CN102171196B - 用作脂肪酸酰胺水解酶的抑制剂的*唑衍生物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用作脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)的抑制剂的某些

Description

用作脂肪酸酰胺水解酶的抑制剂的*唑衍生物

发明背景 

本文公开的是可抑制脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)的活性的化合物、包含该化合物的组合物和它们的使用方法。本文公开的化合物作为脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)的抑制剂可有效用于治疗疾病、失调或病症，该疾病、失调或病症能够受益于抑制脂肪酸酰胺水解酶和提高内源性的脂肪酸酰胺。 

脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)是在整个CNS(Freund等人Physiol.Rev.2003；83：1017-1066)以及在周围组织(例如，胰腺，脑，肾脏，骨骼肌，胎盘和肝脏)(Giang，D.K.等人Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1997，94，2238-2242；Cravatt等人Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2004，101，29，10821-10826)中丰富表达的酶。FAAH水解内源性信号脂质的脂肪酸酰胺(FAA)家族。脂肪酸酰胺的常规种类包括N-酰基乙醇酰胺(NAEs)和脂肪酸伯酰胺(FAPAs)。NAEs的例子包括大麻素(AEA)，十六酰胺乙醇(PEA)和油酰乙醇胺(OEA)。FAPAs的例子包括9-Z-十八烯酰胺或油酰胺。(McKinney M K and Cravatt B F.2005.Annu Rev Biochem 74：411-32)。内源性信号脂质的另一种脂肪酸酰胺家族是N-酰基牛磺酸，当FAAH缺失或受到抑制时，其也显示增加，并且似乎作用于钙离子通道的瞬时感受器电位(TRP)家族，不过，功能性结果还不清楚(Saghatelian A等人Biochemistry.2004，43：14332-9，Saghatelian A等人Biochemistry，2006，45：9007-9015)。除了脂肪酸酰胺之外FAAH还可以水解某些脂肪酸酯，例如，2-花生四烯酰甘油(2-AG)，另一个内源性大麻素(Mechoulam等人Biochem.Pharmacol.1995；50：83-90；Stella等人Nature，1997；388：773-778；Suguria等人Biochem.Biophys.Res.Commun.1995；215：89-97)。 

抑制FAAH预计可以导致大麻素及其它脂肪酸酰胺水平的增加。脂肪酸酰胺的这种增加导致疼痛阈值的提高。由此，FAAH的抑制剂可有效用于治疗疼痛(Cravatt，BF；Lichtman，AH Current Opinion in Chemical Biology 2003，7，469-475)。这种抑制剂可有效用于治疗能够使用脂肪酸酰胺或大麻素受体调节剂来治疗的其它病症，例如，焦虑 症，睡眠障碍，阿尔茨海默病和帕金森氏症，进食障碍，代谢失调，心血管病症和炎症(Simon等人Archives of Gen.Psychiatry，2006，63，824-830.Kunos，G等人Pharmacol Rev 2006，58，389-462)。在一些实施方案中，FAAH抑制剂化合物可以是外周限制性的化合物，并且基本上不影响神经病症，例如，抑郁症和焦虑症。最后，大麻素受体的激动作用在动物模型中还显示了可以降低动脉粥样硬化的进展(参见Steffens等人Nature，2005，434，782-786；和Steffens等人Curr Opin.Lipid.，2006，17，519-526)。由此，内源性的大麻(cannabinergic)脂肪酸酰胺(例如大麻素)的水平提高预计可有效地治疗动脉粥样硬化或降低形成其的危险。 

抑制FAAH还可导致十六酰胺乙醇的升高，人们认为其部分地通过过氧物酶体增殖因子活化受体α(PPAR-α)的活化来工作，从而调节许多途径，例如，包括神经性和炎症性病症(例如惊厥，神经毒性，痉挛(spacticity))的疼痛感觉，和减轻炎症，例如，播散性神经性皮炎和关节炎(LoVerme J等人，The nuclear receptor peroxisome proliferator-activated receptor-alpha mediates the anti-inflammatory actions of palmitoylethanolamide.Mol Pharmacol 2005，67，15-19；Lo Verme J等人，The search for the palmitoylethanolamide receptor.Life Sci 2005，77：1685-1698.Lambert DM等人，The palmitoylethanolamide family：a new class of anti-inflammatory agents？Curr Med Chem 2002，9：663-674；Eberlein B等人，Adjuvant treatment of atopic eczema：assessment of an emollient containing N-palmitoylethanolamine(ATOPA study).J Eur Acad Dermatol Venereol.2008，22：73-82.Re G等人，Palmitoylethanolamide，endocannabinoids and related cannabimimetic compounds in protection against tissue inflammation and pain：potential use in companion animals.Vet J.2007 173：21-30.)。由此，抑制FAAH可有效用于治疗各种疼痛和炎症性病症，例如，骨关节炎，类风湿性关节炎，糖尿病性神经病变，带状疱疹神经痛，骨骼肌肉疼痛和肌纤维痛。 

还认为某些脂肪酸酰胺，例如，OEA，通过过氧物酶体增殖因子-活化的受体α(PPAR-α)起作用，调节各种生理学过程，包括，例如摄取食物和脂解。与这种作用一致，已经显示人体脂组织可以结合并 代谢内源性大麻素，例如大麻素和2-花生四烯酰甘油(参见Spoto等人，Biochimie 2006，88，1889-1897；和Matias等人，J.Clin.Endocrin.& Met.，2006，91，3171-3180)。由此，体内抑制FAAH活性可以导致体脂肪减少，体重减轻，热量摄入减少和肝脏甘油三酯水平降低。然而，与通过PPAR-α起作用的其它抗脂血症的药剂(例如贝特类)不同，FAAH抑制剂不会导致不良副作用，例如皮疹，疲劳，头痛，勃起功能障碍，更罕见地导致贫血，白血球减少症，血管性水肿和肝炎(参见，例如Muscari等人Cardiology，2002，97：115-121)。 

许多脂肪酸酰胺是根据需要产生的，并且快速地被FAAH降解。结果，认为通过FAAH的水解是调节中枢神经系统以及周围组织和液体中的脂肪酸酰胺水平的基本步骤之一。FAAH的宽分布状态(同脂肪酸酰胺的宽系列的生物学效果相结合)(内源性大麻素和非内源性大麻素机理两者)说明，抑制FAAH可以在许多组织和体液中导致脂肪酸酰胺的水平改变，并且可以用于治疗许多不同的病症。FAAH抑制剂可以提高内源性脂肪酸酰胺的水平。FAAH抑制剂阻碍内源性大麻素的分解，并且提高这些内源性物质的组织水平。在这方面，FAAH抑制剂可以用于预防和治疗病变，在这种病变中，涉及到内源性的大麻素和/或通过FAAH酶代谢的任何其它底物。 

各种脂肪酸乙醇酰胺具有重要的和不同的生理功能。结果，选择性抑制FAAH酶活性的抑制剂分子可以相应地选择性调节FAAH底物的细胞和胞外浓度。当配制为用于任何临床适应症(在这种适应症中，希望有FAAH酶抑制作用)的治疗剂时，生物学相容的FAAH抑制剂可以是有效的药学化合物。在一些实施方案中，可以优先抑制周围组织中的FAAH活性。在一些实施方案中，基本上穿过血脑屏障的FAAH抑制剂可用于优先抑制周围性组织中的FAAH活性。在一些实施方案中，优先在周围组织中抑制FAAH活性的FAAH抑制剂可以使FAAH抑制在中枢神经系统中的效果最小。在一些实施方案中，优选，在周围组织中抑制FAAH活性，并且使在中枢神经系统中的FAAH抑制最小。 

本发明概述 

本发明涉及用作脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)的抑制剂的某些 唑 衍生物。本发明还涉及包含这些化合物作为活性组分的药学制剂，以及该化合物和它们的制剂在治疗某些病症中的用途，包括骨关节炎，类风湿性关节炎，糖尿病性神经病变，带状疱疹神经痛，骨骼肌肉痛和肌纤维痛，以及急性疼痛，偏头痛，睡眠障碍，阿尔茨海默病和帕金森氏症。 

本发明的详细说明 

在一方面，本发明涉及式I的化合物： 

或其可药用盐，其中： 

X是S或SO； 

n是0、1或2； 

R¹选自： 

(1)芳基，和 

(2)HET¹， 

其中R¹任选被取代基R⁴和R⁵单或二取代；其中R⁴和R⁵独立地选自下面一组：(a)卤素， 

(b)-CN， 

(c)单、二或三-卤代C_1-4烷基， 

(d)单、二或三-卤代OC_1-4烷基， 

(d)-OC_1-4烷基，任选被羟基、卤素或氨基取代， 

(e)-C_1-4烷基，任选被一或两个选自羟基、CN、-CHF₂和-CF₃的取代基取代， 

(f)-C_1-2烷基-C_3-6环烷基，任选被羟基、卤素或CN取代， 

(g)-S(O)_nC_1-4烷基， 

(h)-S(O)_nNR⁶R⁷， 

(i)-C(O)-NH-NR⁸R⁹， 

(j)-C(O)-OH， 

(k)-C(O)-OC_1-4烷基，任选被卤素或羟基取代， 

(l)-C(O)-NR¹⁰R¹¹， 

(m)-C(O)-C_1-4烷基，任选被卤素单、二或三取代， 

(o)-C(NR¹²)-NR¹³R¹⁴， 

(p)HET⁴， 

(q)芳基， 

(r)-C(O)-NH-NH-C(O)H， 

(s)-CH₂-C(O)-O-C_1-4烷基，而CH₂可以任选被C_1-4烷基或OH取代， 

(t)-CH₂-C(O)NR¹⁵R¹⁶，而CH₂可以任选被C_1-4烷基或OH取代，和 

(u)-NR¹⁷R¹⁸， 

其中选择项(p)和(q)各自任选被选自下列的取代基单或二取代： 

(1)卤素， 

(2)-CN， 

(3)-OH， 

(4)-C_1-4烷基，任选被羟基、卤素或氰基取代， 

(5)-CF₃， 

(6)-OC_1-4烷基，任选被羟基或卤素取代， 

(7)-C(O)-OH，和 

(8)-C(O)O-C_1-3烷基； 

(9)-C(O)-NR¹⁹R²⁰， 

(10)-NH₂， 

(11)氧代， 

(12)＝S， 

条件是，选择项(q)上的取代基不是氧代或＝S， 

其中R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹和R²⁰各自独立地选自H和C_1-4烷基， 

或 

R⁶和R⁷或R⁸和R⁹或R¹⁰和R¹¹或R¹³和R¹⁴或R¹⁵和R¹⁶或R¹⁷和R¹⁸或R¹⁹和R²⁰与它们相连接的原子连接在一起形成环，形成4至 7个原子的5元杂环，所述环包含1、2、3或4个杂原子，杂原子选自N、O和S，所述环任选被独立地选自下列的取代基单或二取代：卤素，羟基，氧代，C_1-4烷基，羟基C_1-4烷基，卤素C_1-4烷基，-C(O)-C_1-4烷基和-S(O)_nC_1-4烷基； 

R²选自下面一组： 

(1)芳基， 

(2)HET³， 

(3)-CH₂-芳基， 

(4)-CH₂-HET³， 

(5)-C_1-6烷基，和 

(6)-C_3-6环烷基， 

其中R²任选被独立地选自下列的一组取代基单或二取代： 

(a)卤素， 

(b)-CN， 

(c)-OH， 

(d)-C_1-4烷基，任选被羟基、卤素或氰基取代， 

(e)-CF₃， 

(f)-OC_1-4烷基，任选被羟基或卤素取代， 

(g)-C(O)O-C_1-3烷基，和 

(h)-S-芳基，任选被卤素、C_1-4烷基或-OC_1-4烷基取代； 

R³选自下面一组： 

(1)芳基， 

(2)HET⁵，和 

(3)C_3-6环烷基， 

其中R³任选被独立地选自下列的一组取代基单或二取代： 

(a)羟基， 

(b)卤素， 

(c)-C_3-6环烷基， 

(d)-OC_3-5环烷基， 

(e)-C_1-4烷基， 

(f)-OC_1-4烷基， 

(g)-C(O)CH₃

(h)单、二或三-卤代C_1-4烷基， 

(i)单、二或三卤代-OC_1-4烷基，和 

(j)-S(O)_n-C_1-4烷基； 

其中芳基是单-或二-环状芳香环系统；HET¹、HET²、HET³、HET⁴和HET⁵各自独立地是5至10元芳香、部分芳香或非芳香单或双环，或其N-氧化物，所述包含1至4个选自O、S和N的杂原子，并且任选被1至2个氧代基取代。 

在该方面中，有一类，其中： 

R¹选自下面一组： 

(1)苯基， 

(2)吡啶基， 

(3)哒嗪基， 

(4)嘧啶基， 

(5)吡嗪基， 

(6)噻唑基， 

(7)噻吩基， 

(8)吡咯基， 

(9) 唑基，和 

(10) 二唑； 

其中R¹任选被取代基R⁴和R⁵单或二取代，其中R⁴和R⁵独立地选自下面一组： 

(a)卤素， 

(b)-CN， 

(c)单、二或三-卤代C_1-4烷基， 

(d)-O-C_1-4烷基，任选被羟基、卤素或氨基取代， 

(e)-C_1-4烷基，任选被羟基或CN取代， 

(f)-C_1-2烷基-C_3-6环烷基，任选被羟基取代， 

(h)-S(O)_nC_1-4烷基，其中n是0、1或2， 

(i)-S(O)_nNR⁶R⁷， 

(j)-C(O)-NR¹⁰R¹¹， 

(k)HET⁴， 

(l)芳基，和 

其中选择项(k)和(l)各自任选被选自下列的取代基单或二取代： 

(1)卤素， 

(2)-CN， 

(3)-OH， 

(4)-C_1-4烷基，任选被羟基、卤素或氰基取代， 

(5)-CF₃， 

(6)-OC_1-4烷基，任选被羟基或卤素取代， 

(7)-C(O)OH， 

(8)-C(O)O-C_1-3烷基，和 

(9)-C(O)-NR¹⁹R²⁰， 

其中R⁶、R⁷、R¹⁰、R¹¹、R¹⁹和R²⁰各自独立地选自H和C_1-4烷基。 

在该类中，有一亚类，其中： 

R¹选自下面一组： 

(1)苯基， 

(2)吡啶基， 

(3)嘧啶基， 

(4)吡嗪基， 

(5)哒嗪基， 

(6)1，2，4- 二唑基，和 

(7)1，3，4- 二唑基， 

任选被独立地选自下列一组的取代基R⁴和R⁵单或二取代： 

(a)-C_1-4烷基，任选被羟基取代， 

(b)-S(O)_nC_1-4烷基， 

(c)-C(O)-NR¹⁰R¹¹， 

(d)HET⁴，和 

(e)卤素， 

其中HET⁴任选被选自下列的取代基单或二取代： 

(1)卤素， 

(2)-CN， 

(3)-OH， 

(4)-C_1-4烷基，任选被羟基、卤素或氰基取代， 

(5)-CF₃， 

(6)-OC_1-4烷基，任选被羟基或卤素取代， 

(7)-C(O)OH，和 

(8)-C(O)O-C_1-3烷基，和 

(9)-C(O)-NR¹⁹R²⁰， 

其中R¹⁰、R¹¹、R¹⁹和R²⁰各自独立地选自H和C_1-4烷基。 

在该方面中，有一类，其中： 

R²选自下面一组： 

(1)芳基， 

(2)HET³， 

(3)-CH₂芳基，和 

(4)-CH₂HET³， 

其中R²任选被独立地选自下列一组的取代基单或二取代： 

(a)卤素， 

(b)-CN， 

(c)-OH， 

(d)-羟基C_1-4烷基， 

(e)-C_1-4烷基， 

(f)-C_1-4卤代烷基，和 

(g)-OC_1-4烷基，任选被卤素或羟基取代。 

在该类中，有一亚类，其中： 

R²选自下面一组： 

(1)芳基，和 

(2)HET³， 

其中R²任选被独立地选自下列一组的取代基单或二取代： 

(a)卤素， 

(b)-CN， 

(c)-OH， 

(d)-羟基C_1-4烷基， 

(e)-CH₃， 

(f)-CF₃，和 

(g)-OCH₃。 

在该亚类中，有一分类，其中： 

R²选自下面一组： 

(1)苯基， 

(2)吡啶基， 

(3)哒嗪基， 

(4)嘧啶基， 

(5)吡嗪基， 

(6)噻唑基， 

(7) 唑基， 

(8)吡唑基， 

(9)1，2，4- 二唑基，和 

(10)1，3，4- 二唑基， 

其中R²任选被卤素、OC_1-4烷基(任选被卤素取代)、-C_1-4卤代烷基、羟基和CN单或二取代。 

在该方面中，有一类，其中： 

R³选自下面一组： 

(1)芳基，和 

(2)HET⁵， 

其中选择项(1)和(2)各自任选被独立地选自下列一组的取代基单或二取代： 

(a)卤素， 

(b)-C_3-6环烷基， 

(c)-OC_1-4烷基， 

(d)单、二或三卤代-C_1-4烷基，和 

(e)单、二或三卤代-OC_1-4烷基。 

在该类中，有一亚类，其中： 

R³选自下面一组： 

(1)苯基， 

(2)嘧啶基， 

(3)吡啶基， 

其中R³任选被卤素、卤代C_1-4烷基或任选被卤素取代的-OC_1-4烷基单或二取代。 

在该方面中，有一类，其中X是S。 

在该方面中，有下式的一类： 

其中 

R¹选自下面一组： 

(1)苯基， 

(2)吡啶基， 

(3)哒嗪基， 

(4)嘧啶基， 

(5)吡嗪基， 

(6)噻唑基， 

(7)噻吩基， 

(8)吡咯基， 

(9) 唑基，和 

(10) 二唑； 

其中R¹任选被取代基R⁴和R⁵单或二取代，其独立地选自下面一组： 

(a)卤素， 

(b)-CN， 

(c)单、二或三-卤代C_1-4烷基， 

(d)-O-C_1-4烷基，任选被羟基、卤素或氨基取代， 

(e)-C_1-4烷基，任选被羟基或CN取代， 

(f)-C_1-2烷基-C_3-6环烷基，任选被羟基取代， 

(h)-S(O)_nC_1-4烷基，其中n是0、1或2， 

(i)-S(O)_nNR⁶R⁷， 

(j)-C(O)-NR¹⁰R¹¹， 

(k)HET⁴， 

(l)芳基，和 

其中选择项(k)和(l)各自任选被选自下列的取代基单或二取代： 

(1)卤素， 

(2)-CN， 

(3)-OH， 

(4)-C_1-4烷基，任选被羟基、卤素或氰基取代， 

(5)-CF₃， 

(6)-OC_1-4烷基，任选被羟基或卤素取代， 

(7)-C(O)OH， 

(8)-C(O)O-C_1-3烷基，和 

(9)-C(O)-NR¹⁹R²⁰， 

其中R⁶、R⁷、R¹⁰、R¹¹、R¹⁹和R²⁰各自独立地选自H和C_1-4烷基； 

R²选自下面一组： 

(1)芳基， 

(2)HET³， 

(3)-C_1-6烷基，和 

(4)-C_3-6环烷基， 

其中选择项R²任选被独立地选自下列一组的取代基单或二取代： 

(a)卤素， 

(b)-CN， 

(c)-OH， 

(d)-羟基C_1-4烷基， 

(e)-C_1-4烷基， 

(f)-C_1-4卤代烷基，和 

(g)-OC_1-4烷基，任选被卤素或羟基取代；和 

R³选自下面一组： 

(1)芳基，和 

(2)HET⁵， 

其中选择项(1)和(2)各自任选被独立地选自下列一组的取代基单或二取代： 

(a)卤素， 

(b)-C_3-6环烷基， 

(c)-C_1-4烷基， 

(d)-OC_1-4烷基， 

(e)单、二或三卤代-C_1-4烷基，和 

(f)单、二或三卤代-OC_1-4烷基。 

在该类中，有一亚类，其中： 

R¹选自下面一组： 

(1)苯基， 

(2)吡啶基， 

(3)嘧啶基， 

(4)吡嗪基， 

(5)哒嗪基， 

(6)1，2，4- 二唑基，和 

(7)1，3，4- 二唑基，和 

任选被独立地选自下列一组取代基的R⁴和R⁵单或二取代： 

(a)-C_1-4烷基，任选被羟基取代， 

(b)-S(O)_nC_1-4烷基， 

(c)-C(O)-NR¹⁰R¹¹， 

(d)HET⁴，和 

(e)卤素， 

其中HET⁴任选被选自下列的取代基单或二取代： 

(1)卤素， 

(2)-CN， 

(3)-OH， 

(4)-C_1-4烷基，任选被羟基、卤素或氰基取代， 

(5)-CF₃， 

(6)-OC_1-4烷基，任选被羟基或卤素取代， 

(7)-C(O)OH，和 

(8)-C(O)O-C_1-3烷基，和 

(9)-C(O)-NR¹⁹R²⁰， 

其中R¹⁰、R¹¹、R¹⁹和R²⁰各自独立地选自H和C_1-4烷基。 

R²选自下面一组： 

(1)苯基， 

(2)吡啶基， 

(3)哒嗪基， 

(4)嘧啶基， 

(5)吡嗪基， 

(6)噻唑基， 

(7) 唑基， 

(8)吡唑基， 

(9)1，2，4- 二唑基，和 

(10)1，3，4- 二唑基， 

其中R²任选被卤素、OC_1-4烷基(任选被卤素取代)、-C_1-4卤代烷基、羟基和CN单或二取代；和 

R³选自下面一组： 

(1)苯基， 

(2)嘧啶基， 

(3)吡啶基， 

其中R³任选被卤素、卤代C_1-4烷基或任选被卤素取代的-OC_1-4烷基单或二取代。 

在该类中，有下式的亚类： 

其中： 

R¹选自下面一组： 

(1)苯基， 

(2)吡啶基， 

(3)哒嗪基， 

(4)嘧啶基， 

(5)吡嗪基， 

其中R¹任选被取代基R⁴和R⁵单或二取代，其独立地选自下面一组： 

(a)卤素， 

(b)-CN， 

(c)单、二或三-卤代C_1-4烷基， 

(d)-O-C_1-4烷基，任选被羟基、卤素或氨基取代， 

(e)-C(CH₃)₂-OH； 

R²选自下面一组： 

(1)苯基， 

(2)吡啶基， 

(3)哒嗪基， 

(4)嘧啶基， 

(5)吡嗪基， 

(6)吡唑基， 

其中R²任选被卤素、OC_1-4烷基(任选被卤素取代)、-C_1-4卤代烷基、羟基和CN单或二取代；和 

R³选自下面一组： 

(1)苯基， 

(2)嘧啶基， 

(3)吡啶基， 

其中R³任选被卤素、卤代C_1-4烷基或任选被卤素取代的-OC_1-4烷基单或二取代。 

在该亚类中，有分类，其中： 

13.权利要求12的化合物，其中： 

R¹选自： 

(1)苯基， 

(2)吡啶基， 

(3)吡嗪基， 

其中R¹任选被取代基R⁴和R⁵单或二取代，其独立地选自下面一组： 

(a)卤素， 

(b)-CN， 

(c)单、二或三-卤代C_1-4烷基， 

(d)-O-C_1-4烷基，任选被羟基、卤素或氨基取代， 

(e)-C(CH₃)₂-OH； 

R²选自下面一组： 

(1)苯基， 

(2)吡啶基， 

其中R²任选被卤素、OC_1-4烷基(任选被卤素取代)、-C_1-4卤代烷基、羟基和CN单或二取代；和 

R³选自下面一组： 

(1)苯基， 

(2)嘧啶基， 

(3)吡啶基， 

其中R³任选被卤素、卤代C_1-4烷基或任选被卤素取代的-OC_1-4烷基单或二取代。 

本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心，并可以由此以外消旋体和外消旋混合物、单一对映体、非对映混合物和单一非对映体的形式存在。根据分子上各种取代基的性质，可以存在其它不对称中心。每个这种不对称中心将独立地产生两个旋光异构体，并且意思是混合物中的所有可能的旋光异构体和非对映体以及纯的或部分纯化的化合物包括在本发明范围内。本发明包括这些化合物的所有这种异构形式。式I显示了没有优选立体化学的化合物类别的结构。这些非对映体的独立合成或它们的色谱分离在本领域是已知的，可以通过本文所公开方法的合适变体来实现。它们的绝对立体化学可以由晶体产品或晶体中间体的X-射线晶体衍射来测定，如果需要的话，其可以用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂来得到。如果需要的话，可以分离化合物的外消旋混合物，以便分离单一对映体。可以用本领域众所周知的方法进行分离，例如，化合物的外消旋混合物与对映体纯化合物进行偶合，形成非对映体的混合物，而后用标准方法进行单一非对映体的分离，例如分级结晶或色谱法。偶合反应常常是使用对映体纯的酸或碱，形成盐。然后通过加入的手性残基的裂解，非对映体衍生物可以转变为纯的对映体。化合物的外消旋混合物还可以直接通过层析法分离，使用手性固定相，该方法在本领域是众所周知的。或 者，可以使用已知构型的光学纯的起始原料或试剂，通过本领域众所周知的方法，由立体有择合成来获得化合物的任何对映体。 

使用下列定义描述本发明，除非另有陈述。 

术语“卤素”或“卤代”包括F、Cl、Br和I。 

术语“烷基”是指直链或支链结构和其组合，具有标明数目的碳原子。由此，例如，C_1-6烷基包括甲基，乙基，丙基，2-丙基，仲和叔丁基，丁基，戊基，己基，1，1-二甲基乙基。 

术语“烷氧基”是指具有标明数目碳原子的直链、支链或环状构型的烷氧基。C_1-6烷氧基，例如，包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，等等。 

术语“烷硫基”是指具有标明数目碳原子的直链、支链或环状构型的烷硫基。C_1-6烷硫基，例如，包括甲硫基，丙硫基，异丙硫基，等等。 

术语“烯基”是指标明数目碳原子的直链或支链结构和其组合，具有至少一个碳-碳双键，其中氢可以被额外的碳-碳双键置换。C_2-6烯基，例如，包括乙烯基，丙烯基，1-甲基乙烯基，丁烯基等等。 

术语“炔基”是指标明数目碳原子的直链或支链结构和其组合，具有至少一个碳-碳三键。C_3-6炔基，例如，包括丙炔基，1-甲基乙炔基，丁炔基等等。 

术语“环烷基”是指标明数目碳原子的单-、二-或三-环状结构，任选同直链或支链结构相结合。环烷基的例子包括环丙基，环戊基，环庚基，金刚烷基，环十二烷基甲基，2-乙基-1-二环[4.4.0]癸基，等等。 

术语“芳基”定义为：单-或二-环芳香环系统，并且包括，例如，苯基，萘基，等等。 

术语“芳烷基”是指1至6个碳原子的上述烷基，其中连接有上述芳基，该芳基取代该烷基的一个氢原子，例如，苄基等等。 

术语“芳氧基”是指通过氧原子与分子连接的上述芳基(芳基-O)，并且包括，例如，苯氧基，萘氧基等等。 

术语“芳烷氧基”是指通过氧原子与分子连接的上述芳烷基(芳烷基-O)，并且包括，例如，苄氧基等等。 

术语“芳硫基”定义为：通过硫原子与分子连接的上述芳基(芳基 -S)，并且包括，例如，硫基苯氧基，硫基萘氧基等等。 

术语“芳酰基”是指通过羰基与分子连接的上述芳基(芳基-C(O)-)，并且包括，例如，苯甲酰基，萘酰基等等。 

术语“芳酰基氧基”是指通过氧原子与分子连接的上述芳酰基(芳酰基-O)，并且包括，例如，苯甲酰氧基或苯酰氧基，萘甲酰氧基等等。 

术语“HET”，例如在“HET¹”、“HET²”、“HET³”、“HET⁴”和“HET⁵”中，定义为：5至10元芳香、部分芳香或非芳香单或双环，包含1-4个选自O、S和N的杂原子，并且任选被1-2个氧代取代。如果合适的话，应该定义Het基团包括N-氧化物。优选，“HET”是包含1-3个选自O、S和N的杂原子的5或6元芳香或非芳香单环，例如，吡啶，嘧啶，哒嗪，呋喃，噻吩，噻唑， 唑，异 唑等等，或HET是包含1-3个选自O、S和N的杂原子的9或10元芳香或部分芳香化双环，例如，苯并呋喃，苯并噻吩，吲哚，吡喃并吡咯，苯并吡喃，喹啉，苯并环己基，萘啶等等。“HET”还包括下列：苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并吡唑基，苯并三唑基，苯并噻吩基，苯并 唑基，咔唑基，咔啉基，噌琳基，呋喃基，咪唑基，二氢吲哚基，吲哚基，indolazinyl，吲唑基，异苯并呋喃基，异氮茚基，异喹啉基，异噻唑基，异 唑基，萘啶基， 二唑基， 唑基，吡嗪基，吡唑基，吡啶并吡啶基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹喔啉基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基，三唑基，氮杂环丁烷基，1，4-二 烷基，六氢氮杂 基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，吗啉基，硫吗啉基，二氢苯并咪唑基，二氢苯并呋喃基，二氢苯并噻吩基，二氢苯并 唑基，二氢呋喃基，二氢咪唑基，二氢吲哚基，二氢异 唑基，二氢异噻唑基，二氢 二唑基，二氢 唑基，二氢吡嗪基，二氢吡唑基，二氢吡啶基，二氢嘧啶基，二氢吡咯基，二氢喹啉基，二氢四唑基，二氢噻二唑基，二氢噻唑基，二氢噻吩基，二氢三唑基，二氢氮杂环丁烷基，亚甲二氧基苯甲酰基，四氢呋喃基和四氢噻吩基。在一方面，“HET”选自吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，噻唑基，噻吩基，吡咯基， 唑基和 二唑； 

对于上述所有定义，当在说明书中提及时，基团的每个参考与相同基团的所有其它参考无关。例如，如果R¹和R²两者都是HET，HET的定义彼此独立，并且R¹和R²可以是不同的HET基团，例如呋喃和 噻吩。 

式I化合物选择性抑制FAAH的能力使它们可用于治疗、预防或逆转各种炎症性和非炎性疾病和病症的进展。 

受益于抑制FAAH酶活性的疾病、病症、综合症和/或症状包括，例如，阿尔茨海默氏病，精神分裂症，抑郁症，酒精中毒，成瘾性，自杀，帕金森氏症，亨丁顿舞蹈症，中风，呕吐，流产，胚移植，内毒素性休克，慢性间质性肝炎，动脉粥样硬化，癌症，外伤性的颅脑损伤，青光眼和骨水泥植入综合症。 

受益于抑制FAAH活性的其它疾病、病症、综合症和/或症状包括，例如，多发性脑硬化，视网膜炎，肌萎缩性侧索硬化，免疫缺陷病毒-引发的脑炎，注意缺陷多动障碍，疼痛，伤害性疼痛，神经性的疼痛，炎症性的疼痛，无炎性疼痛，疼痛出血性膀胱炎，肥胖症，高脂质血症，代谢失调，摄取食物和禁食，食欲改变，紧张，记忆，衰老，高血压症，脓毒性休克，心原性休克，肠炎和活动性，过敏性肠综合症，大肠炎，腹泻，回肠炎，局部缺血，脑缺血，肝缺血，心肌梗塞，大脑兴奋性神经毒，癫痫发作，发热性癫痫发作，神经毒性，神经病，睡眠，诱导睡眠，延长睡眠，失眠和炎症性疾病。受益于抑制FAAH活性的神经和心理病症包括，例如，疼痛，抑郁症，焦虑症，广泛焦虑症(GAD)，强迫性的强制性病症，紧张，应激性尿失禁，注意力缺失机能亢进病症，精神分裂症，精神异常，帕金森氏症，肌肉痉挛状态，癫痫，运动障碍，癫痫发作病症，时差综合症和失眠。 

FAAH抑制剂还可以用于治疗各种代谢性综合症、疾病、病症和/或症状，包括但不局限于：胰岛素耐受性综合症，糖尿病，高脂质血症，脂肪肝疾病，肥胖症，动脉粥样硬化和动脉硬化。FAAH抑制剂可有效用于治疗各种疼痛综合症、疾病、病症和/或症状，包括但不局限于以下列为特征的那些：非炎性疼痛，炎症性疼痛，周围神经性疼痛，中枢性疼痛，神经阻滞性疼痛，长期伤害性疼痛，刺激疼痛感觉器官，幻想和短暂急性疼痛。 

抑制FAAH活性还可以用于治疗各种涉及炎症的病症。这些病症包括但不局限于：关节炎(例如类风湿性关节炎，肩部腱炎或滑囊炎，痛风性关节炎和风湿性多肌痛)，器官特异性炎症性疾病(例如甲状腺炎，肝炎，炎症性的肠疾病)，哮喘，其它自身免疫疾病(例如多发性 脑硬化)，慢性阻塞性肺病(COPD)，过敏性鼻炎和心血管疾病。 

在某些情况下，FAAH抑制剂可有效用于预防神经变性或用于神经保护。 

另外，已经表明，当FAAH活性降低或不存在时，其底物之一，大麻素，起到COX-2的底物的作用，其将大麻素转化为前列酰胺(prostamides)(Weber等人，J Lipid.Res.2004；45：757)。某些前列酰胺(prostamides)的浓度可以在FAAH抑制剂的存在下得到提高。某些前列酰胺(prostamides)与降低眼内压和低眼压(ocular hypotensivity)有关。由此，在一个实施方案中，FAAH抑制剂可用于治疗青光眼。 

在一些实施方案中，FAAH抑制剂可用于治疗或降低EMDs的危险，包括但不局限于：肥胖症，食欲障碍，超重，皮下脂肪丰富，I型和II型糖尿病，高血糖症，血脂异常，脂肪肝炎，肝脏皮脂腺病，非酒精性脂肪肝炎，综合症X，胰岛素耐受性，糖尿病的血脂异常，厌食，贪食症，神经性厌食症，高脂质血症，高甘油三酯血症，动脉粥样硬化，动脉硬化，炎症性的病症或病症，阿尔茨海默氏病，克罗恩氏病，血管炎症，炎症性的肠病症，类风湿性关节炎，哮喘，血栓或 病体质。 

在其它实施方案中，FAAH抑制剂可用于治疗或降低胰岛素耐受性综合症和糖尿病的危险，即，原发性实质性糖尿病(例如I型糖尿病或II型糖尿病)和继发性非实质性糖尿病。给予包含治疗有效量的体内FAAH抑制剂的组合物可降低糖尿病症状的严重程度或降低形成糖尿病症状的危险，例如动脉粥样硬化，高血压症，高脂质血症，肝脏皮脂腺病，肾病，神经病，视网膜病，足溃烂，或白内障。 

在另一个实施方案中，FAAH抑制剂可用于治疗食物滥用行为(尤其是那些容易导致超重的食物)，例如贪食症，爱好糖或脂肪和非胰岛素依赖性糖尿病。 

在一些实施方案中，FAAH抑制剂可用于治疗患有EMD的患者以及患有抑郁症或焦虑症的患者。优选，在给予FAAH抑制剂组合物之前，患者应该被确诊为患有抑郁或精神病症。由此，给予患者对EMD和抑郁或焦虑症二者都治疗有效的FAAH抑制剂的剂量。 

优选，治疗的患者是人。然而，该方法还可以用于治疗非人哺乳动物。EMDs的动物模型，例如描述在例如美国专利US 6,946,491中 的那些动物模型是特别有用的。 

FAAH抑制剂组合物还可以在希望降低体重的个体中用于降低体重(为了美容，而不是医学上必须的)。 

FAAH抑制剂组合物可以与能够降低循环胆固醇含量的药物(例如他汀类，烟碱酸，纤维酸衍生物或胆汁酸结合树脂)组合给予。FAAH抑制剂组合物还可以与降低体重的药物(例如奥利司他)或食欲抑制剂(例如安非拉酮，马吲哚(mazindole)，奥利司他，苯二甲吗啉，苯丁胺或西布曲明)组合使用。 

术语“治疗”不但包括治疗患者，以便减轻患者的疾病或病症的体征和症状，而且包括预防性治疗无症状的患者，以便防止疾病或病症的发作，或预防、减缓或逆转疾病或病症的进展。术语“治疗有效数量”是指引起研究人员、兽医、医生或其它临床医师所调查的组织、系统、动物或人的生物学或医学响应的药物或药学药剂的数量。该术语还包括可预防生物学或医学状况出现或降低其危险的药学药物的数量，这种状况是研究人员、兽医、医生或其它临床医师企图防止在组织、系统、动物或人中出现的。 

术语“治疗”不但包括治疗患者，以便减轻患者的疾病或病症的体征和症状，而且包括预防性治疗无症状的患者，以便防止疾病或病症的发作，或预防、减缓或逆转疾病或病症的进展。术语“有效治疗数量”是指引起研究人员、兽医、医生或其它临床医师所调查的组织、系统、动物或人的生物学或医学响应的药物或药学药剂的数量。该术语还包括可预防生物学或医学状况出现或降低其危险的药学药物的数量，这种状况是研究人员、兽医、医生或其它临床医师企图防止在组织、系统、动物或人中出现的。 

下列缩写具有标明的含义： 

烷基缩写

本文所描述的一些化合物包含一个或多个不对称中心，并可以由此得到非对映体和旋光异构体。本发明包括这种可能的非对映体以及它们的外消旋形式和拆分的对映体纯形式和其可药用盐。 

本文描述的一些化合物含有烯族双键，除非另外明确说明，否则包括E和Z两种几何异构体。 

本发明的药物组合物包含式I化合物或其可药用盐作为活性组分，并且也可以含有可药用载体和任选的其它治疗剂组分。术语“可药用盐”是指由可药用无毒碱(包括无机碱和有机碱)制备的盐。衍生自无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰盐、二价锰、钾、钠、锌盐，等等。尤其优选的是铵、钙、镁、钾和钠盐。衍生自可药用有机无毒碱的盐包括伯、仲和叔胺的盐，取代胺的盐，包括天然存在的取代胺、环胺和碱离子交换树脂的盐，例如精氨酸，甜菜碱，咖啡因，胆碱，N，N′-二苄基乙二胺，二乙胺，2-二乙氨基乙醇，2-二甲氨基乙醇，乙醇胺，乙二胺，N-乙基-吗啉，N-乙基哌啶，葡糖胺，氨基葡糖，组氨酸，哈胺(hydrabamine)，异丙胺，赖氨酸，葡甲胺，吗啉，哌嗪，哌啶，多胺树脂，普鲁卡因，嘌呤，可可碱，三乙胺，三甲胺，三丙胺，氨基丁三醇，等等。 

当本发明化合物是碱性时，盐可以由可药用无毒酸(包括无机和有机酸)制备。这种酸包括乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑磺酸，柠檬酸，乙磺酸，富马酸，葡糖酸，谷胺酸，氢溴酸，盐酸，羟乙磺酸，乳酸，马来酸，苹果酸，甲磺酸，粘酸，硝酸，双羟萘酸，泛酸，磷酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，对甲苯磺酸，等等。尤其优选的是柠檬酸，氢溴酸，盐酸，马来酸，磷酸，硫酸和酒石酸。 

可以理解，在后面的治疗方法的讨论中，提及式I的化合物是指还包括可药用盐。 

当然，式I化合物的预防或治疗剂量的大小随所治疗病症的性质 和严重程度、所使用的具体式I化合物和其给药途径而变化。它还根据各种因素改变，包括个体患者的年龄，体重，常规健康情况，性别，饮食，给药时间，排泄速率，药物组合和响应。通常，哺乳动物的日剂量为每千克体重大约0.001mg至大约100mg，优选每千克体重0.01mg至大约10mg。另一方面，在某些情况下，使用超过这些限制的剂量可能是必需的。 

可以与载体物质混合以产生单一剂型的活性组分数量将会变化，这取决于所治疗的宿主和具体给药模式。例如，口服给予人的制剂可以包含大约0.5mg至大约5g的活性剂化合物与合适且方便数量的载体，载体数量可以在整个组合物的大约5至大约95％之间变化。剂量单位形式通常包含大约1mg至大约2g的活性组分，典型地为25mg，50mg，100mg，200mg，300mg，400mg，500mg，600mg，800mg或1000mg。 

为了治疗FAAH介导的疾病，可以口服、局部、胃肠外、吸入喷雾或通过直肠给予式I的化合物，剂量单位制剂包含常规的无毒可药用载体、佐剂和赋形剂。本文使用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌注、胸骨内注射或输液技术。除了治疗恒温动物(例如小鼠，大鼠，马匹，牛，羊，狗，猫，等等)外，本发明的化合物可有效治疗人。 

包含活性组分的药物组合物可以是适合于口服使用的形式，例如，片剂，锭剂，糖锭，溶液剂，水或油性混悬剂，可分散性粉剂或颗粒剂，乳剂，硬或软胶囊，糖浆剂或酏剂。口服用组合物可以按照药物组合物制备领域已知的任何方法制备，并且为了提供药学精美的和适口的制剂，这种组合物可以包含一或多种选自下列的试剂：甜味剂，调味剂，着色剂和防腐剂。片剂可以含有活性组分与适合于制备片剂的无毒药用赋形剂的混合物。这些赋形剂可以是，例如惰性稀释剂，例如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠；颗粒和崩解剂，例如，玉米淀粉，或海藻酸；粘合剂，例如淀粉，凝胶或阿拉伯胶，和润滑剂，例如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石粉。片剂可以无包衣或可以用已知的技术将它们包衣，以便延迟在胃肠道中的崩解和吸收，由此提供较长周期的持续作用。例如，可以使用时间延迟材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。还可以利用美国专利US 4,256,108、4,166,452和4,265,874所描述的技术将它们包衣，以便形成可控制释 放的渗透性的治疗片剂。 

口服使用的制剂还可以以硬胶囊形式提供，在其中，活性组分与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙，磷酸钙或高岭土)混合，或以软胶胶囊形式提供，在其中，活性组分与水可混溶的溶剂(例如丙二醇，聚乙二醇类和乙醇)或油介质(例如，花生油，液体石蜡或橄榄油)混合。 

水悬剂可以包含活性物质与赋形剂(适合于制备水悬剂)的混合物。这种赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，海藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，黄蓍树胶和阿拉伯树胶；分散或湿润剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂或烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如硬脂酸聚氧乙烯酯)，或氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物，例如十七烷环氧丙烷鲸蜡醇，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇一油酸酯，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。水悬浮液还可以包含一或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯，一或多种着色剂，一或多种调味剂和一或多种甜味剂，例如蔗糖、糖精或阿斯巴甜。 

通过将活性组分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中，可以配制油性混悬剂。油性混悬剂还可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入例如上面列出的那些甜味剂和调味剂，以提供适口的口服制剂。通过加入抗氧化剂例如抗环血酸，可以保存这些组合物。 

适于制备水悬剂的可分散性粉剂和颗粒剂(通过加入水)可提供活性组分与分散或润湿剂、悬浮剂和一或多种防腐剂的混合物。通过上述那些可以举例说明合适的分散或湿润剂和悬浮剂。还可以存在其它的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。 

本发明的药物组合物还可以是水包油乳化剂形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡或这些的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的磷脂，例如大豆，卵磷脂，衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯(例如山梨糖醇酐单油酸酯)和所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物，例如聚氧乙烯单油酸山梨醇酐酯。乳剂还可以含有甜味剂和调味剂。 

糖浆剂和酏剂可以与甜味剂例如丙三醇、丙二醇、山梨糖醇或蔗 糖一起配制。这种制剂还可以包含缓和剂、防腐剂和调味剂和着色剂。药物组合物可以是无菌的注射水溶液或油性混悬剂形式。可以按照本领域已知的方法配制这种混悬剂，使用上述那些合适的分散或湿润剂和悬浮剂。无菌注射制剂还可以是在无毒胃肠外可接受稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的载体和溶剂之中，可以使用的是水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。还可以使用共溶剂，例如乙醇、丙二醇或聚乙二醇。另外，无菌的不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质.对于这种目的，可以使用任何柔和的不挥发油，包括合成的单或二甘油脂。另外，可以在可注射制剂中使用脂肪酸，例如油酸。 

式I化合物还可以以栓剂形式给予，用于直肠给药。这些组合物可以通过将药物与合适的无刺激性赋形剂(其在常温下是固体，但在直肠温度下是液体，因此在直肠中溶解，以释放药物)混合来制备。这种物质是可可脂和聚乙二醇类。 

对于局部使用，可以使用含有式I化合物的乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、溶液剂或混悬剂，等等。(对本申请来说，局部应用包括漱口剂和含漱液)。局部制剂通常由药学载体、共溶剂、乳化剂、渗透增强剂、防腐剂系统和润肤剂组成。 

试验 

下列试验说明本发明的应用性： 

对本发明的化合物进行药理学评价，以便测定它们对酶FAAH(脂肪酸酰胺水解酶)的抑制效果。 

为了帮助开展试验，形成人的稳定细胞系，形成鼠和大鼠的全长FAAH。人FAAH cDNA(Accession No：NM_001441.1)购买于Origene(Rockville，MD)。使用XbaI和EcoRI限制位点，将全长FAAH亚克隆到温血动物表达载体(pcDEF.neo)中，并用于形成稳定细胞系。 

分别使用引物1和2或引物1和3(见表)，通过由脑cDNA(BD Biosciences，San Jose，CA)的逆转录酶聚合酶链式反应(RT-PCR)，将鼠(登记号码NM_010173)和大鼠FAAH(登记号码NM_024132)扩增。将得到的PCR产物连接到确定的pCR4 TOPO和DNA序列中。使用EcoRI(鼠)或KpnI和EcoRI(大鼠)限制位点，将全长鼠的FAAH亚克隆到温血动物表达载体(pcDEFneo)中。按照生产商方案(AMAXA)，将中国仓鼠卵巢细胞(CHO)转染。转染后48小时，将细胞胰蛋白酶化，并转入96孔平皿中(在Iscove′s DMEM介质中，补充有2mM谷酰胺，10％胎牛血清，1mg/ml遗传霉素和HT补充物(0.1mM次黄嘌呤钠，0.016mM胸腺嘧啶核苷))，以便分离单克隆物。在遗传霉素中选择之后，选择单一克隆物，并使用全细胞荧光大麻素试验(由Ramarao等人(2005)改进)，评价FAAH活性。在除去组织培养基之后，将细胞取出，加入非酶细胞裂解液(Cellstripper)(Mediatech，Inc.Manassas，VA)，并转入96孔黑色底部清洁的试验平皿中，在1,000rpm下离心3分钟，除去介质，并用试验缓冲液(50mM Tris pH8.0，1mM EDTA，不含脂肪酸的0.1％BSA)替换。通过加入荧光底物AMC花生四烯酰胺(Cayman Chemical，Ann Arbor，Michigan)至1μM来起始反应，并使反应在室温下进行2小时。用CytoFluor多盘读数器来监控荧光的释放。为了研究FAAH抑制剂，选择能够表达FAAH活性的最高数量的细胞。 

溶胞产物和微粒体的制备

表达FAAH的CHO细胞用于制备粗品细胞溶胞产物或微粒体部分。为了采集细胞，倾析出组织培养基，用不含Ca⁺⁺Mg⁺⁺的PBS(Ca⁺⁺Mg⁺⁺free PBS)将单层洗涤三次，并在15分钟之后将细胞回收到不含酶的溶解介质(Millipore Corp，Billerica，MA)中。收集细胞(在2000rpm下离心15分钟)，并用包含1mM EDTA和蛋白酶抑制剂抑肽酶(1mg/ml)和亮肽素(100μM)的50mM HEPES(pH7.4)将细胞颗粒重新悬浮。将该悬浮液在4℃超声处理，在4℃、在12,000xg(14,600rpm，SS34转子)下离心20分钟之后，回收细胞溶胞产物，形成细胞碎片、细胞核、过氧物酶体、溶酶体和线粒体的粗品颗粒；将上清液或细胞溶胞产物用于FAAH酶试验。在某些情况下，在4℃，进一步在27,000 rpm(100,000xg，用SW28转子)下将细胞溶胞产物离心50分钟，制备微粒体部分(富集FAAH)。将包含富集FAAH的微粒体的颗粒重新悬浮在50mM HEPES(pH7.4)、1mM EDTA中，使物质通过23gauge针头，保持DNA切变，并在使用之前，将酶的等分样品在-80℃保存。 

FAAH试验

一些试验已经用于表明抑制活性。在基于测定大麻素[乙醇胺1-.sup.3H](American Radiolabeled Chemicals；1mCi/ml)的水解(乙醇胺[³H])产物的放射性酶原试验中(用FAAH)，证明酶活性(Life Sciences(1995)，56，1999-2005和Journal of Pharmacology and Experimented Therapeutics(1997)，283，729-734)，Analytical.Biochemistry(2003)，318，270-5。另外，进行常规试验，根据释放7-氨基4-甲基香豆素可使荧光增加，监控花生四烯酸-7-氨基-4-甲基香豆素酰胺(AAMCA)的水解(λ_EX＝355nm，(λ_EM＝460nm)。Analytical.Biochemistry(2005).343，143-51。 

使用荧光底物AAMCA(Cayman chemical，Ann Arbor，MI，)或³H-大麻素([乙醇胺-1-3H]American Radiolabeled Chemicals；1mCi/ml)，用细胞溶胞产物或微粒体部分(按照所描述方法制备)或以全细胞形式进行试验。细胞溶胞产物或微粒体试验在Costar黑壁、清洁底部的平皿中进行，向每个孔中加入FAAH_CHO(全细胞、细胞溶胞产物或微粒体)(在试验缓冲液(50mM磷酸盐，pH8.0，1mM EDTA，200mM KCl，0.2％甘油，0.1％BSA，不含脂肪酸)中)，而后加入DMSO或化合物，并在22-25℃培养15分钟。使用AAMCA底物，以获得1μM的最后浓度，并使反应在室温下进行1-3小时。在CytoFluor多盘读数器(Ex：360/40nM；Em：460/40nM)中将平皿读数，以监控荧光释放(作为FAAH活性的量度标准)。用不含Ca⁺⁺Mg⁺⁺的PBS冲洗组织培养烧瓶三次之后，采集细胞，在不含酶的溶解介质中培养10分钟，在1,000rpm下离心5分钟(用桌面离心机)，用细胞进行全细胞试验。以目标细胞数目(4x10⁴个细胞/试验，在96孔格式板中；1x10⁴个细胞/试验，在384孔格式板中)将细胞再悬浮在试验缓冲液中，并按照所描述的方法进行试验。 

或者，使用大麻素[乙醇胺1-.sup.3H](比活性10Ci/mmol)进行试 验，用冷却的大麻素稀释，获得1μM大麻素(～50,000cpm)的最终试验浓度。在25℃，在试验缓冲液(50mM磷酸盐，pH8.0，1mM EDTA，200mM KCl，0.2％甘油，0.1％BSA，不含脂肪酸)中，用抑制剂培养酶(CHO细胞溶胞产物，脑或肝脏组织均浆)30分钟。通过加入2体积的氯仿∶甲醇(1∶1)来终止反应并通过涡流进行混合。离心步骤(2000rpm，10分钟，在室温下)之后，回收包含释放的³H-乙醇酰胺的水相，并通过液体闪烁进行测定，作为FAAH酶活性的反映。 

Ramarao M.K.，等人A fluorescence-based assay for fatty acid amide hydrolase compatible with high-throughput screening.Anal.Biochem.343：143-51(2005) 

Wilson S.J.，等人A high-throughput-compatible assay for determining the activity of fatty acid amide hydrolase.Anal Biochem.318：270-5(2003)。 

试验实施例1至56中的每一个，以证明生物活性。下面提供了具体实施例的结果。在这些试验中，发现实施例1至56中的每一个都具有3μM的IC50值或更低。 

本发明化合物的制备

本发明的化合物可以按照下面反应路线和实施例或其改型所表示的方法来制备，其中使用合成有机化学领域普通技术人员众所周知的容易获得的起始原料、试剂和其常规程序。反应路线中的变量的具体定义仅仅是为了说明性的目的，并不意味着限制所描述的方法。 

常规反应路线 

中间体1 

标题化合物是使用Langille，N.F.；Dakin，L.A.；Panek，J.S.Org.Lett.2002，4，2485所描述的方法制备的。 

中间体2 

标题化合物是使用下面所描述的方法制备的：Langille，N.F.；Dakin，L.A.；Panek，J.S.Org.Lett.2002，4，2485。 

中间体3 

利用下面所描述的方法制备标题化合物：Langille，N.F.；Dakin，L.A.；Panek，J.S.Org.Lett.2002，4，2485。 

中间体4 

使用下面所描述的方法制备标题化合物：Langille，N.F.；Dakin，L.A.；Panek，J.S.Org.Lett.2002，4，2485。 

中间体5 

使用下面所描述的方法制备标题化合物：Langille，N.F.；Dakin，L.A.；Panek，J.S.Org.Lett.2002，4，2485。 

中间体6 

使用下面所描述的方法制备标题化合物：Langille，N.F.；Dakin，L.A.；Panek，J.S.Org.Lett.2002，4，2485。 

中间体7 

使用下面所描述的方法制备标题化合物：Langille，N.F.；Dakin，L.A.；Panek，J.S.Org.Lett.2002，4，2485。 

中间体8 

使用下面所描述的方法制备标题化合物：Langille，N.F.；Dakin，L.A.；Panek，J.S.Org.Lett.2002，4，2485。 

中间体9 

步骤A.将中间体1(2.66g，8.55mmol)、二-戊酰二硼(2.60g，10.3mmol)、KOAc(1.68g，17.1mmol)和Pd(dppf)Cl₂(0.70g，0.86mmol)的1，4-二 烷(25ml)溶液加热至140℃，保持30分钟。根据TLC分析判断反应完毕后，将该溶液浓缩至干，并在硅胶上纯化，得到相应的硼酸(boronic acid)中间体，立即使用(taken on)。 

步骤B.将步骤A制备的硼酸(1.00g，4.80mmol)、5-氯吡嗪-2-甲酸甲酯(1.70g，10.0mmol)、Pd(PPh₃)₄(558mg，0.48mmol)、K₂CO₃(2.00g，14.5mmol)溶解在甲苯(10ml)和水(1ml)中，并脱气5分钟。而后，将该溶液在微波反应器中加热至120℃，保持30分钟。根据TLC分析判断反应完毕后，用蒸馏水稀释，并用EtOAc提取。除去有机层，用MgSO₄干燥，过滤，浓缩，得到油。在硅胶上纯化该油， 得到标题化合物(290mg)。LC/MS：m/e 300.1(M+H)。 

中间体10 

将中间体9(1.40g，4.70mmol)、NIS(1.30g，5.60mmol)、TFA(0.40ml)的CH₃CN(100ml)溶液在室温下搅拌12小时。反应完毕后，用饱和Na₂S₂O₃水溶液稀释该溶液，并用EtOAc提取。除去有机层，用MgSO₄干燥，过滤，浓缩，得到油。在硅胶上纯化该油，得到标题化合物(684mg)。LC/MS：m/e 425.9(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz，丙酮-d6)：δ4.01(s，3H)，7.41(t，J＝8.8Hz，2H)，8.20-8.25(m，2H)，9.28(s，1H)，9.39(s，1H)。 

中间体11 

将中间体1(60g，0.20mol)、二-戊酰二硼(500g，0.25mol)、KOAc(57.0，0.58mol)、Pd(dppf)Cl₂(7.90g，9.60mmol)和dppf(5.34g，9.60mmol)的1，4-二 烷(1.6L)溶液加热至101℃，保持3小时。根据TLC 分析判断反应完毕后，将该反应冷却至65℃。在此时，加入2-(5-溴代吡啶-2-基)丙-2-醇(62.6g，0.30mol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(13.6g，0.02mol)，而后逐滴加入Na₂CO₃水溶液(193ml，0.40mol，2M)。将该溶液加热至91℃，保持12小时。根据LC/MS分析判断反应完毕后，用蒸馏水稀释该溶液，并用EtOAc提取(2x)。除去合并的有机层，用MgSO₄干燥，过滤，浓缩，得到油。在硅胶上纯化该油，得到标题化合物(38.50g)。LC/MS：m/e 299.1(M+H)。 

中间体12 

将中间体11(38.5g，0.13mol)和NBS(28.0g，0.16mol)的CH₂Cl₂(1340ml)溶液在室温下搅拌12小时。反应完毕后，用饱和Na₂S₂O₃水溶液稀释该溶液。除去有机层，用MgSO₄干燥，过滤，浓缩，得到油。在硅胶上纯化该油，得到标题化合物(31.97g)。LC/MS：m/e 377.0(M+H)⁺. 

中间体13 

将中间体1(560mg，1.80mol)、(4-氰基苯基)硼酸(291mg，2.00mmol)、K₂CO₃(497mg，3.60mmol)和Pd(PPh₃)₄(104mg，0.09mmol)的1，4-二 烷(10ml)溶液加热至110℃，保持20分钟。根据TLC分析判断反应完毕后，将该反应浓缩至干，并在硅胶上纯化，得到标题化合物(470mg)。LC/MS：m/e 265.2(M+H)。 

中间体14 

将中间体13(476mg，1.80mmol)、NIS(608mg，2.70mmol)、TFA(0.14ml)的CH₂Cl₂(15ml)溶液在室温下搅拌12小时。反应完毕后，用饱和Na₂S₂O₃水溶液稀释该溶液，并用EtOAc提取。除去有机层，用MgSO₄干燥，过滤，浓缩，得到油。在硅胶上纯化该油，得到标题化合物(700mg)。LC/MS：m/e 391.1(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz，丙酮-d6)：δ7.41(t，2H)，7.94(d，2H)，8.20(m，2H)，8.36(d，2H)。 

中间体15 

用与中间体11类似的方式制备目标化合物，只不过中间体5与2-(5-溴代吡啶-2-基)丙-2-醇(XXXg)偶合。LC/MS：m/e 315.1(M+H)。 

中间体16 

在微波反应器中，将中间体15(200mg，0.60mmol)、Pd₂dba₃(93mg，0.10mmol)、S-Phos(104mg，0.25mmol)和Zn(CN)₂(112mg，0.90mmol)的10mL 99∶1 v∶v DMF∶H₂O溶液加热至180℃，保持30分钟。根据LC/MS分析判断反应完毕后，用蒸馏水稀释该溶液，并用EtOAc提取(2x)。除去合并的有机层，用MgSO₄干燥，过滤，浓缩，得到油。在硅胶上纯化该油，得到标题化合物(194mg)。LC/MS：m/e 306.1(M+H)。 

中间体17 

将中间体16(476mg，1.80mmol)和NBS(608mg，2.70mmol)的CH₂Cl₂(15mL)溶液在室温下搅拌12小时。反应完毕后，用饱和Na₂S₂O₃水溶液稀释该溶液，并用EtOAc提取。除去有机层，用MgSO₄干燥，过滤，浓缩，得到油。在硅胶上纯化该油，得到标题化合物(43.7mg)。LC/MS：m/e 384.0(M+H)⁺. 

实施例1 

嗪-2-甲酸酯

将溶解在18mL NMP中的5-氯吡啶-2-硫醇(305mg，2.10mmol)溶液用NaH(84mg，2.10mmol)处理。将得到的溶液在室温搅拌30分钟，而后将中间体10(684mg，1.60mmol)和CuI(306mg，1.60mmol)加入到该溶液中。将得到的黑色溶液加热至120℃，保持2小时。而后，将该溶液倒入快速搅拌的9∶1 NH₄Cl∶NH₄OH和EtOAc溶液中。当有机层 澄清时，除去有机层，而后用MgSO₄干燥，过滤，浓缩，得到油。在硅胶上纯化该油，得到标题化合物(410mg)。LC/MS：m/e 443.0(M+H)⁺. ¹H NMR(500MHz，丙酮-d6)：δ4.01(s，3H)，7.37-7.41(m，2H)，8.04(m，2H)，8.70(s，1H)，9.28(d，J＝1.5Hz，1H)，9.44(d，J＝1.0Hz，1H)。 

使用实施例1的方法，由合适的起始原料制备表1中的化合物。 

表1 

实施例3 

-2-基}丙-2-醇

在室温，将甲基-5-[5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-(4-氟苯基)-1，3- 唑-4-基]吡嗪-2-甲酸酯(实施例1)(410mg，0.93mmol)的THF(20mL)溶液用甲基溴化镁(3.1mL，9.3mmol，3.0M，在THF中)处理。根据TLC分析判断反应完毕后，用饱和NH₄Cl水溶液稀释该溶液，并用EtOAc提取。除去有机层，用MgSO₄干燥，过滤，浓缩，得到油。在硅胶上纯化该油，得到标题化合物(90mg)。LC/MS：m/e 442.9(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz，丙酮-d6)：δ1.58(s，6H)，4.58(s，1H)，7.42(m，3H)，7，76(dd，J＝2.6，8.8Hz，2H)，8.32(m，2H)，8.43(d，J＝2.7Hz，1H)，8.96(s，1H)，9.19(s，1H)。 

使用实施例3的方法，由合适的起始原料制备表2中的化合物。 

表2 

实施例9 

在室温，将甲基-5-[5-[(4-氯苯基)硫基]-2-(4-氟苯基)-1，3- 唑-4-基]吡嗪-2-甲酸酯(实施例1)(24mg，0.05mmol)的THF(5mL)溶液用甲基溴化镁(0.2mL，0.5mmol，3.0M，在THF中)处理。根据TLC分析判断反应完毕后，用饱和NH₄Cl水溶液稀释该溶液，并用EtOAc提取。除去有机层，用MgSO₄干燥，过滤，浓缩，得到油。在硅胶上纯化该油，得到标题化合物(6.3mg)。LC/MS：m/e 397.0(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz，丙酮-d6)：δ2.55(s，3H)，7.46(m，5H)，8.06(m，2H)，8.50(s，1H)，8.55(s，1H)，9.10(d，J＝1.1Hz，1H)。 

使用实施例9的方法，由合适的起始原料制备表3中的化合物。 

表3 

实施例12 

-2-基}丙-2-醇

将溶解在200mL NMP中的5-氯吡啶-2-硫醇(27.3g，0.20mol)溶液用NaH(7.7g，0.20mol)处理。将得到的溶液在室温搅拌30分钟，而后通过加入漏斗加入溶解在200mL NMP中的中间体12(31.9g，0.08mol)。最后，将CuI(16.3g，0.08mol)加入到该溶液中。将得到的暗黑色溶液加热至120℃，保持2小时。而后，将该溶液冷却至室温。一旦 达到室温，将该溶液倒入快速搅拌的9∶1 NH₄Cl∶NH₄OH和EtOAc溶液中。澄清后，除去有机层，而后用MgSO₄干燥，过滤，浓缩，得到油。在硅胶上纯化该油，得到标题化合物(31.87g)。LC/MS：m/e 442.1(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz，丙酮-d6)：δ1.76(s，6H)，5.01(s，1H)，7.40(m，3H)，7.80(m，2H)，8.25(m，2H)，8.44(dd，J＝2.3，8.2Hz，1H)，8.44(d，J＝2.3Hz，1H)，9.20(d，J＝1.4Hz，1H)。 

实施例12a 

-2-基}丙-2-醇，盐酸盐

将实施例12(138mg，0.31mmol)的溶液接纳在7mL IPAC中，并加热到65℃。当完全溶解时，逐滴加入HCl(78μl，0.31mmol，4N，在二 烷中)。将得到的浆液在65℃保持2小时，而后冷却至室温。过滤浆液，得到白色固体(100.7mg)。LC/MS：m/e 442.1(M+H)⁺

使用实施例12的方法，由合适的起始原料制备表4中的化合物。 

表4 

实施例45 

-3-基}丙-2-醇

按照实施例12所描述的方法制备标题化合物，用2-(6-溴代吡啶-3-基)丙-2-醇替代2-(5-溴代吡啶-2-基)丙-2-醇。在硅胶上纯化该油，得到标题化合物(74mg)。LC/MS：m/e 442.0(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz， 丙酮-d6)：δ1.59(s，6H)，4.42(s，1H)，7.36(m，3H)，7.75(dd，J＝2.6，8.6Hz，1H)，8.06(m，2H)，8.21(m，2H)，8.43(d，J＝2.5Hz，1H)，8.77(s，1H)。 

使用实施例45的方法，由合适的起始原料制备表5中的化合物。 

表5 

实施例47 

将溶解在5mL NMP中的4-氯苯硫酚(389mg，2.70mmol)溶液用NaH(108mg，2.70mmol)处理。将得到的溶液在室温搅拌30分钟，而后将中间体14(700mg，1.80mmol)和CuI(342mg，1.80mmol)加入到该溶液中。将得到的暗黑色溶液加热至120℃，保持2小时。而后，将 该溶液倒入快速搅拌的9∶1 NH₄Cl∶NH₄OH和EtOAc溶液中。有机层澄清后，除去有机层，而后用MgSO₄干燥，过滤，浓缩，得到油。在硅胶上纯化该油，得到标题化合物。LC/MS：m/e 407.8(M+H)⁺. 

实施例48 

向实施例47(100mg，0.25mmol)的10mL EtOH溶液中加入1.0mL 50wt％ NH₂OH水溶液和15mg K₂CO₃。通过微波辐射将反应加热至120℃，保持5分钟。将该反应混合物浓缩至干，并将残余物溶解在5mL原甲酸三乙酯、10mL EtOH和1mL TFA中。通过微波辐射将反应加热至100℃，保持10分钟。除去挥发物，并在硅胶上纯化残余物，得到标题化合物(111mg)。LC/MS：m/e 450.0(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz，丙酮-d6)：δ7.37-7.41(m，6H)，8.21(m，4H)，8.40(m，2H)，9.41(s，1H)。 

实施例49 

4-{5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-4-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-

按照实施例12所描述的方法制备标题化合物，使用中间体17(42mg，0.10mmol)和5-氯吡啶-2-硫醇(35.0mg，0.24mmol)。在硅胶上纯化该油，得到标题化合物(44.6mg)。LC/MS：m/e 449.0(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz，丙酮-d6)：δ1.53(s，6H)，4.61(s，1H)，7.44(d，J＝8.7Hz，1H)，7.80(m，2H)，8.03(d，J＝8.5Hz，2H)，8.36(d，J＝8.5Hz，2H)，8.43(d，J＝2.5Hz，1H)，8.45(t，J＝2.5Hz，1H)，9.20(d，J＝2.1Hz，1H)。 

实施例50 

-2-醇，三氟乙酸盐

2-溴-1-(6-溴代吡啶-3-基)乙酮

步骤A.向1-(6-溴-吡啶-3-基)-乙酮(20.3g，101mmol)和氯化铝(200mg，1.5mmol)的氯仿(288mL)溶液中加入溴(5.23mL，101mmol)。在室温下将混合物搅拌16小时。根据LC/MS分析判断反应完毕后，用饱和NaHCO₃水溶液稀释该溶液，并用DCM提取。除去有机层，用MgSO₄干燥，过滤，浓缩，得到31g的2-溴-1-(6-溴代吡啶-3-基)乙酮，立即使用。LC/MS：m/e 277.9(M+H)。 

步骤B.将步骤A的2-溴-1-(6-溴代吡啶-3-基)乙酮(2.3g，8.25mmol)和吡啶-2-甲酰胺(1g，8.25mmol)的混合物在85℃熔解。继续加热，直到该混合物达到140℃为止，此时，产物凝固。加入冰、EtOAc和饱和NaHCO₃水溶液。然后用EtOAc/THF(3∶1)反萃取水层。用MgSO₄干燥收集的有机物，过滤，浓缩，用硅胶纯化，得到250mg(10％产率)的2-溴-5-(2-吡啶-2-基-1，3- 唑-4-基)吡啶。LC/MS：m/e 302.0(M+H)。 

步骤C.将步骤B的2-溴-5-(2-吡啶-2-基-1，3- 唑-4-基)吡啶(250mg，0.827mmol)、dppf(92mg，0.166mmol)、Pd(OAc)₂(19mg，0.0826mmol)、TEA(0.137mL，0.993mmol)在MeOH(1.4mL)和DMF(1.4mL)中的混合物用一氧化碳鼓泡15分钟。然后在充满一氧化碳的气球条件下将该混合物放置，并在室温搅拌0.5小时，而后加热至75℃，保持16小时。根据LCMS分析判断反应完毕后，该溶液用蒸馏水稀释，并用EtOAc提取。除去有机层，用MgSO₄干燥，通过硅藻土垫过滤，浓缩，在硅胶上纯化，得到200mg(86％产率)的5-(2-吡啶-2-基-1，3- 唑-4-基)吡啶-2-甲酸甲酯。LCMS：m/e 282.1(M+H)。 

步骤D.在0℃，向步骤C的5-(2-吡啶-2-基-1，3- 唑-4-基)吡啶-2-甲酸甲酯(75mg，0.267mmol)的THF(1mL)溶液中加入3M甲基溴化镁的二乙醚(0.533mL，1.6mmol)溶液。除去冰浴，在氮气氛围下搅拌反应混合物1小时。根据LCMS分析判断反应完毕后，用饱和NH₄Cl水溶液稀释该溶液，并用EtOAc提取。除去有机层，用MgSO₄干燥，过滤，浓缩，得到2-[5-(2-吡啶-2-基-1，3- 唑-4-基)吡啶-2-基]丙-2-醇，立即使用。LC/MS：m/e 282.1(M+H)。 

步骤E.向步骤D的2-[5-(2-吡啶-2-基-1，3- 唑-4-基)吡啶-2-基]丙-2-醇(75mg，0.267mmol)的DCM(1mL)溶液中加入NBS(62mg，0.347mmol)。在室温下将反应混合物搅拌16小时。加入水，并用DCM提取该混合物。干燥(MgSO₄)有机物，浓缩，得到2-[5-(5-溴-2-吡啶-2-基-1，3- 唑-4-基)吡啶-2-基]丙-2-醇，其不用进一步纯化就可以使用。LCMS：m/z 360.0(M+H)⁺。 

步骤F.向4-氯硫苯酚(38mg，0.264mmol)的NMP(0.5mL)溶液中加入NaH(11mg，0.264mmol)，并在室温下、在氮气氛围中搅拌0.5 小时。向得到的钠盐中加入步骤E的2-[5-(5-溴-2-吡啶-2-基-1，3- 唑-4-基)吡啶-2-基]丙-2-醇(38mg，0.105mmol)的NMP(0.5mL)溶液，而后加入CuI(20mg，0.105mmol)。然后在120℃、在氮气氛围中加热该混合物2小时。加入饱和氯化铵水溶液(4.5mL)和氢氧化铵(0.5mL)，并在室温下搅拌该混合物0.5小时。将混合物用EtOAc提取3次。干燥(MgSO₄)合并的有机物，浓缩，用反相HPLC纯化，得到20mg(35％产率，3步)标题化合物TFA盐。LCMS：m/z 424.1(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz，CO(CD₃)₂：δ9.25(1H，s)，8.75(1H，m)，8.50(1H，m)，8.32(1H，d)，8.06(1H，m)，7.82(1H，m)，7.60(1H，m)，7.43(4H，br)，1.55(6H，s)。 

实施例51 

-2-基)丙-2-醇，三氟乙酸盐

向5-氯吡啶-2-硫醇(38mg，0.264mmol)的NMP(0.5mL)溶液中加入NaH(11mg，0.264mmol)，并在室温、在氮气氛围中搅拌0.5小时。向得到的钠盐中加入2-[5-(5-溴-2-吡啶-2-基-1，3- 唑-4-基)吡啶-2-基]丙-2-醇(38mg，0.105mmol)的NMP(0.5mL)溶液，而后加入CuI(20mg，0.105mmol)。然后在120℃、在氮气氛围中加热该混合物2小时。加入饱和氯化铵水溶液(4.5mL)和氢氧化铵(0.5mL)，并在室温下搅拌该混合物0.5小时。将混合物用EtOAc提取3次。。干燥(MgSO₄)合并的有机物，浓缩，用反相HPLC纯化，得到18mg(32％产率，3步)标题化合物TFA盐。LCMS：m/z 425.1(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz，CO(CD₃)₂：δ9.22(1H，s)，8.77(1H，s)，8.55(2H，br)，8.34(1H， m)，8.07(1H，m)，7.81(2H，br)，7.61(1H，m)，7.42(1H，d)1.54(6H，s)。 

实施例52 

步骤A.将2-溴-1-(4-氰基苯基)乙酮(4g，17.85mmol)和苯甲酰胺(5.41g，44.6mmol)的混合物加热至135℃，保持3小时。然后将反应混合物冷却，并在二乙醚和水之间分配。用醚提取水层两次，并将合并的有机层用1N NaOH、1N HCl、水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥。浓缩之后，将固体残余物溶解在CHCl₃中。通过玻璃漏斗过滤未溶解的固体，除去。通过硅胶垫过滤CHCl₃溶液，蒸干，得到2.9g(66％产率)4-(2-苯基-1，3- 唑-4-基)苄腈。LCMS：m/z 247.1(M+H)⁺。 

步骤B.将步骤A的产物(140mg，0.57mmol)溶解在2mL氯仿中，向其中加入NIS(282mg，1.35mmol)和2滴TFA。在室温搅拌两天之后，用二氯甲烷稀释反应，用NaHCO₃水溶液、Na₂S₂O₃水溶液、水和盐水洗涤。用MgSO₄干燥有机层，过滤，浓缩，得到186mg(88％产率)4-(5-碘代-2-苯基-1，3- 唑-4-基)苄腈。LCMS：m/z 373.0(M+H)⁺。 

步骤C.将CuI(4.8mg，0.025mmol)、K₂CO₃(138mg，1mmol)、步骤B的产物(186mg，0.5mmol)和4-氯苯硫酚(72mg，0.5mmol)加入到烧瓶中，将其抽空，并用N₂反填充(3个循环)。在室温，用注射器加入2-丙醇(2mL)和乙二醇(0.056mL，1mmol)。将反应混合物在80℃加热18小时。然后用EtOAc稀释反应，过滤，浓缩，对残余物利用硅胶柱(0-20％EtOAc/己烷)处理，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，(CDCl₃)：8.38(d，2H)，8.19(d，2H)，7.78(d，2H)，7.57(m，3H)，7.31(d，2H)，7.25(d，2H).LCMS：m/z 389.0(M+H)⁺。 

实施例53 

唑

向3-(4-{5-[(4-氯苯基)硫基]-2-苯基-1，3- 唑-4-基}苄腈(30mg，0.075mmol)的2mL EtOH溶液中加入0.25mL 50％ NH₂OH水溶液和催化数量的K₂CO₃。通过微波辐射将反应在120℃加热1小时。将该反应混合物浓缩至干，并将残余物溶解在5mL原甲酸三乙酯中。加入催化数量的TFA，并将该反应在130℃加热3小时。除去挥发物，并用反相HPLC纯化残余物，得到12mg(37％产率)标题化合物。m/z 432.1(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz，CDCl₃：δ8.8(1H，s)，8.39(2H，d)，8.21(2H，d)，8.19(1H，m)，7.59(4H，br)，7.24(4H，br)。 

实施例54 

唑

步骤A.将3-(4-{5-[(4-氯苯基)硫基]-2-苯基-1，3- 唑-4-基}苄腈(30mg，0.077mmol)的乙醇(1mL)和2N NaOH(1mL)溶液加热至回流，保持16小时。加入EtOAc，而后加入饱和氯化铵水溶液。干燥(MgSO₄) 有机物，浓缩，得到4-{5-[(4-氯苯基)硫基]-2-苯基-1，3，- 唑-4-基}苯甲酸，其不用进一步纯化就可以使用。LCMS：m/z 407.1(M+H)⁺。 

步骤B.将步骤A的4-{5-[(4-氯苯基)硫基]-2-苯基-1，3- 唑-4-基}苯甲酸(32mg，0.077mmol)溶解在MeOH(0.5mL)和DCM(0.5mL)中。在0℃，慢慢地加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2.0M，在醚中)，直到黄色持久为止。蒸发挥发物，得到4-{5-[(4-氯苯基)硫基]-2-苯基-1，3- 唑-4-基}苯甲酸甲酯，其不用进一步纯化就可以使用。LCMS：m/z 421.1(M+H)⁺。 

步骤C.将步骤B的4-{5-[(4-氯苯基)硫基]-2-苯基-1，3- 唑-4-基}苯甲酸甲酯(33mg，0.077mmol)悬浮在1mL EtOH和0.5mL无水肼中，并回流加热2小时。加入EtOAc，并用水洗涤3次。干燥(MgSO₄)有机物，浓缩，得到4-{5-[(4-氯苯基)硫基]-2-苯基-1，3，- 唑-4-基}苯甲酰肼，其不用进一步纯化就可以使用。LCMS：m/z 421.1(M+H)⁺。 

步骤D.将步骤C的4-{5-[(4-氯苯基)硫基]-2-苯基-1，3- 唑-4- 基}苯甲酰肼(33mg，0.077mmol)溶解在5mL原甲酸三乙酯中。加入催化数量的TFA，并将该反应在130℃加热2小时。除去挥发物，用反相HPLC纯化残余物，得到12mg(36％，4步)标题化合物2-(4-{5-[(4-氯苯基)硫基]-2-苯基-1，3- 唑-4-基}苯基)-1，3，4- 二唑。LCMS：m/z 432.1(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz，CDCl₃：δ8.55(1H，s)，8.40(2H，d)，8.19(4H，br)，7.55(3H，br)，7.30(4H，br).。 

实施例55 

步骤A.将2-溴-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙酮(2g，7.2mmol)和苯甲酰胺(0.87g，7.2mmol)的混合物加热至140～180℃，保持4小时。当TLC表明反应完成时，冷却混合物，并在EtOAc和水之间分配。用EtOAc提取水层两次，并将合并的有机层用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥。浓缩之后，用柱纯化残余物(用PE∶EA＝10∶1洗脱)，得到0.6g(产率30％)4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基-1，3- 唑。 

步骤B.在室温，向步骤A产物(0.7g，2.34mmol)的乙酸(20mL)和CHCl₃(30mL)溶液中逐滴加入Br₂(0.41g)，并将该混合物搅拌2小时。将反应混合物倒入水中，并用EtOAc提取三次。用NaHCO₃水溶液和盐水洗涤合并的有机层，用Na₂SO₄干燥。浓缩之后，用柱纯化残余物(PE∶EA＝4∶1)，得到0.7g(产率80％)5-溴-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基-1，3- 唑。 

步骤C.在室温，在N₂氛围中，向步骤B产物(0.2g，0.53mmol)和4-氯苯硫酚(0.076g，0.53mmol)的乙醇溶液中加入KOH(34mg，0.6mmol)，然后将该混合物加热至回流过夜。冷却后，抽滤收集沉淀，并用乙醇洗涤滤饼。干燥之后，获得200mg(产率80％)标题化合物。 ¹H-NMR(400MHz，DMSO)δ8.30(d，2H，Ar-H)，8.06(m，4H，Ar-H)，7.60(m，3H，Ar-H)，7.40(m，4H，Ar-H)，3.26(s，3H，CH₃)。 

实施例56 

啶

步骤A.将2-溴-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙酮(500mg，1.8mmol)和吡啶2-甲酰胺(551mg，4.51mmol)的混合物加热至150℃，保持1小时。然后将反应混合物冷却，并在乙酸乙酯和水之间分配。用乙酸乙酯提取水层两次，并将合并的有机层用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥。浓缩之后，将固体残余物溶解在甲醇中，并进行质量-导向(mass-directed)的HPLC纯化，得到21mg的2-{4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3- 唑-2-基}吡啶。LCMS：m/z 301.0(M+H)⁺。 

步骤B.将步骤A的产物(20mg，0.067mmol)溶解在1mL氯仿中，向其中加入NIS(22.5mg，0.1mmol)和1滴TFA。在室温搅拌2小时之后，用二氯甲烷稀释反应，用NaHCO₃水溶液、Na₂S₂O₃水溶液、水和盐水洗涤。用MgSO₄干燥有机层，过滤，浓缩，得到2-{5-碘代-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3- 唑-2-基}吡啶。LCMS：m/z 427.0(M+H)⁺。 

步骤C.将CuI(2mg，0.01mmol)、K₂CO₃(6.5mg，0.05mmol)、步骤B的产物(10mg，0.023mmol)和4-氯苯硫酚(3.4mg，0.023mmol)加入到烧瓶中，将其抽空，并用N₂反填充(3个循环)。在室温，用注射器加入2-丙醇(0.5mL)和0.01mL的乙二醇。将反应混合物在80℃ 加热18小时。然后用乙腈稀释反应，并通过硅藻土过滤。对滤液进行质量-导向的HPLC，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，(CDCl₃)：8.82(宽峰s，1H)，8.47(d，2H)，8.23(d，1H)，8.05(d，2H)，7.91(t，1H)，7.46(t，1H)，7.23(AB四重峰，4H)，3.11(s，3H).LCMS：m/z443.0(M+H)⁺。 

中间体18 

使用下面所描述的方法制备标题化合物：Langille，N.F.；Dakin，L.A.；Panek，J.S.Org.Lett.2002，4，2485。 

中间体19 

使用下面所描述的方法制备标题化合物：Langille，N.F.；Dakin，L.A.；Panek，J.S.Org.Lett.2002，4，2485。 

中间体20 

使用下面所描述的方法制备标题化合物：Langille，N.F.；Dakin，L.A.；Panek，J.S.Org.Lett.2002，4，2485。 

中间体21 

使用下面所描述的方法制备标题化合物：Langille，N.F.；Dakin， L.A.；Panek，J.S.Org.Lett.2002，4，2485。 

中间体22 

使用下面所描述的方法制备标题化合物：Langille，N.F.；Dakin，L.A.；Panek，J.S.Org.Lett.2002，4，2485。 

中间体23 

使用下面所描述的方法制备标题化合物：Langille，N.F.；Dakin，L.A.；Panek，J.S.Org.Lett.2002，4，2485。 

中间体24 

使用下面所描述的方法制备标题化合物：Langille，N.F.；Dakin， L.A.；Panek，J.S.Org.Lett.2002，4，2485。 

中间体25 

A.向4-氟苯乙酰氯(2.0g，12.0mmol)的25mL CH₂Cl₂搅拌溶液中加入1.7g(12.0mmol)氰酸银。将得到的浆液在室温下搅拌3小时。而后，通过硅藻土过滤溶液，然后将滤液在下一步中以粗品形式采用。 

B.将溶解在DCM中的酰基异氰酸酯冷却至0℃，并用TMS重氮甲烷(6.9mL，14.0mmol，2.0M溶液，在Et₂O中)处理。将得到的黄色溶液升温至室温，搅拌1小时。根据TLC分析判断反应完毕后，将该溶液浓缩至干，并在硅胶上纯化，得到1.3g 唑烷酮中间体，将其直接三氟甲磺酸化。 

C.在-78℃，将 唑啉酮(1.3g，7mmol)用Tf₂O(1.7mL，10.0mmol)和TEA(2.0mL，14.0mmol)处理。1小时后，用饱和NaCl水溶液稀释溶液，并升温至室温。除去有机层，用MgSO₄干燥，过滤，浓缩至干燥，得到油。在硅胶上纯化该油，得到标题化合物(768mg)。 ¹H NMR(500MHz，丙酮-d6)：δ4.21(s，2H)，7.16(m，2H)，7.40(m，2H)，8.23(s，1H)。 

中间体26 

将中间体1(3.09g，9.9mmol)的溶液、4-[(甲氧羰基)苯基]硼酸(2.1g，12.0mmol)、Pd(dppf)Cl₂，(405mg，0.5mmol)和CsF(3.0g，19.9mmol)溶解在二 烷(150mL)中，并加热到100℃，保持12小时。根据TLC分析判断反应完毕后，将该溶液浓缩至干，并在硅胶上纯化，得到标题化合物(2.50g)。LC/MS：m/e 395.8(M+H)。 

中间体27 

将中间体26(1.06g，3.6mmol)和NBS(952mg，5.4mmol)的CH₂Cl₂(50mL)溶液在室温下搅拌12小时。反应完毕后，用饱和NaS₂O₃水溶液稀释该溶液。除去有机层，用MgSO₄干燥，过滤，浓缩，得到油。在硅胶上纯化该油，得到标题化合物(1.01g)。LC/MS：m/e 375.8(M+H)⁺. 

中间体28 

用与中间体26类似的方式制备目标化合物，只不过中间体1与[4-(甲基磺酰基)苯基]硼酸偶合。LC/MS：m/e 318.1(M+H)。 

中间体29 

用与中间体27类似的方式制备目标化合物。LC/MS：m/e 395.9(M+H)⁺. 

中间体30 

用与中间体11类似的方式制备目标化合物，只不过中间体1与5-溴嘧啶-2-腈偶合。LC/MS：m/e 267.0(M+H)⁺。 

中间体31 

用与中间体27类似的方式制备目标化合物。LC/MS：m/e 345.0(M+H)⁺. 

中间体32 

用与中间体11类似的方式制备目标化合物，只不过中间体1与5-溴吡啶-2-腈偶合。LC/MS：m/e 266.0(M+H)。 

中间体33 

用与中间体27类似的方式制备目标化合物。LC/MS：m/e 343.9(M+H)⁺。 

中间体34 

将4-氟苯甲酰胺(4.54g，32.7mmol)和4-(溴乙酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(5.0g，16.3mmol)的DMF(40mL)溶液在145℃加热16小时。反应完毕后，将该溶液冷却至室温，并浓缩，得到暗黑色油。用反相HPLC纯化该油，得到标题化合物(760mg)。LC/MS：m/e 247.08(M+H)⁺。 

中间体35 

将4-[2-(4-氟苯基)-1，3- 唑-4-基]哌啶(220mg，0.90mmol)的DCM(20mL)溶液用DIEA(0.31mL，1.8mmol)处理，并在室温搅拌15分钟。将甲磺酰氯(0.2mL，2.7mmol)慢慢地加入到该溶液中，并将得到的混合物在室温搅拌2小时。反应完毕后，将DCM(20mL)和水(40mL)加入到该混合物中，并将两个层进行分配。用MgSO₄干燥有机层，过滤，浓缩。用反相HPLC纯化残余物，得到标题化合物(100mg)。LC/MS：m/e 325.2(M+H)⁺。 

中间体36 

用与中间体11类似的方式制备目标化合物，只不过中间体1与2-(5-溴代吡啶-2-基)-2-甲基丙酸甲酯偶合。(Kodanko，J.J.；Morys，A.J.；Lippard，S.J.Org.Lett.2005，7，4585)LC/MS：m/e 295.4(M+H)⁺。 

中间体37 

酯

用与中间体27类似的方式制备目标化合物。LC/MS：m/e 373.05(M+H)⁺。 

中间体38 

5-(1-乙氧基乙烯基)吡啶-2-甲酸甲酯

向5-溴吡啶-2-甲酸甲酯(25g，116mmol)的二 烷(30ml)溶液中加入Pd(PPh₃)₄(6.7g，5.8mmol)和(1-乙氧基乙烯基)三丁基锡(46g，127.0mmol)。将得到的溶液在N₂氛围中回流加热12小时。根据LC/MS分析判断反应完毕后，用EtOAc稀释该反应，用KF溶液(10％水溶液)洗涤，通过硅藻土过滤，用MgSO₄干燥，过滤，浓缩，在硅胶上纯化，得到标题化合物(20.4g)。LC/MS：m/e 208.1(M+H)⁺。 

中间体39 

5-(溴乙酰基)吡啶-2-甲酸甲酯

在室温，向中间体38(20.3g，98.0mmol)的THF/水(700mL/46mL)溶液中一次性加入NBS(15.0g，98.0mmol)，并将得到的溶液在室温搅拌30分钟。根据LC/MS分析判断反应完毕后，将该反应浓缩至干，并在硅胶上纯化，得到标题化合物(19.5g)。LC/MS：m/e 259.9(M+H)⁺。 

中间体40 

5-{[(环丙基羰基)氧基]乙酰基}吡啶-2-甲酸甲酯

在室温，将环丙基甲酸(5.0g，58.1mmol)、中间体39(15.0g，58.1mmol)和K₂CO₃(9.63g，69.7mmol)在DMF(50mL)中的混合物搅拌12小时。根据LC/MS分析判断反应完毕后，将该反应用水稀释，并将得到的沉淀过滤，得到标题化合物(8.54g)。LC/MS：m/e 263.9(M+H)⁺。 

中间体41 

5-(1-乙氧基乙烯基)-2-(甲基磺酰基)吡啶

用与中间体38类似的方式制备目标化合物，只不过从5-溴-2-甲基磺酰基吡啶开始。LC/MS：m/e 228.05(M+H)⁺。 

中间体42 

2-溴-1-[6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]乙酮

用与中间体39类似的方式制备标题化合物。LC/MS：m/e 279.76(M+H)⁺。 

中间体43 

2-[6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]-2-氧代乙基环丙烷甲酸酯

用与中间体40类似的方式制备标题化合物。LC/MS：m/e 283.9(M+H)⁺。 

中间体44 

向中间体40(2.0g，7.6mmol)的对二甲苯(130mL)溶液中加入乙酰胺(2.24g，38.0mmol)和BF₃·OEt₂(1.9mL，15.2mmol)。将得到的溶液回流加热72小时。而后，用饱和NaHCO₃溶液稀释反应，并用EtOAc 提取。用盐水洗涤有机层，用MgSO₄干燥，过滤，浓缩，在硅胶上纯化，得到标题化合物(862mg)。LC/MS：m/e 245.0(M+H)⁺。 

中间体45 

用与中间体27类似的方式制备目标化合物，从中间体44开始。LC/MS：m/e 324.8(M+H)⁺。 

中间体46 

用与中间体11类似的方式制备目标化合物，只不过中间体1与2-(6-氯哒嗪-3-基)丙-2-醇偶合。LC/MS：m/e 380.0(M+H)⁺。 

中间体47 

用与中间体27类似的方式制备目标化合物。LC/MS：m/e 380.0(M+H)⁺。 

中间体48 

向中间体1(2.1g，6.8mmol)的DMF(5mL)溶液中加入TMS乙炔(1.9mL，13.6mmol)、Pd(PPh₃)Cl₂(49mg，0.07mmol)、CuI(26mg，0.14mmol)、LiCl(433mg，10.2mmol)和二乙胺(9.2mL，89mmol)。将得到的溶液在微波反应器中、在120℃加热5分钟。而后，用饱和NH₄Cl溶液稀释反应，并用EtOAc提取。用盐水洗涤有机层，用MgSO₄干燥，过滤，浓缩，在硅胶上纯化，得到标题化合物(1.40g)。LC/MS：m/e 262.1(M+H)⁺。 

中间体49 

向中间体48(1.4g，5.4mmol)的MeOH(25mL)溶液中加入K₂CO₃(746mg，5.4mmol)。将得到的溶液加热，并搅拌12小时。而后，用水和Et₂O稀释该溶液。用MgSO₄干燥有机层，过滤，浓缩，得到标题化合物(1.01g)。LC/MS：m/e 188.1(M+H)⁺。 

中间体50 

向中间体1(2.1g，6.8mmol)的DMF(15mL)溶液中加入Pd(PPh₃)₄(787mg，0.68mmol)和Zn(CN)₂(1.20g，10.2mmol)。将得到的溶液在微波反应器中、在120℃加热15分钟。而后，用饱和NH₄Cl溶液稀释反应，并用EtOAc提取。用盐水洗涤有机层，用MgSO₄干燥，过滤，浓缩，在硅胶上纯化，得到标题化合物(260mg)。LC/MS：m/e 189.2(M+H)⁺。 

中间体51 

向中间体49(1.1g，5.9mmol)的THF/DCM 1∶1(40mL)搅拌溶液中加入(2Z)-氯(肟基)乙酸乙酯(1.3g，8.8mmol)和TEA(2.4mL，17.6mmol)。将得到的溶液在室温下搅拌48小时。而后，浓缩该溶液，并在硅胶上纯化，得到标题化合物(469mg)。LC/MS：m/e 303.0(M+H)⁺。 

中间体52 

用与中间体27类似的方式制备目标化合物，从中间体51开始。LC/MS：m/e 382.9(M+H)⁺

中间体53 

用与中间体11类似的方式制备目标化合物，只不过中间体1与2-溴噻唑-4-甲酸甲酯偶合。LC/MS：m/e 304.9(M+H)⁺。 

中间体54 

用与中间体27类似的方式制备目标化合物，从中间体53起始。LC/MS：m/e 384.9(M+H)⁺。 

中间体55 

用与中间体11类似的方式制备目标化合物，只不过中间体1与2-溴-5-甲基磺酰基吡啶偶合。LC/MS：m/e 318.9(M+H)⁺

中间体56 

用与中间体27类似的方式制备目标化合物，从中间体55起始。LC/MS：m/e 398.9(M+H)⁺。 

中间体57 

用与中间体11类似的方式制备目标化合物，只不过中间体1与5-溴-2-甲硫基吡啶偶合。LC/MS：m/e 286.9(M+H)⁺

中间体58 

用与中间体27类似的方式制备目标化合物，从中间体57起始。LC/MS：m/e 366.8(M+H)⁺

中间体59 

在0℃，用4小时向中间体54(1.8g，6.3mmol)的DCM(400mL)溶液中逐滴加入mCPBA(1.4g，6.3mmol)的DCM(100ml)溶液。加入完成时，将该溶液额外搅拌30分钟。根据LC/MS分析判断反应完毕后，用饱和NaHSO₃溶液淬灭该反应，用DCM提取，用饱和Na₂CO₃溶液、盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，浓缩，在硅胶上纯化，得到标题化合物(1.14g)。LC/MS：m/e 302.9(M+H)⁺。 

中间体60 

用与中间体27类似的方式制备目标化合物，从中间体59起始。LC/MS：m/e 282.8(M+H)⁺。 

中间体61 

1H-吡唑-4-甲酰胺

将1H-吡唑-4-甲酸(2.0g，17.8mmol)和亚硫酰氯(20mL，168mmol)的混合物加热至回流。4小时之后，浓缩反应混合物，而后减压干燥0.5小时。将得到的残余物溶解在CH₂Cl₂(35mL)中，冷却至0℃，并加入到氢氧化铵(46.8mL，357mmol)的CH₂Cl₂(20mL)溶液中。将反应混合物加热至室温，搅拌12小时。而后，浓缩该混合物，并加入CH₃OH/CH₂Cl₂(1∶10，40ml)，搅拌10分钟。过滤该溶液，并用CH₃OH/CH₂Cl₂(1∶10)洗涤。浓缩滤液，得到标题化合物(1.5g)，其不用纯化就可以在下一步中使用。LC/MS：m/e 112.0(M+H)⁺。 

中间体62 

1-乙基-1H-吡唑-4-甲酰胺

向中间体61(1.5g，13.5mmol)的DMF(4mL)溶液中加入粉末K₂CO₃(5.6g，40.5mmol)。10分钟之后，加入溴乙烷(1.2mL，16.2mmol)，并在室温下搅拌该混合物12小时。用EtOAc稀释反应混合物，用水洗涤，用MgSO₄干燥，浓缩，得到标题化合物白色固体(1.0g)，其不用纯化就可以用于下一步。LC/MS：m/e 140.1(M+H)⁺。 

中间体63 

在密封管中，向中间体39(650mg，2.5mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入中间体62(876mg，6.3mmol)。将反应混合物加热至120℃，保持12小时。然后浓缩反应混合物，并在硅胶上纯化，得到标题化合物白色固体(100mg)。LC/MS：m/e 299.2(M+H)⁺。 

中间体64 

用与中间体27类似的方式制备目标化合物，从中间体63起始。LC/MS：m/e 379.2(M+H)⁺。 

中间体65 

用与中间体44类似的方式制备目标化合物，只不过从中间体43起始。LC/MS：m/e 264.9(M+H)⁺。 

中间体66 

用与中间体27类似的方式制备目标化合物，从中间体62起始。LC/MS：m/e 344.8(M+H)⁺。 

中间体67 

5-{[(环丁基羰基)氧基]乙酰基}吡啶-2-甲酸甲酯

用与中间体40类似的方式制备目标化合物，只不过中间体39与环丁基甲酸偶合。LC/MS：m/e 278.0(M+H)⁺

中间体68 

用与中间体44类似的方式制备目标化合物，从中间体64起始。LC/MS：m/e 259.1(M+H)⁺

中间体69 

用与中间体27类似的方式制备目标化合物，从中间体68起始。LC/MS：m/e 338.9(M+H)⁺

中间体70 

5({[(5-氯代吡啶-3-基)羰基]氧基}乙酰基)吡啶-2-甲酸甲酯

用与中间体40类似的方式制备目标化合物，只不过中间体39与5-氯吡啶-3-甲酸偶合。LC/MS：m/e 335.0(M+H)⁺。 

中间体71 

用与中间体44类似的方式制备目标化合物，从中间体70起始。LC/MS：m/e 315.9(M+H)⁺。 

中间体72 

用与中间体27类似的方式制备目标化合物，从中间体71起始。LC/MS：m/e 395.8(M+H)⁺。 

中间体73 

用与中间体11类似的方式制备目标化合物，只不过中间体1与(5-溴代吡啶-2-基)乙腈偶合。LC/MS：m/e 280.0(M+H)⁺。 

中间体74 

用与中间体27类似的方式制备目标化合物。LC/MS：m/e 359.8(M+H)⁺。 

中间体75 

在室温，向中间体73(100mg，0.4mmol)的DMF(8mL)溶液中加入NaH(31.5mg，0.8mmol)，而后加入表氯醇(39.8mg，0.4mmol)。在室温下将得到的溶液搅拌1小时。根据TLC分析判断反应完毕后，用水淬灭该反应，用EtOAc提取，用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，浓缩，在硅胶上纯化，得到标题化合物(16mg)。LC/MS：m/e 336.1(M+H)⁺。 

中间体76 

用与中间体27类似的方式制备目标化合物。LC/MS：m/e 415.9(M+H)⁺。 

中间体77 

用与中间体11类似的方式制备目标化合物，只不过用中间体25替换中间体1。LC/MS：m/e 313.1(M+H)⁺。 

中间体78 

用与中间体27类似的方式制备目标化合物。LC/MS：m/e 393.0(M+H)⁺。 

中间体79 

用与中间体11类似的方式制备目标化合物，只不过中间体1与2-氯嘧啶-5-甲酸甲酯偶合。LC/MS：m/e 300.1(M+H)⁺。 

中间体80 

用与中间体27类似的方式制备目标化合物，从中间体79起始。LC/MS：m/e 377.9(M+H)⁺。 

中间体81 

用与中间体11类似的方式制备目标化合物，只不过中间体1与6-溴-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮偶合。(Bioorg.Med.Chem.Lett.，2006，16，2584).LC/MS：m/e 309.3(M+H)⁺。 

中间体82 

用与中间体27类似的方式制备目标化合物，从中间体81起始。LC/MS：m/e 388.9(M+H)⁺。 

中间体83 

7-溴喹啉-3-甲醛

使用下面所描述的方法制备标题化合物：Sato，I.；Nakao，T.；Sugie，R.；Kawasaki，T.；Soai，K.Synthesis 2004，9，1419。 

中间体84 

7-溴-3-(二氟甲基)喹啉

将中间体83(72mg，0.30mmol)溶解在CH₂Cl₂(1mL)中，并加入Deoxo-Fluor(0.096mL，0.519mmol)的CH₂Cl₂(1mL)溶液，而后加入EtOH(0.004mL，0.069mmol)。在室温搅拌过夜。用CH₂Cl₂稀释，并加入饱和NaHCO₃。用CH₂Cl₂(3x)提取，用MgSO₄干燥，过滤，蒸发，在室温下高真空干燥。得到浅黄色油。用制备TLC(SiO₂，20x20cm，1000微米，1个平板；己烷-EtOAc，9∶1)纯化，得到标题化合物(59mg)。 LC/MS：[M+H]⁺ m/e 258，260(M+H)⁺。 

中间体85 

用与中间体11类似的方式制备目标化合物，只不过中间体1与7-溴-3-(二氟甲基)喹啉偶合。LC/MS：m/e 341.5。 

中间体86 

用与中间体27类似的方式制备目标化合物，从中间体85起始。LC/MS：m/e 421(M+H)⁺。 

中间体87 

6-溴-2-(二氟甲基)喹啉

将6-溴喹啉-2-甲醛(472mg，2mmol)悬浮在CH₂Cl₂(2mL)中，加入Deoxo-Fluor(0.627mL，3.4mmol)的CH₂Cl₂(2mL)溶液，而后加入 EtOH(0.023mL，0.4mmol)。在室温搅拌48小时。用CH₂Cl₂稀释，并加入饱和NaHCO₃。用CH₂Cl₂(3x)提取，用盐水(1x)洗涤提取液，用MgSO₄干燥，过滤，蒸发，并在室温下高真空干燥。将浅棕色固体溶解在少量的CH₂Cl₂-MeOH中，并与少量的硅胶一起搅拌15分钟。过滤，蒸发，在室温下高真空干燥，得到标题化合物(491mg)。LC/MS：m/e 258，260(M+H)⁺。 

中间体88 

2-(二氟甲基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹啉

在密封瓶中，将中间体87(504mg，1.953mmol)、二(戊酰)二硼(506mg，1.992mmol)、PdCl₂(dppf)(43mg，0.059mmol)和KOAc(575mg，5.86mmol)与DMSO(4.0mL)一起混合。用N₂鼓泡脱气，而后用N₂覆盖容器，并用Teflon塞子密封。加热到80℃。加热并搅拌过夜。 

16小时之后，冷却至室温。用水稀释，用EtOAc(3x)提取，用盐水(1x)洗涤，用MgSO₄干燥，用炭脱色，过滤，蒸发，在室温下高真空干燥，得到标题化合物(788mg)。LC/MS：m/e 306(M+H)⁺。 

中间体89 

在密封管中，将2-(4-氟苯基)-1，3- 唑-4-基三氟甲磺酸酯(185mg， 0.593mmol)和中间体88(263mg，0.652mmol)溶解在DMF(3.2mL)中，并加入PdCl₂(dppf)(13mg，0，018mmol)，而后加入Na₂CO₃(314mg，2.97mmol)和水(0.72mL)。将烧瓶用Teflon塞子密封，并在90℃下加热。5小时之后，将反应冷却至室温，用水稀释，用CH₂Cl₂(3x)提取。用盐水(1x)洗涤提取物，用MgSO₄干燥，用炭脱色，通过助滤土过滤。蒸发滤液至干，并在室温下高真空干燥。用制备TLC(SiO₂，20x20cm，1000微米，3个平板；己烷-EtOAc，3∶1)纯化褐色固体，得到标题化合物(109mg)。LC/MS：m/e 341(M+H)⁺。 

中间体90 

用与中间体27类似的方式制备目标化合物，从中间体89起始。LC/MS：m/e 421(M+H)⁺。 

中间体91 

6-溴-N，N-二甲基喹啉-2-甲酰胺

将6-溴喹啉-2-甲酸(1.0g，3.93mmol)悬浮在CH₂Cl₂(20mL)中，加入DMF(0.91mL，11.78mmol)，并在冰浴中冷却。用几分钟逐滴加入草酰氯(0.688mL，7.86mmol)。加热至室温，搅拌1小时，然后鼓入二甲胺气体几分钟。在室温搅拌黑琥珀色混合物过夜。上午用水稀释溶液，用CH₂Cl₂提取(3x)。用盐水(1x)洗涤提取物，用MgSO₄干燥，用炭脱色，过滤，蒸发，在室温下高真空干燥，得到标题化合物 (990mg)。LC/MS：m/e 279，281(M+H)⁺。 

中间体92 

用与中间体11类似的方式制备目标化合物，只不过用中间体1与中间体91偶合。LC/MS：m/e 362.4(M+H)⁺。 

中间体93 

用与中间体27类似的方式制备目标化合物，从中间体92起始。LC/MS：m/e 442.1(M+H)⁺。 

中间体94 

3-氯-6-(甲基硫基)哒嗪

将2，5-二氯哒嗪(8.7g，58.4mmol)溶解在DMF(30mL)中，并用15 分钟加入CH₃SNa(4.1g，58.5mmol)的DMF(60mL)溶液。通过利用冷水浴来控制轻微放热。在室温搅拌12小时。蒸发大部分DMF(～50mL)，然后用大量的水稀释，此时有固体沉淀。在室温搅拌2小时，然后过滤白色固体，并用水洗涤。将固体溶解在CH₂Cl₂中，将水分离出去，并用MgSO₄干燥。过滤，蒸发，在室温下高真空干燥，得到标题化合物(5.77g)。LC/MS：m/e 161(M+H)⁺。 

中间体95 

用与中间体11类似的方式制备目标化合物，但是用中间体1与中间体94偶合。LC/MS：m/e 288(M+H)⁺。 

中间体96 

在室温下，将中间体95(135mg，0.47mmol)在MeOH(25.0mL)中用oxone(867mg，1.41mmol)的水溶液(5.0mL)逐滴处理，并搅拌。然后蒸干溶液，用CH₂Cl₂(3x)提取。用MgSO₄干燥合并的有机提取物，过滤，蒸发，得到标题化合物(134mg)。LC/MS：m/e 320(M+H)⁺。 

中间体97 

用与中间体27类似的方式制备目标化合物，从中间体96起始。LC/MS：m/e 399.7(M+H)⁺。 

中间体98 

(1S，2S)-2-(4-溴苯基)环丙烷甲酸乙酯

向1-颈、1-L圆底烧瓶(配备磁力搅拌器)中加入265mL甲基叔丁基醚。将该烧瓶排气，并用氮气吹扫三次。加入2，2′-异亚丙基二[(4R)-4-叔丁基-2- 唑烷](2.39g，8.03mmol)，而后加入三氟甲磺酸铜(I)苯复合物(4.49g，8.03mmol)。将绿色悬浮液在室温下搅拌大约2小时，然后过滤。将滤液加入到4颈、5-L圆底烧瓶(配备机械搅拌器、热电偶、氮气鼓入器和加入漏斗)中。然后，将4-溴苯乙烯(150g，0.803mol)加入到此溶液中，并通过冰/水浴将该反应冷却至0℃。将重氮基醋酸乙酯(167mL，1.606mol)溶解在1675mL MTBE中，并将该溶液排气/用氮气吹扫三次。然后将此溶液加入到加入漏斗中，并逐滴加入到反应混合物中。观察到轻微的放热。用周末慢慢地加入重氮基醋酸乙酯，并将该反应慢慢地升至室温。将反应物倒入大的提取器中，并用4L MTBE稀释。将有机物用2x1L 3％氢氧化铵水溶液和2L盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。将残余物溶解在庚烷和少量的二氯甲烷中，并注入到用庚烷预先装入的ISCO 1500g柱上。将该柱用100％庚烷(流过1个柱体积)、0-20％乙酸乙酯/庚烷(流过6.5个柱体积)洗脱，并在20％乙酸乙酯/庚烷(流过8个柱体积)条件下保持。收集包含馏份的产物，浓缩，得到191g(产率88％)标题化合物。1H NMR(500MHz，(CDCl₃)：7.42(d，2H)，7.01(d，2H)，4.21(q，2H)，2.49(m，1H)，1.88(m，1H)，1.62(m，2H)，1.25(t，3H)。

使用实施例12的方法，由合适的起始原料制备表6中的化合物。 

表6 

实施例70 

腈

用与实施例12类似的方式制备标题化合物，从中间体33起始。LC/MS：m/e 409.9(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz，丙酮-d6)：δ7.39(m，2H)，7.48(d，J＝8.5Hz，1H)，7.83(m，1H)，8.05(d，J＝8.5Hz，1H)，8.24(m，2H)，8.45(d，J＝2.5Hz，1H)，8.72(m，1H)，9.44(d，J＝1.5Hz，1H)。 

实施例71 

唑-5-基}硫基)吡啶

向实施例70(100mg，0.25mmol)的10mL EtOH混合物中加入1.0mL 50wt％ NH₂OH水溶液和15mg K₂CO₃。通过微波辐射将反应加热至120℃，保持5分钟。将该反应混合物浓缩至干，并将残余物溶解在5mL原甲酸三乙酯、10mL EtOH和1mL TFA中。通过微波辐射将反 应加热至100℃，保持10分钟。除去挥发物，并在硅胶上纯化残余物，得到标题化合物(64mg)。LC/MS：m/e 452.0(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz，丙酮-d6)：δ7.37-7.41(m，3H)，7.82(m，1H)，8.27(m，2H)，8.47(d，J＝2.0Hz，1H)，8.69(d，J＝6.5Hz，1H)，9.47(s，1H)。 

实施例72 

腈

用与实施例12类似的方式制备标题化合物，从中间体31起始。LC/MS：m/e 410.0(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz，丙酮-d6)：δ7.41(m，2H)，7.53(d，J＝8.5Hz，1H)，7.84(m，1H)，8.26(m，2H)，8.45(d，J＝2.5Hz，1H)，9.61(s，2H). 

实施例73 

-2-基)乙酮

在室温，将5-{5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-(4-氟苯基)-1，3- 唑-4-基}嘧啶-2-腈(实施例72)(87mg，0.21mmol)的THF(5mL)溶液用甲基溴化镁(0.7mL，2.1mmol，3.0M，在THF中)处理。根据TLC分析判断反应完毕后，用饱和NH₄Cl水溶液稀释该溶液，并用EtOAc提取。除去有机层，用MgSO₄干燥，过滤，浓缩，得到油。在硅胶上纯化该油，得到标题化合物(13mg)。LC/MS：m/e 427.0(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz，丙酮-d6)：δ2.70(s，3H)，7.41(m，2H)，7.51(d，J＝9.0Hz，1H)，7.83(m，1H)，8.27(m，2H)，8.45(d，J＝2.5Hz，1H)，9.57(s，2H)。 

实施例74 

-2-基)丙-2-醇

在室温，将1-(5-{5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-(4-氟苯基)-1，3- 唑-4-基}嘧啶-2-基)乙酮(实施例73)(12mg，0.03mmol)的THF(5mL)溶液用甲基溴化镁(0.09mL，0.3mmol，3.0M，在THF中)处理。根据TLC分析判断反应完毕后，用饱和NH₄Cl水溶液稀释该溶液，并用EtOAc提取。除去有机层，用MgSO₄干燥，过滤，浓缩，得到油。在硅胶上纯化该油，得到标题化合物(6.3mg)。LC/MS：m/e 443.0(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz，丙酮-d6)：δ1.54(s，6H)，4.56(s，1H)，7.39(m，2H)，7.47(d，J＝8.5Hz，1H)，7.82(m，1H)，8.25(m，2H)，8.45(d，J＝2.5Hz，1H)，9.39(s，2H). 

使用实施例12的方法，由合适的起始原料制备表7中的化合物。 

表7 

实施例78 

基)吡啶

将溶解在60mL NMP中的中间体29(1.30g，3.30mmol)、5-氯吡啶-2-硫醇(573mg，3.90mmol)和K₂CO₃(1.36g，9.80mmol)的搅拌溶液加热至60℃，保持1小时。而后，用蒸馏水和EtOAc稀释该溶液。除去有机层，而后用MgSO₄干燥，过滤，浓缩，得到油。在硅胶上纯化该油，得到标题化合物(130mg)。LC/MS：m/e 460.7(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ3.09(s，3H)，7.05(d，J＝8.5Hz，1H)，7.22(m，2H)，7.56(m，1H)，8.01(d，J＝8.5Hz，2H)，8.19(m，2H)，8.37(d，J＝8.5Hz，2H)，8.41(d，J＝2.5Hz，1H). 

实施例79 

苯甲酸酯

将溶解在20mL NMP中的中间体27(500mg，1.30mmol)、5-氯吡啶-2-硫醇(290mg，2.00mmol)和K₂CO₃(551mg，4.00mmol)的搅拌溶液加热至80℃，保持12小时。而后，用蒸馏水和EtOAc稀释该溶液。 除去有机层，而后用MgSO₄干燥，过滤，浓缩，得到油。在硅胶上纯化该油，得到标题化合物(330mg)。LC/MS：m/e 440.9(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ3.95(s，3H)，7.02(d，J＝8.5Hz，1H)，7.22(m，2H)，7.56(m，1H)，8.11(d，J＝8.5Hz，2H)，8.13(m，2H)，8.25(d，J＝8.5Hz，2H)，8.43(d，J＝2.5Hz，1H). 

实施例80 

丙-2-醇

在室温，将甲基-4-{5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-(4-氟苯基)-1，3- 唑-4-基}苯甲酸酯(实施例79)(127mg，0.29mmol)的THF(10mL)溶液用甲基溴化镁(0.50mL，1.4mmol，3.0M，在THF中)处理。根据TLC分析判断反应完毕后，用饱和NH₄Cl水溶液稀释该溶液，并用EtOAc提取。除去有机层，用MgSO₄干燥，过滤，浓缩，得到油。在硅胶上纯化该油，得到标题化合物(100mg)。LC/MS：m/e 441.0(M+H)⁺。 

实施例81 

将中间体35(100mg，0.925mmol)的CH₂Cl₂(10mL)溶液在室温下搅拌16小时。由TLC来判断反应完毕后，用CH₂Cl₂(20mL)和饱和Na₂S₂O₃水溶液(30mL)稀释该溶液。除去有机层，用MgSO₄干燥，过滤，浓缩，得到相应的溴化物。该物质可以直接在下一步中使用。此时，向5-氯吡啶-2-硫醇(79mg，0.564mmol)的DME(2mL)溶液中加入K₂CO₃(113mg，0.818mmol)，并在室温搅拌15分钟。将新制备的溴化物(110mg，0.273mmol)、新亚铜试剂(14.0mg，0.068mmol)和CuI(13mg，0.068mmol)的DME(2mL)溶液加入到该混合物中，并加热到90℃，保持2小时。将该溶液冷却至室温，真空浓缩，用反相HPLC纯化残余物，得到9mg最终化合物TFA盐。LCMS：m/z 468.0(M+H)⁺. 

使用实施例12的方法，由合适的起始原料制备表8中的化合物。 

表8 

实施例84 

-2-基)-2-甲基丙酸甲酯

用与实施例12类似的方式制备标题化合物，从中间体37起始。LC/MS：m/e 484.1(M+H)⁺。 

实施例85 

-2-基)-2，3-二甲基丁-2-醇

用与实施例80类似的方式制备标题化合物，从实施例84起始。LC/MS：m/e 484.2(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz，丙酮-d6)：δ1.04(s，6H)，1.41(s，6H)，7.39(m，3H)，(7.36(d，J＝8Hz，1H)，7.80(dd，J＝2.5，8.5Hz，1H)，8.24(m，2H)，8.44(m，2H)，9.23(d，J＝1.5Hz，1H)。 

实施例86 

-2-基)-2-甲基丙-1-醇

在-78℃，向实施例84(120mg，0.2mmol)的THF(10mL)溶液中加入DIBAL-H(1.0M/甲苯，0.6mL，0.6mmol)。将得到的溶液在-78℃搅拌1小时。然后将该反应混合物倒入大力搅拌的罗谢尔盐溶液/EtOAc(1∶1)中。当有机层澄清时，分离各层，用MgSO₄干燥，过滤，浓缩，在硅胶上纯化，得到标题化合物(95.7mg)。LC/MS：m/e 456.1(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz，丙酮-d6)：δ1.35(s，6H)，3.73(d，J＝5.5Hz，2H)，4.08(t，J＝5.5Hz，1H)7.40(m，3H)，7.58(d，J＝7.5Hz，1H)， 7.82(dd，J＝3，9Hz，1H)，8.25(m，2H)，8.39(dd，J＝2.5，8.5Hz，1H)，8.47(d，2.5J＝2.5Hz，1H)，9.21(s，1H)。 

实施例87 

酸甲酯

在室温，向中间体45(2.2g，6.8mmol)的NMP(65mL)溶液中加入5-氯吡啶-2-硫醇(1.19g，8.17mmol)和K₂CO₃(2.82g，20.4mmol)。将得到的溶液在60℃加热过夜。根据LC/MS分析判断反应完毕后，用水稀释反应，用EtOAc提取，用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO₄干燥，过滤，浓缩，在硅胶上纯化，得到标题化合物(2.54g)。LC/MS：m/e 387.9(M+H)⁺。 

实施例88 

基)乙酮

在室温，向中间体87(2.54g，6.55mmol)的THF(260ml)溶液中加入MeMgBr(3.0M/Et₂O，21.8ml，65.5mmol)，并将得到的混合物在室温 搅拌2小时。根据TLC分析判断反应完毕后，通过加入饱和NH₄Cl溶液来猝灭该反应，用EtOAc提取，用盐水洗涤有机层，用MgSO₄干燥，过滤，浓缩，在硅胶上纯化，得到标题化合物(188mg)。LC/MS：m/e 371.8(M+H)⁺。 

实施例89 

基)乙醇

在室温，向实施例88(16mg，0.04mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入NaBH₄(1.6mg，0.04mmol)。在室温下将得到的溶液搅拌1小时。根据TLC分析判断反应完毕后，将该反应浓缩至干，并在硅胶上纯化，得到标题化合物(12mg)。LC/MS：m/e 373.9(M+H)⁺。 

实施例90 

基)丙-2-醇

在室温，向实施例87(2.54g，6.55mmol)的THF(260ml)溶液中加入MeMgBr(3.0M/Et₂O，21.8ml，65.5mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌2小时。根据TLC分析判断反应完毕后，通过加入饱和NH₄Cl溶液来猝灭该反应，并用EtOAc提取。用盐水洗涤有机层，用MgSO₄干燥，过滤，浓缩，在硅胶上纯化，得到标题化合物(1.77g)。LC/MS：m/e 387.9(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ1.22(m，4H)，1.56(s，6H)，2.19(m，1H)，4.85(s，1H)，6.96(d，J＝8.5Hz，1H)，7.42(d，J＝8Hz，1H)，7.55(dd，J＝2.5，8.5Hz，1H)，8.32(dd，J＝2，8.5Hz，1H)，8.43(d，J＝2.5Hz，1H)，9.14(d，J＝1.5Hz，1H)。

使用实施例12的方法，由合适的起始原料制备表9中的化合物。 

表9 

实施例96 

-3-基)丙-2-醇

用与实施例12类似的方式制备目标化合物，只不过用中间体47替换中间体12。LC/MS：m/e 443.2(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz，丙酮-d6)：δ1.64(s，6H)，4.70(s，1H)，7.38(t，J＝8.5Hz，2H)，7.43(d，J＝8.5Hz，1H)，7.76(dd，J＝2.5，8.5Hz，1H)，8.09(d，J＝9Hz，1H)，8.22(m，2H)，8.27(d，J＝8.5Hz，1H)，8.43(d，J＝2.5Hz，1H)。 

实施例97 

-3-甲酸乙酯

用与实施例78类似的方式制备目标化合物，只不过用中间体52替换中间体29。LC/MS：m/e 445.9(M+H)⁺

实施例98 

唑-3-基)丙-2-醇

用与实施例80类似的方式制备标题化合物，从实施例97起始。LC/MS：m/e 431.9(M+H)⁺

实施例99 

唑-4-甲酸甲酯

用与实施例78类似的方式制备目标化合物，只不过用中间体54替换中间体29。LC/MS：m/e 447.9(M+H)⁺

实施例100 

噻唑-4-基)丙-2-醇

用与实施例80类似的方式制备标题化合物，从实施例99起始。LC/MS：m/e 447.9(M+H)⁺。 

实施例101 

基)吡啶

用与实施例78类似的方式制备目标化合物，只不过用中间体66替换中间体29。LC/MS：m/e 407.8(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ1.22(m，4H)，2.20(m，1H)，3.25(s，3H)，7.04(d，J＝8.5Hz，1H)，7.59(dd，J＝2.5，8.5Hz，1H)，8.12(d，J＝8Hz，1H)，8.46(d，J＝2.Hz，1H)，8.59(dd，J＝2，8.5Hz，1H)，9.38(s，1H)。 

实施例102 

硫基)吡啶

用与实施例78类似的方式制备目标化合物，只不过用中间体56替换中间体29。LC/MS：m/e 461.8(M+H)⁺ NMR(500MHz，CDCl₃)：δ3.28(s，3H)，7.14(d，J＝2.5Hz，1H)，7.24(t，J＝8.5Hz，2H)，7.60(dd，J＝2.5，8.5Hz，1H)，8.18(m，3H)，8.40(d，J＝2.5Hz，1H)，8.72(dd，J＝2，8Hz，1H)，9.49(d，J＝2Hz，1H)。 

使用实施例78的方法，由合适的起始原料制备表10中的化合物。 

表10 

注释：实施例106是外消旋体 

实施例107 

硫基)嘧啶

用与实施例78类似的方式制备目标化合物，只不过中间体56与5-氯嘧啶-2-硫醇偶合。LC/MS：m/e 461.8(M+H)⁺ NMR(500MHz，CDCl₃)：δ3.28(s，3H)，7.14(d，J＝2.5Hz，1H)，7.24(t，J＝8.5Hz，2H)，7.60(dd，J＝2.5，8.5Hz，1H)，8.18(m，3H)，8.40(d，J＝2.5Hz，1H)，8.72(dd，J＝2，8Hz，1H)，9.49(d，J＝2Hz，1H)。 

实施例108 

唑-5-基}硫基)吡啶和(S)-5-氯-2-({2-(4-氟苯基)-4-[6-(甲基亚磺酰基)吡

用与实施例78类似的方式制备目标化合物，只不过用中间体60替换中间体29。LC/MS：m/e 445.8(M+H)⁺

实施例109 

唑-5-基}硫基)吡啶和(S)-5-氟-2-({2-(4-氟苯基)-4-[6-(甲基亚磺酰基)吡

用与实施例108类似的方式制备目标化合物，从中间体60起始，并且用5-氟吡啶-2-硫醇替换5-氯吡啶-2-硫醇。LC/MS：m/e 445.8(M+H)⁺

实施例110 

啶-2-甲酸甲酯

用与实施例12类似的方式制备标题化合物，从中间体61起始。LC/MS：m/e 441.2(M+H)⁺.. 

实施例111 

吡啶-2-基}丙-2-醇

用与实施例80类似的方式制备标题化合物，从实施例110起始。LC/MS：m/e 441.3(M+H)⁺。 

实施例112 

-4-基)吡啶-2-甲酸甲酯

用与实施例12类似的方式制备目标化合物，从中间体64起始，并且用5-氯吡啶-2-硫醇替换4-氯苯硫酚。LC/MS：m/e 441.9(M+H)⁺。 

实施例113 

唑-4-基}吡啶-2-基}丙-2-醇

用与实施例80类似的方式制备标题化合物，从实施例112起始。LC/MS：m/e 442.1(M+H)⁺。 

实施例114 

硫基)吡啶

用与实施例78类似的方式制备目标化合物，只不过用中间体58替换中间体29。LC/MS：m/e 429.8(M+H)⁺.NMR(500MHz，CDCl₃)：δ2.62(s，3H)，7.02(d，J＝8.5Hz，1H)，7.22(t，J＝8.5Hz，2H)，7.26(d，J＝8.5Hz，1H)，7.55(dd，J＝2.5，8.5Hz，1H)，8.17(m，2H)，8.24(dd，J＝2.5，8.5Hz，1H)，8.42(d，J＝2.5Hz，1H)，9.20(s，1H)。 

实施例115 

酸甲酯

用与实施例87类似的方式制备目标化合物，只不过用中间体69替换中间体45。LC/MS：m/e 401.9(M+H)⁺

实施例116A和实施例116B 

基)丙-2-醇

基)乙酮

在室温，向实施例115(264mg，0.6mmol)的THF(20ml)溶液中加入MeMgBr(3.0M/Et₂O，2.19ml，6.6mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌2小时。根据TLC分析判断反应完毕后，通过加入饱和NH₄Cl溶液来 猝灭该反应，用EtOAc提取，用盐水洗涤有机层，用MgSO₄干燥，过滤，浓缩，在硅胶上纯化，得到标题化合物(201mg)以及副产物甲基酮。 

对于116A：LC/MS：m/e 401.9(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ1.57(s，6H)，2.12(m，2H)，2.51(m，4H)，3.76(m，1H)，4.88(s，1H)，6.97(d，J＝8.5Hz，1H)，7.43(d，J＝8.5Hz，1H)，7.56(dd，J＝3.0，8.5Hz，1H)，8.34(dd，J＝2.5，8.5Hz，1H)，8.42(d，J＝2.5Hz，1H)，9.16(d，J＝1.5Hz，1H)。 

对于116B：m/e 385.9(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ2.10(m，2H)，2.51(m，4H)，2.74(s，3H)，3.77(m，1H)，4.90(s，1H)，7.02(d，J＝8.5Hz，1H)，7.56(d，J＝7.0Hz，1H)，8.10(d，J＝8.5Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.50(d，J＝8.0Hz，1H)，9.32(s，1H)。 

实施例117 

-4-基}吡啶-2-基)乙醇

用与实施例89类似的方式制备目标化合物，只不过用实施例116B替换实施例88。LC/MS：m/e 387.9(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ1.52(d，J＝6.5Hz，3H)，2.08(m，2H)，2.50(m，4H)，3.75(m，1H)，4.13(br，1H)，4.93(m，1H)，6.95(d，J＝9Hz，1H)，7.33(d，J＝8Hz，1H)，7.54(dd，J＝2.5，8.5Hz，1H)，8.33(dd，J＝2.0，8.0Hz，1Hz)，8.40(d，J＝2Hz，1H)，8.18(d，J＝1.5Hz，1H)。 

实施例118 

吡啶-2-甲酸甲酯

用与实施例78类似的方式制备目标化合物，只不过用中间体72替换中间体29。LC/MS：m/e 458.8(M+H)⁺。 

实施例119 

基}吡啶-2-基)丙-2-醇

用与实施例80类似的方式制备标题化合物，从实施例118起始。LC/MS：m/e 458.8(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ1.60(s，6H)，4.81(s，1H)，7.13(d，J＝8.5Hz，1H)，7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60(dd，J＝2.5，8.5Hz，1H)，8.44(m，3H)，8.74(d，J＝2.5Hz，1H)，9.27(dd，J＝2.0，6.5Hz，2H)。 

实施例120 

基}吡啶-2-基)乙酮

用与实施例116B类似的方式制备目标化合物，从实施例118起始。LC/MS：m/e 442.8(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ2.77(s，3H)，7.17(d，J＝8.0Hz，1H)，7.61(d，J＝7.5Hz，1H)，8.14(d，J＝7.5Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.44(s，1H)，8.58(d，J＝7.5Hz，1H)，8.75(s，1H)，9.28(s，1H)，9.45(s，1H)。 

实施例121 

-2-基)乙腈

用与实施例78类似的方式制备目标化合物，只不过用中间体74替换中间体29。LC/MS：m/e 422.8(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ4.00(s，3H)，7.08(d，J＝9.0Hz，1H)，7.23(t，J＝8.5Hz，2H)，7.53(d，J＝8.5Hz，1H)，7.57(dd，J＝2.5，8.0Hz，1H)，8.19(m，2H)，8.41(d，J＝2.5Hz，1H)，8.49(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，9.33(d，J＝2.5Hz 1H)。 

实施例122 

-2-基)-3-羟基环丁腈

用与实施例78类似的方式制备目标化合物，只不过用中间体76替换中间体29。LC/MS：m/e 478.9(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz，丙酮-d6)：δ1.68(m，1H)，2.01(m，1H)，2.33(m，1H)，3.73(m，1H)，4.03(m，1H)，7.40(m，3H)，7.80(m，2H)，8.24(m，2H)，8.46(d，J＝2.5Hz，1H)，8.52(dd，J＝2.5，8.5Hz，1H)，9.18(s，1H)。 

实施例123 

-2-基)丙-2-醇

用与实施例78类似的方式制备目标化合物，只不过用中间体78替换中间体29。LC/MS：m/e 456.0(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz，丙酮-d6)：δ1.51(m，1H)，4.31(s，2H)，4.59(s，1H)，7.15(t，J＝8.5Hz，2H)，7.23(d，J＝8.5Hz，1H)，7.47(m，2H)，7.50(d，J＝8.5Hz，1H)，7.79(dd，J＝2.5，8.5Hz， 1H)，8.33(dd，J＝2.5，8.5Hz，1H)，8.44(d，J＝2.5Hz，1H)，9.10(d，J＝2.0Hz，1H)。 

实施例124 

甲酸甲酯

用与实施例78类似的方式制备目标化合物，只不过用中间体80替换中间体29。LC/MS：m/e 442.9(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ4.02(s，3H)，7.20(t，J＝8.5Hz，2H)，7.27(m，1H)，7.60(dd，J＝2.5，8.5Hz，1H)，8.19(m，2H)，8.44(d，J＝2.5Hz，1H)，9.39(s，2H)。 

按照实施例50步骤F所描述的方法制备表11中的实施例。 

表11 

实施例133 

啉-1(2H)-酮

用与实施例12类似的方式制备标题化合物，从中间体82起始。LC/MS：m/e 451.2(M+H)⁺。 

实施例134 

喹啉

将中间体86溶解在4-氯苯硫酚(23mg，0.157mmol)/NMP(1mL)中，并加入NaH(6.3mg，0.157mmol)的60％油分散体。气体逸出猛烈，反应混合物颜色变成暗紫色。在室温搅拌20分钟。然后将中间体(36mg，0.071mmol)/NMP(1mL)、上述制备的硫醇盐溶液和CuI(13.6mg，0.071mmol)的溶液在密封瓶中合并，用N₂脱气，用Teflon塞子密封，并加热到120℃。加热7小时，然后冷却至室温，搅拌过夜。用饱和NaHCO₃(9mL)和浓NH₃(1mL)稀释，并用EtOAc(3x)提取。用盐水(1x)洗涤提取物，用MgSO₄干燥，过滤，蒸发，在室温下高真空干燥。用 制备TLC(SiO₂，20x20cm，1000微米，3个平板；己烷-EtOAc，3∶1)纯化该琥珀色油，得到标题化合物(26mg)。LC/MS：m/e 482.9(M+H)⁺. ¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ6.94(t，J＝55.85Hz，1H)，7.24(t，J＝8.55Hz，2H)，7.3(m，4H)，8.01(d，J＝8.5Hz，1H)，8.22(m，2H)，8.36(s，1H)，8.52(d，J＝8.5Hz，1H)，9.06(s，1H)，9.1(s，1H)。 

实施例135 

喹啉

用与实施例12类似的方式制备标题化合物，从中间体90起始。LC/MS：m/e 483.1(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ6.84(t，J＝55.35，1H)，7.25(t，J＝8.6Hz，2H)，7.3(m，4H)，7.8(d，J＝8.5Hz，1H)，8.22(m，3H)，8.42(d，J＝8.7Hz，1H)，8.69(dd，J＝1.8，8.9Hz，1H)，8.72(s，1H)。 

实施例136 

二甲基喹啉-2-甲酰胺

用与实施例12类似的方式制备目标化合物，从中间体93起始。LC/MS：m/e 505.1(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ3.21(s，3H)，3.24(s，3H)，7.085(d，J＝8.7Hz，1H)，7.25(t，J＝8.2Hz，2H)，7.56(d，J＝9.1Hz，1H)，7.77(d，J＝8.3Hz，1H)，8.19(d，J＝8.4Hz，1H)，8.24(m，2H)，8.35(d，J＝8.8Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.6(d，J＝9.2Hz，1H)，8.69(s，1H)。 

实施例137 

基磺酰基)哒嗪

用与实施例12类似的方式制备目标化合物，从中间体97起始。LC/MS：m/e 462.8(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ3.50(s，3H)，7.23(m，2H)，7.33(d，J＝8.7Hz，1H)，7.63(dd，J＝2.1，8.5Hz，1H)，8.15(m，2H)，8.3(d，J＝8.8Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.58(t，J＝8.7Hz，1H)。 

实施例138 

苯基)-N，N-二甲基环丙烷甲酰胺

步骤A.将中间体24(478mg，1.858mmol)、PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂加合物(68mg，0.093mmol)、dppf(51mg，0.093mmol)、KOAc(烘干)(547mg，5.57mmol)、二(戊酰)二硼(613mg，2.415mmol)的二 烷(4.3mL)溶液放置在氮气氛围中，并在150℃通过微波辐射加热20分钟。向该混合物中加入中间体98(500mg，1.858mmol)、二(三苯基膦)氯化钯(II)(130mg，0.186mmol)、碳酸钠(1mL的1M水溶液)。通过微波辐射将该混合物在150℃加热45分钟。加入水，并用乙酸乙酯提取混合物。干燥(MgSO₄)有机物，浓缩。使残余物通过硅胶柱(0-30％ EtOAc/己烷)，得到(1S，2S)-2-[4-(2-环丙基-1，3- 唑-4-基)苯基]环丙烷甲酸乙酯(239mg，43％)。LC/MS：m/z 298.1(M+H)+。 

步骤B.将前述步骤产物(400mg，1.345mmol)和NBS(311mg，1.749mmol)的CH₂Cl₂(4.5mL)溶液在室温搅拌3小时。反应完毕后，用饱和Na₂S₂O₃水溶液稀释该溶液。除去有机层，用MgSO₄干燥，过滤，浓缩，得到油。在硅胶上纯化该油，得到(1S，2S)-2-[4-(5-溴-2-环丙基-1，3- 唑-4-基)苯基]环丙烷甲酸乙酯(335mg，66％)。LC/MS：m/z 376.2(M+H)+。 

步骤C.将溶解在2mL NMP中的5-氯吡啶-2-硫醇(201mg，1.382mmol)溶液用NaH(55mg，1.382mmol)处理。将得到的溶液在室温搅拌30分钟，而后加入前述步骤产物(260mg，0.691mmol)和CuI(132mg，0.691mmol)。将得到的暗黑色溶液加热至120℃，保持16小时。而后，将该溶液倒入快速搅拌的9∶1 NH₄Cl∶NH₄OH和EtOAc溶液中。当有机层澄清时，除去有机层，而后用MgSO₄干燥，过滤，浓缩，得到油。在硅胶上纯化该油，得到(1S，2S)-2-(4-{5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-环丙基-1，3- 唑-4-基}苯基)环丙烷甲酸乙酯。LC/MS：m/z 441.1(M+H)+。 

步骤D.将前述步骤产物(140mg，0.318mmol)溶解在1mL乙腈中，向其中加入1mL水，而后加入过量的KOH颗粒。在80℃将反应搅拌3小时。将其冷却至室温之后，用浓HCl将反应混合物的pH值调节至6。加入EtOAc，用水和盐水洗涤该混合物，干燥，浓缩至干，得到(1S，2S)-2-(4-{5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-环丙基-1，3- 唑-4- 基}苯基)环丙烷甲酸，其不用进一步纯化就可以用于下一步。LC/MS：m/z 413.1(M+H)+。 

步骤E.将前述步骤产物(30mg，0.073mmol)、HOBT(28mg，0.182mmol)和EDC(35mg，0.182mmol)溶解在1mL的DMF中，向其中加入Hunig’s碱(0.075mL，0.436mmol)和二甲胺(2M THF溶液，0.363mL，0.727mmol)。将反应在75℃加热45分钟。冷却至室温后，用EtOAc稀释反应，用水和盐水洗涤反应混合物，干燥，浓缩至干。通过溶解在热甲醇中，然后慢慢地冷却至-20℃将标题化合物结晶。LC/MS：m/z 440.1(M+H)+.¹H NMR(500MHz，CD₃OD)：δ8.39(s，1H)，7.84(d，2H)，7.71(d，1H)，7.20(d，2H)，7.06(d，1H)，3.16(s，3H)，2.97(s，3H)，4.22(m，1H)，2.4-2.2(br，2H)，1.6-1.1(br，2H)。 

尽管参考某些具体实施方案来描述并且举例说明了本发明，本领域技术人员可以理解，在不背离本发明的精神和范围的条件下，可以对方法和方案进行各种修改、改变、修饰、代替、删除或加入。 

Claims (17)

1.式I的化合物：

或其可药用盐，其中：

X是S；

n是0、1或2；

R¹为取代吡嗪基、吡啶基、苯基、嘧啶基、哒嗪基、唑基、噻唑基，

其中R¹任选被取代基R⁴和R⁵单或二取代；和其中R⁴和R⁵独立地选自下面一组：

(a)卤素，

(b)-CN，

(c)单、二或三-卤代C_1-4烷基，

(d)单、二或三-卤代OC_1-4烷基，

(d)-OC_1-4烷基，任选被羟基、卤素或氨基取代，

(e)-C_1-4烷基，任选被一或两个选自羟基、CN、-CHF₂和-CF₃的取代基取代，

(f)-C_1-2烷基-C_3-6环烷基，任选被羟基、卤素或CN取代，

(g)-S(O)_nC_1-4烷基，

(h)-S(O)_nNR⁶R⁷，

(i)-C(O)-NH-NR⁸R⁹，

(j)-C(O)-OH，

(k)-C(O)-OC_1-4烷基，任选被卤素或羟基取代，

(l)-C(O)-NR¹⁰R¹¹，

(m)-C(O)-C_1-4烷基，任选被卤素单、二或三取代，

(o)-C(NR¹²)-NR¹³R¹⁴，

(r)-C(O)-NH-NH-C(O)H，

(s)-CH₂-C(O)-O-C_1-4烷基，而CH₂可以任选被C_1-4烷基或OH取代，

(t)-CH₂-C(O)NR¹⁵R¹⁶，而CH₂可以任选被C_1-4烷基或OH取代，和

(u)-NR¹⁷R¹⁸，

其中R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹和R²⁰各自独立地选自H和C_1-4烷基，

R²为取代苯基、环丙基、吡啶基、吡唑基、环丁基或苄基，

其中R²任选被独立地选自下面一组的取代基单或二取代：

(a)卤素，

(b)-CN，

(c)-OH，

(d)-C_1-4烷基，任选被羟基、卤素或氰基取代，

(e)-CF₃，

(f)-OC_1-4烷基，任选被羟基或卤素取代，

(g)-C(O)O-C_1-3烷基，和

(h)-S-苯基或苄基，任选被卤素、C_1-4烷基或-OC_1-4烷基取代；

R³为取代吡啶基、苯基或吡嗪基，

其中R³任选被独立地选自下面一组的取代基单或二取代：

(a)羟基，

(b)卤素，

(c)-C_3-6环烷基，

(d)-OC_3-5环烷基，

(e)-C_1-4烷基，

(f)-OC_1-4烷基，

(g)-C(O)CH₃

(h)单、二或三-卤代C_1-4烷基，

(i)单、二或三卤代-OC_1-4烷基，和

(j)-S(O)_n-C_1-4烷基。

2.权利要求1的化合物

其中：

R¹选自下面一组：

(1)苯基，

(2)吡啶基，

(3)哒嗪基，

(4)嘧啶基，

(5)吡嗪基，

(6)噻唑基，

(9)唑基，和

其中R¹任选被取代基R⁴和R⁵单或二取代，其中R⁴和R⁵独立地选自下面一组：

(a)卤素，

(b)-CN，

(c)单、二或三-卤代C_1-4烷基，

(d)-O-C_1-4烷基，任选被羟基、卤素或氨基取代，

(e)-C_1-4烷基，任选被羟基或CN取代，

(f)-C_1-2烷基-C_3-6环烷基，任选被羟基取代，

(h)-S(O)_nC_1-4烷基，其中n是0、1或2，

(i)-S(O)_nNR⁶R⁷，

(j)-C(O)-NR¹⁰R¹¹，

其中R⁶、R⁷、R¹⁰、R¹¹、R¹⁹和R²⁰各自独立地选自H和C_1-4烷基，

其中n是0、1或2。

3.权利要求2的化合物

其中：

R¹选自下面一组：

(1)苯基，

(2)吡啶基，

(3)嘧啶基，

(4)吡嗪基，

(5)哒嗪基，

任选被独立地选自下面一组的取代基R⁴和R⁵单或二取代：

(a)-C_1-4烷基，任选被羟基取代，

(b)-S(O)_nC_1-4烷基，

(c)-C(O)-NR¹⁰R¹¹，

(e)卤素，

其中R¹⁰、R¹¹、R¹⁹和R²⁰各自独立地选自H和C_1-4烷基，

其中n是0、1或2。

4.权利要求1的化合物

其中：

R²为取代苯基、环丙基、吡啶基、吡唑基、环丁基或苄基，

其中R²任选被独立地选自下面一组的取代基单或二取代：

(a)卤素，

(b)-CN，

(c)-OH，

(d)-羟基C_1-4烷基，

(e)-C_1-4烷基，

(f)-C_1-4卤代烷基，和

(g)-OC_1-4烷基，任选被卤素或羟基取代。

5.权利要求4的化合物

其中：

R²为取代苯基、环丙基、吡啶基、吡唑基、环丁基或苄基，

其中R²任选被独立地选自下面一组的取代基单或二取代：

(a)卤素，

(b)-CN，

(c)-OH，

(d)-羟基C_1-4烷基，

(e)-CH₃，

(f)-CF₃，和

(g)-OCH₃。

6.权利要求5的化合物

其中：

R²选自下面一组：

(1)苯基，

(2)吡啶基，

(8)吡唑基，

其中R²任选被独立地选自下面一组的取代基单或二取代：

(a)卤素，

(b)-CN，

(c)-OH，

(d)-羟基C_1-4烷基，

(e)-CH₃，

(f)-CF₃，和

(g)-OCH₃。

7.权利要求1的化合物

其中：

R³为取代吡啶基或吡嗪基，

其中所述取代吡啶基或吡嗪基各自任选被独立地选自下面一组的取代基单或二取代：

(a)卤素，

(b)-C_3-6环烷基，

(c)-OC_1-4烷基，

(d)单、二或三卤代C_1-4烷基，和

(e)单、二或三卤代-OC_1-4烷基。

8.权利要求7的化合物

其中

R³选自下面一组：

(3)吡啶基，

其中R³任选被卤素、卤代C_1-4烷基或任选被卤素取代的-OC_1-4烷基单或二取代。

9.权利要求1的下式的化合物

其中

R¹选自下面一组：

(1)苯基，

(2)吡啶基，

(3)哒嗪基，

(4)嘧啶基，

(5)吡嗪基，

(6)噻唑基，

(9)唑基，和

其中R¹任选被取代基R⁴和R⁵单或二取代，R⁴和R⁵独立地选自下面一组：

(a)卤素，

(b)-CN，

(c)单、二或三-卤代C_1-4烷基，

(d)-O-C_1-4烷基，任选被羟基、卤素或氨基取代，

(e)-C_1-4烷基，任选被羟基或CN取代，

(f)-C_1-2烷基-C_3-6环烷基，任选被羟基取代，

(h)-S(O)_nC_1-4烷基，其中n是0、1或2，

(i)-S(O)_nNR⁶R⁷，

(j)-C(O)-NR¹⁰R¹¹，

其中R⁶、R⁷、R¹⁰、R¹¹、R¹⁹和R²⁰各自独立地选自H和C_1-4烷基；

R²为取代苯基、环丙基、吡啶基、吡唑基、环丁基或苄基，

其中选择项R²任选被独立地选自下面一组的取代基单或二取代：

(a)卤素，

(b)-CN，

(c)-OH，

(d)-羟基C_1-4烷基，

(e)-C_1-4烷基，

(f)-C_1-4卤代烷基，和

(g)-OC_1-4烷基，任选被卤素或羟基取代；和

R³为取代吡啶基或吡嗪基，

其中所述取代吡啶基或吡嗪基各自任选被独立地选自下面一组的取代基单或二取代：

(a)卤素，

(b)-C_3-6环烷基，

(c)-C_1-4烷基，

(d)-OC_1-4烷基，

(e)单、二或三卤代C_1-4烷基，和

(f)单、二或三卤代-OC_1-4烷基，

其中n是0、1或2。

10.权利要求9的化合物，其中

R¹选自下面一组：

(1)苯基，

(2)吡啶基，

(3)嘧啶基，

(4)吡嗪基，

(5)哒嗪基，

任选被独立地选自下面一组的取代基R⁴和R⁵单或二取代：

(a)-C_1-4烷基，任选被羟基取代，

(b)-S(O)_nC_1-4烷基，

(c)-C(O)-NR¹⁰R¹¹，

(e)卤素，

其中R¹⁰、R¹¹、R¹⁹和R²⁰各自独立地选自H和C_1-4烷基；

R²选自下面一组：

(1)苯基，

(2)吡啶基，

(8)吡唑基，

其中R²任选被下列单或二取代：卤素、任选被卤素取代的OC_1-4烷基、-C_1-4卤代烷基、羟基和CN；和

R³选自下面一组：

(3)吡啶基，

其中R³任选被卤素、卤代C_1-4烷基或任选被卤素取代的-OC_1-4烷基单或二取代，

其中n是0、1或2。

11.权利要求9的下式的化合物

其中：

R¹选自下面一组：

(1)苯基，

(2)吡啶基，

(3)哒嗪基，

(4)嘧啶基，

(5)吡嗪基，

其中R¹任选被取代基R⁴和R⁵单或二取代，R⁴和R⁵独立地选自下面一组：

(a)卤素，

(b)-CN，

(c)单、二或三-卤代C_1-4烷基，

(d)-O-C_1-4烷基，任选被羟基、卤素或氨基取代，

(e)-C(CH₃)₂-OH；

R²选自下面一组：

(1)苯基，

(2)吡啶基，

(6)吡唑基，

其中R²任选被下列单或二取代：卤素、任选被卤素取代的OC_1-4烷基、-C_1-4卤代烷基、羟基和CN；和

R³是吡啶基，

其中R³任选被卤素、卤代C_1-4烷基或任选被卤素取代的-OC_1-4烷基单或二取代。

12.权利要求11的化合物，其中：

R¹选自下面一组：

(1)苯基，

(2)吡啶基，

(3)吡嗪基，

其中R¹任选被取代基R⁴和R⁵单或二取代，R⁴和R⁵独立地选自下面一组：

(a)卤素，

(b)-CN，

(c)单、二或三-卤代C_1-4烷基，

(d)-O-C_1-4烷基，任选被羟基、卤素或氨基取代，

(e)-C(CH₃)₂-OH；

R²选自下面一组：

(1)苯基，

(2)吡啶基，

其中R²任选被下列单或二取代：卤素、任选被卤素取代的OC_1-4烷基、-C_1-4卤代烷基、羟基和CN；和

R³是吡啶基，

其中R³任选被卤素、卤代C_1-4烷基或任选被卤素取代的-OC_1-4烷基单或二取代。

13.按照权利要求1的化合物，选自下面一组

(1)甲基-5-[5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-(4-氟苯基)-1，3-唑-4-基]吡嗪-2-甲酸酯，

(2)5-[5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-(3-氟苯基)-1，3-唑-4-基]吡嗪-2-甲酸甲基酯，

(3)2-{5-[5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-(4-氟苯基)-1，3-唑-4-基]吡嗪-2-基}丙-2-醇，

(4)2-{5-[5-[(4-氯苯基)硫基]-2-(4-氟苯基)-1，3-唑-4-基]吡嗪-2-基}丙-2-醇，

(5)2-(5-{2-(4-氟苯基)-5-[(4-甲氧基苯基)硫基]-1，3-唑-4-基}吡嗪-2-基)丙-2-醇，

(6)2-{5-[5-[(4-氯苯基)硫基]-2-(3-氟苯基)-1，3-唑-4-基]吡嗪-2-基}丙-2-醇，

(7)2-(5-{2-(3-氟苯基)-5-[(4-甲氧基苯基)硫基]-1，3-唑-4-基}吡嗪-2-基)丙-2-醇，

(8)2-{5-[5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-(3-氟苯基)-1，3-唑-4-基]吡嗪-2-基}丙-2-醇，

(9)2-[5-[(4-氯苯基)硫基]-2-(4-氟苯基)-1，3-唑-4-基]-5-甲基吡嗪，

(10)2-{2-(3-氟苯基)-5-[(4-甲氧基苯基)硫基]-1，3-唑-4-基}-5-甲基吡嗪，

(11)2-[5-[(4-氯苯基)硫基]-2-(3-氟苯基)-1，3-唑-4-基]-5-甲基吡嗪，

(12)2-{5-[5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-(4-氟苯基)-1，3-唑-4-基]吡嗪-2-基}丙-2-醇，

(13)2-{5-[5-[(4-氯苯基)硫基]-2-(4-氟苯基)-1，3-唑-4-基]吡啶-2-基}丙-2-醇，

(14)2-(5-{2-(4-氟苯基)-5-[(4-甲氧基苯基)硫基]-1，3-唑-4-基}吡啶-2-基)丙-2-醇，

(15)2-{5-[5-[(2，4-二氟苯基)硫基]-2-(4-氟苯基)-1，3-唑-4-基]吡啶-2-基}丙-2-醇，

(16)2-{5-[5-[(4-氯-2-氟苯基)硫基]-2-(4-氟苯基)-1，3-唑-4-基]吡啶-2-基}丙-2-醇，

(17)2-{5-[5-[(3，4-二氟苯基)硫基]-2-(4-氟苯基)-1，3-唑-4-基]吡啶-2-基}丙-2-醇，

(18)2-{5-[5-[(3-氟-4-甲氧基苯基)硫基]-2-(4-氟苯基)-1，3-唑-4-基]吡啶-2-基}丙-2-醇，

(19)2-(5-{2-(4-氟苯基)-5-[(5-氟吡啶-2-基)硫基]-1，3-唑-4-基}吡啶-2-基)丙-2-醇，

(20)2-{5-[5-[(5-氯嘧啶-2-基)硫基]-2-(4-氟苯基)-1，3-唑-4-基]吡啶-2-基}丙-2-醇，

(21)2-(5-{2-(4-氟苯基)-5-[(6-甲氧基吡啶-3-基)硫基]-1，3-唑-4-基}吡啶-2-基)丙-2-醇，

(22)2-(5-{2-(4-氟苯基)-5-[(5-氟嘧啶-2-基)硫基]-1，3-唑-4-基}吡啶-2-基)丙-2-醇，

(23)2-(5-{2-(4-氟苯基)-5-[(5-甲氧基嘧啶-2-基)硫基]-1，3-唑-4-基}吡啶-2-基)丙-2-醇，

(24)2-(5-{2-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基嘧啶-5-基)硫基]-1，3-唑-4-基}吡啶-2-基)丙-2-醇，

(25)2-(5-{2-(4-氟苯基)-5-[(5-甲基吡啶-2-基)硫基]-1，3-唑-4-基}吡啶-2-基)丙-2-醇，

(26)2-{5-[5-[(5-环丙基吡啶-2-基)硫基]-2-(4-氟苯基)-1，3-唑-4-基]吡啶-2-基}丙-2-醇，

(27)2-(5-{2-(4-氟苯基)-5-[(2，4，5-三氟苯基)硫基]-1，3-唑-4-基}吡啶-2-基)丙-2-醇，

(28)2-{5-[5-[(4-氯-3-氟苯基)硫基]-2-(4-氟苯基)-1，3-唑-4-基]吡啶-2-基}丙-2-醇，

(29)2-{5-[5-[(4-氯苯基)硫基]-2-(3-氟苯基)-1，3-唑-4-基]吡啶-2-基}丙-2-醇，

(30)2-(5-{2-(3-氟苯基)-5-[(4-甲氧基苯基)硫基]-1，3-唑-4-基}吡啶-2-基)丙-2-醇，

(31)2-{5-[5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-(3-氟苯基)-1，3-唑-4-基]吡啶-2-基}丙-2-醇，

(32)2-{5-[5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-(3，5-二氟苯基)-1，3-唑-4-基]吡啶-2-基}丙-2-醇，

(33)2-(5-{2-(3，4-二氟苯基)-5-[(4-甲氧基苯基)硫基]-1，3-唑-4-基}吡啶-2-基)丙-2-醇，

(34)2-{5-[5-[(4-氯苯基)硫基]-2-(3，4-二氟苯基)-1，3-唑-4-基]吡啶-2-基}丙-2-醇，

(35)2-{5-[5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-(3，4-二氟苯基)-1，3-唑-4-基]吡啶-2-基}丙-2-醇，

(36)2-{5-[5-[(5-氯嘧啶-2-基)硫基]-2-(3，4-二氟苯基)-1，3-唑-4-基]吡啶-2-基}丙-2-醇，

(37)2-{5-[5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-(4-氟-2-甲基苯基)-1，3-唑-4-基]吡啶-2-基}丙-2-醇，

(38)2-(5-{2-(4-氯苯基)-5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-1，3-唑-4-基}吡啶-2-基)丙-2-醇，

(39)2-(5-{2-(4-氯苯基)-5-[(5-氟吡啶-2-基)硫基]-1，3-唑-4-基}吡啶-2-基)丙-2-醇，

(40)2-(5-{2-(4-氯苯基)-5-[(5-氯嘧啶-2-基)硫基]-1，3-唑-4-基}吡啶-2-基)丙-2-醇，

(41)2-(5-{2-(4-氯-3-氟苯基)-5-[(4-氯苯基)硫基]-1，3-唑-4-基}吡啶-2-基)丙-2-醇，

(42)2-(5-{2-(4-氯-3-氟苯基)-5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-1，3-唑-4-基}吡啶-2-基)丙-2-醇，

(43)2-(5-{2-(3-氯-4-氟苯基)-5-[(4-氯苯基)硫基]-1，3-唑-4-基}吡啶-2-基)丙-2-醇，

(44)2-(5-{2-(3-氯-4-氟苯基)-5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-1，3-唑-4-基}吡啶-2-基)丙-2-醇，

(45)2-{6-[5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-(4-氟苯基)-1，3-唑-4-基]吡啶-3-基}丙-2-醇，

(46)2-{6-[5-[(4-氯苯基)硫基]-2-(4-氟苯基)-1，3-唑-4-基]吡啶-3-基}丙-2-醇，

(47)4-[5-[(4-氯苯基)硫基]-2-(4-氟苯基)-1，3-唑-4-基]苄腈，

(48)3-{4-[5-[(4-氯苯基)硫基]-2-(4-氟苯基)-1，3-唑-4-基]苯基}-1，2，4-二唑，

(49)4-{5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-4-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1，3-唑-2-基}苄腈，

(50)2-(5-{5-[(4-氯苯基)硫基]-2-吡啶-2-基-1，3-唑-4-基}吡啶-2-基)丙-2-醇，

(51)2-(5-{5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-吡啶-2-基-1，3-唑-4-基}吡啶-2-基)丙-2-醇，

(52)3-(4-{5-[(4-氯苯基)硫基]-2-苯基-1，3-唑-4-基}苯基)-1，2，4-二唑，

(53)2-(4-{5-[(4-氯苯基)硫基]-2-苯基-1，3-唑-4-基}苯基)-1，3，4-二唑，

(54)5-[(4-氯苯基)硫基]-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基-1，3-唑，和

(55)2-{5-[(4-氯苯基)硫基]-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-唑-2-基}吡啶，

(56)2-{5-[5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-(4-氟苯基)-1，3-唑-4-基]吡啶-2-基}丙-2-醇，

或其可药用盐。

14.按照权利要求1的化合物，选自

(1)5-氯-2-({2-(4-氟苯基)-4-[6-(1，2，4-二唑-3-基)吡啶-3-基]-1，3-唑-5-基}硫基)吡啶，

(2)5-{5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-(4-氟苯基)-1，3-唑-4-基}嘧啶-2-腈，

(3)1-(5-{5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-(4-氟苯基)-1，3-唑-4-基}嘧啶-2-基)乙酮，

(4)2-(5-{5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-(4-氟苯基)-1，3-唑-4-基}嘧啶-2-基)丙-2-醇，

(5)5-氯-2-({2-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-唑-5-基}硫基)吡啶，

(6)甲基-4-{5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-(4-氟苯基)-1，3-唑-4-基}苯甲酸酯，

(7)2-(4-{5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-(4-氟苯基)-1，3-唑-4-基}苯基)丙-2-醇，

(8)4-{5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-(4-氟苯基)-1，3-唑-4-基}-1-(甲基磺酰基)哌啶三氟乙酸盐，

(9)2-(5-{5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-(4-氟苯基)-1，3-唑-4-基}吡啶-2-基)-2-甲基丙酸甲酯，

(10)3-(5-{5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-(4-氟苯基)-1，3-唑-4-基}吡啶-2-基)-2，3-二甲基丁-2-醇

(11)2-(5-{5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-(4-氟苯基)-1，3-唑-4-基}吡啶-2-基)-2-甲基丙-1-醇，

(12)5-{5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-环丙基-1，3-唑-4-基}吡啶-2-甲酸甲酯，

(13)1-(5-{5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-环丙基-1，3-唑-4-基}吡啶-2-基)乙酮，

(14)2-(5-{5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-环丙基-1，3-唑-4-基}吡啶-2-基)丙-2-醇，

(15)2-(6-{5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-(4-氟苯基)-1，3-唑-4-基}哒嗪-3-基)丙-2-醇，

(16)5-{5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-(4-氟苯基)-1，3-唑-4-基}异唑-3-甲酸乙酯，

(17)2-(5-{5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-(4-氟苯基)-1，3-唑-4-基}异唑-3-基)丙-2-醇，

(18)2-{5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-(4-氟苯基)-1，3-唑-4-基}-1，3-噻唑-4-甲酸甲酯，

(18)2-(2-{5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-(4-氟苯基)-1，3-唑-4-基}-1，3-噻唑-4-基)丙-2-醇，

(19)5-氯-2-({2-环丙基-4-[6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]-1，3-唑-5-基}硫基)吡啶，

(20)5-氯-2-({2-(4-氟苯基)-4-[6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]-1，3-唑-5-基}硫基)吡啶，

(21)5-氯-2-({2-(4-氟苯基)-4-[6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]-1，3-唑-5-基}硫基)嘧啶，

(22)(R)-5-氯-2-({2-(4-氟苯基)-4-[6-(甲基亚磺酰基)吡啶-3-基]-1，3-唑-5-基}硫基)吡啶，

(23)(S)-5-氯-2-({2-(4-氟苯基)-4-[6-(甲基亚磺酰基)吡啶-3-基]-1，3-唑-5-基}硫基)吡啶，

(24)(R)-5-氟-2-({2-(4-氟苯基)-4-[6-(甲基亚磺酰基)吡啶-3-基]-1，3-唑-5-基}硫基)吡啶，

(25)(S)-5-氟-2-({2-(4-氟苯基)-4-[6-(甲基亚磺酰基)吡啶-3-基]-1，3-唑-5-基}硫基)吡啶，

(26)5-(5-[(4-氯苯基)硫基]-2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1，3-唑-4-基)吡啶-2-甲酸甲酯，

(27)2-(5-{5-[(4-氯苯基)硫基]-2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1，3-唑-4-基)吡啶-2-基}丙-2-醇，

(28)5-{5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1，3-唑-4-基)吡啶-2-甲酸甲酯，

(29)2-(5-{5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1，3-唑-4-基}吡啶-2-基}丙-2-醇，

(30)5-氯-2-({2-(4-氟苯基)-4-[6-(甲基硫基)吡啶-3-基]-1，3-唑-5-基}硫基)吡啶，

(31)5-{5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-环丁基-1，3-唑-4-基}吡啶-2-甲酸甲酯，

(32)2-(5-{5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-环丁基-1，3-唑-4-基}吡啶-2-基)丙-2-醇，

(33)1-(5-{5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-环丁基-1，3-唑-4-基}吡啶-2-基)乙酮，

(34)(R)-1-(5-{5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-环丁基-1，3-唑-4-基}吡啶-2-基)乙醇，

(35)(S)-1-(5-{5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-环丁基-1，3-唑-4-基}吡啶-2-基)乙醇，

(36)5-{2-(5-氯代吡啶-3-基)-5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-1，3-唑-4-基}吡啶-2-甲酸甲酯，

(37)2-(5-{2-(5-氯代吡啶-3-基)-5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-1，3-唑-4-基}吡啶-2-基)丙-2-醇，

(38)1-(5-{2-(5-氯代吡啶-3-基)-5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-1，3-唑-4-基}吡啶-2-基)乙酮，

(39)(5-{5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-(4-氟苯基)-1，3-唑-4-基}吡啶-2-基)乙腈，

(40)1-(5-{5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-(4-氟苯基)-1，3-唑-4-基}吡啶-2-基)-3-羟基环丁腈，

(41)2-(5-{5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-(4-氟苄基)-1，3-唑-4-基}吡啶-2-基)丙-2-醇，

(42)2-{5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-(4-氟苯基)-1，3-唑-4-基}嘧啶-5-甲酸甲酯，

(43)6-{5-[(4-氯苯基)硫基]-2-(4-氟苯基)-1，3-唑-4-基}-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，

(44)7-{5-[(4-氯苯基)硫基]-2-(4-氟苯基)-1，3-唑-4-基}-3-(二氟甲基)喹啉，

(45)6-{5-[(4-氯苯基)硫基]-2-(4-氟苯基)-1，3-唑-4-基}-2-(二氟甲基)喹啉，

(46)6-{5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-(4-氟苯基)-1，3-唑-4-基}-N，N-二甲基喹啉-2-甲酰胺，

(47)3-{5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-(4-氟苯基)-1，3-唑-4-基}-6-(甲基磺酰基)哒嗪，和

(48)(1S，2S)-2-(4-{5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-环丙基-1，3-唑-4-基}苯基)-N，N-二甲基环丙烷甲酰胺，

(49)2-{5-[5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-(4-氟苯基)-1，3-唑-4-基]吡啶-2-基}丙-2-醇，

或其可药用盐。

15.权利要求1的下式的化合物

或其可药用盐。

16.药物组合物，其包含惰性载体和权利要求1的化合物或其可药用盐。

17.权利要求1的化合物在制备用于治疗疾病的药物中的用途，其中所述疾病选自：骨关节炎，类风湿性关节炎，糖尿病性神经病变，治疗后的神经痛，骨骼肌肉疼痛和肌纤维痛，以及急性疼痛，偏头痛，睡眠障碍，阿尔茨海默病和帕金森氏症。