JP2013525490A - Faahのモジュレータとして有用なアザインドール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2010年5月6日に出願された米国仮特許出願第61/331,974号の優先権を主張する。
nは、0、1または2であり;
X1は、CまたはNより選択され;
X2は、SまたはSOまたはSO2であり;
R1は:
(1)水素、
(2)C1−4アルキル、
(3)アリール、
(4)HET1、
(5)(CH2)−アリール、および
(6)(CH2)−HET1
から成る群より選択され、
選択肢(2)、ならびに(3)、(4)、(5)および(6)のアリールまたはHET1は、ヒドロキシ、ハロ、CF3およびOCH3より選択される置換基によって1または2置換されていてもよく;
R2は:
(1)水素、
(2)アリール、
(3)HET2、
(4)(CH2)−アリール、
(5)(CH2)−HET2、
(6)−C1−6アルキル、
(7)−C2−6アルケニル、
(8)−C3−6シクロアルキル、
(9)−CH2−C3−6シクロアルキル、
(10)−C3−6シクロアルケニル、
(11)−NH−(CH2)−アリール、
(12)−CH2−NH−R19R20、
(13)−NH−C3−7シクロアルキル、
(14)−NH−C(O)R8、
(R8は:
(a)アリール、
(b)HET3、
(c)(CH2)−アリール、
(d)(CH2)−HET3、
(e)−C1−6アルキル、および
(f)−C3−7シクロアルキルから成る群より選択される。)
(15)−C(O)NR9R10
(R9およびR10は、
(a)水素、
(b)ヒドロキシル、
(c)アリール、
(d)HET4、
(e)1から4個のメチル基によって置換されていてもよい−C3−6シクロアルキル、
(f)−OC3−6シクロアルキル、
(g)ヒドロキシル、HET5もしくはC3−6シクロアルキルによって1もしくは2置換されていてもよい−C1−4アルキル、
(h)−OC1−4アルキル、
(i)−C(O)CH3、
(j)モノ、ジもしくはトリ−ハロC1−4アルキル、および
(k)モノ、ジもしくはトリ−ハロ−OC1−4アルキル
から成る群よりそれぞれ独立して選択され、
または
R9およびR10はひとまとめにされて、これらが結合する原子と共に環を形成して、4から7個の原子の複素環式環が形成され、前記環は、N、OおよびSより選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子を含有し、前記環は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、C1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、−C(O)−C1−4アルキル、−S(O)nC1−4アルキルおよびC(O)−NRaRbより独立して選択される置換基によって1もしくは2置換されていてもよく、RaおよびRbは、水素およびメチルよりそれぞれ独立して選択される。)
から成る群より選択され、
R2の選択肢(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)および(13)は:
(a)ハロ、
(b)−CN、
(c)モノ、ジまたはトリ−ハロC1−4アルキル、
(d)モノ、ジまたはトリ−ハロOC1−4アルキル、
(e)ヒドロキシル、ハロまたはアミノによって置換されていてもよい−OC1−4アルキル、
(f)ヒドロキシル、CN、−CHF2、−CF3、−NH2および−OCH3より選択される1または2個の置換基によって置換されていてもよい−C1−4アルキル、
(g)ヒドロキシル、CN、−CHF2、−CF3、−NH2および−OCH3より選択される1または2個の置換基によって置換されていてもよい−C2−6アルケニル、
(h)ヒドロキシ、ハロまたはCNによって置換されていてもよい−C3−6シクロアルキル、
(i)−S(O)nC1−4アルキル、
(j)−S(O)nNR11R12、
(k)−C(O)−OH、
(l)ハロ、ヒドロキシ、フェニルまたはメトキシによって置換されていてもよい−C(O)−OC1−4アルキル(フェニルはハロ、ヒドロキシ、フェニルまたはメトキシによって置換されていてもよい)、
(m)−C(O)−O−アリール、
(n)−C(O)−NR13R14、
(o)ハロによって1、2または3置換されていてもよい−C(O)−C1−4アルキル、
(p)−C1−4アルキル−C(O)−O−C1−4アルキル(しかしCH2がC1−4アルキルまたはヒドロキシルによって置換されていてもよい)、
(q)−CH2−C(O)NR15R16(しかしCH2がC1−4アルキルまたはヒドロキシによって置換されていてもよい)、
(r)−NR17R18、
(s)ヒドロキシル、および
(t)オキソ
から成る群より独立して選択される置換基によってそれぞれ1または2置換されていてもよく、
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19は、ヒドロキシルによって置換されていてもよいHおよびC1−4アルキルよりそれぞれ独立して選択され、ならびに
R20は、ヒドロキシルまたは1−4個のメチル基によって置換されていてもよい、アリール、HET6によって置換されていてもよいHおよびC1−4アルキルより選択され、
またはR11およびR12もしくはR13およびR14もしくはR19およびR20は、はひとまとめにされて、これらが結合する原子と共に環を形成して、4から7個の原子の5員複素環式環が形成され、前記環は、N、OおよびSより選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有し、前記環は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、C1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、−C(O)−C1−4アルキルおよび−S(O)nC1−4アルキルより独立して選択される置換基によって1または2置換されていてもよく;
R3は:
(1)アリール、
(2)HET7、
(3)−C1−6アルキル、
(4)−C3−6シクロアルキル、および
(5)モノ、ジまたはトリ−ハロC3−6シクロアルキル
から成る群より選択され、
選択肢(1)、(2)および(3)は:
(a)ヒドロキシ、
(b)ハロ、
(c)−CF3、
(d)−OCF3、
(e)メチル、および
(f)メトキシ
から成る群より独立して選択される置換基によってそれぞれ1または2置換されていてもよく;
R4、R5およびR6は:
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)アリール、
(4)HET5、
(5)(CH2)−アリール、
(6)(CH2)−HET5、
(7)−C1−6アルキル、および
(8)−C3−6シクロアルキル
から成る群よりそれぞれ独立して選択され;
選択肢(7)、ならびに選択肢(3)、(4)、(5)および(6)のアリールまたはHET5は、ヒドロキシル、ハロ、CF3およびOCH3より選択される置換基によって1または2置換されていてもよく;
R7は:
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)HET8、および
(4)−C1−6アルキル
から成る群より選択され、
選択肢(3)および(4)は、ヒドロキシル、C3−6シクロアルキル、−C(O)−NH2、フェニルおよびHET9より選択される置換基によってそれぞれ1または2置換されていてもよく、
ただしR7は、X1がNであるときにはハロゲン以外である。
(1)水素、および
(2)C1−4アルキル
から成る群より選択され、
選択肢(2)がヒドロキシル、ハロ、CF3およびOCH3より選択される置換基によって1または2置換されていてもよい。
R2は:
(1)水素、
(2)アリール、
(3)(CH2)−アリール、
(4)(CH2)−HET2、
(5)−C1−6アルキル、
(6)−C3−6シクロアルキル、
(7)−CH2−C3−6シクロアルキル、
(8)−C3−6シクロアルケニル、
(9)−CH2−NH−R19R20、
(10)−NH−C3−6シクロアルキル、および
(11)−C(O)NR9R10
(R9およびR10は、
(a)水素、
(c)アリール、
(d)HET4、
(e)1から4個のメチル基によって置換されていてもよい−C3−6シクロアルキル、
(f)−OC3−6シクロアルキル、
(g)ヒドロキシル、HET5もしくはC3−6シクロアルキルによって1もしくは2置換されていてもよい−C1−4アルキル、および
(h)−OC1−4アルキル
から成る群よりそれぞれ独立して選択され、
または
R9およびR10はひとまとめにされて、これらが結合する原子と共に環を形成して、4から7個の原子の複素環式環が形成され、前記環は、N、OおよびSより選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子を含有し、前記環は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、C1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、−C(O)C1−4アルキル、−S(O)nC1−4アルキルおよびC(O)−NRaRbより独立して選択される置換基によって1もしくは2置換されていてもよく、RaおよびRbは、水素およびメチルよりそれぞれ独立して選択される。)
から成る群より選択され、
R2の選択肢(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)および(10)は:
(a)ハロ、
(b)−CN、
(c)モノ、ジまたはトリ−ハロC1−4アルキル、
(d)モノ、ジまたはトリ−ハロOC1−4アルキル、
(e)ヒドロキシル、ハロまたはアミノによって置換されていてもよい−OC1−4アルキル、
(f)ヒドロキシル、CN、−CHF2、−CF3、−NH2および−OCH3より選択される1または2個の置換基によって置換されていてもよい−C1−4アルキル、
(g)ヒドロキシル、CN、−CHF2、−CF3、−NH2および−OCH3より選択される1または2個の置換基によって置換されていてもよい−C2−6アルケニル、
(h)ヒドロキシ、ハロまたはCNによって置換されていてもよい−C3−6シクロアルキル、
(i)−S(O)nC1−4アルキル、
(j)−S(O)nNR11R12、
(k)−C(O)−OH、
(l)ハロ、ヒドロキシ、フェニルまたはメトキシによって置換されていてもよい−C(O)−OC1−4アルキル(フェニルはハロ、ヒドロキシ、フェニルまたはメトキシによって置換されていてもよい)、
(m)−C(O)−O−アリール、
(n)−C(O)−NR13R14、
(o)ハロによって1、2または3置換されていてもよい−C(O)−C1−4アルキル、
(p)−C1−4アルキル−C(O)−O−C1−4アルキル(しかしCH2がC1−4アルキルまたはヒドロキシルによって置換されていてもよい)、
(q)−CH2−C(O)NR15R16(しかしCH2がC1−4アルキルまたはヒドロキシによって置換されていてもよい)、
(r)−NR17R18、
(s)ヒドロキシル、ならびに
(t)オキソ
から成る群より独立して選択される置換基によってそれぞれ1または2置換されていてもよく、
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19は、ヒドロキシルによって置換されていてもよいHおよびC1−4アルキルよりそれぞれ独立して選択され、ならびに
R20は、ヒドロキシルまたは1−4個のメチル基によって置換されていてもよいアリール、HET6によって置換されていてもよいHおよびC1−4アルキルより選択され、
またはR11およびR12もしくはR13およびR14もしくはR19およびR20はひとまとめにされて、これらが結合する原子と共に環を形成して、4から7個の原子の5員複素環式環が形成され、前記環は、N、OおよびSより選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有し、前記環は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、C1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、−C(O)−C1−4アルキルおよび−S(O)nC1−4アルキルより独立して選択される置換基によって1または2置換されていてもよい。
R2は:
(1)フェニル、
(2)−C1−6アルキル、および
(3)−C(O)NR9R10
(R9およびR10は、
(a)アリール、
(b)HET4、
(c)1から4個のメチル基によって置換されていてもよい−C3−6シクロアルキル、
(d)ヒドロキシル、HET5もしくはC3−6シクロアルキルによって1もしくは2置換されていてもよい−C1−4アルキル
から成る群よりそれぞれ独立して選択され、
または
R9およびR10はひとまとめにされて、これらが結合する原子と共に環を形成して、5または6個の原子の複素環式環が形成され、前記環は、N、OおよびSより選択される1または2個のヘテロ原子を含有し、前記環は、ヒドロキシル、−C(O)−C1−4アルキルおよびC(O)−NRaRbより独立して選択される置換基によって1もしくは2置換されていてもよく、RaおよびRbは、水素およびメチルよりそれぞれ独立して選択される。)
から成る群より選択され、
R2の選択肢(1)、(2)および(3)は:
(a)ハロ、
(b)−CN、
(c)モノ、ジまたはトリ−ハロC1−4アルキル、
(d)モノ、ジまたはトリ−ハロOC1−4アルキル、
(e)ヒドロキシル、ハロまたはアミノによって置換されていてもよい−OC1−4アルキル、
(f)ヒドロキシル、CN、−CHF2、−CF3、−NH2および−OCH3より選択される1または2個の置換基によって置換されていてもよい−C1−4アルキル、
(g)ヒドロキシル、CN、−CHF2、−CF3、−NH2および−OCH3より選択される1または2個の置換基によって置換されていてもよい−C2−6アルケニル、
(h)ヒドロキシ、ハロまたはCNによって置換されていてもよい−C3−6シクロアルキル、
(i)−S(O)nC1−4アルキル、
(j)−S(O)nNR11R12、
(k)−C(O)−OH、
(l)ハロ、ヒドロキシ、フェニルまたはメトキシによって置換されていてもよい−C(O)−OC1−4アルキル(フェニルはハロ、ヒドロキシ、フェニルまたはメトキシによって置換されていてもよい)、
(m)−C(O)−O−アリール、
(n)−C(O)−NR13R14、
(o)ハロによって1、2または3置換されていてもよい−C(O)−C1−4アルキル、
(p)−C1−4アルキル−C(O)−O−C1−4アルキル(しかしCH2がC1−4アルキルまたはヒドロキシルによって置換されていてもよい)、
(q)−CH2−C(O)NR15R16(しかしCH2がC1−4アルキルまたはヒドロキシによって置換されていてもよい)、
(r)−NR17R18、
(s)ヒドロキシル、ならびに
(t)オキソ
から成る群より独立して選択される置換基によってそれぞれ1または2置換されていてもよく、
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18は、ヒドロキシルによって置換されていてもよいHおよびC1−4アルキルよりそれぞれ独立して選択される。
R2は:
(1)フェニル、
(2)−C1−6アルキル、および
(3)−C(O)NR9R10
(R9およびR10は、
(a)アリール、
(b)HET4、
(c)1から4個のメチル基によって置換されていてもよい−C3−6シクロアルキル、
(d)ヒドロキシル、HET5もしくはC3−6シクロアルキルによって1もしくは2置換されていてもよい−C1−4アルキル
から成る群よりそれぞれ独立して選択され、
または
R9およびR10はひとまとめにされて、これらが結合する原子と共に環を形成して、5もしくは6個の原子の複素環式環が形成され、前記環は、N、OおよびSより選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含有し、前記環は、ヒドロキシル、−C(O)−C1−4アルキルおよびC(O)−NRaRbより独立して選択される置換基によって1もしくは2置換されていてもよく、RaおよびRbは、水素およびメチルよりそれぞれ独立して選択される。)
から成る群より選択され、
R2の選択肢(1)、(2)および(3)は:
(a)ハロ、
(b)モノ、ジまたはトリ−ハロC1−4アルキル、
(c)ヒドロキシル、ハロまたはアミノによって置換されていてもよい−OC1−4アルキル、
(d)ヒドロキシル、CN、−CHF2、−CF3、−NH2および−OCH3より選択される1または2個の置換基によって置換されていてもよい−C1−4アルキル、
(e)−C(O)−O−アリール、
(f)−C(O)−NR13R14、
(g)−NR17R18、ならびに
(h)ヒドロキシル
から成る群より独立して選択される置換基によってそれぞれ1または2置換されていてもよく、
R13、R14、R17、R18は、ヒドロキシルによって置換されていてもよいHおよびC1−4アルキルよりそれぞれ独立して選択される。
R3は:
(1)アリール、および
(2)HET7
から成る群より選択され、
選択肢(1)および(2)は:
(a)ハロ、および
(b)メチル
から成る群より独立して選択される置換基によってそれぞれ1または2置換されていてもよい。
R3は:
(1)フェニル、
(2)ピリジル、
(3)ピリダジニル、および
(4)ピリミジル
によって置換されていてもよい。
R4およびR5はそれぞれ水素である。
R7は:
(1)水素、
(2)ハロゲン、および
(3)HET8
から成る群より選択され、
選択肢(3)は、ヒドロキシル、C3−6シクロアルキル、−C(O)−NH2、フェニルおよびHET9より選択される置換基によって1または2置換されていてもよい。
nは0、1または2であり;
R1は:
(1)水素、および
(2)C1−4アルキル
から成る群より選択され、
選択肢(2)は、ヒドロキシル、ハロ、CF3およびOCH3より選択される置換基によって1または2置換されていてもよく;
R2は:
(1)フェニル、
(2)−C1−6アルキル、および
(3)−C(O)NR9R10
(R9およびR10は、
(a)アリール、
(b)HET4、
(c)1から4個のメチル基によって置換されていてもよい−C3−6シクロアルキル、
(d)ヒドロキシル、HET5もしくはC3−6シクロアルキルによって1もしくは2置換されていてもよい−C1−4アルキル
から成る群よりそれぞれ独立して選択され、
または
R9およびR10はひとまとめにされて、これらが結合する原子と共に環を形成して、5または6個の原子の複素環式環が形成され、前記環は、N、OおよびSより選択される1または2個のヘテロ原子を含有し、前記環は、ヒドロキシル、−C(O)−C1−4アルキルおよびC(O)−NRaRbより独立して選択される置換基によって1もしくは2置換されていてもよく、RaおよびRbは、水素およびメチルよりそれぞれ独立して選択される。)
から成る群より選択され、
R2の選択肢(1)、(2)および(3)は:
(a)ハロ、
(b)−CN、
(c)モノ、ジまたはトリ−ハロC1−4アルキル、
(d)モノ、ジまたはトリ−ハロOC1−4アルキル、
(e)ヒドロキシル、ハロまたはアミノによって置換されていてもよい−OC1−4アルキル、
(f)ヒドロキシル、CN、−CHF2、−CF3、−NH2および−OCH3より選択される1または2個の置換基によって置換されていてもよい−C1−4アルキル、
(g)ヒドロキシル、CN、−CHF2、−CF3、−NH2および−OCH3より選択される1または2個の置換基によって置換されていてもよい−C2−6アルケニル、
(h)ヒドロキシ、ハロまたはCNによって置換されていてもよい−C3−6シクロアルキル、
(i)−S(O)nC1−4アルキル、
(j)−S(O)nNR11R12、
(k)−C(O)−OH、
(l)ハロ、ヒドロキシ、フェニルまたはメトキシによって置換されていてもよい−C(O)−OC1−4アルキル(フェニルはハロ、ヒドロキシ、フェニルまたはメトキシによって置換されていてもよい)、
(m)−C(O)−O−アリール、
(n)−C(O)−NR13R14、
(o)ハロによって1、2または3置換されていてもよい−C(O)−C1−4アルキル、
(p)−C1−4アルキル−C(O)−O−C1−4アルキル(しかしCH2がC1−4アルキルまたはヒドロキシルによって置換されていてもよい)、
(q)−CH2−C(O)NR15R16(しかしCH2がC1−4アルキルまたはヒドロキシによって置換されていてもよい)、
(r)−NR17R18、
(s)ヒドロキシル、ならびに
(t)オキソ
から成る群より独立して選択される置換基によってそれぞれ1または2置換されていてもよく、
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18は、ヒドロキシルによって置換されていてもよいHおよびC1−4アルキルよりそれぞれ独立して選択され;
R3は:
(1)アリール、および
(2)HET7
から成る群より選択され、
選択肢(1)および(2)は:
(a)ハロ、および
(b)メチル
から成る群より独立して選択される置換基によってそれぞれ1または2置換されていてもよく;
R6は:
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)アリール、
(4)HET5、
(5)(CH2)−アリール、
(6)(CH2)−HET5、
(7)−C1−6アルキル、および
(8)−C3−7シクロアルキル
から成る群より選択され;
選択肢(7)、ならびに選択肢(3)、(4)、(5)および(6)のアリールまたはHET5は、ヒドロキシル、ハロ、CF3およびOCH3より選択される置換基によって1または2置換されていてもよく;ならびに
R7は:
(1)水素、
(2)ハロゲン、および
(3)HET8
から成る群より選択され
選択肢(3)は、ヒドロキシル、C3−6シクロアルキル、−C(O)−NH2、フェニルおよびHET9より選択される置換基によって1または2置換されていてもよい。
nは、0、1または2であり;
R1は:
(1)水素、および
(2)C1−4アルキル
から成る群より選択され
選択肢(2)は、ヒドロキシル、ハロ、CF3およびOCH3より選択される置換基によって1または2置換されていてもよく;
R2は:
(1)フェニル、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−C(O)NR9R10
(R9およびR10は、
(a)アリール、
(b)HET4、
(c)1から4個のメチル基によって置換されていてもよい−C3−6シクロアルキル、
(d)ヒドロキシル、HET5もしくはC3−6シクロアルキルによって1または2置換されていてもよい−C1−4アルキル
から成る群よりそれぞれ独立して選択され、
または
R9およびR10はひとまとめにされて、これらが結合する原子と共に環を形成して、5もしくは6個の原子の複素環式環が形成され、前記環は、N、OおよびSより選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含有し、前記環は、ヒドロキシル、−C(O)−C1−4アルキルおよびC(O)−NRaRbより独立して選択される置換基によって1もしくは2置換されていてもよく、RaおよびRbは、水素およびメチルよりそれぞれ独立して選択される。)
から成る群より選択され、
R2の選択肢(1)、(2)および(3)は:
(a)ハロ、
(b)モノ、ジまたはトリ−ハロC1−4アルキル、
(c)ヒドロキシル、ハロまたはアミノによって置換されていてもよい−OC1−4アルキル、
(d)ヒドロキシル、CN、−CHF2、−CF3、−NH2および−OCH3より選択される1または2個の置換基によって置換されていてもよい−C1−4アルキル、
(e)−C(O)−O−アリール、
(f)−C(O)−NR13R14、
(g)−NR17R18、および
(h)ヒドロキシル
から成る群より独立して選択される置換基によってそれぞれ1または2置換されていてもよく、
R13、R14、R17、R18はヒドロキシルによって置換されていてもよいHおよびC1−4アルキルよりそれぞれ独立して選択される。
R3は
(1)フェニル、
(2)ピリジル、
(3)ピリダジニル、および
(4)ピリミジル
より選択され、
R3は、ハロおよびメチルから成る群より選択される置換基によって1または2置換されていてもよい。
R6は:
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)アリール、
(4)HET5、
(5)(CH2)−アリール
(6)(CH2)−HET5、
(7)−C1−6アルキル、および
(8)−C3−7シクロアルキル
から成る群より選択され;
選択肢(7)、ならびに選択肢(3)、(4)、(5)および(6)のアリールまたはHET5は、ヒドロキシル、ハロ、CF3およびOCH3より選択される置換基によって1または2置換されていてもよく;ならびに
R7は:
(1)水素、
(2)ハロゲン、および
(3)HET8
から成る群より選択され、
選択肢(3)は、ヒドロキシル、C3−6シクロアルキル、−C(O)−NH2、フェニルおよびHET9より選択される置換基によって1または2置換されていてもよい。
上の定義すべてについて、明細書で言及されるときに、ある基への各言及は、同じ基への他のすべての言及から独立している。たとえばR1およびR2の両方がHETである場合、HETの定義は相互に独立していて、R1およびR2は異なるHET基、たとえばフランおよびチオフェンであり得る。
加えて、FAAH活性が低下しているまたは存在しないとき、その基質の1つであるアナンダミドは、アナンダミドをプロスタミドに変換するCOX−2の基質として作用することが示されている(Weber et al J Lipid.Res.2004;45:757)。あるプロスタミドの濃度は、FAAHインヒビタの存在下で上昇され得る。あるプロスタミドは、眼内圧の低下および低眼圧症と関連付けられている。このため1実施形態において、FAAHインヒビタは緑内障の処置に有用であり得る。
AIBN=2.2’−アゾビスイソブチロニトリル
B.P.=過酸化ベンゾイル
Bn=ベンジル
CCl4=四塩化炭素
D=−O(CH2)3O−
DAST=ジメチルアミン硫黄トリフルオリド
DCC=ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCI=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド
DEAD=ジエチルアゾジカルボキシラート
DIBAL=ジイソブチルアルミニウムヒドリド
DME=エチレングリコールジメチルエーテル
DMAP=4−(ジメチルアミノ)ピリジン
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
Et3N=トリエチルアミン
HRMS=高分解能質量分析
LCMS=液体クロマトグラフィー質量分析
LDA=リチウムジイソプロピルアミド
m−CPBA=メタクロロ過安息香酸
NBS=N−ブロモスクシンイミド
NSAID=非ステロイド性抗炎症薬
PCC=ピリジニウムクロロクロメート
PDC=ピリジニウムジクロメート
Ph=フェニル
1,2−Ph=1,2−ベンゼンジイル
Pyr=ピリジンジイル
Qn=7−クロロキノリン−2−イル
RS=−CH2SCH2CH2Ph
r.t.=室温
rac.=ラセミ
THF=テトラヒドロフラン
THP=テトラヒドロピラン−2−イル
アルキル基省略形
Me=メチル
Et=エチル
n−Pr=ノルマルプロピル
i−Pr=イソプロピル
n−Bu=ノルマルブチル
i−Bu=イソブチル
s−Bu=2級ブチル
t−Bu=3級ブチル
c−Pr=シクロプロピル
c−Bu=シクロブチル
c−Pen=シクロペンチル
c−Hex=シクロヘキシル
本明細書に記載する化合物のいくつかは、1個以上の不斉中心を含有し、このためジアステレオマーおよび光学異性体を生じさせ得る。本発明は、このような考えられるジアステレオマーならびにそのラセミのおよび分割されたエナンチオマー的に純粋な形ならびにその医薬的に許容される塩を含むものである。
アッセイ
以下のアッセイは、本発明の有用性を示す:
本発明の化合物は、酵素FAAH(脂肪酸アミドヒドロラーゼ)に対するその阻害効果を判定するための薬理学的評価を受けた。
溶解産物およびミクロソームの調製
FAAHを発現するCHO細胞を使用して、粗細胞溶解産物またはミクロソーム画分のどちらかを調製した。細胞を収集するために、組織培養培地をデカントして、無Ca++Mg++PBSで単層を3回洗浄し、無酵素分離培地(Millipore Corp,Billerica,MA)中で細胞を15分後に回収した。細胞を2000rpmにて15分間遠心することによって収集し、細胞ペレットを1mM EDTAならびにプロテアーゼインヒビタのアプロチニン(1mg/ml)およびロイペプチン(100μM)を含有する50mM HEPES(pH7.4)に再懸濁させた。懸濁物を4℃にて超音波処理して、細胞溶解産物を12,000×g(14,600rpm、SS34ロータ)にて20分間、4℃で遠心した後に回収し、細胞破片、核、ペルオキシソーム、リソソームおよびミトコンドリアの粗ペレットを形成した;上清または細胞溶解産物はFAAH酵素アッセイに使用した。いくつかの場合において、FAAHが濃縮されたミクロソーム画分は、細胞溶解産物をさらにSW28ロータ内で27,000rpm(100,000×g)にて50分間、4℃で遠心して調製した。FAAH濃縮ミクロソームを含有するペレットを50mM HEPES(pH7.4)、1mM EDTAに再懸濁させて、残存するいずれのDNAも材料を23ゲージ針に通過させることによって剪断して、酵素の一定分量を使用するまで−80℃で貯蔵した。
FAAHアッセイ
複数のアッセイを使用して阻害活性を証明した。酵素活性は、FAAHを用いたアナンダミド[エタノールアミン1−.sup.3H](American Radiolabeled Chemicals;1mCi/ml)の加水分解生成物(エタノールアミン[3H])の測定に基づく放射酵素試験で証明された(Life Sciences(1995),56,1999−2005およびJournal of Pharmacology and Experimented Therapeutics(1997),283,729−734)、Analytical.Biochemistry(2003),318,270−5。さらに、7−アミノ4−メチルクマリン(λEX=355nm、(λEM=460nm)の放出時の蛍光の上昇を追跡することによって、アラキドニル−7−アミノ−4−メチルクマリンアミド(AAMCA)の加水分解を監視して通例のアッセイを行った。Analytical.Biochemistry(2005).343,143−51
アッセイは、記載されているように調製した細胞溶解産物もしくはミクロソーム画分のどちらかに対してまたは全細胞形式で、蛍光基質AAMCA(Cayman chemical,Ann Arbor,MI,)または3H−アナンダミド([エタノールアミン−1−3H]American Radiolabeled Chemicals;1mCi/ml)のどちらかを用いて行う。細胞溶解産物またはミクロソームアッセイは、黒色PerkinElmer OptiPlates−384Fにてアッセイ緩衝液(50mMホスフェート、pH8.0、1mM EDTA、200mM KCl、0.2%グリセロール、0.1%無脂肪BSA)中のFAAH_CHO(全細胞(ヒト全細胞またはヒトWC)、細胞溶解産物(ヒト細胞溶解産物またはヒトLY)またはミクロソーム)を各ウェルに添加して、続いてDMSOまたは化合物を添加し、22から25℃にて15分間インキュベートして行う。AAMCA基質を使用して1μMの最終濃度を達成して、反応を室温にて1から3時間進行させた。FAAH活性の尺度としての蛍光放出は、プレートをEnvisionプレートリーダ(Ex:360/40nM;Em:460/40nM)で読み取ることによって監視した。全細胞アッセイは、組織培養フラスコを無Ca++Mg++PBSによって3回すすぎ、酵素を含まない分離培地中で10分間インキュベートして、卓上型遠心分離装置で1,000rpmにて5分間遠心した後に収集した細胞を用いて行う。細胞をアッセイ緩衝液中に所望の細胞数で再懸濁させて(96ウェル形式では4×104細胞/アッセイ;384ウェル形式では1×104細胞/アッセイ)、記載されているようにアッセイした。
Wilson S.J.,et al.A high−throughput−compatible assay for determining the activity of fatty acid amide hydrolase.Anal Biochem.318:270−5(2003)。
本発明の化合物は、ただちに入手可能な開始物質、試薬および合成有機化学の当業者に周知のその従来の手順を使用して、以下の反応スキームおよび実施例またはその変更に示された手順に従って調製することができる。スキームにおける変数の詳細な定義は、例示の目的のためにのみ与えられており、記載されている手順を限定することを意図するものではない。
一般スキーム
アザ−インドールCMI:実験手順
スキームA
A1:2−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(A1):化合物AおよびA1の調製を参照
A2.1:(4−スルファモイルフェニルボロン酸(A2.1):Fisher Scientificから市販
A2.2:[2−(メトキシメチル)フェニル]ボロン酸(A2.2):Fisher Scientificから市販
A4:1,1’−ジスルファンジイルビス(4−クロロベンゼン)(A4):Fisher Scientificから市販
A5:2,2’−ジスルファンジイルビス(5−クロロピリジン)(A5)1
A6:2−[(4−クロロフェニル)スルファニル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(A6)2
1Nimitz,J.S.Syn.Comm.,1981,273
2Klose,J;Reese,C.B.;Song,Q.Tetrahedron,1997,42,14411.
化合物AおよびA1の調製
H−NMR(400MHz,CDCl3,ppm):6.55(1H,s),7.14−7.27(1H,m),7.91−7.93(1H,d),8.36(1H,s)。
1(108g、1.0mol)および(Boc)2O(239.8g、1.11mol)のTHF(650mL)溶液を還流下で撹拌しながら一晩加熱した。冷却後、白色固体を濾過して、EA/PE(1:4)によって再結晶させて、2(179g、86%)を白色固体として得た。
3の合成:
−10℃の2(122g、0.59mol)のTHF(0.8L)撹拌溶液にN2雰囲気下で、n−BuLi(ヘキサン中2.54M 496mL、1.24mol)の溶液をゆっくり滴加した。混合物を1時間撹拌して、次に0℃の(COOEt)2(258g、1.77mol)のTHF(400mL)溶液をN2雰囲気下で添加した。混合物を1.5時間撹拌して、水とEAとで分配した。水性層をEAで抽出した。合せた有機層を塩水で洗浄して、MgSO4で脱水し、真空中で濃縮して、カラムクロマトグラフィー[EA/PE(v:v)=1:4]によって精製し、3(55g、30%収率)を黄色固体として得た。
4の合成:
0℃の3(51g、0.165mol)のDME(500mL)溶液を撹拌して、0℃のTFAA(138.6g、0.66mol)およびピリジン(111.4g、1.41mol)のDME(360mL)溶液を添加した。反応混合物を室温まで加温した。反応が完了した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をCH2Cl2に懸濁させて、水で抽出した。有機相をMgSO4で脱水し、真空中で濃縮して、カラムクロマトグラフィー[EA/PE(v:v)=1:8]によって精製し、4(41.0g、85%収率)を黄色油として得た。
5の合成:
室温の4(50.0、0.17mol)のCH2Cl2(1.3L)溶液を撹拌して、m−CPBA(73.0g、0.43mol)を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。次に別のm−CPBA(73.0g、0.43mol)バッチを添加した。完全に変換するまで混合物を還流させて、次にK2CO3溶液中に注いだ。有機層をNa2SO3溶液および塩水で洗浄した。合せた有機相をMgSO4で脱水し、真空中で濃縮した。粗生成物をtert−ブチルメチルエーテルを用いた再結晶によって精製して、高真空で乾燥させ、生成物5(24.3g、46%収率)を白色固体として得た。
6の合成:
5(61.2g、0.2mol)のトルエン(1.8L)撹拌懸濁物に、HMDS(32.2g、0.2mol)のトルエン(0.5L)溶液およびPhCOBr(90.6g、0.49mol)のトルエン(0.5L)溶液を同時に滴加した。さらに2時間後に、反応混合物をNa2CO3溶液中に注いだ。水層をEAで抽出して、合せた有機層をMgSO4で脱水し、真空中で濃縮して、カラムクロマトグラフィー[EA/PE(v:v)=1:20]によって精製し、6(41.2g、55%収率)を白色固体として得た。
化合物Aの合成:
6(41.2g、0.11mol)のDCM(500mL)の撹拌溶液を0℃まで冷却して、10分間にわたってTFA(126.9g、1.10mol)を添加した。反応が完了したことをTLCにより検出した後に、反応混合物をNa2CO3溶液中に注いだ。混合物をDCMで抽出した。合せた有機相を塩水で洗浄して、脱水MgSO4で脱水し、蒸発させて、生成物「A」(27.8g、92%収率)を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:9.23(b,1H),7.86(d,J=8.4Hz,1H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),7.15(d,J=2.4Hz,1H),4.42(q,J=7.2Hz,2H),1.41(t,J=7.2Hz,3H)。LC−MS:268.9(M+1)+。
スキームA:合成手順
ステップA3−1:4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(A3−1):2−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(250mg、1.269mmol)、(4−スルファモイル(sulfamoly)フェニル)ボロン酸(503mg、1.776mmol)および炭酸セシウム(2538μL、2.54mmol、1M水溶液)をDMF(6.4mL)に溶解させて、得られた混合物を窒素によって10分間脱気した。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(104mg、0.127mmol)を添加して、得られた混合物を密封管内で100℃まで19時間加熱した。金属触媒をQuadraPoreと共に24時間撹拌することによって金属触媒を除去して、逆相クロマトグラフィーを使用して粗反応混合物を精製した。適切な画分を凍結乾燥させて、オフホワイト色固体73mgを得た。1H NMR(CDCl3):δ7.95(m,4H),7.54(m,4H)。LCMS(M+1)=274.3。
(A3−2):2−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(200mg、1.015mmol)、(4−スルファモイル(sulfamoly)フェニル)ボロン酸(236mg、1.421mmol)および炭酸セシウム(2030μL、2.030mol、1M水溶液)をDMF(2.03mL)に溶解させて、得られた混合物を窒素により10分間脱気した。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(104mg、0.127mmol)を添加して、得られた混合物を密封管内で100℃まで19時間加熱した。金属触媒をQuadraPoreと共に30時間撹拌することによって金属触媒を除去して、逆相クロマトグラフィーを使用して粗反応混合物を精製した。適切な画分を凍結乾燥させて、オフホワイト色固体75mgを得た。LCMS(M+1)=239.3。
OD−H、3cm×25cmを使用して、二酸化炭素中35%メタノールを用いたキラル分離。ピーク1保持時間7.166分。HRMS計算値400.0340 測定値=400.0343。ピーク2保持時間8.374分。HRMS計算値400.0340 測定値=400.0344。
スキームB
B3:1,3−ベンゾジオキソール−5−イルボロン酸(B3):Sigma Aldrichから市販。
スキームB:合成手順
ステップB1−1:2−ブロモ−3−[(4−クロロフェニル)スルファニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(B1):2−ブロモ−7−アザインドール(1.026g;5.2mmol)、A5(1.66g;5.75mmol)および臭化マグネシウム(40mg;0.217mmol)をDMAc(10mL)に溶解させて、窒素雰囲気下で60−70℃まで3時間加熱した。次に反応混合物を再び周囲温度まで冷却した。水酸化ナトリウム水溶液(1.0N;10mL)を、添加漏斗を通じてゆっくり添加すると、この間に生成物が白色固体として沈殿した。得られたスラリを約10℃まで冷却して、濾過の前に30分間エージングした。次にスラリを10℃にて濾過して、水(2×20mL)で洗浄し、続いて窒素流下にて濾過漏斗上で乾燥させて、白色固体1.7gを得た。1H NMR(CDCl3):δ8.40(d,J=4.8Hz,1H),7.91(d,J=8.0Hz,1H),7.20(dd,J=8.0,4.8Hz,1H),7.16(d,J=8.4Hz,2H),7.15(dd,J=8.8Hz,2H)、LCMS(M+1)=338.5 ステップB2−1:2−ブロモ−3−[(5−クロロピリジン−2−イル)スルファニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(B2):2−ブロモ−7−アザインドール(0.5g;2.54mmol)およびA6(0.81g;2.79mmol;1.1当量)をDMF(10mL)に溶解させた。次に水素化ナトリウム(0.31g;7.61mmol;3当量;鉱油中60重量%)を添加して、得られた溶液を窒素雰囲気下で40℃まで3時間加熱した。粗反応混合物を再び周囲温度まで冷却し、水(20mLを添加すると、この間に生成物が白色固体として沈殿した。粗生成物を濾過して、水(2×20mL)で洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固体200mgを得た。1H NMR(CDCl3):δ8.45(dd,J=4.8,3.6Hz,1H),8.38(d,J=2.4Hz,1H),7.94(dd,J=7.6,1.2Hz,1H),7.38(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.22(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),6.71(d,J=8.8Hz,1H)、LCMS(M+1)=339.5
ステップB4−1:2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−3−[(4−(クロロフェニル)スルファニル]−1H−ピロロ[2.3−b]ピリジン(B4):2−ブロモ−3−[(4−クロロフェニル)スルファニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(B1)(50mg、0.15mmol)、炭酸セシウム(96mg、0.294mmol)、1,3−ベンゾジオキソール−5−イルボロン酸(B3)(48mg、0.29mmol)およびPdCl2(dppf)CH2Cl2(12mg、0.015mmol)をテトラヒドロフラン:水の脱気溶液(2:1、1.5mL)に溶解させて、アルゴン雰囲気下に置いた。得られた溶液はマイクロ波照射を使用して、100℃まで0.5時間加熱する。次に粗反応混合物をセライトパッドで濾過して、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。逆相クロマトグラフィーを使用して粗生成物を精製した。適切な画分を酢酸エチル中に抽出して、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、白色固体34mgを得た。1H NMR(CDCl3):δ8.31(dd,J=4.7Hz,1.3Hz,1H),7.78(dd,J=7.8Hz,1.3Hz,1H),7.42(m,2H),7.28(d,J=7.5Hz,2H),7.15(dd,J=7.8Hz,4.7Hz,1H),7.05(d,J=8.6Hz,1H),7.00(d,J=7.5Hz,2H),6.05(s,2H)。LCMS(M+1)=381.3、HRMS計算値381.0459、測定値=381.0456
ステップB5−1:2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−3−[(5−クロロピリジン−2−イル)スルファニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(B5):2−ブロモ−3−[(5−クロロピリジン−2−イル)スルファニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(B2)(50mg、0.14mmol)、炭酸セシウム(96mg、0.294mmol)、1,3−ベンゾジオキソール−5−イルボロン酸(B3)(48mg、0.29mmol)およびPdCl2(dppf)CH2Cl2(12mg、0.015mmol)をテトラヒドロフラン:水の脱気溶液(2:1、1.5mL)に溶解させて、アルゴン雰囲気下に置いた。得られた溶液はマイクロ波照射を使用して、100℃まで0.5時間加熱する。次に粗反応混合物をセライトパッドで濾過して、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。逆相クロマトグラフィーを使用して粗生成物を精製した。適切な画分を酢酸エチル中に抽出して、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、白色固体34mgを得た。1H NMR(CDCl3):δ8.44(d,J=2.5Hz,1H),8.33(d,J=4.8Hz,1H),7.81(d,J=7.8Hz,1H),7.66(dd,J=8.6Hz,2.5Hz,1H),7.37(m,2H),7.18(dd,J=7.8Hz,4.8Hz,1H),7.06(d,J=8.6Hz,1H),6.78(d,J=8.6Hz,1H),6.09(s,2H)。LCMS(M+1)=382.2、HRMS計算値=382.0412、測定値=382.0410
(B51)シス:1H NMR(CD3OD)δ8.25(dd,J=5.4,1.5Hz,1H),8.05(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.73(d,J=7.7Hz,1H),7.25(dd,J=7.9,5.3Hz,1H),7.17(d,J=8.7Hz,2H),6.98(d,J=8.8Hz,H),3.71(d,J=6Hz,1H),3.21(br.m,2H),1.90−1.52(m,8H)、LCMS(M+1)=373.3、HRMS計算値=373.1136、測定値=373.1137
(B52)トランス:1H NMR(CD3OD)δ8.23(dd,J=5.3,1.4Hz,1H),8.00(dd,J=7.8,1.4Hz,1H),7.73(d,J=7.8Hz,1H),7.25(dd,J=7.9,5.3Hz,1H),7.14(d,J=8.7Hz,2H),6.95(d,J=8.8Hz,2H),3.38(d,J=6Hz 1H),3.21(br.m,2H),1.90(m,6H),1.60(m,1H),1.10(m,1H)。LCMS(M+1)=373.3、HRMS計算値373.1136、測定値=373.1137
スキームC
C3:トランス−4−アミノシクロヘキサノール(C3):Sigma Aldrichから市販。
C5:4−ヒドロキシピペリジン(piperidne)(C5):Sigma Aldrichから市販。
スキームC:合成手順
ステップC1−1:メチル3−[(4−クロロフェニル)スルファニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシラート(C1):N2を用いてMeOH(58.9ml)およびDMSO(29.4ml)を脱気した。2−ブロモ−3−[(4−クロロフェニル)スルファニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(B1)(3.0g、8.83mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.397g、1.767mmol)、トリエチルアミン(4.92ml、35.3mmol)および1,3−ビス(ジフェニルホスホノ)プロパン(0.729g、1.767mmol)を脱気溶媒に添加して、反応混合物全体をN2によって脱気した。次にフラスコに空気冷却器を装着して、バルーンCO atm下に置いた。反応フラスコをCOによって3回真空パージした。次に反応物を80℃まで一晩加熱した。次に反応混合物を冷却して、EtOAcおよび3M LiClで希釈した。層を分離して、有機層を3M LiCl(2回)および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、濃縮し、褐色油を得た。この褐色油をジクロロメタン中に取り、加熱した。混合物を冷却し、沈殿した固体を濾過して、純生成物150mgを得た。LCMS(M+1)=319.2
ステップC2−1:3−[(4−クロロフェニル)スルファニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(C2):メチル3−[(4−クロロフェニル)スルファニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシラート(C1)(500mg、1.568mmol)を水(2614μL)、THF(2614μL)およびMeOH(2614μL)に溶解させた。NaOH(338mg、8.45mmol)を添加して、反応混合物を80℃まで1時間加熱した。次に反応混合物を冷却し、EtOAcおよび1N HCl(8.45ml)で希釈して、pH=7まで中和した。層を分離し、有機層を濾過して、生成物175mgを得た。次に濾液を塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、濃縮して、得られた純粋な生成物300mgを濾過した固体と合せ、黄褐色固体475gを得た。LCMS(M+1)=305.1
ステップC4−1:3−[(4−クロロフェニル)スルファニル]−N−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド(C4):3−[(4−クロロフェニル)スルファニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(C2)(25mg、0.082mmol)およびトランス4−アミノシクロヘキサノール(C3)(28.3mg、0.246mmol)をDMF(820μl)中で撹拌した。N,Nジイソプロピルエチルアミン(43.0μL、0.246mmol)、HOAT(11.17mg、0.082mmol)およびEDC(18.87mg、0.098mmol)を添加して、反応物を1時間撹拌した。反応混合物をシリンジフィルタで濾過して、逆相クロマトグラフィーによって精製した(10分間にわたって5%/95%ACN/H20から95%/5%ACN/H2O)。純画分を凍結乾燥装置に一晩置き、白色固体を得た。1H NMR(DMSO)δ8.40(d,J=4.39Hz,1H),8.14(d,J=7.7Hz,1H),7.85(d,J=7.7Hz,1H),7.29(d,J=8.6Hz,2H),7.18(dd,J=7.7Hz,3.3Hz,1H),7.06(d,J=8.6Hz,2H),3.722(br.m,1H),3.39(br.m,1H),1.77−1.84(m,4H),1.225−1.248(m,4H)。LCMS(M+1)=402.1、HRMS計算値402.1038、測定値=402.1054
ステップC6−1 {3−[(4−クロロフェニル)スルファニル]−1H−ピロロ)[2,3−b]ピリジン−2−イル}(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メタノン(C6):3−[(4−クロロフェニル)スルファニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(C2)(15mg、0.049mmol)および4−ヒドロキシピペリジン(4.98mg、0.049mmol)適切なアミンをDMF(492μL)中で撹拌した。BOP(32.7mg、0.074mmol)およびトリエチルアミン(20.58μL、0.148mmol)を添加して、反応物を室温にて撹拌する。10分後、反応混合物をシリンジフィルタで濾過して、逆相クロマトグラフィーによって精製した。純画分を合せて、EtOACおよび飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。層を分離して、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、濾過、濃縮して白色固体を得た。1H NMR(CDCl3)δ8.46(br.s,1H),7.84(d,J=7.8Hz,1H);7.15(d,J=8.5Hz,2H),4.19(br.s,1H),4.00(br.s,1H),3.39(m,2H),1.95(br.m,2H),1.57(br.s,2H)。LCMS(M+1)=388.1、HRMS計算値388.0881、測定値=388.088
D1:3−ヨードピリジン−2−アミン(D1):Sigma Aldrichから市販。
D2:トランス−4−エチニルシクロヘキサノール(D2):詳細な合成については、付録D2を参照
スキームD:合成手順
ステップD3−1:トランス−4−[(2−アミノピリジン−3−イル)エチニル]シクロヘキサノール(D3):3−ヨードピリジン−2−アミン(D1)(2g、9.09mmol)、トランス−4−エチニルシクロヘキサノール(D2)(1.47g、11.8mmol)、CuI(87mg、0.455mmol)およびPdCl2(PPh3)2を不活性雰囲気下、無水THF(36.4ml)中で撹拌した。トリエチルアミン(3.80mL、27.3mmol)をこの溶液に添加して、反応混合物を6時間撹拌した。粗反応混合物を酢酸エチルで希釈して、セライトで濾過した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、順相クロマトグラフィーによって精製し(シリカゲル、50−100%ヘキサン−EtOAc)、白色固体1.30gを得た。LCMS(M+1)=217.3
ステップD4−1:トランス−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)シクロヘキサノール(D4):トランス−4−[(2−アミノピリジン−3−イル)エチニル]シクロヘキサノール(D3)(100mg、0.462mmol)をエタノールに溶解して、70℃まで加熱した。この反応混合物にAuCl3(4.21mg、0.014mmol)を添加して、反応物を4時間撹拌した。次に反応混合物を減圧下で濃縮して、順相クロマトグラフィーによって精製し(シリカゲル、50−100%ヘキサン−EtOAc)、白色固体83mgを得た。LCMS(M+1)=217.3
ステップD5−1:トランス−4−{3−[(4−クロロフェニル)スルファニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル}シクロヘキサノール(D5):DMSO中のトランス−4−[(2−アミノピリジン−3−イル)エチニル]シクロヘキサノール(D3)(100mg、0.462mmol)、1,1’−ジスルファンジイルビス(4−クロロベンゼン)(A4)(133mg、0.462mmol)およびPdCl2(8.2mg、0.046mmol)の撹拌混合物を80℃まで不活性雰囲気下で18時間加熱した。次に反応混合物を酢酸エチル中に注ぎ、塩水で洗浄して、抽出し、減圧下で濃縮する.次に粗反応混合物を逆相クロマトグラフィーによって精製した(10分間にわたって5%/95%ACN/H20から95%/5%ACN/H2O)。純画分を凍結乾燥装置に一晩置いて、白色固体を得た。1H NMR(CD3OD)δ8.15(d,J=4.7Hz,1H),7.73(d,J=7.8Hz,1H),7.85(d,J=7.7Hz,1H),7.12(d,J=8.5Hz,2H),7.07(dd,J=7.8Hz,4.9Hz,1H),7.05(d,J=8.5Hz,2H),3.61(br.m,1H),3.13(br.m,1H),2.00(m,2H),1.2(m,4H)。LCMS(M+1)=359.1、HRMS計算値=359.0979、測定値=359.0981
ステップD6−1:トランス−4−{3−[(5−クロロピリジン−2−イル)スルファニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル}シクロヘキサノール(D6):
トランス−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)シクロヘキサノール(D4)(100mg、0.462mmol)から開始して、ステップA8−1で使用したのと同様の実験手順を以下のように変更して使用した。反応が完了した後、反応混合物を水によって反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄して、減圧下で濃縮した。次に反応混合物を減圧下で濃縮して、順相クロマトグラフィーによって精製し(シリカゲル、50−100%ヘキサン−EtOAc)、D6を白色固体として得た。1H NMR(MeOD)δ8.32(d,J=2.44Hz,1H),8.22(dd,J=4.9,1.5Hz,1H),7.79(dd,J=7.6,1.2Hz,1H),7.50(dd,J=8.9,2.8Hz,2H),7.12(dd,J=7.9,4.9Hz,1H),6.66(d,J=8.6Hz,1H),3.63(m,1H),3.17(m,1H),2.03(br.m,J=9.2Hz,2H),1.86(br m,4H),1.43−1.36(m,2H)。LCMS(M+1)=360.1、HRMS計算値=360.0932、測定値=360.0934
ステップD7−1:4−{3−[(4−クロロフェニル)スルファニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル}シクロヘキサノン(D7):トランス−4−{3−[(4−クロロフェニル)スルファニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル}シクロヘキサノール(D5)(7mg、0.020mmol)およびデス−マーチンペルヨージナン(8.27mg、0.020mmol)をジクロロメタンに溶解させて、反応混合物を15分間反応させた。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗反応混合物を逆相クロマトグラフィーによって精製した(10分間にわたって5%/95%ACN/H20から95%/5%ACN/H2O)。1H NMR(CDCl3)δ11.3(br.s,1H),8.27(d,J=4.4Hz,1H),7.86(d,J=7.9Hz,1H),7.16(m,1H),7.15(d,J=8.8Hz,2H),6.94(d,J=8.8Hz,2H),3.81(m,1H),2.57(br.m,4H),2.22(m,4H)。LCMS(M+1)=357.3、HRMS計算値357.0823、測定値=357.0830
スキームE
E1:ヨードメタン(E1):Fisher Scientificから市販。
スキームE:合成手順
ステップE2−1:3−[(4−クロロフェニル)スルファニル]−2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(E2):3−[(4−クロロフェニル)スルファニル]−2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(B6)(200mg、0.506mmol)をアルゴン雰囲気下で密封管内の無水ジメチルホルムアミド(5.1mL)に溶解させた。ヨードメタン(E1)(34.8μL、0.557mmol)をシリンジによって滴加して、得られた溶液を85℃まで4時間加熱した。次に粗反応混合物を25℃まで冷却し、ヒューニッヒ塩基(265μl、1.52mmol)を添加して中性にし、得られた溶液を10分間撹拌した。逆相クロマトグラフィーを使用して粗生成物を精製した。適切な画分を酢酸エチル中に抽出して、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、黄色固体172mgを得た。1H NMR(CDCl3):δ7.97(d,J=8Hz,1H),7.88(d,J=2Hz,1H),7.81(dd,J=8Hz,2Hz,1H),7.59(d,J=5.7Hz,1H),7.09(d,J=8.8Hz,2H),6.93(d,J=8.8Hz,2H),6.87(m,2H),4.35(s,3H),4.27(s,4H)。LCMS(M+1)=409.3、HRMS計算値=409.0772、測定値=409.0768
ステップE3−1:3−[(4−クロロフェニル)スルファニル]−2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6イル)−1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(E3):3−[(4−クロロフェニル)スルファニル]−2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(BX)(200mg、0.506mmol)および炭酸カリウム(140mg、1.01mmol)を無水ジメチルホルムアミド(5.1mL)に溶解させて、アルゴン雰囲気下に置いた。ヨードメタン(E1)(34.8μL、0.557mmol)をシリンジによって滴加して、得られた溶液を25℃にて16時間撹拌した。粗反応混合物をセライトパッドで濾過して、逆相クロマトグラフィーを使用して粗生成物を濾過した。適切な画分を酢酸エチル中に抽出して、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、白色固体115mgを得た。1H NMR(CDCl3):δ8.4(d,J=4.8Hz,1H),7.82(d,J=7.7Hz,1H),7.13−7.09(m,1H),6.95−6.87(m,5H),4.29(s,4H),3.85(s,3H)。LCMS(M+1)=409.3、HRMS計算値=409.772,測定値=409.0768
F1:ブロモ(4−メトキシベンジル)亜鉛(F1):Fisher Scientificから市販
スキームF:合成手順
ステップF2−1:3−[(4−クロロフェニル)スルファニル]−2−(4−メトキシベンジル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(F2):2−ブロモ−3−[(4−クロロフェニル)スルファニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(B1)(30.0mg、0.088mmol)を脱気ジオキサン(0.90mL)に溶解させて、アルゴン雰囲気下に置いた。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(10.2mg、8.8μmole)を固体として一度に溶液に添加した。得られた溶液はマイクロ波照射を使用して、100℃まで0.5時間加熱する。粗反応混合物をセライトで濾過して、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水して、真空中で濃縮した。逆相クロマトグラフィーを使用して粗生成物を精製した。適切な画分を酢酸エチル中に抽出して、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、透明油24mgを得た。1H NMR(CDCl3):δ8.11(d,J=5.1Hz,1H),7.82(d,J=8.1Hz,2H),7.15−7.05(m,6H),6.81(dd,J=8.1Hz,5.1Hz,1H),4.3(s,2H),3.75(s,3H)。LCMS(M+1)=381.3、HRMS計算値=381.0823、測定値=381.0830
G1:tert−ブチル4−ヨードピペリジン−1−カルボキシラート(G4):市販
G4:メチルクロロホルメート(G4):Fisher Scientificから市販
G6:ブロモ酢酸メチル(G6):Fisher Scientificから市販
スキームG:合成手順
ステップG2:tert−ブチル4−{3−[(4−クロロフェニル)スルファニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−カルボキシラート(G2):tert−ブチル4−ヨードピペリジン−1−カルボキシラート(G1)(710mg、2.82mmol)を脱気THF(4.1mL)に溶解させ、アルゴン雰囲気下に置いた。活性化亜鉛溶液(3.0mL、2.82mmol、0.75M溶液)を撹拌溶液に滴加して、得られた混合物を25℃にて2時間撹拌した。次に得られた亜鉛酸塩溶液を、アルゴン雰囲気下で2−ブロモ−3−[(4−クロロフェニル)スルファニル]−1H−ピロロ[2,3b]ピリジン(B1)(310mg、0.913mmol)およびビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(46.6mg、0.091mmol)の脱気THF(5.0mL)溶液にシリンジによって滴加した。得られた溶液はマイクロ波照射を使用して、100℃まで1時間加熱する。次に粗反応混合物をセライトで濾過して、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。逆相クロマトグラフィーを使用して粗生成物を精製した。適切な画分を酢酸エチル中に抽出して、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、黄色油202mgを得た。1H NMR(CDCl3):δ8.33(d,J=4.9Hz,1H),7.85(d,J=7.9Hz,1H),7.12(d,J=6.8Hz,2H),7.10(dd,J=7.9Hz,4.9Hz,1H),6.92(d,J=6.8Hz,2H),3.45(br m,1H),2.85(br m,2H),2.15(br m,2H),1.62(br m,1H),1.51(s,9H),1.24(br m,1H)。LCMS(M+1)=444.4。
ステップG5:メチル4−{3−[(4−クロロフェニル)スルファニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−(ピペリジン−1−カルボキシラート(G5):3−[(4−クロロフェニル)スルファニル]−2−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(G3)(28mg、0.081mmol)をクロロホルムおよび重炭酸ナトリウム飽和水溶液(1.0mL)の2:1溶液に溶解させた。メチルクロロホルメート(G4)(6.31μL、0.081mmol)をシリンジによって滴加して、得られた溶液を25℃にて1時間撹拌した。次に溶液をクロロホルムと水とで分配して、合せた有機物を、硫酸ナトリウムを使用して脱水し、真空中で濃縮した。逆相クロマトグラフィーを使用して粗生成物を精製した。適切な画分を酢酸エチル中に抽出し、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄して、無色油26mgを得た。1H NMR(CDCl3):δ8.22(d,J=5.1Hz,1H),7.81(d,J=7.9Hz,1H),7.10(d,J=6.8Hz,2H),7.05(dd,J=7.9Hz,5.1Hz,1H),6.88(d,J=6.8Hz,2H),3.72(s,3H),3.43(br m,1H),2.86(br m,2H),1.95(br m,2H),1.81(br m,2H),1.65(br m,1H),1.19(br m,1H)LCMS(M+1)=402.2、HRMS計算値=402.1038、測定値=402.1032
ステップG7:メチル(4−{3−[(4−クロロフェニル)スルファニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)アセテート(G7):3−[(4−クロロフェニル)スルファニル]−2−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(G3)(35mg、0.102mmol)および炭酸セシウム(99mg、0.305mmol)を無水DMF(1.0mL)に溶解させた。酢酸ブロモメチル(9.4μL、0.102mmol)を撹拌溶液に滴加して、得られた溶液を25℃にて1時間撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈して、塩化リチウム水溶液で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水して、真空中で濃縮した。逆相クロマトグラフィーを使用して粗生成物を精製した。適切な画分を酢酸エチル中に抽出して、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、無色油35mgを得た。1H NMR(CDCl3): 8.72(d,J=5.0Hz,1H),7.82(d,J=7.9Hz,1H),7.18(dd,J=7.9Hz,5.0Hz,1H),7.10(d,J=6.9Hz,2H),6.91(d,J=6.9Hz,2H),3.74(s,3H),3.30(s,3H),3.05(d,J=11Hz,2H),2.37(t,J=11Hz,2H),2.20(q,J=14Hz,2H),1.85(d,J=14Hz,2H)。LCMS(M+1)=416.3、HRMS計算値=416.1194、測定値=416.1189
スキームH
H1:臭化メチルマグネシウム(H1):Fisher Scientificから市販
H3:水素化リチウムアルミニウム(H3):Fisher Scientificから市販
スキームH:合成手順
ステップH2:4−{3−[(4−クロロフェニル)スルファニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)−2−メチルブタン−2−オール(H2):
エチル3−{3−[(4−クロロフェニル)スルファニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル}プロパノアート(F3)(25mg、0.069mmol)を無水THF(800μL)に溶解させて、アルゴン雰囲気下に置き、0℃まで冷却した。臭化メチルマグネシウム(92μL、0.28mmol、3M溶液)を撹拌溶液に滴加して、得られた混合物を0℃にて1時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液で反応停止させ、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。逆相クロマトグラフィーを使用して粗生成物を精製した。適切な画分を酢酸エチル中に抽出して、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、無色油18mgを得た。1H NMR(CDCl3):δ8.39(d,J=4.9Hz,H),7.81(d,J=7.8Hz,1H),7.12(d,J=6.8Hz,2H),7.08(dd,J=7.8Hz,4.9Hz,1H),6.93(d,J=6.8Hz,2H),3.12(t,J=7.8Hz,2H),1.89(t,J=7.8Hz,2H),1.75−1.60(br s,1H),1.31(s,6H)。LCMS(M+1)=347.2、HRMS計算値=347.0979、測定値=347.0973
ステップH4:3−{3−[(4−クロロフェニル)スルファニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)プロパン−1−オール(H4):エチル3−{3−[(4−クロロフェニル)スルファニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル}プロパノアート(F3)(25mg、0.069mmol)を無水THF(800μL)に溶解させて、アルゴン雰囲気下に置き、0℃まで冷却した。水素化リチウムアルミニウム(138μl、0.14mmol、1M溶液)を撹拌溶液に滴加して、得られた混合物を0℃にて0.5時間撹拌した。反応混合物を酒石酸カリウムナトリウム水溶液で反応停止させて、3時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。逆相クロマトグラフィーを使用して粗生成物を精製した。適切な画分を酢酸エチル中に抽出して、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、白色固体13mgを得た。1H NMR(CDCl3):δ8.31(dd,J=4.8Hz,1.5Hz,1H),7.81(dd,J=7.7Hz,1.5Hz,1H),7.12(d,J=8.6Hz,2H),7.10(dd,J=7.7Hz,4.8Hz,1H),6.92(d,J=8.6Hz,2H),3.77(t,J=5.8Hz,2H),3.14(t,J=6.1Hz,2H),2.0(m,2H),1.75−1.60(br s,1H)。LCMS(M+1)=319.2、HRMS計算値=319.0666、測定値=319.0663
ステップI2−1:5−{3−[(4−クロロフェニル)スルファニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル}−2−フルオロベンズアルデヒド(I2):2−ブロモ−3−[(4−クロロフェニル)スルファニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、B1(100mg、0.30mmol)および4−フルオロ−3−ホルミルベンゼンボロン酸(II)を圧力バイアルに添加した。DMF(1.8mL)およびH2O(0.470mL)の先に脱気した溶液を次に添加して、次に反応混合物をN2雰囲気下に置いた。トリフェニルホスフィン−3,3’,3”−トリスルホン酸3ナトリウム塩水和物(113mg、0.18mmol)、ジイソプロピルアミン(0.74mmol、105μL)および酢酸パラジウム(II)(0.059mmol、13mg)を添加して、反応混合物全体をN2で脱気し、蓋をかぶせ、80℃まで1時間加熱した。反応混合物を冷却して、シリンジフィルタで濾過した。EtOAcおよび飽和NaHCO3を濾液に添加して、層を分離した。水性層に生成物が見られなくなるまで、水性層をEtOAc(3回)で逆抽出した。有機層を合せ、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、濃縮して、黄褐色油を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して(30分間にわたって0%から50%EtOAc/Hex)、白色固体65mgを得た。LCMS(M+1)=383.3
ステップI3−1:5−{3−[(4−クロロフェニル)スルファニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル}−1H−インダゾール(I3):5−{3−[(4−クロロフェニル)スルファニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル}−2−フルオロベンズアルデヒド、I2(60mg、0.157)をTHF(1.0mL)およびヒドラジン(50.2mmol、1.6mL)の溶液に添加した。反応混合物を100℃まで16時間加熱した。次にヒドラジンを真空中で除去して、白色固体を得て、これをDCM中に取り、撹拌した。混合物を濾過して、固体をDCMで洗浄し、乾燥させて、収集して、所望の生成物55mgを得た。1H NMR(DMSO)δ8.32(d,J=4.7Hz,1H),8.24(s,1H),8.19(s,1H),7.83(d,J=8.6Hz,1H),7.76(d,J=7.8Hz,1H),7.64(d,J=8.8Hz.1H),7.3(d,J=8.6Hz,2H),7.15(dd,J=7.8Hz,J=4.7hz,1H),7.01(d,J=8.6Hz,2H)、LCMS(M+1)=383.3、HRMS計算値=371.0622、測定値=37.0622
アザインドールCMI
スキームJ
J1:エチル6−ブロモ−3−[(4−クロロフェニル)スルファニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシラート(J1):
付録2を参照。
J3:臭化フェニルマグネシウム(J3):Fisher Scientificから市販
J5:ベンジルアミン(J5):Fisher Scientificから市販
スキームJ:合成手順
ステップJ2:3−[(4−クロロフェニル)スルファニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルバルデヒド(J2):エチル6−ブロモ−3−[(4−クロロフェニル)スルファニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシラート(1.7g、4.13mmol)を無水THF(42mL)に溶解させて、アルゴン雰囲気下に置いた。水素化リチウムアルミニウム(12.4mL、24.8mmol、2M溶液)を撹拌溶液に滴加して、得られた溶液を16時間加熱還流させた。次に反応混合物を0℃まで冷却して、酒石酸カリウムナトリウム水溶液で反応停止させて、3時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮して、{3−[(4−クロロフェニル)スルファニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル}メタノール888mgを白色固体として得た。{3−[(4−クロロフェニル)スルファニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル}メタノール(888mg、3.05mmol)、4−メチルモルホリンN−オキシド(465mg、3.97mmol)および4Åシーブ(600mg)を無水塩化メチレン(30mL)に溶解させて、アルゴン雰囲気下に置いた。テトラプロピルアンモニウムペルルテナート(107mg、0.305mmol)を固体として数回に分けて撹拌溶液に添加して、次に得られた溶液を25℃にて16時間撹拌した。粗反応混合物をセライトパッドで濾過して、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して(300g、ヘキサン勾配中15−75%酢酸エチルを使用)、所望のアルデヒド654mgを無色油として得た。LCMS(M+1)=289.2
ステップJ4:{3−[(4−クロロフェニル)スルファニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)(フェニル)メタノール(J4):3−[(4−クロロフェニル)スルファニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルバルデヒド(J2)(35mg、0.121mmol)を無水THF(1.2mL)に溶解させて、アルゴン雰囲気下で0℃まで冷却した。臭化フェニルマグネシウム(303μL、0.303mmol、1M溶液)をシリンジによって滴加した。得られた溶液を0℃にて2時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液で反応停止させ、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。逆相クロマトグラフィーを使用して粗生成物を精製した。適切な画分を酢酸エチル中に抽出して、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、黄色油21mgを得た。1H NMR(CDCl3):δ8.31(d,J=4.9Hz,1H),7.82(d,J=7.8Hz,1H),7.50−7.40(m,5H),7.10(dd,J=7.9Hz,4.9Hz,1H),7.05(d,J=6.8Hz,2H),6.82(d,J=6.8Hz,2H),6.39(s,1H)。LCMS(M+1)=367.3、HRMS=計算値367.0666、測定値=367.0663
ステップJ6:N−ベンジル−1−{3−[(4−クロロフェニル)スルファニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル}メタンアミド(J6):3−[(4−クロロフェニル)スルファニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルバルデヒド(J2)(25mg、0.087mmol)およびベンジルアミン(46.4mg、0.433mmol)をジクロロエタン(1.0mL)に溶解させて、アルゴン雰囲気下に置いた。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(27.5mg、0.130mmol)を固体として数回に分けて添加して、得られた溶液を25℃にて一晩、16時間撹拌した。次に粗反応混合物をセライトパッドで濾過して、真空中で濃縮した。逆相クロマトグラフィーを使用して粗生成物を精製した。適切な画分を酢酸エチル中に抽出して、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、無色油19mgを得た。1H NMR(CDCl3):δ8.30(dd,J=4.8Hz,1.4Hz,1H),7.82(dd,J=7.8Hz,1.4Hz,1H),7.35−7.20(m,5H),7.15(d,J=6.8Hz,2H),7.05(dd,J=7.8Hz,4.8Hz,1H),6.88(d,J=6.8Hz,2H),4.16(s,2H),3.81(s,2H)。LCMS(M+1)=380.3、HRMS計算値380.0983、測定値380.0986
Claims (18)
- 式Iの化合物:
nは、0、1または2であり;
X1は、CまたはNより選択され;
X2は、SまたはSOまたはSO2であり;
R1は:
(7)水素、
(8)C1−4アルキル、
(9)アリール、
(10)HET1、
(11)(CH2)−アリール、および
(12)(CH2)−HET1
から成る群より選択され、
選択肢(2)、ならびに(3)、(4)、(5)および(6)のアリールまたはHET1は、ヒドロキシ、ハロ、CF3およびOCH3より選択される置換基によって1または2置換されていてもよく;
R2は:
(1)水素、
(2)アリール、
(3)HET2、
(4)(CH2)−アリール
(5)(CH2)−HET2、
(6)−C1−6アルキル、
(7)−C2−6アルケニル、
(8)−C3−6シクロアルキル、
(9)−CH2−C3−6シクロアルキル、
(10)−C3−6シクロアルケニル、
(11)−NH−(CH2)−アリール、
(12)−CH2−NH−R19R20、
(13)−NH−C3−7シクロアルキル、
(14)−NH−C(O)R8
(R8は:
(a)アリール、
(b)HET3、
(c)(CH2)−アリール、
(d)(CH2)−HET3、
(e)−C1−6アルキル、
(f)−C3−7シクロアルキルから成る群より選択される。)
(15)−C(O)NR9R10
(R9およびR10は、
(a)水素、
(b)ヒドロキシル、
(c)アリール、
(d)HET4、
(e)1から4個のメチル基によって置換されていてもよい−C3−6シクロアルキル、
(f)−OC3−6シクロアルキル、
(g)ヒドロキシル、HET5もしくはC3−6シクロアルキルによって1もしくは2置換されていてもよい−C1−4アルキル、
(h)−OC1−4アルキル、
(i)−C(O)CH3、
(j)モノ、ジもしくはトリ−ハロC1−4アルキル、および
(k)モノ、ジもしくはトリ−ハロ−OC1−4アルキル
から成る群よりそれぞれ独立して選択され、
または
R9およびR10はひとまとめにされて、これらが結合する原子と共に環を形成して、4から7個の原子の複素環式環が形成され、前記環は、N、OおよびSより選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有し、前記環は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、C1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、−C(O)C1−4アルキル、−S(O)nC1−4アルキルおよびC(O)−NRaRbより独立して選択される置換基によって1もしくは2置換されていてもよく、RaおよびRbは、水素およびメチルよりそれぞれ独立して選択される。)
から成る群より選択され、
R2の選択肢(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)および(13)は:
(a)ハロ、
(b)−CN、
(c)モノ、ジまたはトリ−ハロC1−4アルキル、
(d)モノ、ジまたはトリ−ハロOC1−4アルキル、
(e)ヒドロキシル、ハロまたはアミノによって置換されていてもよい−OC1−4アルキル、
(f)ヒドロキシル、CN、−CHF2、−CF3、−NH2および−OCH3より選択される1または2個の置換基によって置換されていてもよい−C1−4アルキル、
(g)ヒドロキシル、CN、−CHF2、−CF3、−NH2および−OCH3より選択される1または2個の置換基によって置換されていてもよい−C2−6アルケニル、
(h)ヒドロキシ、ハロまたはCNによって置換されていてもよい−C3−6シクロアルキル、
(i)−S(O)nC1−4アルキル、
(j)−S(O)nNR11R12、
(k)−C(O)−OH、
(l)ハロ、ヒドロキシ,フェニルまたはメトキシによって置換されていてもよい−C(O)−OC1−4アルキル(フェニルはハロ、ヒドロキシ、フェニルまたはメトキシによって置換されていてもよい)
(m)−C(O)−O−アリール、
(n)−C(O)−NR13R14、
(o)ハロによって1、2または3置換されていてもよい−C(O)−C1−4アルキル、
(p)−C1−4アルキル−C(O)−O−C1−4アルキル(しかしCH2がC1−4アルキルまたはヒドロキシルによって置換されていてもよい)、
(q)−CH2−C(O)NR15R16(しかしCH2がC1−4アルキルまたはヒドロキシによって置換されていてもよい)、
(r)−NR17R18、
(s)ヒドロキシル、および
(t)オキソ
から成る群より独立して選択される置換基によってそれぞれ1または2置換されていてもよく、
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19は、ヒドロキシルによって置換されていてもよいHおよびC1−4アルキルよりそれぞれ独立して選択され、ならびに
R20は、ヒドロキシルまたは1−4個のメチル基によって置換されていてもよい、アリール、HET6によって置換されていてもよいHおよびC1−4アルキルより選択され、
またはR11およびR12もしくはR13およびR14もしくはR1およびR20は、はひとまとめにされて、これらが結合する原子と共に環を形成して、4から7個の原子の5員複素環式環が形成され、前記環は、N、OおよびSより選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有し、前記環は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、C1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、−C(O)−C1−4アルキルおよび−S(O)nC1−4アルキルより独立して選択される置換基によって1または2置換されていてもよく;
R3は:
(1)アリール、
(2)HET7、
(3)−C1−6アルキル、
(4)−C3−6シクロアルキル、および
(5)モノ、ジまたはトリ−ハロC3−6シクロアルキル
から成る群より選択され、
選択肢(1)、(2)および(3)は:
(a)ヒドロキシ、
(b)ハロ、
(c)−CF3、
(d)−OCF3、
(e)メチル、および
(f)メトキシ
から成る群より独立して選択される置換基によってそれぞれ1または2置換されていてもよく;
R4、R5およびR6は:
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)アリール、
(4)HET5、
(5)(CH2)−アリール、
(6)(CH2)−HET5、
(7)−C1−6アルキル、および
(8)−C3−6シクロアルキル
から成る群よりそれぞれ独立して選択され;
選択肢(7)、ならびに選択肢(3)、(4)、(5)および(6)のアリールまたはHET5は、ヒドロキシル、ハロ、CF3およびOCH3より選択される置換基によって1または2置換されていてもよく;
R7は:
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)HET8、および
(4)−C1−6アルキル
から成る群より選択され、
選択肢(3)および(4)は、ヒドロキシル、C3−6シクロアルキル、−C(O)−NH2、フェニルおよびHET9より選択される置換基によってそれぞれ1または2置換されていてもよく、
ただしR7は、X1がNであるときにはハロゲン以外である)。 - 請求項1に記載の化合物であって、X1がNである化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、X2がSである化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、
R1が:
(1)水素、および
(2)C1−4アルキル
から成る群より選択され、
選択肢(2)がヒドロキシル、ハロ、CF3およびOCH3より選択される置換基によって1または2置換されていてもよい化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、
R2が:
(1)水素、
(2)アリール、
(3)(CH2)−アリール、
(4)(CH2)−HET2、
(5)−C1−6アルキル、
(6)−C3−6シクロアルキル、
(7)−CH2−C3−6シクロアルキル、
(8)−C3−6シクロアルケニル、
(9)−CH2−NH−R19R20、
(10)−NH−C3−6シクロアルキル、および
(11)−C(O)NR9R10
(R9およびR10が、
(a)水素、
(c)アリール、
(d)HET4、
(e)1から4個のメチル基によって置換されていてもよい−C3−6シクロアルキル、
(f)−OC3−6シクロアルキル、
(g)ヒドロキシル、HET5もしくはC3−6シクロアルキルによって1もしくは2置換されていてもよい−C1−4アルキルおよび
(h)−OC1−4アルキル
から成る群よりそれぞれ独立して選択され、
または
R9およびR10がひとまとめにされて、これらが結合する原子と共に環を形成して、4から7個の原子の複素環式環が形成され、前記環は、N、OおよびSより選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有し、前記環は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、C1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、−C(O)C1−4アルキル、−S(O)nC1−4アルキルおよびC(O)−NRaRbより独立して選択される置換基によって1もしくは2置換されていてもよく、RaおよびRbは、水素およびメチルよりそれぞれ独立して選択される。)
から成る群より選択され、
R2の選択肢(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)および(10)が:
(a)ハロ、
(b)−CN、
(c)モノ、ジまたはトリ−ハロC1−4アルキル、
(d)モノ、ジまたはトリ−ハロOC1−4アルキル、
(e)ヒドロキシル、ハロまたはアミノによって置換されていてもよい−OC1−4アルキル、
(f)ヒドロキシル、CN、−CHF2、−CF3、−NH2および−OCH3より選択される1または2個の置換基によって置換されていてもよい−C1−4アルキル、
(g)ヒドロキシル、CN、−CHF2、−CF3、−NH2および−OCH3より選択される1または2個の置換基によって置換されていてもよい−C2−6アルケニル、
(h)ヒドロキシ、ハロまたはCNによって置換されていてもよい−C3−6シクロアルキル、
(i)−S(O)nC1−4アルキル、
(j)−S(O)nNR11R12、
(k)−C(O)−OH、
(l)ハロ、ヒドロキシ、フェニルまたはメトキシによって置換されていてもよい−C(O)−OC1−4アルキル(フェニルはハロ、ヒドロキシ、フェニルまたはメトキシによって置換されていてもよい)
(m)−C(O)−O−アリール、
(n)−C(O)−NR13R14、
(o)ハロによって1、2または3置換されていてもよい−C(O)−C1−4アルキル、
(p)−C1−4アルキル−C(O)−O−C1−4アルキル(しかしCH2がC1−4アルキルまたはヒドロキシルによって置換されていてもよい)、
(q)−CH2−C(O)NR15R16(しかしCH2がC1−4アルキルまたはヒドロキシによって置換されていてもよい)、
(r)−NR17R18、
(s)ヒドロキシル、ならびに
(t)オキソ
から成る群より独立して選択される置換基によってそれぞれ1または2置換されていてもよく、
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19が、ヒドロキシルによって置換されていてもよいHおよびC1−4アルキルよりそれぞれ独立して選択され、ならびに
R20が、ヒドロキシルまたは1−4個のメチル基によって置換されていてもよい、アリール、HET6によって置換されていてもよいHおよびC1−4アルキルより選択され、
またはR11およびR12もしくはR13およびR14もしくはR1およびR20がひとまとめにされて、これらが結合する原子と共に環を形成して、4から7個の原子の5員複素環式環が形成され、前記環がN、OおよびSより選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有し、前記環が、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、C1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、−C(O)−C1−4アルキルおよび−S(O)nC1−4アルキルより独立して選択される置換基によって1または2置換されていてもよい化合物。 - 請求項5に記載の化合物であって、
R2が:
(1)フェニル、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−C(O)NR9R10、
(R9およびR10は、
(a)アリール、
(b)HET4、
(c)1から4個のメチル基によって置換されていてもよい−C3−6シクロアルキル、
(d)ヒドロキシル、HET5もしくはC3−6シクロアルキルによって1もしくは2置換されていてもよい−C1−4アルキル
から成る群よりそれぞれ独立して選択され、
または
R9およびR10がひとまとめにされて、これらが結合する原子と共に環を形成して、5または6個の原子の複素環式環が形成され、前記環は、N、OおよびSより選択される1または2個のヘテロ原子を含有し、前記環は、ヒドロキシル、−C(O)−C1−4アルキルおよびC(O)−NRaRbより独立して選択される置換基によって1もしくは2置換されていてもよく、RaおよびRbは、水素およびメチルよりそれぞれ独立して選択される。)
から成る群より選択され、
R2の選択肢(1)、(2)および(3)が:
(a)ハロ、
(b)−CN、
(c)モノ、ジまたはトリ−ハロC1−4アルキル、
(d)モノ、ジまたはトリ−ハロOC1−4アルキル、
(e)ヒドロキシル、ハロまたはアミノによって置換されていてもよい−OC1−4アルキル、
(f)ヒドロキシル、CN、−CHF2、−CF3、−NH2および−OCH3より選択される1または2個の置換基によって置換されていてもよい−C1−4アルキル、
(g)ヒドロキシル、CN、−CHF2、−CF3、−NH2および−OCH3より選択される1または2個の置換基によって置換されていてもよい−C2−6アルケニル、
(h)ヒドロキシ、ハロまたはCNによって置換されていてもよい−C3−6シクロアルキル、
(i)−S(O)nC1−4アルキル、
(j)−S(O)nNR11R12、
(k)−C(O)−OH、
(l)ハロ、ヒドロキシ、フェニルまたはメトキシによって置換されていてもよい−C(O)−OC1−4アルキル(フェニルはハロ、ヒドロキシ、フェニルまたはメトキシによって置換されていてもよい)、
(m)−C(O)−O−アリール、
(n)−C(O)−NR13R14、
(o)ハロによって1、2または3置換されていてもよい−C(O)−C1−4アルキル、
(p)−C1−4アルキル−C(O)−O−C1−4アルキル(しかしCH2がC1−4アルキルまたはヒドロキシルによって置換されていてもよい)、
(q)−CH2−C(O)NR15R16(しかしCH2がC1−4アルキルまたはヒドロキシルによって置換されていてもよい)、
(r)−NR17R18、
(s)ヒドロキシル、ならびに
(t)オキソ
から成る群より独立して選択される置換基によってそれぞれ1または2置換されていてもよく、
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18が、ヒドロキシルによって置換されていてもよいHおよびC1−4アルキルよりそれぞれ独立して選択される化合物。 - 請求項6に記載の化合物であって、
R2が:
(1)フェニル、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−C(O)NR9R10
(R9およびR10は、
(a)アリール
(b)HET4、
(c)1から4個のメチル基によって置換されていてもよい−C3−6シクロアルキル、
(d)ヒドロキシル、HET5もしくはC3−6シクロアルキルによって1もしくは2置換されていてもよい−C1−4アルキル
から成る群よりそれぞれ独立して選択され、
または
R9およびR10がひとまとめにされて、これらが結合する原子と共に環を形成して、5または6個の原子の複素環式環が形成され、前記環は、N、OおよびSより選択される1または2個のヘテロ原子を含有し、前記環は、ヒドロキシル、−C(O)−C1−4アルキルおよびC(O)−NRaRbより独立して選択される置換基によって1もしくは2置換されていてもよく、RaおよびRbは、水素およびメチルよりそれぞれ独立して選択される。)
から成る群より選択され、
R2の選択肢(1)、(2)および(3)が:
(a)ハロ、
(b)モノ、ジまたはトリ−ハロC1−4アルキル、
(c)ヒドロキシル、ハロまたはアミノによって置換されていてもよい−OC1−4アルキル、
(d)ヒドロキシル、CN、−CHF2、−CF3、−NH2および−OCH3より選択される1または2個の置換基によって置換されていてもよい−C1−4アルキル、
(e)−C(O)−O−アリール、
(f)−C(O)−NR13R14、
(g)−NR17R18、ならびに
(h)ヒドロキシル
から成る群より独立して選択される置換基によってそれぞれ1または2置換されていてもよく、
R13、R14、R17、R18が、ヒドロキシルによって置換されていてもよいHおよびC1−4アルキルよりそれぞれ独立して選択される化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、
R3が:
(1)アリール、および
(2)HET7
から成る群より選択され、
選択肢(1)および(2)が:
(a)ハロ、および
(b)メチル
から成る群より独立して選択される置換基によってそれぞれ1または2置換されていてもよい化合物。 - 請求項8に記載の化合物であって、
R3が:
(1)フェニル、
(2)ピリジル、
(3)ピリダジニル、および
(4)ピリミジル
によって置換されていてもよい化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、R4およびR5がそれぞれ水素である化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、
R7が:
(1)水素、
(2)ハロゲン、および
(3)HET8
から成る群より選択され、
選択肢(3)がヒドロキシル、C3−6シクロアルキル、−C(O)−NH2、フェニルおよびHET9より選択される置換基によって1または2置換されていてもよい化合物。 - 式
nは、0、1または2であり;
R1は:
(1)水素、および
(2)C1−4アルキル
から成る群より選択され、
選択肢(2)は、ヒドロキシル、ハロ、CF3およびOCH3より選択される置換基によって1または2置換されていてもよく;
R2は:
(1)フェニル、
(2)−C1−6アルキル、および
(3)−C(O)NR9R10
(R9およびR10は、
(a)アリール、
(b)HET4、
(c)1から4個のメチル基によって置換されていてもよい−C3−6シクロアルキル、
(d)ヒドロキシル、HET5もしくはC3−6シクロアルキルによって1もしくは2置換されていてもよい−C1−4アルキル
から成る群よりそれぞれ独立して選択され、
または
R9およびR10はひとまとめにされて、これらが結合する原子と共に環を形成して、5または6個の原子の複素環式環が形成され、前記環は、N、OおよびSより選択される1または2個のヘテロ原子を含有し、前記環は、ヒドロキシル、−C(O)−C1−4アルキルおよびC(O)−NRaRbより独立して選択される置換基によって1もしくは2置換されていてもよく、RaおよびRbは、水素およびメチルよりそれぞれ独立して選択される。)
から成る群より選択され、
R2の選択肢(1)、(2)および(3)は:
(a)ハロ、
(b)−CN、
(c)モノ、ジまたはトリ−ハロC1−4アルキル、
(d)モノ、ジまたはトリ−ハロOC1−4アルキル、
(e)ヒドロキシル、ハロまたはアミノによって置換されていてもよい−OC1−4アルキル、
(f)ヒドロキシル、CN、−CHF2、−CF3、−NH2および−OCH3より選択される1または2個の置換基によって置換されていてもよい−C1−4アルキル、
(g)ヒドロキシル、CN、−CHF2、−CF3、−NH2および−OCH3より選択される1または2個の置換基によって置換されていてもよい−C2−6アルケニル、
(h)ヒドロキシ、ハロまたはCNによって置換されていてもよい−C3−6シクロアルキル、
(i)−S(O)nC1−4アルキル、
(j)−S(O)nNR11R12、
(k)−C(O)−OH、
(l)ハロ、ヒドロキシ、フェニルまたはメトキシによって置換されていてもよい−C(O)−OC1−4アルキル(フェニルはハロ、ヒドロキシ、フェニルまたはメトキシによって置換されていてもよい)、
(m)−C(O)−O−アリール、
(n)−C(O)−NR13R14、
(o)ハロによって1、2または3置換されていてもよい−C(O)−C1−4アルキル、
(p)−C1−4アルキル−C(O)−O−C1−4アルキル(しかしCH2がC1−4アルキルまたはヒドロキシルによって置換されていてもよい)、
(q)−CH2−C(O)NR15R16(しかしCH2がC1−4アルキルまたはヒドロキシによって置換されていてもよい)、
(r)−NR17R18、
(s)ヒドロキシル、ならびに
(t)オキソ
から成る群より独立して選択される置換基によってそれぞれ1または2置換されていてもよく、
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16,R17、R18は、ヒドロキシルによって置換されていてもよいHおよびC1−4アルキルよりそれぞれ独立して選択され;
R3は:
(1)アリール、および
(2)HET7
から成る群より選択され、
選択肢(1)および(2)は:
(a)ハロ、および
(b)メチル
から成る群より独立して選択される置換基によってそれぞれ1または2置換されていてもよく;
R6は:
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)アリール、
(4)HET5、
(5)(CH2)−アリール、
(6)(CH2)−HET5、
(7)−C1−6アルキル、および
(8)−C3−7シクロアルキル
から成る群より選択され;
選択肢(7)、ならびに選択肢(3)、(4)、(5)および(6)のアリールまたはHET5は、ヒドロキシル、ハロ、CF3およびOCH3より選択される置換基によって1または2置換されていてもよく;ならびに
R7は:
(1)水素、
(2)ハロゲン、および
(3)HET8
から成る群より選択され、
選択肢(3)は、ヒドロキシル、C3−6シクロアルキル、−C(O)−NH2、フェニルおよびHET9より選択される置換基によって1または2置換されていてもよい。)。 - 式
nは、0、1または2であり;
R1は:
(1)水素、および
(2)C1−4アルキル
から成る群より選択され、
選択肢(2)は、ヒドロキシル、ハロ、CF3およびOCH3より選択される置換基によって1または2置換されていてもよく;
R2は:
(1)フェニル、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−C(O)NR9R10
(R9およびR10は、
(a)アリール、
(b)HET4、
(c)1から4個のメチル基によって置換されていてもよい−C3−6シクロアルキル、
(d)ヒドロキシル、HET5もしくはC3−6シクロアルキルによって1もしくは2置換されていてもよい−C1−4アルキル
から成る群よりそれぞれ独立して選択され、
または
R9およびR10はひとまとめにされて、これらが結合する原子と共に環を形成して、5または6個の原子の複素環式環が形成され、前記環は、N、OおよびSより選択される1または2個のヘテロ原子を含有し、前記環は、ヒドロキシル、−C(O)−C1−4アルキルおよびC(O)−NRaRbより独立して選択される置換基によって1もしくは2置換されていてもよく、RaおよびRbは、水素およびメチルよりそれぞれ独立して選択される。)
から成る群より選択され、
R2の選択肢(1)、(2)および(3)は:
(a)ハロ、
(b)モノ、ジまたはトリ−ハロC1−4アルキル、
(c)ヒドロキシル、ハロまたはアミノによって置換されていてもよい−OC1−4アルキル、
(d)ヒドロキシル、CN、−CHF2、−CF3、−NH2および−OCH3より選択される1または2個の置換基によって置換されていてもよい−C1−4アルキル、
(e)−C(O)−O−アリール、
(f)−C(O)−NR13R14、
(g)−NR17R18、ならびに
(h)ヒドロキシル
から成る群より独立して選択される置換基によってそれぞれ1または2置換されていてもよく、
R13、R14、R17、R18はヒドロキシルによって置換されていてもよいHおよびC1−4アルキルよりそれぞれ独立して選択され;
R3は:
(1)フェニル、
(2)ピリジル、
(3)ピリダジニル、および
(4)ピリミジル
より選択され、
R3は、ハロおよびメチルから成る群より選択される置換基によって1または2置換されていてもよく;
R6は:
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)アリール、
(4)HET5、
(5)(CH2)−アリール、
(6)(CH2)−HET5、
(7)−C1−6アルキル、および
(8)−C3−7シクロアルキル
から成る群より選択され;
選択肢(7)、ならびに選択肢(3)、(4)、(5)および(6)のアリールまたはHET5は、ヒドロキシル、ハロ、CF3およびOCH3より選択される置換基によって1または2置換されていてもよく;ならびに
R7は:
(1)水素、
(2)ハロゲン、および
(3)HET8
から成る群より選択され
選択肢(3)は、ヒドロキシル、C3−6シクロアルキル、−C(O)−NH2、フェニルおよびHET9より選択される置換基によって1または2置換されていてもよい。)。 - 不活性担体および請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む製薬組成物。
- FAAH媒介疾患を、このような処置を必要とする患者において処置する方法であって:このような処置を必要とする患者への請求項1に記載の治療的有効量の式Iの化合物および医薬的に許容される担体の投与を含む方法。
- 請求項14に記載の方法であって、前記疾患が骨関節炎、関節リウマチ、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、疼痛、線維筋痛症、疼痛、片頭痛、睡眠障害、アルツハイマー病およびパーキンソン病から選択される方法。
- 哺乳動物における過剰なFAAHに関連する生理障害処置用の医薬品の製造のための、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
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