CN102917707A - 可用作faah调节剂的氮杂吲哚衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及某些可用作脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)调节剂和作为FAAH显像剂的氮杂吲哚衍生物。本发明也涉及包括作为活性成分的这些化合物的药物制剂以及所述化合物及其制剂在治疗某些病症，包括骨关节炎、类风湿性关节炎、糖尿病性神经病变、带状疱疹神经痛、骨骼肌疼痛和纤维肌痛，以及急性疼痛、偏头痛、睡眠障碍、阿尔茨海默病和帕金森病中的用途。

Description

可用作FAAH调节剂的氮杂吲哚衍生物
相关申请的交叉参考
本申请要求2010年5月6日提交的美国临时申请序列号61/331,974的优先权。
发明背景
本申请公开了抑制脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)活性的化合物，包括所述化合物的组合物，以及使用其的方法。作为脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)抑制剂的本申请公开的化合物可用于治疗将会得益于对脂肪酸酰胺水解酶的抑制和内源性脂肪酸酰胺的增加的疾病、病症或障碍。
脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)是大量地表达于整个CNS(Freund 等人，Physiol. Rev. 2003；83:1017-1066)以及周围组织，诸如，例如，胰腺、脑、肾脏、骨骼肌、胎盘和肝脏(Giang，D. K. 等人, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1997, 94, 2238-2242；Cravatt 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2004, 101, 29, 10821-10826)中的酶。FAAH水解内源性信号脂质的脂肪酸酰胺(FAA)家族。脂肪酸酰胺的一般类别包括N-酰基乙醇酰胺类(NAEs)和脂肪酸伯酰胺类(FAPAs)。NAEs的实例包括花生四烯酸乙醇胺(anandamide)(AEA)、棕榈酰乙醇酰胺(PEA)和油酰乙醇酰胺(OEA)。FAPAs的实例包括9-Z-十八碳烯酰胺或油酸酰胺(McKinney M K和Cravatt B F 2005. Annu Rev Biochem 74:411-32)。另一类别的内源性信号脂质的脂肪酸酰胺家族是N-酰基牛磺酸类，其也已经显示出在清除或抑制FAAH之后含量升高并且显示出作用于钙通道的瞬时受体电位(TRP)家族，尽管其功能上的后果尚不清楚(Saghatelian A, 等人，Biochemistry. 2004, 43:14332-9, Saghatelian A, 等人，Biochemistry, 2006, 45:9007 -9015)。除脂肪酸酰胺以外，FAAH也可以水解某些脂肪酸酯，诸如，例如，2 - 花生四烯酸甘油酯(2-arachidonylglycerol，2-AG)，其为另一种内源性大麻素(Mechoulam 等人，Biochem. Pharmacol. 1995；50:83-90；Stella 等人，Nature, 1997；388:773-778；Suguria 等人，Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995；215:89-97)。
抑制FAAH被期望导致花生四烯酸乙醇胺和其它脂肪酸酰胺水平的升高。脂肪酸酰胺的所述升高导致疼痛阈值(noiceptive threshold)的升高。因此，FAAH的抑制剂可用于治疗疼痛(Cravatt, BF；Lichtman, AH Current Opinion in Chemical Biology 2003, 7, 469–475)。这样的抑制剂可用于治疗可以使用脂肪酸酰胺或大麻素受体调节剂治疗的其它病症，诸如，例如，焦虑、睡眠障碍、阿尔茨海默病和帕金森病、饮食障碍、代谢失调、心血管疾病和炎症(Simon 等人, Archives of Gen. Psychiatry, 2006, 63, 824-830. Kunos, G 等人，PharmacolRev 2006, 58, 389–462)。在一些实施方案中，FAAH 抑制剂化合物可以被限制在外周且可以基本上不影响神经中枢的病症(neural disorders)，诸如，例如，抑郁症和焦虑。最后，大麻素受体的激动也已经显示出在动物模型中减缓动脉粥样硬化的进展(参见Steffens 等人，Nature, 2005, 434, 782-786；和Steffens 等人, Curr Opin. Lipid., 2006, 17, 519-526)。因此，预期增加内源性大麻素能脂肪酸酰胺(例如，花生四烯酸乙醇胺)的水平有效地治疗发展中的动脉粥样硬化或降低其风险。
抑制FAAH也导致棕榈酰乙醇酰胺的增加，其被认为是部分地通过活化过氧化物酶体增殖子活化的受体α(PPAR-α)起作用以调节多个通路(包括例如神经性和炎性病症诸如惊厥(convulsions)、神经毒性、痉挛状态中的痛觉)和减轻炎症(例如，异位性湿疹和关节炎中的炎症)(LoVerme J 等人，The nuclear receptor peroxisome proliferator-activated receptor-alpha mediates the anti-inflammatory actions of palmitoylethanolamide.  Mol  Pharmacol 2005, 67, 15–19；LoVerme J 等人，The search for the palmitoylethanolamide receptor. Life  Sci 2005, 77: 1685–1698. Lambert DM 等人，The palmitoylethanolamide family: a new class of anti-inflammatory agents? Curr  Med  Chem 2002, 9: 663–674；Eberlein B, 等人，Adjuvant treatment of atopic eczema: assessment of an emollient containing N-palmitoylethanolamine (ATOPA study)。J Eur Acad Dermatol Venereol. 2008, 22:73-82. Re G，等人，Palmitoylethanolamide， endocannabinoids and related cannabimimetic compounds in protection against tissue inflammation and pain: potential use in companion animals.Vet J. 2007 173:21-30.)。因此，抑制FAAH可用于治疗各种疼痛和炎性病症，诸如骨关节炎、类风湿性关节炎、糖尿病性神经病变、带状疱疹神经痛、骨骼肌疼痛和纤维肌痛。
同样认为某些脂肪酸酰胺(诸如，例如，OEA)通过过氧化物酶体增殖子活化的受体α(PPAR-α)起作用以调节不同的生理学过程，包括，例如喂养(feeding)和脂解作用。与此相一致，已经显示人脂肪组织结合和代谢内源性大麻素类，诸如花生四烯酸乙醇胺和2-花生四烯酸甘油酯(参见 Spoto 等人, Biochimie 2006, 88, 1889-1897；和Matias 等人, J. Clin. Endocrin. & Met., 2006, 91, 3171-3180)。因此，在体内抑制FAAH活性导致体脂、体重、热量摄入和肝脏甘油三酸酯水平的降低。然而，与其它通过PPAR-α起作用的降脂剂(anti-lipidemic agents)(例如，贝特类(fibrates))不同，FAAH抑制剂并不导致不利的副作用，诸如皮疹、疲劳、头痛、勃起机能障碍，以及更少见的贫血、白血球减少症、血管性水肿和肝炎(参见，例如，Muscari, 等人, Cardiology, 2002, 97:115-121)。
许多脂肪酸酰胺是按需产生的并且被FAAH所快速地降解。因此，通过FAAH的水解被认为是在中枢神经系统中以及在外周组织和液体中脂肪酸酰胺水平调节中的关键步骤之一。FAAH的广泛分布和脂肪酸酰胺(内源性大麻素和非内源性大麻素机制两者)的生物学效应的多样性暗示，抑制FAAH导致许多组织和液体中脂肪酸酰胺水平的改变，并且可用于治疗多种不同的病症。FAAH抑制剂提高了内源性脂肪酸酰胺的水平。FAAH抑制剂阻断内源性大麻素的降解并提高这些内源性物质的组织水平。在这一点上，FAAH抑制剂可用于预防和治疗其中牵涉到内源性大麻素类和或由FAAH酶代谢的任何其它底物的病状。
各种脂肪酸乙醇酰胺具有重要的和多样性的生理学功能。因此，选择性抑制FAAH酶活性的抑制剂分子将会允许相应的选择性调节FAAH底物的细胞内和细胞外浓度。当配制成用于需要抑制FAAH酶的任何临床适应症的治疗剂时，生物学上相容的FAAH抑制剂可以为有效的药物化合物。在一些实施方案中，外周组织中的FAAH活性可以被优先地抑制。在一些实施方案中，基本上跨越血脑屏障的FAAH抑制剂可用于优先地抑制外周组织中的FAAH活性。在一些实施方案中，优先地抑制外周组织中的FAAH活性的FAAH抑制剂可以使FAAH抑制在中枢神经系统中的作用最小化。在一些实施方案中，抑制外周组织中的FAAH活性并最小化中枢神经系统中的FAAH抑制是优选的。
发明内容
本发明涉及某些可用作脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)抑制剂的氮杂吲哚衍生物。本发明也涉及包括作为活性成分的这些化合物的药物制剂以及所述化合物及其制剂在治疗某些病症，包括骨关节炎、类风湿性关节炎、糖尿病性神经病变、带状疱疹神经痛、骨骼肌疼痛和纤维肌痛，以及急性疼痛、偏头痛、睡眠障碍、阿尔茨海默病和帕金森病中的用途。
具体实施方式
在一个方面本发明涉及式I的化合物：
Figure 366131DEST_PATH_IMAGE001
或其药学上可接受的盐，其中：
n为0、1或2；
X1选自C或N；
X2为S或SO或SO2；
R1选自下组：
(1)   氢，
(2)   C1-4烷基，
(3)   芳基，
(4)   HET1，
(5)   (CH2)–芳基，和
(6)   (CH2)–HET1，
其中选择(2)以及选择(3)、(4)、(5)和(6)的芳基或HET1任选被选自羟基、卤代、CF3和OCH3的取代基单取代或二取代；
R2选自下组：
(1)   氢，
(2)   芳基，
(3)   HET2，
(4)   (CH2)–芳基，
(5)   (CH2)–HET2，
(6)   –C1-6烷基，
(7)   –C2-6烯基，
(8)   –C3-6环烷基，
(9)   –CH2-C3-6环烷基，
(10)   –C3-6环烯基，
(11)   –NH–(CH2)–芳基，
(12)   –CH2–NH–R19R20，
(13)   –NH–C3-7环烷基，
(14)   –NH–C(O)R8，
其中R8选自下组
      (a)   芳基，
      (b)   HET3，
      (c)   (CH2)-芳基，
      (d)   (CH2)-HET3，
      (e)   –C1-6烷基，和
      (f)   –C3-7环烷基，
(15)   –C(O)NR9R10，
其中R9和R10各自独立地选自下组
      (a)   氢，
      (b)   羟基，
      (c)   芳基，
      (d)   HET4，
      (e)   任选被1-4个甲基取代的–C3-6环烷基，
      (f)   –OC3-6环烷基，
      (g)   任选被羟基、HET5或C3-6环烷基单取代或二取代的–C1-4烷基，
      (h)   –OC1-4烷基，
      (i)   –C(O)CH3，
      (j)   单卤代、二卤代或三卤代C1-4烷基，和
      (k)   单卤代、二卤代或三卤代–OC1-4烷基，
      或者
      R9和R10与和它们此处相连接的原子一起形成4-7个原子的杂环，所述环含有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，所述环任选被独立地选自卤代、羟基、氧代、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、–C(O)-C1-4烷基、–S(O)nC1-4烷基和C(O)-NRaRb的取代基单取代或二取代，其中Ra 和Rb各自独立地选自氢和甲基，
其中R2的选择(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)和(13)各自任选被独立地选自下组的取代基单取代或二取代：
      (a)   卤代，
      (b)   –CN，
      (c)   单卤代、二卤代或三卤代C1-4烷基，
      (d)   单卤代、二卤代或三卤代OC1-4烷基，
      (e)   任选被羟基、卤代或氨基取代的-OC1-4烷基，
      (f)   任选被一个或两个选自羟基、CN、–CHF2、–CF3、–NH2和–OCH3的取代基取代的–C1-4烷基，
      (g)   任选被一个或两个选自羟基、CN、–CHF2、–CF3、–NH2和–OCH3的取代基取代的–C2-6烯基，
      (h)   任选被羟基、卤代或CN取代的–C3-6环烷基，
      (i)   –S(O)nC1-4烷基，
      (j)   –S(O)nNR11R12，
      (k)   –C(O)-OH，
      (l)   任选被卤代、羟基、苯基或甲氧基取代的–C(O)-OC1-4烷基，其中所述苯基任选被卤代、羟基、苯基或甲氧基取代，
      (m)   –C(O)-O-芳基，
      (n)   –C(O)-NR13R14，
      (o)   任选被卤代单取代、二取代或三取代的–C(O)-C1-4烷基，
      (p)   –C1-4烷基-C(O)-O-C1-4烷基，其中所述CH2可以任选被C1-4烷基或羟基取代，
      (q)   –CH2-C(O)NR15R16，其中所述CH2可以任选被C1-4烷基或羟基取代，
      (r)   –NR17R18，
      (s)   羟基，和
      (t)   氧代，
其中R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19各自独立地选自H和C1-4烷基，所述基团任选被羟基取代，并且
R20选自H和任选被芳基取代的C1-4烷基、HET6，所述基团任选被羟基或1-4个甲基取代，
或者R11和R12或R13和R14或R19和R20可以与和它们此处相连接的原子一起形成4-7个原子的5元杂环，所述环含有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，所述环任选被独立地选自卤代、羟基、氧代、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、–C(O)-C1-4烷基和–S(O)nC1-4烷基的取代基单取代或二取代；
R3选自下组：
(1)   芳基，
(2)   HET7，
(3)   –C1-6烷基，
(4)   –C3-6环烷基，和
(5)   单卤代、二卤代或三卤代 C3-6环烷基，
其中选择(1)、(2)和(3)各自任选被独立地选自下组的取代基单取代或二取代：
      (a)   羟基，
      (b)   卤代，
      (c)   –CF3，
      (d)   –OCF3，
      (e)   甲基，和
      (f)   甲氧基；
R4、R5和R6各自独立地选自下组：
(1)   氢，
(2)   卤素，
(3)   芳基，
(4)   HET5，
(5)   (CH2)–芳基，
(6)   (CH2)–HET5，
(7)   –C1-6烷基，和
(8)   –C3-6环烷基；
其中选择(7)以及选择(3)、(4)、(5)和(6)的芳基或HET5任选被选自羟基、卤代、CF3和OCH3的取代基单取代或二取代；
R7选自下组：
(1)   氢，
(2)   卤素，
(3)   HET8，和
(4)   –C1-6烷基，
其中选择(3)和(4)各自任选被选自羟基、C3-6环烷基、–C(O)-NH2、苯基和HET9的取代基单取代或二取代，
条件是当X1为N时R7不为卤素。
在这一方面中，存在以下类别，其中：
X1为N。
在这一方面中，存在以下类别，其中：
X2为S。
在这一方面中，存在以下类别，其中：
R1选自下组：
(1)   氢，和
(2)   C1-4烷基，
其中选择(2)任选被选自羟基、卤代、CF3和OCH3的取代基单取代或二取代。
在这一方面中，存在以下类别，其中：
R2选自下组：
(1)   氢，
(2)   芳基，
(3)   (CH2)–芳基，
(4)   (CH2)–HET2，
(5)   –C1-6烷基，
(6)   –C3-6环烷基，
(7)   –CH2-C3-6环烷基，
(8)   –C3-6环烯基，
(9)   –CH2–NH–R19R20,
(10)   –NH–C3-6环烷基，和
(11)   –C(O)NR9R10，
其中R9和R10各自独立地选自下组
      (a)   氢，
      (c)   芳基，
      (d)   HET4，
      (e)   任选被1-4个甲基取代的–C3-6环烷基，
      (f)   –OC3-6环烷基，
      (g)   任选被羟基、HET5或C3-6环烷基单取代或二取代的–C1-4烷基，和
      (h)   –OC1-4烷基，
      或者
      R9和R10与和它们此处相连接的原子一起形成4-7个原子的杂环，所述环含有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，所述环任选被独立地选自卤代、羟基、氧代、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、–C(O)-C1-4烷基、–S(O)nC1-4烷基和C(O)-NRaRb的取代基单取代或二取代，其中Ra 和Rb各自独立地选自氢和甲基，
其中R2的选择(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)和(10)各自任选被独立地选自下组的取代基单取代或二取代：
      (a)   卤代，
      (b)   –CN，
      (c)   单卤代、二卤代或三卤代C1-4烷基，
      (d)   单卤代、二卤代或三卤代OC1-4烷基，
      (e)   任选被羟基、卤代或氨基取代的-OC1-4烷基，
      (f)   任选被一个或两个选自羟基、CN、–CHF2、–CF3、–NH2和–OCH3的取代基取代的–C1-4烷基，
      (g)   任选被一个或两个选自羟基、CN、–CHF2、–CF3、–NH2和–OCH3的取代基取代的–C2-6烯基，
      (h)   任选被羟基、卤代或CN取代的–C3-6环烷基，
      (i)   –S(O)nC1-4烷基，
      (j)   –S(O)nNR11R12，
      (k)   –C(O)-OH，
      (l)   任选被卤代、羟基、苯基或甲氧基取代的–C(O)-OC1-4烷基，其中所述苯基任选被卤代、羟基、苯基或甲氧基取代，
      (m)   –C(O)-O-芳基，
      (n)   –C(O)-NR13R14，
      (o)   任选被卤代单取代、二取代或三取代的–C(O)-C1-4烷基，
      (p)   –C1-4烷基-C(O)-O-C1-4烷基，其中所述CH2可以任选被C1-4烷基或羟基取代，
      (q)   –CH2-C(O)NR15R16，其中所述CH2可以任选被C1-4烷基或羟基取代，
      (r)   –NR17R18，
      (s)   羟基，和
      (t)   氧代，
其中R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19各自独立地选自H和C1-4烷基，所述基团任选被羟基取代，并且
R20选自H和任选被芳基取代的C1-4烷基、HET6，所述基团任选被羟基或1-4个甲基取代，或者
R11和R12或R13和R14或R19和R20可以与和它们此处相连接的原子一起形成4-7个原子的5元杂环，所述环含有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，所述环任选被独立地选自卤代、羟基、氧代、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、–C(O)-C1-4烷基和–S(O)nC1-4烷基的取代基单取代或二取代。
在该类别中，存在以下亚类，其中
R2选自下组：
(1)   苯基，
(2)   –C1-6烷基，和
(3)   –C(O)NR9R10，
其中R9和R10各自独立地选自下组
      (a)   芳基，
      (b)   HET4，
      (c)   任选被1-4个甲基取代的–C3-6环烷基，
      (d)   任选被羟基、HET5或C3-6环烷基单取代或二取代的–C1-4烷基，
      或者
      R9和R10与和它们此处相连接的原子一起形成5或6个原子的杂环，所述环含有1或2个选自N、O和S的杂原子，所述环任选被独立地选自羟基、–C(O)-C1-4烷基和C(O)-NRaRb的取代基单取代或二取代，其中Ra 和Rb各自独立地选自氢和甲基，
其中R2的选择(1)、(2)和(3)各自任选被独立地选自下组的取代基单取代或二取代：
      (a)   卤代，
      (b)   –CN，
      (c)   单卤代、二卤代或三卤代C1-4烷基，
      (d)   单卤代、二卤代或三卤代OC1-4烷基，
      (e)   任选被羟基、卤代或氨基取代的-OC1-4烷基，
      (f)   任选被一个或两个选自羟基、CN、–CHF2、–CF3、–NH2和–OCH3的取代基取代的–C1-4烷基，
      (g)   任选被一个或两个选自羟基、CN、–CHF2、–CF3、–NH2和–OCH3的取代基取代的–C2-6烯基，
      (h)   任选被羟基、卤代或CN取代的–C3-6环烷基，
      (i)   –S(O)nC1-4烷基，
      (j)   –S(O)nNR11R12，
      (k)   –C(O)-OH，
      (l)   任选被卤代、羟基、苯基或甲氧基取代的–C(O)-OC1-4烷基，其中所述苯基任选被卤代、羟基、苯基或甲氧基取代，
      (m)   –C(O)-O-芳基，
      (n)   –C(O)-NR13R14，
      (o)   任选被卤代单取代、二取代或三取代的–C(O)-C1-4烷基，
      (p)   –C1-4烷基-C(O)-O-C1-4烷基，其中所述CH2可以任选被C1-4烷基或羟基取代，
      (q)   –CH2-C(O)NR15R16，其中所述CH2可以任选被C1-4烷基或羟基取代，
      (r)   –NR17R18，
      (s)   羟基，和
      (t)   氧代，
其中R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18各自独立地选自H和C1-4烷基，所述基团任选被羟基取代。
在该类别中，存在以下亚类，其中：
R2选自下组：
(1)   苯基，
(2)   –C1-6烷基，和
(3)   –C(O)NR9R10，
其中R9和R10各自独立地选自下组
      (a)   芳基，
      (b)   HET4，
      (c)   任选被1-4个甲基取代的–C3-6环烷基，
      (d)   任选被羟基、HET5或C3-6环烷基单取代或二取代的–C1-4烷基，
      或者
      R9和R10与和它们此处相连接的原子一起形成5或6个原子的杂环，所述环含有1或2个选自N、O和S的杂原子，所述环任选被独立地选自羟基、–C(O)-C1-4烷基和C(O)-NRaRb的取代基单取代或二取代，其中Ra 和Rb各自独立地选自氢和甲基，
其中R2的选择(1)、(2)和(3)各自任选被独立地选自下组的取代基单取代或二取代：
      (a)   卤代，
      (b)   单卤代、二卤代或三卤代C1-4烷基，
      (c)   任选被羟基、卤代或氨基取代的-OC1-4烷基，
      (d)   任选被一个或两个选自羟基、CN、–CHF2、–CF3、–NH2和–OCH3的取代基取代的–C1-4烷基，
      (e)   –C(O)-O-芳基，
      (f)   –C(O)-NR13R14，
      (g)   –NR17R18，和
      (h)   羟基，
其中R13、R14、R17、R18各自独立地选自H和C1-4烷基，所述基团任选被羟基取代。
在这一方面中，存在以下类别，其中：
R3选自下组：
(1)   芳基，和
(2)   HET7，
其中选择(1)和(2)各自任选被独立地选自下组的取代基单取代或二取代：
(a)   卤代，和
(b)   甲基。
在该类别中，存在以下亚类，其中：
R3为任选取代的：
(1)   苯基，
(2)   吡啶基，
(3)   哒嗪基，和
(4)   嘧啶基。
在这一方面中，存在以下类别，其中：
R4和R5各自为氢。
在这一方面中，存在以下类别，其中：
R7选自下组：
(1)   氢，
(2)   卤素，和
(3)   HET8，
其中选择(3)任选被选自羟基、C3-6环烷基、–C(O)-NH2、苯基和HET9的取代基单取代或二取代。
在这一方面中，存在以下类别的下式的化合物
Figure 220955DEST_PATH_IMAGE002
或其药学上可接受的盐，其中
n为0、1或2；
R1选自下组：
(1)   氢，和
(2)   C1-4烷基，
其中选择(2)任选被选自羟基、卤代、CF3和OCH3的取代基单取代或二取代；
R2选自下组：
(1)   苯基，
(2)   –C1-6烷基，和
(3)   –C(O)NR9R10，
其中R9和R10各自独立地选自下组
      (a)   芳基，
      (b)   HET4，
      (c)   任选被1-4个甲基取代的–C3-6环烷基，
      (d)   任选被羟基、HET5或C3-6环烷基单取代或二取代的–C1-4烷基，
      或者
      R9和R10与和它们此处相连接的原子一起形成5或6个原子的杂环，所述环含有1或2个选自N、O和S的杂原子，所述环任选被独立地选自羟基、–C(O)-C1-4烷基和C(O)-NRaRb的取代基单取代或二取代，其中Ra和Rb各自独立地选自氢和甲基，
其中R2的选择(1)、(2)和(3)各自任选被独立地选自下组的取代基单取代或二取代：
      (a)   卤代，
      (b)   –CN，
      (c)   单卤代、二卤代或三卤代C1-4烷基，
      (d)   单卤代、二卤代或三卤代OC1-4烷基，
      (e)   任选被羟基、卤代或氨基取代的-OC1-4烷基，
      (f)   任选被一个或两个选自羟基、CN、–CHF2、–CF3、–NH2和–OCH3的取代基取代的–C1-4烷基，
      (g)   任选被一个或两个选自羟基、CN、–CHF2、–CF3、–NH2和–OCH3的取代基取代的–C2-6烯基，
      (h)   任选被羟基、卤代或CN取代的–C3-6环烷基，
      (i)   –S(O)nC1-4烷基，
      (j)   –S(O)nNR11R12，
      (k)   –C(O)-OH，
      (l)   任选被卤代、羟基、苯基或甲氧基取代的–C(O)-OC1-4烷基，其中所述苯基任选被卤代、羟基、苯基或甲氧基取代，
      (m)   –C(O)-O-芳基，
      (n)   –C(O)-NR13R14，
      (o)   任选被卤代单取代、二取代或三取代的–C(O)-C1-4烷基，
      (p)   –C1-4烷基-C(O)-O-C1-4烷基，其中所述CH2可以任选被C1-4烷基或羟基取代，
      (q)   –CH2-C(O)NR15R16，其中所述CH2可以任选被C1-4烷基或羟基取代，
      (r)   –NR17R18，
      (s)   羟基，和
      (t)   氧代，
其中R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18各自独立地选自H和C1-4烷基，所述基团任选被羟基取代；
R3选自下组：
(1)   芳基，和
(2)   HET7，
其中选择(1)和(2)各自任选被独立地选自下组的取代基单取代或二取代：
      (a)   卤代，和
      (b)   甲基；
R6选自下组：
(1)   氢，
(2)   卤素，
(3)   芳基，
(4)   HET5，
(5)   (CH2)–芳基，
(6)   (CH2)–HET5，
(7)   –C1-6烷基，和
(8)   –C3-7环烷基；
其中选择(7)以及选择(3)、(4)、(5)和(6)的芳基或HET5任选被选自羟基、卤代、CF3和OCH3的取代基单取代或二取代；并且
R7选自下组：
(1)   氢，
(2)   卤素，和
(3)   HET8，
其中选择(3)任选被选自羟基、C3-6环烷基、–C(O)-NH2、苯基和HET9的取代基单取代或二取代。
在该类别中，存在以下亚类的式I的化合物
Figure 692DEST_PATH_IMAGE003
或其药学上可接受的盐，其中：
n为0、1或2；
R1选自下组：
(1)   氢，和
(2)   C1-4烷基，
其中选择(2)任选被选自羟基、卤代、CF3和OCH3的取代基单取代或二取代；
R2选自下组：
(1)   苯基，
(2)   –C1-6烷基，
(3)   –C(O)NR9R10，
其中R9和R10各自独立地选自下组
      (a)   芳基，
      (b)   HET4，
      (c)   任选被1-4个甲基取代的–C3-6环烷基，
      (d)   任选被羟基、HET5或C3-6环烷基单取代或二取代的–C1-4烷基，
      或者
      R9和R10与和它们此处相连接的原子一起形成5或6个原子的杂环，所述环含有1或2个选自N、O和S的杂原子，所述环任选被独立地选自羟基、–C(O)-C1-4烷基和C(O)-NRaRb的取代基单取代或二取代，其中Ra 和Rb各自独立地选自氢和甲基，
其中R2的选择(1)、(2)和(3)各自任选被独立地选自下组的取代基单取代或二取代：
      (a)   卤代，
      (b)   单卤代、二卤代或三卤代C1-4烷基，
      (c)   任选被羟基、卤代或氨基取代的-OC1-4烷基，
      (d)    任选被一个或两个选自羟基、CN、–CHF2、–CF3、–NH2和–OCH3的取代基取代的–C1-4烷基，
      (e)   –C(O)-O-芳基，
      (f)   –C(O)-NR13R14，
      (g)   –NR17R18，和
      (h)   羟基，
其中R13、R14、R17、R18各自独立地选自H和C1-4烷基，所述基团任选被羟基取代。
R3选自
(1)   苯基，
(2)   吡啶基，
(3)   哒嗪基，和
(4)   嘧啶基，
其中R3任选被选自卤代和甲基的取代基单取代或二取代。
R6选自下组：
(1)   氢，
(2)   卤素，
(3)   芳基，
(4)   HET5，
(5)   (CH2)–芳基，
(6)   (CH2)–HET5,
(7)   –C1-6烷基，和
(8)   –C3-7环烷基；
其中选择(7)以及选择(3)、(4)、(5)和(6)的芳基或HET5任选被选自羟基、卤代、CF3和OCH3的取代基单取代或二取代；并且
R7选自下组：
(1)   氢，
(2)   卤素，和
(3)   HET8，
其中选择(3)任选被选自羟基、C3-6环烷基、–C(O)-NH2、苯基和HET9的取代基单取代或二取代。
在另一方面，本发明涉及药物组合物，其包括惰性载体和式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明涉及一种在需要这样的治疗的患者中治疗FAAH介导的疾病的方法，其包括：向需要这样的治疗的患者给予治疗有效量的根据权利要求1的式I的化合物和药学上可接受的载体。
在另一方面，本发明涉及一种治疗选自骨关节炎、类风湿性关节炎、糖尿病性神经病变、带状疱疹神经痛、疼痛、纤维肌痛、疼痛、偏头痛、睡眠障碍、阿尔茨海默病和帕金森病的疾病的方法，其包括：向需要这样的治疗的患者给予治疗有效量的式I的化合物和药学上可接受的载体。
在另一方面，本发明涉及根据式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗哺乳动物中与FAAH的过量有关的生理学病症的药物中的用途。
本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心，因此可以以外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体的形式存在。额外的不对称中心可以根据分子上的各种取代基的性质而存在。每个这样的不对称中心将会独立地产生两种光学异构体，并且意图将混合物中的和作为纯净的或部分纯化的化合物的所有可能的光学异构体和非对映异构体包括在本发明的范围之内。本发明意图包括这些化合物的所有这样的异构体形式。式I显示该类化合物的结构不存在优选的立体化学。这些非对映异构体的独立的合成或其色谱分离方法可以按照本领域已知的方式通过适当地改变本申请公开的方法来实现。其绝对立体化学可以通过晶体产物或晶体中间体(如果需要的话，将其用含有已知的绝对构型的不对称中心的试剂衍生化)的X-射线晶体衍射法来确定。如果需要的话，可以分离所述化合物的外消旋混合物，由此分离单独的对映异构体。分离可以通过本领域公知的方法来进行，诸如将化合物的外消旋混合物偶合至对映体纯的化合物以形成非对映异构体混合物，随后通过标准方法，诸如分步结晶或色谱法分离单独的非对映异构体。所述偶合反应通常为使用对映体纯的酸或碱形成盐。然后可以通过裂解加入的手性残基将所述非对映异构体衍生物转化成纯的对映异构体。也可以通过色谱学方法，使用手性固定相(所述方法是本领域公知的)直接分离化合物的外消旋混合物。可替换地，化合物的任何对映异构体可以使用光学纯的起始原料或已知构型的试剂，通过本领域公知的方法通过立体选择性合成来获得。
本发明也包括式I的化合物的所有药学上可接受的同位素变体，其中一个或多个原子被具有相同的原子序数，但原子质量或质量数不同于在自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子所代替。
在通式I的化合物中，原子可以显示出其天然的同位素丰度，或者可以对原子中的一个或多个进行特定同位素(具有相同的原子序数，但原子质量或质量数不同于在自然界中主要发现的原子质量或质量数)的人工富集。本发明意图包括通式I的化合物的所有适合的同位素变体。例如，氢(H)的不同的同位素形式包括氕(1H)和氘(2H)。氕是在自然界中主要发现的氢的同位素。氘的富集可以提供某些治疗益处，诸如增加体内半衰期或降低剂量需求，或者可以提供可用作用于表征生物学样品的标准的化合物。通式I范围内的同位素富集的化合物可以无需经过过度的实验，通过本领域技术人员公知的常规技术或通过类似于在本申请的方案和实施例中描述的那些的方法，使用合适的同位素富集的试剂和/或中间体来制备。
适合于包括在本发明的化合物中的同位素的实例包括氢的同位素(诸如2H和3H)、碳的同位素(诸如11C，13C和14C)、氮的同位素(诸如13N 和 15N)、氧的同位素(诸如15O、17O和18O)、磷的同位素(诸如32P)，硫的同位素(诸如35S)、氟的同位素(诸如18F)、碘的同位素(诸如23I和125I)以及氯的同位素(诸如36Cl)。
某些同位素标记的式I的化合物(例如结合了放射性同位素的那些)可用于药物和/或底物组织分布研究。考虑到其结合的容易性和检测手段的便利性，放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)对于该目的而言是特别有用的。
用更重的同位素(诸如氘，即2H)取代可以提供某些由更大的代谢稳定性所提供的治疗益处(例如，增加体内半衰期或降低剂量需求)，并且由此在某些情况下可以是优选的。用发射正电子的同位素(诸如11C、18F、15O和13N)取代可用于用于检查底物受体占据的正电子发射断层显像术(PET)研究。同位素标记的式I的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于在所附实施例中描述的那些的方法使用合适的同位素标记的试剂代替之前所采用的非标记的试剂来制备。
除非另有说明，本发明使用下面的定义来描述。
术语“卤素”或“卤代”包括F、Cl、Br和I。
术语“烷基”表示具有所指明的碳原子数的线性或支链的结构及其组合。因此，例如，C1-6烷基包括甲基、乙基、丙基、2-丙基、仲丁基和叔丁基、丁基、戊基、己基、1,1-二甲基乙基。
术语“烷氧基”表示具有所指明的碳原子数的直链的、支链的或环状的构型的烷氧基基团。例如，C1-6烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基，等等。
术语“烷硫基”表示具有所指明的碳原子数的直链的、支链的或环状的构型的烷硫基基团。例如，C1-6烷硫基包括甲硫基、丙硫基、异丙硫基，等等。
术语“烯基”表示具有至少一个碳-碳双键的所指明的碳原子数的线性或支链的结构及其组合，其中氢可以被额外的碳-碳双键所代替。例如，C2-6烯基包括乙烯基、丙烯基、1-甲基乙烯基、丁烯基等等。
术语“炔基”表示具有至少一个碳-碳三键的所指明的碳原子数的线性或支链的结构及其组合。例如，C3-6炔基包括丙炔基、1-甲基乙炔基、丁炔基等等。
术语“环烷基”表示任选与线性或支链的结构组合的所指明的碳原子数的单环、二环或三环结构。环烷基基团的实例包括环丙基、环戊基、环庚基、金刚烷基、环十二基甲基、2-乙基-1-二环[4.4.0]癸基，等等。
术语“芳基”被定义为单环或二环芳环系统并且包括，例如，苯基、萘基，等等。
术语“芳烷基”表示具有如上面所定义的芳基基团(其取代烷基氢原子中的一个)的如上面所定义的1至6个碳原子的烷基基团，例如，苄基等等。
术语“芳氧基”表示通过氧原子连接至分子的如上面所定义的芳基基团(芳基-O)，并且包括，例如，苯氧基、萘氧基等等。
术语“芳烷氧基”表示通过氧原子连接至分子的如上面所定义的芳烷基基团(芳烷基-O)，并且包括，例如，苄氧基，等等。
术语“芳基硫基”被定义为通过硫原子连接至分子的如上面所定义的芳基基团(芳基-S)，并且包括，例如，苯硫基(thiophenyoxy)、萘硫基(thionaphthoxy)等等。
术语“芳酰基”表示通过羰基基团连接至分子的如上面所定义的芳基基团(芳基-C(O)-)并且包括，例如，苯甲酰基、萘甲酰基等等。
术语“芳酰氧基”表示通过氧原子连接至分子的如上面所定义的芳酰基基团(芳酰基-O)并且包括，例如，苯甲酰氧基或苯甲酸基、萘甲酰氧基等等。
术语“HET”，诸如“HET1”、“HET2”、“HET3”、“HET4”、“HET5”、“HET6”、“HET7”、“HET8”或“HET9”中的“HET”被定义为包含1-4个选自O、S和N的杂原子，并且任选被1-2个氧代基团取代的5-10元芳族的、部分芳族的或非芳族的单环或双环。适用时，所述Het基团应被定义为包括N-氧化物。优选地，“HET”为包含1-3个选自O、S和N的杂原子的5或6元芳族的或非芳族的单环，例如，吡啶、嘧啶、哒嗪、呋喃、噻吩、噻唑、噁唑、异噁唑等，或者HET为包含1-3个选自O、S和N的杂原子的9-或10元芳族的或部分芳族的双环，例如，苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、吡喃并吡咯、苯并吡喃、喹啉、苯并环己基、萘啶等等。“HET”也包括以下基团：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、indolazinyl、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、1,4-二噁烷基、六氢氮杂?基(hexahydroazepinyl)、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噁唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、 二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲基二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基和四氢噻吩基。在一个方面，“HET”选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噻吩基、吡咯基、噁唑基和噁二唑；
对于所有上述的定义，当在说明书中提及时，各次对于基团的提及独立于对相同基团的所有其它提及。例如，如果R1和R2均为HET，则HET的定义彼此相互独立且R1和R2可以为不同的HET基团，例如呋喃和噻吩。
式I的化合物选择性地抑制FAAH的能力使其用于治疗，预防各种炎性和非炎性疾病和病症或逆转其进展。
可得益于抑制FAAH酶活性的疾病、障碍、综合征和/或病症，包括，例如，阿尔茨海默病、精神分裂症、抑郁症、酒精中毒、成瘾、自杀、帕金森病、亨廷顿氏病、中风、呕吐、流产、胚移植、内毒素休克、肝硬化、动脉粥样硬化、癌症、创伤性颅脑损伤、青光眼和骨水泥植入综合症。
可得益于抑制FAAH活性的其它疾病、障碍、综合征和/或病症，包括，例如，多发性硬化、视网膜炎、肌萎缩性侧索硬化、免疫缺陷病毒诱导的脑炎、注意力缺陷多动症、疼痛、伤害性疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛、非炎性疼痛、疼痛性出血性膀胱炎(painful hemorrhagic cystitis)、肥胖、高脂血症、代谢失调、摄食和禁食(feeding and fasting)、食欲改变、应激、记忆、老化、高血压、脓毒性休克、心源性休克、肠道炎症和活动性、过敏性肠综合征、结肠炎、腹泻、回肠炎、局部缺血、脑缺血、肝缺血、心肌梗死、大脑兴奋性中毒、癫痫发作、热性癫痫发作、神经毒性、神经病、睡眠、睡眠诱导、睡眠延长、失眠和炎性疾病。可得益于抑制FAAH活性的神经性和心理性病症包括，例如，疼痛、抑郁症、焦虑症、广泛性焦虑症(GAD)、强制性障碍、应激、应激性尿失禁、注意力缺陷多动症、精神分裂症、精神病、帕金森病、肌肉痉挛、癫痫、运动障碍(diskenesia)、癫痫发作病症、时差调整和失眠。
FAAH抑制剂也可以用于治疗各种代谢性综合征、疾病、障碍和/或病症，包括但不限于胰岛素抵抗综合症、糖尿病、高脂血症、脂肪肝疾病、肥胖、动脉粥样硬化和动脉硬化。FAAH抑制剂可用于治疗各种疼痛性综合征、疾病、障碍和/或病症，包括但不限于具有以下特征的那些：非炎性疼痛、炎性疼痛、外周神经性疼痛、中枢性疼痛、阻滞性疼痛(deafferentiation pain)、慢性伤害性疼痛、伤害性受体的刺激、幻象和暂时性剧痛。
抑制FAAH活性也可以用于治疗各种牵涉炎症的病症。这些病症包括但不限于关节炎(诸如类风湿性关节炎、肩部肌腱炎或滑囊炎、痛风性关节炎和风湿性多肌痛)、器官特异性炎性疾病(诸如甲状腺炎、肝炎、炎性肠病)、哮喘、其它自身免疫性疾病(诸如多发性硬化)、慢性阻塞性肺病(COPD)、变应性鼻炎和心血管疾病。
在某些情况下，FAAH抑制剂可用于预防神经变性或用于神经保护。
此外，已经证实当FAAH活性降低或不存在时，其底物中的一种(花生四烯酸乙醇胺)起到COX-2(其将花生四烯酸乙醇胺转化成prostamides(Weber 等人，J Lipid. Res. 2004；45:757))的底物的作用。某些prostamides的浓度可以在FAAH抑制剂的存在下升高。某些 prostamides与眼内压的降低和眼压过低有关。因此，在一个实施方案中，FAAH抑制剂可用于治疗青光眼。
在一些实施方案中，FAAH抑制剂可用于治疗或降低EMD类的风险，所述EMD类包括但不限于肥胖、食欲障碍、超重、橘皮组织(cellulite)、I型和II型糖尿病、高血糖、血脂障碍、脂肪性肝炎、肝脏脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎、综合症X、胰岛素抵抗、糖尿病性血脂障碍、厌食症、食欲过盛、神经性厌食症、高脂血症、高甘油三酯血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、炎性疾病或病症、阿尔茨海默病、克罗恩氏病、血管炎症、炎性肠病、类风湿性关节炎、哮喘、血栓形成或恶病质。
在其它实施方案中，FAAH抑制剂可用于治疗胰岛素抵抗综合征和糖尿病(即原发性单纯糖尿病诸如I型糖尿病或I1型糖尿病和继发性非单纯糖尿病)或降低其风险。给予含有治疗有效量的体内FAAH抑制剂的组合物降低糖尿病症状的严重性或降低发展成糖尿病症状(诸如动脉粥样硬化、高血压、高脂血症、肝脏脂肪变性、肾病、神经病、视网膜病、足部溃疡或白内障)的风险。
在另一实施方案中，FAAH抑制剂可用于治疗食物滥用行为，尤其是容易导致超重的那些，例如，食欲过剩、对糖或脂肪的食欲和非胰岛素依赖性糖尿病。
在一些实施方案中，FAAH抑制剂可用于治疗遭受EMD以及同样遭受抑郁性病症或焦虑性病症的对象。优选地，在给予FAAH抑制剂组合物之前，所述对象被诊断为遭受抑郁性或精神性病症。因此，将对于EMD和抑郁性或焦虑性病症而言治疗都有效的FAAH抑制剂的剂量给予至对象。
优选地，待治疗的对象是人。然而，所述方法也可以用于治疗非人哺乳动物。EMD类的动物模型(诸如描述于例如美国专利号6,946,491中的那些)是特别有用的。
FAAH抑制剂组合物也可以用于在期望降低其体重(为了美容而并非必然是为了医学考虑的目的)的个体中降低体重。
FAAH抑制剂组合物可以与用于降低循环中的胆固醇水平的药物(例如，他汀类药物、烟酸、纤维酸衍生物类或胆汁酸结合树脂类)组合给予。FAAH抑制剂组合物也可以用于与减肥药(例如奥利司他或食欲抑制剂，诸如二乙胺苯丙酮、马吲哚、奥利司他、苯甲曲秦、苯丁胺或西布曲明)组合给予。
术语“治疗”不仅涵盖治疗患者以减轻所述患者的疾病或病症的体征和症状，也涵盖了预防性地治疗无症状的患者以预防疾病或病症的发病或者预防、减缓疾病或病症或逆转其进展。术语“治疗有效量”意图表示将会引发被研究员、兽医、医疗医生或其他临床医生所寻求的组织、系统、动物或人的生物学或医学响应的药物或药剂的量。该术语也涵盖了将会预防被研究员、兽医、医疗医生或其他临床医生所寻求要在组织、系统、动物或人中预防的生物学或医学事件的出现或降低其风险的药物的量。
下面的缩写具有所表明的含义：
AIBN       =             2.2'-偶氮二异丁腈
B.P.          =            过氧化苯甲酰
Bn            =            苄基
CCl4         =            四氯化碳
D              =            -O(CH2)3O-
DAST       =            二乙胺三氟化硫
DCC         =            二环己基碳化二亚胺
DCI          =            1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺
DEAD      =            偶氮二甲酸二乙酯
DIBAL     =            二异丁基氢化铝
DME        =             乙二醇二甲醚
DMAP      =            4-(二甲基氨基)吡啶
DMF         =            N,N-二甲基甲酰胺
DMSO      =            二甲亚砜
Et3N         =            三乙胺
HRMS      =            高分辨质谱法
LCMS       =           液相色谱-质谱
LDA         =            二异丙基氨基锂
m-CPBA  =            间氯过氧苯甲酸
NBS         =            N-溴代琥珀酰亚胺
NSAID    =            非甾体抗炎药
PCC        =            氯铬酸吡啶鎓盐
PDC        =            重铬酸吡啶鎓盐
Ph           =             苯基
1,2-Ph     =             1,2-苯二基
Pyr          =             吡啶二基
Qn           =            7-氯喹啉-2-基
Rs            =             -CH2SCH2CH2Ph
r.t.           =             室温
rac.          =            外消旋的
THF        =             四氢呋喃
THP        =             四氢吡喃-2-基
烷基基团缩写
Me            =            甲基
Et              =            乙基
n-Pr           =            正丙基
i-Pr            =            异丙基
n-Bu          =            正丁基
i-Bu           =            异丁基
s-Bu           =            仲丁基
t-Bu           =             叔丁基
c-Pr           =             环丙基
c-Bu          =              环丁基
c-Pen         =             环戊基
c-Hex          =            环己基。
本申请所描述的一些化合物包含一个或多个不对称中心并且可以因此产生非对映异构体和光学异构体。本发明意图涵盖这样的可能的非对映异构体及其外消旋的和拆分的、对映异构体纯的形式及其药学上可接受的盐。
本申请所描述的一些化合物含有烯属双键，并且除非另有指明，其意图包括E和Z两种几何异构体。
本发明的药物组合物包括作为活性成分的式I的化合物或其药学上可接受的盐，并且也可以含有药学上可接受的载体和任选的其它治疗成分。术语“药学上可接受的盐”是指从药学上可接受的无毒碱(包括无机碱和有机碱)制备的盐。衍生自无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、三价铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、三价锰盐、二价锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等等。特别优选的为铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环状胺和碱性离子交换树脂，诸如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N'-二苄基亚乙基二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤类、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等等的盐。
当本发明的化合物是碱性的时，盐可以从药学上可接受的无毒酸(包括无机和有机酸)制备。这样的酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等等。特别优选的为柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
应当理解，在下面的治疗方法的讨论中，提及的式I的化合物也意图包括药学上可接受的盐。
当然，式I的化合物的预防或治疗剂量的大小将会随待治疗的病症的性质和严重度以及特定的式I的化合物及其给药途径而变化。其也将会根据各种因素，包括单个患者的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间，排泄率、药物组合以及响应而变化。通常，每日剂量为约0.001 mg至约100 mg/kg哺乳动物体重，优选0.01 mg至约10 mg/kg。另一方面，在某些情况下使用在这些限度之外的剂量可能是必要的。
可以与载体材料合并以生产单剂量形式的活性成分的量将会随待治疗的宿主和特定的给药方法而变化。例如，意图用于向人口服给药的制剂可以含有与合适的和方便的量的载体材料(可以在总组合物的约5%至约95%之间变化)混合的约0.5 mg至约5 g的活性剂。剂量单位形式将会通常含有约1 mg至约2 g的活性成分，通常为25 mg、50 mg、100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、800 mg或1000 mg。
对于FAAH介导的疾病的治疗，式I的化合物可以以含有常规无毒药学上可接受的载体、佐剂和媒介物的剂量单位制剂经口服、局部、胃肠外、通过吸入喷雾或经直肠给药。如本申请所用的术语胃肠外包括皮下、静脉内、肌内、胸骨内注射或输注技术。除治疗温血动物诸如小鼠、大鼠、马、牛、羊、狗、猫等等以外，本发明的化合物在对人的治疗中有效。
含有活性成分的药物组合物可以为适合于口服使用的形式，例如，为片剂、含锭、锭剂、溶液、水或油混悬液、可分散的粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、糖浆剂或酏剂。意图口服使用的组合物可以根据本领域已知用于制备药物组合物的任何方法制备，并且这样的组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的试剂以提供药学上优良的和适口的制剂。片剂含有与适合于制备片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以例如为惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶，以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。所述片剂可以是未包衣的，或者它们可以通过已知的技术来包衣以延迟在胃肠道中崩解和吸收，并且由此提供比较长时间内的持续作用。例如，可以使用时间延迟材料诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它们也可以通过描述于美国专利4,256,108；4,166,452；和4,265,874 中的技术包衣以形成用于控释的渗透治疗片剂。
用于口服使用的制剂也可以呈现为硬明胶胶囊的形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合；或者为软明胶胶囊的形式，其中活性成分与与水可混溶的溶剂(诸如丙二醇、PEG和乙醇)或油性介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
含水混悬液包含与适合于制备含水混悬液的赋形剂混合的活性物质。这样的赋形剂为助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶；分散或润湿剂可以为天然存在的磷脂(例如卵磷脂)，或者烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或者环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七亚乙基氧基鲸蜡醇)，或者环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯类的缩合产物(诸如聚氧乙烯单油酸山梨醇酯)，或者环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯类的缩合产物(例如聚氧乙烯单油酸山梨醇酐酯)。含水混悬液也可以包含一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯，一种或多种着色剂、一种或多种调味剂以及一种或多种甜味剂，诸如蔗糖、糖精或阿司帕坦。
含油混悬液可以通过将活性成分混悬在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(诸如液体石蜡)中来配制。含油混悬液可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以添加诸如上面所列出的甜味剂和调味剂以提供适口的口服制剂。这些组合物可以通过添加抗氧化剂(诸如抗坏血酸)来保存。
适合于通过加入水制备含水混悬液的可分散的粉末和颗粒提供了与分散或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。适合的分散或润湿剂和助悬剂由已经在前面所提及的那些所例示。也可以存在额外的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可以为水包油乳剂的形式。油相可以为植物油，例如橄榄油或花生油或矿物油(例如液体石蜡)或其混合物。适合的乳化剂可以为天然存在的磷脂(例如大豆磷脂、卵磷脂)和衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯类或偏酯类(例如单油酸山梨醇酐酯)，以及所述偏酯类与环氧乙烷的缩合产物(例如聚氧乙烯单油酸山梨醇酐酯)。乳剂也可以包含甜味剂和调味剂。
糖浆和酏剂可以用甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖)来配制。这样的制剂也可以包含缓和剂、防腐剂和矫味剂以及着色剂。药物组合物也可以为无菌的可注射的含水或油性混悬液的形式。这些混悬液可以根据本领域已知的方法，使用已经在上面提及的那些适合的分散或润湿剂以及助悬剂来配制。所述无菌的可注射的制剂也可以为于无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌的可注射的溶液或混悬液，例如为于1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒介物和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。也可以使用共溶剂诸如乙醇、丙二醇或聚乙二醇。此外，无菌的、不挥发性油通常作为溶剂或悬浮介质来使用。对于这一目的，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯和二酯。此外，脂肪酸(诸如油酸)可用于制备可注射制剂。
式I的化合物也可以以用于直肠给药所述药物的栓剂的形式给药。这些组合物可以通过混合所述药物与适合的非刺激性赋形剂(其在环境温度为固体但在直肠温度为液体，并且因此将会在直肠中融化以释放所述药物)来制备。这样的材料为可可豆脂和聚乙二醇。
对于局部使用，采用含有式I的化合物的乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、溶液剂或混悬剂等等。(为了这一应用的目的，局部施用应当包括漱口剂和含漱液。)局部制剂可以通常由药学载体、共溶剂、乳化剂、渗透促进剂、防腐系统和润肤剂组成。
测定
下面的测定说明了本发明的用途：
对本发明的化合物进行药理学评价以确定其对酶FAAH(脂肪酸酰胺水解酶)的抑制作用。
为在测定中帮助开发人、鼠科(murine)和大鼠的稳定的细胞系，开发了全长FAAH。人FAAH cDNA (登记号：NM_001441.1)购自Origene (Rockville，MD)。使用XbaI和EcoRI限制酶切位点将全长FAAH亚克隆至哺乳动物表达载体pcDEF.neo中，并将其用于稳定的细胞系的生成。
Figure 333584DEST_PATH_IMAGE004
分别使用引物1和2或引物1和3，将鼠科(登记号NM_010173)和大鼠FAAH(登记号NM_024132)通过逆转录酶聚合酶链式反应(RT-PCR)从脑cDNA (BD Biosciences, San Jose, CA)扩增(参见表)。将所得PCR产物连接至pCR4 TOPO中并确认DNA序列。使用EcoRI(鼠科)或KpnI和EcoRI(大鼠)限制酶切位点将全长鼠科FAAH亚克隆至哺乳动物表达载体pcDEFneo中。按照制造商的方案(AMAXA)转染中国仓鼠卵巢细胞(CHO)。转染48小时后，将细胞用胰蛋白酶处理并转移至96孔板中的添加有2mM 谷氨酰胺、10%胎牛血清、1 mg/ml遗传霉素和HT 添加剂(0.1 mM次黄嘌呤钠、0.016 mM胸腺嘧啶脱氧核苷)的Iscove’s DMEM培养基中以分离单个克隆。在遗传霉素中选择之后，对单个克隆进行选择并使用改良自Ramarao等人(2005)的全细胞荧光花生四烯酸乙醇胺测定评价FAAH活性。在除去组织培养基之后，将细胞移出(在加入Cellstripper (Mediatech，Inc. Manassas，VA)之后)并转移至96孔黑色透明底部测定板中，以1,000rpm离心3min，除去培养基并用测定缓冲液(50mM Tris pH8.0，1mM EDTA，0.1%无脂肪酸的BSA)代替。通过加入荧光底物(AMC Arachidonoyl Amide (Cayman Chemical，Ann Arbor，Michigan))至1 μM以启动反应并使反应在室温进行2小时。荧光的释放在CytoFluor Multiplate Reader中监测。选择表达最高量的FAAH活性的细胞以用于采用FAAH抑制剂的研究。
溶胞产物和微粒体的制备
将表达FAAH的CHO细胞用于制备粗制的细胞溶胞产物或微粒体部分。为收获细胞，缓慢倒出组织培养基，将单层用无Ca++Mg++的PBS洗涤三次并在15 min后在无酶解离培养基(Millipore Corp，Billerica，MA)中回收细胞。通过以2000 rpm离心15 min收集细胞，并将细胞团块用50 mM含有1mM EDTA和蛋白酶抑制剂抑酞酶(1 mg/ml)和亮肽酶素(100 μM)的HEPES (pH 7.4)重悬。将混悬液在4℃超声处理并在4℃以12,000xg (14,600rpm，SS34转子)离心20 min之后回收细胞溶胞产物以形成细胞碎片、细胞核、过氧化物酶体、溶酶体和线粒体的粗制的团块；将上清液或细胞溶胞产物用于FAAH酶测定。在某些情况下，通过将细胞溶胞产物在4℃以27,000 rpm (100,000 x g)在SW28转子中进一步离心50分钟来制备富集FAAH的微粒体部分。将含有FAAH-富集的微粒体的团块重悬于50 mM HEPES，(pH 7,4) 1 mM EDTA中，并将任何剩余的DNA通过传代物质(经由23号针)剪切(sheared)并在使用之前将酶的等分部分在-80℃储存。
FAAH测定
已经有几个测定用于证明抑制活性。酶活性在放射酶测试中基于测量花生四烯酸乙醇胺[乙醇胺1-.sup.3H] (American Radiolabeled Chemicals；1mCi/ml)与FAAH (Life Sciences (1995), 56, 1999-2005和Journal of Pharmacology and Experimented Therapeutics (1997), 283, 729-734)的水解产物(乙醇胺[3H])来阐明(Analytical. Biochemistry (2003), 318, 270-5)。此外，进行例行测定以通过追踪在7-氨基4-甲基香豆素(λEX= 355 nm，(λEM =460 nm))释放后的荧光的增加来监测花生四烯酰-7-氨基-4-甲基香豆素酰胺(AAMCA)的水解(Analytical. Biochemistry (2005), 343, 143-51)。
针对按照所述的方式制备的细胞溶胞产物或微粒体部分进行测定或在全细胞版式中采用荧光底物AAMCA (Cayman chemical，Ann Arbor，MI，)或3H-花生四烯酸乙醇胺([乙醇胺-1-3H]American Radiolabeled Chemicals；1mCi/ml)进行测定。细胞溶胞产物或微粒体测定在黑色PerkinElmer OptiPlates-384F中进行(通过向每孔中加入于测定缓冲液(50 mM磷酸盐、pH 8.0、1 mM EDTA、200 mM KCl、0.2%甘油、0.1%无脂肪酸的BSA)中的FAAH_CHO (全细胞(人全细胞或人WC)、细胞溶胞产物(人细胞溶胞产物或人LY)或微粒体)，随后加入DMSO或化合物并在22-25℃孵育15分钟)。将AAMCA底物用于达到1 μM的终浓度并使反应在室温进行1-3小时。通过在Envision plate Reader (Ex: 360/40nM；Em: 460/40nM)中读取板来监测荧光释放(作为FAAH活性的量度)。全细胞测定采用在将组织培养烧瓶用无Ca++Mg++的PBS漂洗三次，在无酶解离培养基中孵育10 min并在台式离心机中以1,000rpm离心5分钟后收获的细胞进行。将细胞以所需的细胞数目(在96-孔版式中4x104细胞/测定；在384-孔版式中1x104细胞/测定)重悬于测定缓冲液中并按照所描述的方式进行测定。
可替换地，使用花生四烯酸乙醇胺[乙醇胺1-.sup.3H] (比活性：10 Ci/mmol)(用冷的花生四烯酸乙醇胺稀释以达到1 μM花生四烯酸乙醇胺(~50,000 cpm)的终测定浓度)来进行测定。将酶(CHO细胞溶胞产物，脑或肝匀浆)在测定缓冲液(50 mM 磷酸盐、pH 8.0、1 mM EDTA、200 mM KCl、0.2%甘油、0.1%无脂肪酸的BSA)中与抑制剂在25℃孵育30分钟。通过加入2体积的氯仿:甲醇(1:1)并经涡旋混合终止反应。在离心步骤(2000 rpm，10 min，在室温)之后，回收含有释放的3H-乙醇酰胺的水相并通过液体闪烁(作为FAAH酶活性的反映)进行定量。
Ramarao M.K., 等人，A fluorescence-based assay for fatty acid amide hydrolase compatible with high-throughput screening. Anal. Biochem. 343:143-51 (2005)。
Wilson S.J.,等人，A high-throughput-compatible assay for determining the activity of fatty acid amide hydrolase. Anal Biochem. 318:270-5 (2003)。
对各个实施例进行测试并发现其显示出生物学活性。具体实施例的结果在下面提供。在这些测定中发现各个实施例具有10μM或更低的IC50。
实施例 人LY (IC50 nm) 人WC (IC50 nm)
B4 0.5081 4.615
A10 0.8719 7.67
B9 1.43 3.832
A23 1.647 16.42
B36 1.792 9.531
I3 2.151 10.74
B7 2.226 18.77
B8 2.338 10.29
B5 2.583 13.69
A26 2.841 18.35
B13 2.886 12.98
A14 2.979 35.61
B50 3.065 8.044
A16 3.079 24.01
B27 3.183 29.95
B45 3.279 15.65
B11 3.286 10.22
A36 3.347 28.88
B43 3.421 18.89
D5 3.834 9.158
B10 3.882 20.73
E4 4.216 12.39
A7 4.389 21.91
B6 4.425 11.84
A12 5.292 26.98
A27 5.564 123.5
C15 5.896 9.919
A8 5.999 21.77
A11 6.381 84.11
B41 6.395 16.19
B37 6.422 21.66
E3 6.512 16.57
E34 7.084 9.926
C14 7.43 28.46
C4 7.644 47.97
A32 7.835 15.06
E5 8.066 53.85
B14 9.47 47.36
B48 9.497 29.15
E2 9.701 23.41
C16 9.794 18.11
E7 9.922 18.83
B29 10.23 41.15
B12 11.6 27.13
A17 11.62 153.8
A28 11.81 31.63
F8 12.18 69.42
A34 12.31 17.15
E8 12.43 72.7
A31 13.21 42.03
D6 13.41 32.74
D7 14.2 22.83
B51 14.62 73.94
C11 15.23 107.3
E9 15.37 82.53
B40 15.94 68.44
C7 16.35 127.8
A18 16.44 28.81
A29 16.94 132.1
A13 17.76 73.15
E10 18.5 70.61
A28 20.47 60.4
B16 21.66 119.4
B38 22.54 351.8
B18 23.24 123.5
B49 23.84 66.31
E11 26.63 71.64
E12 28.79 76.74
A24 30.43 128.3
C17 30.45 100.7
E35 31.7 115
B17 31.86 189.9
B35 33.52 344.1
A25 37.55 147.5
C8 42.87 271.7
A15 44.11 34.39
A35 46.25 822.4
E13 48.88 160
F2 52.95 151.1
A30 56.34 832.5
J12 58.95 201.6
B19 65.56 364.3
J8 80.35 433.2
B32 94.8 437.6
E33 106 185.5
B15 107.2 1111
A20 110.5 370.4
B31 113.2 685.6
B46 114.4 1408
E14 116.1 925.4
A22 116.7 370.4
J6 132 399.5
A33 133.5 405.3
E23 148.4 251.6
E17 168.4 1298
E18 170.9 1342
E19 181.1 1208
A19 195.8 1743
B30 207.8 1111
B34 212.7 1111
B28 217.2 1524
A21 229.9 370.4
B20 238 4165
C9 251.2 773.4
B47 251.8 572.7
C13 255.6 2632
J7 260.2 1143
E20 288.9 1040
E21 316.8 1392
F9 339.3 1111
B39 370.4 370.4
B33 464.4 8543
E22 497.1 3216
C10 660.2 1993
J11 694.9 5892
J10 818.1 8409
E16 2030 8488
C12 2079 2681
J9 2595 3333
J4 5874 10000
F7    
B52   35.63
H7   1200
H8   88.52
F4   266.1
F10   349.9
F6   3470
H6   523.3
B42   5.84
E25   59.48
E26   504.4
G3   672.3
G5   11.07
F3   64.87
H2   152.3
H4   688.8
E27   111.9
C6   1089
B44   24.99
C21   362.6
C20   2107
G7   23.8
H5   31.75
E32   9.347
E29   17.3
E30   87.22
C19   606.6
C18   2975
C22   1168
E31   144.2
E28   24.01
     
本发明的化合物的制备
本发明的化合物可以根据在下述反应方案和实施例中所指明的方法或其变体使用合成有机化学领域的普通技术人员公知的容易获得的起始原料、试剂及其常规方法来制备。方案中给出的变量的具体定义仅为说明的目的，并非意图限制所描述的方法。
一般方案
氮杂吲哚CMI: 实验方法
方案A
Figure 109889DEST_PATH_IMAGE007
方案A: 化学试剂
A1： 2-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(A1)：参见化合物A和A1的制备
A2.1： (4-氨磺酰基苯基)硼酸(A2.1)：可商购自Fisher Scientific
A2.2： [2-(甲氧基甲基)苯基]硼酸 (A2.2)：可商购自Fisher Scientific
A4： 1,1'-二硫烷二基(disulfanediyl)双(4-氯苯)(A4)：可商购自Fisher Scientific
A5： 2,2'-二硫烷二基双(5-氯吡啶)(A5) 1
A6： 2-[(4-氯苯基)硫基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(A6) 2 。
Figure 308789DEST_PATH_IMAGE008
化合物A和A1的制备
Figure 915351DEST_PATH_IMAGE009
向500 mL 3颈圆底烧瓶中加入1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(59 g，500.00 mmol，1.00当量)于THF(500 mL)和吡啶(4 g，50.63 mmol，0.10当量)中的溶液。向混合物中加入苯磺酰氯(88 g，498.30 mmol，1.00当量)。使所得溶液在室温在搅拌状态下反应过夜。然后通过加入500 mL H2O将反应混合物淬灭。将所得混合物用200 mL EtOAc萃取两次。将合并的有机层用Na2SO4干燥并使用旋转蒸发器真空浓缩。通过用1:5 EtOAc/PE溶剂系统洗脱通过柱纯化残余物。由此得到43 g (37%) 1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，为黄色固体。
向用氮气的惰性气氛净化并保持的5000 mL4颈圆底烧瓶中加入1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(85.4 g，331.01 mmol，1.00当量)于THF(3000 mL)中的溶液。在搅拌条件下向上述溶液中滴加n-BuLi (172 mL，1.10当量，2.5M)，同时冷却至–78℃的温度。将反应混合物在-40℃搅拌2小时。在-40℃搅拌条件下向上述反应混合物中滴加n-BuLi (13.2 mL，0.10当量，2.5M)。将反应搅拌1小时。在-40℃搅拌条件下向上述反应中滴加n-BuLi (13.2 mL，0.10当量，2.5M)。在搅拌1小时之后，在搅拌条件下滴加Br2 (61 g，381.25 mmol，1.45当量)于己烷(250 mL)中的溶液，同时冷却至-78℃的温度。使所得溶液在-78℃在搅拌状态下反应1小时。然后通过加入500 mL H2O将反应混合物淬灭。将所得溶液用1000 mL EtOAc萃取。将EtOAc溶液用Na2SO4干燥并使用旋转蒸发器真空浓缩。由此得到66 g (63%) 2-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，为黄色固体。
Figure 600727DEST_PATH_IMAGE011
向2000 mL4颈圆底烧瓶中加入2-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(38.7 g，91.87 mmol，1.00当量，80%)于THF(950 mL)中的溶液。向其中加入NaOH/MeOH (73 mL，5M)。使所得溶液在室温在搅拌状态下反应30分钟。然后通过加入2000 mL H2O将反应混合物淬灭。将所得溶液用600 mL NH4Cl溶液稀释。进行过滤。将滤饼用200 mL H2O洗涤1次，用500 mL己烷洗涤1次，然后真空干燥。由此得到22 g (81%)2-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，为黄色固体。
LC-MS (ES, m/z): 197 [M+H]+, 238 [M+MeCN+H]+。
H-NMR (400MHz, CDCl3, ppm): 6.55 (1H, s), 7.14-7.27(1H, m), 7.91-7.93 (1H, d), 8.36 (1H, s)。
化合物A的方案
Figure 337739DEST_PATH_IMAGE012
2的合成：
将1 (108g，1.0mol)和(Boc)2O(239.8g，1.11mol)于THF(650mL)中的溶液在回流状态下加热(在搅拌条件下)过夜。冷却之后，将白色固体过滤并用EA/PE (1:4)重结晶，得到2 (179g，86%)，为白色固体。
3的合成：
在-10℃在N2气氛下向2 (122g，0.59mol)于THF(0.8L)中的搅拌的溶液中缓慢地滴加n-BuLi溶液(496mL 2.54M于己烷中的溶液，1.24mol)。将混合物搅拌1h，然后在0℃在N2气氛下加入(COOEt)2 (258g，1.77mol)于400mL THF中的溶液。将混合物搅拌1.5h并在水和EA之间分配。将水层用EA萃取。将合并的有机层用盐水洗涤， 用MgSO4干燥，在真空中浓缩并通过柱色谱法纯化[EA/PE (v:v) =1:4]，得到3 (55g，30%收率)，为黄色固体。
4的合成：
在0℃将3 (51g，0.165mol)于DME(500mL)中的溶液搅拌并在0℃加入TFAA (138.6，0.66mol)和吡啶(111.4g，1.41mol)于DME(360mL)中的溶液。使反应混合物升温至室温。反应完成之后，将反应混合物在真空中浓缩。将残余物悬浮于CH2Cl2中，并用水萃取。将有机相用MgSO4干燥，在真空中浓缩并通过柱色谱法纯化[EA/PE (v:v) =1:8]，得到4 (41.0g，85%收率)，为黄色油状物。
5的合成：
在室温将4 (50.0，0.17mol)于CH2Cl2 (1.3L)中的溶液搅拌并向其中加入m-CPBA (73.0g，0.43mol)。将反应混合物搅拌过夜。然后加入另一批m-CPBA (73.0g，0.43mol)。将混合物回流直至完全转化，然后倒入于K2CO3溶液中。将有机层用Na2SO3溶液和盐水洗涤。将合并的有机相用MgSO4干燥并在真空中浓缩。将粗产物通过用叔丁基甲基醚重结晶进行纯化并在高真空条件下干燥，得到产物5 (24.3g，46%收率)，为白色固体。
6的合成：
向5 (61.2g，0.2mol)于甲苯(1.8L)中的搅拌的混悬液中同时滴加HMDS (32.2g，0.2mol)于甲苯(0.5L)中的溶液和PhCOBr (90.6g，0.49mol)于甲苯(0.5L)中的溶液。在额外的两个小时之后，将反应混合物倒入于Na2CO3溶液中。将水层用EA萃取并将合并的有机层用MgSO4干燥，在真空中浓缩并通过柱色谱法纯化[EA/PE (v:v) =1:20]，得到6 (41.2g，55%收率)，为白色固体。
化合物A的合成：
将6 (41.2，0.11mol)于DCM(500mL)中的搅拌的溶液冷却至0℃并历时10min加入TFA (126.9, 1.10mol)。在反应完成(经TLC检测)之后，将反应混合物倒入于Na2CO3溶液中。将混合物用DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发，得到产物"A" (27.8, 92%收率)，为白色固体。1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ: 9.23 (b, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。LC-MS: 268.9 (M+1)+。
方案A：合成方法
步骤A3-1：4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)苯磺酰胺(A3-1): 将2-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(250mg，1.269mmol)、(4-氨磺酰基(sulfamoly)苯基)硼酸(503mg，1.776mmol)和碳酸铯(2538μL，2.54mmol，1M水溶液)溶解于DMF (6.4mL)中并将所得混合物用氮气脱气10分钟。加入1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(104mg，0.127mmol)并将所得混合物在封闭管中加热至100℃ 达19小时。将金属催化剂通过与QuadraPore搅拌24小时进行清除并将粗反应混合物用反相色谱法纯化。将适当的级分冻干，得到73mg米色固体。1H NMR (CDCl3): δ 7.95 (m, 4H), 7.54 (m, 4H)。LCMS (M+1) = 274.3。
步骤A3-2 : 2-[2-(甲氧基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
(A3-2): 将2-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(200mg，1.015mmol)、(4-氨磺酰基苯基)硼酸(236mg，1.421mmol)和碳酸铯(2030μL，2.030mol，1M水溶液)溶解于DMF(2.03mL)中并将所得混合物用氮气脱气10分钟。加入1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(104mg，0.127mmol)并将所得混合物在封闭管中加热至100℃达19小时。将金属催化剂通过与QuadraPore搅拌30小时进行清除并将粗反应混合物用反相色谱法纯化。将适当的级分冻干，得到75mg米色固体。LCMS (M+1) = 239.3。
步骤A7-1 : 4-{3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}苯磺酰胺(A7): 在0℃将4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)苯磺酰胺(35mg，0.064mmol)和NaH (95% wt，3.23mg，0.128mmol)溶解于无水DMF (320μL)中并搅拌5分钟，然后加入1,1'-二硫烷二基双(4-氯苯) (46.0mg，0.160mmol)。历时1.5小时使反应混合物升温至室温并通过滴加2mL水淬灭之。将粗反应混合物用注射器过滤并通过反相色谱法纯化。将适当的级分冻干，得到3.4mg 白色固体。1H NMR (CDCl3): δ 8.32 (d d, J = 3.39 Hz, J = 1.46 Hz, 1H), 8.00 (m, 5H), 7.19 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H)。LCMS (M+1) = 416.3,  HRMS计算值= 416.0289，测量值= 416.0299。
步骤A8-1 : 4-{3-[(5-氯吡啶-2-基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}苯磺酰胺(A8): 在0℃将4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)苯磺酰胺(7mg，0.026mmol)和NaH (95% wt，1.3mg，0.051mmol)溶解于无水DMF (128μL)中并搅拌5分钟，然后加入2,2'-二硫烷二基双(5-氯吡啶) (18.52mg，0.064mmol)。历时7小时使反应混合物升温至室温并通过滴加0.5mL水淬灭之。将粗反应混合物用注射器过滤并通过反相色谱法纯化。将适当的级分冻干，得到0.2mg白色固体。1H NMR (d-DMSO): δ 12.94 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.47 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 3.20 Hz, J = 1.47 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.51 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.51 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 6.86 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 6.13 Hz, J = 2.57 Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 6.82 (d, J = 8.61 Hz, 1H)。LCMS (M+1) = 417.3,  HRMS计算值= 417.0241 测量值= 417.0244。
步骤A9-1 : 3-[(4-氯苯基)硫基]-2-[2-(甲氧基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(A9): 将2-[2-(甲氧基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(50mg，0.210mmol)、2-[(4-氯苯基)硫基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(66.9mg，0.231mmol)和溴化镁(19.32mg，0.105mmol)在DMF (1049μL)中合并并将反应混合物在封闭管中加热至100℃达18小时。将粗反应混合物用注射器过滤并通过反相色谱法纯化。将适当的级分冻干，得到18mg白色固体。1H NMR (d-DMSO): δ 12.47 (s, 1H), 8.32 (d, J = 4.58 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.87 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.69 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.69 Hz, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.43 Hz, 2H), 7.15 (d of d, J = 7.69 Hz, J = 7.76 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.42 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.07 (s, 3H)。LCMS (M+1) = 381.4，HRMS计算值= 381.0823 测量值= 381.0823。
Figure 861124DEST_PATH_IMAGE013
Figure 228651DEST_PATH_IMAGE014
Figure 470277DEST_PATH_IMAGE015
Figure 326554DEST_PATH_IMAGE017
Figure 661721DEST_PATH_IMAGE018
Figure 328326DEST_PATH_IMAGE019
化合物A15 & A35 & A36需要额外的氧化步骤：A36 (3-[(4-氯苯基)硫基]-2-[6-(甲基亚磺酰基)吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶)的合成方法如下：在氮气气氛下向3-[(5-氯吡啶-2-基)硫基]-2-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(A16) (1078mg，3.00mmol)于DCM(14mL)中的搅拌中的浆液中滴加mCPBA (738mg，3.00mmol，25mg/mL DCM)。40分钟后, 溶液变成均相的，并将粗反应混合物浓缩。将粗混合物通过反相色谱法纯化并将适当的级分收集并冻干，得到574mg白色固体。1H NMR (d-DMSO): δ 13.04 (s, 1H), 9.08 (d, J = 1.55 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 5.95 Hz, J = 2.20 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 3.11 Hz, J = 1.56 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.98 Hz, 1H), 7.87 (d of d, J = 6.59 Hz, J = 1.37 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.70 Hz, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H)。LCMS (M+1) = 400.3。HRMS (M+1) = 400.0343。手性分离使用OD-H, 3cm x 25cm，采用35%甲醇于二氧化碳中的溶液。峰1保留时间7.166 min。HRMS计算值= 400.0340 测量值= 400.0343。峰2保留时间8.374 min。HRMS计算值= 400.0340 测量值= 400.0344。
方案B
Figure 407140DEST_PATH_IMAGE020
Figure 905117DEST_PATH_IMAGE021
。
方案B: 合成试剂
B3：1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基硼酸 (B3): 可商购自Sigma Aldrich。
方案B: 合成方法
步骤B1-1: 2-溴-3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(B1): 在氮气气氛下将2-溴-7-氮杂吲哚(1.026g；5.2 mmol)、A5 (1.66g；5.75mmol)和溴化镁(40mg；0.217mmol)溶解于DMAc(10mL)中并加热至60-70C ℃达3小时。然后将反应混合物冷却恢复至环境温度。经由加料漏斗缓慢地加入氢氧化钠水溶液(1.0N；10mL)，在此期间产物沉淀出来，为白色固体。将所得浆液冷却至~ 10 C并在过滤之前老化30 min。然后在10 ℃过滤浆液，用水(2 x 20mL)洗涤，并且随后在氮气流下在过滤漏斗上干燥，得到1.7g白色固体。1H NMR (CDCl3): δ 8.40 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 8.8 Hz, 2H), LCMS (M+1) = 338.5。
步骤B2-1: 2-溴-3-[(5-氯吡啶-2-基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(B2): 将2-溴-7-氮杂吲哚(0.5g；2.54mmol)和A6 (0.81g；2.79mmol；1.1当量)溶解于DMF (10mL)中。然后在氮气气氛下加入氢化钠(0.31g；7.61mmol；3当量；60wt%于矿物油中的溶液)并将所得溶液加热至40 ℃达3小时。将粗反应混合物冷却恢复至环境温度并加入水(20mL)，在此期间产物沉淀出来，为白色固体。将粗产物过滤，用水(2x20mL)洗涤并通过硅胶色谱法纯化，得到200 mg白色固体。1H NMR (CDCl3): δ 8.45 (dd, J = 4.8, 3.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), LCMS (M+1) = 339.5。
步骤B4-1: 2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(B4): 将2-溴-3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(B1) (50 mg，0.15 mmol)、碳酸铯(96 mg，0.294 mmol)、1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基硼酸(B3) (48 mg，0.29 mmol)和PdCl2(dppf)CH2Cl2 (12 mg，0.015 mmol)溶解于四氢呋喃:水的脱气的溶液(2:1，1.5 mL)中并在氩气气氛下放置。使用微波辐射法将所得溶液加热至100 ℃达0.5小时。然后将粗反应混合物滤过硅藻土垫，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。将粗产物用反相色谱法纯化。将适当的级分萃取至乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，得到34 mg白色固体。1H NMR (CDCl3): δ 8.31 (dd, J = 4.7 Hz, 1.3 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.8 Hz, 1.3 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.28 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 7.8 Hz, 4.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.05 (s, 2H)。LCMS (M+1) = 381.3，HRMS计算值= 381.0459，测量值= 381.0456。
步骤B5-1: 2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-[(5-氯吡啶-2-基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(B5): 将2-溴-3-[(5-氯吡啶-2-基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(B2) (50 mg，0.14 mmol)、碳酸铯(96 mg，0.294 mmol)、1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基硼酸(B3) (48 mg，0.29 mmol)和PdCl2(dppf)CH2Cl2 (12 mg，0.015 mmol)溶解于四氢呋喃:水的脱气的溶液(2:1，1.5 mL)中并在氩气气氛下放置。使用微波辐射法将所得溶液加热至100 ℃达0.5小时。然后将粗反应混合物滤过硅藻土垫，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。将粗产物用反相色谱法纯化。将适当的级分萃取至乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，得到34 mg白色固体。1H NMR (CDCl3): δ 8.44 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.6 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 7.8 Hz, 4.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.09 (s, 2H)。LCMS (M+1) = 382.2，HRMS计算值= 382.0412，测量值= 382.0410。
Figure 565086DEST_PATH_IMAGE023
Figure 447591DEST_PATH_IMAGE024
Figure 680307DEST_PATH_IMAGE026
Figure 52995DEST_PATH_IMAGE027
Figure 473612DEST_PATH_IMAGE029
Figure 946181DEST_PATH_IMAGE031
Figure 997314DEST_PATH_IMAGE032
Figure 922545DEST_PATH_IMAGE033
化合物B51 & B52需要额外的氢化步骤：代表性的合成方法(B52)如下：向(4-{3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}环己-3-烯-1-基)甲醇(B50) (50 mg，0.135mmol)于乙醇(5 mL)中的溶液中加入PtO2 (90%) (10 mol%)并将其在Parr氢化器上在35 psi放置2天。将粗混合物(非对映异构体的1:1混合物)通过反相色谱法纯化并将适当的级分收集并冻干，得到20 mg白色固体。
(B51)  顺式： 1H NMR (CD3OD) δ 8.25 (dd, J = 5.4, 1.5 Hz, 1H), 8.05 (dd, J =8.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.9, 5.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 6 Hz, 1H), 3.21 (br. m, 2H), 1.90-1.52 (m, 8H), LCMS (M+1) = 373.3，HRMS计算值= 373.1136，测量值= 373.1137。
(B52)  反式： 1H NMR (CD3OD) δ 8.23 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.9, 5.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J =8.7 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.38 (d, J = 6 Hz 1H), 3.21 (br. m, 2H), 1.90 (m, 6H), 1.60 (m, 1H), 1.10 (m, 1H)。LCMS (M+1)= 373.3，HRMS计算值= 373.1136，测量值= 373.1137。
方案C
Figure 84536DEST_PATH_IMAGE034
。
方案C: 合成试剂
C3： 反式- 4-氨基环己醇(C3): 可商购自Sigma Aldrich
C5： 4-羟基哌啶(C5): 可商购自Sigma Aldrich。
方案C: 合成方法
步骤C1-1: 3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯(C1): 将MeOH (58.9 ml)和DMSO (29.4 ml)用N2脱气。将2-溴-3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(B1) (3.0 g，8.83 mmol)、乙酸钯(II)(0.397 g，1.767 mmol)、三乙胺(4.92 mL，35.3 mmol)和1,3-双(二苯基膦酰基)丙烷(0.729 g，1.767 mmol)加入至该脱气的溶剂中, 并将整个反应混合物用N2脱气。然后将烧瓶装配空气冷凝器并放置在气囊(CO，大气压)(balloon CO atm)下。将反应烧瓶用CO 3X进行真空驱气。然后将反应加热至80度过夜。然后将反应混合物冷却并用EtOAc和3M LiCl稀释。将各层分离并将有机层用3M LiCl (2X)和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到棕色油状物。将该棕色油状物吸收于二氯甲烷中并加热。使混合物冷却并将沉淀出的固体滤出，得到150 mg纯净的产物。LCMS (M+1)= 319.2。
步骤C2-1: 3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸(C2): 将3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯(C1) (500 mg，1.568 mmol)溶解于水(2614 μl)、THF (2614 μl)和MeOH (2614 μl)中。加入NaOH (338 mg，8.45 mmol)并将反应混合物加热至80℃达1小时。将反应混合物冷却并用EtOAc和1N HCl (8.45 ml)稀释以中和至pH=7。将各层分离并将有机层过滤，得到175 mg产物。然后将滤液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到300 mg纯净的产物，将其与过滤后的固体合并，得到475 mg褐色固体。LCMS (M+1) = 305.1。
步骤C4-1: 3-[(4-氯苯基)硫基]-N-( 反式- 4-羟基环己基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酰胺(C4): 将3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸(C2) (25 mg，0.082 mmol)和反式4-氨基环己醇(C3) (28.3 mg，0.246 mmol)在DMF (820 μl)中搅拌。加入N,N-二异丙基乙基胺(43.0 μL，0.246 mmol)、HOAT (11.17 mg，0.082 mmol)和EDC (18.87 mg，0.098 mmol)并将反应搅拌1小时。将反应混合物滤过注射器式滤器并通过反相色谱法纯化(5%/95% ACN/H2O至95%/5% ACN/H2O，历时10 min)。将纯净的级分放置在冷冻干燥器上过夜，得到白色固体。1H NMR (DMSO) δ 8.40 (d, J = 4.39 Hz, 1H), 8.14 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 8.6Hz, 2H), 7.18 (dd, J= 7.7 Hz, 3.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 3.722 (br. m, 1H), 3.39 (br. m, 1H), 1.77-1.84 (m, 4H), 1.225-1.248 (m, 4H)。LCMS (M+1) = 402.1，HRMS计算值= 402.1038，测量值= 402.1054。
步骤C6-1 {3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}(4-羟基哌啶-1-基)甲酮 (C6): 将3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸(C2) (15 mg，0.049 mmol)和4-羟基哌啶(4.98 mg，0.049 mmol)适当的胺在DMF(492 μl)中搅拌。加入BOP (32.7 mg，0.074 mmol)和三乙胺(20.58 μL，0.148 mmol)并将反应在RT搅拌。10分钟后，将反应混合物滤过注射器式滤器并通过反相色谱法纯化。将纯净的级分合并并用EtOAC和饱和碳酸氢钠稀释。将各层分离并将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到白色固体。1H NMR (CDCl3) δ 8.46 (br. s, 1H), 7.84(d, J= 7.8 Hz, 1H)；7.15 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 4.19(br. s, 1H), 4.00 (br. s, 1H), 3.39(m, 2H), 1.95(br. m, 2H), 1.57(br.s, 2H)。LCMS (M+1) = 388.1，HRMS计算值= 388.0881，测量值= 388.088。
Figure 430383DEST_PATH_IMAGE036
Figure 780593DEST_PATH_IMAGE037
Figure 808592DEST_PATH_IMAGE038
方案D
Figure 117531DEST_PATH_IMAGE040
。
方案D: 合成试剂
D1： 3-碘吡啶-2-胺(D1): 可商购自Sigma Aldrich
D2： 反式- 4-乙炔基环己醇(D2): 对于合成细节，参见附录D2。
方案D: 合成方法
步骤D3-1:  反式- 4-[(2-氨基吡啶-3-基)乙炔基]环己醇(D3): 在惰性气氛下将3-碘吡啶-2-胺(D1) (2 g，9.09 mmol)、反式-4-乙炔基环己醇(D2) (1.47 g，11.8 mmol)、CuI (87 mg，0.455 mmol)和PdCl2(PPh3)2在无水THF (36.4 ml)中搅拌。将三乙胺(3.80 mL，27.3 mmol)加入至该溶液中并将反应混合物搅拌6小时。将粗反应混合物用乙酸乙酯稀释并滤过硅藻土。将所得溶液减压浓缩，并通过正相色谱法纯化(硅胶，50-100%己烷-EtOAc)，得到1.30g 白色固体。LCMS (M+1)= 217.3。
步骤D4-1:  反式- 4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)环己醇(D4): 将反式-4-[(2-氨基吡啶-3-基)乙炔基]环己醇(D3) (100 mg，0.462 mmol)溶解于乙醇中并加热至70℃。向该反应混合物中加入AuCl3 (4.21 mg，0.014 mmol)并使反应搅拌4小时。然后将反应混合物减压浓缩，并通过正相色谱法纯化(硅胶, 50-100%己烷-EtOAc)，得到83 mg白色固体。LCMS (M+1)= 217.3。
步骤D5-1:  反式- 4-{3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}环己醇(D5): 在惰性气氛下将反式-4-[(2-氨基吡啶-3-基)乙炔基]环己醇(D3) (100 mg，0.462 mmol)、1,1'-二硫烷二基双(4-氯苯) (A4) (133 mg，0.462 mmol)和PdCl2 (8.2 mg，0.046 mmol)于DMSO中的搅拌中的混合物加热至80℃达18小时。然后将反应混合物倒入于乙酸乙酯中，用盐水洗涤，萃取并减压浓缩。然后将粗反应混合物通过反相色谱法纯化(5%/95% ACN/H2O至95%/5% ACN/H2O，历时10 min)。将纯净的级分放置在冷冻干燥器上过夜，得到白色固体。1H NMR (CD3OD) δ 8.15 (d, J= 4.7 Hz, 1H),  7.73 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.07 (dd, J= 7.8 Hz, 4.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 3.61 (br. m, 1H), 3.13 (br. m, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.2 (m, 4H)。LCMS (M+1)= 359.1，HRMS计算值= 359.0979，测量值= 359.0981。
步骤D6-1:  反式- 4-{3-[(5-氯吡啶-2-基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}环己醇(D6): 起始于反式-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)环己醇(D4)(100 mg，0.462 mmol)，使用与步骤A8-1中的方法类似的实验方法(具有下述改变)。反应完成之后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤并减压浓缩。 然后将反应混合物减压浓缩，并通过正相色谱法纯化(硅胶，50-100%己烷-EtOAc)，得到D6，为白色固体。1H NMR (MeOD) δ 8.32 (d, J = 2.44 Hz, 1H),  8.22 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H),  7.50 (dd, J = 8.9, 2.8  Hz, 2H), 7.12 (dd, J=  7.9, 4.9 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.03 (br. m, J= 9.2 Hz, 2H), 1.86 (br m, 4H), 1.43-1.36 (m, 2H)。LCMS (M+1) = 360.1，HRMS计算值= 360.0932，测量值= 360.0934。
步骤D7-1: 4-{3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}环己酮(D7)：将反式-4-{3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}环己醇(D5) (7 mg，0.020 mmol)和戴斯-马丁高价碘(8.27 mg，0.020 mmol)溶解于二氯甲烷中并使反应混合物反应15 min。将反应混合物减压浓缩，然后将粗反应混合物通过反相色谱法纯化(5%/95% ACN/H2O至95%/5% ACN/H2O，历时10 min)。1H NMR (CDCl3) δ 11.3 (br. s, 1H),  8.27 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 7.9 Hz, 1H),  7.16 (m, 1H), 7.15 (d, J=  8.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 3.81 (m, 1H), 2.57 (br. m, 4H), 2.22 (m, 4H)。LCMS (M+1) = 357.3，HRMS计算值= 357.0823，测量值= 357.0830。
方案E
Figure 17354DEST_PATH_IMAGE041
Figure 583464DEST_PATH_IMAGE042
。
方案E: 合成试剂
E1： 碘甲烷(E1): 可商购自Fisher Scientific。
方案E: 合成方法
步骤E2-1: 3-[(4-氯苯基)硫基]-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶(E2): 在封闭管中在氩气气氛下将3-[(4-氯苯基)硫基]-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(B6) (200 mg，0.506 mmol)溶解于无水二甲基甲酰胺(5.1 mL)中。经由注射器滴加碘甲烷(E1) (34.8 μL，0.557 mmol)并将所得溶液加热至85℃达4小时。然后将粗反应混合物冷却至25 ℃并加入Hunig碱(Hunig's base)(265 μL，1.52 mmol)以中和pH并将所得溶液搅拌10分钟。将粗产物用反相色谱法纯化。将适当的级分萃取至乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，得到172 mg黄色固体。1H NMR (CDCl3): δ 7.97 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8 Hz, 2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 (m, 2H), 4.35 (s, 3H), 4.27 (s, 4H)。LCMS (M+1) = 409.3，HRMS计算值= 409.0772，测量值= 409.0768。
步骤E3-1: 3-[(4-氯苯基)硫基]-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(E3): 将3-[(4-氯苯基)硫基]-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(BX) (200 mg，0.506 mmol)和碳酸钾(140 mg，1.01 mmol)溶解于无水二甲基甲酰胺(5.1 mL)中并在氩气气氛下放置。经由注射器滴加碘甲烷(E1) (34.8 μL，0.557 mmol)并使所得溶液在25 ℃搅拌16小时。将粗反应混合物滤过硅藻土垫并将粗产物用反相色谱法纯化。将适当的级分萃取至乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，得到115 mg白色固体。1H NMR (CDCl3): δ 8.4 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.95-6.87 (m, 5H), 4.29 (s, 4H), 3.85 (s, 3H)。LCMS (M+1) = 409.3，HRMS计算值= 409.772，测量值= 409.0768。
Figure 822816DEST_PATH_IMAGE043
Figure 183390DEST_PATH_IMAGE044
Figure 570509DEST_PATH_IMAGE046
Figure 877993DEST_PATH_IMAGE047
Figure 768589DEST_PATH_IMAGE048
Figure 503327DEST_PATH_IMAGE049
Figure 112163DEST_PATH_IMAGE050
方案F
。
方案F: 化学试剂
F1： 溴(4-甲氧基苄基)锌 (F1) : 可商购自Fisher Scientific。
方案F: 合成方法
步骤F2-1 : 3-[(4-氯苯基)硫基]-2-(4-甲氧基苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(F2):将2-溴-3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(B1) (30.0 mg，0.088 mmol)溶解于脱气的二噁烷(0.90 mL)中并在氩气气氛下放置。将作为固体的四(三苯基膦)钯(10.2 mg，8.8 μmole)一次性加入至溶液中。使用微波辐射法将所得溶液加热至100 ℃达0.5小时。将粗反应混合物滤过硅藻土，用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗产物用反相色谱法纯化。将适当的级分萃取至乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，得到24 mg澄清的油状物。1H NMR (CDCl3): δ 8.11 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.15-7.05 (m, 6H), 6.81 (dd, J = 8.1 Hz, 5.1 Hz, 1H), 4.3 (s, 2H), 3.75 (s, 3H)。LCMS (M+1) = 381.3，HRMS计算值= 381.0823，测量值= 381.0830。
Figure 944465DEST_PATH_IMAGE055
Figure 809653DEST_PATH_IMAGE056
方案G
Figure 886193DEST_PATH_IMAGE057
。
方案G: 化学试剂
G1： 4-碘哌啶-1-羧酸叔丁酯(G4) :可商购的
G4： 氯甲酸甲酯(G4) : 可商购自Fisher Scientific
G6： 溴乙酸甲酯(G6) : 可商购自Fisher Scientific。
方案G: 合成方法
步骤G2 : 4-{3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯 (G2): 将4-碘哌啶-1-羧酸叔丁酯(G1)(710 mg，2.82 mmol)溶解于脱气的THF(4.1 mL)中并在氩气气氛下放置。将活化的锌溶液(3.0 mL，2.82 mmol，0.75 M溶液)滴加至该搅拌中的溶液中并将所得混合物在25 ℃搅拌2小时。然后在氩气气氛下经由注射器将所得锌酸盐溶液滴加至2-溴-3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(B1)(310 mg，0.913 mmol)和双(三叔丁基膦)钯(46.6 mg，0.091 mmol)于脱气的THF (5.0 mL)中的溶液中。使用微波辐射法将所得溶液加热至100 ℃达1小时。然后将粗反应混合物滤过硅藻土，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。将粗产物用反相色谱法纯化。将适当的级分萃取至乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，得到202 mg黄色油状物。1H NMR (CDCl3): δ 8.33 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 7.9 Hz, 4.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.45 (br m, 1H), 2.85 (br m, 2H), 2.15 (br m, 2H), 1.62 (br m, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.24 (br m, 1H)。LCMS (M+1) = 444.4。
步骤G3 : 3-[(4-氯苯基)硫基]-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(G3): 将4-{3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(35 mg，0.079 mmol)溶解于二氯甲烷(1.0 mL)中并经由注射器滴加三氟乙酸(30.4 μL，0.394 mmol)。使所得溶液在25 ℃搅拌1小时。然后将溶液在真空中浓缩并将粗产物用反相色谱法纯化。将适当的级分萃取至乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，得到20 mg无色油状物。1H NMR (CDCl3): δ 8.33 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 7.9 Hz, 4.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.45 (br m, 1H), 2.85 (br m, 2H), 2.15 (br m, 2H), 1.62 (br m, 1H), 1.24 (br m, 1H)。LCMS (M+1) = 344.0，HRMS计算值= 344.0983，测量值= 344.0984。
步骤G5 : 4-{3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-羧酸甲酯(G5): 将3-[(4-氯苯基)硫基]-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(G3) (28 mg，0.081 mmol)溶解于氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液的2:1溶液(1.0 mL)中。经由注射器滴加氯甲酸甲酯(G4) (6.31 μL，0.081 mmol)并使所得溶液在25 ℃搅拌1小时。然后将溶液在氯仿和水之间分配，将合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗产物用反相色谱法纯化。将适当的级分萃取至乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，得到26 mg无色油状物。1H NMR (CDCl3): δ 8.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 7.9 Hz, 5.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.43 (br m, 1H), 2.86 (br m, 2H), 1.95 (br m, 2H), 1.81 (br m, 2H), 1.65 (br m, 1H), 1.19 (br m, 1H) LCMS (M+1) = 402.2，HRMS计算值= 402.1038，测量值= 402.1032。
步骤G7 : (4-{3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-基)乙酸甲酯 (G7): 将3-[(4-氯苯基)硫基]-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(G3) (35 mg，0.102 mmol)和碳酸铯(99 mg，0.305 mmol)溶解于无水DMF (1.0 mL)中。将溴乙酸甲酯(9.4 μL，0.102 mmol)滴加至该搅拌中的溶液中并使所得溶液在25 ℃搅拌1小时。将溶液用乙酸乙酯稀释并用氯化锂水溶液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗产物用反相色谱法纯化。将适当的级分萃取至乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，得到35 mg无色油状物。1H NMR (CDCl3): δ 8.72 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.9 Hz, 5.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.05 (d, J = 11 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 11 Hz, 2H), 2.20 (q, J = 14 Hz, 2H), 1.85 (d, J = 14 Hz, 2H)。LCMS (M+1) = 416.3，HRMS计算值= 416.1194，测量值= 416.1189。
方案H
。
方案H: 化学试剂
H1： 甲基溴化镁(H1) : 可商购自Fisher Scientific
H3： 氢化铝锂(H3) : 可商购自Fisher Scientific。
方案H: 合成方法
步骤H2: 4-{3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-2-甲基丁-2-醇(H2 ): 将3-{3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}丙酸乙酯(F3)(25 mg，0.069 mmol)溶解于无水THF (800 μL)中，放置在氩气气氛下并冷却至0 ℃。将甲基溴化镁(92 μL，0.28 mmol，3 M溶液)滴加至该搅拌中的溶液中并将所得混合物在0 ℃搅拌1小时。将反应混合物用氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。将粗产物用反相色谱法纯化。将适当的级分萃取至乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，得到18 mg无色油状物。1H NMR (CDCl3): δ 8.39 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 7.8 Hz, 4.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.89 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.75-1.60 (br s, 1H), 1.31 (s, 6H)。LCMS (M+1) = 347.2，HRMS计算值= 347.0979，测量值= 347.0973。
步骤H4 : 3-{3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}丙-1-醇(H4): 将3-{3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}丙酸乙酯(F3)(25 mg，0.069 mmol)溶解于无水THF (800 μL)中，放置在氩气气氛下并冷却至0 ℃。将氢化铝锂(138 μL，0.14 mmol，1 M溶液)滴加至该搅拌中的溶液中并将所得混合物在0℃搅拌0.5小时。将反应混合物用酒石酸钠钾水溶液淬灭并搅拌3小时。将所得溶液用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。将粗产物用反相色谱法纯化。将适当的级分萃取至乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，得到13 mg白色固体。1H NMR (CDCl3): δ 8.31 (dd, J = 4.8 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 7.7 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 7.7 Hz, 4.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.75-1.60 (br s, 1H)。LCMS (M+1) = 319.2，HRMS计算值= 319.0666，测量值= 319.0663。
Figure 642294DEST_PATH_IMAGE060
方案I:
Figure 952052DEST_PATH_IMAGE061
。
方案I: 合成试剂
I1： 4-氟-3-甲酰基苯硼酸(I1): 可商购自Sigma Aldrich。
方案I: 合成方法
步骤I2-1: 5-{3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-2-氟苯甲醛(I2): 将2-溴-3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，B1(100 mg，0.30 mmol)和4-氟-3-甲酰基苯硼酸(I1)加入至压力瓶中。然后加入在此前脱过气的DMF(1.8 mL)和H2O(0.470 mL)溶液并且然后将反应混合物放置在N2气氛下。加入三苯基膦-3,3',3''-三磺酸三钠盐水合物(113 mg，0.18 mmol)、二异丙基胺(0. 74 mmol，105 μL)和乙酸钯(II)(0.059 mmol，13 mg)并将整个反应混合物用N-2脱气，盖帽并加热至80°达1小时。将反应混合物冷却并滤过注射器式滤器。将EtOAc和饱和NaHCO3加入至滤液中并将各层分离。将水层用EtOAc (3X)反萃取，直到在水层中不再见到产物。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到褐色油状物，将其通过硅胶色谱法纯化(0%至50% EtOAc/己烷，历时30分钟)，得到65 mg白色固体。LCMS (M+1)= 383.3。
步骤I3-1: 5-{3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-1H-吲唑(I3): 将5-{3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-2-氟苯甲醛，I2(60 mg，0.157)加入至THF (1.0 mL)和肼(50.2 mmol，1.6 mL)的溶液中。将反应混合物加热至100°达16小时。然后在真空中除去肼，得到白色固体，将其吸收于DCM中并搅拌。将混合物过滤并将固体用DCM洗涤，干燥并收集，得到55 mg期望的产物。1H NMR (DMSO) δ 8.32 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.83 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 8.8Hz. 1H), 7.3 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.15 (dd, J= 7.8 Hz, J= 4.7 hz, 1H), 7.01 (d, J= 8.6 Hz, 2H), LCMS (M+1)= 383.3，HRMS计算值= 371.0622，测量值= 371.0622。
氮杂吲哚CMI
方案J
Figure 960460DEST_PATH_IMAGE062
Figure 13866DEST_PATH_IMAGE063
。
方案J: 化学试剂
J1： 6-溴-3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸乙酯(J1) : 参见附录2
J3： 苯基溴化镁(J3) : 可商购自Fisher Scientific
J5： 苄胺(J5) : 可商购自Fisher Scientific。
方案J: 合成方法
步骤J2 : 3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醛 (J2): 将6-溴-3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸乙酯(1.7 g，4.13 mmol)溶解于无水THF(42 mL)中并在氩气气氛下放置。将氢化铝锂(12.4 mL，24.8 mmol，2 M溶液)滴加至该搅拌中的溶液中并将所得溶液加热至回流达16小时。然后将反应混合物冷却至0 ℃并用酒石酸钠钾水溶液淬灭并搅拌3小时。将所得溶液用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，得到888 mg {3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}甲醇，为白色固体。将{3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}甲醇(888 mg，3.05 mmol)、4-甲基吗啉N-氧化物(465 mg，3.97 mmol)和4 ?筛(sieves)(600 mg)溶解于无水二氯甲烷(30 mL)中并在氩气气氛下放置。将作为固体的四丙基过钌酸铵(tetrapropylammonium perruthenate)(107 mg，0.305 mmol)分批加入至该搅拌中的溶液中，然后将所得溶液在25 ℃搅拌16小时。将粗反应混合物滤过硅藻土垫并在真空中浓缩。将粗产物用硅胶色谱法纯化(300 g，使用15-75%乙酸乙酯于己烷中的梯度)，得到654 mg期望的醛，为无色油状物。LCMS (M+1) = 289.2。
步骤J4 : {3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}(苯基)甲醇(J4)：在氩气气氛下将3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醛(J2) (35 mg，0.121 mmol)溶解于无水THF (1.2 mL)中并冷却至0 ℃。经由注射器滴加苯基溴化镁(303 μL，0.303 mmol，1 M溶液)。使所得溶液在0℃搅拌2小时。将反应混合物用氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。将粗产物用反相色谱法纯化。将适当的级分萃取至乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，得到21 mg黄色油状物。1H NMR (CDCl3): δ 8.31 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50-7.40 (m, 5H), 7.10 (dd, J = 7.9 Hz, 4.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.39 (s, 1H)。LCMS (M+1) = 367.3，HRMS计算值= 367.0666，测量值= 367.0663。
步骤J6 :  N -苄基-1-{3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}甲胺(J6): 将3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醛(J2) (25 mg，0.087 mmol)和苄胺(46.4 mg，0.433 mmol)溶解于二氯乙烷(1.0 mL)中并在氩气气氛下放置。分批加入作为固体的三乙酰氧基硼氢化钠(27.5 mg，0.130 mmol)并使所得溶液在25 ℃搅拌过夜达16小时。然后将粗反应混合物滤过硅藻土垫并在真空中浓缩。将粗产物用反相色谱法纯化。将适当的级分萃取至乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，得到19 mg无色油状物。1H NMR (CDCl3): δ 8.30 (dd, J = 4.8 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 7.8 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.35-7.20 (m, 5H), 7.15 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 7.8 Hz, 4.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.81 (s, 2H)。LCMS (M+1) = 380.3，HRMS计算值= 380.0983，测量值= 380.0986。
                                                                        序列表
 
<110> Walji, Abbas M.
           Nantermet, Philippe G.
           Moore, Keith P.
           Storr, Rachel Anne
           Vassallo, Laura
           Kreatsoulas, Constantine
 
<120> 可用作FAAH调节剂的氮杂吲哚衍生物
 
<130> MRL-BRE-00036
 
<150> 61/331,974
<151> 2010-05-06
 
<160> 3
 
<170> FastSEQ for Windows Version 4.0
 
<210> 1
<211> 36
<212> DNA
<213> 未知的
 
<220>
<223> 引物
 
<400> 1
caaggtaccg ccaccatggt gctgagcgaa gtgtgg                           36
 
<210> 2
<211> 30
<212> DNA
<213> 未知的
 
<220>
<223> 引物
 
<400> 2
ccggaattct caagatggcc gcttttcagg                                  30
 
<210> 3
<211> 30
<212> DNA
<213> 未知的
 
<220>
<223> 引物
 
<400> 3
ccggaattct cacgatggct gcttttgagg                                  30

Claims (18)

1.式I的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
或其药学上可接受的盐，其中：
n为0、1或2；
X1选自C或N；
X2为S或SO或SO2；
R1选自下组：
(7)   氢，
(8)   C1-4烷基，
(9)   芳基，
(10)   HET1，
(11)   (CH2)–芳基，和
(12)   (CH2)–HET1，
其中选择(2)以及选择(3)、(4)、(5)和(6)的芳基或HET1任选被选自羟基、卤代、CF3和OCH3的取代基单取代或二取代；
R2选自下组：
(1)   氢，
(2)   芳基，
(3)   HET2，
(4)   (CH2)–芳基，
(5)   (CH2)–HET2，
(6)   –C1-6烷基，
(7)   –C2-6烯基，
(8)   –C3-6环烷基，
(9)   –CH2-C3-6环烷基，
(10)   –C3-6环烯基，
(11)   –NH–(CH2)–芳基，
(12)   –CH2–NH–R19R20，
(13)   –NH–C3-7环烷基，
(14)   –NH–C(O)R8，
其中R8选自下组
      (a)   芳基，
      (b)   HET3，
      (c)   (CH2)-芳基，
      (d)   (CH2)-HET3，
      (e)   –C1-6烷基，
      (f)   –C3-7环烷基，
(15)   –C(O)NR9R10，
其中R9和R10各自独立地选自下组
      (a)   氢，
      (b)   羟基，
      (c)   芳基，
      (d)   HET4，
      (e)   任选被1-4个甲基取代的–C3-6环烷基，
      (f)   –OC3-6环烷基，
      (g)   任选被羟基、HET5或C3-6环烷基单取代或二取代的–C1-4烷基，
      (h)   –OC1-4烷基，
      (i)   –C(O)CH3，
      (j)   单卤代、二卤代或三卤代C1-4烷基，和
      (k)   单卤代、二卤代或三卤代–OC1-4烷基，
      或者
      R9和R10与和它们此处相连接的原子一起形成4-7个原子的杂环，所述环含有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，所述环任选被独立地选自卤代、羟基、氧代、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、–C(O)-C1-4烷基、–S(O)nC1-4烷基和C(O)-NRaRb的取代基单取代或二取代，其中Ra 和Rb各自独立地选自氢和甲基，
其中R2的选择(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)和(13)各自任选被独立地选自下组的取代基单取代或二取代：
      (a)   卤代，
      (b)   –CN，
      (c)   单卤代、二卤代或三卤代C1-4烷基，
      (d)   单卤代、二卤代或三卤代OC1-4烷基，
      (e)   任选被羟基、卤代或氨基取代的-OC1-4烷基，
      (f)   任选被一个或两个选自羟基、CN、–CHF2、–CF3、–NH2和–OCH3的取代基取代的–C1-4烷基，
      (g)   任选被一个或两个选自羟基、CN、–CHF2、–CF3、–NH2和–OCH3的取代基取代的–C2-6烯基，
      (h)   任选被羟基、卤代或CN取代的–C3-6环烷基，
      (i)   –S(O)nC1-4烷基，
      (j)   –S(O)nNR11R12，
      (k)   –C(O)-OH，
      (l)   任选被卤代、羟基、苯基或甲氧基取代的–C(O)-OC1-4烷基，其中所述苯基任选被卤代、羟基、苯基或甲氧基取代，
      (m)   –C(O)-O-芳基，
      (n)   –C(O)-NR13R14，
      (o)   任选被卤代单取代、二取代或三取代的–C(O)-C1-4烷基，
      (p)   –C1-4烷基-C(O)-O-C1-4烷基，其中所述CH2可以任选被C1-4烷基或羟基取代，
      (q)   –CH2-C(O)NR15R16，其中所述CH2可以任选被C1-4烷基或羟基取代，
      (r)   –NR17R18，
      (s)   羟基，和
      (t)   氧代，
其中R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19各自独立地选自H和C1-4烷基，所述基团任选被羟基取代，并且
R20选自H和任选被芳基取代的C1-4烷基、HET6，所述基团任选被羟基或1-4个甲基取代，
或者R11和R12或R13和R14或R19和R20可以与和它们此处相连接的原子一起形成4-7个原子的5元杂环，所述环含有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，所述环任选被独立地选自卤代、羟基、氧代、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、–C(O)-C1-4烷基和–S(O)nC1-4烷基的取代基单取代或二取代；
R3选自下组：
(1)   芳基，
(2)   HET7，
(3)   –C1-6烷基，
(4)   –C3-6环烷基，和
(5)   单卤代、二卤代或三卤代C3-6环烷基，
其中选择(1)、(2)和(3)各自任选被独立地选自下组的取代基单取代或二取代：
      (a)   羟基，
      (b)   卤代，
      (c)    –CF3，
      (d)   –OCF3，
      (e)   甲基，和
      (f)   甲氧基；
R4、R5和R6各自独立地选自下组：
(1)   氢，
(2)   卤素，
(3)   芳基，
(4)   HET5，
(5)   (CH2)–芳基，
(6)   (CH2)–HET5，
(7)   –C1-6烷基，和
(8)   –C3-6环烷基；
其中选择(7)以及选择(3)、(4)、(5)和(6)的芳基或HET5任选被选自羟基、卤代、CF3和OCH3的取代基单取代或二取代；
R7选自下组：
(1)   氢，
(2)   卤素，
(3)   HET8，和
(4)   –C1-6烷基，
其中选择(3)和(4)各自任选被选自羟基、C3-6环烷基、–C(O)-NH2、苯基和HET9的取代基单取代或二取代，
条件是当X1为N时R7不为卤素。
2.根据权利要求1的化合物，其中：
X1为N。
3.根据权利要求1的化合物，其中：
X2为S。
4.根据权利要求1的化合物，其中：
R1选自下组：
(1)   氢，和
(2)   C1-4烷基，
其中选择(2)任选被选自羟基、卤代、CF3和OCH3的取代基单取代或二取代。
5.根据权利要求1的化合物，其中：
R2选自下组：
(1)   氢，
(2)   芳基，
(3)   (CH2)–芳基，
(4)   (CH2)–HET2，
(5)   –C1-6烷基，
(6)   –C3-6环烷基，
(7)   –CH2-C3-6环烷基，
(8)   –C3-6环烯基，
(9)   –CH2–NH–R19R20，
(10)   –NH–C3-6环烷基，和
(11)   –C(O)NR9R10，
其中R9和R10各自独立地选自下组
      (a)   氢，
      (c)   芳基，
      (d)   HET4，
      (e)   任选被1-4个甲基取代的–C3-6环烷基，
      (f)   –OC3-6环烷基，
      (g)   任选被羟基、HET5或C3-6环烷基单取代或二取代的–C1-4烷基，和
      (h)   –OC1-4烷基，
      或者
      R9和R10与和它们此处相连接的原子一起形成4-7个原子的杂环，所述环含有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，所述环任选被独立地选自卤代、羟基、氧代、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、–C(O)-C1-4烷基、–S(O)nC1-4烷基和C(O)-NRaRb的取代基单取代或二取代，其中Ra 和Rb各自独立地选自氢和甲基，
其中R2的选择(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)和(10)各自任选被独立地选自下组的取代基单取代或二取代：
      (a)   卤代，
      (b)   –CN，
      (c)   单卤代、二卤代或三卤代C1-4烷基，
      (d)   单卤代、二卤代或三卤代OC1-4烷基，
      (e)   任选被羟基、卤代或氨基取代的-OC1-4烷基，
      (f)   任选被一个或两个选自羟基、CN、–CHF2、–CF3、–NH2和–OCH3的取代基取代的–C1-4烷基，
      (g)   任选被一个或两个选自羟基、CN、–CHF2、–CF3、–NH2和–OCH3的取代基取代的–C2-6烯基，
      (h)   任选被羟基、卤代或CN取代的–C3-6环烷基，
      (i)   –S(O)nC1-4烷基，
      (j)   –S(O)nNR11R12，
      (k)   –C(O)-OH，
      (l)   任选被卤代、羟基、苯基或甲氧基取代的–C(O)-OC1-4烷基，其中所述苯基任选被卤代、羟基、苯基或甲氧基取代，
      (m)   –C(O)-O-芳基，
      (n)   –C(O)-NR13R14，
      (o)   任选被卤代单取代、二取代或三取代的–C(O)-C1-4烷基，
      (p)   –C1-4烷基-C(O)-O-C1-4烷基，其中所述CH2可以任选被C1-4烷基或羟基取代，
      (q)   –CH2-C(O)NR15R16，其中所述CH2可以任选被C1-4烷基或羟基取代，
      (r)   –NR17R18，
      (s)   羟基，和
      (t)   氧代，
其中R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19各自独立地选自H和C1-4烷基，所述基团任选被羟基取代，并且
R20选自H和任选被芳基取代的C1-4烷基、HET6，所述基团任选被羟基或1-4个甲基取代，
或者R11和R12或R13和R14或R19和R20可以与和它们此处相连接的原子一起形成4-7个原子的5元杂环，所述环含有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，所述环任选被独立地选自卤代、羟基、氧代、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、–C(O)-C1-4烷基和–S(O)nC1-4烷基的取代基单取代或二取代。
6.根据权利要求5的化合物，其中
R2选自下组：
(1)   苯基，
(2)   –C1-6烷基，
(3)   –C(O)NR9R10，
其中R9和R10各自独立地选自下组
      (a)   芳基，
      (b)   HET4，
      (c)   任选被1-4个甲基取代的–C3-6环烷基，
      (d)   任选被羟基、HET5或C3-6环烷基单取代或二取代的–C1-4烷基，
      或者
      R9和R10与和它们此处相连接的原子一起形成5或6个原子的杂环，所述环含有1或2个选自N、O和S的杂原子，所述环任选被独立地选自羟基、–C(O)-C1-4烷基和C(O)-NRaRb的取代基单取代或二取代，其中Ra和Rb各自独立地选自氢和甲基，
其中R2的选择(1)、(2)和(3)各自任选被独立地选自下组的取代基单取代或二取代：
      (a)   卤代，
      (b)   –CN，
      (c)   单卤代、二卤代或三卤代C1-4烷基，
      (d)   单卤代、二卤代或三卤代OC1-4烷基，
      (e)   任选被羟基、卤代或氨基取代的-OC1-4烷基，
      (f)   任选被一个或两个选自羟基、CN、–CHF2、–CF3、–NH2和–OCH3的取代基取代的–C1-4烷基，
      (g)   任选被一个或两个选自羟基、CN、–CHF2、–CF3、–NH2和–OCH3的取代基取代的–C2-6烯基，
      (h)   任选被羟基、卤代或CN取代的–C3-6环烷基，
      (i)   –S(O)nC1-4烷基，
      (j)   –S(O)nNR11R12，
      (k)   –C(O)-OH，
      (l)   任选被卤代、羟基、苯基或甲氧基取代的–C(O)-OC1-4烷基，其中所述苯基任选被卤代、羟基、苯基或甲氧基取代，
      (m)   –C(O)-O-芳基，
      (n)   –C(O)-NR13R14，
      (o)   任选被卤代单取代、二取代或三取代的–C(O)-C1-4烷基，
      (p)   –C1-4烷基-C(O)-O-C1-4烷基，其中所述CH2可以任选被C1-4烷基或羟基取代，
      (q)   –CH2-C(O)NR15R16，其中所述CH2可以任选被C1-4烷基或羟基取代，
      (r)   –NR17R18，
      (s)   羟基，和
      (t)   氧代，
其中R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18各自独立地选自H和C1-4烷基，所述基团任选被羟基取代。
7.根据权利要求6的化合物，其中
R2选自下组：
(1)   苯基，
(2)   –C1-6烷基，
(3)   –C(O)NR9R10，
其中R9和R10各自独立地选自下组
      (a)   芳基，
      (b)   HET4，
      (c)   任选被1-4个甲基取代的–C3-6环烷基，
      (d)   任选被羟基、HET5或C3-6环烷基单取代或二取代的–C1-4烷基，
      或者
      R9和R10与和它们此处相连接的原子一起形成5或6个原子的杂环，所述环含有1或2个选自N、O和S的杂原子，所述环任选被独立地选自羟基、–C(O)-C1-4烷基和C(O)-NRaRb的取代基单取代或二取代，其中Ra 和Rb各自独立地选自氢和甲基，
其中R2的选择(1)、(2)和(3)各自任选被独立地选自下组的取代基单取代或二取代：
      (a)   卤代，
      (b)   单卤代、二卤代或三卤代C1-4烷基，
      (c)   任选被羟基、卤代或氨基取代的-OC1-4烷基，
      (d)   任选被一个或两个选自羟基、CN、–CHF2、–CF3、–NH2和–OCH3的取代基取代的–C1-4烷基，
      (e)   –C(O)-O-芳基，
      (f)   –C(O)-NR13R14，
      (g)   –NR17R18，和
      (h)   羟基，
其中R13、R14、R17、R18各自独立地选自H和C1-4烷基，所述基团任选被羟基取代。
8.根据权利要求1的化合物，其中
R3选自下组：
(1)   芳基，和
(2)   HET7，
其中选择(1)和(2)各自任选被独立地选自下组的取代基单取代或二取代：
      (a)   卤代，和
      (b)   甲基。
9.根据权利要求8的化合物，其中
R3为任选取代的：
(1)   苯基，
(2)   吡啶基，
(3)    哒嗪基，和
(4)   嘧啶基。
10.根据权利要求1的化合物，其中
R4和R5各自为氢。
11.根据权利要求1的化合物，其中
R7选自下组：
(1)   氢，
(2)   卤素，和
(3)   HET8，
其中选择(3)任选被选自羟基、C3-6环烷基、–C(O)-NH2、苯基和HET9的取代基单取代或二取代。
12.根据权利要求1的下式的化合物
Figure 363064DEST_PATH_IMAGE002
或其药学上可接受的盐，其中
n为0、1或2；
R1选自下组：
(1)   氢，和
(2)   C1-4烷基，
其中选择(2)任选被选自羟基、卤代、CF3和OCH3的取代基单取代或二取代；
R2选自下组：
(1)   苯基，
(2)   –C1-6烷基，和
(3)   –C(O)NR9R10，
其中R9和R10各自独立地选自下组
      (a)   芳基，
      (b)   HET4，
      (c)   任选被1-4个甲基取代的–C3-6环烷基，
      (d)   任选被羟基、HET5或C3-6环烷基单取代或二取代的–C1-4烷基，
      或者
      R9和R10与和它们此处相连接的原子一起形成5或6个原子的杂环，所述环含有1或2个选自N、O和S的杂原子，所述环任选被独立地选自羟基、–C(O)-C1-4烷基和C(O)-NRaRb的取代基单取代或二取代，其中Ra和Rb各自独立地选自氢和甲基，
其中R2的选择(1)、(2)和(3)各自任选被独立地选自下组的取代基单取代或二取代：
      (a)   卤代，
      (b)   –CN，
      (c)   单卤代、二卤代或三卤代C1-4烷基，
      (d)   单卤代、二卤代或三卤代OC1-4烷基，
      (e)   任选被羟基、卤代或氨基取代的-OC1-4烷基，
      (f)   任选被一个或两个选自羟基、CN、–CHF2、–CF3、–NH2和–OCH3的取代基取代的–C1-4烷基，
      (g)   任选被一个或两个选自羟基、CN、–CHF2、–CF3、–NH2和–OCH3的取代基取代的–C2-6烯基，
      (h)   任选被羟基、卤代或CN取代的–C3-6环烷基，
      (i)   –S(O)nC1-4烷基，
      (j)   –S(O)nNR11R12，
      (k)   –C(O)-OH，
      (l)   任选被卤代、羟基、苯基或甲氧基取代的–C(O)-OC1-4烷基，其中所述苯基任选被卤代、羟基、苯基或甲氧基取代，
      (m)   –C(O)-O-芳基，
      (n)   –C(O)-NR13R14，
      (o)   任选被卤代单取代、二取代或三取代的–C(O)-C1-4烷基，
      (p)   –C1-4烷基-C(O)-O-C1-4烷基，其中所述CH2可以任选被C1-4烷基或羟基取代，
      (q)   –CH2-C(O)NR15R16，其中所述CH2可以任选被C1-4烷基或羟基取代，
      (r)   –NR17R18，
      (s)   羟基，和
      (t)   氧代，
其中R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18各自独立地选自H和C1-4烷基，所述基团任选被羟基取代；
R3选自下组：
(1)   芳基，和
(2)   HET7，
其中选择(1)和(2)各自任选被独立地选自下组的取代基单取代或二取代：
      (a)   卤代，和
      (b)   甲基；
R6选自下组：
(1)   氢，
(2)   卤素，
(3)   芳基，
(4)   HET5，
(5)   (CH2)–芳基，
(6)   (CH2)–HET5，
(7)   –C1-6烷基，和
(8)   –C3-7环烷基；
其中选择(7)以及选择(3)、(4)、(5)和(6)的芳基或HET5任选被选自羟基、卤代、CF3和OCH3的取代基单取代或二取代；并且
R7选自下组：
(1)   氢，
(2)   卤素，和
(3)   HET8，
其中选择(3)任选被选自羟基、C3-6环烷基、–C(O)-NH2、苯基和HET9的取代基单取代或二取代。
13.根据权利要求12的下式的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
或其药学上可接受的盐，其中：
n为0、1或2；
R1选自下组：
(1)   氢，和
(2)   C1-4烷基，
其中选择(2)任选被选自羟基、卤代、CF3和OCH3的取代基单取代或二取代；
R2选自下组：
(1)   苯基，
(2)   –C1-6烷基，
(3)   –C(O)NR9R10，
其中R9和R10各自独立地选自下组
      (a)   芳基，
      (b)   HET4，
      (c)   任选被1-4个甲基取代的–C3-6环烷基，
      (d)   任选被羟基、HET5或C3-6环烷基单取代或二取代的–C1-4烷基，
      或者
      R9和R10与和它们此处相连接的原子一起形成5或6个原子的杂环，所述环含有1或2个选自N、O和S的杂原子，所述环任选被独立地选自羟基、–C(O)-C1-4烷基和C(O)-NRaRb的取代基单取代或二取代，其中Ra 和Rb各自独立地选自氢和甲基，
其中R2的选择(1)、(2)和(3)各自任选被独立地选自下组的取代基单取代或二取代：
      (a)   卤代，
      (b)   单卤代、二卤代或三卤代C1-4烷基，
      (c)   任选被羟基、卤代或氨基取代的-OC1-4烷基，
      (d)   任选被一个或两个选自羟基、CN、–CHF2、–CF3、–NH2和–OCH3的取代基取代的–C1-4烷基，
      (e)   –C(O)-O-芳基，
      (f)   –C(O)-NR13R14，
      (g)   –NR17R18，和
      (h)   羟基，
其中R13、R14、R17、R18各自独立地选自H和C1-4烷基，所述基团任选被羟基取代；
R3选自
(1)   苯基，
(2)   吡啶基，
(3)   哒嗪基，和
(4)   嘧啶基，
其中R3任选被选自卤代和甲基的取代基单取代或二取代；
R6选自下组：
(1)   氢，
(2)   卤素，
(3)   芳基，
(4)   HET5，
(5)   (CH2)–芳基，
(6)   (CH2)–HET5，
(7)   –C1-6烷基，和
(8)   –C3-7环烷基；
其中选择(7)以及选择(3)、(4)、(5)和(6)的芳基或HET5任选被选自羟基、卤代、CF3和OCH3的取代基单取代或二取代；并且
R7选自下组：
(1)   氢，
(2)   卤素，和
(3)   HET8，
其中选择(3)任选被选自羟基、C3-6环烷基、–C(O)-NH2、苯基和HET9的取代基单取代或二取代。
14.根据权利要求1的化合物，其选自下组：
  3-[(4-氯苯基)硫基]-2-[4-(甲基硫基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，   3-[(4-氯苯基)硫基]-2-[4-(甲基硫基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，   1-(4-{3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}苯基)-2,2,2-三氟乙醇，   2-(4-{3-[(5-氯吡啶-2-基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}苯基)丙-2-醇，   3-[(5-氯吡啶-2-基)硫基]-2-[4-(甲基硫基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，   3-[(5-氯吡啶-2-基)硫基]-2-[6-(甲基亚磺酰基)吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，   3-[(4-氯苯基)硫基]-2-[6-(甲基硫基)吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，   3-[(4-氯苯基)硫基]-2-[4-(丙-2-基氧基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，   3-[(4-氯苯基)硫基]-2-[2-(甲氧基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，   3-[(5-氯吡啶-2-基)硫基]-2-[4-(甲基硫基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，   N-(4-{3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}苯基)乙酰胺，   3-[(5-氯吡啶-2-基)硫基]-2-[4-(吗啉-4-基磺酰基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，   N-叔丁基-4-{3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}苯磺酰胺，   4-{3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}苯酚，   3-[(5-氯吡啶-2-基)硫基]-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，   1-(4-{3-[(5-氯吡啶-2-基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}苯基)-2,2,2-三氟乙醇，   4-{3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}苯甲酸甲酯，   4-{3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}苯胺，   4-{3-[(5-氯吡啶-2-基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}环己-3-烯-1-醇，   (4-{3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}苯基)甲醇，   1-(4-{3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}苯基)甲胺，   2-(4-{3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}苯基)丙-2-醇，   5-{3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮，   5-{3-[(5-氯吡啶-2-基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮，   5-{3-[(5-氯吡啶-2-基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮，   3-[(5-氯吡啶-2-基)硫基]-2-[2-(甲基亚磺酰基)嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，   3-[(4-氯苯基)硫基]-2-[6-(甲基亚磺酰基)吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，   3-[(4-氯苯基)硫基]-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶   3-[(4-氯苯基)硫基]-2-(3-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶   3-[(4-氯苯基)硫基]-2-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶   3-[(4-氯苯基)硫基]-2-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶   3-[(4-氯苯基)硫基]-2-(1H-吲哚-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶   3-[(4-氯苯基)硫基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶   1-(4-{3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}苯基)乙醇，   3-[(5-氯吡啶-2-基)硫基]-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，   3-[(4-氯苯基)硫基]-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-甲烷，   3-[(4-氯苯基)硫基]-2-(环戊-1-烯-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶   4-{3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}环己-3-烯-1-甲腈，   3-[(4-氯苯基)硫基]-2-(5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，   3-[(4-氯苯基)硫基]-2-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，   3-[(4-氯苯基)硫基]-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，   3-[(4-氯苯基)硫基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，   3-[(4-氯苯基)硫基]-1H,1'H-2,4'-双吡咯并[2,3-b]吡啶，   3-[(4-氯苯基)硫基]-2-(噻吩-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，   1-(5-{3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}噻吩-2-基)乙酮，   3-[(4-氯苯基)硫基]-2-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，   3-[(4-氯苯基)硫基]-2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，   4-{3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}噻吩-3-甲腈，   3-[(4-氯苯基)硫基]-2-(噻吩-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，   (3E)-4-{3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-2-甲基丁-3-烯-2-醇，   3-[(4-氯苯基)硫基]-2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，   4-{3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}环己-3-烯-1-醇，   3-[(4-氯苯基)硫基]-2-(6-环丙基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，   (4E)-5-{3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}戊-4-烯-2-醇，   3-[(4-氯苯基)硫基]-2-{(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，   3-[(4-氯苯基)硫基]-2-(环己-1-烯-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，   3-[(4-氯苯基)硫基]-2-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，   5-{3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-2-甲基-2H-吲唑，   3-[(4-氯苯基)硫基]-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，   5-{3-[(5-氯吡啶-2-基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-2-甲基-2H-吲唑，   3-[(4-氯苯基)硫基]-2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，   4-{3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}环己-3-烯-1-胺，   4-{3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}环己-3-烯-1-羧酸，   4-{3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-N-乙基环己-3-烯-1-羧酰胺，   4-{3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-N-(2-羟基乙基)环己-3-烯-1-羧酰胺，   (4-{3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}环己-3-烯-1-基)甲醇，   (顺式-4-{3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}环己基)甲醇，   (反式-4-{3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}环己基)甲醇，   3-[(4-氯苯基)硫基]-N-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酰胺，   3-[(4-氯苯基)硫基]-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酰胺，   3-[(4-氯苯基)硫基]-N-(4,4-二甲基环己基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酰胺，   3-[(4-氯苯基)硫基]-N-(2-环己基-2-羟基乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酰胺，   3-[(4-氯苯基)硫基]-N-(3,4-二羟基苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酰胺，   {3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}(2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)甲酮，   3-[(4-氯苯基)硫基]-N-[1-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基)乙基]-N-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酰胺，   3-[(4-氯苯基)硫基]-N-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酰胺，   N-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酰胺，   3-[(4-氯苯基)硫基]-N-(1H-吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酰胺，   3-[(4-氯苯基)硫基]-N-环己基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酰胺，   3-[(4-氯苯基)硫基]-N-(2-羟基乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酰胺，   3-[(4-氯苯基)硫基]-N-(3-羟基丙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酰胺，   3-[(4-氯苯基)硫基]-N-[(2R)-1-羟基丙-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酰胺，   3-[(4-氯苯基)硫基]-N-(4-羟基丁基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酰胺，   3-[(4-氯苯基)硫基]-N-{[4-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酰胺，   5-{3-[(4-氯苯基)硫基]-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-1H-吲唑，   4-{3-[(4-氯苯基)硫基]-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}环己-3-烯-1-醇，   2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-[(4-氯苯基)硫基]-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶，   反式-4-{3-[(4-氯苯基)硫基]-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}环己醇，   3-[(4-氯苯基)硫基]-2-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶，   5-{3-[(5-氯吡啶-2-基)硫基]-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-1H-吲唑，   1-(4-{3-[(4-氯苯基)硫基]-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}苯基)-2,2,2-三氟乙醇，   2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-[(5-氯吡啶-2-基)硫基]-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶，   2-{2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-[(4-氯苯基)硫基]-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}乙醇，   2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-[(4-氯苯基)硫基]-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶，   1-(4-{3-[(5-氯吡啶-2-基)硫基]-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}苯基)-2,2,2-三氟乙醇，   2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-[(4-氯苯基)硫基]-7-(环丙基甲基)-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶，   反式-4-{3-[(5-氯吡啶-2-基)硫基]-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}环己醇，   2-{3-[(5-氯吡啶-2-基)硫基]-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}乙醇，   3-[(4-氯苯基)硫基]-N-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酰胺，   4-{3-[(5-氯吡啶-2-基)硫基]-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}环己-3-烯-1-醇，   2-{2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-[(5-氯吡啶-2-基)硫基]-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}乙醇，   3-{2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-[(4-氯苯基)硫基]-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}丙酰胺，   2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-[(4-氯苯基)硫基]-7-[2-(1H-吡咯-1-基)乙基]-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶，   顺式-4-{3-[(5-氯吡啶-2-基)硫基]-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}环己醇，   3-[(4-氯苯基)硫基]-N-(1H-吲唑-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酰胺，   1-(4-{3-[(4-氯苯基)硫基]-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}苯基)-2,2-二氟乙醇，   3-[(4-氯苯基)硫基]-N-(4-羟基环己基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酰胺，   (3S)-4-{3-[(4-氯苯基)硫基]-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-2,3-二甲基丁-2-醇，   5-{3-[(4-氯苯基)硫基]-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮，   5-{3-[(4-氯苯基)硫基]-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-2-甲基-2H-吲唑，   5-{3-[(5-氯吡啶-2-基)硫基]-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-2-甲基-2H-吲唑，   5-{3-[(5-氯吡啶-2-基)硫基]-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮，   4-{3-[(4-氯苯基)硫基]-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-羧酸甲酯，   1-(4-{3-[(4-氯苯基)硫基]-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}苯基)-2,2,2-三氟乙醇，   反式-4-{3-[(4-氯苯基)硫基]-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}环己醇，   2-{2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}乙醇，   3-{3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}丙酸乙酯，   3-[(4-氯苯基)硫基]-2-(环己基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，   (2S)-3-{3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-2-甲基丙酸甲酯，   4-{3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}丁腈，   3-[(4-氯苯基)硫基]-2-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，   2-{3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}苄腈，   3-[(4-氯苯基)硫基]-2-(吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3b]吡啶，   4-{3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}丁酸乙酯，   1-(4-{3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇，   4-{3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}丁-1-醇，   (2S)-3-{3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-2-甲基丙-1-醇，   (3S)-4-{3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-2,3-二甲基丁-2-醇，   N-({3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}甲基)四氢-2H-吡喃-4-胺，   1-({3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}甲基)哌啶-4-醇，   1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基{3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}甲醇，   {3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}(4-甲氧基苯基)甲醇，   1-{3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-2-甲基丙-1-醇，和   N-({3-[(4-氯苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}甲基)-2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-胺，
或其药学上可接受的盐。
15.药物组合物，其包括惰性载体和权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
16.一种在需要这样的治疗的患者中治疗FAAH介导的疾病的方法，其包括：向需要这样的治疗的患者给予治疗有效量的根据权利要求1的式I的化合物和药学上可接受的载体。
17.根据权利要求14的方法，其中所述疾病选自骨关节炎、类风湿性关节炎、糖尿病性神经病变、带状疱疹神经痛、疼痛、纤维肌痛、疼痛、偏头痛、睡眠障碍、阿尔茨海默病和帕金森病。
18.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗哺乳动物中与FAAH的过量有关的生理学病症的药物中的用途。
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C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
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Application publication date: 20130206