CN105985336A - 阿哌沙班n-1晶型的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种阿哌沙班N-1型晶型的制备方法，包括将阿哌沙班与极性有机溶剂混合，加热溶解，蒸除部分溶剂后，降温结晶，分离得到N-1型晶型。本发明的制备方法大大简化了结晶操作步骤，有利于实现工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体的涉及一种阿哌沙班N-1晶型的制备方法
背景技术
阿哌沙班(Apixaban)，其化学名称是4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-甲酰胺，具有式I所示的化学结构，是由辉瑞与百时美施贵宝联合开发的一种新型口服的选择性活化Ⅹ因子抑制剂。阿哌沙班表现出高度的选择性、良好的生物利用度和高效的治疗效果，其性能优于雷扎沙班，主要适用于治疗深静脉血栓和肺栓塞在内的静脉血栓。欧洲药品监管局已经于2011年3月批准阿哌沙班在欧洲上市，用于预防进行择期髋部或膝部置换手术的成年患者出现静脉血栓栓塞症；2012年12月又获得美国FDA批准用于降低非瓣膜房颤患者脑卒中和全身性栓塞风险。
目前报道的文献中，WO2003026652及其中国同族专利CN1578660A公开了阿哌沙班的化合物、制备方法及其在制备用于治疗血栓栓塞疾病的药物中的应用。WO03049681、CN101967145和CN102675314相继公开了制备阿哌沙班的方法；US20060160841首先公开了阿哌沙班的非溶剂晶型N-1和二水合物晶型H2-2，并在专利文献WO2007001385及其中国同族专利CN101065379公开了晶型N-1和晶型H2-2的具体晶胞参数、位置坐标参数、X-射线衍射特征峰位置、SSNMR(固体核磁共振)位移等晶体表证参数；WO2012168364则详细公开了阿哌沙班的晶型α及其表证；对于其他溶剂化合物，US20070203178则公开了阿哌沙班的DMF溶剂合物的晶型DMF-5和甲酰胺溶剂合物晶型FA-2，CN103539795公开了一系列阿哌沙班的无水多晶型I-V和无定型。
发明内容
本发明一方面提供一种阿哌沙班N-1晶型的制备方法，包括以下步骤：
(1)将阿哌沙班与极性有机溶剂混合，加热溶解；
(2)蒸除部分溶剂；
(3)降温结晶，分离得到阿哌沙班N-1晶型。
其中步骤(1)的极性有机溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种；优选极性溶剂选自乙腈、乙醇、甲醇中的一种或几种；更优选极性有机溶剂为乙腈；阿哌沙班与极性有机溶剂的重量比为1:15～60，优选1:20～40。所述的加热溶解，可加热至溶液回流，但不限于回流温度，应当理解，加热至适当的温度，以使阿哌沙班溶解。
步骤(2)中蒸除部分溶剂的比例为蒸除10％-80％溶剂，优选蒸除20％-70％溶剂，更优选蒸除40％-70％溶剂。所述的蒸除方法，可以为本领域内公知的方法，如减压蒸馏的方法，常压蒸馏的方法等。
其中步骤(3)的降温结晶过程，降温速度控制在10-30℃/小时，优选18-22℃/小时；降温结晶的温度为15～25℃。
本发明再一方面提供一种阿哌沙班N-1晶型的制备方法，包括以下步骤：
(1)将阿哌沙班与极性有机溶剂混合，加热溶解；
(2)蒸除10％-80％的溶剂；
(3)降温结晶，分离得到阿哌沙班N-1晶型。
现有方法中，制备N-1晶型的方法由H2-2晶型经复杂的操作过程转变，而本发明提供的制备阿哌沙班N-1晶型的技术方案，通过在结晶前蒸出部分溶剂，直接从溶剂中结晶得到。操作过程大大简化，可以低成本制备阿哌沙班N-1晶型，更有利于工业化生产。
附图说明
图1是阿哌沙班N-1晶型的X-射线粉末衍射图谱；
图2是阿哌沙班N-1晶型的红外光谱。
具体实施方式
实施例1：
在氮气保护下，将阿哌沙班1kg加入到反应釜中，加入乙腈40kg，开启搅拌，升温至回流，搅拌至物料溶解完全。开始常压蒸馏乙腈，蒸除乙腈约25kg后，停止蒸馏，降温，约3小时降至20℃。保温搅拌2小时，过滤，干燥得到阿哌沙班N-1晶型800g，收率80％。
实施例2：
在氮气保护下，将阿哌沙班1kg加入到反应釜中，加入乙腈25kg，开启搅拌，升温度搅拌至物料溶解完全。开始常压蒸馏乙腈，蒸除乙腈约12kg后，停止蒸馏，降温，约3小时降至20℃。保温搅拌2小时，过滤，干燥得到阿哌沙班N-1晶型830g，收率83％。
实施例3：
氮气保护下，将阿哌沙班1.5kg加入到反应釜中，加入乙腈60kg，开启搅拌，升温度搅拌至物料溶解完全。开始常压蒸馏乙腈，蒸除乙腈约40kg后，停止蒸馏，降温，约3.5小时降至15℃，过滤。干燥得到阿哌沙班N-1晶型1.28kg，收率85％。
实施例4
氮气保护下，将阿哌沙班1kg加入到反应釜中，加入乙腈40kg，开启搅拌，升温度搅拌至物料溶解完全，降温，约3.5小时降至15℃，过滤。干燥得到阿哌沙班水合物0.62kg，收率62％。水分测试1.75％。
水分测试条件：取本品，参照水分测定法(中国药典2010年版二部附录VIII M第一法A)。
实施例5：
氮气保护下，将阿哌沙班1.5kg加入到反应釜中，加入乙醇40kg，开启搅拌，升温度搅拌至物料溶解完全。开始常压蒸馏乙醇，蒸除乙醇约10kg后，停止蒸馏，降温，约3.5小时降至15℃，过滤。干燥得到阿哌沙班N-1晶型1.2kg，收率80％。
实施例5：
氮气保护下，将阿哌沙班1.5kg加入到反应釜中，加入甲醇50kg，开启搅拌，升温至回流，搅拌至物料溶解完全。开始常压蒸馏甲醇，蒸除甲醇约20kg后，停止蒸馏，降温，约3小时降至15℃，过滤。干燥得到阿哌沙班N-1晶型1.25kg，收率83％。
Claims (8)
1.一种阿哌沙班N-1晶型的制备方法，包括以下步骤：
(1)将阿哌沙班与极性有机溶剂混合，加热溶解；
(2)蒸除部分溶剂；
(3)降温结晶，分离得到阿哌沙班N-1晶型。
2.权利要求1的制备方法，其中步骤(1)的极性有机溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇。
3.权利要求1或2的制备方法，其中极性有机溶剂选自乙腈。
4.权利要求1的制备方法，其中阿哌沙班与极性有机溶剂的重量比为1:15～60；优选1:20～40。
5.权利要求1的制备方法，其中步骤(2)中蒸除部分溶剂的比例为蒸除10％-80％溶剂；优选蒸除20％-70％溶剂；更优选蒸除40％-70％溶剂。
6.权利要求1的制备方法，其中步骤(3)的降温速度控制在10-30℃/小时；优选18-22℃/小时。
7.权利要求1的制备方法，其中步骤(3)降温结晶的温度为15～25℃。
8.权利要求1所述的制备方法，包括以下步骤：
(1)将阿哌沙班与极性有机溶剂混合，加热溶解；
(2)蒸除10％-80％的溶剂；
(3)降温结晶，分离得到阿哌沙班N-1晶型。
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