WO2021261172A1 - アピキサバンの新規製造方法 - Google Patents

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formamide
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瑶平 堀
悠 忠田
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel method for producing apixaban.
  • ⁇ Step 1 (reaction formula 1)> After adding a strong base and a phase transfer catalyst to compound (I) and reacting to obtain compound (II) as crystals (Patent Document 1)
  • ⁇ Step 2 (reaction formula 2)> A method for obtaining apixaban by adding formamide and a base to the obtained compound (II) and reacting with the obtained compound (II) is known (Patent Document 2).
  • step 2 a production method for obtaining apixaban by blowing ammonia into compound (II) and reacting with the compound (II) is known (Patent Document 3).
  • the intermediate compound (II) is once produced from the compound (I), the compound (II) is isolated as a crystal, and the compound (II) is induced into apixaban, and the compound (II) is also used. ), It is necessary to use dichloromethane as a reaction solvent, which has a large environmental load, and there is a drawback that a concentration operation or the like is also required in the post-treatment operation after the reaction.
  • the compound represented by (1) is reacted by adding formamide and a base in the presence of a reaction solvent.
  • the base to be used is a base selected from sodium methoxydo, potassium methoxyd, potassium tert-butoxide, sodium amide, sodium hydride, potassium hydroxide or sodium hydroxide. be.
  • the reaction solvent used is an organic solvent selected from acetonitrile, methanol, ethanol, formamide, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetone, toluene or a mixed solvent thereof. It is a manufacturing method of the above, and further, it is a manufacturing method of processing as a one-pot reaction.
  • the present invention provides a simple method for producing apixaban that can be applied industrially, particularly a method for directly synthesizing apixaban from compound (I) by one-pot synthesis.
  • a phase transfer catalyst such as tetrabutylammonium bromide is used under strong basic conditions, and dichloromethane having a large environmental load is used as a reaction solvent. There is.
  • dichloromethane can be avoided, which leads to a reduction in the environmental load during industrial production.
  • the simple method for producing apixaban provided by the present invention is extremely efficient and highly industrially useful because the reaction from compound (I) to apixaban proceeds quantitatively and the reaction time is short. Is.
  • apixaban could be directly converted from compound (I) by using formamide anion as a base that suppresses nucleophilicity and can form an amide bond (reaction formula 6 below).
  • apixaban may pass through the formyl protectant (III), but since the formyl protectant (III) is easily hydrolyzed, it is considered that the apixaban can be easily induced. Further, it is considered that formamide anion is used as the reaction condition for converting compound (II) to apixaban (Patent Document 2). Based on the above, various reaction conditions for directly inducing apixaban using compound (I) instead of compound (II) were investigated, and formamide and a base were allowed to act on compound (I) in the presence of a reaction solvent. Therefore, we succeeded in obtaining the desired apixaban, which led to the present invention.
  • the present invention is a method for producing apixaban, which comprises adding formamide and a base to the compound (I) in the presence of a reaction solvent to cause a reaction.
  • the equivalent of formamide used in the reaction is 1.5 to 30.0 equivalents, more preferably 10.0 to 20.0 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (I).
  • the base to be used can be selected from, but is not limited to, sodium methoxydo, potassium methoxyd, potassium tert-butoxide, sodium hydride, sodium amide, sodium hydroxide, and potassium hydroxide. .. Of these, sodium methoxide or potassium methoxide is preferable as the base, and sodium methoxide is more preferable.
  • the reaction is carried out in the presence of a solvent, which may be selected from acetonitrile, methanol, ethanol, formamide, N, N-dimethylformamide, toluene, dimethyl sulfoxide, acetone, dichloromethane, tetrahydrofuran or a mixture of these. It can, but is not limited to these. Considering the yield and purity of apixavan and the reduction of environmental load, acetonitrile, methanol, ethanol, formamide, N, N-dimethylformamide, toluene, acetone and dimethyl sulfoxide are preferable, and acetonitrile, methanol and ethanol are more preferable. preferable.
  • the reaction time cannot be unconditionally limited depending on the solvent used, etc., but is in the range of about 0.5 to 24 hours.
  • the subsequent reaction temperature cannot be unconditionally limited, but it is preferably about 0 ° C. to 60 ° C., preferably 15 ° C. to 45 ° C. or lower, and more preferably 25 ° C. to 35 ° C.
  • the method for producing apixaban of the present invention can prepare a target apixaban as a one-pot reaction, and is particularly excellent as an industrial production method.
  • reaction rate analysis conditions in the following Examples / Comparative Examples are as follows. ⁇ Reaction rate analysis conditions> High Performance Liquid Chromatograph: Shimazu LC-2010HT Detector: Ultraviolet absorptiometer (measurement wavelength: 224 nm) Column: YMC-Pack ODS-AQ 250 x 4.6 mm 5.0 ⁇ m Column temperature: 30 ° C Mobile phase: A mixed solution of 600 mL of buffer and 400 mL of acetonitrile Buffer: 1.36 g of potassium dihydrogen phosphate is dissolved in 1000 mL of water, and potassium hydroxide test solution is added to adjust the pH to 6.0. Flow rate: 1.0 mL / min Area measurement range: 70 minutes Sample injection volume: 10 ⁇ L Sample diluted solution: Mobile phase Sample concentration: Add the mobile phase to 1 drop of the reaction solution and dilute to 5 mL.
  • Example 1 Compound (I) (10.0 g, 19.1 mmol) and formamide (8.6 g, 190.3 mmol; 10 eq) were added to a mixed solvent of acetonitrile (70 mL) and methanol (10 mL), and the mixture was cooled to 5 ° C. or lower. Then, a methanol solution of 28% sodium methoxide (11.0 g, 57.4 mmol; 3 equivalents) was added at the same temperature and stirred for 30 minutes, then heated to 30 ° C. and stirred for 2 hours. After confirming the reaction rate by HPLC, the reaction solution was cooled to 5 ° C., water (140 mL) was added, the mixture was stirred for 1 hour, and then filtered.
  • the filtrate was washed with water (20 mL) and ethanol (20 mL) and then dried under reduced pressure at 40 ° C. to obtain 7.7 g of apixaban as white crystals.
  • the yield was 87.8% (calculated as apixaban anhydride).
  • the purity was 99.1%.
  • Example 2 Add compound (I) (2.0 g, 3.8 mmol) and formamide (1.5 to 30.0 equivalents, Table 1 below) to a mixed solvent of acetonitrile (14 mL) and methanol (2 mL), and cool to 5 ° C or lower. did. Then, a methanol solution of 28% sodium methoxide (2.2 g, 11.4 mmol; 3 equivalents) was added at the same temperature, and the mixture was stirred for 30 minutes, then heated to 30 ° C. and stirred for 2 hours. After confirming the reaction rate by HPLC, the reaction solution was cooled to 5 ° C., water (28 mL) was added, the mixture was stirred for 1 hour, and then filtered. The filtrate was washed with water (4 mL) and ethanol (4 mL) and then dried under reduced pressure at 40 ° C. to obtain apixaban as white crystals.
  • Example 3 Compound (I) (1.0 g, 1.9 mmol) and formamide (0.9 g, 19.1 mmol; 10 eq) were added to the solvents listed in Table 2 below, and the mixture was cooled to 5 ° C. or lower. Then, a methanol solution of 28% sodium methoxide (1.1 g, 5.7 mmol; 3 equivalents) was added at the same temperature, and the mixture was stirred for 30 minutes and then stirred at 30 ° C to 45 ° C. After confirming the reaction rate by HPLC, the reaction solution was cooled to 5 ° C., water was added, the mixture was stirred for 1 hour, and then filtered. The filtrate was washed with water (2 mL) and ethanol (2 mL) and then dried under reduced pressure at 40 ° C. to obtain apixaban as white crystals.
  • Table 2 summarizes the reaction rate to the solvent used, the yield of apixaban (calculated as apixaban anhydride), and the purity.
  • Example 4 Compound (I) (2.0 g, 3.8 mmol) and formamide (1.7 g, 38.2 mmol; 10 eq) were added to a mixed solvent of acetonitrile (14 mL) and methanol (2 mL), and the mixture was cooled to 5 ° C. or lower. Then, the bases (3 equivalents) shown in Table 3 below were added at the same temperature, and the mixture was stirred for 30 minutes, then heated to 30 ° C. and stirred for 2 hours. After confirming the reaction rate by HPLC, the reaction solution was cooled to 5 ° C., water (28 mL) was added, the mixture was stirred for 1 hour, and then filtered. The filtrate was washed with water (4 mL) and ethanol (4 mL) and then dried under reduced pressure at 40 ° C. to obtain apixaban as white crystals.
  • Table 3 summarizes the reaction rate to the base used, the yield of apixaban (calculated as apixaban anhydride), and the purity.
  • Comparative Example 1 Production of compound (II) (see Patent Document 1) Compound (I) (1.8 g, 3.4 mmol), tetrabutylammonium bromide (0.2 g, 0.7 mmol; 0.2 eq) and sodium hydroxide (0.3 g, 6.8 mmol) in dichloromethane (90 mL); 2.0 eq) was added, the mixture was stirred at room temperature for 3 hours, and then water (15 mL) was added. The dichloromethane layer and the aqueous layer were separated, and the dichloromethane layer was washed with water (15 mL). The dichloromethane layer was concentrated to dryness under reduced pressure.
  • the present invention provides a simple method for producing apixaban that can be industrially applied, particularly a method for directly synthesizing apixaban from compound (I) by one-pot synthesis.
  • the method for producing apixaban provided by the present invention can be produced with high purity and high yield under extremely simple conditions as compared with the conventional method, and its industrial applicability is great.

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Abstract

工業的に応用し得るものであり、アピキサバンを直接製造し得る簡易な製造方法を提供することを課題とするものであって、次式（Ｉ）で示される化合物を、反応溶媒として、好ましくはアセトニトリル、メタノールまたはエタノールの存在下に、ホルムアミドおよび塩基として、好ましくはナトリウムメトキシドを加え反応させることにより、中間製造物を単離することなく、ワンポット反応により、目的とするアピキサバンが直接調製される、簡便な製造方法である。

Description

アピキサバンの新規製造方法
　本発明は、アピキサバンの新規な製造方法に関する。
　次式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
で示される化学名：１－（４－メトキシフェニル）－７－オキソ－６－［４－（２－オキソピペリジン－１－イル）フェニル］－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミドを有するアピキサバン（ＩＮＮ）は、経口活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）阻害剤として、臨床的にエリキュース（登録商標）錠の名称で、静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症）の治療及び再発抑制に使用されている（非特許文献１）薬物である。
　これまでにアピキサバンの製造方法は、下記化学反応式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
に示すように、
＜ステップ１（反応式１）＞
　化合物（Ｉ）に強塩基と相間移動触媒を加えて反応し、化合物（ＩＩ）を結晶として得た後（特許文献１）、
＜ステップ２（反応式２）＞
得られた化合物（ＩＩ）にホルムアミドおよび塩基を加えて反応することで、アピキサバン得る製法が知られている（特許文献２）。
　また、ステップ２の別の製法として、化合物（ＩＩ）にアンモニアを吹き込み反応することでアピキサバンを得る製法が知られている（特許文献３）。
　上記の製造方法にあっては、化合物（Ｉ）から一旦中間体化合物（ＩＩ）を製造し、当該化合物（ＩＩ）を結晶として単離し、アピキサバンへと誘導するものであり、また、化合物（ＩＩ）の製造にあたっては、反応溶媒として環境負荷の大きいジクロロメタンを使用する必要があり、さらには反応後の後処理操作において、濃縮操作等も必要となる欠点がある。
ＣＮ１０４０４５６３７Ａ ＷＯ２００３０４９６８１Ａ２ ＷＯ２０１６０３５００７Ａ２
エリキュース（登録商標）錠　薬品インタビューフォーム　２０２０年１月改訂（第１０版）
　本発明はかかる現状を鑑み、工業的に応用し得るアピキサバンの簡易な製造方法を提供することを課題とする。
　かかる課題を解決するべく本発明者らは鋭意検討した結果、上記ステップ１の出発化合物である化合物（Ｉ）に、塩基の存在下ホルムアミドを加えることで、中間製造物として化合物（ＩＩ）を単離することなく、ワンポット反応で目的とするアピキサバンが直接製造されることを見出し、本発明を完成させるに至った。
　したがって本発明は、次式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
で示される化合物に、反応溶媒の存在下に、ホルムアミド及び塩基を加え反応させることを特徴とする、次式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
で示されるアピキサバンの製造方法である。
　より具体的には、使用するホルムアミドの当量として、化合物（Ｉ）１当量に対して、１．５～３０．０当量使用する上記の製造方法である。
　さらに具体的には、使用する塩基が、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムより選択される塩基である上記の製造方法である。
　またさらに具体的な本発明は、使用する反応溶媒が、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、トルエンまたはこれらの混合溶媒より選択される有機溶媒である上記の製造方法であり、さらには、ワンポット反応として処理する製造方法である。
　本発明により、工業的に応用し得るアピキサバンの簡易な製造方法、特に化合物（Ｉ）からワンポット合成によりアピキサバンが直接合成される製造方法が提供される。
　化合物（Ｉ）から化合物（ＩＩ）を単離して得る従来の製造方法は、強塩基性条件でテトラブチルアンモニウムブロミドのような相間移動触媒を使用し、反応溶媒に環境負荷の大きいジクロロメタンを用いている。
　本発明による製造方法では、ジクロロメタンの使用を回避することができ、工業生産時の環境負荷の軽減につながる。
　また、化合物（ＩＩ）を単離する従来の製造方法では、化合物（Ｉ）からアピキサバンを得るのに最短でも２日間かかり、総収率も７６．６％であった。
　本発明による製造方法では、化合物（Ｉ）からアピキサバンを得るまで８時間程度しか必要とせず（後記実施例参照）、大幅な製造時間の短縮が見込める。さらに、収率も８７．８％と高収率である。
　したがって、本発明が提供するアピキサバンの簡易な製造方法は、化合物（Ｉ）からアピキサバンへの反応が定量的に進行し、反応時間も短いため、極めて効率の良い工業的に有用性の高い製造方法である。
　以下に、本発明者らが検討した内容を逐次記載することにより、本発明を詳細に説明する。
　まず、化合物）からアピキサバンを得る反応は、ホルムアミドやアンモニアガスを使用する報告例のみであった（特許文献１及び２）。
　ホルムアミドを使用する（特許文献１）と、次式で示されるアピキサバンのホルミル保護体（ＩＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
を経由すると推定されるため、処理に多段階を要し、反応経路としてはスムーズではないと考えられた。
　また、アンモニアガスを用いる方法（特許文献２）では、アンモニアガスが気体であるために、反応容器中への吹き込み操作や、アンモニアガス濃度の調整が必要であって、扱いにくいものである。
　そこで、下記反応式（３）に示すように、固体であるナトリウムアミドを使用することで化合物（ＩＩ）からアピキサバンへの反応が進行するのではないかと予想した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　さらに、ナトリウムアミドはアミド構造のプロトンを引き抜くために十分な塩基性を有しているため、下記反応式（４）に示すように、化合物（Ｉ）に対してナトリウムアミドを作用させれば、分子内６員環形成とエステル骨格からアミド骨格への反応の両方が進行し、化合物（ＩＩ）を単離せずに、直接アピキサバンを得られるのではないかと考えられ、それらの検討を行ったが、望ましい反応が進行せず、期待した結果を得ることができなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　すなわち、これらの反応においては、ナトリウムアミドの塩基性が高いものであることから、加水分解反応が優先的に進行し、例えば、式（Ｉ）の化合物との反応の場合には、下記反応式（５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
に示したように、アピキサバンの加水分解体（ＩＶ）が得られてしまうものであった。
　そこで、求核性を抑え、かつアミド結合形成可能な塩基として、ホルムアミドアニオンを用いることで、化合物（Ｉ）から直接アピキサバンとすることができるのではないかと考えた（下記反応式６）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　なおこの際、アピキサバンのホルミル保護体（ＩＩＩ）を経由する可能性があるが、ホルミル保護体（ＩＩＩ）は加水分解されやすいので、容易にアピキサバンへと誘導できるものと考えられた。
　また、化合物（ＩＩ）からアピキサバンへ変換する反応条件は、ホルムアミドアニオンを使用していると考えられる（特許文献２）。
　以上を踏まえ、化合物（ＩＩ）の代わりに化合物（Ｉ）を用いて、直接アピキサバンへ誘導する反応条件を種々検討し、化合物（Ｉ）を反応溶媒の存在下に、ホルムアミド及び塩基を作用させることで、目的のアピキサバンを得ることに成功し、本発明に至ったのである。
　上記したとおり、本発明は、化合物（Ｉ）に反応溶媒の存在下に、ホルムアミド及び塩基を加え反応させることを特徴とするアピキサバンの製造方法である。
　反応に使用するホルムアミドの当量は、化合物（Ｉ）１当量に対して、１．５～３０．０当量、より好ましくは１０．０～２０．０当量である。
　使用する塩基としては、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムより選択することによりができるが、これらに限定されるものではない。
　なかでも、塩基としてナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシドが好ましく、ナトリウムメトキシドがより好ましい。
　反応は溶媒の存在下に行われるが、そのような溶媒としては、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、トルエン、ジメチルスルホキシド、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはこれらの混合溶媒より選択できるが、これらに限定されるものではない。
　アピキサバンの収率および純度ならびに環境負荷の軽減を考慮すると、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、トルエン、アセトン、ジメチルスルホキシドが好ましく、なかでも特に、アセトニトリル、メタノール、エタノールがより好ましい。
　反応時間は、用いる溶媒等により一概に限定し得ないが、０．５～２４時間程度の範囲である。加水分解抑制のため、塩基は１０℃以下で添加するのが好ましい。その後の反応温度も一概に限定し得ないが、０℃～６０℃程度、好ましくは１５℃～４５℃以下、より好ましくは２５℃～３５℃で行うのが良い。
　反応終了後、反応混合物より目的とするアピキサバンを結晶物として濾取し、減圧乾燥することにより白色結晶として、純度良くアピキサバンを得ることができる。
　したがって、本発明のアピキサバンの製造方法は、ワンポット反応として目的のアピキサバンを調製し得るものであり、工業的な製造方法として特に優れたものである。
　以下に、本発明を実施例／比較例を記載することにより詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
　なお、下記の実施例／比較例における反応率分析条件は、以下のとおりである。
＜反応率分析条件＞
高速液体クロマトグラフ：Ｓｈｉｍａｚｕ　ＬＣ-２０１０ＨＴ
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２２４ｎｍ）
カラム： ＹＭＣ-Ｐａｃｋ　ＯＤＳ-ＡＱ　２５０×４．６ｍｍ　５．０μｍ
カラム温度：３０℃
移動相：緩衝液６００ｍＬとアセトニトリル４００ｍＬの混液
緩衝液：リン酸二水素カリウム１．３６ｇを水１０００ｍＬに溶解し、水酸化カリウム試液を加えてｐＨ６．０に調整した溶液
流量：１．０ｍＬ／分
面積測定範囲：７０分
試料注入量：１０μＬ
サンプル希釈液：移動相
サンプル濃度：反応液１滴に移動相を加えて５ｍＬに希釈
実施例１：
　アセトニトリル（７０ｍＬ）とメタノール（１０ｍＬ）の混合溶媒に化合物（Ｉ）（１０．０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）、ホルムアミド（８．６ｇ、１９０．３ｍｍｏｌ；１０当量）を加えて５℃以下に冷却した。
　その後、同温度にて２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（１１．０ｇ、５７．４ｍｍｏｌ；３当量）を加えて３０分攪拌した後、３０℃に加熱して２時間攪拌した。
　ＨＰＬＣで反応率を確認した後、反応溶液を５℃に冷却し、水（１４０ｍＬ）を加えて１時間攪拌した後、ろ過した。ろ過物を水（２０ｍＬ）とエタノール（２０ｍＬ）で洗浄した後、４０℃で減圧乾燥し、アピキサバンを白色結晶として７．７ｇ得た。
　収率は８７．８％（アピキサバン無水物として算出）であった。純度は９９．１％であった。
実施例２：
　アセトニトリル（１４ｍＬ）とメタノール（２ｍＬ）の混合溶媒に化合物（Ｉ）（２.０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、ホルムアミド（１．５～３０．０当量、下記表１）を加えて５℃以下に冷却した。
　その後、同温度にて２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（２．２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ；３当量）を加えて３０分攪拌した後、３０℃に加熱して２時間攪拌した。
　ＨＰＬＣで反応率を確認した後、反応溶液を５℃に冷却し、水（２８ｍＬ）を加えて１時間攪拌した後、ろ過した。ろ過物を水（４ｍＬ）とエタノール（４ｍＬ）で洗浄した後、４０℃で減圧乾燥し、アピキサバンを白色結晶として得た。
　使用したホルムアミドの当量に対する反応率、アピキサバンの収率（アピキサバン無水物として算出）及び純度を、下記表１にまとめて示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
実施例３：
　下記表２に記載した溶媒に化合物（Ｉ）（１.０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ホルムアミド（０．９ｇ、１９．１ｍｍｏｌ；１０当量）を加えて５℃以下に冷却した。
　その後、同温度にて２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（１．１ｇ、５．７ｍｍｏｌ；３当量）を加えて３０分攪拌した後、３０℃から４５℃で攪拌した。
　ＨＰＬＣで反応率を確認した後、反応溶液を５℃に冷却し、水を加えて１時間攪拌した後、ろ過した。ろ過物を水（２ｍＬ）とエタノール（２ｍＬ）で洗浄した後、４０℃で減圧乾燥し、アピキサバンを白色結晶として得た。
　下記表２に、使用した溶媒に対する反応率、アピキサバンの収率（アピキサバン無水物として算出）及び純度をまとめて示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
実施例４：
　アセトニトリル（１４ｍＬ）とメタノール（２ｍＬ）の混合溶媒に化合物（Ｉ）（２.０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、ホルムアミド（１．７ｇ、３８．２ｍｍｏｌ；１０当量）を加えて５℃以下に冷却した。
　その後、同温度にて下記表３に記載した塩基（３当量）を加えて３０分攪拌した後、３０℃に加熱して２時間攪拌した。
　ＨＰＬＣで反応率を確認した後、反応溶液を５℃に冷却し、水（２８ｍＬ）を加えて１時間攪拌した後、ろ過した。ろ過物を水（４ｍＬ）とエタノール（４ｍＬ）で洗浄した後、４０℃で減圧乾燥し、アピキサバンを白色結晶として得た。
　下記表３に、使用した塩基に対する反応率、アピキサバンの収率（アピキサバン無水物として算出）及び純度をまとめて示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
比較例１：化合物（ＩＩ）の製造（特許文献１を参考）
　ジクロロメタン（９０ｍＬ）に化合物（Ｉ）（１．８ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（０．２ｇ、０．７ｍｍｏｌ；０．２当量）と水酸化ナトリウム（０．３ｇ、６．８ｍｍｏｌ；２．０当量）を加えて、室温で３時間攪拌した後、水（１５ｍＬ）を加えた。
　ジクロロメタン層と水層を分離し、ジクロロメタン層を水（１５ｍＬ）で洗浄した。ジクロロメタン層を減圧下、濃縮乾固した。得られた油状物質に酢酸エチル（１８ｍＬ）を加えて、再結晶し、結晶をろ過した。ろ過物を４０℃で減圧乾燥し、化合物（ＩＩ）を白色結晶性の粉末として１．４ｇ得た。収率は８６．４％であった。純度は９９．２％であった。
比較例２：アピキサバンの製造（特許文献２を参照）
　Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６．０ｍＬ）に化合物（ＩＩ）（１．２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ホルムアミド（１．１ｇ、２４．４ｍｍｏｌ；１０当量）と２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ；２．０当量）を加え、２５℃で１時間攪拌した後、反応溶液に水（２５ｍＬ）を加え、ろ過した。ろ過物を４０℃で減圧乾燥し、アピキサバンを白色結晶の粉末として１．０ｇ得た。収率は８８．６％（アピキサバン無水物として算出）であった。純度は９８．３％であった。
　以上記載のように、本発明により、工業的に応用し得るアピキサバンの簡易な製造方法、特に化合物（Ｉ）からワンポット合成により直接アピキサバンが合成される製造方法が提供される。
　本発明が提供するアピキサバンの製造方法は、従来方法に比較して極めて簡便な条件により、純度よく高収率で製造し得るものであり、その産業上の利用可能性は多大なものである。

Claims (5)

  1. 　次式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     で示される化合物に、反応溶媒の存在下にホルムアミド及び塩基を加えて反応させることを特徴とする、次式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     で示されるアピキサバンの製造方法。
  2. 　ホルムアミドの当量として、化合物（Ｉ）１当量に対して、１．５～３０．０当量使用する請求項１に記載の製造方法。
  3. 　使用する塩基が、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムより選択される塩基である請求項１に記載の製造方法。
  4. 　使用する反応溶媒が、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、トルエンまたはこれらの混合溶媒より選択される有機溶媒である請求項１に記載の製造方法。
  5. 　ワンポット反応として処理する請求項１に記載の製造方法。
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005511712A (ja) * 2001-12-10 2005-04-28 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー ４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリド−２−オンの合成
JP2008514712A (ja) * 2004-09-28 2008-05-08 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリド−２−オン類を製造する方法
CN104045637A (zh) * 2014-04-18 2014-09-17 河北科技大学 一种阿哌沙班的制备方法
JP2017521437A (ja) * 2014-07-11 2017-08-03 ラボラトリオス、レスビ、ソシエダッド、リミターダＬａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ Ｌｅｓｖｉ，Ｓ．Ｌ． アピキサバンの製造方法
CN110862389A (zh) * 2018-08-28 2020-03-06 江苏康缘药业股份有限公司 一种阿哌沙班晶型的制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104892601B (zh) * 2015-06-09 2017-09-19 江苏中邦制药有限公司 一种抗血栓药物阿哌沙班的制备方法
CN110615788B (zh) * 2019-10-17 2021-07-06 江西国药有限责任公司 一种高纯度阿哌沙班的制备工艺

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005511712A (ja) * 2001-12-10 2005-04-28 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー ４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリド−２−オンの合成
JP2008514712A (ja) * 2004-09-28 2008-05-08 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリド−２−オン類を製造する方法
CN104045637A (zh) * 2014-04-18 2014-09-17 河北科技大学 一种阿哌沙班的制备方法
JP2017521437A (ja) * 2014-07-11 2017-08-03 ラボラトリオス、レスビ、ソシエダッド、リミターダＬａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ Ｌｅｓｖｉ，Ｓ．Ｌ． アピキサバンの製造方法
CN110862389A (zh) * 2018-08-28 2020-03-06 江苏康缘药业股份有限公司 一种阿哌沙班晶型的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
WANG, Y. ET AL.: "Design, synthesis, and structure-activity relationship of novel and effective apixaban derivatives as FXa inhibitors containing 1,2,4-triazole/pyrrole derivatives as P2 binding element", BIOORG. MED. CHEM., vol. 24, 2016, pages 5646 - 5661, XP029763093, DOI: 10.1016/j.bmc.2016.09.024 *

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