JP2006500379A - 化学療法薬および化学防御薬としてのインドール−3−カルビノール代謝物の類似物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、当該技術分野での前記要求に関し、そして強力な抗癌剤である新規インドール類似物を提供する。これらの化合物は、既存の化学療法薬と比べて、相当に有利である。例えば、本発明の化合物は、著しい抗癌活性を有し、エステロゲン依存性癌、エステロゲン非依存性癌、薬剤耐性癌および/または転移性癌に対して有効であり、そして治療活性だけでなく予防活性も示す。さらに、これらの化合物の多くは、良好な経口バイオアベイラビリティーを有し、非常に広い治療ウィンドウを有し、このことは、順に、高い用量でも毒性がないことを意味する。安全性の見地から、これらの化合物は、最適である。さらに、これらの化合物は、かなり簡単な分子構造を有し、簡単な合成技術を使用して、容易に合成され得る。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9およびR10は、水素、C1〜C24アルキル、C2〜C24アルケニル、C2〜C24アルキニル、C5〜C20アリール、C6〜C24アルカリール、C6〜C24アラルキル、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1〜C24アルコキシ、C2〜C24アルケニルオキシ、C2〜C24アルキニルオキシ、C5〜C20アリールオキシ、アシル(C2〜C24アルキルカルボニル(−CO−アルキル)およびC6〜C20アリールカルボニル(−CO−アリール)を含めて)、アシルオキシ(−O−アシル)、C2〜C24アルコキシカルボニル(−(CO)−O−アルキル)、C6〜C20アリールオキシカルボニル(−(CO)−O−アリール)、ハロカルボニル(−CO)−Xであって、ここで、Xは、ハロである)、C2〜C24アルキルカルボナト(−O−(CO)−O−アルキル)、C6〜C20アリールカルボナト(−O−(CO)−O−アリール)、カルボキシ(−COOH)、カルボキシラト(−COO)、カルバモイル(−(CO)−NH2)、モノ−(C1〜C24アルキル)−置換カルバモイル(−(CO)−NH(C1〜C24アルキル))、ジ−(C1〜C24アルキル)−置換カルバモイル(−(CO)−N(C1〜C24アルキル)2)、モノ−置換アリールカルバモイル(−(CO)−NH−アリール)、チオカルバモイル(−(CS)−NH2)、カルバミド(−NH−(CO)−NH2)、シアノ(C≡N)、イソシアノ(−N+≡C−)、シアナト(−O−C≡N)、イソシアナト(−O−N+≡C−)、イソチオシアナト(−S−C≡N)、アジド(−N=N+=N−)、ホルミル(−(CO)−H)、チオホルミル(−(CS)−H)、アミノ(−NH2)、モノ−およびジ−(C1〜C24アルキル)−置換アミノ、モノ−およびジ−(C5〜C20アリール)−置換アミノ、C2〜C24アルキルアミド(NH−(CO)−アルキル)、C6〜C20アリールアミド(−NH−(CO)−アリール)、イミノ(−CR=NHであって、ここで、Rは、水素、C1〜C24アルキル、C5〜C20アリール、C6〜C24アルカリール、C6〜C24アラルキルなどである)、アルキルイミノ(−CR=N(アルキル)であって、ここで、R=水素、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキルなどである)、アリールイミノ(−CR=N(アリール)であって、ここで、R=水素、アルキル、アリール、アルカリールなどである);ニトロ(−NO2)、ニトロソ(−NO)、スルホ(−SO2−OH)、スルホナト(−SO2−O−)、C1〜C24アルキルスルファニル(−S−アルキル;これはまた、「アルキルチオ」とも呼ばれている)、アリールスルファニル(−S−アリール;これはまた、「アリールチオ」とも呼ばれている)、C1〜C24アルキルスルフィニル(−(SO)−アルキル)、C5〜C20アリールスルフィニル(−(SO)−アリール)、C1〜C24アルキルスルホニル(−SO2−アルキル)、C5〜C20アリールスルホニル(−SO2−アリール)、ホスホノ(−P(O)(OH)2)、ホスホナト(−P(O)(O−)2)、ホスフィナト(−P(O)(O−))、ホスホ(−PO2)、ホスフィノ(−PH2)、およびそれらの組み合わせからなる群から別個に選択される置換基であり、さらに、ここで、2個の隣接(オルト)置換基は、結合して、環状構造を形成し得、該環状構造は、5員環、6員環、および縮合5員および/または6員環から選択され、ここで、該環状構造は、芳香族、脂環族、ヘテロ芳香族またはヘテロ脂肪族であり、そして0個〜4個の非水素置換基および0個〜3個のヘテロ原子を有する;そして
R11およびR12は、別個に、水素、C1〜C24アルキル、C2〜C24アルコキシカルボニル、アミノ−置換C1〜C24アルキル、(C1〜C24アルキルアミノ)−置換C1〜C24アルキル、およびジ−(C1〜C24アルキル)アミノ−置換C1〜C24アルキルからなる群から選択されるが、
但し、少なくとも1個のR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、水素以外のものである。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、水素、C1〜C24アルキル、C2〜C24アルケニル、C2〜C24アルキニル、C5〜C20アリール、C6〜C24アルカリール、C6〜C24アラルキル、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1〜C24アルコキシ、C2〜C24アルケニルオキシ、C2〜C24アルキニルオキシ、C5〜C20アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、C2〜C24アルコキシカルボニル、C6〜C20アリールオキシカルボニル、ハロカルボニル、C2〜C24アルキルカルボナト、C6〜C20アリールカルボナト、カルボキシ、カルボキシラト、カルバモイル、モノ−(C1〜C24アルキル)−置換カルバモイル、ジ−(C1〜C24アルキル)−置換カルバモイル、モノ−置換アリールカルバモイル、チオカルバモイル、カルバミド、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、イソチオシアナト、アジド、ホルミル、チオホルミル、アミノ、モノ−およびジ−(C1〜C24アルキル)−置換アミノ、モノ−およびジ−(C5〜C20アリール)−置換アミノ、C2〜C24アルキルアミド、C5〜C20アリールアミド、イミノ、アルキルイミノ、アリールイミノ、ニトロ、ニトロソ、スルホ、スルホナト、C1〜C24アルキルスルファニル、アリールスルファニル、C1〜C24アルキルスルフィニル、C5〜C20アリールスルフィニル、C1〜C24アルキルスルホニル、C5〜C20アリールスルホニル、ホスホノ、ホスホナト、ホスフィナト、ホスホ、ホスフィノ、およびそれらの組合せからなる群から別個に選択され、さらに、ここで、2個の隣接(オルト)置換基は、結合して、環状構造を形成し得、該環状構造は、5員環、6員環、および縮合5員および/または6員環から選択され、ここで、該環状構造は、芳香族、脂環族、ヘテロ芳香族またはヘテロ脂肪族であり、そして0個〜4個の非水素置換基および0個〜3個のヘテロ原子を有する;
R11およびR12は、別個に、水素、C1〜C24アルキル、C2〜C24アルコキシカルボニル、アミノ−置換C1〜C24アルキル、(C1〜C24アルキルアミノ)−置換C1〜C24アルキル、およびジ−(C1〜C24アルキル)アミノ−置換C1〜C24アルキルからなる群から選択される;
R13およびR14は、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8について定義したとおりであるが、但し、R13およびR14の少なくとも1個は、水素以外のものである;そして
Xは、O、S、アリーレン、ヘテロアリーレン、CR15R16またはNR17であり、ここで、R15およびR16は、水素、C1〜C6アルキルであるか、または一緒になって、=CR18R19を形成し、ここで、R18およびR19は、水素またはC1〜C6アルキルであり、そしてR17は、R11およびR12について上で定義したとおりである。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11、R12およびXは、式(II)の構造を有する化合物について定義したとおりである;そして
R20およびR21は、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8について定義したとおりである。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11およびR12は、式(II)の構造を有する化合物について定義したとおりである;そして
R5A、R6A、R7A、R8AおよびR12Aは、それぞれ、R5、R6、R7、R8およびR12について定義したとおりである;
R22およびR23は、式(III)の構造において、R20およびR21について定義したとおりである;そして
X1およびX2は、別個に、O、S、アリーレン、ヘテロアリーレン、CR15R16およびNR17から選択されるか、または一緒になって、=CR18R19を形成し、ここで、R15、R16、R17、R18およびR19は、式(II)について定義したとおりであるが、
但し、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R5A、R6A、R7A、R8A、R22およびR23の少なくとも1個は、水素以外のものである。
(I.定義および命名法)
他のように示されない限り、本発明は、特定の合成方法、アナログ、置換基、医薬処方物、処方成分、投与様式などに限定されない。なぜなら、これらは変化し得るからである。本明細書中で使用される用語は、特定の実施形態を記載するためのだけのものであり、限定することを意図されないこともまた、理解されるべきである。
本発明の化合物は、インドール類似物、さらに特定すると、種々のI3C代謝物の類似物である。第一実施態様では、これらの化合物は、式(I)を有する:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9およびR10は、水素、C1〜C24アルキル、C2〜C24アルケニル、C2〜C24アルキニル、C5〜C20アリール、C6〜C24アルカリール、C6〜C24アラルキル、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1〜C24アルコキシ、C2〜C24アルケニルオキシ、C2〜C24アルキニルオキシ、C5〜C20アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、C2〜C24アルコキシカルボニル、C6〜C20アリールオキシカルボニル、ハロカルボニル、C2〜C24アルキルカルボナト、C6〜C20アリールカルボナト、カルボキシ、カルボキシラト、カルバモイル、モノ−(C1〜C24アルキル)−置換カルバモイル、ジ−(C1〜C24アルキル)−置換カルバモイル、モノ−置換アリールカルバモイル、チオカルバモイル、カルバミド、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、イソチオシアナト、アジド、ホルミル、チオホルミル、アミノ、モノ−およびジ−(C1〜C24アルキル)−置換アミノ、モノ−およびジ−(C5〜C20アリール)−置換アミノ、C2〜C24アルキルアミド、C5〜C20アリールアミド、イミノ、アルキルイミノ、アリールイミノ、ニトロ、ニトロソ、スルホ、スルホナト、C1〜C24アルキルスルファニル、アリールスルファニル、C1〜C24アルキルスルフィニル、C5〜C20アリールスルフィニル、C1〜C24アルキルスルホニル、C5〜C20アリールスルホニル、ホスホノ、ホスホナト、ホスフィナト、ホスホ、ホスフィノ、およびそれらの組合せからなる群から別個に選択される置換基であり、さらに、ここで、2個の隣接(オルト)置換基は、結合して、環状構造を形成し得、該環状構造は、5員環、6員環、および縮合5員および/または6員環から選択され、ここで、該環状構造は、芳香族、脂環族、ヘテロ芳香族またはヘテロ脂肪族であり、そして0個〜4個の非水素置換基および0個〜3個のヘテロ原子を有する;そして
R11およびR12は、別個に、水素、C1〜C24アルキル、C2〜C24アルコキシカルボニル、アミノ−置換C1〜C24アルキル、(C1〜C24アルキルアミノ)−置換C1〜C24アルキル、およびジ−(C1〜C24アルキル)アミノ−置換C1〜C24アルキルからなる群から選択されるが、
但し、少なくとも1個のR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、水素以外のものである;そしてR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8が、水素、ハロ、アルキルおよびアルコキシから選択されるとき、R11およびR12は、水素およびアルキル以外のものである。
5−カルボエトキシ−6−エトキシカルボニルオキシ−7H−インドール[2,3−b]カルバゾール(57);
6−エトキシカルボニルオキシ−5,7−ジヒドロ−インドール[2,3−b]カルバゾール(58);
6−メチル−5,7−ジヒドロ−インドール[2,3−b]カルバゾール(60);
2,10−ジカルボエトキシ−6−エトキシカルボニルオキシ−5,7−ジヒドロ−インドール[2,3−b]カルバゾール(63);
2,10−ジブロモ−6−エトキシカルボニルオキシ−5,7−ジヒドロ−インドール[2,3−b]カルバゾール(64);
2,10−ジカルボエトキシ−6−メチル−5,7−ジヒドロ−インドール[2,3−b]カルバゾール(67);
2,10−ジカルボエトキシ−6−(ヘプタフルオロプロピル)−5,7−ジヒドロ−インドール[2,3−b]カルバゾール(70);
2,10−ジカルボエトキシ−6−メトキシ−5,7−ジヒドロ−インドール[2,3−b]カルバゾール(74);
2,10−ジカルボエトキシ−6−エトキシ−5,7−ジヒドロ−インドール[2,3−b]カルバゾール;
2,10−ジカルボエトキシ−6−(トリフルオロメチル)−5,7−ジヒドロ−インドール[2,3−b]カルバゾール;
2,10−ジカルボエトキシ−6−(ペンタフルオロエチル)−5,7−ジヒドロ−インドール[2,3−b]カルバゾール;
2,10−ジカルボエトキシ−6−(n−プロピル)−5,7−ジヒドロ−インドール[2,3−b]カルバゾール;
2,10−ジカルボエトキシ−6−(1,1,1−トリフルオロエチル)−5,7−ジヒドロ−インドール[2,3−b]カルバゾール;
2,6,10−トリカルボエトキシ−5,7−ジヒドロ−インドール[2,3−b]カルバゾール;
2,10−ジカルボエトキシ−6−エトキシカルボニルオキシ−5,7−ジメチル−5,7−ジヒドロ−インドール[2,3−b]カルバゾール;
6−メトキシ−5,7−ジヒドロ−インドール[2,3−b]カルバゾール;
6−エトキシ−5,7−ジヒドロ−インドール[2,3−b]カルバゾール;
6−メチル−5,7−ジヒドロ−インドール[2,3−b]カルバゾール;
6−(トリフルオロメチル)−5,7−ジヒドロ−インドール[2,3−b]カルバゾール;
6−(ペンタフルオロエチル)−5,7−ジヒドロ−インドール[2,3−b]カルバゾール;
6−(n−プロピル)−5,7−ジヒドロ−インドール[2,3−b]カルバゾール;
5,7−ジメチル−5,7−ジヒドロ−インドール[2,3−b]カルバゾール−6−カルボン酸エチルエステル;
6−エトキシカルボニルオキシ−5,7−ジメチル−5,7−ジヒドロ−インドール[2,3−b]カルバゾール;
[2−(5,7−ジヒドロ−インドール[2,3−b]カルバゾール−6−イルオキシ)−エチル]−ジメチル−アミン;
6−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−5,7−ジヒドロ−インドール[2,3−b]カルバゾール;
2,10−ジカルボエトキシ−6−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−5,7−ビス−(2−ジメチルアミノ−エチル)−5,7−ジヒドロ−インドロ[2,3−b]−カルバゾール;
2,10−ジブロモ−5,7−ジメチル−5,7−ジヒドロ−インドール[2,3−b]カルバゾール−6−カルボン酸エチルエステル;
2,10−ジブロモ−5,7−ジヒドロ−インドール[2,3−b]カルバゾール−6−カルボン酸エチルエステル;
炭酸2,10−ジブロモ−5,7−ジヒドロ−インドール[2,3−b]カルバゾール−6−イルエステルエチルエステル;
炭酸2,10−ビス−ジメチルカルバモイル−5,7−ジヒドロ−インドール[2,3−b]カルバゾール−6−イルエステルエチルエステル;
6−メトキシ−5,7−ジヒドロ−インドール[2,3−b]カルバゾール−2,10−ジカルボン酸ビス−ジメチルアミド;
5,7−ジヒドロ−インドール[2,3−b]カルバゾール−2,10−ジカルボン酸ビス−ジメチルアミド;
2,10−ビス−メタンスルフィニル−5,7−ジヒドロ−インドール[2,3−b]カルバゾール;
2,10−ビス−メチルスルファニル−5,7−ジヒドロ−インドール[2,3−b]カルバゾール;および
2,10−ビス−メタンスルホニル−5,7−ジヒドロ−インドール[2,3−b]カルバゾール。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、水素、C1〜C24アルキル、C2〜C24アルケニル、C2〜C24アルキニル、C5〜C20アリール、C6〜C24アルカリール、C6〜C24アラルキル、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1〜C24アルコキシ、C2〜C24アルケニルオキシ、C2〜C24アルキニルオキシ、C5〜C20アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、C2〜C24アルコキシカルボニル、C6〜C20アリールオキシカルボニル、ハロカルボニル、C2〜C24アルキルカルボナト、C6〜C20アリールカルボナト、カルボキシ、カルボキシラト、カルバモイル、モノ−(C1〜C24アルキル)−置換カルバモイル、ジ−(C1〜C24アルキル)−置換カルバモイル、モノ−置換アリールカルバモイル、チオカルバモイル、カルバミド、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、イソチオシアナト、アジド、ホルミル、チオホルミル、アミノ、モノ−およびジ−(C1〜C24アルキル)−置換アミノ、モノ−およびジ−(C5〜C20アリール)−置換アミノ、C2〜C24アルキルアミド、C5〜C20アリールアミド、イミノ、アルキルイミノ、アリールイミノ、ニトロ、ニトロソ、スルホ、スルホナト、C1〜C24アルキルスルファニル、アリールスルファニル、C1〜C24アルキルスルフィニル、C5〜C20アリールスルフィニル、C1〜C24アルキルスルホニル、C5〜C20アリールスルホニル、ホスホノ、ホスホナト、ホスフィナト、ホスホ、ホスフィノ、およびそれらの組合せからなる群から別個に選択される置換基であり、さらに、ここで、2個の隣接(オルト)置換基は、結合して、環状構造を形成し得、該環状構造は、5員環、6員環、および縮合5員および/または6員環から選択され、ここで、該環状構造は、芳香族、脂環族、ヘテロ芳香族またはヘテロ脂肪族であり、そして0個〜4個の非水素置換基および0個〜3個のヘテロ原子を有するが、但し、R2およびR6の両方ではなく1個は、アミノ、一置換アミノまたは二置換アミノであり得る;
R11およびR12は、別個に、水素、C1〜C24アルキル、C2〜C24アルコキシカルボニル、アミノ−置換C1〜C24アルキル、(C1〜C24アルキルアミノ)−置換C1〜C24アルキル、およびジ−(C1〜C24アルキル)アミノ−置換C1〜C24アルキルからなる群から選択される;
R13およびR14は、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8について定義したとおりであるが、但し、R13およびR14の少なくとも1個は、水素以外のものである;そして
Xは、O、S、アリーレン、ヘテロアリーレン、CR15R16またはNR17であり、ここで、R15およびR16は、水素、C1〜C6アルキルであるか、または一緒になって、=CR18R19を形成し、ここで、R18およびR19は、水素またはC1〜C6アルキルであり、そしてR17は、R11およびR12について上で定義したとおりである。
3−メチルチオ−2,2’−ジインドリルメタン(34);
3,3’−ジメチル−2,2’−ジインドリルメタン(44);
3,3’−ジメチル−5,5’−ジカルボエトキシ−2,2’−ジインドリルメタン(46);
3,3’−ジメチル−5−カルボエトキシ−2,2’−ジインドリルメタン;
5,5’−ジカルボエトキシ−2,2’−ジインドリルメタン;
N,N’−ジメチル−3,3’−ジメチル−2,2’−ジインドリルメタン;
N,N’−ジメチル−3,3’−ジメチル−5,5’−ジカルボエトキシ−2,2’−ジインドリルメタン;
N−メチル−3,3’−ジメチル−5,5’−ジカルボエトキシ−2,2’−ジインドリルメタン;
N,N’−ジカルボエトキシ−3,3’−ジメチル−5,5’−ジカルボエトキシ−2,2’−ジインドリルメタン;および
N−カルボエトキシ−3,3’−ジメチル−5,5’−ジカルボエトキシ−2,2’−ジインドリルメタン。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11、R12およびXは、式(III)の化合物について定義したとおりである:そして
R20およびR21は、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8について定義したとおりである。
2,3’−ジインドリルメタン(33);
2,3’−ジメチル−5,5’−ジカルボエトキシ−2’,3−ジインドリルメタン(53);
2,3’−ジメチル−2’,3−ジインドリルメタン;
5,5’−ジカルボエトキシ−2’,3−ジインドリルメタン;
5−カルボエトキシ−2,3’−ジメチル−2’,3−ジインドリルメタン;
N,N’−ジメチル−2,3’−ジインドリルメタン;
N,N’−ジメチル−2,3’−ジメチル−2’,3−ジインドリルメタン;
N,N’−ジメチル−2,3’−ジメチル−5,5’−ジカルボエトキシ−2’,3−ジインドリルメタン;
N−メチル−2,3’−ジメチル−5,5’−ジカルボエトキシ−2’,3−ジインドリルメタン;
N,N’−ジカルボエトキシ−2,3’−ジメチル−5,5’−ジカルボエトキシ−2’,3−ジインドリルメタン;および
N−カルボエトキシ−2,3’−ジメチル−5,5’−ジカルボエトキシ−2’,3−ジインドリルメタン。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11およびR12は、式(II)の構造を有する化合物について定義したとおりである;そして
R5A、R6A、R7A、R8AおよびR12Aは、それぞれ、R5、R6、R7、R8およびR12について定義したとおりである;
R22およびR23は、式(III)の構造において、R20およびR21について定義したとおりである;そして
X1およびX2は、別個に、O、S、アリーレン、ヘテロアリーレン、CR15R16およびNR17から選択されるか、または一緒になって、=CR18R19を形成し、ここで、R15およびR16は、水素、C1〜C6アルキルであり、R18およびR19は、水素またはC1〜C6アルキルであり、そしてR17は、R11およびR12について定義したとおりであるが、
但し、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R5A、R6A、R7A、R8A、R22およびR23の少なくとも1個は、水素以外のものである。
2−(2−カルボエトキシ−インドール−3−イルメチル)−2’−カルボエトキシ−3,3’−ジインドリルメタン(75);
2−(5−ブロモ−インドール−3−イルメチル)−5,5’−ジブロモ−3,3’−ジインドリルメタン(76);および
2−(5−カルボエトキシ−インドール−3−イルメチル)−5,5’−ジカルボエトキシ−3,3’−ジインドリルメタン(79)。
カルボン酸エステル基(これらは、臭素化インドール類似物(例えば、5,5’−ジブロモ−3,3’−ジインドリルメタン)とクロロギ酸アルキル、アリールまたはアラルキル(例えば、クロロギ酸エチルまたはクロロギ酸ベンジル)との反応により導入され、その間、それらの窒素原子は、保護される);
カルボキシル基(これらは、これらのカルボン酸エステル基の加水分解により、調製される);
アルキルスルファニル(チオアルキル)基(これらは、臭素化インドール類似物(例えば、5,5’−ジブロモ−3,3’−ジインドリルメタン)とジスルフィド(例えば、メチルジスルファニルメタン)との反応により、調製される)
アルキルスルホニル基(これらは、これらのアルキルスルファニル基の酸化により、調製される);および
アミド(これらは、臭素化インドール類似物(例えば、5,5’−ジブロモ−3,3’−ジインドリルメタン)とハロゲン化カルバミル(例えば、塩化ジメチルカルバミル)との反応により、調製される)。
これらの新規化合物は、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせられた、一種以上の化合物からなる、医薬処方物に好都合に処方され得る。Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第19版(Easton,PA:Mack Publishing Co.,1995)を参照のこと。これは、代表的なキャリア、および医薬処方物を調製する従来の方法を開示する。
1Hおよび13C NMRスペクトルは、Varian Gemini 300MHz分光器(それぞれ、300MHzおよび75MHz)で記録したが、δ7.27にて、クロロホルムで内部参照する。1H NMRのデータは、以下のようにして、記録する:化学シフト(δppm)、多重度(s=一重項、d=二重項、t=三重項、q=四重項、m=多重項)、カップリング定数(Hz)、積分および帰属。13Cのデータは、化学シフトによって、報告する。IRスペクトルは、Perkin−Elmer 1610分光器で記録したが、吸光度(cm−1)によって報告する。質量スペクトルは、ThermoFinnigan LCQ Duo LC/MS/MS機器およびエレクトロスプレーイオン化プローブを使用して得た。薄層クロマトグラフィーは、Analtech UniplateシリカゲルTLCプレートで実行した。
(2−カルボエトキシ−3,3’−ジインドリルメタン(6)の合成)
(a)3−ホルミル−インドール−2−カルボン酸エチル(2)。N−メチルホルムアニリド(4.2g、31mmol)およびオキシ塩化リン(POCl3、2.9mL、30.7mmol)の混合物に、アルゴン下にて、二塩化エチレン(16mL)およびインドール−2−カルボン酸エチル(1)(5.0g、26.4mmol)を加え、そして1.5時間還流した。その反応混合物を室温まで冷却し、酢酸ナトリウム飽和水溶液(CH3CO2Na)に注ぎ、その沈殿物を濾過により集め、H2O、エーテルで洗浄し、そして真空下にて、一晩乾燥して、定量収率(6.0g)で、固形物として、所望生成物2を得た:
(2,2’−ジカルボエトキシ−3,3’−ジインドリルメタン(7)の合成)
2,2’−ジカルボエトキシ−3,3’−ジインドリルメタン(7)。CH2Cl2(10mL)中の3−ヒドロキシメチル−インドール−2−カルボキシレート(3)(0.4g、1.82mmol)およびインドール−2−カルボン酸エチル(5)(0.42g、2.2mmol)の混合物に、(CF3SO3)3Sc(0.09g)を加え、そしてアルゴン下にて、一晩攪拌した。溶媒を蒸発させて、粗生成物を得、これを、H2O;エーテルで洗浄し、そして真空で一晩乾燥して、白色固形物(0.67g、94%)として、所望生成物7を得た:
(5−カルボエトキシ−2’−メチル−3,3’−ジインドリルメタン(12)の合成)
(a)2−メチルインドール−3−カルビノール(9)。アルデヒド8(2g、12.56mmol)の湿潤THF(30mL)溶液に、NaBH4(0.71g、18.8mmol)を加え、そして室温で、アルゴン下にて、1時間攪拌した。その懸濁液を水でゆっくりとクエンチし、その有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、そして濃縮して、固形物(1.96g、97%)として、9を得た:
(2−カルボエトキシ−2’−メチル−3,3’−ジインドリルメタン(13)の合成)
2−カルボエトキシ−2’−メチル−3,3’−ジインドリルメタン(13)。CH2Cl2(5mL)中の2−メチルインドール−3−カルビノール(9)(0.18g、1.12mmol)およびインドール−2−カルボン酸エチル(11)(0.21g、1.1mmol)の混合物に、(CF3SO3)3Sc(0.025g)を加え、そしてアルゴン下にて、一晩攪拌した。溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン)にかけると、白色固形物(0.27g、73%)として、13が得られた:
(5,5’−ビス(N,N−ジメチルカルバモイル)−3,3’−ジインドリルメタン(20)の合成)
(a)5−ブロモインドール−3−カルビノール(15)。アルデヒド14(10g、44.63mmol)のTHF(100mL)溶液に、0℃で、アルゴン下にて、NaBH4(2.0g、52.9mmol)をゆっくりと加えた。その懸濁液を水でゆっくりとクエンチし、その有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、そして濃縮して、固形物(9.9g、98%)を得た:
(5,5’−ジカルボエトキシ−3,3’−ジインドリルメタン(23)および2,5,5’−トリカルボエトキシ−3,3’−ジインドリルメタン(24)の合成)
5,5’−ジカルボエトキシ−3,3’−ジインドリルメタン(23)および2,5,5’−トリカルボエトキシ−3,3’−ジインドリルメタン(24)。ペンタン中の1.7M t−BuLi(4.9mL、8.27mmol)のTHF(20mL)溶液に、−100℃で、アルゴン下にて、THF(5mL)中の18(1.0g、1.66mmol)を加え、そして10分間攪拌した。この溶液にClCO2CH2CH3(1mL)を加え、そして20分間攪拌した。その反応混合物をNaHCO3飽和水溶液に注ぎ、そして50%EtOAc/ヘキサンで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして濃縮して、1,1’−ジBOC−5,5’−ジカルボエトキシ−3,3’−ジインドリルメタン21および1,1’−ジBOC−2,5,5’−トリカルボエトキシ−3,3’−ジインドリルメタン(22)の粗生成物(1.2g)を得、これを、5分間にわたって、160℃まで加熱した。フラッシュクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン)にかけると、白色固形物として、23(0.32g、50%)および24(0.15g、20%)が得られた:
(5,5’−ジメチルチオ−3,3’−ジインドリルメタン(27)の合成)
5,5’−ジメチルチオ−3,3’−ジインドリルメタン(27)。ペンタン中の1.7M t−BuLi(4.9mL、8.27mmol)のTHF(20mL)溶液に、−100℃で、アルゴン下にて、THF(5mL)中の18(1.0g、1.66mmol)を加え、そして10分間攪拌した。二硫化メチル(1mL)を加え、その混合物を室温までゆっくりと温めた。この反応混合物をNaHCO3飽和水溶液に注ぎ、そして50%EtOAc/ヘキサンで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして濃縮して、固形物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(5%EtOAc/ヘキサン)にかけると、固形物(0.5g、56%)として、所望化合物26が得られた。化合物26を、5分間にわたって、160℃まで加熱し、その残留物をクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン)にかけて、固形物(0.13g、63%)として、27を得た:
(5,5’−ジメチルスルフィニル−3,3’−ジインドリルメタン(28)の合成)
5,5’−ジメチルスルフィニル−3,3’−ジインドリルメタン(28)。27(0.1g、0.29mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液に、室温で、アルゴン下にて、mCPBA(0.14g、0.6mmol)を加え、そして10分間攪拌した。その反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(80%EtOAc/ヘキサン)に直接かけて、固形物(0.08g、82%)として、28を得た:
(5,5’−ジメチルスルホニル−3、3−ジインドリルメタン(29)の合成)
5,5’−ジメチルスルホニル−3,3’−ジインドリルメタン(29)。27(0.05g、0.15mmol)のCH2Cl2(2mL)溶液に、室温で、アルゴン下にて、mCPBA(0.14g、0.6mmol)を加え、そして1時間攪拌した。その反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(10%EtOAc/ヘキサン)に直接かけて、固形物(0.04g、70%)として、29を得た:
(2,3’−ジインドリルメタン(33)の合成)
(a)インドール−2−カルビノール(31)。エステル30(7.5g、39.64mmol)のエーテル(100mL)溶液に、0℃で、アルゴン下にて、LiAlH4(2.3g、60.6mmol)をゆっくりと加え、そして1時間にわたって、室温まで温めた。その懸濁液を水でクエンチし、そして白色沈殿物を濾過により除去した。その濾液を乾燥し(MgSO4)、そして濃縮して、固形物(5.75g、98%)として、31を得た:
(2,2’−ジインドリルメタン(35)の合成)
(a)3−メチルチオインドール(32)。スクシンイミド−ジメチルスルホニウムクロライドのCH2Cl2溶液(これは、NCS(3.14g、23.5mmol)のCH2Cl2(60mL)溶液に、0℃で、(CH3)2S(1.8mL、23.5mmol)を加えることにより、調製した)に、−20℃で、アルゴン下にて、CH2Cl2(15mL)中のインドール(4)(2.5g、21.33mmol)を加えた。その反応混合物を、1時間にわたって、室温まで温めた。溶媒を除去した後、3−ジメチルスルホニウムインドールおよびスクシンイミドが定量的に得られた。その塩をキシレンに溶解し、この混合物を30分間加熱還流した。フラッシュクロマトグラフィー(10%EtOAc/ヘキサン)にかけると、オイル(3.2g、93%)として、32が得られた:
(3,3’−ジメチル−2,2’−ジインドリルメタン(44)の合成)
(a)3−メチルインドール−2−カルボン酸エチル(37)。3−メチルインドール(36)(4.06g、30.9mmol)のTHF(85mL)溶液に、−78℃で、アルゴン下にて、ヘキサン(13.6mL)中の2.5M n−BuLi(34mmol)を加えると、即座に、その白色沈殿物が現れた。この懸濁液を10分間攪拌し、この溶液が透明になるまで、その反応混合物に、CO2ガスを通した。この反応混合物を室温まで温め、そして溶媒を除去して、白色固形物を得た。この白色固形物をTHF(100mL)に溶解し、次いで、−78℃まで冷却した。t−BuLi(20.6mL、35mmol)を加え、その山吹色溶液を、10分間にわたって、−35℃まで温めた;次いで、−78℃まで冷却した。クロロギ酸エチル(10mL)を加え、そして20分間攪拌した。その反応混合物をNH4Cl水溶液に注ぎ、そして(40%EtOAc/ヘキサン)で2回抽出した。その抽出物を乾燥し(MgSO4)、そして濃縮して、白色固形物(6.3g、100%)として、37を得た:
(5,5’−ジカルボエトキシ−3,3’−ジメチル−2,2’−ジインドリルメタン(46)の合成)
(a)1,1’−ジBOC−5,5’−ジブロモ−3,3’−ジメチル−2,2’−ジインドリルメタン(43)。インドール42(1.5g、3.47mmol)および(t−BuOOC)2O(1.82g、8.3mmol)のTHF(15mL)溶液に、触媒量のDMAPを加え、そしてアルゴン下にて、一晩攪拌した。溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(5%EtOAc/ヘキサン)にかけると、白色固形物(1.75g、80%)として、43が得られた:
(5−カルボエトキシ−6−エトキシカルボニルオキシ−7H−インドロ[2,3−b]カルバゾール(57)および6−エトキシカルボニルオキシ−5,7−ジヒドロ−インドロ[2,3−b]カルバゾール(58)の調製)
(a)3,3’−ジインドリルメタン(55)。10%NaOH水溶液(100mL)中のインドール−3−カルビノール(54)(1.0g、6.79mmol)を、1時間還流した。その溶液を冷却し、二酸化炭素で中和し、そして濾過により、白色沈殿物を集め、これを、次いで、トルエンから結晶化して、白色固形物(0.65g、77%)として、55を得た:
(6−メチル−インドロ[2,3−b]カルバゾール(60)の合成)
(a)6−メチル−5,7−ジBOC−インドロ[2,3−b]カルバゾール(59)。2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(3.5g、24.8mmol)のTHF(40mL)溶液に、−78℃で、アルゴン下にて、ヘキサン(14mL)中の1.6M n−BuLi(22.4mmol)を加え、そして15分間にわたって、0℃まで温めた。その反応混合物を−78℃まで再冷却した後、THF(5mL)中の56(1g、2.24mmol)をゆっくりと加え、そして無水酢酸(8mL)を加える前に、攪拌を30分間継続した。その混合物を、30分間にわたって、0℃までゆっくりと温めた。この反応混合物をNaHCO3飽和溶液に注ぎ、そして50%EtOAc/ヘキサンで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(5%EtOAc/ヘキサン)にかけると、白色固形物(0.98g、93%)として、59が得られた:
(2,10−ジカルボエトキシ−6−エトキシカルボニルオキシ−5,7−ジヒドロ−インドロ[2,3−b]カルバゾール(63)の合成)
(a)2,10−ジブロモ−6−エトキシカルボニルオキシ−5,7−ジBOC−インドロ[2,3−b]カルバゾール(61)。2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(20.3g、143.5mmol)のTHF(300mL)溶液に、−78℃で、アルゴン下にて、ヘキサン(81.5mL)中の1.6M n−BuLi(130.4mmol)を加え、そして15分間にわたって、0℃まで温めた。その反応混合物を−78℃まで再冷却した後、THF(15mL)中の17(7.88g、13.04mmol)をゆっくりと加え、そしてClCO2CH2CH3(30mL)を加える前に、攪拌を30分間継続した。その混合物を、2時間にわたって、−10℃までゆっくりと温めた。この反応混合物をNaHCO3飽和溶液に注ぎ、そして50%EtOAc/ヘキサンで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(5%EtOAc/ヘキサン)にかけると、白色固形物(8.6g、94%)として、61が得られた:
(2,10−ジブロモ−6−エトキシカルボニルオキシ−5,7−ジヒドロ−インドロ[2,3−b]カルバゾール(64)の合成)
2,10−ジブロモ−6−エトキシカルボニルオキシ−5,7−ジヒドロ−インドロ[2,3−b]カルバゾール(64)。一般手順を使用して、61(0.54g、0.77mmol)を脱保護した。再結晶(酢酸エチル/ヘキサン)にかけると、白色固形物(0.34g、88%)として、64が得られた:
(2,10−ジカルボエトキシ−6−メチル−5,7−ジヒドロ−インドロ[2,3−b]カルバゾール(67)の合成)
(a)2,10−ジブロモ−6−メチル−5,7−ジBOC−インドロ[2,3−b]カルバゾール(65)。2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(2.9g、20.5mmol)のTHF(40mL)溶液に、−78℃で、アルゴン下にて、ヘキサン(11.5mL)中の1.6M n−BuLi(18.4mmol)を加え、そして15分間にわたって、0℃まで温めた。その反応混合物を−78℃まで再冷却した後、THF(10mL)中の17(1.1g、1.82mmol)をゆっくりと加え、そして無水酢酸(8mL)を加える前に、攪拌を30分間継続した。10分後、その混合物を、30分間にわたって、0℃まで温めた。この反応混合物をNaHCO3飽和溶液に注ぎ、そして50%EtOAc/ヘキサンで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(3%EtOAc/ヘキサン)にかけると、白色固形物(1.04g、91%)として、65が得られた:
(2,10−ジカルボエトキシ−6−ヘプタフルオロプロピル−5,7−ジヒドロ−インドロ[2,3−b]カルバゾール(70)の合成)
(a)2,10−ジブロモ−6−ヘプタフルオロプロピル−5,7−ジBOC−インドロ[2,3−b]カルバゾール(68)。2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(8.9g、63mmol)のTHF(180mL)溶液に、−78℃で、アルゴン下にて、ヘキサン(37.5mL)中の1.6M n−BuLi(60mmol)を加え、そして15分間にわたって、0℃まで温めた。その反応混合物を−78℃まで再冷却した後、THF(20mL)中の17(4g、6.62mmol)をゆっくりと加え、そして無水ヘプタフルオロ酪酸(25g)を加える前に、攪拌を30分間継続した。10分後、その混合物を、30分間にわたって、0℃まで温めた。この反応混合物をNaHCO3飽和溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(5%EtOAc/ヘキサン)にかけると、過剰な試薬が混入した68が得られた。再結晶(酢酸エチル/ヘキサン)にかけると、白色固形物(4.1g、79%)として、68が得られた:
(2,10−ジカルボエトキシ−6−メトキシ−5,7−ジヒドロ−インドロ[2,3−b]カルバゾール(74)の合成)
(a)2,10−ジブロモ−6−ヒドロキシ−5,7−ジBOC−インドロ[2,3−b]カルバゾール(71)。2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(7.72g、54.7mmol)のTHF(180mL)溶液に、−78℃で、アルゴン下にて、ヘキサン(31mL)中の1.6M n−BuLi(49.7mmol)を加え、そして15分間にわたって、0℃まで温めた。その反応混合物を−78℃まで再冷却した後、THF(20mL)中の17(3g、4.97mmol)をゆっくりと加え、そしてClCO2CH2CH3(15mL)を加える前に、攪拌を30分間継続した。30分後、その混合物に、−78℃で、THF(10mL)中のCH3CO2H(10mL)を加え、そして10分間攪拌した。その反応混合物をH2Oに注ぎ、その有機層を水、ブラインで洗浄し、そして濃縮して、固形物を得た。再結晶(酢酸エチル/ヘキサン)にかけると、白色固形物(2.9g、92%)として、71が得られた:
(乳癌細胞株におけるDIM、LTおよび新規アナログの増殖阻害、エストロゲン活性、および抗エストロゲン活性のインビトロ決定)
増殖阻害アッセイを、DIM、LTおよび本発明の新規化合物のうちのいくつかを用いて、いくつかの乳癌細胞株に対して行った。研究した細胞株は、MCF−7(ER+)、MDA−MB−231(ER−)、およびMCF−7(ER+)のタモキシフェン耐性株であった。この増殖アッセイを、Tiwariら(Tiwari,R.K.,J Natl Cancert Inst 86:126−131,1994)の方法に従って行った。増殖阻害アッセイについては、細胞を、マルチウェル培養プレートにおいて増殖させた。実験を4連で行った。MAC−7(ER+)細胞を、内因性エストロゲンを除去するために処理した5%動物血清を含む特別な培地中で増殖させた。プレートを37℃において24時間インキュベートした後、各ウェルに、試験化合物を、エストロゲン17β−エストラジオール(E2)を含むかまたは含まずに、種々の濃度で添加した。次いで、培地および試験溶液を1日おきに交換しながら、これらの細胞を7日間インキュベートした。8日目に、培地を除去し、試験溶液を含まない新鮮な培地で置き換えた後、テトラゾリウム生殖試験を行って、生存細胞の百分率を決定した(生存細胞は無色のテトラゾリウムを生殖のホルマザンに変換する)。テトラゾリウムブルーを添加した4時間後に、反応を停止させ、そしてホルマザンの濃度を、酵素連結免疫吸着アッセイ(ELISA)プレートリーダーにおける575nmでの光吸収の検出によって測定した。増殖阻害パーセントを、試験化合物を含むサンプルについてのELISAの結果を、コントロールサンプルについての結果によって除算することによって決定した。MDA−MB−321(ER−)細胞を維持し、そしてエストロゲンを添加しなかったこと以外は上記と同じ条件下で試験した。
(卵巣癌細胞株に対する化合物74の増殖阻害活性のインビトロ決定)
アッセイを化合物74(SR13668)に対して行って、2つの卵巣癌細胞株(NIH−OVCAR−3およびSKOV−3)に対するその増殖阻害効果を決定した。NIH−OVCAR−3細胞を、2mMグルタミン(GLN)および10%ウシ胎仔血清(FCS)を補充したRPMI−1640培地中で、そしてSKOV−3細胞を、2mM GLNおよび10%FCSを補充したMcCoy 5A培地中で慣用的に維持する。両方の細胞に1日おきに新鮮培地を供給し、そして6〜7日毎に慶大する。増殖阻害活性を行うために、いずれかの細胞株由来の細胞を、96ウェルプレート中に、200μLの培地中で2000細胞/ウェルにおいて播種する。細胞を24時間付着させた後、ジメチルスルホキシド(DMSO)中に溶解してさらに培地で希釈した試験化合物を、10μLのアリコートにて各ウェルに添加する。最終DMSO濃度を0.05%に保つ。コントロールウェルは、ビヒクルのみを受け取る。培地および試験溶液を1日おきに置き換える。7日目に、生存細胞を、MTTキットを用い、MTTアッセイ(テトラゾリウムブルー)によって測定する。
(前立腺癌細胞株に対する46の増殖阻害活性のインビトロでの決定)
アッセイを、化合物46(SR13654)に対して行って、3つの前立腺癌細胞株(LNCaP、DU−145およびPC−3)に対するその増殖阻害効果を決定した。この方法を、本明細書中に簡単に記載した。LNCaP細胞およびPC−3細胞を、RPMI−164培地において維持し、そしてSU−145細胞を、非必須アミノ酸、2mMグルタミンおよび1mMピルベートを補充したEagle最小必須培地(MEM)培地中で維持する。全ての培地は、10%ウシ胎児血清(FCS)を含む。化合物を。細胞増殖に対するそれらの効果についてスクリーニングするために、細胞を、200μLの培地中に2000細胞/ウェルにおいて96ウェルプレート中に播種する。細胞を24時間付着させた後、試験化合物を、10μLアリコートにおいて各ウェルに添加し、そしてコントロールウェルはビヒクルのみを受け取る。培地および試験溶液を2日おきに置き換える。7日目に、生存細胞を、製造業者(Promega,Madison,WI)によって提供されるプロトコルを用いて、MTTアッセイによって測定する。
((ER−)MDA−MB−231乳癌細胞株における化合物74の抗浸潤性活性のインビトロ決定)
インビトロ浸潤研究において、浸潤の阻害が、細胞死または単純な細胞増殖に起因しないことを実証することが非常に重要である;従って、本発明者らはまた、これらの研究において、平行細胞増殖阻害アッセイを行った。MDA−MB−231ヒト癌細胞を、このBoydenチャンバー浸潤アッセイ(Mengら、(2000)J.Mol.Med.78,155−165;Mengら(2000)Breast Cancer Res.Treat.63,147−152)のために使用した。簡単に述べると、24ウェルのBiocoat浸潤チャンバープレートの各ウェルに対して、10% FCSH 6μg/ml フィブロネクチンを含有する適切な媒体(0.6mL)を加え、その後、各ウェルにCCIを穏やかに配置する。各CCIに対して、試験化合物またはビヒクル単独のいずれかを含有する媒体(200μL)中に懸濁させた、新たに採取した細胞を加えた。この調製物を、37℃で16時間インキュベートし、次いで、各ウェルからCCIを取り出し、PBS中の3.7%パラホルムアルデヒド(1mL)で10分間固定し、そしてWright−Giemsa染色溶液(1mL)中で10分間染色する。染色したCCIを、ガラス顕微鏡スライド上に置き、そして綿棒でこすって上面細胞を慎重に除去する。下面の細胞を、明視野顕微鏡で数える。試験化合物の阻害効果を、調製物で処理した細胞数をビヒクルコントロールの細胞数で除算することによって算出し、百分率で表す。
(ヌードマウスにおけるER+MCF−7乳癌異種移植片に対して経口投与した化合物74の抗腫瘍形成活性)
エストロゲン依存性の乳癌に対する新規化合物74のインビトロ活性を研究するために、この化合物を、(ER+)MCF−7乳癌細胞を移植したヌードマウスに投与した。実験の始めに、細胞増殖を刺激するために、癌細胞の接種の2日前に、エストロゲンペレットを雌性BAlb/cヌードマウスに皮下(s.c)移植した。次いで、媒体−Matrigel混合物(1:1、v/v)中の5×106細胞の接種材料を使用して、MCF−7細胞を脇腹に皮下(s.c.)移植した。平均腫瘍容積が約100mm3に到達した場合に、滅菌生理食塩水(またはコントロール用にビヒクル単独)中の0.5%ヒドロキシプロピルセルロース中の試験化合物を、胃管によって毎日経口投与した。実験群およびコントロール群には、7匹のマウスがいた。マウスを、細胞増殖について毎日試験し、そして腫瘍の重さおよび体重を週に2回測定した。腫瘍容積は、4/3πr1 2r2(それぞれ、r1は短半径であり、そしてr2は長半径である)である。27日目に、すべてのマウスを屠殺し、そして主要な臓器を病理学者によって試験した。
(ヌードマウスにおける(ER−)MDA−MB−231乳癌異種移植片に経口投与した化合物74の抗浸潤性活性)
エストロゲン依存性の乳癌に対するインビボでの有効性に関するさらなる試験として、化合物74を、(ER−)MDA−MB−231ヒト乳癌異種移植片を移植したヌードマウスに投与した。始めに、雌性Balb/cヌードマウスに、媒体−Matrigel混合物(1:1、v/v)中の5×106細胞の接種材料を使用して、MDA−MB−231細胞を皮下(s.c.)移植した。平均腫瘍容積が約70mm3に到達した場合に、化合物を、3つの用量レベル(10mg/kg、30mg/kg、および100mg/kg)で、経口胃管を通して毎日投与した。本研究で使用した方法は、本質的に本明細書中の実施例29に記載の方法と類似であった。
(ヌードマウスにおけるSKOV−3ヒト卵巣癌異種移植片に経口投与した化合物74の抗浸潤性活性)
始めに、雌性Balb/cヌードマウスに、媒体−Matrigel混合物(1:1、v/v)中の5×106細胞の接種材料を使用して、SKOV−3細胞を脇腹に皮下(s.c.)移植し、そして化合物74(30mg/kg)を0日目から胃管を通して経口投与した。腫瘍容積および体重を、週に2回測定した。処置したマウスの体重は影響を受けなかった。このことは、化合物74が低い全身毒性を有することを示す。図3に示したように、化合物74を与えたマウスは、一貫して、化合物74を与えなかったコントロールマウスの腫瘍容積より有意に低い腫瘍容積を有した。SKOV−3は、極めて薬物耐性なヒト卵巣癌細胞株であり、そして侵攻性で、処置困難な癌であるので、これらの結果は非常に有望であり、そして卵巣癌の処置における潜在的進歩を示す。
Claims (123)
- 式(I)
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9およびR10は、水素、C1〜C24アルキル、C2〜C24アルケニル、C2〜C24アルキニル、C5〜C20アリール、C6〜C24アルカリール、C6〜C24アラルキル、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1〜C24アルコキシ、C2〜C24アルケニルオキシ、C2〜C24アルキニルオキシ、C5〜C20アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、C2〜C24アルコキシカルボニル、C6〜C20アリールオキシカルボニル、ハロカルボニル、C2〜C24アルキルカルボナト、C6〜C20アリールカルボナト、カルボキシ、カルボキシラト、カルバモイル、モノ−(C1〜C24アルキル)−置換カルバモイル、ジ−(C1〜C24アルキル)−置換カルバモイル、モノ−置換アリールカルバモイル、チオカルバモイル、カルバミド、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、イソチオシアナト、アジド、ホルミル、チオホルミル、アミノ、モノ−およびジ−(C1〜C24アルキル)−置換アミノ、モノ−およびジ−(C5〜C20アリール)−置換アミノ、C2〜C24アルキルアミド、C5〜C20アリールアミド、イミノ、アルキルイミノ、アリールイミノ、ニトロ、ニトロソ、スルホ、スルホナト、C1〜C24アルキルスルファニル、アリールスルファニル、C1〜C24アルキルスルフィニル、C5〜C20アリールスルフィニル、C1〜C24アルキルスルホニル、C5〜C20アリールスルホニル、ホスホノ、ホスホナト、ホスフィナト、ホスホ、ホスフィノ、およびそれらの組合せからなる群から別個に選択される置換基であり、さらに、ここで、2個の隣接(オルト)置換基は、結合して、環状構造を形成し得、該環状構造は、5員環、6員環、および縮合5員および/または6員環から選択され、ここで、該環状構造は、芳香族、脂環族、ヘテロ芳香族またはヘテロ脂肪族であり、そして0個〜4個の非水素置換基および0個〜3個のヘテロ原子を有する;そして
R11およびR12は、別個に、水素、C1〜C24アルキル、C2〜C24アルコキシカルボニル、アミノ−置換C1〜C24アルキル、(C1〜C24アルキルアミノ)−置換C1〜C24アルキル、およびジ−(C1〜C24アルキル)アミノ−置換C1〜C24アルキルからなる群から選択されるが、
但し、少なくとも1個のR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、水素以外のものである;そしてR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8が、水素、ハロ、アルキルおよびアルコキシから選択されるとき、R11およびR12は、水素およびアルキル以外のものである、
化合物。 - R2およびR6が、別個に、水素、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C1〜C12アルコキシ、C5〜C20アリールオキシ、アルキルカルボニル、C2〜C12C6〜C20アリールカルボニル、C2〜C12アシルオキシ、C2〜C12アルコキシカルボニル、C6〜C20アリールオキシカルボニル、C1〜C12アルキルカルボナト、カルボキシ、カルバモイル、モノ−(C1〜C12アルキル)−置換カルバモイル、ジ−(C1〜C12アルキル)−置換カルバモイル、アミノ、モノ−およびジ−(C1〜C12アルキル)−置換アミノ、C2〜C12アルキルアミド、C1〜C12アルキルスルファニル、C1〜C12アルキルスルフィニルおよびC1〜C12アルキルスルホニルからなる群から選択される、請求項2に記載の化合物。
- R2およびR6が、別個に、ハロ、C1〜C12アルキル、C1〜C12アルコキシ、C2〜C12アルコキシカルボニル、C2〜C12アルキルカルボナト、カルバモイル、モノ−(C1〜C12アルキル)−置換カルバモイル、ジ−(C1〜C12アルキル)−置換カルバモイル、C1〜C12アルキルスルファニル、C1〜C12アルキルスルフィニルおよびC1〜C12アルキルスルホニルからなる群から選択される、請求項3に記載の化合物。
- R10が、C1〜C12アルキル、C1〜C12ハロアルキル、C1〜C12アルコキシ、C1〜C12アルキルスルファニル、C2〜C12アルコキシカルボニルまたはC2〜C12アルキルカルボナトである、請求項2に記載の化合物。
- R11およびR12が、別個に、水素、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルコキシカルボニル、アミノ−置換C1〜C12アルキル、(C1〜C12アルキルアミノ)−置換C1〜C12アルキルおよびジ−(C1〜C12アルキル)アミノ)−置換C1〜C12アルキルからなる群から選択される、請求項2に記載の化合物。
- R2、R6およびR10の少なくとも1個が、C2〜C12アルコキシカルボニルまたはC2〜C12アルキルカルボナトである、請求項1に記載の化合物。
- R2、R6およびR10の少なくとも1個が、C2〜C6アルコキシカルボニルまたはC2〜C6アルキルカルボナトである、請求項7に記載の化合物。
- R2およびR6が、別個に、水素およびC2〜C6アルコキシカルボニルから選択される;
R10が、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルスルファニル、C2〜C6アルコキシカルボニルまたはC2〜C6アルキルカルボナトである;そして
R11およびR12が、別個に、水素およびC1〜C6アルキルから選択される、請求項2に記載の化合物。 - R2およびR6が、別個に、水素およびエトキシカルボニルから選択される;
R10が、水素、メトキシ、エトキシカルボニル、エチルカルボナトまたは過フッ化C1〜C6アルキルである;そして
R11およびR12が、水素である、請求項9に記載の化合物。 - R2、R6およびR10が、エトキシカルボニルである、請求項10に記載の化合物。
- R2およびR6が、エトキシカルボニルであり、そしてR10が、ヘプタフルオロ−(n−プロピル)である、請求項10に記載の化合物。
- R2およびR6が、エトキシカルボニルであり、そしてR10が、メトキシである、請求項10に記載の化合物。
- 式(II)
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、水素、C1〜C24アルキル、C2〜C24アルケニル、C2〜C24アルキニル、C5〜C20アリール、C6〜C24アルカリール、C6〜C24アラルキル、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1〜C24アルコキシ、C2〜C24アルケニルオキシ、C2〜C24アルキニルオキシ、C5〜C20アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、C2〜C24アルコキシカルボニル、C6〜C20アリールオキシカルボニル、ハロカルボニル、C2〜C24アルキルカルボナト、C6〜C20アリールカルボナト、カルボキシ、カルボキシラト、カルバモイル、モノ−(C1〜C24アルキル)−置換カルバモイル、ジ−(C1〜C24アルキル)−置換カルバモイル、モノ−置換アリールカルバモイル、チオカルバモイル、カルバミド、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、イソチオシアナト、アジド、ホルミル、チオホルミル、アミノ、モノ−およびジ−(C1〜C24アルキル)−置換アミノ、モノ−およびジ−(C5〜C20アリール)−置換アミノ、C2〜C24アルキルアミド、C5〜C20アリールアミド、イミノ、アルキルイミノ、アリールイミノ、ニトロ、ニトロソ、スルホ、スルホナト、C1〜C24アルキルスルファニル、アリールスルファニル、C1〜C24アルキルスルフィニル、C5〜C20アリールスルフィニル、C1〜C24アルキルスルホニル、C5〜C20アリールスルホニル、ホスホノ、ホスホナト、ホスフィナト、ホスホ、ホスフィノ、およびそれらの組合せからなる群から別個に選択され、さらに、ここで、2個の隣接(オルト)置換基は、結合して、環状構造を形成し得、該環状構造は、5員環、6員環、および縮合5員および/または6員環から選択され、ここで、該環状構造は、芳香族、脂環族、ヘテロ芳香族またはヘテロ脂肪族であり、そして0個〜4個の非水素置換基および0個〜3個のヘテロ原子を有するが、但し、R2およびR6の両方ではなく1個は、アミノ、一置換アミノまたは二置換アミノであり得る;
R11およびR12は、別個に、水素、C1〜C24アルキル、C2〜C24アルコキシカルボニル、アミノ−置換C1〜C24アルキル、(C1〜C24アルキルアミノ)−置換C1〜C24アルキル、およびジ−(C1〜C24アルキル)アミノ−置換C1〜C24アルキルからなる群から選択される;
R13およびR14は、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8について定義したとおりであるが、但し、R13およびR14の少なくとも1個は、水素以外のものである;そして
Xは、O、S、アリーレン、ヘテロアリーレン、CR15R16またはNR17であり、ここで、R15およびR16は、水素、C1〜C6アルキルであるか、または一緒になって、=CR18R19を形成し、ここで、R18およびR19は、水素またはC1〜C6アルキルであり、そしてR17は、R11およびR12について上で定義したとおりである、
化合物。 - R2およびR6が、別個に、水素、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C1〜C12アルコキシ、C5〜C20アリールオキシ、C2〜C12アルキルカルボニル、C6〜C20アリールカルボニル、C2〜C12アシルオキシ、C2〜C12アルコキシカルボニル、C6〜C20アリールオキシカルボニル、C1〜C12アルキルカルボナト、カルボキシ、カルバモイル、モノ−(C1〜C12アルキル)−置換カルバモイル、ジ−(C1〜C12アルキル)−置換カルバモイル、アミノ、モノ−およびジ−(C1〜C12アルキル)−置換アミノ、C2〜C12アルキルアミド、C1〜C12アルキルスルファニル、C1〜C12アルキルスルフィニルおよびC1〜C12アルキルスルホニルからなる群から選択される、請求項15に記載の化合物。
- R2およびR6が、別個に、ハロ、C1〜C12アルキル、C1〜C12アルコキシ、C2〜C12アルコキシカルボニル、C2〜C12アルキルカルボナト、カルバモイル、モノ−(C1〜C12アルキル)−置換カルバモイル、ジ−(C1〜C12アルキル)−置換カルバモイル、C1〜C12アルキルスルファニル、C1〜C12アルキルスルフィニルおよびC1〜C12アルキルスルホニルからなる群から選択される、請求項16に記載の化合物。
- R2およびR6の少なくとも1個が、C2〜C12アルコキシカルボニルまたはC2〜C12アルキルカルボナトである、請求項17に記載の化合物。
- R11およびR12が、別個に、水素、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルコキシカルボニル、アミノ−置換C1〜C12アルキル、(C1〜C12アルキルアミノ)−置換C1〜C12アルキルおよびジ−(C1〜C12アルキル)アミノ−置換C1〜C12アルキルからなる群から選択される、請求項15に記載の化合物。
- R13およびR14が、別個に、水素、C1〜C12アルキル、C1〜C12アルコキシおよびC2〜C12アルコキシカルボニルからなる群から選択される、請求項15に記載の化合物。
- R15およびR16が、別個に、水素およびC1〜C12アルキルから選択されるか、または一緒になって、=CR18R19を形成し、ここで、R18およびR19が、水素またはC1〜C6アルキルである、請求項15に記載の化合物。
- R2およびR6が、別個に、水素およびC2〜C6アルコキシカルボニルから選択される;
R11およびR12が、別個に、水素およびC1〜C6アルキルから選択される;
R13およびR14が、別個に、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシおよびC2〜C6アルコキシカルボニルから選択される;そして
R15およびR16が、別個に、水素およびC1〜C6アルキルから選択されるか、または一緒になって、=CH2を形成する、請求項15に記載の化合物。 - R2およびR6が、別個に、水素およびエトキシカルボニルから選択される;
R11およびR12が、水素である;
R13およびR14が、別個に、水素、メチルおよびエトキシカルボニルから選択される;そして
R15およびR16が、水素である、請求項22に記載の化合物。 - R2およびR6が、エトキシカルボニルである、請求項23に記載の化合物。
- 式(III)
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R20およびR21は、水素、C1〜C24アルキル、C2〜C24アルケニル、C2〜C24アルキニル、C5〜C20アリール、C6〜C24アルカリール、C6〜C24アラルキル、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1〜C24アルコキシ、C2〜C24アルケニルオキシ、C2〜C24アルキニルオキシ、C5〜C20アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、C2〜C24アルコキシカルボニル、C6〜C20アリールオキシカルボニル、ハロカルボニル、C2〜C24アルキルカルボナト、C6〜C20アリールカルボナト、カルボキシ、カルボキシラト、カルバモイル、モノ−(C1〜C24アルキル)−置換カルバモイル、ジ−(C1〜C24アルキル)−置換カルバモイル、モノ−置換アリールカルバモイル、チオカルバモイル、カルバミド、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、イソチオシアナト、アジド、ホルミル、チオホルミル、アミノ、モノ−およびジ−(C1〜C24アルキル)−置換アミノ、モノ−およびジ−(C5〜C20アリール)−置換アミノ、C2〜C24アルキルアミド、C5〜C20アリールアミド、イミノ、アルキルイミノ、アリールイミノ、ニトロ、ニトロソ、スルホ、スルホナト、C1〜C24アルキルスルファニル、アリールスルファニル、C1〜C24アルキルスルフィニル、C5〜C20アリールスルフィニル、C1〜C24アルキルスルホニル、C5〜C20アリールスルホニル、ホスホノ、ホスホナト、ホスフィナト、ホスホ、ホスフィノ、およびそれらの組合せからなる群から別個に選択される置換基であり、さらに、ここで、2個の隣接(オルト)置換基は、結合して、環状構造を形成し得、該環状構造は、5員環、6員環、および縮合5員および/または6員環から選択され、ここで、該環状構造は、芳香族、脂環族、ヘテロ芳香族またはヘテロ脂肪族であり、そして0個〜4個の非水素置換基および0個〜3個のヘテロ原子を有する;
R11およびR12は、別個に、水素、C1〜C24アルキル、C2〜C24アルコキシカルボニル、アミノ−置換C1〜C24アルキル、(C1〜C24アルキルアミノ)−置換C1〜C24アルキル、およびジ−(C1〜C24アルキル)アミノ−置換C1〜C24アルキルからなる群から選択される;そして
Xは、O、S、アリーレン、ヘテロアリーレン、CR15R16またはNR17であり、ここで、R15およびR16は、水素、C1〜C6アルキルであるか、または一緒になって、=CR18R19を形成し、ここで、R18およびR19は、水素またはC1〜C6アルキルであり、そしてR17は、R11およびR12について上で定義したとおりである、
化合物。 - R2およびR6が、別個に、水素、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C1〜C12アルコキシ、C5〜C20アリールオキシ、C2〜C12アルキルカルボニル、C6〜C20アリールカルボニル、C2〜C12アシルオキシ、C2〜C12アルコキシカルボニル、C6〜C20アリールオキシカルボニル、C1〜C12アルキルカルボナト、カルボキシ、カルバモイル、モノ−(C1〜C12アルキル)−置換カルバモイル、ジ−(C1〜C12アルキル)−置換カルバモイル、アミノ、モノ−およびジ−(C1〜C12アルキル)−置換アミノ、C2〜C12アルキルアミド、C1〜C12アルキルスルファニル、C1〜C12アルキルスルフィニルおよびC1〜C12アルキルスルホニルからなる群から選択される、請求項26に記載の化合物。
- R2およびR6が、別個に、ハロ、C1〜C12アルキル、C1〜C12アルコキシ、C2〜C12アルコキシカルボニル、C2〜C12アルキルカルボナト、カルバモイル、モノ−(C1〜C12アルキル)−置換カルバモイル、ジ−(C1〜C12アルキル)−置換カルバモイル、C1〜C12アルキルスルファニル、C1〜C12アルキルスルフィニルおよびC1〜C12アルキルスルホニルからなる群から選択される、請求項27に記載の化合物。
- R2およびR6の少なくとも1個が、C2〜C12アルコキシカルボニルまたはC2〜C12アルキルカルボナトである、請求項28に記載の化合物。
- R11およびR12が、別個に、水素、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルコキシカルボニル、アミノ−置換C1〜C12アルキル、(C1〜C12アルキルアミノ)−置換C1〜C12アルキルおよびジ−(C1〜C12アルキル)アミノ−置換C1〜C12アルキルからなる群から選択される、請求項26に記載の化合物。
- R15およびR16が、別個に、水素およびC1〜C12アルキルから選択されるか、または一緒になって、=CR18R19を形成し、ここで、R18およびR19が、水素またはC1〜C6アルキルである、請求項26に記載の化合物。
- R13およびR14が、別個に、水素、C1〜C12アルキル、C1〜C12アルコキシおよびC2〜C12アルコキシカルボニルからなる群から選択される、請求項26に記載の化合物。
- R2およびR6が、別個に、水素およびC2〜C6アルコキシカルボニルから選択される;
R11およびR12が、別個に、水素およびC1〜C6アルキルから選択される;
R15およびR16が、別個に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、または一緒になって、=CH2を形成する;そして
R20およびR21が、別個に、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシおよびC2〜C6アルコキシカルボニルから選択される、請求項26に記載の化合物。 - R2およびR6が、別個に、水素およびエトキシカルボニルから選択される;
R11およびR12が、水素である;
R15およびR16が、水素である;そして
R20およびR21が、別個に、水素、メチルおよびエトキシカルボニルから選択される、請求項33に記載の化合物。 - R2およびR6が、エトキシカルボニルである、請求項34に記載の化合物。
- 式(IV)
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R5A、R6A、R7A、R8A、R22およびR23は、水素、C1〜C24アルキル、C2〜C24アルケニル、C2〜C24アルキニル、C5〜C20アリール、C6〜C24アルカリール、C6〜C24アラルキル、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1〜C24アルコキシ、C2〜C24アルケニルオキシ、C2〜C24アルキニルオキシ、C5〜C20アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、C2〜C24アルコキシカルボニル、C6〜C20アリールオキシカルボニル、ハロカルボニル、C2〜C24アルキルカルボナト、C6〜C20アリールカルボナト、カルボキシ、カルボキシラト、カルバモイル、モノ−(C1〜C24アルキル)−置換カルバモイル、ジ−(C1〜C24アルキル)−置換カルバモイル、モノ−置換アリールカルバモイル、チオカルバモイル、カルバミド、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、イソチオシアナト、アジド、ホルミル、チオホルミル、アミノ、モノ−およびジ−(C1〜C24アルキル)−置換アミノ、モノ−およびジ−(C5〜C20アリール)−置換アミノ、C2〜C24アルキルアミド、C5〜C20アリールアミド、イミノ、アルキルイミノ、アリールイミノ、ニトロ、ニトロソ、スルホ、スルホナト、C1〜C24アルキルスルファニル、アリールスルファニル、C1〜C24アルキルスルフィニル、C5〜C20アリールスルフィニル、C1〜C24アルキルスルホニル、C5〜C20アリールスルホニル、ホスホノ、ホスホナト、ホスフィナト、ホスホ、ホスフィノ、およびそれらの組合せからなる群から別個に選択される置換基であり、さらに、ここで、2個の隣接(オルト)置換基は、結合して、環状構造を形成し得、該環状構造は、5員環、6員環、および縮合5員および/または6員環から選択され、ここで、該環状構造は、芳香族、脂環族、ヘテロ芳香族またはヘテロ脂肪族であり、そして0個〜4個の非水素置換基および0個〜3個のヘテロ原子を有する;そして
R11、R12およびR12Aは、別個に、水素、C1〜C24アルキル、C2〜C24アルコキシカルボニル、アミノ−置換C1〜C24アルキル、(C1〜C24アルキルアミノ)−置換C1〜C24アルキル、およびジ−(C1〜C24アルキル)アミノ−置換C1〜C24アルキルからなる群から選択される;そして
X1およびX2は、別個に、O、S、アリーレン、ヘテロアリーレン、CR15R16およびNR17から選択され、ここで、R15およびR16は、水素、C1〜C6アルキルであるか、または一緒になって、=CR18R19を形成し、ここで、R18およびR19は、水素またはC1〜C6アルキルであり、そしてR17は、R11およびR12について定義したとおりであるが、
但し、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R5A、R6A、R7A、R8A、R22およびR23の少なくとも1個は、水素以外のものである、
化合物。 - R2、R6、R6A、R22およびR23が、別個に、ハロ、C1〜C12アルキル、C1〜C12アルコキシ、C2〜C12アルコキシカルボニル、C2〜C12アルキルカルボナト、カルバモイル、モノ−(C1〜C12アルキル)−置換カルバモイル、ジ−(C1〜C12アルキル)−置換カルバモイル、C1〜C12アルキルスルファニル、C1〜C12アルキルスルフィニルおよびC1〜C12アルキルスルホニルからなる群から選択される、請求項37に記載の化合物。
- R2、R6、R6A、R22およびR23の少なくとも1個が、C2〜C12アルコキシカルボニルまたはC2〜C12アルキルカルボナトである、請求項38に記載の化合物。
- R11、R12およびR12Aが、別個に、水素、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルコキシカルボニル、アミノ−置換C1〜C12アルキル、(C1〜C12アルキルアミノ)−置換C1〜C12アルキルおよびジ−(C1〜C12アルキル)アミノ−置換C1〜C12アルキルからなる群から選択される、請求項37に記載の化合物。
- R2、R6、R6A、R22およびR23が、別個に、水素およびC2〜C6アルコキシカルボニルから選択される;そして
R11、R12およびR12Aが、別個に、水素およびC1〜C6アルキルから選択される、請求項37に記載の化合物。 - R2、R6、R6A、R22およびR23が、別個に、水素およびエトキシカルボニルから選択される;そして
R11、R12およびR12Aが、水素である、請求項41に記載の化合物。 - R2、R6、R6A、R22およびR23の少なくとも1個が、エトキシカルボニルである、請求項42に記載の化合物。
- 式(I)
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9およびR10は、水素、C1〜C24アルキル、C2〜C24アルケニル、C2〜C24アルキニル、C5〜C20アリール、C6〜C24アルカリール、C6〜C24アラルキル、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1〜C24アルコキシ、C2〜C24アルケニルオキシ、C2〜C24アルキニルオキシ、C5〜C20アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、C2〜C24アルコキシカルボニル、C6〜C20アリールオキシカルボニル、ハロカルボニル、C2〜C24アルキルカルボナト、C6〜C20アリールカルボナト、カルボキシ、カルボキシラト、カルバモイル、モノ−(C1〜C24アルキル)−置換カルバモイル、ジ−(C1〜C24アルキル)−置換カルバモイル、モノ−置換アリールカルバモイル、チオカルバモイル、カルバミド、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、イソチオシアナト、アジド、ホルミル、チオホルミル、アミノ、モノ−およびジ−(C1〜C24アルキル)−置換アミノ、モノ−およびジ−(C5〜C20アリール)−置換アミノ、C2〜C24アルキルアミド、C5〜C20アリールアミド、イミノ、アルキルイミノ、アリールイミノ、ニトロ、ニトロソ、スルホ、スルホナト、C1〜C24アルキルスルファニル、アリールスルファニル、C1〜C24アルキルスルフィニル、C5〜C20アリールスルフィニル、C1〜C24アルキルスルホニル、C5〜C20アリールスルホニル、ホスホノ、ホスホナト、ホスフィナト、ホスホ、ホスフィノ、およびそれらの組合せからなる群から別個に選択される置換基であり、さらに、ここで、2個の隣接(オルト)置換基は、結合して、環状構造を形成し得、該環状構造は、5員環、6員環、および縮合5員および/または6員環から選択され、ここで、該環状構造は、芳香族、脂環族、ヘテロ芳香族またはヘテロ脂肪族であり、そして0個〜4個の非水素置換基および0個〜3個のヘテロ原子を有する;そして
R11およびR12は、別個に、水素、C1〜C24アルキル、C2〜C24アルコキシカルボニル、アミノ−置換C1〜C24アルキル、(C1〜C24アルキルアミノ)−置換C1〜C24アルキル、およびジ−(C1〜C24アルキル)アミノ−置換C1〜C24アルキルからなる群から選択されるが、
但し、少なくとも1個のR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、水素以外のものである、
組成物。 - 前記薬学的に受容可能な担体が、経口投与に適当であり、そして前記組成物が、経口剤形を含む、請求項44に記載の組成物。
- 前記経口剤形が、錠剤である、請求項46に記載の組成物。
- 前記経口剤形が、カプセル剤である、請求項46に記載の組成物。
- 前記薬学的に受容可能な担体が、非経口投与に適当であり、そして前記組成物が、非経口投与可能な処方を含む、請求項44に記載の組成物。
- 前記薬学的に受容可能な担体が、経口投与に適当であり、そして前記組成物が、経口剤形を含む、請求項45に記載の組成物。
- 前記経口剤形が、錠剤である、請求項50に記載の組成物。
- 前記経口剤形が、カプセル剤である、請求項50に記載の組成物。
- 前記薬学的に受容可能な担体が、非経口投与に適当であり、そして前記組成物が、非経口投与可能な処方を含む、請求項45に記載の組成物。
- 薬学的に受容可能な担体と組み合わせて、請求項14、15、25、26、36および37のいずれか1項に記載の化合物を含有する、医薬組成物。
- 前記薬学的に受容可能な担体が、経口投与に適当であり、そして前記組成物が、経口剤形を含む、請求項54に記載の組成物。
- 前記経口剤形が、錠剤である、請求項55に記載の組成物。
- 前記経口剤形が、カプセル剤である、請求項55に記載の組成物。
- 前記薬学的に受容可能な担体が、非経口投与に適当であり、そして前記組成物が、非経口投与可能な処方を含む、請求項54に記載の組成物。
- 哺乳動物個体の癌を予防または治療する方法であって、該方法は、該個体に、式(I)
ここで:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9およびR10は、水素、C1〜C24アルキル、C2〜C24アルケニル、C2〜C24アルキニル、C5〜C20アリール、C6〜C24アルカリール、C6〜C24アラルキル、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1〜C24アルコキシ、C2〜C24アルケニルオキシ、C2〜C24アルキニルオキシ、C5〜C20アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、C2〜C24アルコキシカルボニル、C6〜C20アリールオキシカルボニル、ハロカルボニル、C2〜C24アルキルカルボナト、C6〜C20アリールカルボナト、カルボキシ、カルボキシラト、カルバモイル、モノ−(C1〜C24アルキル)−置換カルバモイル、ジ−(C1〜C24アルキル)−置換カルバモイル、モノ−置換アリールカルバモイル、チオカルバモイル、カルバミド、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、イソチオシアナト、アジド、ホルミル、チオホルミル、アミノ、モノ−およびジ−(C1〜C24アルキル)−置換アミノ、モノ−およびジ−(C5〜C20アリール)−置換アミノ、C2〜C24アルキルアミド、C5〜C20アリールアミド、イミノ、アルキルイミノ、アリールイミノ、ニトロ、ニトロソ、スルホ、スルホナト、C1〜C24アルキルスルファニル、アリールスルファニル、C1〜C24アルキルスルフィニル、C5〜C20アリールスルフィニル、C1〜C24アルキルスルホニル、C5〜C20アリールスルホニル、ホスホノ、ホスホナト、ホスフィナト、ホスホ、ホスフィノ、およびそれらの組合せからなる群から別個に選択される置換基であり、さらに、ここで、2個の隣接(オルト)置換基は、結合して、環状構造を形成し得、該環状構造は、5員環、6員環、および縮合5員および/または6員環から選択され、ここで、該環状構造は、芳香族、脂環族、ヘテロ芳香族またはヘテロ脂肪族であり、そして0個〜4個の非水素置換基および0個〜3個のヘテロ原子を有する;そして
R11およびR12は、別個に、水素、C1〜C24アルキル、C2〜C24アルコキシカルボニル、アミノ−置換C1〜C24アルキル、(C1〜C24アルキルアミノ)−置換C1〜C24アルキル、およびジ−(C1〜C24アルキル)アミノ−置換C1〜C24アルキルからなる群から選択されるが、
但し、少なくとも1個のR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、水素以外のものである、
方法。 - 前記癌が、エストロゲン依存性癌である、請求項59に記載の方法。
- 前記癌が、乳癌、子宮頸癌、子宮癌、卵巣癌または子宮内膜癌である、請求項61に記載の方法。
- 前記癌が、乳癌である、請求項62に記載の方法。
- 前記癌が、卵巣癌である、請求項62に記載の方法。
- 前記癌が、転移性である、請求項61に記載の方法。
- 前記癌が、薬剤耐性癌である、請求項61に記載の方法。
- 前記癌が、多剤耐性を示す、請求項66に記載の方法。
- 前記癌が、非エストロゲン依存性癌である、請求項59に記載の方法。
- 前記癌が、前立腺癌、肝臓癌、肺癌、大腸癌または膵臓癌である、請求項68に記載の方法。
- 前記癌が、転移性である、請求項68に記載の方法。
- 前記癌が、薬剤耐性癌である、請求項68に記載の方法。
- 前記癌が、多剤耐性を示す、請求項71に記載の方法。
- 前記癌が、エストロゲン依存性癌である、請求項60に記載の方法。
- 前記癌が、乳癌、子宮頸癌、子宮癌、卵巣癌または子宮内膜癌である、請求項73に記載の方法。
- 前記癌が、乳癌である、請求項74に記載の方法。
- 前記癌が、卵巣癌である、請求項74に記載の方法。
- 前記癌が、転移性である、請求項73に記載の方法。
- 前記癌が、薬剤耐性癌である、請求項73に記載の方法。
- 前記癌が、多剤耐性を示す、請求項78に記載の方法。
- 前記癌が、非エストロゲン依存性癌である、請求項60に記載の方法。
- 前記癌が、前立腺癌、肝臓癌、肺癌、大腸癌または膵臓癌である、請求項80に記載の方法。
- 前記癌が、転移性である、請求項80に記載の方法。
- 前記癌が、薬剤耐性癌である、請求項80に記載の方法。
- 前記癌が、多剤耐性を示す、請求項83に記載の方法。
- 哺乳動物個体の癌を予防または治療する方法であって、該個体に、請求項14、15、25、26、36および37のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
- 前記癌が、エストロゲン依存性癌である、請求項85に記載の方法。
- 前記癌が、乳癌、子宮頸癌、子宮癌、卵巣癌または子宮内膜癌である、請求項86に記載の方法。
- 前記癌が、乳癌である、請求項87に記載の方法。
- 前記癌が、卵巣癌である、請求項87に記載の方法。
- 前記癌が、転移性である、請求項86に記載の方法。
- 前記癌が、薬剤耐性癌である、請求項86に記載の方法。
- 前記癌が、多剤耐性を示す、請求項91に記載の方法。
- 前記癌が、非エストロゲン依存性癌である、請求項85に記載の方法。
- 前記癌が、前立腺癌、肝臓癌、肺癌、大腸癌または膵臓癌である、請求項93に記載の方法。
- 前記癌が、転移性である、請求項93に記載の方法。
- 前記癌が、薬剤耐性癌である、請求項93に記載の方法。
- 前記癌が、多剤耐性を示す、請求項96に記載の方法。
- エストロゲンに関連した病気、疾患または障害に罹りやすいかまたは罹っている個体を治療する方法であって、該方法は、該個体に、式(I)
ここで:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9およびR10は、水素、C1〜C24アルキル、C2〜C24アルケニル、C2〜C24アルキニル、C5〜C20アリール、C6〜C24アルカリール、C6〜C24アラルキル、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1〜C24アルコキシ、C2〜C24アルケニルオキシ、C2〜C24アルキニルオキシ、C5〜C20アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、C2〜C24アルコキシカルボニル、C6〜C20アリールオキシカルボニル、ハロカルボニル、C2〜C24アルキルカルボナト、C6〜C20アリールカルボナト、カルボキシ、カルボキシラト、カルバモイル、モノ−(C1〜C24アルキル)−置換カルバモイル、ジ−(C1〜C24アルキル)−置換カルバモイル、モノ−置換アリールカルバモイル、チオカルバモイル、カルバミド、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、イソチオシアナト、アジド、ホルミル、チオホルミル、アミノ、モノ−およびジ−(C1〜C24アルキル)−置換アミノ、モノ−およびジ−(C5〜C20アリール)−置換アミノ、C2〜C24アルキルアミド、C5〜C20アリールアミド、イミノ、アルキルイミノ、アリールイミノ、ニトロ、ニトロソ、スルホ、スルホナト、C1〜C24アルキルスルファニル、アリールスルファニル、C1〜C24アルキルスルフィニル、C5〜C20アリールスルフィニル、C1〜C24アルキルスルホニル、C5〜C20アリールスルホニル、ホスホノ、ホスホナト、ホスフィナト、ホスホ、ホスフィノ、およびそれらの組合せからなる群から別個に選択される置換基であり、さらに、ここで、2個の隣接(オルト)置換基は、結合して、環状構造を形成し得、該環状構造は、5員環、6員環、および縮合5員および/または6員環から選択され、ここで、該環状構造は、芳香族、脂環族、ヘテロ芳香族またはヘテロ脂肪族であり、そして0個〜4個の非水素置換基および0個〜3個のヘテロ原子を有する;そして
R11およびR12は、別個に、水素、C1〜C24アルキル、C2〜C24アルコキシカルボニル、アミノ−置換C1〜C24アルキル、(C1〜C24アルキルアミノ)−置換C1〜C24アルキル、およびジ−(C1〜C24アルキル)アミノ−置換C1〜C24アルキルからなる群から選択されるが、
但し、少なくとも1個のR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、水素以外のものである、
方法。 - エストロゲン依存性癌以外のエストロゲンに関連した病気、疾患または障害に罹りやすいかまたは罹っている個体を治療する方法であって、該個体に、請求項14、15、25、26、36および37のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
- ウイルス感染に罹りやすいかまたは罹っている個体を治療する方法であって、該方法は、該個体に、式(I)
ここで:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9およびR10は、水素、C1〜C24アルキル、C2〜C24アルケニル、C2〜C24アルキニル、C5〜C20アリール、C6〜C24アルカリール、C6〜C24アラルキル、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1〜C24アルコキシ、C2〜C24アルケニルオキシ、C2〜C24アルキニルオキシ、C5〜C20アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、C2〜C24アルコキシカルボニル、C6〜C20アリールオキシカルボニル、ハロカルボニル、C2〜C24アルキルカルボナト、C6〜C20アリールカルボナト、カルボキシ、カルボキシラト、カルバモイル、モノ−(C1〜C24アルキル)−置換カルバモイル、ジ−(C1〜C24アルキル)−置換カルバモイル、モノ−置換アリールカルバモイル、チオカルバモイル、カルバミド、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、イソチオシアナト、アジド、ホルミル、チオホルミル、アミノ、モノ−およびジ−(C1〜C24アルキル)−置換アミノ、モノ−およびジ−(C5〜C20アリール)−置換アミノ、C2〜C24アルキルアミド、C5〜C20アリールアミド、イミノ、アルキルイミノ、アリールイミノ、ニトロ、ニトロソ、スルホ、スルホナト、C1〜C24アルキルスルファニル、アリールスルファニル、C1〜C24アルキルスルフィニル、C5〜C20アリールスルフィニル、C1〜C24アルキルスルホニル、C5〜C20アリールスルホニル、ホスホノ、ホスホナト、ホスフィナト、ホスホ、ホスフィノ、およびそれらの組合せからなる群から別個に選択される置換基であり、さらに、ここで、2個の隣接(オルト)置換基は、結合して、環状構造を形成し得、該環状構造は、5員環、6員環、および縮合5員および/または6員環から選択され、ここで、該環状構造は、芳香族、脂環族、ヘテロ芳香族またはヘテロ脂肪族であり、そして0個〜4個の非水素置換基および0個〜3個のヘテロ原子を有する;そして
R11およびR12は、別個に、水素、C1〜C24アルキル、C2〜C24アルコキシカルボニル、アミノ−置換C1〜C24アルキル、(C1〜C24アルキルアミノ)−置換C1〜C24アルキル、およびジ−(C1〜C24アルキル)アミノ−置換C1〜C24アルキルからなる群から選択されるが、
但し、少なくとも1個のR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、水素以外のものである、
方法。 - ウイルス感染に罹りやすいかまたは罹っている個体を治療する方法であって、該個体に、請求項14、15、25、26、36および37のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
- 前記ウイルス感染が、DNAウイルスにより引き起こされる、請求項101に記載の方法。
- 前記DNAウイルスが、ヒトパピローマウイルスである、請求項104に記載の方法。
- 前記ウイルス感染が、レトロウイルス感染である、請求項101に記載の方法。
- 前記ウイルス感染が、DNAウイルスにより引き起こされる、請求項102に記載の方法。
- 前記DNAウイルスが、ヒトパピローマウイルスである、請求項107に記載の方法。
- 前記ウイルス感染が、レトロウイルス感染である、請求項102に記載の方法。
- 前記ウイルス感染が、DNAウイルスにより引き起こされる、請求項103に記載の方法。
- 前記DNAウイルスが、ヒトパピローマウイルスである、請求項110に記載の方法。
- 前記ウイルス感染が、レトロウイルス感染である、請求項110に記載の方法。
- 6−置換5,7−ジヒドロ−インドロ[2,3−b]カルバゾール化合物を合成する方法であって、無水物、塩化アシル、炭酸アルキル、炭酸アリール、クロロギ酸アルキルおよびクロロギ酸アリールからなる群から選択される反応剤の存在下にて、N−保護3,3’−ジインドリルメタンを有機リチウム試薬で処理する工程を包含する、方法。
- 前記有機リチウム試薬が、リチウム2,2,6,6−テトラメチルピペリジドまたはリチウムジイソプロピルアミドである、請求項113に記載の方法。
- 前記無水物が、構造R−(CO)−O−(CO)−Rを有し、ここで、Rが、アルキルまたは置換アルキルである、請求項113に記載の方法。
- Rが、アルキルである、請求項115に記載の方法。
- Rが、メチルである、請求項116に記載の方法。
- Rが、置換アルキルである、請求項115に記載の方法。
- Rが、フッ化アルキルである、請求項118に記載の方法。
- Rが、過フッ化低級アルキルである、請求項119に記載の方法。
- 前記6−置換5,7−ジヒドロ−インドロ[2,3−b]カルバゾールが、6−アルキルカルボナト−5,7−ジヒドロ−インドロ[2,3−b]カルバゾールであるように、前記反応剤が、クロロギ酸アルキルである、請求項113に記載の方法。
- 前記6−置換5,7−ジヒドロ−インドロ[2,3−b]カルバゾールが、6−ヒドロキシ−5,7−ジヒドロ−インドロ[2,3−b]カルバゾールであるように、前記反応剤が、クロロギ酸アルキルであり、そして前記反応が、酸の存在下にて実行される、請求項113に記載の方法。
- さらに、前記6−ヒドロキシ−5,7−ジヒドロインドロ[2,3−b]カルバゾールをアルキル化剤と接触させて、6−アルコキシ−5,7−ジヒドロ−インドロ[2,3b]カルバゾールを得る工程を包含する、請求項122に記載の方法。
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