MXPA03006003A

MXPA03006003A - Nuevas combinaciones de farmacos.

Info

Publication number: MXPA03006003A
Application number: MXPA03006003A
Authority: MX
Inventors: Svensson Torgny
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 2001-01-02
Filing date: 2001-12-27
Publication date: 2005-09-08
Also published as: WO2002053140A2; AU2002232470B2; EP1353675A2; MY134110A; JP2004517112A; PE20020782A1; CA2431041A1; US6964962B2; WO2002053140A3; US20020156067A1; US20060003992A1; AR032086A1; NZ526801A

Abstract

Una composicion que comprende: (a) una cantidad farmaceuticamente eficaz de uno o mas inhibidores de la recaptacion de norepinefrina o una de sus sales farmaceuticamente eficaces; y (b) una cantidad farmaceuticamente eficaz de uno o mas agentes neurolepticos o una de sus sales farmaceuticamente eficaces. La composicion es util para tratar trastornos o enfermedades del sistema nervioso central, y especialmente util para tratar la esquizofrenia.

Description

NUEVAS COMBINACIONES DE FARMACOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 1. Campo de la invención Esta invención describe tratamientos nuevos que deberían proporcionar alivio, con menos efectos secundarios, para diversos trastornos del sistema nervioso, e involucra la administración de un inhibidor de la recaptación de la ñorepinefriña, preferentemente un inhibidor selectivo de la recaptación de la norepinefriña como la reboxetina, en combinación con un agente neuroléptico (agentes antipsicóticos típicos o atípicos) . La combinación está destinada a usarse especialmente para tratar la esquizofrenia. 2. Descripción de la tecnología La introducción de los antidepresivos tricíclicos a comienzos de la década de 1960 ha significado un importante avance en el tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos . Gracias a la introducción de los tricíclicos, las depresiones reactivas y endógenas, que antes tenían un pronóstico grave, se han transformado en trastornos manejables que son una carga mucho menor para el paciente y para la sociedad entera. Los primeros compuestos tricíclicos eran P03/088-PUC inhibidores de la recaptación de todas las catecolaninas liberadas en el espacio sináptico, con lo cual se prolongaba y aumentaba la acción de la dopamina (DA) ( noradrenalina (NA) y serotonina (5-hidroxitriptamina = 5-HT) . La falta de selectividad también produce efectos secundarios indeseables, especialmente sobre la neurotransmisión mediada por la acetilcolina (especialmente el componente muscarínico) y por la histamina. Debido a estas actividades farmacodinámicas indeseadas, el uso clínico de estos compuestos estaba limitado por el trastorno cognitivo, sedación, alteraciones del tracto urinario y del tracto gastrointestinal, y el aumento de la presión intraocular, que frecuentemente exigían la suspensión del tratamiento. También preocupaban mucho los efectos cardiotóxicos y la actividad proconvulsivante de este grupo de fármacos. Se han introducido más recientemente inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (SSRI) , con ventajas notables en cuanto a un menor número de efectos secundarios, sin pérdida de eficacia. La fluoxetina es un ejemplo de este tipo de inhibidor, que ha tenido gran éxito comercial . Otra clase de compuestos que se ha sugerido para el tratamiento de la depresión son los inhibidores selectivos de la recaptación de la norepinefriña . Los P03/088-PUC niveles de norepinefri a inferiores a lo normal están asociados con una variedad de síntomas, incluyendo la falta de energía, de motivación y de interés por la vida. Por lo tanto, un nivel normal de norepinefri a es esencial para mantener la motivación y la capacidad de autorrecompensa . Estos neurotransmisores se desplazan desde el terminal neuronal hacia un espacio estrecho (es decir, el espacio sináptico) y se unen a moléculas receptoras sobre la superficie de una segunda neurona. Esta unión provoca cambios intracelulares que inician o activan una respuesta o un cambio en la neurona post-sináptic . La inactivación se produce principalmente por transporte (es decir, la recaptación) del neurotransmisor, que vuelve a la neurona pre-sináptica . Una anormalidad en la transmisión noradrenérgica produce diversos tipos de depresión, trastornos mentales, de conducta , y neurológicos que se atribuyen a una variedad de síntomas, incluyendo la falta de energía, de motivación y de interés por la vida. Para una visión general: R.J. Baldessarini , "Drugs and the Treatment of Psychiatric Disorders: Depression and Mania" en Goodman and Gilman 's The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill, New York, NY, pp. 432-439 (1996) . Los ejemplos de inhibidores de la recaptación de la norepinefriña (selectivos y no selectivos) incluyen: P03/088-PUC tandamina (CAS 42408-80-0; US 3904617; Patente de EE.uu. No. 4118394), pirandamina (CAS 42408-79-7; Patente de EE.UU. No. 3995052), ciclazindol (CAS 37751-39-6; Patente de EE.UU. No. 3891644; Patente de EE.UU. No. 3957819; Patente de EE.UU. No. 3976645), fluparoxan (Patente de EE.UU. No. 4880801), lortalamina (CAS 70384-91-7; Patente de EE.UU. No. 4201783), talsupram (CAS 21489-20-3), talopram (CAS 7182-51-6), prindamina, nomifensina (Patente de EE.UU. No. 3577424), viloxazina (Patente de EE.UU. No. 3712890), tomoxetina (Patente de EE.UU. No. 4314081), duloxetina (Patente de EE.UU. No. 5023269), venlafaxina (Patente de EE.UU. No. 4535186), milnacipran (Patente de EE.UU. No. 4478836) y reboxetina (Patente de EE.UU. No. 4229449), sin limitarse a estos. El término esquizofrenia lo usó por primera vez el psiquiatra suizo Eugen Bleuler en 1911 para diagnosticar a los pacientes que parecían tener una desconexión entre los procesos del pensamiento y las respuestas emocionales. El término esquizofrenia significa literalmente "mente dividida" y muchas personas aún creen equivocadamente que la condición causa la personalidad dividida (que en realidad es un problema poco común que involucra la disociación) . Actualmente el término esquizofrenia se usa para describir un conjunto de síntomas que típicamente incluyen las ideas delirantes, alucinaciones, pensamientos P03/088-PUC desordenados y falta de respuesta emocional. Inclusive ahora no existe todavía una definición clara de la esquizofrenia ni tampoco se ha encontrado una sola causa que explique todos los aspectos de este síndrome devastador. Es muy probable que los síntomas se desencadenan por varios procedimientos patológicos que están asociados con factores genéticos y tensiones del medio ambiente. El tratamiento químico para las personas que padecen de esquizofrenia incluye el uso de agentes neurolépticos (que a veces se llaman agentes antipsicóticos) que pueden ser típicos o atípicos . Los agentes neurolépticos típicos son los que bloquean los receptores del neurotransmisor dopamxna. Estas medicaciones también se denominan fármacos neurolépticos porque pueden provocar varios efectos secundarios neurológicos . El primer fármaco de este tipo utilizado para tratar la esquizofrenia fue la clorpromazina (Torazina; Patente de EE.UU. No. 2645640) . Ahora se dispone de muchos otros fármacos antipsicóticos, siendo el más popular el haloperidol (Haldol; 3438991) . Otros fármacos incluyen la perfenazina (Trilafon; Patente de EE.UU. No. 2766235), tioridazina (Mellaril; dosis de 30-800 mg/día) , mesoridazina (Serentil; Patente de EE.UU. No. 3084161), trifluoperazina (Stelazina; Patente de EE.UU. No. 2921069), P03/088-PUC y flufenazina (Prolixin; Patente de EE.UU. No. 3058979) . Para la fase activa muy grave de la esquizofrenia, comúnmente se administran inyecciones de un fármaco antipsicótico cada cuatro a ocho horas hasta tranquilizar al paciente. Sin embargo, dentro de lo posible, los médicos prefieren administrar un fármaco por vía oral. Estos fármacos pueden ser de elevada potencia o de baja potencia. Generalmente, se usan las dosis más elevadas para tratar los episodios agudos (por ejemplo, 5 a 10 mg de haloperidol) y las dosis más bajas durante los períodos de remisión (por ejemplo, 2 a 5 mg) . Sin embargo, hay estudios nuevos que sugieren que debe iniciarse el tratamiento con haloperidol con dosis diarias de 4 a 5 mg durante dos a tres semanas. Estos fármacos tienen su mayor efecto beneficioso sobre los síntomas psicóticos, especialmente las alucinaciones y las ideas delirantes en las etapas iniciales e intermedias del trastorno . En los pacientes tratados por primera vez, el mejoramiento de los síntomas psicóticos puede notarse dentro de uno o dos días de tratamiento, si bien el beneficio completo del fármaco generalmente evoluciona a lo largo de unas seis a ocho semanas. Las alteraciones del pensamiento se reducen en forma más gradual . Algunas estimaciones de una mala respuesta a estos fármacos alcanzan el 40%. Además, los fármacos antipsicóticos no han tenido mucho éxito en la P03/088-PÜC reducción de los síntomas negativos, aunque las personas suelen mostrar un menor retraimiento y apatía debido a la reducción de los episodios psicóticos. Los efectos secundarios más negativos de los fármacos antipsicóticos utilizados en una terapia de dosis elevada o de potencia elevada son los que se conocen por el nombre de síntomas extrapiramidales, que afectan los nervios y músculos que controlan el movimiento y la coordinación. El efecto extrapiramidal de la terapia antipsicótica a largo plazo que es más grave es la discinesia tardía, una condición asociada con movimientos repetitivos e involuntarios, o tics, generalmente de la boca, labios y lengua, y también de las piernas, brazos y tronco. Los síntomas varían de leves a graves, y a veces interfieren con el comer y caminar. A veces no se presentan hasta después de meses y hasta años de tratamiento con los fármacos antipsicóticos . Una condición denominada distonia aguda puede presentarse poco después de tomar fármacos antipsicóticos. Este efecto secundario causa espasmos musculares anormales, y especialmente contorsiones prolongadas de los músculos del cuello, mandíbula, tronco y ojos. Los fármacos de potencia elevada (por ejemplo, haloperidol, flufenazina) causan una menor somnolencia y menor hipotensión pero inducen más efectos secundarios extrapiramidales . Los fármacos de baja potencia (por ejemplo, clorpromazina, P03/088-PUC tioridazina) son más sedantes y los efectos secundarios no son tan agudos. Pero casi todos los fármacos neurolépticos pueden causar efectos secundarios extrapiramidales, que se presentan en hasta el 70% de los pacientes que toman estas medicaciones. Después de retirar el fármaco, los síntomas pueden persistir, a veces durante semanas o meses. El riesgo de padecer estos síntomas es mayor en las mujeres, y aumentan con la edad y la duración del tratamiento. Estas medicaciones pueden tener efectos secundarios adversos sobre muchos órganos y sistemas del organismo. La somnolencia y letargo ocurren comúnmente al principio de la terapia, pero generalmente disminuyen con el tiempo. Hay otros efectos secundarios, que incluyen sequedad de la boca, problemas oftálmicos, reacciones alérgicas, aumento temporal del peso, y, en las mujeres, irregularidades de la menstruación. Un efecto secundario raro pero mucho más grave es el síndrome neuroléptico maligno, en el cual se manifiestan temperaturas corporales peligrosamente altas. Si no se trata rápidamente y en forma eficaz, este efecto secundario puede ser mortal en el 20% de las personas afectadas . A veces los efectos de los fármacos se parecen a los síntomas de la esquizofrenia, tales como la agitación, lentitud para hablar, y movimientos retrasados, que podrían tentar al médico a aumentar la dosis. Los fármacos denominados atípicos (que en este P03/088-PUC documento también se llaman agentes neurolepticos atípicos o agentes antipsicoticos atípicos) están cambiando rápidamente el tratamiento de la esquizofrenia, y hay muchos expertos que actualmente están recomendando que se usen como tratamiento primario para ciertos pacientes, en lugar de los fármacos antipsicoticos. Los fármacos atípicos aparentemente son más eficaces que los neurolepticos, inclusive para la reducción de los síntomas negativos y para prevenir las recaídas . Raramente están asociados con los efectos secundarios extrapiramidales, especialmente con la discinecia tardía. Los mejores fármacos atípicos son capaces de afectar simultáneamente a los receptores de la dopamina y otros neurotransmisores responsables de los síntomas psicóticos. Los fármacos atípicos que actualmente son estándares son la clozapina (Patente de EE.UU. No. 3539573), olanzapina (Patente de EE.UU. No. 5229382), y risperidona (Patente de EE.UU. No. 4804663), pero están apareciendo medicaciones nuevas que podrían ser aún más eficaces. La clozapina (Clozaril) es el fármaco mejor conocido de este grupo. Se ha encontrado que la clozapina beneficia a casi la mitad de los esquizof énicos que no respondían a otros tipos de tratamiento, y existe ahora bastante evidencia de que es mejor que otros fármacos típicos. Es especialmente útil para las personas más jóvenes, aunque son comunes los efectos secundarios por P03/D88-PUC toxicidad. Los efectos positivos a veces no son evidentes hasta los nueve meses de tratamiento. En estudios a corto plazo, la clozapina ha mejorado los síntomas negativos; se necesitan estudios a largo plazo para determinar si se mantiene el beneficio. También puede reducir la conducta agresiva y los impulsos suicidas. Aunque el fármaco parece no causar discinecia tardía, produce otros efectos secundarios que incluyen la congestión nasal, babeo, hipotensión, dolor de cabeza, insomnio y un aumento importante del peso. Los efectos secundarios serios incluyen las convulsiones y, en hasta el 1% de los casos, la agranulocitosis , que es una disminución del recuento de leucocitos en la sangre, que potencialmente puede poner en peligro la vida del paciente. La agranulocitosis suele presentarse dentro de los tres meses del tratamiento, llegando a un máximo en el tercer mes. Si dentro de seis meses no se ha producido la agranulocitosis, es muy probable que no se presente. El riesgo de este efecto secundario es mayor en las mujeres de más edad. La agranulocitosis se puede revertir si se suspende inmediatamente el tratamiento con clozapina. Es importante que las personas tratadas con clozapina se hagan controles frecuentes de la concentración de glucosa en suero, especialmente si tienen diabetes o antecedentes familiares de diabetes. Aunque la clozapina es más cara que el P03/088-PUC haloperidol, este gasto se puede compensar con su mayor eficacia, que reduce el número de hospitalizaciones. Risperidona. La risperidona (Risperdal) es un bloqueador de receptores de la dopamina que ha mostrado un beneficio y es mejor que los antipsicoticos. Actualmente la usan aproximadamente el 20% de los pacientes con esquizofrenia. Al igual que la clozapina, la risperidona puede tener un efecto beneficioso sobre los síntomas negativos. La risperidona puede, además, mejorar la memoria verbal funcional, que es un problema común en la esquizofrenia. Tiene pocos efectos extrapiramídales , aunque pueden manifestarse con las dosis más elevadas . Los efectos secundarios comunes incluyen la somnolencia, aumento de peso y mareo . Olanzapina. La olanzapina (Zyprexa) en el bloqueo de receptores de la serotonina y dopamina podría ser más eficaz que la clozapina, y su riesgo de producir convulsiones y agranulocitosis es mucho menor. Hay estudios que indican que en comparación con los fármacos neurolépticos típicos, la eficacia de la olanzapina es por lo menos igual y quizás sea mayor para los síntomas negativos; además, el riesgo de producirse síntomas extrapiramidales es muy bajo. El fármaco también puede ser beneficioso para los pacientes que no responden a los fármacos neurolépticos. En un estudio nuevo se sugiere que P03/088-PUC la olanzapina podría ser más eficaz que la risperidona, especialmente con respecto a su efecto sobre los síntomas negativos, pero se precisa una mayor investigación para confirmar este resultado. Al igual que la risperidona, la olanzapina puede provocar somnolencia, aumento de peso y mareo . Otros fármacos atípicos . Otros fármacos nuevos y prometedores son la ziprasidona (Patente de EE.UU. No. 4831031) y la quetiapina (Seroquel; Patente de EE.UU. No. 4879288) , que recientemente fue aprobada por la Oficina de Alimentos y Fármacos (FDA) . La ziprasidona afecta la serotonina además de la dopamina, y puede, además, mejorar los síntomas negativos, con efectos secundarios extrapiramidales limitados. El sertindol (Serlect; Patente de EE.UU. No. 4710500) es otro fármaco en vías de desarrollo. Aunque es un fármaco prometedor, preocupan los informes de un mayor riesgo de muerte cardiaca súbita. El aripiprazol (Patente de EE.UU. No. 5006528) es otro fármaco atípico en vías de desarrollo. Hay aún otros fármacos para el tratamiento de la esquizofrenia que incluyen los siguientes agentes neurolépticos típicos y atípicos, sin limitarse a estos: blonanserina (Patente de EE.UU. No. 5021421), iloperidona (Patente Europea No. 402644), perospirona (Patente de EE.UU. No. 4745117), racloprida (Patente de EE.UU. No.

P03/088-PUC 4789683), sonepiprazol (Patente de EE.UU. No. 5877317), zotepina (Patente de EE.UU. No. 3704245), DU-127090, ORG-5222 (GB 1567862), SM-13496, amisulprida (Patente de EE.UU. No. 4401822), CP-361428, Lu 35-138, balaperidona (WO 94/00458), S-18327 (Patente Europea No. 811622), WAY-135452 (también conocido como DAB-452) , eplivanserina (Patente Europea No. 373998), E-5842 (WO 96/4287), SR-31742 (Patente Europea No. 461986), NE-100 (Patente Europea No. 641766), osanetant (Patente Europea No. 512901, Patente Europea No. 673928), SR-141716 (Patente Europea No. 658546), SR-48692 (Patente Europea No. 477049), BSF-201640 (WO 99/09015) , BSF-190555 (WO 95/07274) , LAX-101a, sarizotan (Patente Europea No. 707007), CX-691 (US 5783587, Patente de EE.UU. No. 5891876) y SB-271046 (WO 98/27081) . A pesar de los avances en la técnica antes mencionados, sería deseable desarrollar una composición farmacéutica que proporcionara los beneficios terapéuticos de los agentes neurolépticos (típico o atípicos) con una reducción de los efectos secundarios .

BREVE RESUMEN DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la presente invención, se proporciona una nueva composición farmacéutica. En forma más específica, la composición combina uno o más inhibidores de la recaptación de ñorepinefriña, de mayor P03/088-PUC preferencia uno o más inhibidores selectivos de la recaptación de la norepinefriña, con uno o más agentes neurolépticos (agentes antipsicóticos típicos o atípicos) . Se considera que la composición es especialmente eficaz contra la esquizofrenia. Una primera representación de la presente invención proporciona una composición que comprende: (a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de uno o más inhibidores de la recaptación de norepinef i a o una de sus sales farmacéuticamente eficaces; y (b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de uno o más agentes neurolépticos o una de sus sales farmacéuticamente eficaces. En las representaciones especialmente preferidas, el componente (a) comprende la reboxetina en su forma enantiomérica o racémica. Otra representación de la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir enfermedades o trastornos del sistema nervioso central que comprende la administración a un mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición anterior. En la mayoría de los casos, el mamífero será un ser humano, y la enfermedad o el trastorno a tratar será la esquizofrenia. Una representación adicional de la presente invención comprende el uso de la anterior composición para P03/088-PUC preparar un medicamento destinado a tratar o prevenir las enfermedades o trastornos del sistema nervioso central. Uno de los objetivos de la presente invención es proporcionar composiciones nuevas que tengan actividad biológica. Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar un método para tratar o prevenir las enfermedades del sistema nervioso central mediante el uso de las composiciones nuevas de la presente invención. Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar un tratamiento eficaz para la esquizofrenia. Estos objetivos y otros serán fácilmente percibidos por las personas versadas en la técnica a medida que se haga referencia a la descripción detallada de la representación preferida.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA REPRESENTACIÓN PREFERIDA En la descripción de la representación preferida, se usará cierta terminología con el fin de mejorar la claridad. La intención de dicha terminología es abarcar la representación del caso, además de todos los equivalentes técnicos que funcionan en forma semejante para una finalidad similar con el fin de lograr un resultado seme ante . La presente invención proporciona una composición P03/088-PUC nueva que es una combinación de entidades químicas diferentes, y más específicamente, en la cual el primer ingrediente es un inhibidor de la recaptación de la norepinefriña, especialmente un inhibidor selectivo de la recaptación de la norepinefriña, y el segundo es un agente neuroléptico . El primer componente es un inhibidor de la recaptación de la norepinefriña, siendo de mayor preferencia los inhibidores selectivos de la recaptación de norepinefriñ . Esta lista de compuestos incluye los siguientes, sin limitarse a estos: tandamina, pirandamina, ciclazindol, fluparoxan, lortalamina, talsupram, talopram, prindamina, nomifensina, viloxazina, tomoxetina, duloxetina, venlafaxina, milnacipran y reboxetina, y siendo la reboxetina el compuesto de especial preferencia. Los ejemplos de sales farmacéuticamente eficaces del inhibidor selectivo de la recaptación de norepinefriña incluyen las sales preparadas con ácidos o bases farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos y bases orgánicos e inorgánicos, sin limitarse a éstas. Cuando el compuesto preferido es básico (por ejemplo, la reboxetina) , las sales se pueden preparar a partir de ácidos farmacéuticamente aceptables . Los ácidos farmacéuticamente aceptables apropiados incluyen el acético, bencensulfónico (besilato) , benzoico, p-bromofenilsulfónico, P03/088-PUC alcanforsulfónico, carbónico, cítrico, etansulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metansulfónico (mesilato) , múcico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluensulfónico y semejantes. Los ejemplos de dichas sales farmacéuticamente aceptables incluyen las siguientes, sin limitarse a éstas: acetato, benzoato, hidroxibutirato, bisulfato, bisulfito, bromuro, butin-1, 4-dioato, caproato, cloruro, clorobenzoato, citrato, fosfato dihidrógeno, dinitrobenzoato, fumarato, glicolato, heptanoato, hexin-1, 6-dioato, hidroxibenzoato, yoduro, lactato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metansulfonato, metoxibenzoato , metilbenzoato, fosfato monohidrógeno, naftalen-l-sulfonato , naftalen-2-sulfonato, oxalato, fenilbutirato, fenilpropionato , fosfato, ftalato, fenilacetato, propansulfonato, propiolato, propionato, pirofosfato, pirosulfato, sebacato, suberato, succinato, sulfato, sulfito, sulfonato, tartrato, xilensulfonato y semejantes. En las representaciones de especial preferencia, el inhibidor selectivo de la recaptación de norepinefrina es reboxetina, 2- [ (a- ( (2-etoxifenoxi) bencil] -raorfolina, y sus sales farmacéuticamente aceptables, en su forma enantiomérica (especialmente el enantiómero (S,S)) o su P03/088-PUC forma racémica. La síntesis de la reboxetina racémica se describe en mayor detalle en la Patente de EE.UU. No. 4,229,449. Los estereoisómeros individuales de la reboxetina se pueden obtener mediante la resolución de la mezcla racémica de enantiómeros a través de métodos convencionales generalmente conocidos por las personas versadas en la técnica. Dichos métodos incluyen la resolución por técnicas sencillas de cristalización y cromatografía, sin limitarse a éstas, como se enuncia por ejemplo en GB 2,167,407. Otros métodos de preparación se describen en la Patente de EE.UU. No. 5,068,433 y Patente de EE.UU. No. 5,391,735. La reboxetina puede estar en forma de base libre, o puede estar en forma de sal, preferentemente la sal metansulfonato (que también se llama mesilato de reboxetina) . Las patentes anteriores quedan expresamente incorporadas por referencia en la medida necesaria para completar el producto . La selección de la dosis del primer componente es aquélla que puede aliviar al paciente. Como bien se sabe, la dosis de este componente depende de varios factores, tales como la potencia del compuesto específico seleccionado, el modo de administración, la edad y el peso del paciente, la gravedad de la condición a tratar, y factores semejantes. Se considera que esto está dentro de las habilidades del técnico en la materia y se puede P03/088-PUC revisar la literatura acerca de los componentes para determinar la dosis óptima. La síntesis de los componentes y las dosis descritas en las patentes o documentos CAS enunciados en la porción Descripción de la Tecnología de este documento, quedan expresamente incorporadas por referencia en la medida necesaria para completar el producto . Lo deseable, cuando se selecciona la reboxetina como agente activo, es una dosis diaria que contiene entre aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 10 mg. De mayor preferencia, cada dosis del componente contiene aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 8 mg del principio activo, y de aún mayor preferencia, cada dosis contiene desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 5 mg del principio activo. Esta forma de dosificación permite administrar la dosis diaria total en una o dos dosis orales. Esto permite formulaciones finales que contienen 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, ó 2.5 mg del principio activo. También se contemplan expresamente en este documento administraciones de más de una o dos veces al día (por ejemplo, 3, 4, 5 ó 6 administraciones por día) . La dosis diaria media para adultos de los demás inhibidores de la recaptación de norepinefrina se presenta P03/088-PUC a continuación. Las dosis expresamente incluyen todos los valores numéricos, sean números enteros o fracciones, dentro de los límites indicados. Las dosis pediátricas podrían ser menores .

El segundo componente comprende uno o más agentes neurolépticos . Estos agentes pueden incluir los agentes antipsicóticos típicos o los agentes antipsicóticos P03/088-PUC atípicos. Los ejemplos de dichos agentes incluyen los siguientes, sin limitarse a estos: clorpromazina, haloperidol, perfenazina, tioridazina, mesoridazina, trifluoperazina, flufenazina, clozapina, olanzapina, sonepiprazol , risperidona, ziprasidona, guetiapina, sertindol, aripiprazol, blonanserina, iloperidona, perospirona, zotepina, DU-127090, ORG-5222, SM-13496, amisulprida, racloprida, sonepiprazol, CP-361428, Lu 35-138, balaperidona, S-18327, WAY-135452 (también conocido como DAB-452), eplivanserina, E-5842, S -31742, WE-100, osanetant, S -141716, SR-48692, BSF-201640, BSF-190555, LAX-lOla, sarizotan, CX-691 y SB-271046. Como bien se sabe, la dosis y el régimen de administración (es decir, una, dos, tres o más administraciones por día) del segundo componente depende de los factores nombrados con respecto a la selección de la dosis del primer componente. La síntesis de los componentes y las dosis descritas en las patentes o documentos CAS nombrados en la porción Descripción de la Tecnología de este documento quedan expresamente incorporados por referencia en la medida necesaria para completar el producto . La dosis diaria media para adultos del agente neuroléptico es la siguiente. Las dosis expresamente incluyen todos los valores numéricos, sean números enteros P03/088-PUC o fracciones, dentro de los límites indicados pediátricas podrían ser menores . P03/088-PUC Componente Dosis diaria media (mg/dia/paciente) ORG-5222 0.75 a 750 SM-13 96 0.05 a 7500 Amisulprida 50 a 750 Racloprida 1 a 500 CP-361428 0.05 a 7500 Lu 35-138 0.05 a 7500 Balaperidona 0.75 a 7500 S-18327 0.5 a 100 WAY-135452 0.05 a 7500 Eplivanserina 0.1 a 2000 E-5842 1 a 2000 SR-31742 0.5 a 4000 NE-100 0.1 a 100 Osanetant 0.5 a 4000 SR-141716 0.5 a 4000 SR-48692 1 a 1000 BSF-201540 1 a 1000 BSF-190555 1 a 500 LAX-101a 0.05 a 7500 Sarizotan 0.2 a 2000 CX-691 1 a 400 SB-271046 0.05 a 1000 P03/088-PUC Las composiciones de la presente invención se pueden administrar convenientemente en una composición farmacéutica que contiene los principios activos en combinación con un excipiente adecuado . Tales composiciones farmacéuticas se pueden preparar mediante métodos y con excipientes bien conocidos en la técnica. Un compendio generalmente reconocido de tales métodos e ingredientes es Remington's Pharmaceutical Sciences, por E.W. Martin (Mark Publ . Co., 15a Ed., 1975). Esta referencia se incorpora por referencia en la medida necesaria para completar el producto. Las composiciones de la presente invención se pueden administrar por vía parenteral (por ejemplo, por inyección intravenosa, intraperitoneal , o intramuscular) , en forma tópica, por vía oral, intranasal, intravaginal o rectal, siendo la administración oral la de especial preferencia. Para la administración terapéutica oral, la composición de la invención se puede combinar con uno o más excipientes y usarse en forma de tabletas ingeribles, tabletas bucales, pastillas, cápsulas, elíxires, suspensiones, jarabes, obleas, gomas de mascar, alimentos y semejantes. Tales composiciones y preparaciones deberían contener por lo menos un 0.1% del principio activo . Por supuesto, el porcentaje de las composiciones y preparaciones se puede variar, y convenientemente puede ser P03/088-PUC entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 100% del peso de una forma de dosis unitaria dada. La cantidad de principio activo en esas composiciones terapéuticamente útiles es tal que se logra un nivel de dosis eficaz. Las tabletas, pastillas, pildoras, cápsulas y semejantes también pueden contener lo siguiente: ligantes tales como goma de tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente de desintegración tal como el almidón de maíz, almidón de papa, ácido algínico y semejantes; un lubricante tal como el estearato de magnesio; y un agente edulcorante tal como la sucrosa, fructosa, lactosa o aspartamo o un agente saborizante tal como la menta, aceite de salicilato de metilo (wintergreen) , o sabor a cereza. La lista anterior es simplemente representativa y una persona versada en la técnica podría considerar otros ligantes, excipientes, edulcorantes y semejantes. Cuando la forma de dosis unitaria es una cápsula, podría contener además de los materiales antes mencionados, un excipiente líquido tal como un aceite vegetal o un polietilenglicol . Diversos materiales adicionales podrían estar presentes en forma de revestimientos o con el fin de modificar la forma física de la forma de dosis unitaria. Por ejemplo, las tabletas, pildoras o cápsulas pueden estar revestidas con gelatina, cera, goma laca o azúcar y semejantes. Un jarabe o elixir P03/088-PUC puede contener el principio activo, sucrosa o fructosa como agente edulcorante, metil- y propilparabenos como agentes conservantes, un colorante, y saborizante tal como sabor a cereza o naranja. Por supuesto, todos los materiales usados para preparar cualquier forma de dosis unitaria deberán ser farmacéuticamente aceptables y sustancialmente no tóxicos en las cantidades empleadas. Además, los componentes activos se pueden incorporar en preparaciones y dispositivos de liberación sostenida que incluyen los que se basan en las presiones osmóticas para conseguir un perfil de liberación deseado, sin limitarse a estos. La composición de la invención, que contiene los dos principios activos, se puede administrar en la misma forma física o concomitantemente conforme a las dosis antes descritas y en los vehículos de administración antes descritos. Las dosis para cada principio activo se pueden medir independientemente y se pueden administrar como una sola dosis combinada o se pueden administrar separadamente. Se pueden administrar al mismo tiempo o en horas diferentes, siempre que ambos principios activos estén dentro del paciente en algún momento dentro de un plazo de 24 horas. La administración concomitante o concurrente significa que el paciente toma un fármaco y luego el otro dentro de unos 5 minutos . Como el obj etivo es proporcionar un alivio sintomático rápido al paciente, en la mayoría de P03/088-PUC los casos al iniciar el tratamiento se administran los dos fármacos con poco tiempo entre los dos y típicamente en forma concomitante; después la cronología de la administración de cada fármaco podría no ser tan importante . La composición de la invención se usa para tratar cualquiera de las enfermedades o trastornos del sistema nervioso central . Tales enfermedades y trastornos se definen en The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-IV (DSM-IV) (American Psychiatric Association (1995)) . El contenido de esta referencia y de todos los trastornos o enfermedades definidas quedan expresamente incorporados por referencia en la medida necesaria para completar el producto . Las enfermedades o trastornos representativos incluyen los siguientes, sin limitarse a estos: obesidad, depresión, esquizofrenia, una enfermedad relacionada al estrés (por ejemplo, trastorno general de ansiedad) , trastorno por pánico, una fobia, trastorno obsesivo-compulsivo, síndrome de estrés postraumático, depresión del sistema inmunológico, incontinencia, un problema inducido por el estrés que concierne el sistema urinario, gastrointestinal o cardiovascular (por ejemplo, incontinencia de esfuerzo) , trastornos neurodegenerativos, autismo, vómitos inducidos por quimioterapia, hipertensión, dolores de cabeza por migraña, cefaleas en acúmulos, P03/088-PUC disfunción sexual en un mamífero (por ejemplo, un ser humano) , trastorno de adicción y síndrome de abstinencia, un trastorno de adaptación, un trastorno de aprendizaje y mental asociado con la edad, anorexia nerviosa, apatía, un trastorno de déficit de atención debido a condiciones médicas generales, trastorno de déficit de atención con hiperactividad, trastorno bipolar, bulimia nerviosa, síndrome de cansancio crónico, trastorno de conducta, trastorno ciclotímico, trastorno distímico, fibromialgia y otros trastornos somatoformes, trastorno de ansiedad generalizada, un trastorno de la inhalación, un trastorno de intoxicación, un trastorno del movimiento (por ejemplo, síndrome de Tourette) , trastorno de oposición desafiante, un trastorno de dolor, neuropatía periférico, trastorno de estrés postraumático, trastorno de disforia premenstrual, un trastorno psicótico, trastorno afectivo estacional, un trastorno del sueño, un trastorno específico del desarrollo y el síndrome de inhibición selectiva de la recaptación de la serotonina (SSRI) o síndrome de agotamiento "poop out" . El tratamiento de las anteriores enfermedades o trastornos se logra mediante la administración a un mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición de la invención. En la mayoría de los casos se tratará de un ser humano, pero este documento expresamente incluye el tratamiento de animales destinados a la alimentación (por P03/088-PUC ejemplo, ganado y aves de corral) y de animales mascotas (por ejemplo, perros, gatos y caballos) . Especialmente, la composición de la invención está destinada a usarse para tratar la esquizofrenia. Se cree que la adición del inhibidor de la recaptación de la norepinefrina puede reducir significativamente los efectos secundarios asociados con los tratamientos neurolépticos para la esquizofrenia, sin que esto signifique la adhesión a alguna teoría científica específica. Se espera que la composición nueva proporcione un alivio rápido a los que sufren de las anteriores enfermedades o trastornos, con una cantidad mínima de efectos secundarios dañinos. Más específicamente, al administrar el inhibidor de la recaptación de la norepinefrina, se reduce al mínimo la incidencia de aumento de peso que típicamente está asociada con la administración de los agentes neurolépticos atípicos . La invención se describe en más detalle a través del siguiente ejemplo no limitante.

Ej emplo 1 Una composición farmacéutica se prepara mediante la combinación de reboxetina en su forma racémica o su forma enantiomérica +(S,S) con un agente neuroléptico que puede ser: (a) clozapina, (b) olanzapina, o (c) P03/088-PUC risperidona, en un excipiente farmacéuticamente aceptable. La composición contiene cantidades respectivas de reboxetina y clozapina, olanzapina o risperidona para proporcionar diariamente entre aproximadamente 0.1 mg y aproximadamente 10 mg de reboxetina y entre aproximadamente: (a) 25 a 500 mg de clozapina; o (b) 0.05 a 30 mg de olanzapina; o (c) 0.25 a 25 mg de risperidona. La composición se administra a un paciente para el tratamiento de la esquizofrenia, en forma de una, dos, tres, cuatro o seis dosis por día.

Ejemplo 2 Una primera composición farmacéutica se prepara mediante la combinación de reboxetina en su forma racémica o su forma enantiomérica +(S,S) en un excipiente farmacéuticamente aceptable para que pueda proporcionar diariamente entre aproximadamente 0.1 mg y aproximadamente 10 mg de reboxetina. Una segunda composición farmacéutica se prepara mediante la combinación de: (a) clozapina, (b) olanzapina, o (c) risperidona, en un excipiente farmacéuticamente aceptable para que pueda proporcionar diariamente entre aproximadamente: (a) 25 a 500 mg de clozapina; o (b) 0.05 a 30 mg de olanzapina; o (c) 0.25 a 25 mg de risperidona. La primera composición se administra a un paciente que padece de esquizofrenia en una P03/088-PUC dosificación de una, dos, tres, cuatro, o seis veces por día, de manera que la dosis diaria sea entre aproximadamente: (a) 25 a 500 mg de clozapina; o (b) 0.05 a 30 mg de olanzapina; o (c) 0.25 a 25 mg de risperidona. Alternativamente, la segunda composición se podría administrar primero, seguida de la administración de la primera composición como se divulga, sea al mismo tiempo o dentro de las 24 horas correspondientes.

Ej emplo 3 Se analizan grupos de 11 ratones cada uno mediante un ensayo de respuesta a la aversión condicionada, que se puede utilizar para predecir la probabilidad de efectos secundarios dañinos asociados con la administración de un agente neuroléptico . El régimen incluye un tratamiento previo con solución salina o con reboxetina (a una dosis intraperitoneal de 6 mg/kg) , y 30 minutos después se efectúa el tratamiento con solución salina o con racloprida por vía subcutánea (0.05 mg/kg o 0.10 mg/kg). Los ratones en el ensayo se someten a prueba 20 minutos después de la administración de la solución salina o la racloprida. La aversión media determinada mediante el ensayo para los seis grupos de muestra diferentes es la siguiente : P03/088-PUC MUESTRA Solución Racloprida Racloprida salina 0.05 mg/kg 0.10 mg/kg Solución salina 100 90 70 Reboxetina (6 mg/kg) 100 70 20 Habiendo descrito la invención en detalle y por referencia a sus representaciones preferidas, queda aparente que es posible introducir modificaciones y variaciones sin alejarse del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

P03/088-PUC

Claims

REIVINDICACIONES : 1. Una composición que comprende: (a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de uno o más inhibidores de la recaptación de la norepinefriña o una de sus sales farmacéuticamente eficaces; y (b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de uno o más agentes neurolépticos o una de sus sales farmacéuticamente eficaces .
2. La composición según la reivindicación 1, en donde, el componente (a) se selecciona del grupo integrado por tandamina, pirandamina, ciclazindol, fluparoxan, lortalamina, talsupram, talopram, prindamina, nomifensina, viloxazina, tomoxetina, duloxetina, venlafaxina, milnacipran y reboxetina y sus mezclas.
3. La composición según la reivindicación 2, en donde, el componente (a) es reboxetina en su forma racémica o su forma enantiomérica +(S,S) .
4. La composición según la reivindicación 3 , que contiene entre aproximadamente 0.1 mg y aproximadamente 10 mg de reboxetina.
5. La composición según la reivindicación 1, en donde, el componente (b) se selecciona del grupo integrado por la clorpromazina, haloperidol, perfenazina, tioridazina, mesoridazina, trifluoperazina, flufenazina, clozapina, olanzapina, risperidona, ziprasidona, P03/088-PUC quetiapina, sertindol, aripiprazol, sonepiprazol, blonanserina, iloperidona, perospirona, zotepina, DU-127090, ORG-5222, SM-13496, amisulprida, CP-361428, Lu 35-138, balaperidona, S-18327, WAY-135452, epli anserina, E-5842, SR-31742, NE-100, osanetant, SR-141716, SR-48692, BSF-201640, BSF-190555, LAX-101a, sarizotan, CX-691 y SB-271046 y sus mezclas.
6. La composición según la reivindicación 5, en donde, el componente (b) se selecciona del grupo integrado por la clozapina, olanzapina, risperidona y sus mezclas.
7. La composición según la reivindicación 1, en donde, el componente (a) y el componente (b) se mantienen en el mismo vehículo de administración.
8. La composición según la reivindicación 1, en donde, el componente (a) y el componente (b) se mantienen en vehículos de administración diferentes.
9. Un equipo de componentes que comprende : (a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de uno o más inhibidores selectivos de la recaptación de norepinefriña o una de sus sales farmacéuticamente eficaces; y (b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de uno o más agentes neurolépticos o una de sus sales farmacéuticamente eficaces, para usar en el tratamiento de una enfermedad o trastorno del sistema nervioso central en P03/088-PUC donde los componentes se administran juntos o secuencialmente .
10. El uso de: (a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de uno o más inhibidores selectivos de la recaptación de norepinefrina o una de sus sales farmacéuticamente eficaces; y (b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de uno o más agentes neurolépticos o una de sus sales farmacéuticamente eficaces, para usar como medicamento en el tratamiento de una enfermedad o trastorno del sistema nervioso centra1.
11. El método según la reivindicación 9 o la reivindicación 10, en donde, dicha enfermedad o trastorno se selecciona del grupo integrado por la obesidad, depresión, esquizofrenia, una enfermedad relacionada al estrés (por ejemplo, trastorno general de ansiedad) , trastorno por pánico, una fobia, trastorno obsesivo-compulsivo, síndrome de estrés postraumático, depresión del sistema inmunológico, incontinencia, un problema inducido por el estrés que afecte el sistema urinario, gastrointestinal o cardiovascular, trastornos neurodegenerativos, autismo, vómitos inducidos por quimioterapia, hipertensión, dolores de cabeza por migraña, cefaleas en acúmulos, disfunción sexual en un mamífero, P03/088-PUC trastorno de adicción y síndrome de abstinencia, un trastorno de adaptación, un trastorno de aprendizaje y mental asociado con la edad, anorexia nerviosa, apatía, un trastorno de déficit de la atención debido a condiciones médicas generales, trastorno de déficit de atención con hiperactividad, trastorno bipolar, bulimia nerviosa, síndrome de cansancio crónico, trastorno de conducta, trastorno ciclotímico, trastorno distímico, fibromialgia y otros trastornos somatoformes , trastorno de ansiedad generalizada, un trastorno de la inhalación, un trastorno de intoxicación, un trastorno del movimiento, trastorno de oposición desafiante, un trastorno de dolor, neuropatía periférico, trastorno de estrés postraumático, trastorno de disforia premenstrual, un trastorno psicótico, trastorno afectivo estacional, un trastorno del sueño, un trastorno específico del desarrollo, y síndrome de inhibición selectiva de la recaptación de la serotonina (SSRI) o síndrome de agotamiento "poop out" .
12. Un uso de la reivindicación 9 o reivindicación 10, en donde, dicha composición se administra por vía rectal, tópica, oral, sublingual, intranasal, transdérmica o parenteral.
13. Un uso de la reivindicación 9 o reivindicación 10, en donde el componente (a) y el componente (b) de dicha composición se administran P03/088-PUC simultáneamente .
14. Un uso de acuerdo con la reivindicación 9 o reivindicación 10, en donde, el componente (a) y el componente (b) de dicha composición se administran en forma concomitante .
15. Un uso según la reivindicación 9 o reivindicación 10, en donde, dicha enfermedad o trastorno comprende la esquizofrenia.
16. Un uso según la reivindicación 9 o reivindicación 10, en donde, el componente (a) de dicha composición comprende la reboxetina en su forma racémica o enantiomérica .
17. Un uso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde, se administra diariamente entre aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 10 mg de reboxetina al paciente .
18. El uso según la reivindicación 9 o la reivindicación 10, en donde, dicho agente neuroléptico se selecciona del grupo integrado por la clozapina, olanzapina, risperidona y sus mezclas.
19. Una composición integrada esencialmente por: (a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de reboxetina en su forma racémica o enantiomérica; (b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de uno o más agentes neurolépticos seleccionados del grupo P03/088-PUC integrado por la clozapina, olanzapina, risperidona y sus mezclas, o una de sus sales farmacéuticamente eficaces; en donde los componentes (a) y (b) se mantienen en el mismo vehículo de administración o en distintos vehículos de administración.
20. El uso de una composición que comprende: (a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de uno o más inhibidores de la recaptación de norepinefrina, o una de sus sales farmacéuticamente eficaces; y (b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de uno o más agentes neurolépticos o una de sus sales farmacéuticamente eficaces para preparar un medicamento destinado a tratar o prevenir las enfermedades o trastornos del sistema nervioso central.
21. El uso según la reivindicación 19, en donde, el componente (a) comprende la reboxetina en su forma racémica o enantiomérica .
22. El uso según la reivindicación 19, en donde, el componente (b) se selecciona del grupo integrado por la clozapina, olanzapina, risperidona y sus mezclas, o una de sus sales farmacéuticamente eficaces .
23. Una composición que comprende: (a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de uno o más inhibidores de la recaptación de norepinefrina o una de sus sales farmacéuticamente eficaces; y P03/088-PÜC (b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de uno o más agentes neurolépticos o una de sus sales farmacéuticamente eficaces para usar como medicamento. P03/088-PÜC