TWI613194B - 用於製備恩雜魯胺的新穎方法 - Google Patents

用於製備恩雜魯胺的新穎方法 Download PDF

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Abstract

本申請案係提供一種有效製備恩雜魯胺的方法。

Description

用於製備恩雜魯胺的新穎方法
相關申請案之交叉引用
本申請案依據35 U.S.C §119(e)主張2015年6月10日申請之美國專利臨時申請案第62/173,814號的優先權，該專利申請案之全部內容據此以引用之方式併入本文中。
本申請係關於一種製備恩雜魯胺(ENZALUTAMIDE)的新穎且溫和的製備方法。特別是所述方法能夠避免使用氰醇丙酮及碘代甲烷等有毒試劑，並且其反應溫度係保持於或低於室溫。進一步，所述方法提供恩雜魯胺較佳的轉化產率，並且也減少了雜質A的形成。
本發明係關於一種用於製備恩雜魯胺的新穎方法，其中恩雜魯胺具有化學名稱4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-胺苯磺醯亞基咪唑啶-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺(4-(3-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-5,5-dimethyl-4-oxo-2-sulfanylidene imidazolidin-1-yl)-2-fluoro-N-methylbenzamide)，且以下列結構表示：
Figure TWI613194BD00001
恩雜魯胺(商品名為XTANDI®)係用於治療對去勢有抗性之前列腺癌的藥劑，並且於2012年8月31日為美國食品藥物管理局(Food and Drug Administration,FDA)所核准。
美國第7,709,517號專利(‘517專利)描述了苯胺1與氰醇丙酮2反應，以75%之產率產生化合物3(製備流程1)。化合物3與市售的異構硫氰酸鹽4反應後產生硫脲5。在不分離的情況下，將硫脲5水解，在管柱純化(丙酮/二氯甲烷(5/95))後得到產率為25%之恩雜魯胺。但，因為氰醇丙酮2已被認為是極度危險的化學藥品，所以合成的方法在工業應用上有許多限制。
製備流程1：揭露於US7709517B2中之恩雜魯胺的製備方法1
Figure TWI613194BD00002
相似的恩雜魯胺製備方法報導於專利合作條約(PCT)第WO2011106570A1號公開本(製備流程2)。將溴化物6與胺基酸7在氯化銅(CuCl)協助下進行反應，以76%之產率產生化合物8。利用碘代甲烷(MeI)及碳酸鉀(K2CO3)，將化合物8在95%之產率下轉化為其對應之酯9。以逐漸升高之溫度加熱含有酯9及異構硫氰酸鹽4之混合物，並自異丙醇(IPA) 進行再結晶作用後，以82%之產率產生恩雜魯胺。
製備流程2：揭露於WO2011106570A1中之恩雜魯胺的製備方法
Figure TWI613194BD00003
另一個合成的途徑亦報導於PCT第WO2011106570A1號公開本(製備流程3)。簡單地說，化合物8與苯胺10耦合，而以36%之產率產生化合物11。化合物11在硫光氣中加熱後，以4%之產率產生恩雜魯胺。
製備流程3：揭露於WO2011106570A1中之恩雜魯胺的製備方法
Figure TWI613194BD00004
中國專利第CN103910679A號公開本報導了一個簡潔的恩雜魯胺的製備方法(製備流程4)。苯胺12在K2CO3存在下與酯13反應，以81-85%之產率產生化合物9(製備流程4)。以逐漸升高之溫度加熱含有酯9 及異構硫氰酸鹽4之混合物，並自異丙醇進行再結晶作用後，以88~90%之產率產生恩雜魯胺。
製備流程4：揭露於CN103910679A中之恩雜魯胺的製備方法
Figure TWI613194BD00005
鑑於上述內容，仍需要開發一種製備恩雜魯胺的改良方法。
在一實施態樣中，本發明提供一種製備化學式I所示之化合物的方法：
Figure TWI613194BD00006
該方法包含將化學式II所示之化合物與化學式III所示之化合物進行反應，
Figure TWI613194BD00007
其中Ra係選自於OH及NR1R2；其中R1及R2係獨立地選自氫及C1-C8烷基，
Figure TWI613194BD00008
以形成化學式I(恩雜魯胺)所示之化合物。
在一第二實施態樣中，本發明提供一種製備化學式I所示之化合物的方法：
Figure TWI613194BD00009
該方法包括將化學式IIa所示之化合物與化學式III所示之化合物進行反應：
Figure TWI613194BD00010
其中R1及R2係獨立地選自於氫及C1-C8烷基，
Figure TWI613194BD00011
以形成化學式I(恩雜魯胺)所示之化合物。
在一第三實施態樣中，本發明提供一種製備化學式I所示之 化合物的方法：
Figure TWI613194BD00012
該方法包括：a)將化學式IIb所示之化合物與化學式III所示之化合物進行反應，
Figure TWI613194BD00013
Figure TWI613194BD00014
以形成化學式I所示之化合物；以及b)分離及純化於步驟a)得到的化學式I所示之化合物，其中透過HPLC區域百分比(A%)測量，化學式I所示之化合物包括不高於0.5%的雜質A。
Figure TWI613194BD00015
概要
本申請於此提供一種製備恩雜魯胺的新穎且溫和的製備方法。本申請避免使用氰醇丙酮及碘代甲烷等有毒試劑，並且其反應溫度係保持於或低於室溫。進一步，本申請提供恩雜魯胺較佳的轉化產率，並且也減少了雜質A的形成。
定義
除非另外定義，術語「烷基」係指其本身或另一取代基之部分為一直鏈或支鏈烴自由基(hydrocarbon radical)。烷基取代基以及其他烴基取代基，可包含表示取代基中碳原子的數量的數字標號(也就是，C1-C8表示1至8個碳)，雖然這些標號可以省略。除非另外敘明，本申請案中之烷基包含1至10個碳原子。舉例來說，烷基可包含1~2、1~3、1~4、1~5、1~6、1~7、1~8、1~9、1~10、2~3、2~4、2~5、2~6、3~4、3~5、3~6、4~5、4~6或5~6個碳原子。烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、二級丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、及其類似取代基。
如同本文所使用，「反應(reacting)」及「接觸(contacting)」之用語係指將至少二種不同種類的物質接觸以使其可進行反應的方法。然而，應瞭解的是，所得反應產物可由所添加試劑之間的反應直接產生或由可在反應混合物中由一或多種所添加試劑產生的中間物產生。如同本文所使用，「處理(treating)」之用語係指將一物質與至少一另一物質接觸。
如同本文所使用，「溶劑(solvent)」之用語係指在環境溫度及壓力下為液體之物質。溶劑的實例包含水及例如丙酮、甲苯、二氯甲烷(DCM)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙腈(MeCN)、四氫呋喃(THF)、苯、氯仿(CHCl3)、乙醚(Et2O)、二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基亞碸(DMSO)、二甲基乙醯胺(DMAc)、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、異丙醇(isopropanol)或異丙醇(isopropyl alcohol,IPA)、及石油醚之有機溶劑。有機溶劑混合物包括二種、三種、四種或更多種的上述有機溶劑之組合。
如同本文所使用，「鹼(base)」之用語係指能夠接受質子(即氫陽離子)以形成該鹼之共軛酸的一分子。Hünig鹼基的實例包含但不限於Hünig鹼(即N,N-二異丙基乙基胺)、包含2,6-二甲基吡啶(即二甲基吡啶(2,6-dimethylpyridine)亦有時稱為二甲基吡啶(lutidine))之二甲基吡啶、三乙胺、及吡啶。
將參照以下實施例更具體地描述本申請案。應注意的是，以下本案所請發明之較佳實施例的敘述，於此僅是用以闡明及描述所請之發明；並非旨在詳盡無遺或限制所揭露之確切形式。提供下列流程圖作為實施例，以闡明但非限制本案所請之發明。
本發明之實施例
本申請案係提供一種製備恩雜魯胺(見化學式I)的新穎方法。
在一實施態樣中，本發明提供一種製備化學式I所示之化合物的方法：
Figure TWI613194BD00016
該方法包含在足以提供化學式I所示之化合物的條件下，將化學式II所示之化合物與化學式III所示之化合物進行反應，
Figure TWI613194BD00017
其中Ra係選自於OH及NR1R2；其中R1及R2係獨立地選自氫及C1-C8烷基，
Figure TWI613194BD00018
一般而言，化學式II所示之化合物與化學式III所示之化合物，可利用相對於化學式II所示之化合物過量(以莫耳濃度或當量計)之化學式III所示之化合物，在溫和條件下進行反應。反應可透過傳統方法進行監控，且可添加額外用量的化學式III所示之化合物，以促進產生化學式I所示之化合物的完整反應。反應一般係在有機溶劑中進行，且有機溶劑通常為非質子之乾燥溶劑。合適的溶劑包含，但不限於DMSO、甲苯、二甲基乙醯胺(DMAc)、乙酸異丙酯(IPAc)、乙腈(MeCN)及其類似物，以及其混合物。
根據溫度、反應物的含量及濃度，雖然亦可使用較高及較低之溫度，但反應通常在環境溫度(20℃至30℃)下進行。因此，舉例而言， 反應可在10℃至90℃、20℃至80℃、25℃至70℃、10℃至50℃、40℃至80℃、50℃至70℃、40℃至60℃、或20℃至30℃的溫度下進行。可替代地，反應可在不同階段下進行，即以0℃至20℃、或10℃至30℃的起始溫度，接著再以如上述部分範圍之更高溫度進行。
如化學式I所示化合物之產物的分離，通常係利用標準操作條件進行，其中產物之混合物係利用有機相及水相溶劑混合物進行分離，自水相部分中分開產物，並在移除有機溶劑或溶劑混合物後分離。
在另一實施態樣中，本案所請之發明提供一種製備化學式I所示之化合物的方法：
Figure TWI613194BD00019
該方法包括在足以提供化學式I所示之化合物的條件下，將化學式IIa所示之化合物與化學式III所示之化合物進行反應：
Figure TWI613194BD00020
其中R1及R2係獨立地選自於H及C1-C8烷基，
Figure TWI613194BD00021
在一些實施例中，R1為氫且R2為乙基。在一些實施例中，反應是在有機溶劑中進行。在一些實施例中，有機溶劑係選自於DMSO/甲苯、 DMSO/IPAc、DMSO、DMAc及MeCN。在一些實施例中，有機溶劑為MeCN。在一些實施例中，反應是在高於50℃的溫度進行。在一些實施例中，反應溫度為60-70℃。
在一些實施例中，化學式IIa所示之化合物係將化學式IIb所示之化合物與例如HNR1R2之胺反應而得。
Figure TWI613194BD00022
在一些實施例中，胺係選自於一級胺。在一些實施例中，一級胺為乙胺(ethylamine)。
在一相關之實施態樣中，本案所請之發明提供一種製備化學式I所示之化合物的方法：
Figure TWI613194BD00023
該方法包括：a)將化學式IIb所示之化合物與化學式III所示之化合物進行反應，
Figure TWI613194BD00024
Figure TWI613194BD00025
以形成化學式I所示之化合物；以及b)分離並純化得自步驟a)之化學式I所示之化合物，其中化學式I所示之化合物包括以HPLC面積百分比(A%)測量不高於0.5%的雜質A。
Figure TWI613194BD00026
根據本發明所屬技術領域中具有通常知識者所習知之多種方法，可透過HPLC評估來定量雜質A的含量。在一個實施例中，雜質A之含量係利用Agilent Zorbax SB-C18管柱(4.6mm*150mm,3.5um)，並以MeCN、0.1% H3PO4(aq)作為移動相進行測定。
在一些實施例中，反應係在低於30℃的溫度下進行，例如，自0℃至25℃、或自5℃至20℃、或自5℃至15℃。在一些實施例中，溫度為約10℃。在一些實施例中，反應係與鹼一同進行。各種不同的鹼是在本案所請發明之態樣中是有用的，包含例如氫氧化鈉(NaOH)、KOH、三級胺鹼(如，三甲胺、二異丙基乙胺)及其類似物。在一些實施例中，鹼為氫氧化鈉(NaOH)。在一些實施例中，上述合成步驟可在有機溶劑中進行，例如THF，或如上述之任何其他適合的溶劑。亦可使用溶劑之混合物。在一 些實施例中，THF/NaOH之比例為8/1(v/v)。在一些實施例中，以NaOH之體積量而定，選定量為水中含約23.9%之NaOH的NaOH水溶液。
在一些實施例中，透過HPLC區域百分比(A%)測量，化學式I所示之化合物包括不高於0.3%的雜質A。在一些實施例中，透過HPLC區域百分比(A%)測量，化學式I所示之化合物包括不高於0.1%的雜質A。在一些實施例中，當根據上述之HPLC方法偵測時，雜質A之含量為無法檢測。
在一些實施例中，透過將胺(HNR1R2)與酸IIb耦合，可自化學式IIb所示之化合物製備化學式IIa所示之化合物。各種不同的醯胺生成反應及條件係適合的。製備流程5說明了利用一級胺(乙胺)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺)及HOBt(羥基苯並三唑)的製備方法。
在製備流程5中，酸8在EDCI及HOBt存在下與乙胺(在THF或水溶液中)反應，以61-65%之產率生成醯胺14(表1)。
製備流程5：自醯胺14製備恩雜魯胺的製備方法
Figure TWI613194BD00027
Figure TWI613194BD00028
醯胺14及異構硫氰酸鹽4在50-60℃下，於不同溶劑系統中生成恩雜魯胺(表2)。當反應係於DMSO/甲苯、DMSO/IPAc、DMSO、或DMAc(條目1~4)中進行時，可以31-39%之產率獲得恩雜魯胺。
Figure TWI613194BD00029
當反應在MeCN中且在50-60℃下進行時，可以發現能夠得到51%之稍微較佳的產率(表3，條目1)。利用更多異構硫氰酸鹽4(5.4 vs. 2.2當量)及於較高溫度(60-70 vs. 50-60℃)下，產率可進一步改善至69%(條目2)。
Figure TWI613194BD00030
如同製備流程6所示，建立另一條合成路徑以生產恩雜魯胺。
製備流程6：自酸8製備恩雜魯胺的製備方法
Figure TWI613194BD00031
透過在20-30℃的NaOH(aq)/THF混合物中，以異構硫氰酸鹽4(3.6當量)處理酸8，而進行第一反應(表5)。在處理並自異丙醇進行再結晶作用後，可以53.7%之產率分離恩雜魯胺。相較於先前技術(US7709517B2、WO2011106570A1及CN103910679A)所報導的，這些新 建立之反應條件被認為是較友善的。
Figure TWI613194BD00032
在另一實施態樣中，在恩雜魯胺的製備方法中，NaOH(aq)/THF系統的使用提供了較佳之恩雜魯胺轉化產率，且也可以降低雜質A(MW 422)的生成。
Figure TWI613194BD00033
以下將參照實例，更詳盡地解釋本發明之部分具體的實施態樣及實施例，其僅是用以闡明而不應被解讀為以任何方式限制本發明之保護範疇。
具體實例
提供實例以進一步闡明，但並非限制本發明。
實例1
二醯胺14的製備方法
Figure TWI613194BD00034
四頸圓底燒瓶配備有機械轉子及溫度計。在20~30℃之氮氣環境下，於該燒瓶中加入化合物8(10g,39.39mmol,1eq)、EDCI(7.33g,47.2mmol,1.2eq)、HOBt(7.20g,47.3mmol,1.2eq)及DMF(50mL,5vol)。在20~30℃下攪拌該混合物5分鐘，接著在該反應燒瓶中加入EtNH2(於THF中2M,49mL,98mmol,2.5eq)。在20~30℃下攪拌該反應混合物15小時。反應完成後，在該反應混合物中加入EtOAc(100mL,10vol)及飽和NH4Cl(aq)(100mL,10vol)，並持續攪拌5分鐘。過濾所產生之混合物，並且將濾液加入至水(50mL)中。移除有機部分，並以EtOAc(3 x 50mL,5vol)清洗水性層。合併之有機部分經濃縮至乾燥，以得到約7g之粗化合物14，其為黃色油狀物。於該黃色油狀物加入EtOAc(5mL,0.5vol)正庚烷(30mL,3vol)，以進行溶劑交換二次。在完成溶劑交換後，溶液變為黃色泥狀物。過濾固體並且以正庚烷(10mL,1vol)清洗，使得以60.6%之產率得到純的化合物14，其為灰白色固體。
實例2
環化反應：醯胺途徑
Figure TWI613194BD00035
四頸圓底燒瓶配備有機械轉子及溫度計。在20~30℃之氮氣環境下，於該燒瓶中加入化合物14(0.5g,2mmol,1eq)、化合物4(0.89g,3.9mmol,2.2eq)、3Å分子篩(0.5g,1wt)及MeCN(2mL,4vol)。在20~30℃下攪拌該反應混合物以移除水。在16小時後，加熱反應混合物至60~70℃、24小時。加入另一數量之化合物4(1.29g,5.66mmol,3.2eq，二次)，並且持續攪拌另一個24小時。在反應完成後，將EtOAc(10mL,20vol)、水(10mL,20vol)及飽和NaCl(aq)(5mL,10vol)加入至該反應混合物，並且持續攪拌5分鐘。過濾混合物並接著進行相分離。以EtOAc(50mL,5vol)萃取所分離之水性層。合併之有機部分經濃縮至接近乾燥，以得到1.31g之粗恩雜魯胺，其為黃色油狀物。於該黃色油狀物中加入異丙醇(5mL,10vol)，並且加熱該混合物至40~50℃以得到均質溶液。冷卻該混合物至20~30℃，並且攪拌16小時。過濾該黃色泥狀物，並且將濾餅以異丙醇(5mL,10vol)清洗，使得以47.3%之產率得到恩雜魯胺(0.39g)。
實例3
環化反應：酸的途徑
Figure TWI613194BD00036
四頸圓底燒瓶配備有機械轉子及溫度計。在20~30℃之氮 氣環境下，於該燒瓶中加入化合物8(5g,19.66mmol,1eq)、THF(25mL,5vol)及2N NaOH(aq)(14.8mL,29.6mmol,1.5eq)。在20~30℃下攪拌該混合物30分鐘。在20~30℃下，將化合物4(13.5g,58.98mmol,3.6eq)分為三等分並間隔每5~6小時加入。反應完成後，加入EtOAc(25mL,5vol)及水(10mL,2vol)。將混合物攪拌5分鐘後，接著進行相分離。以EtOAc(50mL,5vol)萃取所分離之水性部分。合併之有機部分經濃縮至接近乾燥，以得到10.5g之粗恩雜魯胺，其為黃色油狀物。於該黃色油狀物中加入異丙醇(5mL,10vol)，並且加熱該混合物至50~60℃以得到均質溶液。冷卻該混合物至20~30℃，並且攪拌1小時。過濾該黃色泥狀物，並且將濾餅以異丙醇(5mL,10vol)清洗。濃縮合併之濾液及清洗液至約35mL之體積。在20~30℃下攪拌該混合物16小時。加入更多之異丙醇(30mL)，並且加熱該混合物至50~60℃以得到均質溶液。冷卻該混合物至20~30℃，並且攪拌16小時。過濾該黃色泥狀物，並且將濾餅以異丙醇(10mL x 2)清洗，使得以52.5%之產率得到恩雜魯胺(4.8g)。
水的體積會影響化合物4之降解及雜質A的形成速率。利用不同比例之水/THF(表6)進行二輪新的試驗。當使用THF/水(9vol,6/3,v/v)混合物時，恩雜魯胺之轉化產率為81.7%，且雜質A之含量為9.4%(條目1)。當使用THF/水(9vol,8/1,v/v)混合物時，恩雜魯胺之轉化產率為87.3%，且雜質A之含量為7.4%(條目2)。因此，選定THF/水(9vol,8/1,v/v)混合物作為溶劑系統。
Figure TWI613194BD00037
Figure TWI613194BD00038
下表7提供了藉由利用不同量之NaOH進行實驗的結果。當使用1.0當量之NaOH時，恩雜魯胺之轉化產率為83.3%，但雜質A之含量則增加至23.5%(條目1)。當使用2.0當量之NaOH時，恩雜魯胺之轉化產率些微降低至76.3%，且雜質A之含量則大幅減少至6.5%(條目2)。當使用3.0當量之NaOH時，恩雜魯胺之轉化產率為48.1%，且雜質A之含量為9.0%(條目3)。因此，2.0當量之NaOH似乎是最佳的。
Figure TWI613194BD00039
下表8藉由利用不同之溶劑總結了恩雜魯胺之製造。
Figure TWI613194BD00040
Figure TWI613194BD00041
下表9顯示利用NaHCO3作為用於恩雜魯胺製備方法中的鹼。
Figure TWI613194BD00042
Figure TWI613194BD00043
根據上述結果，利用NaOH/THF作為反應條件，可產生較高純度及較少雜質的恩雜魯胺。
儘管出於清楚理解之目的已藉助於說明及實例相當詳細地描述上述本發明，但本發明所屬技術領域中具有通常知識者應瞭解，可在所附申請專利範圍之範疇內實踐某些改變及修改。此外，本文中所提供之各參考文獻以全文引用的方式併入本文中，其併入程度如同各參考文獻單獨地以引用的方式併入。當本申請案與本文中所提供之參考文獻之間存在衝突時，應以本申請案為準。

Claims (29)

  1. 一種製備化學式I所示之化合物的方法，包括：
    Figure TWI613194BC00001
     將化學式IIa所示之化合物與化學式III所示之化合物進行反應，
    Figure TWI613194BC00002
     其中R1及R2係獨立地選自於氫及C1-C8烷基，
    Figure TWI613194BC00003
     以形成該化學式I所示之化合物。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中R1為氫且R2為乙基。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該化學式IIa所示之化合物與該化學式III所示之化合物係在一有機溶劑或一有機溶劑混合物中進行反應。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之方法，其中有該有機溶劑或該有機溶劑混合物係選自於由DMSO/甲苯、DMSO/IPAc、DMSO、DMAc及MeCN所組成之群組。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之方法，其中該有機溶劑為MeCN。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該化學式IIa所示之化合物與該化學式III所示之化合物係在高於50℃之溫度的一有機溶劑或一有機溶 劑混合物中進行反應。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之方法，其中該有機溶劑或該有機溶劑混合物係60~70℃的溫度。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之方法，更包含透過使一化學式IIb所示之化合物與一化學式HNR1R2所示之胺反應而得該化學式IIa所示之化合物
    Figure TWI613194BC00004
  9. 如申請專利範圍第8項所述之方法，其中該胺為一級胺。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之方法，其中該一級胺為乙胺。
  11. 一種製備化學式I所示之化合物的方法，包括：
    Figure TWI613194BC00005
     a)將一化學式IIb所示之化合物與一化學式III所示之化合物進行反應，
    Figure TWI613194BC00006
    Figure TWI613194BC00007
     以形成該化學式I所示之化合物；以及b)分離並純化得自步驟a)之該化學式I所示之化合物，其中該化學式I所示之 化合物包括HPLC面積百分比(A%)不高於0.5%的一雜質A
    Figure TWI613194BC00008
  12. 如申請專利範圍第11項所述之方法，其中該反應係在低於30℃的溫度下進行。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之方法，其中該反應係在約10℃的溫度下進行。
  14. 如申請專利範圍第11項所述之方法，其中該反應係與一鹼進行。
  15. 如申請專利範圍第14項所述之方法，其中該鹼為NaOH。
  16. 如申請專利範圍第11項所述之方法，其中該反應係在一有機溶劑中進行。
  17. 如申請專利範圍第16項所述之方法，其中該有機溶劑為THF。
  18. 如申請專利範圍第11項所述之方法，其中該鹼為NaOH及該有機溶劑為THF。
  19. 如申請專利範圍第18項所述之方法，其中THF/NaOH之比例為8/1(v/v)。
  20. 如申請專利範圍第11項所述之方法，其中該化學式I所示之化合物包括HPLC面積百分比(A%)不高於0.3%的該雜質A
    Figure TWI613194BC00009
  21. 如申請專利範圍第11項所述之方法，其中該化學式I所示之化合物包括HPLC面積百分比(A%)不高於0.1%的該雜質A。
  22. 如申請專利範圍第11項所述之方法，其中該雜質A之含量為無法檢測。
  23. 一種製備化學式I所示之化合物的方法，包括：
    Figure TWI613194BC00010
     將一化學式II所示之化合物與一化學式III所示之化合物進行反應，
    Figure TWI613194BC00011
     其中Ra係選自於-OH及-NR1R2；其中R1及R2係獨立地選自氫及C1-C8烷基，
    Figure TWI613194BC00012
     以形成化學式I所示之化合物。
  24. 如申請專利範圍第11項所述之方法，其中該反應係與一THF及NaOH水溶液在約10℃的溫度下進行，其中THF/NaOH之比例為8/1(v/v)，且該NaOH水溶液為約23.9%之NaOH於水中，且其中該化學式I所示之化合物包括HPLC面積百分比(A%)不高於0.1%的該雜質A。
  25. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中R1為氫且R2為乙基；該化學式IIa所示之化合物與該化學式III所示之化合物係在高於50℃之溫度進行反應；且更包括透過使一化學式IIb所示之化合物與一乙胺反應而得該化 學式IIa所示之化合物
    Figure TWI613194BC00013
  26. 如申請專利範圍第1、11或23項所述之方法，其中該化學式I所示之化合物係以至少80%之產率自該化學式IIa、IIb或II所示之化合物生成。
  27. 如申請專利範圍第1或23項所述之方法，其中該化學式I所示之化合物，包括HPLC面積百分比(A%)不高於0.5%的一雜質A
    Figure TWI613194BC00014
  28. 如申請專利範圍第1或23項所述之方法，其中該化學式I所示之化合物，包括HPLC面積百分比(A%)不高於0.3%的一雜質A
    Figure TWI613194BC00015
  29. 如申請專利範圍第1或23項所述之方法，其中該化學式I所示之化合物，包括HPLC面積百分比(A%)不高於0.1%的一雜質A
    Figure TWI613194BC00016
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