CN110862389A - 一种阿哌沙班晶型的制备方法 - Google Patents

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张伟
李瑛光
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Abstract

本发明涉及一种阿哌沙班N‑1晶型的制备方法，其特征在于，将阿哌沙班化合物加入85％‑95％的C1‑6烷基醇溶解，析晶，过滤并洗涤，干燥后即可得到目标N‑1晶型。本发明的技术方案转晶溶剂简单易得，操作方法的简单、条件温和，对设备没有特殊要求，不需要特殊的反应条件和设备，更适合工业化生产。

Description

一种阿哌沙班晶型的制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种阿哌沙班N-1晶型新的制备方法。
背景技术
阿哌沙班(Apixaban)，其化学名称为1-(4-甲氧苯基)-7-氧代-6-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，其化学结构如下所示：
Figure BDA0001780752840000011
阿哌沙班是由辉瑞与百时美施贵宝联合开发的一种新型口服的选择性活化X因子抑制剂。阿哌沙班表现出高度的选择性、良好的生物利用度和高效的治疗效果，其性能优于雷扎沙班，主要适用于治疗深静脉血栓和肺栓塞在内的静脉血栓。欧洲药品监管局已经于2011年3月批准阿哌沙班在欧洲上市，用于预防进行择期髋部或膝部置换手术的成年患者出现静脉血栓栓塞症；2012年12月又获得美国FDA批准用于降低非瓣膜房颤患者脑卒中和全身性栓塞风险。
现有技术CN101065379A公开了阿哌沙班的非溶剂晶型N-1和二水合物晶型H2-2，以及晶型N-1和晶型H2-2的具体晶胞参数、位置坐标参数、X-射线衍射特征峰位置、SSNMR(固体核磁共振)位移等晶体表征参数；该文献公开的N-1晶型的制备方法比较复杂，需要通过将多晶型H2-2进行浆体剪切和搅拌转化结晶，才能得到目标N-1晶型，并且由US20060160841A1公开的内容可判断转晶所用到的过渡灌设备比较复杂，换句话说，由多晶型H2-2转晶为N-1晶型的操作方法对设备要求较高，因此，有必要改进N-1晶型的制备方法。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种简便、易操作的方法，旨在高效率地制备N-1晶型。
本发明的技术方案如下：
本发明提供一种阿哌沙班N-1晶型的制备方法，其特征在于，将阿哌沙班化合物加入85％-95％的C1-6烷基醇与水的混合溶剂中溶解，析晶，过滤并洗涤，干燥后即可得到目标N-1晶型。
具体地，所述C1-6烷基醇选自一元醇、二元醇、三元醇、多元醇的一种或多种混合。
优选地，所述C1-6烷基醇选自甲醇。
进一步地，所述C1-6烷基醇与水的比例为10:1。
具体地，所述析晶选自搅拌析晶、挥发析晶、室温析晶或冷却析晶。
进一步地，所用阿哌沙班化合物和混合溶剂的用量比为1g：30-50ml。
优选地，所用阿哌沙班化合物和混合溶剂的用量比为1g：40ml。
具体地，所述溶解采用搅拌加热回流的方式，搅拌时间大于30min。
进一步地，所述析晶为冷却至室温后，0±5℃析晶2小时以上。
具体地，所述干燥温度在45-60℃。
通过X-射线粉末衍射图谱(XRPD)、差示扫描量热分析(DSC)等可对所得到式(I)所示化合物的A、B、C、D晶型进行结构测定、晶型研究等。其中，本发明得到的晶型使用Cu-Kα辐射，获得以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，所述N-1晶型在10.01、10.53、12.25、12.85、18.76和27.05处有特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2。
本发明的晶型可以和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂制备成所需的药物，其具有治疗和/或预防与Xa因子抑制剂有关的疾病的作用，例如血栓。
本发明中重结晶的方法没有特别限定，可以用通常的重结晶操作方法进行。例如，可以用原料化合物在有机溶剂加热溶解后慢慢冷却析晶，结晶完成后，经过滤干燥，即可得到所需要的结晶。
本发明析晶的方法有打浆或搅拌析晶、挥发析晶、室温析晶、冷却析晶等。
本发明晶型制备方法中所用的起始原料可以是任意形式的阿哌沙班化合物，具体形式包括但不限于：无定型、任意晶型等。
与现有技术相比，本发明的技术方案具有以下优点：
(1)转晶溶剂简单易得；
(2)转晶操作方法的简单、条件温和；
(3)对设备没有特殊要求，不需要特殊的反应条件和设备，更适合工业化生产；
(4)转晶产率较高；
(5)合成方法简单、易操作，产率较高。
在本申请的说明书和权利要求书中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。然而，为了更好地理解本发明，下面提供了部分相关术语的定义和解释。另外，当本申请所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不一致时，以本申请所提供的术语的定义和解释为准。
本发明所述“C1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。
本发明所述的“C1-6烷基醇”是指一个或多个“羟基”取代“C1-6烷基”上的一个或多个氢原子所衍生的基团，具体实例包括但不限于：甲醇、乙醇、丙醇或2-丙醇。
本发明所述的“X-射线粉末衍射图谱或XRPD”是指根据布拉格公式2d sinθ＝nλ(式中，λ为X射线的波长，衍射的级数n为任何正整数，一般取一级衍射峰，n＝1)，当X射线以掠角θ(入射角的余角，又称为布拉格角)入射到晶体或部分晶体样品的某一具有d点阵平面间距的原子面上时，就能满足布拉格方程，从而测得了这组X射线粉末衍射图。
本发明所述的“差示扫描量热分析或DSC”是指在样品升温或恒温过程中，测量样品与参考物之间的温度差、热流差，以表征所有与热效应有关的物理变化和化学变化，得到样品的相变信息。
本发明所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为°或度，2θ的误差范围为±0.1～±0.5，优选±0.1～±0.3，更优选±0.2。
本发明所述的“晶面间距或晶面间距(d值)”是指空间点阵选择3个不相平行的连结相邻两个点阵点的单位矢量a，b，c，它们将点阵划分成并置的平行六面体单位，称为晶面间距。空间点阵按照确定的平行六面体单位连线划分，获得一套直线网格，称为空间格子或晶格。点阵和晶格是分别用几何的点和线反映晶体结构的周期性，不同的晶面，其面间距(即相邻的两个平行晶面之间的距离)各不相同。
附图说明
图1为N-1晶型的粉末X射线衍射图谱(XRPD)。
图2为N-1晶型的差示扫描量热分析图谱(DSC)。
图3为N-1晶型的热重分析图谱(TGA)。
图4为单晶的分子立体结构投影图。
图5为单晶的沿a轴方向的晶胞堆积投影图。
图6为N-1晶型与由单晶粉碎后样品的XRPD比较图谱叠加图。
具体实施方式
本发明公开了一种阿哌沙班N-1晶型的制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。
除特别指出，本发明提供的阿哌沙班N-1晶型的制备方法中所用药品、试剂、仪器均可由常规渠道或市场购得。
以下结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式进行更加详细的说明，以便能够更好地理解本发明的方案以及其各个方面的优点。然而，以下描述的具体实施方式和实施例仅是说明的目的，而不是对本发明的限制。
本发明仪器测试条件如下：
1、单晶X射线衍射(SXRD)测试条件
仪器型号：Bruker SMART APEX-II单晶X射线衍射仪
测试条件：CuKα辐射，石墨单色器，单导管直径ф＝0.50mm，晶体与CCD探测器距离d＝60.3mm，管压40kV，管流30mA，扫描方式：φ/ω扫描。
2、粉末X射线衍射(XRPD)测试条件
仪器型号：Bruker D8 ADVANCE粉末X射线衍射仪
测试条件：CuKα辐射，管压40kv，管流40mA；发散狭缝1.0mm，索拉狭缝0.4°，扫描方式：连续扫描；扫描步长：0.02°；扫描范围：3°～45°；扫描速度8°/min，探测器：LynxEye
3、差示扫描量热(DSC)测试条件
仪器型号：NETZSCH DSC 204F1
测试条件：铝坩埚(针刺穿孔)；吹扫气：N2 20ml/min；保护气：N2 60ml/min升温速度：10℃/min；温度范围：30℃～300℃
4、热失重分析(TGA)测试条件
仪器型号：TA TGA Q500
测试条件：铝坩埚；吹扫气：N2 40ml/min；保护气：N2 60ml/min升温速度：10℃/min；温度范围：30℃～400℃
实施例1、阿哌沙班化合物的合成
Figure BDA0001780752840000071
步骤1：向高压氢化反应釜中加入A91-8原料(20g，45.8mmol，可商业购买)、甲醇(1000mL)、Pd/C(10％，2g)，加氢气，置换2次，加压到0.3-0.5MPa，搅拌，升温至50℃反应5-6小时，降压，冷却至30-40℃，出料，过滤，滤液减压浓缩得中间体1(18g，产率96.8％)。
步骤2：将中间体1(50.0g，123mmol)溶于二氯甲烷(350mL)中，加入三乙胺(13.2mL)，0℃下缓缓滴入5-氯戊酰氯(20g，130mmol)，滴毕，室温下继续搅拌0.5-1h至反应完毕。反应液用水(200mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，得到糖浆状样品，冷却后得到灰白色固体(25.6g)。趁热加入乙酸乙酯(250mL)打浆，用冰冻乙酸乙酯(50mL)洗涤，过滤，50℃鼓风干燥，得到中间体2(59g，产率91.3％)。
步骤3：将中间体2(50g，95mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(500mL)中，加入原甲酸三乙酯(5g)，三氟乙酸(2.2g)，搅拌30min，0℃下，滴入乙醇钠的乙醇溶液(重量比21％，8.5g，40g)，室温搅拌反应0.5h至反应完全，用冰乙酸调pH至6左右，加入水(500mL)，搅拌，冷却至室温，倾入冰水(1000mL)中搅拌1h，过滤，水洗，异丙醇洗涤，50℃鼓风干燥，得到中间体3(39.5g，产率85％)。
步骤4：将中间体3(35g，71.6mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(180mL)中，向此溶液中加入原甲酸三甲酯(1.5g，根据DMF含水量折算)，三氟乙酸(1.5g)，搅拌30min，在0℃下，加入甲酰胺(32g，716mmol)，缓慢加入甲醇钠(5.8g，107.4mmol)，升温至40℃反应4-5h，TLC显示反应完全，将反应液冷却至室温，反应液缓慢加冰水(350mL)，充分搅拌至沉淀物析出，抽滤，50℃鼓风干燥，得A47-3粗品(28.5g)。
实施例2、阿哌沙班N-1晶型的制备
1、溶解溶剂的筛选
取上述样品(20g)，加入不同转晶溶剂，搅拌加热回流，溶清，搅拌30min，冷却至室温，0℃析晶2小时，过滤，50℃鼓风干燥，得到产品分别进行XRPD表征以判断是否属于所需晶型，结果如表1。
表1、不同溶剂的筛选
溶剂 是否为N-1晶型 溶剂用量
四氢呋喃 否 3000ml溶清
四氢呋喃水溶液(7:2) 否 500ml溶清
甲醇水溶液(10:1) 是 800ml溶清
甲醇水溶液(12:1) 是 1000ml溶清
纯甲醇 否 1300ml溶清
DMF 否 200ml溶清
乙醇水溶液(4:1) 否 800ml溶清
纯乙醇 否 1500ml溶清
丙二醇 否 900ml溶清
可见，选择一定比例的小分子醇类作为转晶溶剂能获得本发明所需的N-1晶型。
2、转晶溶剂用量的筛选
取上述样品(20g)，加入不同体积甲醇水溶液(10:1)作为转晶溶剂，搅拌加热回流，溶清，搅拌30min，冷却至室温，0℃析晶2小时，过滤，50℃鼓风干燥，判断得到产品是否属于所需晶型并计算其产率，结果如表2。
表2、转晶溶剂用量的筛选
Figure BDA0001780752840000091
可见，溶剂用量并不影响晶体的类型，但会显著影响晶体的产率。综合考虑成本等各项因素，优选溶剂用量为800-1000ml。
3、冷却温度和搅拌时间的筛选
取上述样品(20g)，加入800ml甲醇水溶液(10:1)作为转晶溶剂，搅拌加热回流，溶清，搅拌不同时间，在不同冷却温度下析晶，不同温度下干燥，判断得到产品是否属于所需晶型并计算其产率，结果如表3。
表3、冷却温度和搅拌时间的筛选
冷却温度 搅拌时间 是否为N-1晶型 晶体产率(％)
-5℃ 2h 是 88％
0℃ 2h 是 84％
5℃ 2h 是 82％
10℃ 2h 是 78％
0℃ 3h 是 85％
可见，冷却温度和搅拌时间并不影响晶体的类型，但会影响晶体的产率。综合考虑各项因素，优选冷却温度为0±5℃，搅拌时间为2小时。
综上，优选的晶型制备方法如下：
取上述样品(20g)，加入由甲醇和水混合溶剂(10:1，800mL)组成的转晶溶剂，搅拌加热回流，溶清，搅拌30min，冷却至室温，0±5℃析晶2小时，过滤，50℃鼓风干燥，得到类白色固体产品(16.8g，产率84％)。该产品，经XRPD、DSC、TGA表征确定为N-1晶型。
其粉末X射线衍射图谱见说明书附图1，特征峰位置如下表所示：
表4、本发明N-1晶型的特征峰
Figure BDA0001780752840000101
Figure BDA0001780752840000111
其差示扫描量热分析(DSC)见图2，其在230℃以前未出现明显吸热峰，在237℃～242℃之间出现明显的吸热峰，为阿哌沙班的熔融吸热峰。
其热重分析图谱(TGA)见图3，在250℃之前，TGA曲线未出现明显失重，表明阿哌沙班原料药应为非溶剂化物。
实施例3、N-1晶型的单晶培养
采用溶剂挥发法对阿哌沙班样品进行单晶培养，在甲醇-水混合溶剂中得到适合单晶X射线衍射实验的无色透明柱状晶体。
本发明晶体分子立体结构投影图如图4，单晶的沿a轴方向的晶胞堆积投影图如图5，N-1晶型与由单晶粉碎后样品的XRPD比较图谱叠加图如图6。本发明所得单晶晶体呈无色透明柱状，衍射实验用晶体大小为0.12×0.14×0.25mm，属单斜晶系，空间群P21/n，晶胞参数：a＝10.2494(2)，b＝13.8608(2)，
Figure BDA0001780752840000121
晶胞体积
Figure BDA0001780752840000122
晶胞内不对称单位数Z＝4；每个不对称单位里分子数Z’＝1。
将本发明单晶实验数据与现有技术D1-CN101065379A数据进行比对，如表5所示：
表5、本发明单晶实验数据与文献数据比对
Figure BDA0001780752840000123
由表5比较结果表明，本发明获得的单晶数据与D1-CN101065379A所述N-1晶型基本一致。
表6、本发明N-1晶型、单晶研磨后样品XRPD主要衍射峰与D1比较
Figure BDA0001780752840000124
Figure BDA0001780752840000131
由表6比对结果显示：本发明制备方法得到的N-1晶型、单晶研磨后的样品XRPD主要衍射峰位置与CN101065379A所述N-1晶型基本一致。
需要指出的是，上述实施例仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1.一种阿哌沙班N-1晶型的制备方法，其特征在于，将阿哌沙班化合物加入85％-95％的C1-6烷基醇与水的混合溶剂中溶解，析晶，过滤并洗涤，干燥后即可得到目标N-1晶型。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述C1-6烷基醇选自一元醇、二元醇、三元醇、多元醇中的一种或多种混合。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述C1-6烷基醇选自甲醇。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述C1-6烷基醇与水的比例为10:1。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述析晶选自搅拌析晶、挥发析晶、室温析晶或冷却析晶。
6.如权利要求1-5任一所述的制备方法，其特征在于，所用阿哌沙班化合物和混合溶剂的用量比为1g：30-50ml。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所用阿哌沙班化合物和混合溶剂的用量比为1g：40ml。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶解采用搅拌加热回流的方式，搅拌时间大于30min。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述析晶为冷却至室温后，0±5℃析晶2小时以上。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述干燥温度在45-60℃。
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