地被1至5个取代基，优选1至3个取代基取代，所述取代基选自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、硫基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO₂-烷基、SO₂-芳基以及-SO₂-杂芳基组成的组。除非另外通过定义限定，否则所有取代基可以可选地进一步被1-3个选自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF₃、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)_nR的取代基取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基以及n是0、1或2。

术语“芳氧基”是指基团芳基-O-，其中芳基基团如上所定义，并且包括同样如上所定义的可选取代的芳基基团。术语“芳硫基”是指基团R-S-，其中R是如针对芳基所定义的。

术语“氨基”是指基团-NH₂。

术语“取代的氨基”是指基团-NRR，其中每个R独立地选自由氢、烷基、环烷基、羧基烷基(例如，苄氧羰基)、芳基、杂芳基以及杂环基组成的组，条件是两个R基团不都是氢，或基团-Y-Z，其中Y是可选取代的亚烷基而Z是烯基、环烯基、或炔基。除非另外通过定义限定，否则所有取代基可以可选地进一步被1-3个选自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF₃、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)_nR的取代基取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基以及n是0、1或2。

术语“羧基烷基”是指基团-C(O)O-烷基或-C(O)O-环烷基，其中烷基和环烷基如本文中所定义并且可以可选地进一步被烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、CF₃、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)_nR取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基以及n是0、1或2。

术语“环烷基”是指具有3至20个碳原子的单环或多个稠环的碳环基团。这样的环烷基基团包括例如单环结构如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基等，或多环结构如金刚烷基、双环[2.2.1]庚烷、1，3，3-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基、(2，3，3-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基)，或与芳基基团稠合的碳环基团，例如茚满等。

术语“取代的环烷基”是指具有1、2、3、4或5个取代基，并且优选1、2、或3个取代基的环烷基基团，所述取代基选自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、硫基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO₂-烷基、SO₂-芳基以及-SO₂-杂芳基组成的组。除非另外通过定义限定，否则所有取代基可以可选地进一步被1、2、或3个选自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)_nR的取代基取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基以及n是0、1或2。

术语“卤素”或“卤基”是指氟基、溴基、氯基、以及碘基。

术语“酰基”是指基团-C(O)R，其中R是氢、可选取代的烷基、可选取代的环烷基、可选取代的杂环基、可选取代的芳基、以及可选取代的杂芳基。

术语“杂芳基”是指衍生自芳族环状基团(即，完全不饱和的)的基团，该基团在至少一个环内具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、或15个碳原子以及1、2、3或4个选自氧、氮以及硫的杂原子。这样的杂芳基基团可以具有单环(例如，吡啶基或呋喃基)或多个稠环(例如，中氮茚基、苯并噻唑基、或苯并噻吩基)。杂芳基的实例包括但不限于[1，2，4]噁二唑、[1，3，4]噁二唑、[1，2，4]噻二唑、[1，3，4]噻二唑、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、中氮茚(吲嗪)、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、2，3-二氮杂萘(酞嗪)、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、噻唑、异噻唑、吩嗪、噁唑、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷(四氢咪唑，imidazolidine)、咪唑啉等以及含氮杂芳基化合物的N-氧化物和N-烷氧基衍生物，例如吡啶-N-氧化物衍生物。

除非另外通过针对杂芳基或杂亚芳基取代基的定义进行限制，否则这样的杂芳基或杂亚芳基基团可以可选地被1至5个取代基、优选1至3个取代基取代，所述取代基选自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、硫基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO₂-烷基、SO₂-芳基以及-SO₂-杂芳基组成的组。除非另外通过定义限定，否则所有取代基可以可选地进一步被1-3个选自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF₃、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)_nR的取代基取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基而n是0、1或2。

术语“杂芳烷基”是指共价连接于亚烷基基团的杂芳基基团，其中杂芳基和亚烷基在本文中所定义。“可选取代的杂芳烷基”是指共价连接于可选取代的亚烷基基团的可选取代的杂芳基基团。这样的杂芳烷基基团通过3-吡啶基甲基、喹啉-8-基乙基、4-甲氧基噻唑-2-基丙基等加以说明。

术语“杂芳氧基”是指基团杂芳基-O-。

术语“杂环基”是指单价饱和或部分不饱和基团，该基团具有单环或多个稠环，在环内具有1至40个碳原子以及1至10个杂原子，优选1、2、3或4个杂原子，该杂原子选自氮、硫、磷、和/或氧。杂环基团可以具有单环或多个稠环，并且包括四氢呋喃基、吗啉基、氧硫杂环己烷、硫代吗啉基、四氢噻吩基(tetraydropthiophenyl)、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、三唑烷并(triazolidino)、哌嗪基、二氢吡啶并(dihydropyridino)、吡咯烷基、咪唑烷并(imidazolidino)、六氢嘧啶、六氢哒嗪、咪唑啉等。

除非另外通过针对杂环取代基的定义进行限定，否则这样的杂环基团可以可选地被1、2、3、4或5个，并且优选1、2或3个取代基取代，所述取代基选自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、硫基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO₂-烷基、SO₂-芳基以及-SO₂-杂芳基组成的组。除非另外通过定义限定，否则所有取代基可以可选地进一步被1-3个选自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF₃、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)_nR的取代基取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基而n是0、1或2。

术语“硫基”是指基团-SH。

术语“取代的烷硫基”是指基团-S-取代的烷基。

术语“杂芳硫基”是指基团-S-杂芳基，其中杂芳基基团是如上所定义的，包括同样如上所定义的可选取代的杂芳基基团。

术语“亚砜”是指基团-S(O)R，其中R是烷基、芳基、或杂芳基。“取代的亚砜”是指基团-S(O)R，其中R是取代的烷基、取代的芳基、或取代的杂芳基，如本文中所定义。

术语“砜”是指基团-S(O)₂R，其中R是烷基、芳基、或杂芳基。“取代的砜”是指基团-S(O)₂R，其中R是取代的烷基、取代的芳基、或取代的杂芳基，如本文中所定义。

术语“酮基”是指基团-C(O)-。

术语“硫代羰基”是指基团-C(S)-。

术语“羧基”是指基团-C(O)-OH。

“可选的”或“可选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括其中所述事件或情况发生的实例以及其中它不发生的实例。

术语“化学式I的化合物”用于涵盖如所披露的本发明的化合物，以及这样的化合物的药用盐、药用酯、前药、水合物以及多晶型物。另外，本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心，并且可以作为外消旋混合物或作为单独的对映体或非对映异构体产生。在任何给定的化学式I的化合物中存在的立体异构体的数目取决于存在的不对称中心的数目(存在2ⁿ种可能的立体异构体，其中n是不对称中心的数目)。单独的立体异构体可以通过拆分处于合成的某一合适阶段的中间体的外消旋或非-外消旋混合物，或者通过常规方式拆分化学式I的化合物来获得。单独的立体异构体(包括单独的对映体和非对映异构体)以及立体异构体的外消旋和非外消旋混合物包括在本发明的范围内，除非另有明确指明，否则所有这些旨在通过本说明书的结构来描述。

“异构体”是具有相同分子式的不同的化合物。

“立体异构体”是仅原子的空间排列方式不同的异构体。

“对映体”是一对彼此不能重叠的镜像的立体异构体。一对对映体的1∶1混合物是“外消旋”混合物。在适当的情况下，术语“(±)”用来表示外消旋混合物。

“非对映异构体”是这样的立体异构体，其具有至少两个不对称原子，但其彼此不是镜像。

绝对立体化学(stereochemistry)是按照顺序规则系统(Cahn-Ingold-Prelog R-S system)规定的。当化合物是纯对映体时，可以用R或S来规定在每个手性碳处的立体化学。其绝对构型未知的拆分化合物依赖于它们在钠D线的波长处旋转偏振光的平面的方向(右旋-或左旋)指定为(+)或(-)。

“胃肠道外给予”是经由注射将治疗剂系统递送至患者。

术语“治疗有效量”是指如下面所定义的，当给予需要这样的治疗的哺乳动物时，其足以实施治疗的化学式I的化合物的量。治疗有效量将随着所使用治疗剂的具体活性，以及患者的年龄、身体状况、其它疾病状态的存在、和营养状况而变化。另外，患者可能正接受的其它药物将影响所给予的治疗剂的治疗有效量的确定。

术语“治疗”或“正治疗”是指对哺乳动物疾病的任何治疗，包括：

(i)预防疾病，即，使疾病的临床症状不发展；

(ii)抑制疾病，即，阻止临床症状的发展；和/或

(iii)缓解疾病，即，使临床症状消退。

在许多情况下，本发明的化合物借助于氨基和/或羧基基团或与其类似基团的存在能够形成酸式盐和/或碱式盐。术语“药用盐”是指这样的盐，其保留化学式I的化合物的生物有效性和性能，并且在生物学上或在其它方面不是不期望的。药用碱加成盐可以由无机碱和有机碱来制备。衍生自无机碱的盐包括(仅举例说明)钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐以及镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺以及叔胺(tertiary amine)的盐，如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取代的烷基)胺、三(取代的烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、取代的烯基胺、二(取代的烯基)胺、三(取代的烯基)胺、环烷基胺、二(环烷基)胺、三(环烷基)胺、取代的环烷基胺、二取代的环烷基胺、三取代的环烷基胺、环烯基胺、二(环烯基)胺、三(环烯基)胺、取代的环烯基胺、二取代的环烯基胺、三取代的环烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、杂芳基胺、二杂芳基胺、三杂芳基胺、杂环胺、二杂环胺、三杂环胺、混合的二胺和三胺，其中在胺上的取代基中的至少两个是不同的并且选自由烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基、杂环等组成的组。还包括其中两个或三个取代基与氨基氮一起形成杂环或杂芳基基团的胺。

合适的胺的具体实例包括(仅通过举例说明)异丙胺、三甲胺、二乙胺、三(异丙)胺、三(正丙)胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、氨丁三醇(缓血酸胺，tromethamine)、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶等。

药用酸加成盐可以由无机酸和有机酸来制备。从其可以衍生盐的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。从其可以衍生盐的有机酸包括醋酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、丁二酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。

如本文中所使用的，“药用载体”包括任何和所有溶剂、分散介质、涂层、抗菌药以及抗真菌药、等渗剂以及吸收延迟剂等。这样的介质和药剂用于药物活性物质在本领域中是众所周知的。除非任何常规的介质或药剂与活性组分不相容，否则可以预期其用于治疗组合物。辅助的活性组分也可以加入(结合)到组合物中。

命名

本发明的化合物的命名和编号是通过典型的化学式I的化合物加以说明的，其中R¹是5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-(1，2，4-噁二唑-3-基)而R²是羟基：

其被命名为7-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮。

合成反应参数

术语“溶剂”、“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指在与其一起描述的反应的条件下为惰性的溶剂[包括，例如，苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、氯仿、二氯甲烷、乙醚、甲醇、吡啶等]。除非有相反的规定，否则在本发明的反应中所使用的溶剂是惰性有机溶剂。

术语“足量”是指加入足以达到所陈述的功能的量，例如使溶液达到期望的容积(即，100％)。

化学式I的化合物的合成

如反应图解I所示，可以制备化学式I的化合物，其中R²是羟基并且X、Y和Z均是-CR⁶-，其中R⁶是氢。

反应图解I

通常，将化学式(1)的化合物(黄豆苷元，商用)溶解在惰性溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺中，并且在碱例如碳酸钾、碳酸铯等存在的情况下，与约等摩尔量的化学式R¹WX的化合物反应，其中W是1-3个碳原子的低级亚烷基而X是碘基、溴基或氯基。可以在约50-100℃的温度下进行该反应约1-10小时或还可以在室温下进行该反应3至24小时。当反应基本上完成时，通过常规方式来分离化学式I的产物，其中R²是羟基，例如通过加入水从溶液中沉淀产物。

可替换地，将化学式(1)的化合物溶解在惰性溶剂，例如丙酮中，并加入含水碱，例如2N氢氧化钾，然后声处理混合物约5-30分钟。然后在约等摩尔量的碘化钾存在的情况下，使混合物与约等摩尔量的化学式R¹WX的化合物反应，其中W是1-3个碳原子的低级亚烷基而X是碘基、溴基或氯基，并且在约回流温度下使混合物反应约1-5天。当反应基本上完成时，通过常规方式(例如通过层析法)来分离化学式I的产物，其中R²是羟基。

在反应图解II中示出了一种用于制备化学式I的化合物的方法，其中R¹是被四唑-5-基取代的苯基，W是亚甲基，并且X、Y和Z均是-CR⁶-，其中R⁶是氢。

反应图解II

步骤1-化学式(2)的化合物的制备

通常，使化学式I的化合物(其中R¹是苄腈)、氧化二丁锡、以及叠氮三甲基硅烷(三甲基叠氮基硅烷)的混合物经受微波。在约150℃的温度下进行反应约10-30分钟。当反应基本上完成时，通过常规方式(例如通过在硅胶上层析)来分离化学式(2)的产物。

步骤2-化学式I的化合物的制备

将化学式(2)的纯化产物悬浮在含水溶剂，例如乙腈/水中，并且加入催化量的强酸，例如三氟乙酸。除去溶剂以提供化学式I的化合物，其中R¹是被四唑-5-基取代的苯基。

类似地，将其中R¹是在5位被苄腈取代的[1，2，4]-噁二唑-3-基的化学式I的化合物转化成其中R¹是被四唑-5-基苯基取代的[1，2，4]-噁二唑-3-基的化学式I的化合物。

如反应图解III所示，可以由具有硝基基团前体的中间体来制备化学式I的化合物，其中R²是-NHR⁵，其中R⁵是氢。

反应图解III

(3) 化学式I

步骤1-化学式I的化合物的制备

通常，将化学式(3)的硝基衍生物(商用)悬浮在含水溶剂，例如四氢呋喃和水的混合物中，然后与连二亚硫酸钠反应。在约50-70℃的温度下进行反应过夜。当反应基本上完成时，通过常规方式(例如通过硅胶上层析)来分离化学式I的胺。

应该指出的是，如果化学式(3)的化合物具有存在于R¹部分上的羧基基团，则在进行硝基基团的还原以前，最好将羧基基团保护为烯丙酯。这样的保护基团在任何随后的反应中会保护羧基基团，在该随后的反应中胺例如被酰化并且在酰化以后容易被除去，而在常规水解条件下烷基酯更难水解。

在反应图解IV中示出了化学式I的化合物(其中W是亚甲基，X、Y和Z均是-CR⁶-，其中R⁶是氢，以及R²是NH₂)转化成相应的其中R²是NHSO₂R⁵的化学式I的化合物。

反应图解IV

化学式I 化学式I，其中R⁴是-SO₂R⁵

通常，将化学式I的化合物，其中R²是氨基，悬浮在惰性溶剂，例如二氯甲烷中，并且加入叔碱，例如吡啶。将混合物冷却至约0℃，加入化学式R⁵SO₂Cl的化合物，并且使混合物反应约1-2小时。当反应基本上完成时，通过常规方式(例如通过在硅胶上层析)来分离化学式I的化合物，其中R⁴是-SO₂R⁵。

类似地，化学式I的化合物I(其中R²是氨基)与化学式ClC(O)R⁵的酰化剂的反应提供了化学式I的化合物，其中R²是-NHR⁴，其中R⁴是-C(O)R⁵。与化学式ClC(O)NHR⁵或R⁵NCO的化合物的反应提供了化学式I的化合物，其中R⁴是-C(O)NHR⁵。

在反应图解V中示出了当在进行硝基基团的还原以前在R¹部分上存在的羧基基团已被保护为烯丙酯时，化学式I的化合物(其中W是亚甲基，X、Y和Z均是-CR⁶-，其中R⁶是氢，以及R¹是烯丙酯衍生物)转化成相应的化学式I的化合物，其中R¹是酸衍生物。

反应图解V

通常，将化学式I的烯丙酯衍生物溶解在惰性溶剂，例如四氢呋喃中，并且加入碱，例如吗啉、以及四(三苯基膦)钯(O)。在约室温下进行反应约1-12小时。当反应基本上完成时，通过常规方式(例如通过在硅胶上快速层析)来分离化学式I的化合物，其中R¹是苯甲酸衍生物。

化学式R¹WCl的化合物是商业上可获得的、或者是通过本领域众所周知的方法制备的。例如，为了制备化学式I的化合物，其中R¹是用可选取代的苯基取代的噁唑，合成从化学式(4)的化合物(其是化学式R¹WCl的化合物，其中R¹是可选取代的1，3-噁唑并且W是亚甲基)开始，其制备示于反应图解VI中。

反应图解VI

其中R是可选取代的苯基

通常，使1，3-二氯丙酮(a)与化学式(b)(其中R是可选取代的苯基)的适当取代的苯甲酰胺衍生物反应。在约100-140℃的温度下进行反应约1-6小时。当反应基本上完成时，通过常规方式来分离化学式(4)的化合物，例如通过在硅胶上快速层析或从惰性溶剂再结晶。

然后，如以上反应图解I所示，使化学式(4)的化合物与化学式(1)的化合物(黄豆苷元，商用)反应，以提供化学式I的化合物。

类似地，如反应图解VIA所示，可以制备化学式R¹WCl的化合物，其中R¹是可选取代的1，3，4-噁二唑并且W是亚甲基。

反应图解VIA

其中R是可选取代的苯基

在有机酸例如乙酸存在的情况下，将商业上可获得的或通过本领域众所周知的方式制备的化学式(c)的酰肼悬浮在2-氯三甲氧基乙烷(d)中。在微波炉中，在约140-180℃的温度下进行混合。当反应基本上完成时，通过常规方式来分离化学式(4a)的化合物。

类似地，如反应图解VIB所示，可以制备化学式R¹WCl的化合物，其中R¹是可选取代的1，2，4-噁二唑并且W是亚烷基。

反应图解VIB

其中R是可选取代的苯基而R⁵是氢或低级烷基

步骤1

通常，在质子溶剂例如乙醇中，使化学式(e)的腈(其中R是可选取代的苯基)与含水羟基胺(化学式(f))反应。在约50-100℃的温度下进行反应2小时。当反应基本上完成时，通过常规方式来分离化学式(g)的化合物。

步骤2

然后使化学式(g)的化合物与化学式(h)的化合物反应，其中R⁵是氢或低级烷基。在约50-100℃的温度下进行反应约2小时。当反应基本上完成时，通过常规方式来分离化学式(4b)的化合物。

然后，如以上反应图解I所示，使化学式(4b)的化合物与化学式(1)的化合物(黄豆苷元，商用)反应，以提供化学式I的化合物。

可替换地，如反应图解VIB′所示，还可以制备化学式R¹WCl的化合物，其中R¹是可选取代的1，2，4-噁二唑并且W是亚烷基。

反应图解VIB′

其中R是可选取代的苯基并且R⁵是氢或低级烷基

使化学式(g)的化合物与化学式(h′-)的化合物反应，其中R⁵是氢或低级烷基。将化学式(h′-)的化合物置于合适的溶剂如二氯甲烷中并冷却至大约0℃。在20至40分钟以后，加入化学式(g′-)的化合物并使得偶联反应进行1至2小时。然后加入CBr₄和Ph₃P并使得进行脱水另外的4至6小时。除去固体三苯基氧化膦并使余下的溶剂蒸发，然后通过常规方式来分离化学式(4b)的化合物。

如前所述，如以上反应图解I所示，然后使化学式(4b)的化合物与化学式(1)的化合物(黄豆苷元，商用)反应，以提供化学式I的化合物。

类似地，如反应图解VIC所示，可以制备化学式R¹WCl的化合物，其中R¹是异噁唑而W是亚甲基。

反应图解VIC

步骤1

通常，在碱例如三乙胺存在的情况下，在惰性溶剂例如四氢呋喃中，使化学式(i)的乙炔衍生物(其中R是可选取代的苯基)与氯代肟基乙酸乙酯(化学式(j))反应。使反应在约0-25℃的温度下进行约10-24小时。当反应基本上完成时，通过常规方式来分离化学式(k)的化合物。

步骤2

通常，在质子溶剂例如乙醇中，使化学式(k)的酯衍生物(其中R是可选取代的苯基)与还原剂例如硼氢化钠反应。起初在约0℃的温度下进行反应，然后在室温下进行反应约1-2小时。当反应基本上完成时，通过常规方式来分离化学式(1)的化合物。

步骤3

通常，在三苯基膦存在的情况下，使化学式(1)的羟甲基衍生物(其中R是可选取代的苯基)与溴化剂例如四溴化碳反应。使反应在约0℃的温度下进行约1-2小时。当反应基本上完成时，通过常规方式来分离化学式(4c)的化合物。

制备化学式I的化合物的可替换的方法示于反应图解VII中。

反应图解VII

化学式I

步骤1

通常，在碘化钠和弱碱(例如碳酸钾)存在的情况下，在极性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，使化学式(5)的化合物，7-羟基-3-碘苯并吡喃-4-酮，与化学式R¹WCl的化合物反应。在约40-80℃的温度下进行反应约1小时或可以在室温下进行反应更长的时间，2至24小时。当反应基本上完成时，通过常规方式来分离化学式(6)的化合物，例如通过在硅胶上快速层析或从惰性溶剂再结晶。

步骤2

然后，使化学式(6)的化合物与化学式(7)的硼酸反应，其中化学式(7)的硼酸是商业上可获得的或通过本领域众所周知的方式制备的。通常，在四三苯基膦钯和含水碳酸钠存在的情况下，在惰性溶剂例如二甲氧基甲烷中进行反应。在约60-100℃的温度下进行反应约1小时。当反应基本上完成时，通过常规方式来分离化学式I的化合物，例如通过在硅胶上快速层析或从惰性溶剂再结晶。

如本领域普通技术人员将显然的是，化学式(7)的化合物可以首先与化学式(5)的化合物反应，以产生如下所示的期望的化学式(5a)的化合物：

然后可以使其与如上所述的化学式R¹WX的化合物反应。

在反应图解VIII中示出了一种制备起始原料3-碘-7-甲氧基苯并吡喃-4-酮的方法。

反应图解VIII

步骤1

通常，使化学式(8)的化合物1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)乙-1-酮与N，N-二甲基甲酰胺的二甲基缩醛反应。在约50-100℃的温度下进行反应约2小时。当反应基本上完成时，通过常规方式来分离化学式(9)的化合物，例如通过过滤沉淀产物3-(二甲基氨基)-1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮。

步骤2

然后，在硅胶存在的情况下，在惰性溶剂例如氯仿中，使化学式(9)的化合物与N-碘代琥珀酰亚胺反应。在约0℃的温度下进行反应约1小时。当反应基本上完成时，通过常规方式来分离化学式(5a)的化合物3-碘-7-甲氧基苯并吡喃-4-酮，例如通过滤出硅胶、用氯仿洗涤固体，然后除去溶剂。

步骤3

然后使化学式(5a)的化合物与三溴化硼反应，以将甲氧基基团转化成羟基基团。通常，将化学式(5a)的化合物溶解在惰性溶剂例如氯仿中，冷却至约-80℃，并且与三溴化硼反应约1小时。然后将混合物加热至约室温，并搅拌约2-5天。当反应基本上完成时，通过常规方式来分离化学式(5)的化合物3-碘-7-羟基苯并吡喃-4-酮。

本领域技术人员将明了，在化学式I的化合物的最终合成以前，可以将不同的Q¹和Q²连接基团加入到R¹WX反应物或化学式(6)的化合物中。这样的烷基化技术是本领域普通技术人员明了的并且将是显而易见的。类似地，在合成化学式I的化合物以后，用于随后更改R¹、R²、或R³取代基的方法也是普通技术人员将显而易见的。

例如，在反应图解IX中示出了一种制备化合物的方法，其中Q¹是亚甲基、T是NH、而Q²是亚乙基：

反应图解IX

步骤1

将商业上可获得的化学式(1)的化合物溶解在惰性溶剂例如丙酮中，然后加入含水碱，例如2N氢氧化钾。然后使混合物与约等摩尔量的化学式X¹Q²X²的化合物反应，其中X¹和X²独立地是碘基、溴基或氯基。在约回流温度下使混合物反应约1-5天。然后蒸发溶剂并利用常规方法如柱层析法纯化残留物，以提供化学式(10)的化合物。

步骤2

在惰性溶剂如DMF中，使化学式(10)的化合物与化学式R¹Q¹-NH₂的化合物反应。使反应在大约50℃至80℃的温度下进行12至48小时。当反应基本上完成时，通过常规方式来分离化学式I的化合物，例如通过溶剂蒸发，接着进行TLC。

如本领域普通技术人员将明了的，可以更改这种类型的反应，使得按照步骤2中描述的方法将更改的Q¹连接基团加入到适当卤化的R¹衍生物中，以提供化学式R¹-Q¹-X的化合物。

在合成的另一种变型中，期望的Q¹和/或Q²连接基团的环氧乙烷衍生物可以用来生产化学式I的化合物，其中一个或两个Q部分是羟基取代的。例如，在反应图解X中示出了一种制备化合物的方法，其中Q¹是亚甲基，T是NH，并且Q²是2-羟基亚丙基：

反应图解X

步骤1

在合适的溶剂如DMF中，使化学式(5′)的化合物与表氯醇和K₂CO₃反应。使反应在60℃至90℃范围的温度下进行1至6小时。当反应基本上完成时，通过蒸发来除去溶剂，并且通过用H₂O处理从残留物收集化学式(11)的化合物作为沉淀物。可以通过常规方式来收集沉淀物，例如通过在硅胶上快速层析法或从惰性溶剂再结晶。

步骤2

然后使化学式(11)的化合物与期望的R¹Q¹链段的氨基衍生物如反应图解X中所示的R¹甲基氨基化合物反应。将反应物溶解在质子溶剂如乙醇中并加入催化量的碱如DIPEA(N，N′-二异丙基乙胺)。可以通过在70℃至85℃的温度下搅拌过夜来进行反应。当反应基本上完成时，通过蒸发来除去溶剂并通过常规方式如硅胶柱层析法，接着从惰性溶剂再结晶来收集和纯化化学式I的化合物。

在其中T为共价键的化合物的情况下，化学式(11)的化合物可以与期望的R¹Q¹链段的溴化镁衍生物反应。在这种类型的反应中，将溴化镁衍生物缓慢加入到CuI在THF中的冷却(-60℃至-30℃)溶液。然后向该溶液中缓慢加入在THF中的化学式(11)的化合物。在-60℃至-30℃下搅拌反应混合物1至2小时，然后用饱NH₄Cl水溶液和H₂O骤冷，并用EtOAc提取。用盐水进一步洗涤有机层，然后用Na₂SO₄干燥并在真空中蒸发。然后，通过常规方式如制备性TLC来收集和纯化化学式I的化合物。

应用、测试以及给药

一般应用

化学式I的化合物通常可有效治疗响应ALDH-2抑制剂的给药的病症。具体地，化学式I的化合物可用于治疗精神病障碍，该精神病障碍包括但不限于抑郁症、广泛性焦虑症、进食障碍、痴呆、惊恐性障碍、以及睡眠障碍。

虽然不希望受理论约束，但认为ALDH-2抑制剂在治疗精神病障碍方面是有效的，这是由于它们正常化和/或调节多巴胺和血清素(5-羟色胺)水平的能力。ALDH-2的抑制已表明能抑制血清素和多巴胺代谢并且增加与这些神经递质有关的的各种生物醛的水平，参见Keung et al.，(1998)Proc Natl Acad Sci USA.Mar3；95(5)：2198-203。因为多巴胺和/或血清素水平的调节是一种已知的用于治疗许多精神病障碍的方法，所以ALDH-2抑制剂可以用来提供对各种各样的精神病障碍的有效治疗。

为了说明目的，抑郁症和焦虑性障碍的以下定义获自Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders.4th ed.(DSM-IV；American Psychiatric Association，1994a)or Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders.3rd ed.Revised(DSM-III-R；American Psychiatric Association，1987)。抑郁症包括重度抑郁性障碍和情绪恶劣性障碍(American Psychiatric Association，1994a；American Psychiatric Association，1994b)。重度抑郁性障碍的特征在于，发生一次或多次重度抑郁性发作(episodes)而没有发生躁狂或轻躁狂发作。重度抑郁性发作被定义为显著的和相对持久的心情抑郁或焦虑情绪，其通常干扰日常功能(daily functioning)(几乎每天，持续至少2周)；它应包括以下8种症状中的至少4种：食欲改变、睡眠改变、精神运动躁动或迟钝、对日常活动丧失兴趣或性欲降低、增加的疲劳、罪恶感或无用感、思维缓慢或注意力不集中、以及自杀企图或自杀意念(Medical Economics Company，2002)。情绪恶劣性障碍涉及这样类型的抑郁症，该抑郁症不是足够严重到称作重度抑郁性发作，但比重度抑郁性障碍持续更长的时间，而没有高阶段。

可以预期，ALDH-2抑制剂在通过给予任何以下测试来治疗已被诊断患有抑郁症的患者的抑郁症方面将是有效的：汉密尔顿抑郁率量表(HDRS)、汉密尔顿抑郁心情项目、疾病的临床综合印象(CGI)严重性。进一步预期，ALDH-2抑制剂在诱导在这些测试中测得的某些因素的改善方面将是有效的，如HDRS子因素得分，其包括情绪低落项目、睡眠干扰因素和焦虑因素、以及疾病等级的CGI严重性。还预期，ALDH-2抑制剂在预防重度抑郁性发作的复发方面将是有效的。

焦虑性障碍包括惊恐性障碍、有或没有惊恐性障碍病史的广场恐怖症、特定恐惧症、社交恐怖症、强迫性障碍、创伤后应激障碍、急性应激障碍以及广泛性焦虑症。

可以预期，ALDH-2抑制剂在治疗已被诊断患有这些障碍的患者中的任何或所有这些障碍方面将是有效的。

惊恐性障碍的特征在于，复发性意外的惊恐发作和对发生另外发作的相关忧虑、担心发作的影响或后果、和/或与发作有关的行为的显著变化(American Psychiatric Association，1994a)。惊恐发作被定义为强烈恐惧或不适的离散期间，其间在10分钟内，以下症状中的4种(或更多种)会突然发展并达到高峰：(1)心悸、冲动的心(pounding heart)、或心率加速；(2)出汗；(3)颤动或颤抖；(4)感觉气短或窒息；(5)透不过气(窒息)的感觉；(6)胸部疼痛或不适；(7)恶心或腹部不适；(8)感觉头晕、不稳定的、头晕目眩的、或晕厥(无力)的；(9)现实解体(现实感丧失)(不现实感)或人格解体(正在脱离自己)；(10)害怕失去控制；(11)对死亡的恐惧；(12)感觉异常(麻木或麻刺感)；(13)寒战或热潮。惊恐性障碍可以或可以不伴随广场恐怖症、或对远离公众的非理性的和经常失能的恐惧。可以预期，ALDH-2抑制剂在治疗基于发生惊恐发作的频率、或通过疾病的CGI疾病严重程度量表(illness scale)已被诊断患有恐慌症的患者的惊恐性障碍方面将是有效的。可以进一步预期，本发明的化合物在诱导在这些评价中测得的某些因素的改善方面将是有效的，如减小惊恐发作的频率或消除惊恐发作、疾病CGI疾病严重程度量表的改善或CGI整体改善得分：1(大大改善)、2(大为改善)或3(最低程度改善)。还可以预期，本发明的化合物在预防惊恐性障碍的复发方面将是有效的。

社交焦虑症(还称作社交恐怖症)的特征在于，对一种或多种社交状况或表现状况的显著和持续的恐惧，其中人暴露于不熟悉的人或暴露于其他人的可能的监视(American Psychiatric Association，1994a)。暴露于令人恐惧的情景几乎总是激发焦虑，该焦虑可以接近惊恐发作的强度。借助于强烈的焦虑或苦恼可以避免或忍受令人恐惧的情景。在令人恐惧的情景中回避、焦急期待、或苦恼会显著干扰人的正常的常规、职业或学术功能、或社交活动或关系，或对患有恐惧症存在显著苦恼。较小程度的表现焦虑或羞怯通常并不需要精神药物治疗。可以预期，本发明的化合物在通过给予任何以下测试来治疗已经被诊断患有社交焦虑症的患者的社交焦虑症方面将是有效的：Liebowitz社交焦虑量表(LSAS)、CGI疾病的严重程度量表、汉密尔顿焦虑率量表(HAM-A)、汉密尔顿抑郁率量表(HAM-D)、DSM-IV的轴V社交和职业功能评定量表、轴II(ICD-10)世界卫生组织残疾评估进度表2(DAS-2)、Sheehan残疾量表、Schneier无能档次、世界卫生组织生活质量-100(WHOQOL-100)、或如在Bobes，1998(J Clin Psychiatry.1998；59 Suppl 17：12-9)中所描述的其它测试，将其以引用方式结合于本文。进一步可以预期，ALDH-2抑制剂在诱导如通过这些测试测量的改善方面将是有效的，如在Liebowitz社交焦虑量表(LSAS)中从基线的变化，或CGI整体改善得分：1(大大改善)、2(大为改善)或3(最低程度改善)。还预期，本发明的化合物在预防社交焦虑症的复发方面将是有效的。

广泛性焦虑障碍的特征在于，过度焦虑和担心(担心的期待)，其持续至少6个月并且人发现对其难以控制(American PsychiatricAssociation，1994a)。它必须伴随以下6种症状中的至少3种：心神不定(坐立不安)或感觉紧张或急切(紧张不安)、容易疲倦、难以集中注意力或失神、易怒(易激惹)、肌肉紧张、睡眠障碍。这种障碍的诊断标准进一步详细地描述在DSM-IV中，将其以引用方式结合于本文。(American Psychiatric Association，1994a)。可以预期，ALDH-2抑制剂在治疗按照在DSM-IV中描述的诊断标准已被诊断患有这种障碍的患者的广泛性焦虑障碍方面将是有效的。进一步预期，本发明的化合物在减少这种障碍的症状方面将是有效的，如以下症状：过度的担心和焦虑、很难控制担心、心神不定或感觉紧张或急切、容易疲倦、难以集中注意力或失神、易怒、肌肉紧张、或睡眠障碍。还预期，ALDH-2抑制剂在预防广泛性焦虑症的复发方面将是有效的。

在一种优选的实施方式中，本发明提供了一种治疗或管理以下适应证的方法：抑郁症和焦虑性障碍。抑郁症的实例是重度抑郁性障碍或情绪恶劣性障碍。焦虑性障碍的实例是惊恐性障碍、没有惊恐性障碍病史的广场恐怖症、特定恐惧症、社交恐怖症、强迫症、创伤后应激障碍、急性应激障碍或广泛性焦虑障碍。

测试

如在上面引用的专利和专利申请中、以及在以下实施例中所描述的，并通过对本领域技术人员显而易见的方法，进行活性测试。例如，如在“The Mitochondrial Monoamine Oxidase-AldehydeDehydrogenase Pathway：A Potential Site of Action of Daidzin”，J.Med.Chem.(2000)43：4169-4179中所描述的。通常，测试(分析)化学式I的化合物以独立地使用密度梯度纯化的线粒体制剂的膜和溶解产物作为各自的酶源来确定它们对MAO和ALDH-2的影响。结果以IC50值表示。

评估ALDH-2抑制剂在治疗精神病障碍的效能的方法在本领域是众所周知的并且对于本领域技术人员来说是显而易见的。例如，用于评估抗抑郁和/或抗焦虑效应的动物模型包括但不限于强迫游泳实验、尾悬吊试验、防御掩埋试验、明/暗偏爱试验、母体分离试验、高架十字迷宫实验(Elevated Plus-Maze test)、以及光增强的惊吓试验。神经生物学试验包括但不限于微渗析，该微渗析用来测量药物对目标脑区中去甲肾上腺素、血清素、以及多巴胺浓度的影响。糖皮质激素受体表达的测量还可以用来评估效能并且可以经由RNA印迹、蛋白质印迹、RNA酶保护、原位杂交、免疫细胞化学，以及通过体内测定糖皮质激素受体移位和结合于核DNA来进行。

药物组合物

化学式I的化合物通常以药物组合物的形式给予。因此，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包含作为活性组分的一种或多种化学式I的化合物、或其药用盐或酯，以及一种或多种药用赋形剂、载体(包括惰性固体稀释剂和填料)、稀释剂(包括无菌水溶液和各种有机溶剂)、渗透增强剂(渗透促进剂)、增溶剂以及佐剂。可以单独或与其它治疗剂组合来给予化学式I的化合物。这样的组合物以制药领域中众所周知的方式加以制备(参见例如，Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mace Publishing Co.，Philadelphia，PA 17^th Ed.(1985)以及“Modern Pharmaceutics”，MarcelDekker，Inc.3^rdEd.(G.S.Banker & CT.Rhodes，Eds.)。

给药

化学式I的化合物可以通过任何具有相似效用的可接受的给药模式以单剂量或多剂量给予，例如，如在那些以引用方式结合的专利和专利申请中所描述的，包括直肠、口腔、鼻内和经皮途径，通过动脉内注射、静脉内、腹膜内、胃肠道外、肌内、皮下、口服、局部给予，作为吸入剂，或者通过浸渍或涂布装置诸如支架(stent)，例如，或插入动脉的圆柱形聚合物给予。

用于给药的一种模式是肠外，尤其是通过注射。本发明的新型化合物可以结合于其中用于通过注射给药的形式包括含水或油混悬剂(悬浮液)、或乳剂(乳浊液)，采用芝麻油、玉米油、棉子油、或花生油、以及酏剂、甘露醇、右旋糖、或无菌水溶液、以及类似的药物载体。在盐水中的水溶液也常规用于注射，但在本发明的范围内是较少优选的。也可以采用乙醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等(以及其合适的混合物)、环糊精衍生物、以及植物油。可以例如通过使用涂层(如卵磷酯)、在分散体系的情况下通过维持所需要的颗粒大小以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。可以通过各种抗菌药和抗真菌药，例如，对羟基苯甲酸酯类、氯代丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等来达到防止微生物的作用。

通过在适当的溶剂(当需要时，具有如以上列举的各种其它组分)中加入所需量的化学式I的化合物、接着过滤灭菌来制备无菌注射溶液。通常，通过将各种经灭菌的活性组分加入到无菌载体中来制备分散体系，其中无菌载体包含基本(碱性，basic)分散介质和所需要的来自以上列举的其它组分。在无菌粉末用于制备无菌可注射溶液的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，该技术从其先前无菌过滤的溶液产生活性成分以及任何额外的期望成分的粉末(散剂)。

口服给药是用于给予化学式I的化合物的另一种途径。给药可以借助于胶囊剂或肠溶衣片剂等。在制备包括至少一种化学式I的化合物的药物组合物时，活性组分通常用赋形剂加以稀释和/或封装在这样的载体中使得可以具有胶囊剂、小药囊、纸或其它容器的形式。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体、或液体材料(如上述)，其可以作为用于活性组分的赋形剂、载体或介质。因此，组合物可以具有以下形式：片剂、丸剂、散剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液、糖浆剂、气雾剂(作为固体或在液体材料中)、包含例如按重量计高达10％的活性化合物的软膏剂、软和硬胶囊剂、无菌注射溶液、以及无菌包装散剂。

合适的赋形剂的某些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆、以及甲基纤维素。这些剂型可以另外包括：润滑剂如滑石粉、硬脂酸镁、以及矿物油；湿润剂；乳化和悬浮剂；防腐剂如羟苯甲酯和羟苯丙酯；甜味剂；以及增香剂。

通过采用本领域已知的步骤(方法，procedure)，可以配制本发明的组合物，以便在给予患者以后提供活性组分的快速、持续或延迟释放。用于口服给药的控释药物递送系统包括含有聚合物涂布的贮囊或药物-聚合物基质剂型的渗透泵系统和溶解系统。在美国专利第3,845,770号、第4,326,525号、第4,902514号、以及第5,616,345号中给出了控释系统的实例。用于本发明的方法的另一种剂型采用了透皮递送装置(“贴剂”)。这样的透皮贴剂可以用来以受控量提供本发明的化合物的连续或不连续输注。用于递送药剂的透皮贴剂的结构和应用在本领域是众所周知的。参见，例如，美国专利第5,023,252号、第4,992,445号以及第5,001,139号。可以构造这样的贴剂以用于连续、脉动、或根据需要递送药剂。

这些组合物优选被配制成单位剂型。术语“单位剂型”是指物理上分散的单位，其适合作为用于人受治疗者和其它哺乳动物的单位剂量，每个单位包含预定量的计算出产生期望的治疗效应的活性物质，以及合适的药物赋形剂(例如，片剂、胶囊剂、针剂(安瓿剂))。化学式I的化合物在宽剂量范围内是有效的并且通常以药物有效量给予。优选地，对于口服给药，每个剂量单位包含10mg至2g的化学式I的化合物，更优选10至700mg，而对于肠外给药，优选10至700mg的化学式I的化合物，更优选约50-200mg。然而，应当理解，实际给予的化学式I的化合物的量将由医师根据有关的情况来确定，包括要治疗的病症，选择的给药途径，给予的实际化合物以及其相对活性，个别患者的年龄、体重、以及反应，患者症状的严重性等。

为了制备固体组合物如片剂，将主要的活性组分与药物赋形剂进行混合以形成包含本发明的化合物的均相混合物的固体预配制组合物。当提及这些预配制组合物为均相时，它是指活性组分被均匀分散在整个组合物中，使得组合物可以容易地被细分成同等有效的单位剂型如片剂、丸剂以及胶囊剂。

本发明的片剂或丸剂可以被涂布或以其它方式被复合以提供一种具有延长作用的优点的剂型，或保护片剂或丸剂免受胃的酸性条件。例如，片剂或丸剂可以包括内部剂量和外部剂量成分，后者具有在前者之上的被膜(envelope)的形式。可以通过肠溶层来隔开这两种成分，其中肠溶层用来阻止在胃中的崩解并且允许内部成分完整无损地进入十二指肠或被延迟释放。各种材料可以用于这样的肠溶层或涂层，这样的材料包括许多高分子酸以及高分子酸与这样的材料如虫胶、十六醇、以及醋酸纤维素的混合物。

用于吸入法(吸入剂)或吹入法(吹入剂)的组合物包括在药用水溶剂或有机溶剂、或其混合物中的溶液和悬浮液，以及散剂。液体或固体组合物可以包含如上文所述的合适的药用赋形剂。优选地，通过口服或鼻呼吸途径给予这些组合物以获得局部或全身效应。可以通过使用惰性气体来雾化在优选的药用溶剂中的组合物。可以直接从雾化装置吸入雾化溶液，或雾化装置可以连接于面罩帐状物(tent)、或间歇正压呼吸机。可以从以适当方式递送剂型的装置，优选口服或鼻途径，给予溶液、混悬剂、或散剂组合物。

包括以下实施例以说明本发明的优选实施方式。本领域技术人员应当明了，在随后的实施例中披露的技术表示由发明人发现的用于在本发明的实施中很好地起作用的技术，因此可以被认为构成用于其实施的优选方式。然而，根据本发明的披露内容，本领域技术人员应当明了，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以对所披露的具体实施方式进行许多变化并且仍然获得相同或类似的结果。

实施例1

化学式(4)的化合物的制备

A.化学式(4)的化合物的制备，其中R是苯基

使装备有冷凝器的50mL圆底烧瓶装载有苯甲酰胺(化学式(b)的化合物，363.4mg，3.0mmol)和1.3-二氯丙酮(457.1mg，3.6mmol，1.2当量)。在氮气氛下、在130℃下加热该混合物1小时。在冷却至室温以后，通过从乙腈(6mL)再结晶来纯化所得的混合物。在回流反应条件下加热悬浮液5分钟，然后冷却至环境温度。通过玻璃过滤器来过滤所得的固体，并用乙腈(2mL)洗涤过滤器上的晶体。获得了作为无色粉末的期望的产物，4-(氯甲基)-2-苯基-1，3-噁唑(285.8mg，1.48mmol，49％)。

B.化学式(4a)的其它化合物的制备，其中R是苯基

类似地，按照实施例1A的步骤，但用化学式(b)的其它化合物代替苯甲酰胺，制备了化合物R¹WCl的其它化学式。例如：

4-(氯甲基)-2-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑；

2-(3，5-二氟苯基)-4-(氯甲基)-1，3-噁唑；

2-(3，4-二氟苯基)-4-(氯甲基)-1，3-噁唑；

4-(氯甲基)-2-(4-氟苯基)-1，3-噁唑；

4-(氯甲基)-2-(4-氯苯基)-1，3-噁唑；

4-(氯甲基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑；以及

4-(氯甲基)-2-(3，4，5-三氟苯基)-1，3-噁唑。

C.化学式(4a)的化合物的制备，其中R是4-氟苯基

将4-氟苯碳酰肼(0.3g，2mmol)悬浮在氯-1，1，1-三甲氧基乙烷(2ml)中。向该悬浮液加入乙酸(1ml)，并且在160℃下在微波炉中加热溶液30分钟。在减压下除去溶剂，并利用Biotage、用20％乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化残留物，以提供5-(氯甲基)-3-(4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑，产率为89％。

D.化学式(4b)的化合物的制备，其中R是5-氟-3-三氟甲基苯基并且R ⁵ 是甲基

步骤1

向5-氟-3-(三氟甲基)苯甲腈(15.0g，79.3mmol)在乙醇(30ml)中的溶液中加入50％羟基胺在水(10ml，151.5mmol)中的溶液，然后在80℃下加热所得的混合物2小时。将混合物冷却至室温，在减压下除去溶剂，然后加入30ml的水。声处理悬浮液，并滤出固体，用水(2×20ml)洗涤，并在减压下干燥，以提供作为白色固体的[5-氟-3-(三氟甲基)-苯基](羟基亚氨基)甲胺。MS 223.1(M+H)。

步骤2

向[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](羟基亚氨基)-甲胺(8.884g，40mmol)在无水二氯甲烷/N，N-二甲基甲酰胺(60/20ml)的混合物中的溶液中添加2-氯丙酰氯(6.0ml，58.7mmol)和二异丙基乙胺(14.0ml，80.3mmol)，然后在室温下搅拌混合物两小时。然后在搅拌的情况下回流混合物过夜，冷却至室温，并在减压下除去溶剂。略微在真空下蒸馏残留物，并保留在95-105℃/0.8-1.0mm Hg下沸腾的部分，以提供作为黄色油的5-(氯乙基)-3-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑，MS 295.1(M+H)。

可替换地，可以通过在硅胶上快速层析法、用乙酸乙酯/己烷(1/4)洗脱来纯化产物。

E.化学式(4c)的化合物的制备，其中R是3-三氟甲基苯基

步骤1-化学式(k)的化合物的制备

向冰浴中的氯代肟基乙酸乙酯(6.68g，44.09mmol)在四氢呋喃(90mL)中的搅拌溶液中缓慢添加3-(三氟甲基)苯基乙炔(5.0g，29.39mmol)，接着滴加三乙胺(8.19mL，58.78mmol)。在室温下搅拌所得的混合物过夜，然后通过一层硅胶(顶部)和无水Na₂SO₄(底部)过滤混合物，并用乙酸乙酯洗涤。用水洗涤滤液，用硫酸钠干燥有机层，然后在减压下除去溶剂。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9)来纯化残留物，以提供5-[3-(三氟甲基)苯基]异噁唑-3-羧酸乙酯。

类似地制备5-(2-吡啶基)异噁唑-3-羧酸乙酯。

步骤2-化学式(1)的化合物的制备

向冰浴中的5-[3-(三氟甲基)苯基]异噁唑-3-羧酸乙酯(2g，7mmol)在乙醇(70mL)中的搅拌溶液中分批添加硼氢化钠(1.06g，28mmol)。在室温下搅拌所得的混合物1.5小时，然后用饱和氯化铵水溶液骤冷。在减压下从混合物中除去溶剂，并且将残留物溶解在乙酸乙酯中并用水洗涤。然后用硫酸钠干燥有机层，并在减压下除去溶剂。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯∶己烷＝2∶3)来纯化残留物以提供{5-[3-(三氟甲基)苯基]异噁唑-3-基}甲-1-醇。

类似地制备(5-(2-吡啶基)异噁唑-3-基)甲-1-醇。

步骤3-化学式(4c)的化合物的制备

在0℃下向{5-[3-(三氟甲基)苯基]异噁唑-3-基}甲-1-醇(0.28g，1.15mmol)和四溴化碳(0.5g，1.5mmol)在二氯甲烷(亚甲基氯，甲叉二氯)(10mL)中的搅拌悬浮液中滴加三苯基膦(0.41g，1.58mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。在0℃下搅拌所得的混合物1小时，然后将反应混合物倒入乙酸乙酯和己烷(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4，50mL)中。通过薄层硅胶来过滤所得的悬浮液，并用乙酸乙酯和己烷(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)洗涤。在减压下浓缩滤液，并通过硅胶柱层析(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)来纯化残留物，以提供3-(溴甲基)-5-[3-(三氟甲基)苯基]异噁唑。

类似地制备3-(氯甲基)-5-(2-吡啶基)异噁唑。

实施例2

化学式(5)的化合物的制备

步骤1-化学式(9)的化合物的制备

在90℃下搅拌1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)乙-1-酮(20g，120mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(23g，181mmol)的混合物2小时。在冷却至室温以后，反应混合物提供黄色沉淀物，用乙酸乙酯(3×30ml)、水(2×50ml)洗涤该沉淀物，然后在减压下干燥，以产生作为反式异构体的3-(二甲基氨基)-1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮(9)；MS 222.1(M+H)。

步骤2-化学式(5)的化合物的制备

在0℃下向3-(二甲基氨基)-1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮(20.0g，90.37mmol)在无水氯仿(100ml)中的溶液中添加N-碘代琥珀酰亚胺(23.5g，99.22mmol)和硅胶(40g)。在0℃下搅拌反应混合物60分钟，然后滤出不溶性物质。用含水硫代硫酸钠(0.5M，2×50ml)，接着用盐水(100ml)洗涤滤液，然后用硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，以提供橙色固体。向该固体中添加甲醇(30ml)，并且声处理混合物，过滤，用甲醇(2×5ml)洗涤固体，然后在减压下干燥固体，以产生作为浅黄色固体的3-碘-7-甲氧基苯并吡喃-4-酮。

将该产物(9.36g，30.98mmol)溶解在无水氯仿(10ml)中，并冷却至-78℃。向该溶液中添加三溴化硼在二氯甲烷(90ml，90mmol)中的1.0M溶液，然后在-78℃下搅拌混合物1小时。使混合物加热至室温，并搅拌4天。然后将混合物倒入水(200ml)中，滤出棕色固体，用水(4×100ml)、以及氯仿(3×20ml)洗涤。在减压下浓缩滤液，以产生黄色凝胶，向该黄色凝胶中添加二氯甲烷(20ml)，并声处理混合物。获得浅黄色固体，并滤出，用二氯甲烷(2×5ml)洗涤，然后在减压下干燥，以提供7-羟基-3-碘苯并吡喃-4-酮。

实施例3

化学式I的化合物的制备

步骤1.化学式(6)的化合物的制备，其中R ¹ 是4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)、而W是亚甲基

在室温和氮气下，将7-羟基-3-碘苯并吡喃-4-酮(864mg，3.0mmol)、5-(氯甲基)-4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑)(875mg，3.0mmol)、碘化钠(450mg，3.0mmol)、以及碳酸钾(552mg，4.0mmol)的混合物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中。在60℃下加热混合物1小时，冷却至室温，然后将水(30ml)加入到混合物中。用二氯甲烷(3×30ml)提取含水混合物，并用盐水(30ml)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，然后在减压下从滤液中除去溶剂。粗产物从乙酸乙酯(4ml)的结晶给出3-碘-7-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮，化学式(6)的化合物。

步骤2-化学式I的化合物的制备，其中R ¹ 是苯基(1，3-噻唑-5- 基)，R ² 是4-甲基磺酰胺，R ³ 是氢，V是氧，X、Y、和Z是-CH-，而W是亚甲基

向3-碘-7-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮(55.0mg，0.10mmol)、4-(二羟基硼)-(甲磺酰基)苯胺(22.5mg，0.15mmol)、二-(三苯基膦)二氯化钯(II)(3.5mg，0.005mmol)的混合物中添加二甲氧基乙烷(2ml)和碳酸钠水溶液(2M，0.1ml，2当量)。回流该混合物1小时，冷却至环境温度，通过塞里塑料(硅藻土)(3g)过滤，并用乙酸乙酯(50ml)洗涤塞里塑料。用盐水(30ml)洗涤滤液，并用硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，并在硅胶上层析残留物，用乙酸乙酯/己烷50/1洗脱，之后从乙酸乙酯(3ml)结晶产物，以提供3-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-7-({2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮。

B.

类似地，制备了化学式I的以下化合物：

3-(2H，3H-苯并[e]1，4-二氧杂环己烷(二噁烷)-6-基)-7-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；

3-[2，4-二(叔丁氧基)嘧啶-5-基]-7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；以及

5-[7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮。

实施例4

化学式I的化合物的制备

A.化学式I的化合物的制备，其中R ¹ 是2-[5-氟-3-(三氟甲基) 苯基]-1，3-噁唑，R ² 是4-羟基，R ³ 是氢，X、Y和Z是-CH-，V是氧，而W是亚甲基

将4′，7-二羟基异黄酮(101.7mg，0.40mmol)、如在实施例1中描述而制备的4-(氯甲基)-2-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑(111.8mg，040mmol，1.0当量)、碘化钠(59.6mg，0.40mmol，1.0当量)、以及氢氧化钾粉末(22.4mg，0.4mmol，1.0当量)置于装备有冷凝器的25mL烧瓶中。在室温和氮气下，向烧瓶中加入二甲亚砜(3mL)。在60℃下加热溶液1小时。向混合物中加入水(30mL)，然后用乙酸乙酯(30mL×3)对整体进行提取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层并用Na₂SO₄干燥，以提供作为无色油的粗混合物(204.7mg)。通过柱层析(硅胶＝25g，用己烷/乙酸乙酯＝7∶1洗脱)来纯化粗混合物，以提供作为无色晶体的粗产物(149.3mg)。这种粗产物的再结晶提供了作为无色粉末的7-({2-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基]-(1，3-噁唑-4-基)}甲氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮。

B.

类似地，按照以上实施例4A的步骤，用化学式(4)的其它化合物代替4-(氯甲基)-2-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑，制备了化学式I的以下化合物：

7-{[2-(4-氟苯基)(1，3-噁唑-4-基)]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；以及

7-{[2-(4-氯苯基)(1，3-噁唑-4-基)]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮。

实施例5

化学式I的化合物的制备

A.化学式I的化合物的制备，其中R ¹ 是3-(三氟甲基)-苯基 [1，2，4]噁二唑基，R ² 是4-羟基，R ³ 是氢，X、Y和Z是-CH-，V是氧，并且W是亚甲基

在80℃下、在氩气下在搅拌的情况下，加热黄豆苷元(100mg，0.4mmol)、3-氯甲基-5-(3-三氟甲基(苯基[1，2，4]噁二唑(108mg，0.41mmol)以及碳酸钾(0.63mg，0.45mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的混合物4.5小时。在冷却至室温后，用约12ml的水骤冷混合物，并搅拌30分钟。滤出形成的沉淀物，用水洗涤三次，然后在真空下干燥，以提供粗产物(152mg)。在硅胶上层析粗产物，用5％至50％乙酸乙酯/己烷洗脱，提供了纯3-(4-羟苯基)-7-({5-[3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.58(s，1H)，8.48-8.39(m，3H)，8.12(d，1H，J＝8.0Hz)，8.08(d，1H，J＝8.8Hz)，7.92(t，1H，J＝8.8Hz)，7.42-7.38(m，3H)，7.23(d，1H，J＝9.2Hz)，6.82(d，2H，J＝8.8Hz)，5.61(s，2H)。LC/MS分析：t_R＝21.98分钟(线性梯度B 5％→90％)，(ESI)m/z 481.5(M+H)⁺。

B.化学式I的化合物的可替换制备，其中R ¹ 是3-(三氟甲基) 苯基[1，2，4]噁二唑基，R ² 是4-羟基，R ³ 是氢，X、Y和X是-CH-， V是氧，并且W是亚甲基

向黄豆苷元(2.0g，7.87mmol)在丙酮(80ml)中的悬浮液中加入2N含水氢氧化钾(3.94ml，7.87mmol)，并声处理混合物几分钟。向该混合物中加入3-氯甲基-5-(3-三氟甲基苯基)-[1，2，4]噁二唑(2.17g，8.26mmol)，并回流反应混合物3天。在减压下浓缩混合物，并将残留物溶解在甲醇中，与硅胶混合，然后在减压下除去溶剂。通过快速柱层析、用二氯甲烷/甲醇(95/5至90/10)洗脱进行纯化，以提供作为白色固体的纯3-(4-羟苯基)-7-({5-[3-(三氟甲基)苯基]-(1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮。

C.化学式I的化合物的制备，其中R ³ 是氢，X、Y和Z是-CH-，并且V是氧，变化R ¹ 和R ²

类似地，按照以上实施例5A或5B的步骤，用化学式R¹CH₂X的其它化合物代替3-氯甲基-5-(3-三氟甲基苯基)-[1，2，4]噁二唑，其中R¹和X如上述所定义的，制备了化学式I的以下化合物。

3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲酸；¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：13.1(br s，1H)，9.59(br s，1H)，8.38(s，1H)，8.08(s，1H)，8.05(d，1H，J＝9.0Hz)，7.94(d，1H，J＝7.8Hz)，7.75(d，1H，J＝7.7Hz)，7.56(dd，1H，J＝7.5Hz，J＝7.8Hz)，7.40(d，2H，J＝8.7Hz)，7.29(d，1H，J＝1.9Hz)，7.18(dd，1H，J＝1.9Hz，J＝9.0Hz)，6.82(d，2H，J＝8.7Hz)，5.37(s，2H)。(ESI)m/z 389(M+H)⁺。

3-(4-羟苯基)-7-[(5-苯基(1，2，4-噁二唑-3-基))甲氧基]苯并吡喃-4-酮；¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：9.58(s，1H)，8.41(s，1H)，8.15(d，2H，J＝7.2Hz)，8.08(d，1H，J＝9.0Hz)，7.72-7.63(m，3H)，7.42-7.38(m，3H)，7.23(d，1H，J＝9.0Hz)，6.82(d，2H，J＝8.7Hz)，5.58(s，2H)。(ESI)m/z 413.4(M+H)⁺。

3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲腈；(ESI)m/z 370(M+H)⁺。

3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲酰胺；¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：9.56(s，1H)，8.41(s，1H)，8.35(d，2H，J＝8.1Hz)，8.09-8.01(m，3H)，7.40(m，3H)，7.22(dd，1H，J＝8.8，2.1Hz)，6.82(d，2H，J＝8.7Hz)，5.61(s，2H)。(ESI)m/z 481.6(M+H)⁺。

3-(4-羟苯基)-7-{[5-(2-甲氧基苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲氧基}苯并吡喃-4-酮；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：9.57(s，1H)，8.40(s，1H)，8.07(d，1H，J＝8.8Hz)，8.03(dd，1H，J＝8.0，1.6Hz)，7.69(m，1H)，7.42-7.15(m，6H)，6.82(d，2H，J＝8.4Hz)，5.56(s，2H)，3.95(s，3H)。(ESI)m/z 443.3(M+H)⁺。

3-(4-羟苯基)-7-{[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基}苯并吡喃-4-酮；(K-28-AR-1)¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：9.55(s，1H)，8.39(s，1H)，8.06(d，1H，J＝8.8Hz)，7.89(s，1H)，7.84-7.66(m，3H)，7.41(d，2H，8.4Hz)，7.29(s，1H)，7.20(d，1H，J＝8.4Hz)，6.82(d，2H，J＝8.4Hz)，5.40(s，2H)。(ESI)m/z 413(M+H)⁺。

3-(4-羟苯基)-7-{[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]甲氧基}苯并吡喃-4-酮；(DM-K-4-P3)；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：9.54(s，1H)，8.43-8.40(m，2H)，8.26(d，1H，J＝1.8Hz)，8.07(d，1H，J＝8.9Hz)，7.54(d，1H，J＝8.9Hz)，7.41(d，2H，J＝8.7Hz)，7.37(d，1H，J＝2.4Hz)，7.21(dd，1H，J＝2.4Hz，J＝8.9Hz)，6.82(d，2H，J＝8.7Hz)，5.56(s，2H)，4.03(s，3H)。(ESI)m/z 511(M+H)⁺。

7-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；(DM-K-28-AR-2)，(ESI)m/z 431(M+H)⁺。

7-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：9.57(s，1H)，8.42(s，1H)，8.33(d，1H，J＝8.4Hz)，8.26(s，1H)，8.17(d，1H，J＝8.4Hz)，8.08(d，1H，J＝8.8Hz)，7.41(m，3H)，7.22(dd，1H，J＝9.2，2.0Hz)，6.82(d，2H，J＝8.8Hz)，5.62(s，2H)，(ESI)m/z 499(M+H)⁺。

7-({5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：9.54(s，1H)，8.55-8.48(m，1H)，8.44-8.40(m，2H)，8.07(d，1H，J＝8.9Hz)，7.83(dd，1H，J＝9.8Hz，J＝9.5Hz)，7.41(d，2H，J＝8.6Hz)，7.38(d，1H，J＝2.4Hz)，7.21(dd，1H，J＝2.4Hz，J＝8.9Hz)，6.82(d，2H，J＝8.6Hz)，5.59(s，2H)，(ESI)m/z 499(M+H)⁺。

7-({5-[2，5-二(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：9.57(s，1H)，8.52(s，1H)，8.42(s，1H)，8.38-8.31(m，2H)，8.08(d，1H，J＝9.0Hz)，7.41(d，2H，8.7Hz)，7.40(s，1H)，7.22(dd，1H，J＝1.9Hz，J＝9.0Hz)，6.82(d，2H，J＝8.7Hz)，5.66(s，2H)，(ESI)m/z 549(M+H)⁺。

3-(3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)苯甲酸丙-2-烯酯；(ESI)m/z 497(M+H)⁺。

3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲酸丙-2-烯酯；LC/MS分析：t_R＝23.62分钟(等度(无梯度)，65％B)，(ESI)m/z 429(M+H)⁺。

3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲酸甲酯；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：9.54(s，1H)，8.38(s，1H)，8.10(s，1H)，8.05(d，1H，J＝8.8Hz)，7.96(d，1H，J＝7.7Hz)，7.79(d，1H，J＝7.5Hz)，7.60(dd，1H，J＝7.5Hz，J＝7.7Hz)，7.41(d，2H，J＝8.5Hz)，7.27(s，1H)，7.18(dd，1H，J＝1.5Hz，J＝9.0Hz)，6.82(d，2H，J＝8.5Hz)，5.38(s，2H)，3.88(s，3H)，(ESI)m/z 403(M+H)⁺。

4-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲酸乙酯；(ESI)m/z 417(M+H)⁺。

3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲酸甲基乙酯；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：9.56(s，1H)，8.39(s，1H)，8.08(s，1H)，8.05(d，1H，J＝9.0Hz)，7.95(d，1H，J＝7.8Hz)，7.78(d，1H，J＝7.7Hz)，7.58(dd，1H，J＝7.6Hz，J＝7.9Hz)，7.41(d，2H，J＝8.3Hz)，7.28(d，1H，J＝1.9Hz)，7.18(dd，1H，J＝1.9Hz，J＝9.0Hz)，6.82(d，2H，J＝8.3Hz)，5.37(s，2H)，5.18-5.14(m，1H)，1.33(d，6H，J＝6.3Hz)，(ESI)m/z 431(M+H)⁺。

4-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲酸甲酯。

4-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲酸；(ESI)m/z 389(M+H)⁺。

4-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲酰胺；¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：9.54(s，1H)，8.38(s，1H)，8.07-8.04(m，3H)，7.87(d，1H，J＝8.0Hz)，7.66(d，1H，J＝7.6Hz)，7.51(m，1H)，7.41(m，3H)，7.28(d，1H，J＝2.0Hz)，7.18(dd，1H，J＝9.2，2.0Hz)，6.82(d，2H，J＝8.4Hz)，5.33(s，2H)，(ESI)m/z 388/389。

3-(4-羟苯基)-7-({5-[4-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：9.56(s，1H)，8.41(s，1H)，8.35(d，2H，J＝8.1Hz)，8.09-8.01(m，3H)，7.40(m，3H)，7.22(dd，1H，J＝8.8，2.1Hz)，6.82(d，2H，J＝8.7Hz)，5.61(s，2H)，(ESI)m/x481.6(M+H)⁺。

7-({5-[3，5-二(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：9.57(d，1H，J＝1.6Hz)，8.69(s，2H)，8.56(s，1H)，8.41(d，1H，J＝2.0Hz)，8.07(dd，1H，J＝8.8，2.0Hz)，7.40(m，3H)，7.22(d，1H，J＝8.8Hz)，6.82(d，2H，J＝6.4Hz)，5.63(s，2H)，(ESI)m/z 549.1(M+H)⁺。

3-(3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)苯甲腈；(ESI)m/z 438(M+H)⁺。

7-{[5-(3-氟苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮。¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：9.55(s，1H)，8.40(s，1H)，8.08(d，1H，J＝8.7Hz)，8.00(d，1H，J＝7.8Hz)，7.94(d，1H，J＝9.0Hz)，7.73-7.60(m，2H)，7.42-7.38(m，3H)，7.21(dd，1H，J＝9.0，2.4Hz)，6.82(d，2H，J＝8.7Hz)，5.59(s，2H)，(ESI)m/z 431(M+H)⁺。

3-(4-羟苯基)-7-[(3-苯基(1，2，4-噁二唑-5-基))甲氧基]苯并吡喃-4-酮；(ESI)m/z 413.4(M+H)⁺。

3-(4-羟苯基)-7-({3-[3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；(ESI)m/z 481.6(M+H)⁺。

3-(4-羟苯基)-7-({3-[4-氯苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；(ESI)m/z 447.2(M+H)⁺。

3-(4-羟苯基)-2-(三氟甲基)-7-({5-[3-(三氟甲基)苯基]-(1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：9.64(s，1H)，8.45(d，1H，J＝7.8Hz)，8.39(s，1H)，8.17-7.83(m，3H)，7.53(d，1H，J＝2.4Hz)，7.27(dd，1H，J＝8.7，2.1Hz)，7.08(d，2H，J＝8.7Hz)，6.82(d，2H，J＝8.4Hz)，5.65(s，2H)，(ESI)m/z 549(M+H)⁺。

7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-(4-羟苯基)-2-(三氟甲基)苯并吡喃-4-酮；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：9.67(s，1H)，8.32(d，1H，J＝8.4Hz)，8.25(s，1H)，8.17(d，1H，J＝8.4Hz)，8.02(d，1H，J＝8.4Hz)，7.54(d，1H，J＝1.6Hz)，7.27(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，7.08(d，2H，J＝8.0Hz)，6.82(d，2H，J＝8.8Hz)，5.66(s，2H)。(ESI)m/z 567(M+H)⁺。

3-(4-羟苯基)-7-({5-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-2-(三氟甲基)苯并吡喃-4-酮；(ESI)m/z 579(M+H)⁺。

3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲腈；

7-{2-[4-(4-氯苯基)吡唑基]乙氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-[(6-吡唑基(3-吡啶基))甲氧基]苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-(3-苯基丙氧基)苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-{[3-(三氟甲基)苯基]乙氧基}苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-1(2-苯基(1，3-噁唑-5-基))甲氧基]苯并吡喃-4-酮；

7-({5-[3-氟-5--(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]苯并吡喃-4-酮；

7-[2-(3-氟苯基)-2-氧代乙氧基]-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-(4-吡啶基甲氧基)苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-(2-苯基乙氧基)苯并吡喃-4-酮；

2-[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]乙腈；

7-[2-(4-氯苯氧基)乙氧基]-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-(2-吡啶基甲氧基)苯并吡喃-4-酮；

其在标准水解条件下被水解以产生：

7-{[5-(4-氟苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲氧基}-3-{4-[(甲磺酰基)-氨基]苯基}苯并吡喃-4-酮；

7-{3-[4-(4-氯苯基)吡唑基]丙氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-(3-苯基丙氧基)苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-[(6-吡唑基(3-吡啶基))甲氧基]苯并吡喃-4-酮；

7-((2R)-2-羟基-3-苯基丙氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-[(5-(3-吡啶基)(1，3，4-噁二唑-2-基))甲氧基]苯并吡喃-4-酮；

3-[(2-羟基-3-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基)甲基]-苯甲酸；

(2-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}(1，3-噁唑-4-基))-N-甲基甲酰胺；

7-{2-[4-(3-氯苯基)哌嗪基]乙氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-1(5-(2-吡啶基)异噁唑-3-基)甲氧基]苯并吡喃-4-酮；

7-[2-(4-氟苯基)乙氧基]-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-{2-[3-(三氟甲基)吡唑基]乙氧基}苯并吡喃-4-酮；以及

7-(1-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}-异丙氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮。

D.化学式(3)的化合物的制备

类似地，按照以上实施例5A或5B的步骤，用其中3-苯基基团被硝基基团取代的商用异黄酮代替3-羟基异黄酮和/或用化学式R¹CH₂X的其它化合物(其中R¹和X如上文所定义)代替3-氯甲基-5-(3-三氟甲基苯基)-[1，2，4]噁二唑，制备了化学式(3)的以下化合物。

3-{[3-(4-硝基苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲酸甲酯；(ESI)m/z 432(M+H)⁺。

3-(4-硝基苯基)-7-({5-[3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；(ESI)m/z 510.5(M+H)⁺。

7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-(4-硝基苯基)苯并吡喃-4-酮；(ESI)m/z 528.1(M+H)⁺。

3-(3-{[3-(4-硝基苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)苯甲酸丙-2-烯酯；(ESI)m/z 458(M+H)⁺。

3-{[3-(4-硝基苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲腈；(ESI)m/z 399(M+H)⁺。

7-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮。

E化学式I的化合物的制备，其中R ² 是4-羟基，R ³ 是氢，X、 Y和Z是-CH-，V是氧，并且W是亚甲基，变化R ¹

类似地，按照以上实施例5A或5B的步骤，用其中3-苯基基团被硝基基团取代的商用异黄酮来代替3-羟基异黄酮和/或用化学式R¹CH₂X的其它化合物(其中R¹和X如上文所定义)来代替3-氯甲基-5-(3-三氟甲基苯基)-[1，2，4]噁二唑，制备了化学式I的其它化合物。

实施例6

化学式I的化合物的制备

A.化学式I的化合物的制备，其中R ¹ 是(3-(1H-1，2，3，4-四唑-5- 基)苯基)1，2，4-噁二唑-5-基)，R ² 是4-羟基，R ³ 是氢，X、Y和Z是 -CH-，V是氧，并且W是亚甲基

在150℃下在1，2-二甲氧基乙烷(0.6ml)中微波加热3-(3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)苯甲腈(51mg，0.117mmol)、氧化二丁锡(IV)(15mg，0.059mmol，0.5当量)、以及叠氮三甲基硅烷(81mg，0.702mmol，6当量)的混合物20分钟。然后将反应混合物干装载在预填充柱(使用硅胶)上并通过快速层析进行纯化(硅胶，梯度，100％CH₂Cl₂与CH₂Cl₂/MeOH，3∶1)，以获得期望的由三甲基甲硅烷基保护的产物。将该中间体悬浮在乙腈(2ml)和水(1ml)中并加入一滴三氟乙酸。在真空下除去挥发性溶剂，以提供3-(4-羟苯基)-7-{[5-(3-(1，2，3，4-四唑-5-基)苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲氧基}苯并吡喃-4-酮(4mg)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：9.57(s，1H)，8.82(s，1H)，8.42-8.33(m，3H)，8.09(d，1H，J＝8.8Hz)，7.92(m，1H)，7.41(m，3H)，7.24(dd，1H，J＝8.8，1.6Hz)，6.82(d，2H，J＝8.4Hz)，5.62(s，2H).(ES-)m/z 479.2(M-1)

B.化学式I的化合物的制备，其中R ¹ 是(3-(1H-1，2，3，4-四唑-5- 基)苯基)，R ² 是4-羟基，R ³ 是氢，X、Y和X是-CH-，V是氧，并且W是亚甲基

类似地，从3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲腈开始并按照以上6A的步骤，制备了3-(4-羟苯基)-7-[(3-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)苯基)甲氧基]苯并吡喃-4-酮。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：9.56(s，1H)，8.39(s，1H)，8.21(s，1H)，8.06(m，2H)，7.73-7.67(m，2H)，7.40(d，2H，J＝8.4Hz)，7.31-6.81(m，5H)，5.42(s，2H)。(ESI)m/z 435(M+Na)⁺，(ES-)m/z411.1(M-1)

C.化学式I的化合物的制备，其中R ¹ 是(3-(1H-1，2，3，4-四唑-5- 基)苯基)

类似地，从化学式I的其它化合物开始，其中R¹是被氰基取代的苯基，并按照以上6A的步骤，制备了化学式I的其它化合物，其中R¹是3-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)苯基。

实施例7

化学式I的化合物的制备

A.化学式I的化合物的制备，其中R ¹ 是3-苯甲酸丙-2-烯酯并且R ² 是氨基

在60-65℃下加热3-[3-(4-硝基苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基氧基甲基]苯甲酸烯丙酯(164.6mg，0.36mmol)和连二亚硫酸钠(188mg，1.08mmol)在四氢呋喃(8ml)和水(4ml)中的悬浮液1小时。经2小时以5部分加入另外的连二亚硫酸钠(1.13g，6.48mmol)。在60-65℃下搅拌反应混合物过夜。反应混合物的¹H NMR表明，获得产物而没有起始原料。将反应混合物与硅胶(2g)混合，在减压下除去溶剂，然后将混合物施加于柱。通过快速层析、用二氯甲烷/甲醇(98/2)洗脱来纯化硅胶混合物，以提供作为黄色固体的3-{[3-(4-氨基苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲酸丙-2-烯酯(99.6mg，65％)。(ESI)m/z 428(M+H)⁺。

B.化学式I的化合物的制备，变化R ¹

类似地，用化学式(3)的其它化合物代替3-[3-(4-硝基苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基氧基甲基]苯甲酸烯丙酯，并按照以上7A的步骤，制备了化学式(4)的以下化合物：

3-(4-氨基苯基)-7-({5-[3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：8.46(d，1H，J＝7.9Hz)8.39(s，1H)，8.35(s，1H)，8.13(d，1H，J＝7.6Hz)，8.07(d，1H，J＝8.9Hz)，7.92(dd，1H，J＝7.9Hz，J＝7.9Hz)，7.37(d，1H，J＝1.8Hz)，7.27(d，2H，J＝8.3Hz)，7.21(dd，1H，J＝1.8Hz，J＝8.9Hz)，6.61(d，2H，J＝8.3Hz)，5.60(s，2H)，5.23(s，2H)；(ESI)m/z 480(M+H)⁺。

3-{[3-(4-氨基苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲酸甲酯；(ESI)m/z 402(M+H)⁺。

7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-(4-氨基苯基)苯并吡喃-4-酮；(ESI)m/z 498.2(M+H)⁺。

3-{[3-(4-氨基苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲腈；(ESI)m/z 369(M+H)⁺。

3-{[3-(4-氨基苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲酰胺；(ESI)m/z 387(M+H)⁺。

C.化学式I的化合物的制备，变化R ¹

类似地，用化学式(3)的其它化合物代替3-[3-(4-硝基苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基氧基甲基]苯甲酸烯丙酯，并按照以上3A的步骤，制备了化学式I的其它化合物。

实施例8

化学式I的化合物的制备

A.化学式I的化合物的制备，其中R ¹ 是3-(丙-2-烯基)苯甲酸酯，R ² 是4-[(甲磺酰基)氨基，R ³ 是氢，X、Y和Z是-CH-，V是氧，并且W是亚甲基

在0℃下，向3-{[3-(4-氨基苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲酸丙-2-烯酯(169.5mg，0.397mmol)和无水吡啶(34.5mg，0.44mmol)在干燥的二氯甲烷(3ml)中的混合物中加入甲磺酰氯(68.1mg，0.60mmol)。然后在室温下搅拌混合物21小时，接着与硅胶混合，并在减压下除去溶剂。快速层析硅胶混合物，用二氯甲烷/甲醇(99.5/0.5)洗脱，以提供作为白色固体的3-[(3-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基)甲基]苯甲酸丙-2-烯酯(160.9mg)。(ESI)m/z 506(M+H)⁺。

B.化学式I的化合物的制备，其中R ² 是4-[(甲磺酰基)氨基， R ³ 是氢，X、Y和Z是-CH-，V是氧，并且W是亚甲基，变化R ¹

类似地，用化学式(4)的其它化合物代替3-{[3-(4-氨基苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲酸丙-2-烯酯，并按照以上8A的步骤，制备了化学式I的以下化合物，其中R²是4-[(甲磺酰基)氨基：

3-[(3-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基)甲基]苯甲酸甲酯；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：9.84(br s，1H)，8.46(s，1H)，8.10(s，1H)，8.07(d，1H，J＝8.9Hz)，7.96(d，1H，J＝7.8Hz)，7.80(d，1H，J＝7.7Hz)，7.62-7.56(m，3H)，7.30(s，1H)，7.27(d，2H，J＝8.1Hz)，7.20(dd，1H，J＝1.5Hz，J＝9.0Hz)，5.39(s，2H)，3.03(s，3H)。(ESI)m/z 480(M+H)⁺。

3-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-7-({5-[3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：9.86(s，1H)，8.49(s，1H)，8.45(d，1H，J＝7.8Hz)，8.38(s，1H)，8.12(d，1H，J＝8.1Hz)，8.08(d，1H，J＝9.0Hz)，7.91(dd，1H，J＝7.9Hz，J＝7.9Hz)，7.57(d，2H，J＝8.6Hz)，7.41(d，1H，J＝2.3Hz)，7.28-7.21(m，3H)，5.61(s，2H)，3.03(s，3H)。(ESI)m/z 558(M+H)⁺。

7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}苯并吡喃-4-酮；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：9.85(s，1H)，8.49(s，1H)，8.33-8.08(m，4H)，7.56(d，2H，J＝8.7Hz)，7.42-7.22(m，4H)，5.62(s，2H)，3.02(s，3H)。(ESI)m/z576.1(M+H)⁺。

3-[(3-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基)甲基]-苯甲腈；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：9.84(s，1H)，8.47(s，1H)，8.07(d，1H，J＝9.2Hz)，8.00(s，1H)，7.86(d，2H，J＝7.6Hz)，7.66(dd，1H，J＝7.6，7.6Hz)，7.57(d，2H，J＝8.8Hz)，7.31-7.20(m，4H)，5.36(s，2H)，3.03(s，3H)。(ESI)m/z 447(M+H)⁺。

3-{[3-(4-甲磺酰基氨基苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲酰胺；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：9.83(s，1H)，8.46(s，1H)，8.06(d，1H，J＝8.9Hz)，8.01(s，2H)，7.87(d，1H，J＝7.5Hz)，7.65(d，1H，J＝7.9Hz)，7.57(d，2H，J＝8.6Hz)，7.50(dd，1H，J＝7.7，7.7Hz)，7.40(br s，1H)，7.30(d，1H，J＝2.2Hz)，7.26(d，2H，J＝8.6Hz)，7.19(dd，1H，J＝2.2，8.9Hz)，5.33(s，2H)，3.02(s，3H)。(ESI)m/z 465(M+H)⁺。

实施例9

化学式I的化合物的制备

A.化学式I的化合物的制备，其中R ¹ 是3-苯甲酸，R ² 是4-[(甲磺酰基)氨基，R ³ 是氢，X、Y和Z是-CH-，V是氧，并且W是亚甲基

向3-[(3-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基)甲基]苯甲酸丙-2-烯酯(88.8mg，0.176mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(10mg，0.009mmol)在干燥的四氢呋喃(2ml)中的溶液中加入吗啉(77mg，0.88mmol)，并在室温和氩气下搅拌混合物2小时。然后在减压下除去溶剂，并将残留物溶解在丙酮中，与硅胶混合，在减压下除去溶剂，然后用包含1％乙酸的二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脱硅胶，以提供3-[(3-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基)甲基]苯甲酸(67.8mg)；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：13.1(br s，1H)，9.84(s，1H)，8.47(s，1H)，8.08-8.06(m，2H)，7.94(d，1H，J＝7.8Hz)，7.76(d，1H，J＝7.7Hz)，7.58-7.45(m，3H)，7.30(d，1H，J＝1.8Hz)，7.27(d，2H，J＝8.5Hz)，7.20(dd，1H，J＝1.8Hz，J＝8.9Hz)，5.38(s，2H)，3.03(s，3H)。(ESI)m/z 466(M+H)⁺。

B.化学式I的化合物的制备，其中R ¹ 是3-苯甲酸，R ³ 是氢， X、Y和Z是-CH-，V是氧，并且W是亚甲基，变化R ²

类似地，用其中R¹是苯甲酸丙-2-烯酯的化学式I的其它化合物代替3-[(3-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基)甲基]苯甲酸丙-2-烯酯，并按照以上9A的步骤，制备了化学式I的以下化合物，其中R¹是苯甲酸：

3-(3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)苯甲酸；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：13.5(s，1H)，9.54(br s，1H)，8.62(s，1H)，8.40(s，1H)，8.36(d，1H，J＝7.7Hz)，8.25(d，1H，J＝7.8Hz)，8.08(d，1H，J＝8.9Hz)，7.79(dd，1H，J＝7.8Hz，J＝7.8Hz)，7.42-7.40(m，3H)，7.23(dd，1H，J＝1.6Hz，J＝9.0Hz)，6.82(d，2H，J＝8.4Hz)，5.59(s，2H)。(ESI)m/z 457(M+H)⁺。

3-{[3-(4-氨基苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲酸；(ESI)m/z 388(M+H)⁺。

实施例10

化学式I的化合物的制备

A.化学式I的化合物的制备，其中R ¹ 是3-甲基苯甲酸酯，R ² 是4-[(甲基氨基)羰氨基，R ³ 是氢，X、Y和Z是-CH-，V是氧，并且W是亚甲基

将3-{[3-(4-氨基苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲酸甲酯(100mg，0.25mmol)和异氰酸甲酯(57mg)在四氢呋喃(1ml)中的悬浮液置于封闭管中，并且在室温下搅拌混合物3天。反应混合物用二氯甲烷调成浆料，并在减压下除去溶剂，以提供粗3-[(3-{4-[(甲基氨基)羰氨基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基)甲基]苯甲酸甲酯。将固体溶解在甲醇/二氯甲烷的混合物中，与硅胶混合，除去溶剂，然后用甲醇/二氯甲烷(3/97)洗脱硅胶，以提供90mg的纯产物。(ESI)m/z 459(M+H)⁺。

B.化学式I的化合物的制备，其中R ¹ 是3-甲基苯甲酸酯，R ² 是4-乙酰氨基，R ³ 是氢，X、Y和Z是-CH-，V是氧，并且W是亚甲基

类似地，用乙酰氯代替异氰酸甲酯，并按照以上10A的步骤，制备了3-({3-[4-(乙酰氨基)苯基]-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基}甲基)苯甲酸甲酯。

实施例11

化学式I的化合物的制备

A.化学式I的化合物的制备，其中R ¹ 是2-[4-(4-甲氧基苯基) 哌嗪基]，R ² 是4-羟基，R ³ 是氢，X、Y和Z是-CH-，V是氧，并且W是亚乙基

步骤1

将1-(4-甲氧基苯基)哌嗪溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，并加入碳酸钾和1-溴-2-氯乙烷。在室温下搅拌所得的混合物过夜，滤出固体材料，然后在减压下从滤液中除去溶剂。通过biotage层析、用3∶7乙酸乙酯∶己烷洗脱来纯化残留物，以提供1-[4-(2-氯乙基)哌嗪基]-4-甲氧基苯。

步骤2

向1-[4-(2-氯乙基)哌嗪基]-4-甲氧基苯(0.929mmol)和4，7-二羟基异黄酮(0，929mmol)在丙酮(10ml)中的溶液中加入11％氢氧化钾(0.5ml)，并且在回流温度下搅拌混合物48小时。加入足够的甲醇以沉淀未反应起始原料，将其滤出，然后在减压下从滤液中除去溶剂。通过biotage柱层析、用5％甲醇/二氯甲烷洗脱来纯化残留物，以提供纯3-(4-羟苯基)-7-{2-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基]乙氧基}苯并吡喃-4-酮。

B.

类似地，制备了以下哌嗪基衍生物：

7-{2-[4-(4-氟苯基)哌嗪基]乙氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-(2-哌嗪基乙氧基)苯并吡喃-4-酮；

N-(2，4-二氟苯基)(4-{2-[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]乙基}哌嗪基)甲酰胺。

实施例12

化学式I的化合物的制备

A.化学式I的化合物的制备，其中R ¹ 是2-[3-氟-5-(三氟甲基) 苯基]-1，3-噁唑]，R ² 是4-羟基，R ³ 是氢，X、Y和Z是-CH-，V是氧，并且W是亚乙基

步骤1

在50mL圆底烧瓶中放置丙二酸二乙酯(3.72g，23.25mmol，5当量)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)。在室温下，经10分钟，向该溶液中分批加入氢化钠(在矿物油中的60％悬浮液，744.0mg，18.6mmol，4.0当量)。在搅拌30分钟以后，在0℃下经15分钟，加入4-(氯甲基)-2-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑(1.30g，4.65mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液，然后将反应混合物加热至环境温度。在室温下向该混合物中加入碘化钠(697.0mg，4.65mmol，1当量)。在相同温度下搅拌反应混合物2小时。然后将水加入到反应混合物(30mL)中并用乙酸乙酯(30mL×3)对整体进行提取。合并有机层，用盐水(30mL)洗涤并用硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂以后，通过硅胶柱层析(SiO₂＝80g，己烷∶EtOAc＝7∶1)重复纯化粗混合物。获得作为无色粉末的期望的产物，2-({2-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-4-y1}甲基)丙烷-1，3-二酸二乙酯(1.75g)。

步骤2

使用步骤1的产物而无需进一步纯化。将产物(606.7mg，1.50mmol)置于50mL圆底烧瓶中，并加入氯化锂(127.6mmol，3.01mmol，2当量)、二甲亚砜(5mL)和水(0.5mL)，然后在190-195℃下加热混合物3小时。向反应混合物中加入水(30mL)并用乙酸乙酯(30mL×3)对整体进行提取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层并用硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂以后，通过硅胶柱层析(SiO₂＝80g，己烷∶EtOAc＝3∶1)来纯化粗混合物。获得作为浅黄色油的期望的产物，3-{2-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-4-基}丙酸乙酯(345.5mg)。

步骤3

将步骤2的产物(330.0mg，0.996mmol)置于250mL圆底烧瓶中并溶解在四氢呋喃(3mL)中。在0℃和氮气氛下用氢化铝锂处理溶液。在搅拌30分钟以后，将塞里塑料(3g)加入到反应混合物中，接着依次加入甲醇(5mL)和水(3mL)。通过玻璃过滤器过滤所得的悬浮液，并用乙酸乙酯(50mL)洗涤在过滤器上的残留物。在减压下除去溶剂，以产生无色油(298.3mg)。通过硅胶柱层析(SiO₂＝80g，己烷∶EtOAc＝7∶1)来纯化粗混合物，以提供作为无色油的3-{2-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-4-y1}丙-1-醇(255.3mg，0.883mmol，89％)。

步骤4

向3-{2-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-4-y1}丙-1-醇(250.3mg，0.865mmol)中加入磷酸三苯酯(295.4mg，0.952mmol，1.1当量)和甲基碘(184.2mg，1.298mmol，1.5当量)的混合物。在130℃下加热混合物，同时加入另外量的甲基碘(184.2mg，1.298mmol，1.5当量)。加热反应混合物总共2小时，然后通过柱层析(SiO₂＝25g，己烷/EtOAc＝7∶1)接着通过制备性TLC(SiO₂＝6个板，己烷/EtOAc＝15∶1)加以纯化，以提供作为无色油的2-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基]-4-(3-碘丙基)-1，3-噁唑(116.1mg，0.291mmol，34％)。

步骤5

将4′，7-二羟基异黄酮(31.3mg，0.123mmol)、2-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基]-4-(3-碘丙基)-1，3-噁唑(48.9mg，0.123mmol，1.0当量)以及碳酸铯(40.0mg，0.123mmol，1.0当量)置于25mL烧瓶中。在室温下向该烧瓶中加入二甲亚砜(3mL)以溶解起始原料，并在室温下搅拌反应混合物15小时。向混合物中加入水(30mL)并用乙酸乙酯(30mL×3)对整体进行提取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层并用硫酸钠干燥，以提供作为无色油的粗混合物(64.2mg)。通过柱层析(SiO₂＝80g，己烷/EtOAc＝2∶1至1∶1)来纯化粗混合物，以提供作为无色晶体的7-(2-{2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，3-噁唑-5-基)}乙氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮(49.1mg，0.0934mmol，76％)。

类似地，制备了7-(3-{2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，3-噁唑-4-基)}丙氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮。

实施例13

化学式I的化合物的制备

A.化学式I的化合物的制备，其中R ¹ 是4-氟苯基，R ² 是4-羟基，R ³ 是氢，X、Y和Z是-CH-，V是氧，并且W是-C(O)CH ₂ -

将二羟基异黄酮(0.2g，0.78mmol)悬浮在丙酮(10ml)中，并向该悬浮液中加入2-溴-1-(4-氟苯基)乙-1-酮(0.16g，0.75mmol)和11％氢氧化钾(0.78mmol)。回流混合物24小时，并在减压下除去溶剂。用水处理残留物，声处理，过滤，并风干。用甲醇研磨固体，过滤，以提供7-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙氧基]-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮。如果期望，可以通过制备性薄层层析法、用二氯甲烷/甲醇15/1洗脱来进一步纯化产物。

B.

类似地，按照以上实施例13A的步骤，用其它卤代苯乙酮衍生物代替2-溴-1-(4-氟苯基)乙-1-酮，制备了以下化合物：

7-[2-(3-氟苯基)-2-氧代乙氧基]-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-{2-氧代-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基}苯并吡喃-4-酮。

实施例14

化学式I的化合物的制备

A.化学式I的化合物的制备，其中R ¹ 是3-三氟甲基苯基，R ² 是4-羟基，R ³ 是氢，X、Y和Z是-CH-，V是氧，并且W是 -NHC(O)CH ₂ -

将二羟基异黄酮(0.2g，0.78mmol)悬浮在丙酮(10ml)中，并向该悬浮液中加入2-氯-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(0.18g，0.78mmol)和11％氢氧化钾(0.78mmol)。回流混合物24小时，并在减压下除去溶剂。用水处理残留物，声处理，过滤，并风干。用甲醇研磨固体，过滤，以提供2-[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺。如果期望，可以通过制备性薄层层析法、用二氯甲烷/甲醇15/1洗脱来进一步纯化产物。

B.

类似地，按照以上实施例14A的步骤，用其它卤代乙酰胺衍生物代替2-氯-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，制备了以下化合物：

N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-2-[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]乙酰胺。

实施例15

化学式I的化合物的制备

A.化学式I的化合物的制备，其中R ¹ 是3-三氟甲基苯基，R ² 是4-羟基，R ³ 是氢，X、Y和Z是-CH-，V是氧，并且W是 -CH ₂ NHCH ₂ CH(OH)CH ₂ -

步骤1

在80℃下搅拌7-羟基-3-(4-甲氧基苯基)苯并吡喃-4-酮(0.86g，3.21mmol)、表氯醇(1.25ml，16mmol)和碳酸钾(0.89g，6.42mmol)在二甲基甲酰胺(20ml)中的混合物3小时。在减压下除去溶剂以后，将水加入到残留物中，并且滤出沉淀物，然后用水洗涤。通过在硅胶上层析、用乙酸乙酯/己烷(1∶4至2∶3)洗脱来纯化粗产物，以提供3-(4-甲氧基苯基)-7-(环氧乙-2-基甲氧基)苯并吡喃-4-酮。

步骤2

在78℃下在乙醇(15ml)中搅拌3-(4-甲氧基苯基)-7-(环氧乙-2-基甲氧基)苯并吡喃-4-酮(0.24g，0.74mmol)、3-(三氟甲基)苄胺(0.11ml，0.74mmol)以及二异丙基乙胺(0.26g，1.47mmol)过夜。在减压下除去溶剂，并在硅胶上层析残留物，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，接着从乙酸乙酯/己烷再结晶，以提供7-[2-羟基-3-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)丙氧基]-3-(4-甲氧基苯基)苯并吡喃-4-酮。

步骤3

在℃下向7-[2-羟基-3-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-氨基)丙氧基]-3-(4-甲氧基苯基)苯并吡喃-4-酮(38mg，0.076mmol)在二氯甲烷中的搅拌悬浮液中加入三溴化硼(1M，0.38ml)。在室温下搅拌所得的混合物4小时，然后在减压下除去溶剂。通过制备性薄层层析法、用10％甲醇/二氯甲烷洗脱来纯化残留物，以提供3-(4-羟苯基)-7-[2-羟基-3-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)丙氧基]苯并吡喃-4-酮。

B.

类似地，按照以上实施例15A的步骤，但用3，5-二氟苄胺代替3-(三氟甲基)苄胺，制备了以下化合物：

7-(3-{[(3，5-二氟苯基)甲基]氨基}-2-羟基丙氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；以及

7-(2-{[(4-氟苯基)乙基]氨基}乙氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮。

实施例16

化学式I的化合物的制备

A.化学式I的化合物的制备，其中R ¹ 是苯基，R ² 是4-羟基， R ³ 是氢，X、Y和Z是-CH-，V是氧，并且W是-CH ₂ CH(OH)CH ₂ -

步骤1

在-40℃下，向碘化亚铜(0.14g，0.74mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液中滴加在四氢呋喃(1M，2.22ml，2.22mmol)中的溴化苯基镁。在5分钟以后，缓慢加入在四氢呋喃(4ml)中的3-(4-甲氧基苯基)-7-(环氧乙-2-基甲氧基)苯并吡喃-4-酮(0.24g，0.74mmol)，并在-40℃下搅拌1小时。用饱和氯化铵和水骤冷混合物，用乙酸乙酯提取，用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，然后在减压下除去溶剂。通过制备性薄层层析法、用10％甲醇/二氯甲烷、接着用乙酸乙酯/己烷2/3洗脱来纯化残留物，以提供7-(2-羟基-3-苯基丙氧基)-3-(4-甲氧基苯基)苯并吡喃-4-酮。

步骤2

然后如在实施例15，步骤3中所示，使步骤1的产物与三溴化硼反应，以提供3-(4-羟苯基)-7-(2-羟基-3-苯基丙氧基)苯并吡喃-4-酮。

实施例17

化学式I的化合物的制备

A.化学式I的化合物的R对映体的制备，其中R ¹ 是3-[5-氟 -3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)，R ² 是4-羟基，R ³ 是氢，X、 Y和Z是-CH-，V是氧，并且W是-CH(CH ₃ )-

步骤1

将如在实施例1中所示制备的[5-氟-3-(三氟甲基)-苯基](羟基亚氨基)甲胺(28.04g，126.24mmol)的溶液溶解在四氢呋喃(40ml)中并冷却至-78℃。在干燥氮气的气氛下，滴加(1S)-1-(氯羰基)乙酸乙酯(20g，128.82mmol)在四氢呋喃(20ml)中的溶液，并在加入完成以后搅拌10分钟。然后滴加二异丙基乙胺(27.0ml，155mmol)的溶液，并将反应混合物加热至室温。搅拌混合物两小时，然后在减压下除去溶剂。将残留物倒入乙酸乙酯(150ml)中，用水(2×50ml)、盐水(2×50ml)洗涤，然后用硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，以提供作为浅黄色油的2-氨基-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1-氮杂乙烯基(2S)-2-乙酰氧基丙酸酯(39.04g)，MS mz 337.1(M+H)，其用于下一反应而没有进一步纯化。

步骤2

在0℃和氮气下向2-氨基-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1-氮杂乙烯基(2S)-2-乙酰氧基丙酸酯(5.19g，15.43mmol)在无水四氢呋喃(20ml)中的溶液中滴加1M氟化四丁基铵在四氢呋喃(3ml)中的溶液。在0℃下搅拌反应混合物3小时，然后倒入乙酸乙酯(50ml)中，用水(2×20ml)、盐水(30ml)洗涤，并用硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，并通过快速层析法、用二氯甲烷洗脱来纯化残留物，以提供(1S)-1-{3-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}乙酸乙酯，LCMS 319.1。

步骤3

在-15℃下向(1S)-1-{3-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}乙酸乙酯(900mg，2.83mmol)在甲醇(4ml)中的溶液中加入碳酸钾的水溶液(10M，10ml)。搅拌混合物20分钟，并将混合物加热至室温，搅拌1小时。用乙酸乙酯(3×20ml)提取混合物，然后用水(10ml)、盐水(2×20ml)洗涤合并的有机相。在减压下除去溶剂，以提供(1S)-1-{3-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}乙-1-醇，其从己烷结晶，以产生白色固体，LCMS 277.2。

步骤4

在-78℃下向三苯基膦(262mg，1mmol)在无水四氢呋喃(15ml)中的溶液中滴加在甲苯中的40％的偶氮二羧酸二乙酯(0.45ml，1mmol)，然后在-78℃下搅拌混合物30分钟。缓慢加入二羟基异黄酮(300mg，1.14mmol)在四氢呋喃(8ml)和N，N-二甲基甲酰胺(3ml)的混合物中的溶液，并搅拌混合物10分钟。滴加(1S)-1-{3-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}乙-1-醇(277mg，1mmol)在四氢呋喃(8ml)中的溶液，在-78℃下搅拌混合物3小时，然后加热至室温，搅拌36小时。

将反应混合物倒入乙酸乙酯(40ml)中，用水(10ml)、盐水(2×10ml)洗涤，用硫酸钠干燥，然后在减压下除去溶剂。将二氯甲烷/四氢呋喃(4ml/1ml)的混合物加入到黄色残留物中，并在硅胶上快速层析可溶性部分，用乙酸乙酯(0-30％)/己烷洗脱，以产生白色固体，通过制备性薄层层析法、用乙腈(2.597.5％/水)洗脱来进一步纯化上述白色固体，以提供7-((1R)-1-{3-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}乙氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮(245mg，0.48mmol，48％)。MS mz 513.1(M+H)，分析型HPLC＞99％，Chiralcel OJ-RH hplc 99.2％e.e.(质量检测器)，以及99.0％e.e.(UV检测器)，在乙腈/水中。

1H NMR(400MHz；CDCl₃)δ8.25(d，1H，J＝9.0Hz)；8.18(s，1H)；7.99(m，1H)；7.91(s，1H)；7.49(m，1H)；7.42(d，2H，J＝8.6Hz)；7.09(dd，1H，J＝9.0，2.3Hz)；6.97(d，1H，J＝2.3Hz)；6.88(d，2H，J＝9.0Hz)；5.59(t，1H，J＝6.6Hz)；1.96(d，1H，J＝6.6Hz)。

实施例18

化学式I的化合物的前药的制备

A.化学式I的化合物的磷酸酯的制备，其中R ¹ 是5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2-噁唑-5-基)，R ² 是4-羟基，R ³ 是氢，X、Y和Z是-CH-， V是氧，并且W是CH ₂ -

步骤1

向7-({2-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，3-噁唑-4-基)}甲氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮(1g，2.01mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液中加入1-H-四唑(3％wt，在乙腈中，65ml，22.1mmol)，接着加入二叔丁基N，N-二乙基亚磷酰胺(2.57ml，4.6mmol)。在室温下搅拌2小时以后，用二氯甲烷稀释反应混合物并用饱和碳酸氢钠洗涤。分离有机层，并用二氯甲烷提取水层两次以上。用硫酸钠干燥合并的提取物，并在减压下除去溶剂。通过biotage柱层析法、用乙酸乙酯/己烷混合物(1∶4)洗脱来纯化残留物，以提供3-{4-[二(叔丁氧基)膦氧基]苯基}-7-({2-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，3-噁唑-4-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮。

步骤2

向步骤1的产物3-{4-[二(叔丁氧基)膦氧基]苯基}-7-({2-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，3-噁唑-4-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮在四氢呋喃(20mL)和乙腈(10mL)的混合物中的溶液中加入在癸烷中的6mL叔丁基过氧化氢(5M-6M)。在室温下搅拌反应混合物1小时，在冰浴中冷却，并加入50mL的5％亚硫酸氢钠。搅拌所得的混合物15分钟，其后移走冰浴。用二氯甲烷提取混合物，用硫酸钠干燥有机提取物，并在减压下除去溶剂。通过biotage柱层析法、用1∶1乙酸乙酯/己烷混合物洗脱来纯化残留物，以提供磷酸二叔丁酯4-[7-({2-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，3-噁唑-4-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯酯。

步骤3

向在步骤2中制备的3-{4-[二(叔丁氧基)膦氧基]苯基}-7-({2-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，3-噁唑-4-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮在二氯甲烷(60ml)中的溶液中加入三氟乙酸(0.15ml，1.99mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，滤出固体，并用二氯甲烷洗涤，以提供100％纯(通过HPLC)的4-[7-({2-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，3-噁唑-4-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯基磷酸二氢酯。

实施例19

化学式I的化合物的前药的制备

A.化学式I的化合物的甲基磷酸二氢酯的制备，其中R ¹ 是5- 氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2-噁唑-5-基)，R ² 是4-羟基，R ³ 是氢，X、Y 和Z是-CH-，V是氧，并且W是CH ₂ -

步骤1-磷酸二叔丁酯氯甲酯(di-t-butyl chloromethyl phosphate)的制备

使100mL圆底烧瓶装载有磷酸二叔丁酯钾盐(potassiumditert-butyl phosphate)(1.0g，4.03mmol)、碳酸氢钠(677.4mg，8.06mmol)、正丁基硫酸铵(68.2mg，0.403mmol)、水(10ml)以及二氯甲烷(5ml)。向该混合物中加入氯甲基氯磺酸酯(797.9mg，4.84mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液，然后在室温下搅拌混合物2小时。向反应产物中加入水(30ml)，并用二氯甲烷(30ml×3)对整体进行提取。用盐水(30ml)洗涤合并的有机层，用Na₂SO₄干燥，并在减压下除去溶剂。通过柱层析法(硅胶＝80g，己烷/乙酸乙酯＝1∶1)来纯化残留物，以给出作为无色油的磷酸二叔丁酯氯甲酯。

步骤2-磷酸二叔丁酯(4-(7-((2-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)噁唑 -4-基)甲氧基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-3-基)苯氧基)甲酯的制备

在50mL圆底烧瓶中，在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中存在叔丁醇钾(67.8mg，0.604mmol，1.0当量)和碘化钠(89.9mg，0.604mmol，1.0当量)的条件下，用磷酸二叔丁酯氯甲酯(156.2mg，0.604mmol，1.0当量)处理7-({2-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，3-噁唑-4-基)}甲氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮(150.0mg，0.302mmol)，然后在室温下搅拌混合物15小时。向混合物中加入水(30ml)，并用乙酸乙酯(30ml×3)对整体进行提取。用盐水(30ml)洗涤合并的有机层，用Na₂SO₄干燥，并在减压下除去溶剂，以给出粗混合物(345.1mg)。通过柱层析(SiO₂＝80g，己烷/EtOAc＝1∶1)来纯化混合物，以给出作为无色油的磷酸二叔丁酯{4-[7-({2-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，3-噁唑-4-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯氧基}甲酯。

步骤3-(4-(7-((2-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)噁唑-4-基)甲氧基)-4- 氧代-4H-苯并吡喃-3-基)苯氧基)甲基磷酸二氢酯的制备

在50mL圆底烧瓶中，用二氯甲烷(2ml)中的三氟乙酸(37.9mg，0.332mmol，2.0当量)处理磷酸二叔丁酯{4-[7-({2-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，3-噁唑-4-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯氧基}甲酯(119.1mg，0.166mmol)。在室温下搅拌混合物18小时，加入二氯甲烷(10ml)，然后通过玻璃过滤器来过滤由此获得的悬浮液。收集过滤器上的残留物，以给出{4-[7-({2-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，3-噁唑-4-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯氧基}甲基磷酸二氢酯。

实施例20

制备了包含以下组分的硬明胶胶囊(hard gelatin capsules)：

组分量

(mg/胶囊)

活性组分 30.0

淀粉 305.0

硬脂酸镁 5.0

混合以上组分并填充到硬明胶胶囊中。

实施例21

利用以下组分来制备片剂剂型(配方)：

组分量

(mg/片剂)

活性组分 25.0

微晶纤维素 200.0

胶体二氧化硅 10.0

硬脂酸 5.0

将成分(组分)进行混合并压缩以形成片剂。

实施例22

制备了包含以下成分的干粉吸入剂剂型：

组分重量％

活性组分 5

乳糖 95

使活性组分与乳糖混合并将混合物加入到干粉吸入器中。

实施例23

如下制备每个包含30mg活性组分的片剂：

组分量

(mg/片剂)

活性组分 30.0mg

淀粉 45.0mg

微晶纤维素 35.0mg

聚乙烯吡咯烷酮

(作为无菌水中的10％溶液) 4.0mg

羧甲基淀粉钠 4.5mg

硬脂酸镁 0.5mg

滑石粉 1.0mg

总计 120mg

使活性组分、淀粉以及纤维素穿过美国第20筛并充分混合。使聚乙烯吡咯烷酮的溶液与所得的粉末混合，然后使其穿过美国16目筛。在50℃至60℃下干燥如此生产的颗粒并穿过美国16目筛。然后将预先穿过美国第30目筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、以及滑石粉加入到颗粒中，在混合以后，在压片机上压缩上述颗粒，以产生每个重量为120mg的片剂。

实施例24

如下制备每个包含25mg的活性组分的栓剂：

组分量

活性组分 25mg

饱和脂肪酸甘油酯至 2,000mg

使活性组分穿过美国第60目筛并悬浮在先前利用所需的最低热量熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倒入标称容量为2.0g的栓剂模具中并使其冷却。

实施例25

如下制备每个包含50mg的活性组分/5.0mL剂量的混悬剂：

组分量

活性组分 50.0mg

黄原胶 4.0mg

羧甲基纤维素钠(11％)

50.0mg

微晶纤维素(89％)

蔗糖 1.75g

苯甲酸钠 10.0mg

增香剂和着色剂足量(体积量，q.v.)

纯化水至 5.0mL

混合活性组分、蔗糖和黄原胶，穿过美国第10目筛，然后与先前制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠在水中的溶液混合。用一些水稀释苯甲酸钠、增香剂、以及着色剂，并在搅拌下添加。然后加入足够的水以产生所需要的容积。

实施例26

可以如下制备皮下剂型：

组分量

活性组分 5.0mg

玉米油 1.0mL

实施例27

制备具有以下组成的注射制剂：

组分量

活性组分 2.0mg/ml

甘露醇，USP 50mg/ml

葡糖酸，USP 足量(pH 5-6)

水(蒸馏，无菌) 足量至1.0ml

氮气，NF 足量

实施例28

制备具有以下组成的局部制剂：

组分克

活性组分 0.2-10

斯盘60 2.0

吐温60 2.0

矿物油 5.0

凡士林 0.10

羟苯甲酯 0.15

羟苯丙酯 0.05

BHA(丁基化羟基茴香醚) 0.01

水足量至100

合并除水以外的所有上述组分，并在搅拌下加热至60℃。然后在剧烈搅拌下加入足量的60℃的水，以乳化组分，接着添加水足量至100g。

实施例29

持续释放组合物

组分重量优选的最优选的

范围(％) 范围(％)

活性组分 50-95 70-90 75

微晶纤维素(填料) 1-35 5-15 10.6

甲基丙烯酸共聚物 1-35 5-12.5 10.0

氢氧化钠 0.1-1.0 0.2-0.6 0.4

羟丙基甲基纤维素 0.5-5.0 1-3 2.0

硬脂酸镁 0.5-5.0 1-3 2.0

如下制备本发明的持续释放剂型：密切混合(干混)化合物和pH依赖型粘合剂以及任何可选的赋形剂。然后在强碱水溶液存在的情况下将干混的混合物制成颗粒，其被喷射成混合粉末。对颗粒进行干燥，筛选，与可选的润滑剂(如滑石粉或硬脂酸镁)进行混合，然后压制成片剂。优选的强碱水溶液是在水(可选地包含高达25％的水混溶性溶剂如低级醇)中的碱金属氢氧化物(如氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化钠)的溶液。

可以用可选的成膜剂涂布所得的片剂，用于识别、味觉掩蔽目的以及便于吞咽。成膜剂将通常以在片剂重量的2％至4％之间的范围的量存在。适宜的成膜剂是本领域熟知的并且包括羟丙基甲基纤维素、阳离子甲基丙烯酸酯共聚物(二甲氨基甲基丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲基丁酯共聚物

Pharma)等。这些成膜剂可以可选地包含着色剂、增塑剂、以及其他补充成分。

压制片剂优选具有足以承受8Kp压力的硬度。片剂大小将主要取决于片剂中化合物的量。片剂将包括300至1100mg的化合物游离碱。优选地，片剂将包括400-600mg、650-850mg、以及900-1100mg的化合物游离碱的量。

为了影响溶出速率，对湿法混合含化合物粉末的时间进行控制。优选地，总粉末混合时间，即，粉末暴露于氢氧化钠溶液的时间将在1至10分钟并且优选2至5分钟的范围内。在造粒以后，从造粒机中除去颗粒并置于流化床干燥机中用于在约60℃下进行干燥。

实施例30

MAO-A、MAO-B、以及ALDH-2抑制测定

在磷酸钠缓冲液(50mM，pH 7.4)中进行ALDH2抑制测定，其中磷酸钠缓冲液包含1.2mM NAD⁺(Sigma N7004)、1nMhALDH2(重组人线粒体ALDH)、各种浓度的测试化合物(0.03nM至1000nM)、以及0.15mM新鲜配制的甲醛溶液(Ladd Research20295)。通过加入甲醛来引发反应并通过用温度受控的(25℃)FluoroMax-2荧光计(激发和发射波长分别设定为340和460nm)监测NADH形成来记录速率。在加入醛基质以前，在NAD存在的情况下，用酶预温育缓慢结合或不可逆抑制剂(呈现时间依赖性抑制动力学的抑制剂)5-15分钟。通常，通过拟合浓度-抑制数据与S形剂量反应曲线(具有两个浮动参数：IC₅₀和希尔系数)来确定IC₅₀值。当怀疑紧密结合状况时，通过将剂量反应数据拟合于Morrison′s方程来估计表观Ki值[Methods in Enzymology 63，437-467，1979]。

按照Zhou等人描述的方法[Analytical Biochemistry 253，169-174，1997]用96孔微板进行MAO-A(Sigma M7316)和MAO-B(Sigma M7441)抑制测定。在磷酸钾缓冲液(0.1M，pH 7.5)中进行上述两种测定，其中磷酸钾缓冲液包含0.5mM酪胺(SigmaT2879)、0.12mM N-乙酰基-3，7-二氢吩噁嗪(Amplex Red，InvitrogenA12222)、1.2单位/ml辣根过氧化物酶(Sigma P2088)、0.6单位/mlMAO-A或2.5单位/ml MAO-B、以及各种浓度的测试化合物(0.1nM至10μM)。通过加入酪胺、辣根过氧化物酶以及Amplex Red的预混合溶液来引发反应，然后允许在37℃下进行30分钟。通过测量在570nm处的吸光度(SpectralMax Plate读数计)、通过这种辣根过氧化物酶-结合反应产生的氧化的Amplex Red的吸光度来确定酶活性。在2和10□M氯吉兰和苄甲炔胺(分别用于MAO-A和MAO-B)存在的情况下，确定非特异性地形成的产物。通过拟合浓度-抑制数据与S形剂量反应曲线(具有两个浮动参数：IC₅₀和希尔系数)来确定IC₅₀值。

本发明的多种化合物的代表性数据列在下面的表1中。

实施例31

焦虑症的啮齿动物模型

在呈现焦虑样行为的四种啮齿动物模型系统中测试了化合物A，(3-[(3-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基)甲基]苯甲酸(化学式I)的一种化合物)的抗焦虑性能：先天焦虑Fawn-Hooded(FH)大鼠，重复酒精戒断引起的焦虑(Overstreet et al，Alcohol Clin Exp Res(2002)26：1259-1269)，约束引起的焦虑(Breeseet al.，Neuropsychopharmacology(2004)29：470-482)以及由DMCM，苯并二氮

反向受体激动剂产生的药物引起的焦虑(Overstreet et al.，Pharmacol Biochem Behav(2003)75：619-625；Stephens et al.，1983)。

FH大鼠(300g)为约70天龄而斯-道(SD)鼠(Charles-River，Raleigh，NC)为约50天龄。将大鼠安置在温度为22℃和湿度为50％的标准动物环境中。明暗循环为0700-1900，其中在0700开始照明。

社群相互作用试验：在引起焦虑的刺激以后如明亮的灯光、暴露于猫气味(File，J Neurosci Meth(1980)2：219-238)；File and Hyde，Br J Pharmacol(1978)62：19-24)，在给予引起焦虑的药物以后(例如，Bhattacharya et al.，J Psychopharmacol(1997)11：219-224；File andLister，Neuropharmacology(1984)23：793-796；Guy and Gardner，Neuropsychobiology(1985)13：194-200)或在戒断滥用药物(包括酒精)以后(Andrews et al.，Psychopharmacology(1997)130：228-234；Costall et al.，Pharmacol Biochem Behav(1990)36：339-344；File et al.，Psychopharmacology(1989)98：262-264；Irvine et al.，Psychopharmacology(2001)153：315-320；Kampov-Polevoy et al.，Alcohol Clin Exp Res(2000)24：278-284)，减小的社群相互作用已被重复证实可以作为焦虑样行为的指数(参见File and Seth，Eur JPharmacol.(2003)463(1-3)：35-53.)。相反地，通过先前暴露于测试场所(File 1980；File and Hyde，1978)或给予抗焦虑药，优选以并不影响活动能力的剂量(File，1980；Lightowler et al.，Pharmacol BiochemBehav(1994)49：281-285)，可以增加社群相互作用。

使对实验条件不知情的有经验的观察者在方形开放场地(60cm×60cm，其中在地板上标出16个15×15cm的正方形)进行社群相互作用试验。将接受相同治疗的成对大鼠置于场地中并记录社群相互作用的开始。该步骤已通过先前的研究证实(Overstreet et al.(2002)；Overstreet et al.(2003))。不熟悉开放场地和照明条件的大鼠会沮丧以便产生中等水平的焦虑有关的行为。将按照体重和治疗匹配的大鼠对同时放置在开放场地中。在5分钟的一段时间内，单独地对每只大鼠的系间杂交(通过两只前爪)和在社群相互作用(梳理、嗅探、跟踪)中花费的时间进行评分(Kampov-Polevoy et al.，2000；Overstreet et al，2002，2003)。

统计分析：通过适合于研究设计的统计分析来分析数据。通过对两组的非配对t检验分析了FH研究。通过单向ANOVA利用Tukey-Kramer检验分析了酒精戒断、约束以及化学诱导的焦虑，以确定显著性结果。

Fawn Hooded(FH)大鼠模型：将FH大鼠随机分配到两个治疗组之一，每个组包括7只大鼠。一组接受1ml/kg的0.5％羧甲基纤维素(CMC)(载体)。另一组接受腹腔注射在载体中的15mg/kg化合物A。注射以后30分钟，将大鼠放置在开放场地中，用于记录在5分钟的一段时间内的社群相互作用和系间杂交。

与其它大鼠品系相比，FH大鼠的特征在于固有的增加的焦虑。用载体治疗的FH大鼠呈现非常低的社群相互作用(图1)。然而，用化合物A治疗的FH大鼠则呈现较少的焦虑，这由社群相互作用的两倍增加所表明(图1；t＝9.03，p＜0.001)。相反，CVT-10216并不影响运动线交叉(图2；t＝0.35，NS)。

乙醇暴露研究：在适应当地条件的5天以后，单独安置的斯-道(SD)鼠被给予完全营养液饮食(Knapp et al.，2004；Overstreet et al.，2002)。三天以后，大多数大鼠接受4.5％乙醇的流质饮食而其它大鼠仍然是没有乙醇的对照流质饮食。在3个周期(每个周期为5天，并由周期之间的2天戒断期分开)中大鼠消耗乙醇15天。这种设计使我们能够测试利用化合物A的两种治疗方案。在允许酒精洗出的第三乙醇周期以后的4.5小时，确定了化合物A(3.75和15mg/kg)的急性效应。30分钟以后，进行社群相互作用试验。当大鼠在第一和第二周期、但不是第三周期以后接受化合物A(1.875-15mg/kg)时，在第三周期的5小时以后确定了预防作用。因此，在第三周期除去乙醇后5小时，在社群相互作用试验以前，经预防性治疗的大鼠没有接受化合物A 5天。

重复的酒精戒断引起社群相互作用的减小(图3；数据表示8只大鼠的平均值±s.e.m.)。在测试前30分钟注射的化合物A增加了由酒精戒断产生的社群相互作用的时间，其中更高的剂量会使行为完全正常化。单向ANOVA是统计显著的(F[3，43]＝11.63，p＜0.001)，这证实了化合物A的抗焦虑效应。没有检测到活动能力方面的显著性差异(F[3，43]＝2.16，NS；数据未示出)。

重要的是，当在包括在第一和第二戒断期间给予化合物A并且在第三周期以后不给予化合物A的方案中给予时，化合物A(3.75-15mg/kg)会预防性地增加社群相互作用行为(图4；数据表示8只大鼠的平均值±s.e.m.)。因此，在化合物A的最后剂量5天以后进行测试并证实了显著性组差异(F[5，57]＝11.02，p＜0.001)，这表明，化合物A会干扰引起焦虑的CNS变化，该CNS变化由于酒精戒断的结果而发展。当与戒断酒精流质饮食(STATS)的经载体治疗的大鼠相比时，化合物A对活动能力几乎没有显著影响(图5)。

约束诱导的应激研究：SD大鼠被注射有CMC载体或载体中的15mg/kg化合物A，然后在decapicones(锥形塑胶保定袋)中经受束缚应激1小时。在30分钟恢复期以后，将大鼠暴露于开放场地5分钟并记录社群相互作用和系间杂交。

束缚应激60分钟会导致社群相互作用的显著降低；用化合物A进行的预处理会防止应激诱导的焦虑样行为。Tukey-Kramer检验证实了对照与应激大鼠之间以及载体治疗与化合物A治疗的大鼠之间的差异(图6；数据表示8只大鼠的平均值±s.e.m；F[2，19]＝6.82，p＜0.01)。在活动能力方面没有显著差异(F[2，19]＝2.12，NS)(数据未示出)。

化学诱导的引起焦虑的效应：斯-道鼠各自接受四种腹腔治疗之一：CMC载体或载体中的化合物A(3.75、7.5或15mg/kg)。15分钟以后大鼠接受第二次注射0.5mg/kg DMCM(6，7-去甲氧基-4-乙基-β-咔啉-3-羧酸甲酯)或载体(酸化盐水)。在第二次注射以后15分钟，将大鼠放置在开放场地中，用于记录社群相互作用和活动能力5分钟。大约一周以后，用化合物A(3.75、7.5或15mg/kg)治疗大鼠。15分钟以后给予5-HT_2C激动剂mCPP(间氯苯基哌嗪；0.5mg/kg)或载体(盐水)。在另一个15分钟以后，记录社群相互作用和活动能力5分钟。

DMCM，一种苯并二氮

反向激动剂，会显著降低社群相互作用(图7)。然而，通过化合物A可以以剂量依赖性方式防止这些引起焦虑的效应，如显著的单向ANOVA(F[4，35]＝9.57，p＜0.0001)和随后的Tukey检验所表明的。另一方面，除了在7.5mg/kg下，化合物A并不影响由DMCM引起的降低的活动能力(图8)。存在显著组效应(F[4，35]＝7.74，p＜0.0001)并且Tukey检验证实了，当与对照相比时，DMCM会降低活动能力。

显著的焦虑样行为通过mCPP(一种5-HT_2C拮抗剂)来产生，如通过低社群相互作用得分所表明的(图9)。化合物A并不防止mCPP诱导的焦虑发生(anxiogenesis)。所有接受mCPP的组是彼此类似的并且非常不同于对照(图9；F[4.35]＝21.71，p＜0.0001)。当与接受mCPP的经载体治疗的大鼠相比时，mCPP对活动能力没有影响(图10)。但是，存在显著性组差异(F[4，35]＝8.92，p＜0.0001)并且Tukey检验证实了，当与对照相比时，每个mCPP会降低活动能力。

这些结果支持以下发现，即化合物A，高度选择性的可逆ALDH-2抑制剂，或化学式I的其它化合物，呈现明确的抗焦虑性能。在焦虑样行为的四种不同的大鼠模型中，化合物A已显示出这些抗焦虑性能。以上描述的社群相互作用试验测量了化合物A相对于内源性焦虑样行为(在天然FH大鼠中)、酒精戒断引起的焦虑、应激引起的焦虑以及药物引起的焦虑的抗焦虑性能。作为对神经功能的非特异性影响的对照，还测定了活动能力。发现当在所有测试的模型中测定时，化合物A实际上对活动能力没有影响。确实，当化合物A呈现明显的剂量依赖性抗焦虑性能时，很少观察到活动能力的变化。总之，在许多很好建立的啮齿动物模型系统中化合物A呈现抗焦虑性能。

实施例32

焦虑的减少、社群相互作用的增加

在社群相互作用以前30分钟和在灯光熄灭以前30-60分钟，给予大鼠(n＝6)载体或化合物A，3-[(3-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基)甲基]苯甲酸(15mg/kg)。一只未注射的大鼠包括在对照组中，用于水摄取。显著结果：化合物A增加了社群相互作用(抗焦虑效应)但没有增加活动能力。化合物A还减少酒精摄取2-6小时，但是并不影响食物或水摄取。

社群相互作用系间杂交中心项(center 食物摄取entries)

	化合物A	VEH	化合物A	VEH	化合物A	VEH	化合物A	VEH
										13	7	135	98	28	17	19	26
	16	8	125	103	25	13	18	22
										14	9	84	106	18	26	19	22
	11	4	113	132	13	28	21	18
										12	2	104	84	26	10	21	24
	14	6	90	85	6	13	20	23
									平均值	13.3	6	109	101	19.3	17.8	19.7	22.5
s.e.m.	0.7	1.1	8	7	3.5	3	0.5	1.1

t值 t＝5.72，p＜0.001 t＝0.66，NS t＝0.32，NS t＝2.37，p＞0.05

2小时酒精摄取 4小时酒精摄取 6小时酒精摄取 24小时酒精摄取

	化合物A	VEH	化合物A	VEH	化合物A	VEH	化合物A	VEH
										0	0.38	0.4	0.76	1.2	1.52	4	3.2
	0.38	1.44	0.76	2.7	1.23	3.23	4.94	8.1
										0.38	0.19	0.95	0.38	1.71	0.76	5.32	1.9
	0.38	0.19	0.38	0.38	0.95	0.95	3.23	3.04
										0.19	1.14	0.57	2.09	1	3.61	3.6	6.82
	0	1.33	0.88	2.66	1.72	3.61	3.2	6.08
											1.1		2.64		4.62		6.82
平均值	0.2	0.8	0.7	1.7	1.3	2.6	4.1	5.1
									s.e.m.	0.1	0.2	0.1	0.4	0.1	0.6	0.4	0.9

t＝2.72，p＜0.05 t＝2.17，p＝0.05 t＝2.11，p＝0.06 t＝1.12，NS

2小时水摄取 4小时水摄取 6小时水摄取 24小时水摄取

	化合物A	VEH	化合物A	VEH	化合物A	VEH	化合物A	VEH
									1	2	5	8	6	10	25	36
	5	1	8	3	7	7	22	17
									3	1	4	8	9	12	13	28
	0	1	5	9	5	4	16	20
									1	5	2	6	11	26	14	10
	1	6	0	2	10	23	28	18
										1		4		8		14
平均值	1.8	2.4	4	5.7	8	12.8	18.9	20.4

s.e.m.

0.8

0.7

1.1

1

3.2

2.3

3.3

t值 t＝0.54，NS t＝1.12，NS t＝1.47，NS t＝0.39，NS

Claims

1.一种用于治疗精神病障碍的方法，所述方法包括将治疗有效量的ALDH-2抑制剂给予需要其的哺乳动物，所述精神病障碍包括但不限于抑郁症、广泛性焦虑症、社交恐怖症、惊恐性障碍、以及睡眠障碍。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述ALDH-2抑制剂是以下化学式的化合物：

化学式I

其中：

R¹可选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自由烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、＝O、B(OH)₂、NO₂、CF₃、OCF₃、CN、OR²⁰、SR²⁰、N(R²⁰)₂、S(O)R²²、SO₂R²²、SO₂N(R²⁰)₂、S(O)₃R²⁰、P(O)(OR²⁰)₂、SO₂NR²⁰COR²²、SO₂NR²⁰CO₂R²²、SO₂NR²⁰CON(R²⁰)₂、NR²⁰COR²²、NR²⁰CO₂R²²、NR²⁰CON(R²⁰)₂、NR²⁰C(NR²⁰)NHR²²、COR²⁰、CO₂R²⁰、CON(R²⁰)₂、C(O)N(R²⁰)₂、C(S)N(R²⁰)₂、C(O)NR²⁰SO₂R²²、NR²⁰SO₂R²²、SO₂NR²⁰CO₂R²²、OCONR²⁰SO₂R²²、OC(O)R²⁰、C(O)OCH₂OC(O)R²⁰、以及OCON(R²⁰)₂组成的组，以及

进一步其中每种可选的烷基、环烷基、杂芳基、芳基、以及杂环基取代基进一步可选地被芳基、杂芳基、卤素、NO₂、烷基、＝O、B(OH)₂、CF₃、OCF₃、Si(CH₃)₃、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、烷基或芳基或杂芳基酰胺、NR²⁰COR²²、NR²⁰SO₂R²²、COR²⁰、CO₂R²⁰、CON(R²⁰)₂、C(O)N(R²⁰)₂、C(S)N(R²⁰)₂、NR²⁰CON(R²⁰)₂、OC(O)R²⁰、OC(O)N(R²⁰)₂、S(O)₃R²⁰、P(O)(OR²⁰)₂、SR²⁰、S(O)R²²、SO₂R²²、SO₂N(R²⁰)₂、CN、或OR²⁰取代；

R⁴是氢、-C(O)NHR⁵、或-SO₂R¹⁵、或-C(O)R⁵；

R⁵是氢、可选取代的低级烷基；

R¹⁵是可选取代的低级烷基或可选取代的苯基；或

R²是-O-Q-R⁶，其中Q是共价键或低级亚烷基而R⁶是可选取代的杂芳基；

R³是氢、氰基、可选取代的氨基、低级烷基、低级烷氧基、或卤素；

X、Y和Z选自-CR⁷-和-N-，其中R⁷是氢、低级烷基、低级烷氧基、或卤素；

V是氧、硫、或-NH-；以及

W是-Q¹-T-Q²-，其中

T是共价键、-O-、或-NH-，或

T和Q¹可以一起形成共价键，

R²⁰和R²²独立地选自由氢、羟基、C_1-15烷基、C_2-15烯基、C_2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基、苄基、以及杂芳基组成的组，

其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、苄基、以及杂芳基部分可选地被1至3个独立地选自卤素、烷基、单烷基氨基或二烷基氨基、烷基或芳基或杂芳基酰胺、CN、O-C_1-6烷基、CF₃、COOH、OCF₃、B(OH)₂、Si(CH₃)₃、芳基、以及杂芳基的取代基取代。

3.根据权利要求2所述的方法，其中，X、Y、以及Z是-CH-。

4.根据权利要求3所述的方法，其中，

R²和R³独立地是烷基、氨基、-B(OH)₂、-C(NR²⁰)NHR²²、-C(O)NHR⁵、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、氰基、氢、卤素、低级烷氧基、-NHSO₂R¹⁵、羟基、-OP(O)(OR⁵)₂、或-SO₂R⁵。

5.根据权利要求4所述的方法，其中，V是-O-。

6.根据权利要求5所述的方法，其中，Q¹和/或Q²是支链亚烷基。

7.根据权利要求5所述的方法，其中，Q¹和T一起形成共价键而Q²是亚甲基，使得W是亚甲基。

8.根据权利要求7所述的方法，其中，R²是羟基或-NHSO₂CH₃而R³是氢。

9.根据权利要求7所述的方法，其中，R¹是可选地被选自低级烷基、B(OH)₂、C(O)N(R²⁰)₂、C(S)N(R²⁰)₂、CF₃、CN、CON(R²⁰)₂、COOR²⁰、卤素、杂芳基、OCF₃、OR²⁰中的1至3个成员取代的苯基，以及可选地被选自CF₃、卤素、OR²⁰、CN、杂芳基、C(O)OR²⁰、以及低级烷基中的1至3个成员取代的苯基。

10.根据权利要求7所述的方法，选自由以下组成的组：

3-((3-(4-羟苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基氧基)甲基)苯甲酸；

3-((3-(4-羟苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基氧基)甲基)苯甲酸甲酯；

3-((3-(4-(甲基亚磺酰氨基)苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基氧基)甲基)苯甲酸甲酯；

丙酸4-((3-(4-羟苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基氧基)甲基)苯酯；

4-((3-(4-羟苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基氧基)甲基)苯甲酸甲酯；

4-((3-(4-羟苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基氧基)甲基)苯甲酸；

3-((3-(4-氨基苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基氧基)甲基)苯甲酸；

3-((3-(4-氨基苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基氧基)甲基)苯甲酸烯丙酯；

3-((3-(4-(甲基亚磺酰氨基)苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基氧基)甲基)苯甲酸烯丙酯；

3-((3-(4-(甲基亚磺酰氨基)苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基氧基)甲基)苯甲酸；

3-((3-(4-(2-氨基-2-氧代乙氧基)苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基氧基)甲基)苯甲酸甲酯；

3-((3-(4-乙酰氧基苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基氧基)甲基)苯甲酸甲酯；

3-((3-(4-羟苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基氧基)甲基)苯甲酸异丙酯；

3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲腈；

3-(4-羟苯基)-7-{[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基}苯并吡喃-4-酮；

3-{[3-(4-氨基苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲腈；

3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲酰胺；

3-[(3-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基)甲基]苯甲腈；

3-[(3-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基)甲基]苯甲酸甲基乙酯；

3-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-7-{[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基}苯并吡喃-4-酮；

3-{[3-(4-氨基苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲酰胺；

3-(4-羟苯基)-7-{[3-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基}苯并吡喃-4-酮；

3-(4-氨基苯基)-7-{[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基}苯并吡喃-4-酮；

3-(4-氨基苯基)-7-{[3-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基}苯并吡喃-4-酮；

3-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-7-{[3-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基}苯并吡喃-4-酮；

3-{[3-(4-氨基苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲酸甲基乙酯；

3-({3-[4-(二羟基硼甲基)苯基]-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基}甲基)苯甲酸甲酯；

3-{[3-(4-氨基甲酰苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲酸3，3-二甲基-3-硅杂丁酯；

3-[(3-{3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基)甲基]苯甲酸3，3-二甲基-3-硅杂丁酯；

3-{[3-(3-氰基苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲酸3，3-二甲基-3-硅杂丁酯；

3-{[3-(4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲酸甲酯；

3-({3-[4-(氨基(羟基亚氨基)甲基)苯基]-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基}甲基)苯甲酸甲酯；

3-{[3-(4-氨基甲酰苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲酸，甲醇，甲醇；

3-({3-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基}甲基)苯甲酸；

4-((3-(4-羟苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基氧基)甲基)苯基硼酸；

3-((3-(4-羟苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基氧基)甲基)苯基硼酸；

N-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}(3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯基)甲酰胺；

(3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯基)-N-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}甲酰胺；

3-{[3-(4-氨基甲酰苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲酸甲基乙酯；

2-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲腈；以及

4-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲腈。

11.根据权利要求7所述的方法，其中，R¹是可选地被选自低级烷基、B(OH)₂、C(O)N(R²⁰)₂、C(S)N(R²⁰)₂、CF₃、CN、CON(R²⁰)₂、COOR²⁰、卤素、杂芳基、OCF₃、OR²⁰中的1至3个成员取代的杂芳基，以及可选地被选自CF₃、卤素、OR²⁰、CN、杂芳基、C(O)OR²⁰、以及低级烷基中的1至3个成员取代的苯基。

12.根据权利要求11所述的方法，其中，R¹选自由噁二唑、噁唑、吡唑、噻唑、吡啶、中氮茚基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、噻二唑、吡咯、咪唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、中氮茚、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、2，3-二氮杂萘、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、噻唑、异噻唑、吩嗪、噁唑、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、以及咪唑啉组成的组。

13.根据权利要求12所述的方法，其中，R¹是可选取代的噁二唑。

14.根据权利要求13所述的方法，选自由以下组成的组：

3-(4-羟苯基)-7-((5-(3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)甲氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-((5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-6-((3-(3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-((3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮；

N-(4-(4-氧代-7-((5-(3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)甲氧基)-4H-苯并吡喃-3-基)苯基)甲磺酰胺；

3-(4-氨基苯基)-7-((5-(3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)甲氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮；

7-((5-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)甲氧基)-3-(4-羟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；

3-(4-氨基苯基)-7-((5-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)甲氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮；

N-(4-(7-((5-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)甲氧基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-3-基)苯基)甲磺酰胺；

3-(4-羟苯基)-7-((5-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)甲氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮；

7-((5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)甲氧基)-3-(4-羟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；

7-((5-(2，5-二(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)甲氧基)-3-(4-羟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；

3-(4-甲氧基苯基)-7-{[5-(2-甲氧基苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲氧基}苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-2-(三氟甲基)-6-({5-[3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-6-({5-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-2-(三氟甲基)苯并吡喃-4-酮；

6-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-(4-羟苯基)-2-(三氟甲基)苯并吡喃-4-酮；

3-(3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)苯甲酸甲基乙酯；

7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-{3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}苯并吡喃-4-酮；

7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]苯并吡喃-4-酮；

4-[7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯甲腈；

3-[7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯甲酸甲酯；

3-(4-氟苯基)-7-{[5-(2-甲氧基苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲氧基}苯并吡喃-4-酮；

3-(4-甲基苯基)-7-({5-[3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；

4-[4-氧代-7-({5-[3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)苯并吡喃-3-基]苯甲腈；

3-(3-氟苯基)-7-({5-[3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；

7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}乙氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-(4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}苯基)苯并吡喃-4-酮；

7-{[5-(3-氯苯基)(1，3，4-噁二唑-2-基)]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-[4-(羟甲基)苯基]苯并吡喃-4-酮；

7-({3-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}乙氧基)-3-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}苯并吡喃-4-酮；

3-[4-(二羟基硼甲基)苯基]-7-({3-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}乙氧基)苯并吡喃-4-酮；

7-{[5-(4-氟苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲氧基}-3-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}苯并吡喃-4-酮；

7-({3-[3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}甲氧基)-3-[4-({3-[3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}甲氧基)苯基]苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-[(5-(4-吡啶基)(1，3，4-噁二唑-2-基))乙氧基]苯并吡喃-4-酮；

3-[4-(二羟基硼甲基)苯基]-7-{[5-(4-氟苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲氧基}苯并吡喃-4-酮；

7-{[5-(4-氟苯基)(1，3，4-噁二唑-2-基)]甲氧基}-3-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}苯并吡喃-4-酮；

7-{[3-(3-氨基苯基)(1，2，4-噁二唑-5-基)]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

7-{[3-(5-溴(3-吡啶基))(1，2，4-噁二唑-5-基)]乙氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

7-({3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}甲氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-{[5-(2-甲氧基苯基)(1，3，4-噁二唑-2-基)]甲氧基}苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-{[5-(4-甲氧基苯基)(1，3，4-噁二唑-2-基)]甲氧基}苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-{[5-(2-甲基苯基)(1，3，4-噁二唑-2-基)]甲氧基}苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-{[5-(3-甲基苯基)(1，3，4-噁二唑-2-基)]甲氧基}苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-{[5-(4-甲基苯基)(1，3，4-噁二唑-2-基)]甲氧基}苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-({5-[4-(三氟甲基)苯基](1，3，4-噁二唑-2-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-{[5-(4-甲氧基苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲氧基}苯并吡喃-4-酮；

7-{[5-(4-氯苯基)(1，3，4-噁二唑-2-基)]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

7-{[5-(2-氯苯基)(1，3，4-噁二唑-2-基)]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；以及

3-(4-羟苯基)-7-{[5-(3-甲氧基苯基)(1，3，4-噁二唑-2-基)]甲氧基}苯并吡喃-4-酮。

15.根据权利要求12所述的方法，其中，R¹是可选取代的噁唑。

16.根据权利要求15所述的方法，选自由以下组成的组：

3-(4-羟苯基)-7-[(2-苯基(1，3-噁唑-4-基))甲氧基]苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-({3-[3-(三氟甲基)苯基]异噁唑-5-基}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-[(5-苯基异噁唑-3-基)甲氧基]苯并吡喃-4-酮；

7-{[5-(3，4-二氯苯基)异噁唑-3-基]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并比喃-4-酮；

7-(3-{2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，3-噁唑-4-基)}丙氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；以及

4-[7-({2-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，3-噁唑-4-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯基磷酸二氢酯。

17.根据权利要求12所述的方法，其中，R¹是可选取代的噻唑。

18.根据权利要求17所述的方法，选自由以下组成的组：

3-[7-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯甲酸甲酯；

3-(4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}苯基)-7-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；以及

3-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-7-({2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-4-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮。

19.根据权利要求12所述的方法，其中，R¹是可选取代的吡啶。

20.根据权利要求19所述的方法，选自由以下组成的组：

3-(4-羟苯基)-7-(4-吡啶基甲氧基)苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-(2-吡啶基甲氧基)苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲氧基}苯并吡喃-4-酮；

7-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲氧基}-3-(4-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲氧基}苯基)苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-[(6-吡唑基(3-吡啶基))甲氧基]苯并吡喃-4-酮；以及

3-(4-羟苯基)-7-(3-吡啶基甲氧基)苯并吡喃-4-酮。

21.根据权利要求12所述的方法，其中，R¹是可选取代的吡唑。

22.根据权利要求21所述的方法，选自由以下组成的组：

7-{2-[4-(4-氯苯基)吡唑基]乙氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

1-{2-[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]乙基}吡唑-4-羧酸乙酯；以及

3-(4-羟苯基)-7-{2-[3-(三氟甲基)吡唑基]乙氧基}苯并吡喃-4-酮。

23.根据权利要求7所述的方法，其中，R¹是可选地被选自低级烷基、B(OH)₂、C(O)N(R²⁰)₂、C(S)N(R²⁰)₂、CF₃、CN、CON(R²⁰)₂、COOR²⁰、卤素、杂芳基、OCF₃、OR²⁰中的1至3个成员取代的杂环基，以及可选地被选自CF₃、卤素、OR²⁰、CN、杂芳基、C(O)OR²⁰、以及低级烷基中的1至3个成员取代的苯基。

24.根据权利要求14所述的方法，其中，R¹选自由四氢呋喃基、吗啉基、氧硫杂环己烷、硫代吗啉基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、三唑烷并、哌嗪基、二氢吡啶并、吡咯烷基、咪唑烷并、六氢嘧啶、六氢哒嗪、以及咪唑啉组成的组。

25.根据权利要求24所述的方法，其中，R¹是哌嗪基。

26.根据权利要求25所述的方法，选自由以下组成的组：

7-{2-[4-(4-氟苯基)哌嗪基]乙氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

7-{2-[4-(3-氯苯基)哌嗪基]乙氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-(2-哌嗪基乙氧基)苯并吡喃-4-酮；

N-(3-氟苯基)(4-{2-[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]乙基}哌嗪基)甲酰胺；

7-[2-(4-{[(4-氟苯基)氨基]硫代甲基}哌嗪基)乙氧基]-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

N-(2，4-二氟苯基)(4-{2-[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]乙基}哌嗪基)甲酰胺；

7-{2-[4-(2-氟苯基)哌嗪基]乙氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-{2-[4-(2-甲基苯基)哌嗪基]乙氧基}苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]乙氧基}苯并吡喃-4-酮；

7-{2-[4-(3-氟苯基)哌嗪基]乙氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-{2-[4-(3-甲基苯基)哌嗪基]乙氧基}苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-{2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基]乙氧基}苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-(2-{4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪基}乙氧基)苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-{2-[4-(4-甲基苯基)哌嗪基]乙氧基}苯并吡喃-4-酮；以及

3-(4-羟苯基)-7-(2-{4-[2-(三氟甲基)苯基]哌嗪基}乙氧基)苯并吡喃-4-酮。

27.根据权利要求5所述的方法，其中，R³是氢。

28.根据权利要求27所述的方法，其中，R¹是可选地被选自低级烷基、B(OH)₂、C(O)N(R²⁰)₂、C(S)N(R²⁰)₂、CF₃、CN、CON(R²⁰)₂、COOR²⁰、卤素、杂芳基、OCF₃、OR²⁰中的1至3个成员取代的苯基，以及可选地被选自CF₃、卤素、OR²⁰、CN、杂芳基、C(O)OR²⁰、以及低级烷基中的1至3个成员取代的苯基。

29.根据权利要求28所述的方法，其中，T是共价键。

30.根据权利要求29所述的方法，选自由以下组成的组：

7-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙氧基]-3-(4-甲氧基苯基)苯并吡喃-4-酮；

7-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙氧基]-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-{[3-(三氟甲基)苯基]乙氧基}苯并吡喃-4-酮；

7-[2-(3-氟苯基)-2-氧代乙氧基]-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-{2-氧代-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙氧基}苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-(2-苯基乙氧基)苯并吡喃-4-酮；

3-(4-羟苯基)-7-(3-苯基丙氧基)苯并吡喃-4-酮；

7-((2S)-2-羟基-3-苯基丙氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；以及

7-[2-(4-氟苯基)乙氧基]-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮。

31.根据权利要求28所述的方法，其中，T是-NH-或-O-。

32.根据权利要求31所述的方法，选自由以下组成的组：

2-[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；

7-(3-{[(3，5-二氟苯基)甲基]氨基}-2-羟基丙氧基)-3-(4-甲氧基苯基)苯并吡喃-4-酮；

7-[(2S)-2-羟基-3-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)丙氧基]-3-(4-甲氧基苯基)苯并吡喃-4-酮；

2-[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]-N-[2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；

7-[(2S)-2-羟基-3-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)丙氧基]-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

7-((2S)-3-{[(3，5-二氟苯基)甲基]氨基}-2-羟基丙氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；

7-(2-{[(4-氟苯基)乙基]氨基}乙氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；以及

7-[2-(4-氯苯氧基)乙氧基]-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮。

33.根据权利要求1所述的方法，其中，所述ALDH-2是

3-[(3-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基)甲基]苯甲酸。

34.根据权利要求1所述的方法，其中，所述精神病障碍是焦虑症。

35.根据权利要求1所述的方法，其中，所述精神病障碍是抑郁症。