EA020681B1 - Циклические n,n'-диарилтиомочевины и n,n'-диарилмочевины - антагонисты андрогеновых рецепторов, противораковое средство, способ получения и применения - Google Patents

Циклические n,n'-диарилтиомочевины и n,n'-диарилмочевины - антагонисты андрогеновых рецепторов, противораковое средство, способ получения и применения Download PDF

Info

Publication number
EA020681B1
EA020681B1 EA201300122A EA201300122A EA020681B1 EA 020681 B1 EA020681 B1 EA 020681B1 EA 201300122 A EA201300122 A EA 201300122A EA 201300122 A EA201300122 A EA 201300122A EA 020681 B1 EA020681 B1 EA 020681B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
cyclic
isomers
hydrogen
diarylthioureas
Prior art date
Application number
EA201300122A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201300122A1 (ru
Inventor
Александр Васильевич ИВАЩЕНКО
Олег Дмитриевич МИТЬКИН
Original Assignee
Александр Васильевич ИВАЩЕНКО
ИВАЩЕНКО, Андрей Александрович
САВЧУК, Николай Филиппович
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Александр Васильевич ИВАЩЕНКО, ИВАЩЕНКО, Андрей Александрович, САВЧУК, Николай Филиппович filed Critical Александр Васильевич ИВАЩЕНКО
Publication of EA201300122A1 publication Critical patent/EA201300122A1/ru
Publication of EA020681B1 publication Critical patent/EA020681B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/86—Oxygen and sulfur atoms, e.g. thiohydantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/74—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to other ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/10—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым циклическим N,N'-диарилмочевинам и N,N'-диарилтиомочевинам - антагонистам андрогеновых рецепторов, противораковому средству, фармацевтической композиции, лекарственному средству и способу лечения раковых заболеваний, в том числе рака простаты. Предложены циклические N,N'-диарилтиомочевины или N,N'-диарилмочевины общей формулы 1, их оптические (R)- и (S)-изомеры и их фармацевтически приемлемые соли, обладающие свойствами антагонистов андрогеновых рецепторов,где X представляет собой кислород или серу; m = 0 или 1; R1 представляет собой C-Cалкил; R2 и R3 представляют собой водород; или R2 и R3 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют группу С=О; R4 и R5 представляют собой водород; или R4 представляет собой водород, a R5 представляет собой метил; или R4 представляет собой метил, R5 представляет собой CHR6 группу, в которой R6 представляет собой C-Cалкоксикарбонил, карбоксил, необязательно замещенную гидроксильную группу, в которой заместители могут быть водородом, метилом, бензилом; или R4 и R5 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют пяти- или шестичленный насыщенный гетероцикл, включающий по крайней мере один атом кислорода или азота, который может быть замещен метилом, или R4 и R5 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, представляют собой группу NH.

Description

Изобретение относится к новым циклическим Ν,Ν'-диарилмочевинам и Ν,Ν'-диарилтиомочевинам антагонистам андрогеновых рецепторов, противораковому средству, фармацевтической композиции, лекарственному средству и способу лечения рака, в том числе рака простаты.
Предшествующий уровень техники
Известны антагонисты андрогеновых рецепторов, представляющие собой 1,3-диарил-5,5-диметил2-тиоксоимидазолидин-4-оны I, 5,7-диарил-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3,4]октан-8-оны II и 1,3-диарил-2тиоксо-1,3-диазаспиро[4,4]нонан-4-оны III, обладающие противораковой активностью [00 2006124118, 00 2007127010]. Среди соединений этого класса наиболее продвинутым является антагонист андрогеновых рецепторов 4-[5,5-диметил-4-(3-трифторметил-4-цианофенил)-4-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1ил]-И-метил-2-фторбензамид МИУ3100, находящийся в настоящее время в III фазе клинических испытаний, в качестве средства для лечения рака простаты [Итцд Иа!а Кер., 2009, 31(6), 609].
Поиск высокоэффективных противораковых лекарственных препаратов, обладающих повышенной активностью и пониженной токсичностью, по-прежнему является одним из основных направлений создания новых фармакологических средств для лечения рака, в том числе и рака простаты. В этой связи актуальным является разработка новых противораковых субстанций, фармацевтических композиций и лекарственных препаратов, а также способов их получения и применения.
Раскрытие изобретения
Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.
Азагетероцикл означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую в цикле, по крайней мере, один атом азота. Азагетероцикл может иметь один или более заместителей циклической системы. Активный компонент (лекарственное вещество, бгид-8иЬ81апсе) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства).
Алкил означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько низших алкильных заместителей. Алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей (алкильных заместителей) включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилгетероаралкилокси и т.п.
Антагонисты означают лиганды, которые связываются с рецепторами определенного типа и не вызывают активного клеточного ответа. Антагонисты препятствуют связыванию агонистов с рецепторами и тем самым блокируют передачу специфического рецепторного сигнала.
Арил означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимуществено от 6 до 10 атомов углерода. Арил может содержать один или более заместителей циклической системы, которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом. Гетероциклил означает ароматическую или неароматическую насыщенную моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода, преимущественно от 5 до 6 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода замещены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера. Приставка аза, окса или тиа перед гетероциклилом означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Гетероциклил может иметь один или несколько заместителей циклической системы, которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклиле, могут быть окислены до Ν-оксида, δ-оксида или δ-диоксида. Представителями гетероциклилов являются пиперидинил, пирролидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, 1,4-диоксан-2-ил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил и др. Гидрат означает стехиометрическую или нестехиометрическую композицию соединения или его соли с водой.
Заместитель означает химический радикал, который присоединен к скэффолду (фрагменту), например, заместитель алкильный, заместитель аминогруппы, заместитель карбамоильный, заместитель циклической системы, значения которых определены в данном разделе.
Лекарственное средство (препарат) - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул инъекций, мазей и др. готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лече- 1 020681 ния и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего. Низший алкил означает линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода. Фармацевтическая композиция обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы 1 и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как, консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растигельные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения. Фармацевтические композиции, как правило, получают с помощью стандартных процедур, предусматривающих смешение активного соединения с жидким или тонко измельченным твердым носителем.
Фармацевтически приемлемая соль означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены ίη 8Йи в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные. (Подробное описание свойств таких солей дано в Вегде 8.М., е! а1., РйаттасеиЬса1 ЗаИз 1. РЬатт. 8с1. 1977, 66: 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим солям относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, предпочтительными являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил) аминометан и им подобные. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.
Авторы обнаружили новые циклические Ν,Ν'-диарилтиомочевины и Ν,Ν'-диарилмочевины общей формулы 1, их оптические (К)- и (8)-изомеры и фармацевтически приемлемые соли, являющиеся антагонистами андрагеновых рецепторов.
- 2 020681
где X представляет собой кислород или серу; т = 0 или 1;
К1 представляет собой С1-С3 алкил;
К2 и КЗ представляют собой водород; или
К2 и КЗ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют группу С = О;
К4 и К5 представляют собой водород;
или К4 представляет собой водород, а К5 представляет собой метил;
или К4 представляет собой метил, К5 представляет собой СН2К6 группу, в которой К6 представляет собой С1-С3 алкоксикарбонил, карбоксил, необязательно замещенную гидроксильную группу, в которой заместители могут быть водород, метил, бензил; или К5 и К4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют пяти или шестичленный гетероцикл, включающий, по крайней мере, один атом кислорода или азота, который может быть замещен метилом, или К4 и К5 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, представляют собой группу ΝΗ.
Предпочтительными являются Ν,Ν'-диарилтиомочевины и Ν,Ν'-диарилмочевины, их оптические (К)- и (8)-изомеры и фармацевтически приемлемые соли общей формулы 1.2, 1.3 или 1.4.
где X, К1, К2, КЗ, К4 и К5 имеют вышеуказанное значение.
Более предпочтительными являются циклические Ν,Ν'-диарилтиомочевины формулы 1.2(1), 1.2(2),
1.2.2 и 1.2.3, и их оптические (К)-изомеры - (К)-1.2(2), (К)-1.2.2, (К)-1.2.3 и (8)-изомеры - (8)-1.2(2), (8)1.2.2 и (8)-1.2.3
(3)-1.2(2) (8)-1.2.2 (8)-1.2.3 где К5 и К4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют пяти или шестичленный гетероцикл, включающий по крайней мере один атом кислорода или азота, который может быть замещен метилом, К6 имеет вышеуказанное значение.
Более предпочтительными являются также соединения формулы 1.2.2(1), 1.2.2(2), 1.2.2(3), 1.2.3(1), 1.2.3(2) и 1.2.3(3), их оптические (К)-изомеры - (К)-1.2.2(1), (к)-1.2.2(2), (К)-1.2.2(3), (К)-1.2.3(1), и (8)изомеры - (8)-1.2.2(1), (8)-1.2.2(2), (8)-1.2.2(3), (8)-1.2.3(1)
- 3 020681
где Кб представляет собой гидроксильную группу, в которой заместители могут принимать значение водород, метил, бензил.
Предметом данного изобретения является способ получения соединений общей формулы 1.2 и их оптических (К)- и (8)-изомеров.
1,3-Диарилгидантоины общей формулы 1.2 получают при взаимодействии изотиоцианата 3.2 с соответствующими 4-(цианометил)аминобензамидами 4.1 или (4-карбамоилфениламино)уксусными кислотами 4.2 с по схеме 1.
Схема 1
где К1, К4 и К5 имеют вышеуказанное значение.
Оптически активные циклические Ν,Ν'-диарилтиомочевины, (К)-1.2 и (8)-1.2 изомеры, получают либо, исходя из соответствующих оптически активных исходных (К)-4.1, (К)-4.2, (8)-4.1 и (8)-4.2, либо разделением на энантиомеры рацемических смесей циклических Ν,Ν'-диарилтиомочевин 1.2.
где К1, К4 и К5 имеют вышеуказанное значение.
1,3-Диарил-тетрагидропиримидин-2-оны общей формулы 1.3.1 получают при взаимодействии соответствующих Ν,Ν'-диарилмочевин общей формулы 2 с 1,3-дибромпропаном по схеме 2.
Схема 2
где К1 имеет вышеуказанное значение.
Соединения общей формулы 1.3.2 получают при взаимодействии изоцианата 3.1 или изотиоцианата
3.2 с соответствующими этил β-аланинатами общей формулы 5 с последующей циклизацией образующихся мочевин общей формулы б по схеме 3.
- 4 020681
где X и К1 имеют вышеуказанное значение.
1,4-Диарил-[1,2,4]триазолидин-3,5-дионы общей формулы 1.4 получают при взаимодействии соответствующего гидразина 7 с изоцианатом 3.1 с последующей конденсацией образующегося семикарбазида 8 с дифосгеном по схеме 4.
где К1 имеет вышеуказанное значение.
Новые антагонисты андрогенных рецепторов пригодны также для изучения молекулярного механизма ингибирования и активации андрогенных рецепторов.
Новые циклические Ν,Ν'-диарилтиомочевины и Ν,Ν'-диарилмочевины общей формулы 1 являются антагонистами андрогенных рецепторов, причем по активности они превосходят известные антагонисты андрогенных рецепторов, опубликованные в патентных заявках νθ 2006124118, νθ 2007127010, и в Эгид Эа1а Кер., 2009, 31(6), 609.
Кроме того, новый антагонист 1.2.2(1) более чем в три раза менее токсичен, чем антагонист МЭУ3100, так как его максимально переносимая доза (ΜΤΌ), найденная в экспериментах на самцах мышей линии СЭ1 составляет ΜΤΌ > 100 мг/кг, в то время как МЭУ3100 имеет ΜΤΌ ~30 мг/кг.
Предметом данного изобретения является новое противораковое средство, представляющее собой, по крайней мере, одну циклическую Ν,Ν'-диарилтиомочевину или Ν,Ν'- диарилмочевину общей формулы 1.
Предметом данного изобретения является также новая фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного компонента, по крайней мере, одну циклическую Ν,Ν'-диарилтиомочевину или Ν,Ν'- диарилмочевину общей формулы 1, ее оптически активный изомер или фармацевтически приемлемую соль, обладающую противораковой активностью, в эффективном количестве.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, обладающая активностью в отношении рака простаты, содержащая в качестве активного компонента по крайней мере одну циклическую Ν,Ν'-диарилтиомочевину или Ν,Ν'-диарилмочевину общей формулы 1, ее оптический изомер или фармацевтически приемлемую соль.
Фармацевтические композиции могут включать фармацевтически приемлемые эксципиенты. Под фармацевтически приемлемыми экспициентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Фармацевтическая композиция наряду с циклической Ν,Ν'-диарилтиомочевиной или Ν,Ν'-диарилмочевиной общей формулы 1, ее оптически активным изомером или фармацевтически приемлемой солью по настоящему изобретению может включать и другие активные компоненты, в том числе обладающие противораковой активностью, при условии, что они не вызывают нежелательных побочных эффектов.
При необходимости использования фармацевтической композиции по настоящему изобретению в клинической практике она может смешиваться с традиционными фармацевтическими носителями.
Носители, используемые в фармацевтической композиции по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в том числе: в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, бесцветные агенты, корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты.
Целью настоящего изобретения также является способ получения фармацевтических композиций.
Поставленная цель достигается смешением нового противоракового средства с инертным наполнителем и/или растворителем, отличительная особенность которого состоит в том, что в качестве противо- 5 020681 ракового средства используют, по крайней мере, одну циклическую Ν,Ν'-диарилтиомочевину или Ν,Ν'диарилмочевину общей формулы 1, ее оптически активный изомер или фармацевтически приемлемую соль.
Предметом данного изобретения является также лекарственное средство, в форме таблеток, капсул или инъекций, включающее в свой состав новое противораковое средство или новую фармацевтическую композицию, предназначенную для лечения рака.
Более предпочтительным лекарственным средством, включающим в свой состав новое противораковое средство или новую фармацевтическую композицию, является лекарственное средство, предназначенное для лечения рака простаты.
Предметом данного изобретения являются также терапевтические коктейли для лечения раковых заболеваний, в том числе рака простаты, включающие в качестве одного из компонентов новое лекарственное средство или новую фармацевтическую композицию, содержащие в качестве активного компонента, по крайней мере, одну циклическую Ν,Ν'-диарилтиомочевину или Ν,Ν'-диарилмочевину общей формулы 1, их оптически активный изомер или фармацевтически приемлемую соль.
Терапевтический коктейль для лечения рака простаты, наряду с лекарственным средством по данному изобретению, может содержать другие известные препараты, предназначенные для лечения раковых заболеваний.
В соответствии с данным изобретением способ лечения раковых заболеваний животных и людей, в том числе рака простаты, заключается во введении теплокровному животному или человеку нового лекарственного средства, новой фармацевтической композиции или нового терапевтического коктейля.
Лекарственные средства могут вводиться перорально или парентерально, например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно. Клиническая дозировка лекарственного средства общей формулы 1 у пациентов может корректироваться в зависимости от терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 10~500 мг, предпочтительно - 50~300 мг. Поэтому во время приготовления лекарственного средства из фармацевтической композиции по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 10~500 мг лекарственного средства общей формулы 1 предпочтительно 50~300 мг. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочти гельно - от одного до шести раз).
Лучший вариант осуществления изобретения
Изобретение поясняется чертежами.
Фиг. 1. Изменение веса самцов мышей при пероральном введении соединения 1.2.2(1).
Фиг. 2. Изменение веса самцов мышей при пероральном введении соединения МЭУ3100.
В представленных ниже примерах описан синтез Ν,Ν'-диарилтиомочевин и Ν,Ν'-диарилмочевин и данные их биологических испытаний, которые иллюстрируют, но не ограничивают, данное изобретение.
Пример 1. Синтез ^метил-4-{4-оксо-2-тиоксо-3-[3-(трифторметил)-4-цианофенил]-имидазолидин1-ил}-2-фторбензамида 1.2(1). К раствору 279 мг (1 ммоль) 4-иод-х-метил-2-фторбензамида в 3 мл ДМФА добавляют 80 мг (1.07 ммоль) глицина и 207 мг (1.5 ммоль) К2СО3. Реакционную смесь перемешивают в микроволновой печи при 140°С в течение 18 мин, охлаждают, разбавляют 10 мл АсОЕ! и 10 мл воды, нейтрализуют НС1 до рН 2-3, органический слой отделяют, водный экстрагируют АсОЕ! (5x20 мл). Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат над №28О4 и упаривают в вакууме. Продукт выделяют колоночной хроматографией на δίΟ2. Получают ^(4-метилкарбамоил-2-фторфенил)глицин 4.2(1) (К1=СН3, К4=К5=Н,). Раствор 113 мг (0.5 ммоль) ^(4-метилкарбамоил-2-фторфенил)глицина 4.2(1) и 174 мг (1.0 ммоль) 4-изотиоцианато-2-(трифторметил)бензонитрила 3.2 в 2 мл ДМФА перемешивают при 90°С в течение 12 ч. Реакционную смесь упаривают в вакууме и методом НРЬС выделяют Νметил-4-{4-оксо-2-тиоксо-3-[3-(трифторметил)-4-цианофенил]-имидазолидин-1-ил}-2-фторбензамид 1.2(1). ЬСМ8 (М+Н)+ 437.
Пример 2. Общий метод синтеза ^метил-4-{5-метил-4-оксо-2-тиоксо-3-[3-(трифторметил)-4цианофенил]имидазолидин-1-ил}-2-фторбензамида 1.2(2), ^метил-4-{(8)-5-метил-4-оксо-2-тиоксо-3-[3(трифторметил)-4-цианофенил]имидазолидин-1-ил}-2-фторбензамида (8)-1.2(2) и ^метил-4-{(К)-5метил-4-оксо-2-тиоксо-3-[3-(трифторметил)-4-цианофенил]имидазолидин-1-ил}-2-фторбензамида (К)1.2(2).
К раствору 667 мг (3.9 ммоль) ^метил-2,4-дифторбензамида в 3 мл ДМСО добавляют 347 мг (7.8 ммоль) (И,Ь)-, (И)- или (Ь)-аланина и 2.54 г (7.8 ммоль) С§2СО3. Реакционную массу перемешивают в закрытой пробирке при 90°С в течение 18ч. Охлажденную смесь разбавляют изопропанолом, нейтрализуют 1.36 мл (15.6 ммоль) НС1, фильтруют, упаривают в вакууме и методом НРЬС выделяют Ν-(4метилкарбамоил-3-фторфенил)аланин 4.2(2) (К1=СН3, К4=Н, К5=СН3) (8)-И-(4-метилкарбамоил-3фторфенил)аланин (8)-4.2(2) или (К)-Ы-(4-метилкарбамоил-3-фторфенил)аланин (К)-4.2(2). ЬСМ8
- 6 020681 (М+Н)+ 241. Ή ЯМР (ДМСО-йб, 400 МГц): 12.66 (уш. с, 1Н), 7.62 (м, 1Н), 7.45 (т, 1= 8.8 Гц, 1Н), 6.67 (уш. д, 1= 7.2 Гц, 1Н), 6.42 (дд, 1! = 8.4 Гц, 12 = 2.0 Гц, 1Н), 6.29 (дд, 1! = 14.8 Гц, 12 = 2.0 Гц, 1Н), 4.03 (м, 1Н), 2.73 (д, 1= 4.4 Гц, 3Н), 1.37 (д, 1= 7.2 Гц, 3Н). Раствор 110 мг (0.46 ммоль) амина 4.2(2), (8)-4.2(2) или (К)4.2(2) и 144 мг (0.55 ммоль) 4-изотиоцианато-2-(трифторметил)-бензонитрила 3.2 в 2 мл ДМФА перемешивают в микроволной печи при 90°С в течение 12 ч, затем добавляют еще 50 мг (0.19 ммоль) 4изотиоцианато-2-(трифторметил)-бензонитрила 3.2 и перемешивание продолжают в течение еще 12 ч. Реакционную массу упаривают в вакууме и методом НРЬС выделяют соответственно Ы-метил-4-{5метил-4-оксо-2-тиоксо-3-[3-(трифторметил)-4-цианофенил]имидазолидин-1-ил}-2-фторбензамид 1.2(2), или Ы-метил-4-{(8)-5-метил-4-оксо-2-тиоксо-3-[3-(трифторметил)-4-цианофенил]имидазолидин-1-ил}-2фторбензамид (8)-1.2(2) или Ы-метил-4-{(К)-5-метил-4-оксо-2-тиоксо-3-[3-(трифторметил)-4цианофенил] имидазолидин-1 -ил} -2-фторбензамид (К) -1.2(2).
Кажущиеся константы ингибирования андрогеновых рецепторов (К1) для этих соединений составляют соответственно: К1 1'2(2) = 140.2 пМ, К1(8)-1'2(2) = 106.7 пМ и К1(К)-1'2(2) = 73.6 пМ. ЬСМ8 (М+Н)+ 451. 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц): 8.28 (т, 1= 8.6 Гц, 1Н), 8.01 (д, 1= 8.0 Гц, 1Н), 7.94 (д, 1 = 1.2 Гц, 1Н), 7.81 (дд, 1! = 8.0 Гц, 12 = 1.2 Гц, 1Н), 7.48 (дд, 1! = 12.4 Гц, 12 = 1.6 Гц, 1Н), 7.36 (дд, 1! = 8.4 Гц, 12 = 1.6 Гц, 1Н), 6.72 (уш. м, 1Н), 4.83 (к, 1 = 7.2 Гц, 1Н), 3.08 (д, 1= 4.8 Гц, 3Н), 1.60 (д, 1= 7.2 Гц, 3Н).
Пример 3. Синтез Ы-метил-4-{2-тио-3-[3-(трифторметил)-4-цианофенил]гидантоин-1-ил}-2-фторбензамидов 1.2.2 и 1.2.3 (общая методика). Раствор 0.75 ммоль соответствующего Ы-метил-2-фтор-4-[(1цианометил)амино]бензамида 4.1 и 342 мг (1.5 ммоль) 4-изотиоцианато-2-(трифторметил)бензонитрила
3.2 в 3 мл ДМФА перемешивают в микроволной печи при 110 °С в течение 12 ч. Реакционную смесь растворяют в 30 мл МеОН, добавляют 7.5 мл 1Ν НС1 и кипятят в течение 1.5 ч. Раствор упаривают в вакууме, обрабатывают водой, осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают в вакууме. Продукт выделяют методом НРЬС. Получают ^метил-4-[5-метил-5-(метоксиметил)-4-оксо-2-тиоксо-3-[3(трифторметил)-4-цианофенил]имидазолидин-1-ил]-2-фторбензамид 1.2.2(1), К1 1'22(1) = 115.9 пМ, который разделяют на энантиомеры с помощью жидкостной хроматографии высокого давления на СЫга1рак НЭ-Н 25x1 см (СЫга1 ТссНпо1од1С5 1пс., И8А). В качестве элюента используют смесь 80% н-гексана, 20%
2-пропанола и 0.02% триэтиламина. Скорость потока 4 мл/мин. Получают оптически чистые изомеры (К)-1.2.2(1) и (8)-1.2.2(1), К1 (К)-1'2'2(1) = 53.3 пМ, К1(8)-1-2'2(1) = 721.5 пМ. ЬСМ8 (М+Н)+ 495. ' Н ЯМР (СОС13, 400 МГц): 8.28 (т, 1 = 8.4 Гц, 1Н), 7.99 (д, 1 = 8.0 Гц, 1Н), 7.92 (с, 1Н), 7.80 (д, 1= 8.0 Гц, 1Н), 7.29 (дд, 1! =
8.8 Гц, 12 = 1.2 Гц, 1Н), 7.21 (дд, ф= 11.6 Гц, 12 = 1.2 Гц, 1Н), 6.72 (к, 1 = 4.4 Гц, 1Н), 3.71 (д, 1= 10.0 Гц, 1Н), 3.43 (с, 3Н), 3.35 (д, 1 = 10.0 Гц, 1Н), 3.09 (дД = 4.4 Гц, 3Н), 1.52 (с, 3Н);
N-Метил-4-{5-[(бензилокси)метил]-5-метил-4-оксо-2-тиоксо-3-[3-(трифторметил)-4цианофенил]имидазолидин-1-ил}-2-фторбензамид 1.2.2(2). ЬСМ8 (М+Н)+ 571. !Н ЯМР (СОС13, 400 МГц): 8.22 (т, 1= 8.4 Гц, 1Н), 7.96 (д, 1= 8.0 Гц, 1Н), 7.86 (с, 1Н), 7.70 (дд, 1! = 8.0 Гц, Д2=1.2 Гц, 1Н), 7.39 (м, 3Н), 7.29 (м, 2Н), 7.25 (дд, 1! = 8.4 Гц, 12=1.6 Гц, 1Н), 7.18 (дд, 1! = 8.4 Гц, 12 = 1.6 Гц, 1Н), 6.71 (к, 1=
4.8 Гц, 1Н), 4.59 (м, 2Н), 3.79 (д, 1= 10.2 Гц, 1Н), 3.45 (д, 1 = 10.2 Гц, 1Н), 3.08 (д, 1=4.8 Гц, 3Н), 1.51 (с, 3Н); этил {4-метил-3-(4-метилкарбамоил-3-фторфенил)-5-оксо-2-тиоксо-1-[3-(трифторметил)-4-цианофенил]имидазолидин-4-ил}ацетат 1.2.2(4) (К1=СН3, К4=СН3, К5=СН2СООС2Н5). ЬСМ8 (М+Н)+ 536. !Н ЯМР (СОС13, 400 МГц): 8.26 (т, 1 = 8.4 Гц, 1Н), 8.01 (д, 1 = 8.0 Гц, 1Н), 8.00 (с, 1Н), 7.90 (дд, 1! = 8.0 Гц, 12= 1.6 Гц, 1Н), 7.18 (дд, 1! = 8.0 Гц, 12=1.6 Гц, 1Н), 7.10 (дд, Д1=8.0 Гц, 12=1.6 Гц, 1Н), 6.78 (к, 1 =4.8 Гц, 1Н), 4.26 (м, 1Н), 3.13 (д, 1 = 18.0 Гц, 1Н), 3.09 (д, 1 =4.8 Гц, 3Н), 2.64 (д, 1 =18.0 Гц, 1Н), 1.67 (с, 3Н), 1.31 (т, 1 = 7.0 Гц, 3Н);
N-Метил-4-{4-оксо-2-тиоксо-3-[3-(трифторметил)-4-цианофенил]-7-окса-1,3-диазасπиро[4.4]нон-1ил}-2-фторбензамид 1.2.3(1), К11'2'3(1) = 33.9 пМ. ЬСМ8 (М+Н)+ 493. !Н ЯМР (СОС13, 400 МГц): 8.30 (т, 1 = 8.4 Гц, 1Н), 8.02 (д, 1= 8.4 Гц, 1Н), 7.98 (д, 1= 1.6 Гц, 1Н), 7.85 (дд, 1! = 8.4 Гц, 12 = 1.6 Гц, 1Н), 7.34 (дд, 1ι = 8.4 Гц, 12 = 1.6 Гц, 1Н), 7.25 (дд, 1! = 11.8 Гц, 12= 1.6 Гц, 1Н), 6.78 (к, 1 = 4.4 Гц, 1Н), 4.43 (д, 1 = 10.0 Гц, 1Н), 4.16 (д, 1 = 10.0 Гц, 1Н), 3.96 (м, 1Н), 3.75 (м, 1Н), 3.09 (д, 1= 4.4 Гц, 3Н), 2.74 (м, 1Н), 2.48 (м, 1Н);
^метил-4-{4-оксо-2-тиоксо-3-[3-(трифторметил)-4-цианофенил]-8-окса-1,3-диазаспиро[4.5]дец-1ил}-2-фторбензамид 1.2.3(2). ЬСМ8 (М+Н)+ 507. !Н ЯМР (СВС13, 400 МГц): 8.32 (т, 1= 8.4 Гц, 1Н), 8.01 (д, 1= 8.0 Гц, 1Н), 7.95 (с, 1Н), 7.83 (д, 1= 8.0 Гц, 1Н), 7.20 (д, 1 = 8.4 Гц, 1Н), 7.10 (д, 1 = 8.0 Гц, 1Н), 6.73 (уш. м, 1Н), 4.18 (м, 2Н), 3.94 (м, 2Н), 3.09 (д, 1 = 4.4 Гц, 3Н), 2.07 (м, 4Н);
^метил-4-{8-метил-4-оксо-2-тиоксо-3-[3-(трифторметил)-4-цианофенил]-1,3,8триазаспиро[4.5]дец-1-ил}-2-фторбензамид 1.2.3(3). К1 1'23(3) = 39.2 пМ, 1С50 =170 пМ. ЬСМ8 (М+Н)+ 520.
' Н ЯМР (ДМСО-й6, 400 МГц): 10.09 (уш. с, 1Н), 8.48 (к, 1 = 4.4 Гц, 1Н), 8.43 (д, 1 = 8.4 Гц, 1Н), 8.29 (с, 1Н), 8.11 (д, 1= 8.4 Гц, 1Н), 7.84 (т, 1 = 8.0 Гц, 1Н), 7.42 (д, 1 = 10.4 Гц, 1Н), 7.30 (д, 1 = 8.0 Гц, 1Н), 3.50 (м, 4Н), 2.80 (д, 1 = 4.4 Гц, 3Н), 2.78 (с, 3Н), 2.72 (д, 1 = 14.0 Гц, 1Н), 2.16 (м, 2Н).
Пример 4. Синтез ^метил-4-[5-(гидроксиметил)-5-метил-4-оксо-2-тиоксо-3-[3-(трифторметил)-4цианофенил]имидазолидин-1-ил]-2-фторбензамида 1.2.2(3). К раствору 55 мг (0.11 ммоль) ^метил-4-[5метил-5-(метоксиметил)-4-оксо-2-тиоксо-3-[3-(трифторметил)-4-цианофенил]имидазолидин-1-ил]-2фторбензамида в 1.5 мл СН2С12 под аргоном при -78°С по каплям прибавляют 53 мкл (0.55 ммоль) ВВг3. Реакционную массу перемешивают 3 ч при -78°С и затем еще 3 ч при комнатной температуре. По окон- 7 020681 чании реакции избыток ВВг3 нейтрализуют добавлением 10 мл 5% раствора карбоната натрия, продукт экстрагируют ЛеОЕ1, сушат над №2ЗО4, упаривают в вакууме и методом НРЬС выделяют Ы-метил-4-[5(гидроксиметил)-5 -метил-4-оксо-2-тиоксо-3-[3 -(трифторметил)-4-цианофенил]имидазолидин-1 -ил] -2фторбензамид 1.2.2(3), К1 1'22(3) = 46.3 пМ, 1Н ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц): 8.43 (уш. м, 1Н), 8.39 (д, 1= 8.4 Гц, 1Н), 8.13 (с, 1Н), 7.98 (д, 1 = 8.4 Гц, 1Н), 7.78 (т, 1= 8.0 Гц, 1Н), 7.42 (д, 1= 10.8 Гц, 1Н), 7.37 (д, 1 = 8.0 Гц, 1Н), 5.93(т, 1 =4.4Гц, 1Н), 3.81 (дд, 1! = 11.6 Гц, 12 = 4.4 Гц, 1Н), 3.45 (дд, 1! = 11.6 Гц, 12 = 5.0 Гц, 1Н), 2.79 (д, 1= 4.0 Гц, 3Н), 1.38 (с, 3Н).
Пример 5. Синтез {4-метил-3-(4-метилкарбамоил-3-фторфенил)-5-оксо-2-тиоксо-1-[3-(трифторметил)-4-цианофенил]имидазолидин-4-ил}уксусной кислоты 1.2.2(5) (К1=СН3, К4=СН3, К5=СН2СООН). К раствору 46 мг (0.086 ммоль) эфира 1.2.2(4) 2 мл спирта добавляют раствор 7 мг (0.172 ммоль) ЫаОН в 0.5 мл воды и реакционную массу перемешивают 12 ч (ЬСМЗ контроль). Раствор упаривают, добавляют 2 мл изопропанола и 15 мкл (0.172 ммоль) НС1, фильтруют и вновь упаривают в вакууме. {4-Метил-3-(4метилкарбамоил-3-фторфенил)-5-оксо-2-тиоксо-1-[3-(трифторметил)-4-цианофенил]имидазолидин-4ил}уксусную кислоту 1.2.2(5) выделяют методом НРЬС. ЬСМЗ (М+Н)' 469. 1Н ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц): 13.31 (уш. с, 1Н), 8.44 (м, 2Н), 8.10 (с, 1Н), 7.95 (д, 1 = 7.6 Гц, 1Н), 7.81 (т, 1 = 8.0 Гц, 1Н), 7.25 (д, 1 = 10.8 Гц, 1Н), 7.19 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 3.16 (д, 1= 17.6 Гц, 1Н), 2.79 (д, 1 = 3.6 Гц, 3Н), 2.70 (д, 1 = 17.6 Гц, 1Н), 1.59 (с, 3Н).
Пример 6. Синтез 4-[3-[3-(трифторметил)-4-цианофенил]-2-оксо-тетрагидро-пиримидин-1(2Н)-ил]Ы-метил-2-фторбензамида 1.3.1. К раствору 100 мг (0.26 ммоль) 4-[4-циано-3-(трифторметил)фенилкарбамоиламино]-М-метил-2-фторбензамида 2 в 2 мл ДМФА добавляют 109 мг (0.79 ммоль) К2СО3 и 32 мкл (0.32 ммоль) 1,3-дибромпропана. Смесь перемешивают при 90°С. Через 18 ч добавляют еще 109 мг К2СО3 и 32 мкл 1,3-дибромпропана и продолжают перемешивание при той же температуре. Добавление повторяют еще 2 раза. По окончании реакции смесь упаривают в вакууме, остаток растворяют в хлороформе, промывают водой, сушат над Ыа28О4, растворитель отгоняют. Продукт выделяют методом колоночной хроматографии на ЗЮ2 (элюент - АеОЕ1). ЬСМЗ (М+Н)+ 421. 1Н ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц): 8.17 (уш. м, 1Н), 8.13 (д, 1 = 8.4 Гц, 1Н), 8.07 (д, 1= 2.0 Гц, 1Н), 7.83 (дд, 1! = 8.4 Гц, 12 = 2.0 Гц, 1Н), 7.62 (т, 1= 8.4 Гц, 1Н), 7.38 (дд, 1! = 12.4 Гц, 12 = 2.0 Гц, 1Н), 7.29 (дд, 1щ 8.4 Гц, 12 = 2.0 Гц, 1Н), 3.90 (т, 1 = 5.8 Гц, 2Н), 3.81 (т, 1= 5.8 Гц, 2Н), 2.77 (д, 1 = 4.8 Гц, 3Н), 2.21 (м, 2Н).
Пример 7. Синтез Ы-метил-4-{[3-(трифторметил)-4-цианофенил]-2,4-диоксотетрагидропиримидин1(2Н)-ил}бензамида 1.3.2(1), (Х=О, К1=СН3). К раствору 9 г (53.6 ммоль) 4-амино-Ы-метил-2фторбензамида в 90 мл ДМСО прибавляют 8 г (80 ммоль) этилакрилата и 0.81 г (5.4 ммоль) ΌΒυ и перемешивают 24 ч при 70°С (ЬСМЗ контроль). Реакционную массу подвергают лиофилизации, остаток перекристаллизовывают из водного спирта. Получают этил Ы-[4-(метилкарбамоил)-3-фторфенил]-3аланинат 5. ЬСМЗ (М+Н)+ 269. 1Н ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц) δ 7.57 (уш. с, 1Н), 7.48 (т, 1 = 8.8 Гц, 1Н), 6.47 (уш. с, 1Н), 6.42 (д, 1 = 8.8 Гц, 1Н), 6.33 (д, 1 = 14.8 Гц, 1Н), 4.07 (к, 1 = 7.2 Гц, 2Н), 3.32 (уш. м, 2Н), 2.73 (д, 1 = 4.4 Гц, 3Н), 2.55 (т, 1 = 6.4 Гц, 2Н), 1.18 (т, 1 = 7.2 Гц, 3Н). Раствор 425 мг (1.87 ммоль) 4изоцианато-2-(трифторметил)бензонитрила 3.1 и 500 мг (1.87 ммоль) этил Ы-[4-(метилкарбамоил)-3фторфенил]-в-аланината 5 (К1=СН3) в 10 мл СН2С12 перемешивают 15 ч. Реакционную массу упаривают в вакууме и продукт выделяют методом колоночной хроматографии на ЗЮ2 (элюент - гексан : АеОЕ1: Εΐ3Ν =1:1:0.03). Получают этил Ы-[4-(метилкарбамоил)-3-фторфенил]-Н-{[3-(трифторметил)-4цианофенил]карбамоил}-в-аланинат 6(1) (К1=СН3, Х=О). ЬСМЗ (М+Н)+ 481. К раствору 500 мг (1.04 ммоль) этил ВД4-(метилкарбамоил)-3-фторфенил]-^{[3-(трифторметил)-4-цианофенил]карбамоил}-валанината 6(1) в 5 мл АсОН добавляют 2.5 мл НС1 и перемешивают 15 ч. Реакционную массу выливают в воду, продукт экстрагируют ЕЮАс. Органический слой сушат над №2ЗО4, упаривают в вакууме и колоночной хроматографией на ЗЮ2 (элюент-гексан : АсОЕ! =1:1) выделяют ^метил-4-{[3-(трифторметил)4-цианофенил]-2,4-диоксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил}бензамид 1.3.2, (Х=О, К1=СН3); κΑ3'21·1-1 = 85.6 пМ, ЬСМЗ (М+Н)+ 435. Ή ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц) δ8.29 (д, 1 = 7.6 Гц, 1Н), 8.23 (уш. м, 1Н), 8.11 (с, 1Н), 7.89 (д, 1 = 2.0 Гц, 1Н), 7.67 (т, 1 = 8.4 Гц, 1Н), 7.39 (д, 1 = 12.4 Гц, 1Н), 7.33 (д, 1 = 8.4 Гц, 1Н), 4.02 (т, 1 = 6.4 Гц, 2Н), 3.03 (т, 1 = 6.4 Гц, 2Н), 2.77 (д, 1 = 4.4 Гц, 3Н).
Пример 8. Синтез ^метил-4-{[3-(трифторметил)-4-цианофенил]-4-оксо-2-тиоксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил}бензамида 1.3.2(2), (Х=З, К1=СН3). Раствор 320 мг (1.51 ммоль) 4-изотиоцианато-2(трифторметил)бензонитрила 3.2 и 404 мг (1.51 ммоль) этил ^[4-(метилкарбамоил)-3-фторфенил]-3аланината 5 (К1=СН3) в 8 мл ДМФА нагревют в микроволновой печи при 60°С в течение 8 ч. Реакционную массу упаривают в вакууме и колоночной хроматографией на ЗЮ2 (элюент - гексан : АсОЕ! = 1:2) выделяют этил ^[4-(метилкарбамоил)-3-фторфенил]-^{[3-(трифторметил)-4-цианофенил]тиокарбамоил}-р-аланинат 6(2) (К1=СН3, Х=З). ЬСМЗ (М+Н)+ 497. К раствору 200 мг (0.4 ммоль) эфира 6(2) в 1 мл спирта добавляют раствор 32 мг (0.8 ммоль) №ЮН в 0.25 мл воды и полученную смесь перемешивают при 80°С в течение 2 ч (ЬСМЗ контроль), охлаждают, нейтрализуют 69 мкл (0.8 ммоль) НС1, упаривают в вакууме, остаток экстрагируют горячим изопропанолом и вновь упаривают в вакууме.
Получают ВД4-(метилкарбамоил)-3-фторфенил]-^{[3-(трифторметил)-4-цианофенил]тиокарбамоил}-в-аланин 6(3) (К1=СН3, Х=З). ЬСМЗ (М+Н)+ 469. К раствору 114 мг (0.24 ммоль) полученной кисло- 8 020681 ты 6(3) в 1.5 мл ДМФА добавляют 86 мг (0.36 ммоль) ТВТИ и 110 мг (0.84 ммоль) диизопропилэтиламина. Реакционную смесь перемешивают при 45°С в течение 15 ч. По окончании реакции (ЬСМ8 контроль) раствор выливают в воду и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой сушат над Να2δΟ4, упаривают в вакууме и методом НРЬС выделяют ^метил-4-{[3-(трифторметил)-4-цианофенил]-4-оксо-2-тиоксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил}-2-фторбензамид 1.3.2(2) (К1=СН3, Х=8); К1 !'3'2(2) = 95.2 пМ. ЬСМ§ (М+Н)+ 451. !Н ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц): 8.35 (к, 1 = 4.4 Гц, 1Н), 8.27 (д, 1 = 8.0 Гц, 1Н), 8.06 (д, 1 = 1.6 Гц, 1Н), 7.83 (дд, 1! = 8.0 Гц, 12 = 1.6 Гц, 1Н), 7.71 (т, 1 = 8.2 Гц, 1Н), 7.42 (дд, ί1= 11.0 Гц, 12 = 1.8 Гц, 1Н), 7.33 (дд, 1! = 8.2 Гц, 12 = 1.8 Гц, 1Н), 4.13 (т, 1 = 6.8 Гц, 2Н), 3.17 (т, 1 = 6.8 Гц, 2Н), 2.78 (д, 1 = 4.4 Гц, 3Н).
Пример 9. Синтез ^метил-2-фтор-4-[4-[3-(трифторметил)-4-цианофенил]-3,5-диоксо-1,2,4-триазолидин-1-ил]бензамида 1.4 (К1=СН3). К раствору 1 г (5.95 ммоль) 4-амино-Л-метил-2-фторбензамида в 3.1 мл 5Ν НС1 добавляют по каплям 2.38 мл 2.5М раствора ΝαΝΟ2, поддерживая температуру смеси <5°С. Смесь перемешивают еще 30 мин при той же температуре, после чего полученный раствор прикапывают к суспензии 4.03 г (17.9 ммоль) 8пС12*2Н2О в 4.2 мл соляной кислоты при 0°С и перемешивание продолжают в течение 2 ч при этой температуре. Выпавший осадок отфильтровывают, растворяют в 40 мл воды и добавляют №ЮН до сильнощелочной реакции. Смесь экстрагируют эфиром (3*100 мл), сушат над Мд§О4 и упаривают в вакууме. Получают 4-гидразино-Л-метил-2-фторбензамид 7(К1=СН3). ЬСМ§ (М+Н)+184. ’Н ЯМР (СПС13, 400 МГц): 7.96 (т, 1 = 8. 4Гц, 1Н), 6.64 (уш. м, 1Н), 6.60 (т, 1 = 1.6 Гц, 1Н), 6.57 (дд, 1) = 7.2 Гц, 12 = 2.0 Гц, 1Н), 5.60 (уш. с, 1Н), 3.66 (уш. с, 2Н), 3.00 (дд, ф= 4.8 Гц, 12 = 1.2 Гц, 1Н). К раствору 54 мг (0.29 ммоль) 4-гидразино-Л-метил-2-фторбензамида 7 в 3 мл диоксана прибавляют раствор 59 мг (0.27 ммоль) 4-изоцианато-2-(трифторметил)бензонитрила 3.1 в 2 мл диоксана и полученную смесь перемешивают в течение 2 ч. Затем диоксан отгоняют в вакууме, остаток растирают с эфиром, отфильтровывают и сушат в вакууме. Получают 2-[(4-метилкарбамоил)-3-фторфенил]-Л-[3(трифторметил)-4-цианофенил]гидразинкарбоксамид 8(1) (К1=СН3). ЬСМ§ (М+Н)+ 405. !Н ЯМР (ДМСОа6, 400 МГц): 9.65 (уш. с, 1Н), 8.72 (уш. с, 1Н), 8.37 (с, 1Н), 8.25 (уш. с, 1Н), 8.03 (уш. м, 1Н), 7.88 (д, 1 =
8.8 Гц, 1Н), 7.58 (м, 2Н), 6.63 (д, 1 = 8.4 Гц, 1Н), 6.48 (д, 1 = 14.0 Гц, 1Н), 2.77 (д, 1 = 4.4 Гц, 3Н). К 80 мг (0.2 ммоль) 2-[(4-метилкарбамоил)-3-фторфенил]-^[3-(трифторметил)-4-цианофенил]гидразинкарбоксамида 8(1) в 2 мл дихлорэтана добавляют последовательно 56 мкл (0.4 ммоль) триэтиламина и 27 мкл (0.22 ммоль) дифосгена. Реакционную смесь перемешивают в закрытой пробирке при 80°С 15 ч. Растворитель отгоняют в вакууме и остаток хроматографируют на δίΟ2 (элюент - СН2С12: МеОН, градиент от 100:1 до 20:1). Получают ^метил-2-фтор-4-[4-[3-(трифторметил)-4-цианофенил]-3,5-диоксо-1,2,4триазолидин-1-ил]бензамид 1.4 (К1=СН3). К®4 = 55.2 пМ, ЬСМ8 (М+Н)+ 422. !Н ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц): 11.53 (с, 1Н), 8.22 (уш. м, 1Н), 8.16 (д, 1 = 8.8 Гц, 1Н), 7.99 (дд, 1! = 8.8 Гц, 12 =1.6 Гц, 1Н), 7.95 (д, 1 = 1.6 Гц, 1Н), 7.81 (т, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.69 (дд, 1! = 8.8 Гц, 12 = 2.0 Гц, 1Н), 7.62 (дд, 1! = 12.0 Гц, 12 = 2.0 Гц, 1Н), 2.79 (д, 1 = 4.4 Гц, 3Н).
Пример 10. Определение антагонистической активности циклических Ν,Ν'-диарилтиомочевин и Ν,Ν'-диарилмочевин общей формулы 1 и их аналога МЭУ3100 по отношению к андрогеновым рецепторам. Способность новых циклических Ν,Ν'-диарилмочевин общей формулы 1 и препарата М0У3100 блокировать андрогеновые рецепторы определяли по эффективности ингбирования ими стимулированной дегидротестостероном экспрессии специфического для простаты антигена (ПСА) в канцерных клетках простаты человека ЬХСар. полученных из Американского банка тканевых культур (АТСС, США). Эти клетки чувствительны к 5-а-дигидротестостерону (ДГТ) и в его присутствии продуцируют канцерный маркер (ПСА). Клетки выращивали в среде КРМ1 1640 (1пуйтодеп, США), содержащей 10% телячью сыворотку (Нус1опе, США), 1% антибактериальную/антигрибковую смесь (81дта, США) и 4,5% глюкозу. Перед экспериментом клетки отмывали и суспендировали в ту же среду, в которой, однако, вместо телячьей сыворотки была использована сыворотка, обработанная активированным углем для удаления следов гормонов. Клетки разливали по 100 мкл (10000 клеток) в ячейки 96-луночных плашек и оставляли на 4 дня в инкубаторе при 37°С (100% влажности) в атмосфере 95% воздух/5% СО2. После инкубации к клеткам добавляли циклические Ν,Ν'-диарилтиомочевины или Ν,Ν'-диарилмочевины общей формулы 1 в различных концентрациях, а затем - 20 нМ ДГТ (концентрация, соответствующая 80-90% от максимальной стимуляции). Клетки оставляли на 5 суток для дополнительной инкубации в тех же условиях. После этого образцы надклеточной среды отбирали для анализа на содержание ПСА. Анализ проводили по протоколу, рекомендованному производителем набора для определения ПСА (А1рйа Э1адпо50с 1п1етпа1юпа1, США). После увлажнения лунок, содержащих на донышке прикрепленные антитела к ПСА, к ним добавляли по 25 мкл образцов и затем по 100 мкл антител к ПСА, к которым предварительно была конъюгирована пероксидаза хрена. После 30 минутной инкубации при комнатной температуре, содержимое лунок удаляли, лунки несколько раз промывали и в каждую лунку заливали (по) 100 мкл хромогенного субстрата пероксидазы. Плашки выдерживали 15 мин при комнатной температуре, в каждую лунку добавляли по 50 мкл стоп раствора; при этом образуется краситель, интенсивность поглощения которого была измерена при 450 нм; полученная величина пропорциональна концентрации ПСА в образце. По данным зависимости снижения наработки ПСА, вызванной дигидротестостероном (ДГТ), от концентрации исследованных веществ, были построены кривые доза-ответ, на основании которых определены величины 1С50. Последние были использованы для вычисления величин кажущихся констант ингибирова- 9 020681 ния (К1) соединений общей формулы I по уравнению Ченг-Пруссова. [СЬепд Υ., РгикоГГ, XV. Н. Ке1аЬопкЫр ЬеКуееп 1Не ίηΗίόίΙίοη соп51ап1 (К1) апй 1ке сопсейгаЬоп оГ тЫЬЬог \ν1ιίο1ι саикек 50 рег сей ίηΗίόίΙίοη (150) оГ ап еп/утаОс геасЬоп. ВюсЬет РЬагтасо1. (1973) 22,3099-3108]: К1 = 1С50/(1+Ь/Кс), где Ь - концентрация агониста (ДГТ), Кс - константа активации рецептора, численно равная величине ЕС50, которая определяется в каждом эксперименте по данным зависимости стимуляции синтеза ПСА от концентрации ДГТ.
Полученные результаты, представленные в соответствующих примерах, свидетельствуют о том, что новые антагонисты андрогеновых рецепторов в ряде случаев более активны, чем МЭУ3100, испытанный в этих же условиях как свидетель, для которого К1 МСУ3100= 79.5 пМ.
Пример 11. Определение максимально переносимой дозы новых антагонистов 1.2.2(1) и 1.2.3(3) и их аналога МЭУ3100. Максимально переносимые дозы (ΜΤΌ) новых антагонистов 1.2.2(1) и 1.2.3(3) и их аналога МОУ3100 определяли в экспериментах на самцах мышей линии СЭ1 при пероральном введении 1 раз в сутки в течение 5 дней в дозах 10, 30 и 100 мг/кг. Вещество растворяли в стерильной воде с добавлением Твин-80. Контрольным животным (группа Плацебо) вводили стерильную воду с Твин-80. Учитывали вес тела, а также смертность животных. Статистическое сравнение групп проводили по непараметрическому критерию АЫОУА, с использованием программы 81аЬ§Ьса.
При введении соединения 1.2.2(1) и 1.2.3(3) в дозах до 100 мг/кг гибель мышей не наблюдалась. На
3-й - 4-й дни в группе мышей, получавших изучаемые вещества в дозе 100 мг/кг, масса тела была меньше по сравнению с контрольным животным, однако статистической значимости при этом не наблюдалось (фиг. 1). Эти данные свидетельствуют о том, что соединения 1.2.2(1) и 1.2.3(3) имеют ΜΤΌ >100 мг/кг.
При введении соединения МЭУ3100 в дозах 10 и 30 мг/кг гибели мышей не наблюдалось. В группе мышей, которым изучаемое вещество вводили в дозе 100 мг/кг, на 3-й день масса тела начала снижаться. На 5-й день масса тела у животных из этой группы статистически значимо отличалась от массы тела животных из группы Плацебо (р=0,002, фиг. 2). Погибло одно животное. Эти данные свидетельствуют о том, что соединение МЭУ3100 имеет ΜΤΌ ~ 30 мг/кг.).
Пример 12. Получение лекарственного средства в форме таблеток. Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 1000 мг ^метил-4-[5-метил-5-(метоксиметил)-4-оксо-2тиоксо-3-[3-(трифторметил)-4-цианофенил]-имидазолидин-1-ил]-2-фторбензамид (К)-1.2.2(1). Полученную фармацевтическую композицию спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 560 мг каждая.
Пример 13. Получение лекарственного средства в форме капсул. Тщательно смешивают Ν-метилЧ[5-метил-5-метилоксиметил-3-(3-трифторметил-4-цианофенил)-4-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил]-2фтор-бензамид (К)-1.2.2(1) с порошком лактозы в соотношении 2:1. Полученную фармацевтическую композицию упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.
Пример 14. Получение лекарственного средства в форме инъекционных композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций. Смешивают 500 мг К-метил-4-|5-метил-5метилоксиметил-3 -(3-трифторметил-4-цианофенил)-4-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил]-2-фторбензамид (К)-1.2.2(1) с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают.
Промышленная применимость
Изобретение может быть использовано в медицине, ветеринарии, биохимии.

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Циклические Ν,Ν'-диарилтиомочевины и Ν,Ν'-диарилмочевины общей формулы 1, их оптические (К)- и (8)-изомеры и их фармацевтически приемлемые соли, обладающие свойствами антагонистов андрогеновых рецепторов где X представляет собой кислород или серу; т = 0 или 1;
    К1 представляет собой С1-С3 алкил;
    К2 и К3 представляют собой водород; или
    К2 и К3 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют группу С = О;
    К4 и К5 представляют собой водород; или
    К4 представляет собой водород, а К5 представляет собой метил;
    или К4 представляет собой метил, К5 представляет собой СН2К6 группу, в которой К6 представляет собой С1-С3 алкоксикарбонил, карбоксил, необязательно замещенную гидроксильную группу, в которой
    - 10 020681 заместителями могут быть водород, метил, бензил;
    или К4 и К5 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют пяти- или шестичленный насыщенный гетероцикл, включающий один атом кислорода или азота, который может быть замещен метилом;
    или К4 и К5 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, представляют собой группу ΝΗ.
  2. 2. Соединения по п.1, представляющие собой циклические Ν,Ν'-диарилтиомочевины и Ν,Ν'диарилмочевины общей формулы 1.2, 1.3 или 1.4, их оптические (К)- и (8)-изомеры и их фармацевтически приемлемые соли
    1.2 1-3 1-4 где X, К1, К2, К3, К4 и К5 имеют вышеуказанное значение.
  3. 3. Соединения по п.2, представляющие собой циклические Ν,Ν'-диарилтиомочевины формулы 1.2.2, 1.2.3, их оптические (К)-изомеры - (К)-1.2.2, (К)-1.2.3 и (8)-изомеры - (8)-1.2.2 и (8)-1.2.3 где К4 и К5 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют пяти- или шестичленный насыщенный гетероцикл, включающий один атом кислорода или азота, который может быть замещен метилом, К6 имеет вышеуказанное значение.
  4. 4. Соединения по п.3, представляющие собой циклические Ν,Ν'-диарилтиомочевины формулы 1.2(1), 1.2(2), их оптические (К)-изомер (К)-1.2(2) и (8)-изомер - (8)-1.2(2)
  5. 5. Соединения по п.2, представляющие собой соединения формулы 1.2.2(1), 1.2.2(2), 1.2.2(3), 1.2.3(1), 1.2.3(2) и 1.2.3(3), их оптические (К)-изомеры - (К)-1.2.2(1), (К)-1.2.2(2), (К)-1.2.2(3), (К)-1.2.3(1) и (8)-изомеры - (8)-1.2.2(1), (8)-1.2.2(2), (8)-1.2.2(3), (8)-1.2.3(1)
    - 11 020681 где К6 представляет собой гидроксильную группу, в которой заместители могут принимать значение водород, метил, бензил.
  6. 6. Способ получения соединений общей формулы 1.2 и их оптических (К)- и (8)-изомеров по пп.1-4 взаимодействием соответствующих 4-(цианометил)аминобензамидов 4.1 или (4-карбамоилфениламино) уксусных кислот 4.2 или их оптических (К)- и (8)-изомеров с изотиоцианатом 3.2
  7. 7. Противораковое средство, представляющее собой по крайней мере одну циклическую Ν,Ν'диарилтиомочевину или Ν,Ν'-диарилмочевину общей формулы 1 по любому из пп.1-4, обладающее свойствами антагониста андрогеновых рецепторов.
  8. 8. Фармацевтическая композиция, обладающая свойством антагониста андрогеновых рецепторов, содержащая в качестве активного компонента противораковое средство по п.7.
  9. 9. Способ получения фармацевтической композиции по п.8 смешением противоракового средства по п.7 с инертным наполнителем и/или растворителем.
  10. 10. Лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций для лечения раковых заболеваний, включающее в свой состав противораковое средство по п.7 или фармацевтическую композицию по п.8.
  11. 11. Лекарственное средство по п.10, предназначенное для лечения рака простаты.
  12. 12. Способ лечения раковых заболеваний, в том числе рака простаты, введением лекарственного средства по пп.10, 11, или фармацевтической композиции по п.8, или противоракового средства по п.7.
EA201300122A 2010-07-22 2011-07-01 Циклические n,n'-диарилтиомочевины и n,n'-диарилмочевины - антагонисты андрогеновых рецепторов, противораковое средство, способ получения и применения EA020681B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2010130618/04A RU2434851C1 (ru) 2010-07-22 2010-07-22 Циклические n, n'-диарилтиомочевины или n, n'-диарилмочевины - антагонисты андрогенных рецепторов, противораковое средство, способ получения и применения
PCT/RU2011/000476 WO2012011840A1 (ru) 2010-07-22 2011-07-01 Циклические ν,ν'-диарилтиомочевины и ν,ν'-диарилмочевины - антагонисты андрогеновых рецепторов, противораковое средство, способ получения и применения

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201300122A1 EA201300122A1 (ru) 2013-06-28
EA020681B1 true EA020681B1 (ru) 2014-12-30

Family

ID=45318163

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201300122A EA020681B1 (ru) 2010-07-22 2011-07-01 Циклические n,n'-диарилтиомочевины и n,n'-диарилмочевины - антагонисты андрогеновых рецепторов, противораковое средство, способ получения и применения

Country Status (21)

Country Link
US (1) US9073874B2 (ru)
EP (2) EP2767531B1 (ru)
JP (1) JP5897566B2 (ru)
KR (1) KR101738866B1 (ru)
AU (1) AU2011280297B2 (ru)
CA (1) CA2806051C (ru)
CY (1) CY1119184T1 (ru)
DK (1) DK2767531T3 (ru)
EA (1) EA020681B1 (ru)
ES (1) ES2618891T3 (ru)
GE (1) GEP20166450B (ru)
HR (1) HRP20170450T1 (ru)
HU (1) HUE031999T2 (ru)
LT (1) LT2767531T (ru)
PL (1) PL2767531T3 (ru)
PT (1) PT2767531T (ru)
RS (1) RS55876B1 (ru)
RU (1) RU2434851C1 (ru)
SI (1) SI2767531T1 (ru)
UA (1) UA112161C2 (ru)
WO (1) WO2012011840A1 (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2598854C2 (ru) * 2011-03-10 2016-09-27 Сучжоу Кинтор Фармасьютикалз, Инк. Производные тиогидантоина, полезные в качестве антагонистов рецептора андрогена
JP6262733B2 (ja) 2012-09-04 2018-01-17 シャンハイ ヘンルイ ファーマスーティカル カンパニー リミテッドＳｈａｎｇｈａｉ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． イミダゾリン誘導体、その製造法、およびそれらの医薬への適用
AU2013334102B2 (en) * 2012-10-26 2018-08-16 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Modulators of resistant androgen receptor
RU2520134C1 (ru) * 2013-02-27 2014-06-20 Общество с ограниченной ответственностью "Авионко" (ООО "Авионко") Замещенные (r)-3-(4-метилкарбамоил-3-фторфениламино)-тетрагидро-фуран-3-енкарбоновые кислоты и их эфиры, способ их получения и применения
CN104844521B (zh) * 2014-02-13 2017-08-15 成都伊诺达博医药科技有限公司 抗前列腺癌药物恩杂鲁胺的合成方法
CN104844520B (zh) * 2014-02-13 2017-09-05 成都伊诺达博医药科技有限公司 一种合成恩杂鲁胺的方法
RU2557235C1 (ru) * 2014-07-08 2015-07-20 Александр Васильевич Иващенко Замещенные 2-тиоксо-имидазолидин-4-оны и их спироаналоги, противораковый активный компонент, фармацевтическая композиция, лекарственный препарат, способ лечения рака простаты
TWI613194B (zh) * 2015-06-10 2018-02-01 台灣神隆股份有限公司 用於製備恩雜魯胺的新穎方法
TWI726969B (zh) 2016-01-11 2021-05-11 比利時商健生藥品公司 用作雄性激素受體拮抗劑之經取代之硫尿囊素衍生物
CN113473987A (zh) * 2018-12-19 2021-10-01 细胞基因公司 被取代的3-((3-氨基苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮化合物、其组合物和使用其的治疗方法
CA3124130A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Celgene Corporation Substituted 3-((3-aminophenyl)amino)piperidine-2,6-dione compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
IL300581A (en) 2020-08-13 2023-04-01 Pfizer Combined treatment

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW521073B (en) * 1994-01-05 2003-02-21 Hoechst Marion Roussel Inc New optionally substituted phenylimidazolidines, their preparation process, their use as anti-androgenic agent and the pharmaceutical compositions containing them
FR2715402B1 (fr) * 1994-01-05 1996-10-04 Roussel Uclaf Nouvelles phénylimidazolines éventuellement substituées, leur procédé et des intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
FR2725206B1 (fr) * 1994-09-29 1996-12-06 Roussel Uclaf Nouvelles imidazolidines substituees par un heterocycle, leur procede et des intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
WO2006031715A2 (en) * 2004-09-10 2006-03-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel imidazolidin-2-one derivatives as selective androgen receptor modulators (sarms)
RS52274B2 (sr) * 2005-05-13 2018-05-31 Univ California Jedinjenje diarilhidantoina
SG10201408699TA (en) * 2006-03-29 2015-02-27 Univ California Diarylthiohydantoin compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU2011280297A1 (en) 2013-03-07
RU2434851C1 (ru) 2011-11-27
EP2767531B1 (en) 2016-12-21
ES2618891T3 (es) 2017-06-22
GEP20166450B (en) 2016-03-25
RS55876B1 (sr) 2017-08-31
JP5897566B2 (ja) 2016-03-30
LT2767531T (lt) 2017-04-10
EA201300122A1 (ru) 2013-06-28
SI2767531T1 (sl) 2017-04-26
DK2767531T3 (en) 2017-03-13
EP2767531A1 (en) 2014-08-20
CA2806051A1 (en) 2012-01-26
AU2011280297B2 (en) 2013-11-21
US9073874B2 (en) 2015-07-07
HRP20170450T1 (hr) 2017-05-19
KR101738866B1 (ko) 2017-05-23
KR20130046436A (ko) 2013-05-07
CA2806051C (en) 2017-02-14
CY1119184T1 (el) 2018-02-14
WO2012011840A1 (ru) 2012-01-26
PL2767531T3 (pl) 2017-08-31
EP2597086A1 (en) 2013-05-29
UA112161C2 (uk) 2016-08-10
PT2767531T (pt) 2017-03-23
JP2013532657A (ja) 2013-08-19
EP2597086A4 (en) 2013-11-06
HUE031999T2 (en) 2017-09-28
US20130116269A1 (en) 2013-05-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA020681B1 (ru) Циклические n,n&#39;-диарилтиомочевины и n,n&#39;-диарилмочевины - антагонисты андрогеновых рецепторов, противораковое средство, способ получения и применения
RU2557235C1 (ru) Замещенные 2-тиоксо-имидазолидин-4-оны и их спироаналоги, противораковый активный компонент, фармацевтическая композиция, лекарственный препарат, способ лечения рака простаты
EA019309B1 (ru) Модуляторы ampk (амф-активируемой протеинкиназы)
CN104513229A (zh) 喹唑啉衍生物及其制备方法
RU2680138C2 (ru) Трициклические ингибиторы гиразы
RU2288918C2 (ru) Производные n-триазолилметилпиперазина, способ их получения, лекарственное средство, производные пиперазина
JP6838045B2 (ja) 化合物
CA2813063A1 (en) Antagonist for mutated androgen receptor
CZ290442B6 (cs) (R)-5-Brom-N-(1-ethyl-4-methylhexahydro-1H-1,4-diazepin-6-yl)-2-methoxy-6-methylamino-3-pyridinkarboxamid, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který jej obsahuje
US9085539B2 (en) Cyclic N,N′-diarylthiourea—androgen receptor antagonist, anti breast cancer composition and use thereof
EA017817B1 (ru) 3-АРИЛСУЛЬФОНИЛПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТРЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2615986C1 (ru) Замещенные метил (2-{ 4-[3-(3-метансульфониламино-2-фтор-5-хлор-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-иламино} -этил)карбаматы, способ их получения и применения
EA017630B1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-АРИЛСУЛЬФОНИЛПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ, АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT-РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
OA18217A (en) Substituted 2-thioxo-imidazolidin-4-ones and spiro analogues thereof, active anti-cancer ingredient, pharmaceutical composition, medicinal preparation, method for treating prostate cancer.

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment