KR101085806B1 - 이미드 화합물의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

이미드 염산 화합물의 제조 방법. 이는 산업적으로 우수한 방법이다. 본 방법은, 하기 화학식 2로 표시되는 이미드 염산 화합물 또는 그 거울상이성질체의 제조를 위한 것으로,
Figure 112006003914513-pct00009
이는, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그 거울상이성질체를 친수성 용매 중에서 수성 염산 용액으로 처리하고 결과의 염산화물을 결정화하는 것을 특징으로 한다.

Description

이미드 화합물의 제조 방법{PROCESS FOR PRODUCING IMIDE COMPOUND}
본 발명은, 향정신성 물질로 유용한 화학식 2의 이미드 화합물 또는 그 거울상이성질체의 제조 방법에 관련된다.
Figure 112006003914513-pct00001
상기 화학식 2의 이미드 염산 화합물은, 하기 화학식 1 이미드 화합물의 자유 형태를 아세톤 내에서 염산 2-프로판올 용액으로 처리하고, 결과물을 결정화하여 수득 가능한 것으로 보고되었다. 그러나, 상기 방법은, 유용성 및 그 방법에 사용되는 시약들의 취급 관점에서 산업적 방법으로는 충분치 않다 (참조 JP-A-5-17440).
Figure 112006003914513-pct00002
본 발명의 목적은, 상기 이미드 염산 화합물 제조를 위한 우수한 산업적 방법을 제공한다.
본 발명자들은, 상기한 문제를 해결하기 위해 열심히 연구하여, 상기 화학식 1의 화합물을 친수성 용매 중에서 수성 염산 용액으로 처리하고 결과물을 결정화함으로써 온화하고 간단한 반응 조건에서 고품질 고수율로 상기 화학식 2의 이미드 염산 화합물을 수득할 수 있음을 발견하였고, 따라서 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기에 관련된다.
[1] 하기 화학식 1의 화합물 또는 그 거울상이성질체를 친수성 용매에서 수성 염산 용액으로 처리하고 결과물을 결정화함을 포함하는,
Figure 112006003914513-pct00003
하기 화학식 2의 이미드 염산 화합물 또는 그 거울상이성질체의 제조 방법;
Figure 112006003914513-pct00004
[2] 상기 [1]의 이미드 염산 화합물 제조 방법으로, 친수성 용매가 케톤 용매인 방법.
[3] 상기 [1]의 이미드 염산 화합물 제조 방법으로, 친수성 용매가 아세톤인 방법.
[4] 상기 [1], [2] 및 [3] 중 임의의 하나인 이미드 염산 화합물 제조 방법으로, 수성 염산 용액이 1.8 - 14.4% 수성 염산 용액인 방법.
[5] 상기 [1], [2] 및 [3] 중 임의의 하나인 이미드 염산 화합물 제조 방법으로, 수성 염산 용액이 3.0 - 5.0% 수성 염산 용액인 방법.
상기 화학식 2의 이미드 염산 화합물 또는 그 거울상이성질체 (이하에서, 화학식 2의 이미드 염산 화합물 또는 이미드 염산 화합물 2로 종종 간단히 불림)는, 상기 화학식 1의 화합물 또는 그 거울상이성질체 (이하에서, 화학식 1의 화합물 또는 화합물 1로 종종 간단히 불림)의 친수성 용매 중 용액을 수성 염산 용액으로 처리하고 결과물을 결정화하여 제조 가능하다. 화학식 1의 화합물은, JP-A-5-17440에 개시된 방법으로 제조 가능하다.
친수성 용매는, 일례로, 케톤 용매, 에테르 용매 및 알코올 용매를 포함하며 케톤 용매가 바람직하다.
케톤 용매는 일례로, 아세톤, 메틸에틸 케톤, 4-메틸-2-펜타논 등의 6개 이하 탄소 원자를 가지는 디알킬 케톤을 포함한다. 아세톤, 메틸에틸 케톤이 바람직하며, 가장 바람직한 것은 아세톤이다.
에테르 용매는 일례로, 테트라히드로퓨란, 디옥산 등의 6개 이하 탄소 원자를 가지는 고리형 에테르 및 디메틸 에테르, 디에틸 에테르 등의 6개 이하 탄소 원자를 가지는 비고리형 디알킬 에테르를 포함한다. 바람직한 것은 테트라히드로퓨란이다.
알코올 용매는 일례로, 2-프로판올, 에탄올, 메탄올, 에틸렌 글리콜 등의 6개 이하 탄소 원자를 가지는 알코올을 포함하며 바람직한 것은 2-프로판올이다.
친수성 용매는 보통 화합물 1의 양에 대해 3 내지 100배의 양 (중량 기준)으로 사용되며, 바람직하게는, 화합물 1의 양에 대해 5 내지 30배의 양 (중량 기준), 더 바람직하게는, 화합물 1의 양에 대해 7 내지 15배의 양 (중량 기준)으로 사용된다.
친수성 용매 중에 화합물 1을 용해시키는 온도는 보통 0℃ 내지 환류 온도 범위이며, 바람직하게는 25℃ 내지 환류 온도 범위이다. 에테르 용매 이외의 용매의 경우, 온도는 더욱 바람직하게 45℃ 내지 환류 온도 범위이다.
수성 염산 용액 중의 염산의 농도는 반드시 특정되어야하는 것은 아니다. 일례로, 수성 염산 용액 농도 0.3 - 36%를 예로 들 수 있다. 수성 염산 용액 중 염산의 농도는, (i) 이미드 염산 화합물 결정 중 함유되는 친수성 용매의 양, (ii) 이미드 염산 화합물 결정 중 함유되는 불순물의 양, 그리고 (iii) 수율의 관점에서, 바람직하게는 1.8 - 14.4% 수성 염산 용액, 더욱 바람직하게는 3.0 - 5.0% 수성 염산 용액이다 (표 1 참조).
사용할 염산의 당량은 보통 화합물 1의 1 당량에 대해 0.9 - 3 당량 범위, 바람직하게는 1.0 - 2.0 당량 범위, 더 바람직하게는 1.0 - 1.3 당량 범위이다.
친수성 용매 중에서 수성 염산 용액으로 화합물 1을 처리하고 그 결과물을 결정화하는 온도는 반드시 특정되어야 하는 것은 아니며, 이들 방법은 냉각 또는 가열 어느 것 하에서도 실시 가능하다. 반응 온도는 보통 0℃ 내지 환류 온도 범위이며, 바람직하게는 25℃ 내지 환류 온도 범위이고, 더욱 바람직하게 50℃ 내지 환류 온도 범위이다.
친수성 용매 중의 화합물 1의 용액과 수성 염산 용액을 혼합하는 방법은 반드시 특정되어야 하는 것은 아니다. 일례로, 친수성 용매 중의 화합물 1의 용액에 수성 염산 용액을 가하는 방법, 수성 염산 용액에 친수성 용매 중의 화합물 1의 용액을 가하는 방법, 친수성 용매 중의 화합물 1의 용액 및 수성 염산 용액 모두를 동시에 반응 용기에 가하는 방법, 수성 염산 용액 및 친수성 용매의 혼합물을 친수성 용매 중의 화합물 1의 용액에 가하는 방법, 친수성 용매 중의 화합물 1의 용액을 수성 염산 용액 및 친수성 용매의 혼합물에 가하는 방법 등을 들 수 있다.
친수성 용매 중의 화합물 1의 용액 및 수성 염산 용액의 혼합에 필요한 시간은 반드시 특정되어야 하는 것은 아니다. 일례로, 이들 용액 모두를 동시에 혼합하는 방법, 상당 시간에 걸쳐서 용액 중 하나를 다른 용액에 첨가하여 혼합하는 방법을 예시할 수 있다. 상당 시간에 걸쳐서 용액 중 하나를 다른 용액에 첨가하여 혼합하는 방법을 보통 사용한다. 이 경우, 일례로 필요한 시간은 1분 내지 6시간의 범위, 바람직하게는 3분 내지 3시간의 범위이다.
염산 처리에 의해 침전된 이미드 염산 화합물의 결정은, 일례로 여과와 같은 통상적 방법에 의해 분리하여, 상기 화학식 2의 이미드 염산 화합물을 수득한다. 여과 이전 반응 슬러리의 온도는 반드시 특정되어야 하는 것은 아니며, 여과는 보통 냉각 또는 가열에 의해 반응 슬러리가 충분히 결정화된 이후 실시한다. 반응 슬러리 유지를 위한 온도는 보통 -20℃ 내지 60℃ 범위, 바람직하게는 -10℃ 내지 25℃ 범위, 더 바람직하게는 0℃ 내지 10℃ 범위이다.
이와 같이 분리한 이미드 염산 화합물 2는, 건조에 의해 용매가 없는 형태로 수득 가능하다. 건조 방법은, 반드시 특정되어야 하는 것은 아니며, 일례로, 감압하 건조, 대기압 하 건조, 질소와 같은 비활성 기체의 주입 또는 공기 흐름에 의한 건조가 있다. 건조 온도는 반드시 특정되어야 하는 것은 아니며, 건조는 냉각 또는 가열 어느 것에 의해서도 실시되며 바람직하게는 0 내지 50℃의 온도에서이다.
상기 화학식 2로 표시되는 이미드 염산 화합물은, 정신분열증 등의 치료제로 유용한 것으로 알려져 있다 (JP-A-5-17440 참조).
염산/용매 시스템과 같이 염산 기체 및 용매를 혼합하여 이들로부터 제조할 필요가 없으며, 안정성 및 조작성에서 우수하고 수득이 용이한 수성 염산 용액을 사용함에 의해, 이미드 염산 화합물의 산업적으로 유리한 제조가 가능하게 된다.
본 발명은 하기의 실시예로 보다 구체적으로 설명되나, 본 발명이 그에 제한되는 것으로 이해되어서는 안 된다.
실시예 1
Figure 112006003914513-pct00005
(1R,2S,3R,4S)-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐메틸]-1-시클로헥실메틸]-2,3-비시클로[2.2.1]헵탄디카복시이미드 (8.25g)를, 아세톤 102g에 환류 하 가열하여 용해시켜 그 아세톤 용액을 제조하였다. 이 용액에 3.6%의 수성 염산 용액 (18.5g, 1.1 당량)을 약 15 분간의 시간에 걸쳐 적가하되, 용액은 약 55℃로 유지하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 약 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 혼합물을 여과하여, 결과의 고체를 실온에서 감압하 건조하여 (1R,2S,3R,4S)-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐메틸]-1-시클로헥실메틸]-2,3-비시클로[2.2.1]헵탄디카복시이미드 염산을 수득하였다 (7.5g, 85% 수율).
실시예 2
(1R,2S,3R,4S)-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐메틸]-1-시클로헥실메틸]-2,3-비시클로[2.2.1]헵탄디카복시이미드 (8.25g)를, 아세톤 102g에 환류 하 가열하여 용해시켜 그 아세톤 용액을 제조하였다. 이 아세톤 용액에 3.6%의 수성 염산 용액 (18.5g, 1.1 당량)을 약 15 분간의 시간에 걸쳐 약 55℃에서 적가하였다. 이후, 혼합물을 1시간 동안 약 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 혼합물을 여과하여, 결과의 고체를 실온에서 감압하 건조하여 (1R,2S,3R,4S)-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐메틸]-1-시클로헥실메틸]-2,3-비시클로[2.2.1]헵탄디카복시이미드 염산을 수득하였다 (7.5g, 85% 수율).
실시예 3
실시예 2의 방법으로, 3.6%의 수성 염산 용액 (1.1 당량)을 1시간의 시간에 걸쳐 적가하였다. (1R,2S,3R,4S)-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)- 1-피페라지닐메틸]-1-시클로헥실메틸]-2,3-비시클로[2.2.1]헵탄디카복시이미드 염산을, 첨가 시간을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방식으로 수득하였다.
실시예 4
(1R,2S,3R,4S)-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐메틸]-1-시클로헥실메틸]-2,3-비시클로[2.2.1]헵탄디카복시이미드 (3.5g)를, 아세톤 43g에 환류 하 가열하여 용해시켜 아세톤 용액을 제조하였다. 이 아세톤 용액에 1.8%의 수성 염산 용액 (1.1 당량)을 약 5 분간의 시간에 걸쳐 약 55℃에서 적가하였다. 이후, 혼합물을 1시간 동안 약 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 혼합물을 여과하여, 결과의 고체를 실온에서 감압하 건조하여 (1R,2S,3R,4S)-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐메틸]-1-시클로헥실메틸]-2,3-비시클로[2.2.1]헵탄디카복시이미드 염산을 수득하였다.
실시예 5
실시예 4에서의 1.8%의 수성 염산 용액 (1.1 당량) 대신 3.0%의 수성 염산 용액 (1.1 당량)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 4와 동일한 방식으로(1R,2S,3R,4S)-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐메틸]-1-시클로헥실메틸]-2,3-비시클로[2.2.1]헵탄디카복시이미드 염산을 수득하였다.
실시예 6
실시예 4에서의 1.8%의 수성 염산 용액 (1.1 당량) 대신 3.6%의 수성 염산 용액 (1.1 당량)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 4와 동일한 방식으로 (1R,2S,3R,4S)-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐메틸]-1-시클로헥실메틸]-2,3-비시클로[2.2.1]헵탄디카복시이미드 염산을 수득하였다.
실시예 7
실시예 4에서의 1.8%의 수성 염산 용액 (1.1 당량) 대신 4.2%의 수성 염산 용액 (1.1 당량)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 4와 동일한 방식으로(1R,2S,3R,4S)-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐메틸]-1-시클로헥실메틸]-2,3-비시클로[2.2.1]헵탄디카복시이미드 염산을 수득하였다.
실시예 8
실시예 4에서의 1.8%의 수성 염산 용액 (1.1 당량) 대신 5.0%의 수성 염산 용액 (1.1 당량)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 4와 동일한 방식으로(1R,2S,3R,4S)-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐메틸]-1-시클로헥실메틸]-2,3-비시클로[2.2.1]헵탄디카복시이미드 염산을 수득하였다.
실시예 9
실시예 1에서의 3.6%의 수성 염산 용액 (1.1 당량) 대신 5.0%의 수성 염산 용액 (1.1 당량)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방식으로(1R,2S,3R,4S)-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐메틸]-1-시클로헥실메틸]-2,3-비시클로[2.2.1]헵탄디카복시이미드 염산을 수득하였다.
실시예 10
실시예 2에서의 3.6%의 수성 염산 용액 (1.1 당량) 대신 5.0%의 수성 염산 용액 (1.1 당량)을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 첨가 시간 및 수성 염산 용액의 농도를 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방식으로(1R,2S,3R,4S)-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐메틸]-1-시클로헥실메틸]-2,3-비시클로[2.2.1]헵탄디카복시이미드 염산을 수득하였다.
실시예 11
실시예 4에서의 1.8%의 수성 염산 용액 (1.1 당량) 대신 7.2%의 수성 염산 용액 (1.1 당량)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 4와 동일한 방식으로(1R,2S,3R,4S)-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐메틸]-1-시클로헥실메틸]-2,3-비시클로[2.2.1]헵탄디카복시이미드 염산을 수득하였다.
실시예 12
실시예 4에서의 1.8%의 수성 염산 용액 (1.1 당량) 대신 14.4%의 수성 염산 용액 (1.1 당량)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 4와 동일한 방식으로(1R,2S,3R,4S)-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐메틸]-1-시클로헥실메틸]-2,3-비시클로[2.2.1]헵탄디카복시이미드 염산을 수득하였다.
실시예 13
실시예 4에서의 1.8%의 수성 염산 용액 (1.1 당량) 대신 36%의 수성 염산 용액 (1.1 당량)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 4와 동일한 방식으로(1R,2S,3R,4S)-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐메틸]-1-시클로헥실메틸]-2,3-비시클로[2.2.1]헵탄디카복시이미드 염산을 수득하였다.
실시예 14
실시예 1의 방법으로, 아세톤 중의 (1R,2S,3R,4S)-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-벤 즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐메틸]-1-시클로헥실메틸]-2,3-비시클로[2.2.1]헵탄디카복시이미드 (8.25g) 용액을, 3.6%의 수성 염산 용액 (18.5g, 1.1 당량)에 1시간의 시간에 걸쳐 적가하였다. 첨가 방법을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방식으로 (1R,2S,3R,4S)-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐메틸]-1-시클로헥실메틸]-2,3-비시클로[2.2.1]헵탄디카복시이미드 염산을 수득하였다.
실시예 1 내지 14에서 수득한 (1R,2S,3R,4S)-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐메틸]-1-시클로헥실메틸]-2,3-비시클로[2.2.1]헵탄디카복시이미드 염산을 분석하고 그 결과를 하기 표 1에 개시하였다.
Figure 112006003914513-pct00006
결정 중 아세톤 함량은, 모세관 컬럼 및 FID 검출기를 사용한 기체 크로마토그래피로 측정하였고, 불순물 함량은, 역상 ODS 컬럼 및 UV 검출기를 이용한 액체 크로마토그래피로 측정하였다.
실시예 15
(1R,2S,3R,4S)-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐메틸]-1-시클로헥실메틸]-2,3-비시클로[2.2.1]헵탄디카복시이미드 (1.5g)를, 테트라히드로퓨란 5.5g에 환류 하 가열하며 용해시켜 테트라히드로퓨란 용액을 제조하였다. 이 용액에 3.6%의 염산 (6.18g)을 환류하에 가하고, 반응 혼합물을 20℃로 냉각하고 여과하여, 결과의 고체를 감압하 건조하여 (1R,2S,3R,4S)-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐메틸]-1-시클로헥실메틸]-2,3-비시클로[2.2.1]헵탄디카복시이미드 염산을 수득하였다 (1.34g, 83% 수율).
실시예 16
(1R,2S,3R,4S)-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐메틸]-1-시클로헥실메틸]-2,3-비시클로[2.2.1]헵탄디카복시이미드 (2.0g)를, 메틸에틸 케톤 22g에 약 60℃로 가열하여 용해시켜 메틸에틸 케톤 용액을 제조하였다. 이 용액에 3.6%의 염산 (4.52g)을 약 60℃에서 가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 반응 혼합물을 여과하여, 결과의 고체를 실온에서 감압하 건조하여 (1R,2S,3R,4S)-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐메틸]-1-시클로헥실메틸]-2,3-비시클로[2.2.1]헵탄디카복시이미드 염산을 수득하였다 (0.84g, 39% 수율).
실시예 17
(1R,2S,3R,4S)-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐메틸]-1-시클로헥실메틸]-2,3-비시클로[2.2.1]헵탄디카복시이미드 (2.0g)를, 2-프로판올 200g에 약 80℃로 가열하며 용해시켜 2-프로판올 용액을 제조하였다. 이 용액에 14.4%의 염산 (1.54g)을 약 80℃에서 가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 반응 혼합물을 여과하여, 결과의 고체를 실온에서 감압하 건조하여 (1R,2S,3R,4S)-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐메틸]-1-시클로헥실메틸]-2,3-비시클로[2.2.1]헵탄디카복시이미드 염산을 수득하였다 (2.05g, 95% 수율).
본 발명에 따라, 상기 화학식 2의 이미드 염산 화합물의 산업상 유리한 제조 방법이 제공 가능하다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 1의 이미드 화합물 또는 그 거울상이성질체를 아세톤 중에서, 1.8 - 5.0% 수성 염산 용액으로 처리하고, 이후 결과물을 결정화함을 포함하는;
    Figure 112011007748765-pct00011
    하기 화학식 2의 이미드 염산 화합물 또는 그 거울상이성질체의 제조 방법;
    Figure 112011007748765-pct00012
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제 1 항에 있어서, 수성 염산 용액이 3.0 - 5.0% 수성 염산 용액인 이미드 염산 화합물 제조 방법.
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