WO2022239735A1 - アピキサバンの精製方法 - Google Patents

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WO2022239735A1
WO2022239735A1 PCT/JP2022/019678 JP2022019678W WO2022239735A1 WO 2022239735 A1 WO2022239735 A1 WO 2022239735A1 JP 2022019678 W JP2022019678 W JP 2022019678W WO 2022239735 A1 WO2022239735 A1 WO 2022239735A1
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sodium
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瑶平 堀
悠 忠田
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ダイト株式会社
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
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    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
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    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Definitions

  • the present invention relates to a novel method for purifying apixaban.
  • the apixaban drug substance contains the following methyl ester, ethyl ester, and carboxylic acid forms:
  • apixaban a method for purifying apixaban has been proposed, for example, triethylamine, aqueous ammonia, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate as a base in a lower alcohol having 1 to 4 carbon atoms, acetone, DMF or DMSO. , sodium hydrogencarbonate, potassium carbonate or potassium hydrogencarbonate is added for recrystallization to reduce these impurities (Patent Document 1).
  • Table 1 shows the results of recrystallization described in the above patent document (information on the quality (purity) of apixaban before recrystallization cannot be read from the document).
  • apixaban is a poorly soluble drug substance
  • the above method requires a large amount of recrystallization solvent, and the recrystallization yield is low. It is not preferable as an industrial refining method because it has insufficient properties. Therefore, at present, there is a demand for a method for purifying apixaban that has high removability of related substances and is industrially applicable.
  • an object of the present invention to provide an industrially applicable purification method for apixaban, which has a high removability of related substances and a high recrystallization yield.
  • the present inventors have conducted various studies on a method for purifying apixaban by recrystallization. found that analogues can be efficiently removed and apixaban can be purified with high yield, and the present invention has been completed.
  • a method for purifying apixaban which comprises recrystallizing apixaban by adding a base in a mixed solvent of acetonitrile and water; (2) The above (1), wherein the base is selected from potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, sodium methoxide, aqueous ammonia and triethylamine.
  • Apixaban purification method of (3) The method for purifying apixaban according to (1) or (2) above, wherein the amount of base added is 0.01 to 0.5 equivalents relative to apixaban.
  • apixaban with high quality and high yield without using a large amount of recrystallization solvent, and a highly productive and industrially applicable method for purifying apixaban is provided.
  • the apixaban obtained by the purification method of the present invention is further recrystallized with water-containing ethanol or the like to obtain high-quality apixaban that is suitable for use as a drug, and the effect is great. It is.
  • the carboxylic acid form which is one of the impurities remaining in the crude apixaban product, has a low purification effect by recrystallization without using a base.
  • apixaban is a poorly soluble drug substance and has low solubility in any solvent, a large amount of solvent is used in purification by recrystallization.
  • recrystallization described in Patent Document 1 was examined. As a result, a large amount of solvent had to be used as a recrystallization solvent, the recrystallization yield of the obtained apixaban was extremely low, and the removability of related substances was also low.
  • Patent Document 1 discloses only lower alcohols having 1 to 4 carbon atoms, acetone, DMF and DMSO as recrystallization solvents. Therefore, we investigated the purification of apixaban by changing the recrystallization solvent.
  • Test Example 1 Investigation of Solvent for Recrystallization Crude apixaban (3 g) was added with the solvent shown in Table 3 below and potassium carbonate (0.05 equivalent), and heated and stirred. After confirming the dissolution, activated carbon (0.06 g) was added, the mixture was heated and stirred for 10 minutes, and the activated carbon was removed by celite filtration. The resulting filtrate was reheated and water (30 mL) was added at high temperature. After the water was added, it was cooled to 25°C and filtered. The filtrate was washed with water (6 mL) and ethanol (6 mL) and dried under reduced pressure at 40° C. to obtain apixaban as white crystals. The results, including examples in which no base was added, are summarized in Table 3 below.
  • the mixed solvent of acetonitrile/water is preferable from the viewpoint of the yield, purity and amount of solvent used. That is, as a solvent having a high purification effect, a mixed solvent of acetonitrile/water or a mixed solvent of acetone/water can be mentioned, but the mixed solvent of acetonitrile/water is superior in terms of yield. Other solvents were inferior in the effect of removing the carboxylic acid form. As for toluene and ethyl acetate, since apixaban does not dissolve, the results of slurry washing are shown. In addition, it was found that when no base was added, the removal rate of the methyl ester form and the carboxylic acid form was lowered.
  • Prior Patent Document 1 does not disclose or suggest a mixed solvent of acetonitrile/water. Therefore, the mixed solvent was used to examine the base.
  • Test Example 2 Effect of adding various bases (using acetonitrile/water mixed solvent as recrystallization solvent)
  • Apixaban crude product (3 g) was added with acetonitrile (15 mL), water (6 mL), and a base (0.05 equivalent) shown in Table 4 below, and the mixture was heated and stirred.
  • activated carbon (0.06 g) was added, the mixture was heated and stirred for 10 minutes, and the activated carbon was removed by celite filtration.
  • the resulting filtrate was reheated and water (30 mL) was added at high temperature. After the water was added, it was cooled to 25°C and filtered.
  • the filtrate was washed with water (6 mL) and ethanol (6 mL) and dried under reduced pressure at 40° C. to obtain apixaban as white crystals.
  • Table 4 Table 4
  • the base to be added can be selected from potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, sodium methoxide, aqueous ammonia or triethylamine, and is limited to these.
  • Potassium carbonate is the more preferred one, although it is not. Therefore, potassium carbonate was selected as the base to be used, and the addition amount thereof was investigated.
  • Test Example 3 Examination of amount of base to be added To crude apixaban (3 g), acetonitrile (15 mL), water (6 mL) and potassium carbonate (0.01-0.5 equivalent) were added, and the mixture was heated and stirred. After confirming the dissolution, activated carbon (0.06 g) was added, the mixture was heated and stirred for 10 minutes, and the activated carbon was removed by celite filtration. The resulting filtrate was reheated and water (30 mL) was added at high temperature. After the water was added, it was cooled to 25°C and filtered. The filtrate was washed with water (6 mL) and ethanol (6 mL) and dried under reduced pressure at 40° C. to obtain apixaban as white crystals. The results are shown in Table 5 below.
  • the amount of base used was in the range of 0.01 equivalent to 0.5 equivalent.
  • the amount used is preferably about 0.01 equivalent to 0.1 equivalent.
  • crude apixaban usually contains three kinds of impurities, ie, methyl ester, ethyl ester and carboxylic acid.
  • the ethyl ester form was not detected in the crude apixaban product. Therefore, the ethyl ester is added to the crude product having the purity shown in Table 2 above, and apixaban containing three types of impurities having the purity shown in Table 6 below: methyl ester, ethyl ester, and carboxylic acid.
  • a crude product was prepared and used for the following studies.
  • Test Example 4 Purification by Recrystallization of Apixaban Using crude apixaban having the purity shown in Table 6 above, a mixed solvent of acetonitrile/water (5:2) and potassium carbonate (0.05 equivalent) were added and heated with stirring. did. After confirming the dissolution, activated carbon was added and the mixture was heated and stirred for 10 minutes, and the activated carbon was removed by celite filtration. The resulting filtrate was heated again and water was added at high temperature. After the water was added, it was cooled to 25°C and filtered. The filtrate was washed with water and ethanol and dried under reduced pressure at 40° C. to obtain apixaban as white crystals.
  • apixaban was purified with good yield and high purity by the purification method of the present invention, and the specificity of the present invention was well understood.
  • Test Example 5 Purification of Apixaban (see Patent Document 1) Sodium carbonate (0.8 g) was added to methanol (150 mL) and stirred. Heated to 50° C. and confirmed pH 7.5-8. Crude apixaban (3 g) was added, the mixture was further heated to 55° C.-60° C., activated carbon (0.06 g) was added, and after stirring for 30 minutes, the activated carbon was removed by hot filtration. Water (150 mL) was added to the obtained filtrate and stirred for 3 hours to crystallize. The crystals were filtered. The filtrate was dried under reduced pressure at 40° C. to obtain 1.43 g of apixaban as a white crystalline powder. Yield was 47.7%. The individual maximum of analogous substances was 0.059% in carboxylic acid form (methyl ester form: 0.024%), and the purity was 99.807%.
  • reaction rate analysis conditions in each of the above test examples are as follows. ⁇ Reaction rate analysis conditions> High performance liquid chromatograph: Shimazu LC-2010HT Detector: UV absorption photometer (measurement wavelength: 280 nm) Column: Inert Sustain AQ-C18 250 ⁇ 4.6 mm 5.0 ⁇ m Column temperature: 30°C Mobile phase A: mixed solution of 800 mL of buffer and 200 mL of acetonitrile Mobile phase B: mixed solution of 200 mL of buffer and 800 mL of acetonitrile Solution gradient table adjusted to .0:
  • the present invention uses a mixed solvent of acetonitrile and water as a solvent for recrystallization of apixaban, and recrystallizes by adding a base, thereby purifying apixaban with high yield and high purity. It is possible. As described above, apixaban is a poorly soluble drug substance, and purification by recrystallization requires a large amount of solvent. In the purification method described in Patent Document 1, which is a prior art document, the removal rate of methyl esters and carboxylic acid forms is low. On the other hand, the purification method (Table 7) of the present invention can reduce both methyl esters and carboxylic acid forms to about 1/4 compared to the purification method (Table 8) according to Patent Document 1. is very specific.
  • the purification method of the present invention is highly effective in purifying ethyl esters.
  • sodium carbonate and apixaban are added and dissolved in 50 times the amount of methanol, and 50 times the amount of water is added to precipitate apixaban, and the amount of solvent used (100 times the total amount). and the yield is low (47.7%).
  • the purification method of the present invention by dissolving apixaban in an aqueous system of acetonitrile/water, it is possible to suppress the amount of solvent to 20 times or less, and it is possible to use an aqueous system rather than an organic solvent alone. Therefore, apixaban is easily dissolved, and the recrystallization yield is as high as 90% or more.
  • the purification method provided by the present invention is capable of purifying apixaban with high quality and high yield, and is highly productive and industrial.
  • the apixaban obtained by the purification method of the present invention can be recrystallized with water-containing ethanol or the like to obtain high-quality apixaban that is perfect for use as a drug, and thus has industrial applicability. is huge.

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Abstract

アピキサバンについて、類縁物質の除去性が高く、再結晶収率がよく、工業的に応用し得る精製方法を提供することであって、アピキサバンをアセトニトリル及び水の混合溶媒中、塩基を加えて再結晶することを特徴とするアピキサバンの精製方法であり、塩基として、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、アンモニア水またはトリエチルアミンより選択される塩基を使用する、類縁物質の除去性が高く、精製効率が高いアピキサバンの精製方法である。

Description

アピキサバンの精製方法
　本発明は、アピキサバンの新規な精製方法に関する。
　下記化学式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
で示される化学名：１－（４－メトキシフェニル）－７－オキソ－６－［４－（２－オキソピペリジン－１－イル）フェニル］－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミドを有するアピキサバン（ＩＮＮ）は、経口活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）阻害剤として、臨床的にエリキュース（登録商標）錠の名称で、静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症）の治療及び再発抑制に使用されている薬物である（非特許文献１）。
　アピキサバン原薬中には、その製造方法に起因して、下式で示すメチルエステル体、エチルエステル体、カルボン酸体：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
が不純物として含有されている。
　そのため、アピキサバンの精製方法が提案されており、例えば、炭素数が１から４の低級アルコール、アセトン、ＤＭＦまたはＤＭＳＯ中で、塩基として、トリエチルアミン、アンモニア水、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸水素カリウムを加えて再結晶することにより、これら不純物が低減されることを報告されている（特許文献１）。
　具体的には、下記表１に上記特許文献に記載されている再結晶の結果を示した（なお、再結晶前のアピキサバンの品質（純度）に関する情報は、当該文献から読み取れない）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　しかしながら、アピキサバンは難溶性の原薬であるため、上記方法では大量の再結晶溶媒を必要とし、また再結晶収率も低く、メチルエステル体、エチルエステル体、カルボン酸体等の類縁物質の除去性も十分ではないため、工業的な精製方法としては好ましいものではない。
　したがって、類縁物質の除去性が高く、工業的に応用できるアピキサバンの精製方法が求められているのが現状である。
ＣＮ１０６２７９１４９Ａ
エリキュース（登録商標）錠　インタビューフォーム　２０２０年１月改訂（第１０版）
　本発明は、これら先行技術に鑑み、アピキサバンについて、類縁物質の除去性が高く、再結晶収率がよく、工業的に応用し得る精製方法を提供することを課題とする。
　かかる課題を解決するべく、本発明者らは、アピキサバンの再結晶による精製方法について種々検討した結果、アピキサバンの再結晶溶媒としてアセトニトリル及び水の混合溶媒を使用し、塩基を加えて再結晶することで、類縁物質を効率的に除去し、収率よくアピキサバンを精製し得ることを見出し、本発明を完成させるに至った。
　したがって、本発明は、以下の態様に基づくものである。
（１）アピキサバンをアセトニトリル及び水の混合溶媒中、塩基を加えて再結晶することを特徴とするアピキサバンの精製方法、
（２）塩基として、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、アンモニア水またはトリエチルアミンより選択される塩基を使用する上記（１）に記載のアピキサバンの精製方法、
（３）塩基の添加当量が、アピキサバンに対して０．０１～０．５当量である上記（１）または（２）に記載のアピキサバンの精製方法。
　本発明により、多量の再結晶溶媒を使用することなく、高品質かつ高収率でアピキサバンを得ることが可能となり、生産性が高く、工業的に応用し得るアピキサバンの精製方法が提供される。
　本発明の精製方法で得られたアピキサバンは、更に含水エタノールなどで再結晶することにより、医薬品として用いるのに申し分のない、高品質のアピキサバンを得ることができるものであり、その効果は多大なものである。
　以下に、本発明者らが検討した試験例の詳細を記すことにより、本発明をさらに詳細に説明していく。
　なお、本発明の検討に使用した製造後のアピキサバン粗製物の純度を、下記表２に示した。エチルエステル体は未検出であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　ところで、アピキサバン粗製物中に残存する不純物の一つであるカルボン酸体は、塩基を使用しない再結晶では精製効果が低い。また、アピキサバンは難溶性の原薬であり、何れの溶媒に対しても溶解度が低いため、再結晶での精製では、使用溶媒量が多くなる。
　その点を確認するため、最初に、特許文献１に記載される再結晶を検討した。
　その結果、再結晶溶媒として大量の溶媒を使用せざるを得ず、また、得られるアピキサバンの再結晶収率も極めて低い上、類縁物質の除去性も低いものであった。
　特許文献１には、再結晶溶媒として、炭素数が１から４の低級アルコール、アセトン、ＤＭＦおよびＤＭＳＯのみが開示されている。そこで、再結晶溶媒を変更することによるアピキサバンの精製を検討した。
　以下に、実施例に代えて、本発明者らが検討した試験例の詳細を記載する。
試験例１：再結晶溶媒の検討
　アピキサバン粗製物（３ｇ）を下記表３に示す溶媒および炭酸カリウム（０．０５当量）を加えて加熱攪拌した。溶解を確認した後、活性炭（０．０６ｇ）を加えて１０分間加熱攪拌し、セライトろ過により活性炭を除いた。得られたろ液を再度加熱し、高温度で水（３０ｍＬ）を加えた。水を加え終わった後に、２５℃まで冷却し、ろ過した。ろ過物を水（６ｍＬ）とエタノール（６ｍＬ）で洗浄した後、４０℃で減圧乾燥し、アピキサバンを白色結晶として得た。その結果を、塩基を添加しない例も含め、下記表３中にまとめて示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　表中の結果から、その収率、純度および使用溶媒量の観点からみて、アセトニトリル／水の混合溶媒が好ましいことが判明した。
　すなわち、精製効果が高い溶媒としては、アセトニトリル／水の混合溶媒、或いはアセトン／水の混合溶媒が挙げられるが、収率の面でアセトニトリル／水の混合溶媒が優れている。そのほかの溶媒では、カルボン酸体の除去効果が劣るものであった。
　なお、トルエンと酢酸エチルについては、アピキサバンが溶解しないため、スラリー洗浄による結果を示した。
　また、塩基を加えない場合、メチルエステル体およびカルボン酸体の除去率が低下することが判明した。
　よって、精製効果と収率、生産性の面で最も優れている精製条件は、アセトニトリル／水の混合溶媒中で塩基を使用した条件であった。
アセトニトリル／水の混合溶媒については、先行特許文献１には開示も示唆もされていない。そこで、当該混合溶媒を使用し、塩基の検討を行った。
試験例２：各種塩基の添加効果（再結晶溶媒としてアセトニトリル／水混合溶媒を使用）
　アピキサバン粗製物（３ｇ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）と水（６ｍＬ）、下記表４に示す塩基（０．０５当量）を加えて加熱攪拌した。溶解を確認した後、活性炭（０．０６ｇ）を加えて１０分間加熱攪拌し、セライトろ過により活性炭を除いた。得られたろ液を再度加熱し、高温度で水（３０ｍＬ）を加えた。水を加え終わった後に、２５℃まで冷却し、ろ過した。ろ過物を水（６ｍＬ）とエタノール（６ｍＬ）で洗浄した後、４０℃で減圧乾燥し、アピキサバンを白色結晶として得た。
　その結果を下記表４中に併せて示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　表中に示した結果から判明するように、アセトニトリル／水の混合溶媒中であれば、いずれの塩基を添加するかに関わらず、アピキサバンが良好に精製されていることが理解される。
　したがって、添加する塩基としては、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、アンモニア水またはトリエチルアミンより選択することができ、これらに限定されるものではないが、炭酸カリウムがより好ましいものである。
　そこで、使用する塩基として、炭酸カリウムを選択し、その添加量について検討を加えた。
試験例３：塩基の添加量の検討
　アピキサバン粗製物（３ｇ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）と水（６ｍＬ）、炭酸カリウム（０．０１～０．５当量）を加えて加熱攪拌した。溶解を確認した後、活性炭（０．０６ｇ）を加えて１０分間加熱攪拌し、セライトろ過により活性炭を除いた。得られたろ液を再度加熱し、高温度で水（３０ｍＬ）を加えた。水を加え終わった後に、２５℃まで冷却し、ろ過した。ろ過物を水（６ｍＬ）とエタノール（６ｍＬ）で洗浄した後、４０℃で減圧乾燥し、アピキサバンを白色結晶として得た。
　その結果を、下記表５に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　以上の検討結果から、使用する塩基の量としては、０．０１当量から０．５当量までの範囲であっても、いずれも良好な結果を与えたが、塩基の使用量の低減からみれば、その使用量として、０．０１当量から０．１当量程度であるのが良い。
　ところで、通常、アピキサバン粗製物中には不純物として、上記したメチルエステル体、エチルエステル体、カルボン酸体の３種類が含まれていることが知られている。
　上記した精製方法の検討にあっては、アピキサバン粗製物ではエチルエステル体は未検出であった。そこで、前記した表２の純度を有する粗製物にエチルエステル体を添加し、以下の表６に示す純度の、メチルエステル体、エチルエステル体、カルボン酸体の３種類が不純物として含有されるアピキサバン粗製物を調製し、以下の検討に使用した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
試験例４：アピキサバンの再結晶による精製
　上記の表６に示す純度を有するアピキサバン粗製物を用い、アセトニトリル／水（５：２）の混合溶媒、炭酸カリウム（０．０５当量）を加えて加熱攪拌した。溶解を確認した後、活性炭を加えて１０分間加熱攪拌し、セライトろ過により活性炭を除いた。得られたろ液を再度加熱し、高温度で水を加えた。水を加え終わった後に、２５℃まで冷却し、ろ過した。ろ過物を水及びエタノールで洗浄した後、４０℃で減圧乾燥し、アピキサバンを白色結晶として得た。
　得られたアピキサバンの純度等は下記表７に示す通りであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　表中の結果から判明するように、本発明の精製方法により収率よく、高純度でアピキサバンが精製されており、本発明の特異性がよく理解されるものであった。
　なお、本発明方法の特異性をより理解するために、参考として、特許文献１に記載される溶媒としてメタノール／水の混合溶媒を用い、塩基として炭酸ナトリウムを添加した再結晶を、表２に記載する純度を有するアピキサバンを用いて検討した。
　その検討内容を試験例５として以下に記載し、結果を表８として示した。
試験例５：アピキサバンの精製（特許文献１を参考）
　メタノール（１５０ｍＬ）に炭酸ナトリウム（０．８ｇ）を添加し、攪拌した。５０℃に加熱し、ｐＨ７．５－８であることを確認した。アピキサバン粗製物（３ｇ）を加えて、さらに加熱し、５５℃－６０℃まで昇温し、活性炭（０．０６ｇ）を加え、３０分攪拌した後、熱時ろ過により活性炭を除いた。得られたろ液に水（１５０ｍＬ）を添加し、３時間攪拌して晶析させた。結晶をろ過した。ろ過物を４０℃で減圧乾燥し、アピキサバンを白色結晶性の粉末として１．４３ｇ得た。収率は４７．７％であった。類縁物質個々最大はカルボン酸体で０．０５９％（メチルエステル体：０．０２４％）、純度は９９．８０７％であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　上記から判明するように、再結晶溶媒として特許文献１に記載のメタノール／水混合溶媒を使用し、塩基として炭酸ナトリウムを添加した場合であっても、再結晶溶媒の使用量が多量（１００倍量）なものであり、また、その再結晶収率も４７．７％と低いものであった。
　その点から、本発明のアピキサバンの精製方法は、精製効率、収率および使用溶媒量の面で、極めて特異的なものであることが理解される。
　なお、上記の各試験例における反応率分析条件は、以下のとおりである。
＜反応率分析条件＞
高速液体クロマトグラフ：Ｓｈｉｍａｚｕ　ＬＣ-２０１０ＨＴ
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２８０ｎｍ）
カラム： ＩｎｅｒｔＳｕｓｔａｉｎ　ＡＱ－Ｃ１８　２５０×４．６ｍｍ　５．０μｍ
カラム温度：３０℃
移動相Ａ：緩衝液８００ｍＬとアセトニトリル２００ｍＬの混液
移動相Ｂ：緩衝液２００ｍＬとアセトニトリル８００ｍＬの混液
緩衝液：リン酸二水素カリウム１．３６ｇを水１０００ｍＬに溶解し、水酸化カリウム試液を加えてｐＨ６．０に調整した溶液
グラジエントテーブル：
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
流量：１．０ｍＬ／分
面積測定範囲：６０分
試料注入量：１０μＬ
サンプル希釈液：アセトニトリルと水が７：３の混液
サンプル濃度：０．５ｍｇのアピキサバンをサンプル希釈液１ｍＬに溶解
＜上記した各試験例から本発明の特異性の理解＞
　以上の各試験例から判明するように、本発明は、アピキサバンの再結晶溶媒としてアセトニトリル及び水の混合溶媒を使用し、塩基を加えて再結晶することで、収率よくアピキサバンを高純度に精製し得るものである。
　前記したように、アピキサバンは難溶性の原薬であり、再結晶による精製では使用する溶媒量が多くなる。先行文献である特許文献１に記載の精製方法では、メチルエステル体およびカルボン酸体の除去率が低い。一方、本発明の精製方法（表７）は、特許文献１に記載に準じた精製方法（表８）と比較して、メチルエステル体およびカルボン酸体をいずれも約１／４に低減できる点で極めて特異的なものである。
　さらに、本発明の精製方法はエチルエステル体に対する精製効果も高いものである。特許文献１に記載の精製方法では、５０倍量のメタノールに炭酸ナトリウムとアピキサバンを加えて溶解し、５０倍量の水を加えてアピキサバンを析出させており、使用溶媒量（合計１００倍量）が多く、収率も低い（４７．７％）ものである。
　これに対して本発明の精製方法は、アセトニトリル／水の含水系でアピキサバンを溶解することで、２０倍量以下に溶媒量を抑制することが可能となり、有機溶媒単独よりも含水系とすることにより、アピキサバンが溶解し易く、再結晶収率も９０％以上と高いものである。
　以上のとおり、本発明が提供する精製方法は、高品質かつ高収率でアピキサバンを精製し得ることが可能であり、生産性が高く工業的である。
　また、本発明の精製方法で得られたアピキサバンは、さらに含水エタノールなどで再結晶することで医薬品として用いるには申し分のない高品質のアピキサバンを得ることができる点で、その産業上の利用性は多大なものである。

Claims (3)

  1. 　アピキサバンをアセトニトリル及び水の混合溶媒中、塩基を加えて再結晶することを特徴とするアピキサバンの精製方法。
  2. 　塩基として、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、アンモニア水またはトリエチルアミンより選択される塩基を使用する請求項１に記載のアピキサバンの精製方法。
  3. 　塩基の添加当量が、アピキサバンに対して０．０１～０．５当量である請求項１または２に記載のアピキサバンの精製方法。
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