BR112020011189A2 - misturas não racêmicas e usos das mesmas - Google Patents

Abstract

A presente invenção refere-se àscomposições que compreendem misturas desiguais de (R)-amissulprida e (S)-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, em que a quantidade de (R)-amissulprida é maior do que a quantidade de (S)-amissulprida, composições e medicamentos compreendendo as mesmas, utilizados para o tratamento de várias doenças e transtornos, e métodos de seu uso para o tratamento de várias doenças e transtornos, incluindo, mas não limitado aos regimes de dosagem. Além disso, são fornecidas várias formulações das mesmas, incluindo, mas não limitado às formulações que empregam polimorfos de amissulprida enantiomérica.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “MISTURAS NÃO RACÊMICAS E USOS DAS MESMAS”.

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção refere-se às composições farmacêuticas de amissulprida não racêmica e a métodos e usos das mesmas.

ANTECEDENTES

[0002] A amissulprida é um membro da classe química benzamida e possui o nome químico 4-amino-N-[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]-5- etilsulfonil-2-metóxi-benzamida. A estrutura química da amissulprida é como se segue: H2N O

N O H N S O O .

[0003] Existe uma necessidade de melhores tratamentos de transtornos psiquiátricos e de humor, incluindo transtorno bipolar e, em particular, depressão associada ao transtorno bipolar. Por exemplo, os psiquiatras indicam que ao redor de 25% dos pacientes em todos os transtornos bipolares são refratários durante um episódio maníaco, enquanto que ao redor de 70% são refratários durante um episódio depressivo. Assim, há uma necessidade de fármacos que diminuem os sintomas depressivos em pacientes bipolares.

[0004] Os antagonistas dos receptores da dopamina são uma classe de fármacos utilizados para tratar transtornos psiquiátricos, no entanto, os níveis eficazes de ocupação de D2 também estão relacionados a efeitos colaterais deletérios. Portanto, existe também uma necessidade com relação a fármacos para o sistema nervoso central (CNS) e, em particular, fármacos psiquiátricos para o tratamento de depressão e doenças e transtornos com um componente depressivo, que fornecem um efeito terapêutico sem ou com efeitos colaterais reduzidos e, em particular, efeitos colaterais associados a ocupação do receptor da dopamina D2.

[0005] A amissulprida racêmica é vendida sob o nome comercial Solian® como comprimido de 400 mg e como uma solução para o tratamento de transtornos esquizofrênicos agudos e crônicos, nos quais sintomas positivos (tais como delírios, alucinações, transtornos do pensamento) e/ou sintomas negativos (tais como efeito contundente, distanciamento emocional e social) são proeminentes, incluindo pacientes caracterizados por sintomas negativos predominantes, com uma dose diária total recomendada de 400 a 800mg. No entanto, eventos adversos relacionados ao movimento, incluindo tremor, rigidez, hipocinesia, hipersalivação, acatisia e discinesia são listados como “muito comuns” no rótulo da amissulprida racêmica na faixa de dosagem de 400 a 800 mg/dia. Tais como sintomas extrapiramidais são comumente associados a fármacos antipsicóticos que empregam bloqueio de receptores de dopamina. Tipicamente, os sintomas extrapiramidais são observados com alta ocupação de receptores de dopamina, por exemplo, com ao redor de 70 a 75% de ocupação. Outros efeitos colaterais associados à amissulprida racêmica incluem prolongamento do intervalo QT e aumento da prolactina, que podem levar a galactorréia, amenorréia, ginecomastia, dor na mama, disfunção erétil. Portanto, há necessidade de melhores fármacos psiquiátricos com efeitos colaterais reduzidos.

[0006] Existe uma necessidade de uma composição de amissulprida que reduza eventos adversos e um maior perfil de segurança. Existe uma necessidade adicional de uma composição de amissulprida que possa eficazmente tratar sintomas bipolares acompanhados com depressão com mais eficácia do que as formulações atuais. Existe ainda uma necessidade adicional de uma formulação de amissulprida que seja otimizada para antagonizar o receptor de dopamina D2 associado a sintomas bipolares e otimizada separadamente para antagonizar o receptor de serotonina 5-HT 7 associado com os sintomas de depressão.

SUMÁRIO

[0007] Estes e outros objetivos da presente invenção fazem uso da descoberta inesperada pelos inventores de que os isômeros de amissulprida R e S possuem propriedades diferentes que foram inesperadas. O isômero R é um antagonista seletivo da serotonina. Em contraste, o isômero S é um antagonista da dopamina D2 altamente seletivo. Os presentes inventores fornecem composições de amissulprida adaptadas para fornecer efeitos de antagonismo específicos contra os receptores de dopamina D2 e os receptores 5- HT7 independentes um do outro. Em vários aspectos e modalidades, as composições de amissulprida fornecem a capacidade de ajustar a atividade de antagonismo dos receptores de dopamina D2 e 5-HT7 e reduzir os efeitos adversos associados à amissulprida racêmica de quantidades de dosagem totais comparáveis. Os efeitos adversos associados com a amissulprida racêmica incluem, mas não são limitados a estes, sintomas extrapiramidais (EPS), acatisia, sedação, parâmetros metabólicos tais como ganho de peso, glicose e lipídios, eventos relacionados à prolactina, disfunção sexual e depressão maníaca. Em vários aspectos e modalidades, o grau de redução é determinado pela relação de R para S de amissulprida na composição e pela quantidade total de dosagem.

[0008] Os inventores do presente pedido de patente descobriram que a (R)-amissulprida está associada aos receptores de serotonina 5- HT7, em que a atividade serotoninérgica da (R)-amissulprida possui um efeito antidepressivo. O antagonismo da dopamina D2 reside principalmente na (S)-amissulprida e o antagonismo da D2 pode ajudar a controlar os sintomas positivos que podem surgir como um resultado do tratamento da depressão. Os inventores descobriram o enriquecimento dos benefícios do transtorno de humor da serotonina, enquanto minimiza os efeitos colaterais mediados por D2 utilizando uma relação não racêmica de (R)-amissulprida e (S)-amissulprida para tratar pacientes com transtorno bipolar e, em particular, depressão associada ao transtorno bipolar. Os inventores descobriram que as relações não racêmicas de amissulprida R:S podem fornecer atividade antagonista 5-HT7 suficiente, enquanto reduz o nível de antagonismo D2 para o nível associado ao benefício antidepressivo, alcançando assim eficácia serotoninérgica enquanto limita os efeitos colaterais indesejáveis associados com D2. A administração de uma composição tendo uma quantidade maior de R do que S de amissulprida fornece nova farmacologia que confere benefícios antidepressivos significativos com efeitos colaterais relacionados à D2 reduzidos em pacientes com transtorno bipolar.

[0009] Foi descoberto inesperadamente que benefícios podem ser obtidos a partir de misturas desiguais da (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)- amissulprida ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, em que a quantidade de (R)-(+)-amissulprida é maior do que a quantidade de (S)-(-)-amissulprida. Foi descoberto que a atividade serotoninérgica de (R)-(+)-amissulprida possui um efeito antidepressivo. Também foi descoberto que os enantiômeros de amissulprida possuem diferentes estereosseletividades entre os receptores da dopamina D2 e serotonina 5-HT7, de tal modo que as potências relativas das misturas dos enantiômeros de amissulprida podem ser alteradas para aumentar a potência da serotonina 5-HT7 em relação à potência do receptor da dopamina D2 e concomitantemente fornecer composições eficazes, métodos de tratamento, métodos de inibição de receptores e medicamentos enquanto diminui os efeitos colaterais indesejáveis associados a um ou ambos os enantiômeros.

[0010] Foi descoberto que certas misturas desiguais de (R)-(+)- amissulprida e (S)-(-)-amissulprida ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, em que a quantidade de (R)-(+)-amissulprida é maior do que a quantidade de (S)-(-)-amissulprida, podem fornecer uma abordagem para o tratamento de transtornos do humor, transtornos psiquiátricos e/ou transtornos mistos do humor/psicóticos, mediante o aumento da proporção de antagonismo 5-HT7 fornecido por (R)-amissulprida em relação ao bloqueio de D2 fornecido pela (S)- amissulprida, a fim de direcionar mais eficazmente os sintomas de humor e cognitivos, enquanto ainda mantém os benefícios ansiolíticos e antipsicóticos do bloqueio de D2 e concomitantemente a redução dos efeitos colaterais extrapiramidais relacionados à dopamina.

[0011] Os presentes inventores demonstraram que o R- enantiômero é altamente estereosseletivo para os receptores de serotonina 5-HT7, de modo que o antagonismo de 5-HT7 observado com a amissulprida pode ser atribuído quase exclusivamente ao r- enantiômero. Além disso, os presentes inventores conduziram estudos de polissonografia pré-clínica (PSG) em ratos que demonstram supressão do movimento rápido dos olhos (REM) com R-amissulprida, com resultados consistentes com os efeitos relatados para os antagonistas seletivos de 5-HT7. Além disso, os presentes inventores mostraram em voluntários humanos saudáveis que a R-amissulprida demonstra uma supressão clinicamente expressiva e estatisticamente significativa do sono REM, similar ao que foi observado com outros antagonistas seletivos de 5-HT7 em estudos com seres humanos.

[0012] Os presentes inventores demonstraram que o S- enantiômero é altamente estereosseletivo para os receptores de dopamina D2 com experiências de formação de imagem por PET de primatas não humanos in vivo. Da mesma forma, os presentes inventores mostraram em voluntários humanos saudáveis que a S- amissulprida demonstra ocupação clinicamente expressiva do receptor D2 dependente da dose.

[0013] Em vários aspectos e modalidades, são fornecidas várias composições, formulações, métodos e medicamentos que compreendem e/ou empregam misturas desiguais da (R)-(+)- amissulprida e (S)-(-)-amissulprida ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, em que a quantidade de (R)-(+)-amissulprida é maior do que a quantidade de (S)-(-)-amissulprida, que pode fornecer a atividade antidepressiva descoberta de (R)-(+)-amissulprida enquanto mantém a atividade de estabilização do humor da (S)-(-)- amissulprida e minimiza os efeitos colaterais indesejáveis associados com os níveis mais elevados de bloqueio do receptor da dopamina D2 associado com a (S)-(-)-amissulprida.

[0014] Foi descoberto pelos inventores que, em vários aspectos e modalidades da presente invenção, uma combinação de dose fixa de enantiômeros de amissulprida, definida em várias modalidades pela contribuição da ocupação de 5-HT7 em relação à ocupação de D2 apresenta benefício clínico por permitir que os médicos tratem indivíduos com uma farmacodinâmica dominante em 5-HT7, enquanto ainda mantém uma atividade de dopamina D2 subjacente à receptividade de dose para um benefício clínico combinado e em várias modalidades melhorado em transtornos depressivos.

[0015] Visto que os isômeros R e S são preparados separadamente, é possível personalizar as formulações para fornecer o antagonismo de D2 desejado separadamente do antagonismo de 5- HT7 mediante a alteração da relação dos isômeros R e S na formulação. Essa personalização não é possível com a amissulprida racêmica. A presente invenção em vários aspectos e modalidades leva em conta formulações que podem evitar os problemas tradicionalmente associados à mistura racêmica.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0016] As FIGS 1A-1C apresentam vários dados analíticos in vitro para a inibição da atividade de ligação de radioligante pela amissulprida racêmica, (R)-amissulprida e (S)-amissulprida e várias misturas de (R)-amissulprida e (S)-amissulprida; onde a FIG 1A apresenta dados sobre a % de inibição da ligação ao receptor de dopamina D2; a FIG 1B apresenta dados sobre a % de inibição da ligação ao receptor de serotonina 5-HT7; e a FIG 1C apresenta dados sobre a afinidade relativa do receptor (5-HT7:D2) para várias misturas de (R)-amissulprida e (S)-amissulprida.

[0017] A FIG 2 apresenta dados analíticos sobre os efeitos in vivo da (R)-amissulprida em um teste de natação forçada em ratos, em comparação com veículo e imipramina.

[0018] As FIGS. 3A e 3B apresentam dados analíticos sobre os efeitos in vivo da (R)-amissulprida na supressão do tempo de sono REM em ratos; a FIG 3A apresenta dados comparando o veículo com 10 mg/kg e 100 mg/kg de (R)-amissulprida, e a FIG 3B apresenta dados comparando o veículo com 10 mg/kg, 30 mg/kg e 100 mg/kg de (R)-amissulprida.

[0019] As FIGS 3C, 3D e 3E apresentam dados analíticos sobre os efeitos in vivo da relação 85:5 (R:S-amissulprida) e amissulprida racêmica (50:50 R:S-amissulprida) na supressão do tempo de sono REM em ratos. A FIG 3C apresenta dados comparando o veículo com 30 mg/kg e 100 mg/kg da relação 85:15 (R:S-amissulprida) e amissulprida racêmica no tempo de sono REM (min). A FIG 3D apresenta dados comparando o veículo com 30 mg/kg e 100 mg/kg da relação 85:15 (R:S-amissulprida) e amissulprida racêmica no tempo de sono NREM (min). A FIG 3E apresenta dados comparando o veículo com 30 mg/kg e 100 mg/kg da relação 85:15 (R:S-amissulprida) e amissulprida racêmica no tempo WAKE (min).

[0020] A FIG 4 apresenta dados analíticos de estudos clínicos em seres humanos sobre os efeitos da ligação de (S)-amissulprida aos receptores de dopamina D2 no cérebro de voluntários humanos utilizando a formação de imagem PET.

[0021] A FIG 5 apresenta dados analíticos de estudos clínicos em seres humanos sobre os efeitos da (R)-amissulprida na supressão do sono REM em voluntários humanos utilizando PSG para registrar os estágios do sono.

[0022] As FIGS 6A, 6B e 6C apresentam dados analíticos sobre os efeitos de misturas de amissulprida; onde a FIG 6A apresenta dados de estudos clínicos em seres humanos sobre a ligação aos receptores de dopamina D2 de uma relação de 85:15 através da porcentagem em peso (% p/p) de (R)-amissulprida a (S)-amissulprida, a FIG 6B ilustra dados sobre uma racêmica (relação 50:50 pela mistura da porcentagem em peso de (R)-amissulprida para (S)-amissulprida) e a FIG 6C ilustra a sobreposição substancial do efeito de 5-HT7 com 30% a 50% de ocupação do receptor D2 que pode ser alcançada com a administração de uma relação de 85:15 em porcentagem em peso (% p/p) da mistura de (R)-amissulprida para (S)-amissulprida. Na FIG 6B as designações mg dentro do campo do gráfico indicam a quantidade do enantiômero indicado na mistura racêmica. Na FIG 6C, os círculos sombreados em cinza são os dados para (S)-amissulprida da FIG 6B tralados em gráfico no eixo x da FIG 6C como a quantidade total de mg necessária para liberar a quantidade indicada de (S)-amissulprida na (R)-amissulprida:(S)-amissulprida (85:15), os círculos sombreados escuros são os dados para (R)-amissulprida da FIG 6B traçados em gráfico no eixo x da FIG 6C como a quantidade total de mg necessária para liberar a quantidade indicada de (R)-amissulprida na mistura de

(R)-amissulprida:(S)-amissulprida (85:15), e os símbolos de losango branco são dados para administração de uma relação de 85:15 em mistura de percentual em peso (% p/p) de (R)-amissulprida para (S)- amissulprida.

[0023] As FIGS 7A-7C apresentam vários dados e imagens analíticas para os cristais da Forma A de (R)-amissulprida, em que a FIG 7A apresenta um termograma de DSC; a FIG 7B um padrão XRPD; e a FIG 7C uma imagem micrográfica.

[0024] As FIGS 8A-8D apresentam vários dados e imagens analíticas para os cristais da Forma A' de (S)-amissulprida, em que a FIG 8A apresenta um termograma DSC; a FIG 8B um padrão XRPD; a FIG 8C uma imagem de micrografia; e a FIG 8D uma isotérmica de sorção de água DVS.

[0025] A FIG 9 é um espectro de RMN de uma base livre de R-4- Amino-N-[(1-etil-2-pirrolidinil)metil]-5-(etilsulfonil)-2-metoxibenzamida da forma cristalina A.

[0026] A FIG 10 é um espectro de RMN de uma base livre de S-4- Amino-N-[(1-etil-2-pirrolidinil)metil]-5-(etilsulfonil)-2-metoxibenzamida da forma cristalina A'.

[0027] A FIG 11A é um espectro de RMN de uma base livre de R- 4-Amino-N-[(1-etil-2-pirrolidinil)metil]-5-(etilsulfonil)-2-metoxibenzamida da forma cristalina A, e a FIG 11B ilustra a sequência numérica utilizada para a atribuição de picos na FIG 11A. 13

[0028] A FIG 12A é um espectro de C RMN de uma base livre de R-4-Amino-N-[(1-etil-2-pirrolidinil)metil]-5-(etilsulfonil)-2- metoxibenzamida da forma cristalina A; e a FIG 12B ilustra o esquema numérico utilizado para a atribuição de picos na FIG 12A.

[0029] A FIG 13A é um espectro de RMN de uma base livre de S- 4-Amino-N-[(1-etil-2-pirrolidinil)metil]-5-(etilsulfonil)-2-metoxibenzamida da forma cristalina A', e a FIG 13B ilustra a sequência numérica utilizada para a atribuição de picos na FIG 13A. 13

[0030] A FIG 14A é um espectro de C RMN de uma base livre de S-4-Amino-N-[(1-etil-2-pirrolidinil)metil]-5-(etilsulfonil)-2- metoxibenzamida da forma cristalina A', e A FIG 14B ilustra o esquema numérico utilizado para a atribuição de picos na FIG 14A.

[0031] As FIGS 15A, 15B e 15C apresentam dados analíticos sobre os efeitos das misturas de amissulprida.

[0032] A FIG 15A apresenta dados de estudos clínicos em seres humanos sobre os efeitos da (R)-amissulprida (círculos escuros) no 5- HT7 mostrados pela supressão do sono REM do Exemplo 5, onde o eixo x no gráfico superior é 50:50 amissulprida racêmica, e o eixo x no gráfico inferior é a relação 85:15 em porcentagem em peso (% p/p) de R:S-amissulprida.

[0033] A FIGURA 15B apresenta dados de estudos clínicos em seres humanos sobre a ligação aos receptores de dopamina D2 de (S)-amissulprida e uma relação 85:15 em porcentagem em peso (% p/p) de (R)-amissulprida para (S)-amissulprida. O eixo x no gráfico superior é 50:50 amissulprida racêmica. O gráfico superior mostra a quantidade de (S)-amissulprida (círculos cinzentos) na ocupação de D2 com base nos dados do Exemplo 4. O eixo x no gráfico inferior é a relação 85:15 de (R)-amissulprida para (S)-amissulprida, que mostra a quantidade de (S)-amissulprida (círculos cinzentos) e a relação 85:15 (losangos brancos) na ocupação de D2 com base nos dados do Exemplo 4 e Exemplo 6, respectivamente.

[0034] A FIG 15C ilustra a sobreposição substancial do efeito de 5- HT7 com 30% a 50% de ocupação do receptor D2 que pode ser alcançada com a administração de uma relação de 85:15 por uma mistura percentual em peso (% p/p) de (R)-amissulprida para (S)- amissulprida. O eixo x no gráfico superior é a quantidade total de amissulprida racêmica. As designações de mg indicam a quantidade do enantiômero indicado na mistura racêmica. Os círculos sombreados em cinza são os dados para (S)-amissulprida do Exemplo 4, mostrando o efeito da (S)-amissulprida na ocupação de D2. Os círculos escuros são os dados para (R)-amissulprida do Exemplo 5, mostrando o efeito da (R)-amissulprida sobre o 5-HT7. O eixo x no gráfico inferior é a quantidade total da relação 85:15 R:S amissulprida. As designações de mg indicam a quantidade do enantiômero indicado na mistura da relação 85:15. Os círculos sombreados em cinza são os dados para (S)-amissulprida do Exemplo 4, mostrando o efeito da (S)- amissulprida na ocupação de D2. Os círculos escuros são os dados para (R)-amissulprida do Exemplo 5, mostrando o efeito da (R)- amissulprida sobre o 5-HT7. Os losangos brancos são dados para a relação 85:15 R:S amissulprida do Exemplo 6 (ocupação de D2).

[0035] A FIGURA 16 apresenta um XRPD calculado com base na determinação da estrutura cristalina única para a Forma A de (R)- amissulprida.

[0036] A FIGURA 17 apresenta um XRPD calculado com base na determinação da estrutura cristalina única para a Forma A' de (S)- amissulprida.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0037] A presente invenção refere-se às composições farmacêuticas compreendendo misturas desiguais de enantiômeros de amissulprida, medicamentos para o tratamento de um transtorno compreendendo misturas desiguais de enantiômeros de amissulprida, métodos de tratamento de um transtorno em um indivíduo com composições farmacêuticas compreendendo misturas desiguais de enantiômeros de amissulprida, métodos de inibição da atividade de dopamina D2 e da atividade da serotonina 5-HT7 em um indivíduo com composições farmacêuticas compreendendo misturas desiguais de enantiômeros de amissulprida.

[0038] Em vários aspectos, o transtorno tratado pelos medicamentos e métodos da presente invenção compreende um ou mais de um: transtorno psiquiátrico; transtorno de humor; transtorno depressiva; como tratamento adjuvante do transtorno depressivo grave; transtorno bipolar; depressão bipolar; esquizofrenia; sintomas negativos de esquizofrenia; depressão resistente ao tratamento (TRD); transtorno esquizoafetivo; transtorno de ansiedade; transtorno obsessivo-compulsivo; transtornos de comportamento associados a um transtorno neurocognitivo; transtorno de conduta; transtorno neurológico; transtorno do movimento induzido por medicação; e transtorno motor.

[0039] A amissulprida possui um único centro assimétrico e, como um resultado, existe em duas formas enantioméricas: R-4-Amino-N- [(1-etil-2-pirrolidinil)metil]-5-(etilsulfonil)-2-metoxibenzamida (também referida como: (R)-(+)-4-amino-N-[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]-5- (etilsulfonil)-2-metoxibenzamida, e sob o nome IUPAC como 4-amino- 5-(etanossulfonil)-N-{[(2R)-1-etilpirrolidin-2-il]metil}-2- metoxibenzamida), aqui abreviada como (R)-(+)-amissulprida ou (R)- amissulprida; e S-4-Amino-N-[(1-etil-2-pirrolidinil)metil]-5-(etilsulfonil)-2- metoxibenzamida (também referida como: (S)-(-)-4-amino-N-[(1- etilpirrolidin-2-il)metil]-5-(etilsulfonil)-2-metoxibenzamida, e sob o nome IUPAC como 4-amino-5-(etanossulfonil)-N-{[(2S)-1-etilpirrolidin-2- il]metil}-2-metoxibenzamida), aqui abreviada como (S)-(-)-amissulprida ou (S)-amissulprida. Essas duas formas enantioméricas possuem as seguintes estruturas químicas: H2N O

N O H N S

O O R-4-Amino-N-[(1-etil-2-pirrolidinil)metil]-5-(etilsulfonil)-2-

metoxibenzamida, (R)-amissulprida H2 N O

N O H N S

O O S-4-Amino-N-[(1-etil-2-pirrolidinil)metil]-5-(etilsulfonil)-2-metoxibenzamida, (S)-amissulprida

[0040] Os efeitos colaterais relacionados com a dopamina D2 são bem conhecidos da experiência clínica. Observou-se que a incidência de efeitos colaterais extrapiramidais aumenta quando a ocupação excede o limite de 80% e estudos têm mostrado que efeitos colaterais extrapiramidais ocorrem mesmo ao redor de 70 a 75% de ocupação (G. Grunder, et al., Nature, 8, 198-202, (2009); Nyberg, et al., Am. J. Psychiatry, 156, 873-875 (1999); Farde, et al. Arch. Gen. Psychiatry, 49, 538-544 (1992)). No entanto, acredita-se que a ocupação muito elevada do receptor D2/3 não esteja apenas associada, mas geralmente necessária para a eficácia contra os sintomas positivos da esquizofrenia, e que os efeitos antipsicóticos dos antagonistas dos receptores da dopamina ocorram dentro de uma janela terapêutica entre 60 e 80% da ocupação do receptor D2/3 estriatal. (G. Grunder, et al., Nature, 8, 198-202, (2009)).

[0041] Os efeitos colaterais relacionados com a dopamina D2 também são conhecidos da experiência clínica com amissulprida racêmica e incluem sintomas extrapiramidais (EPS), discinesia tardia (TD) e acatisia. (C. Coulouvrat et al., International Clinical Psychopharmacology, Vol 14, No. 4, 209-218 (1999)). Foi determinado que, em geral, a ocupação de D2 maior do que 67% resulta em efeitos colaterais que limitam a capacidade da farmacodinâmica subjacente de 5-HT7 de contribuir para o benefício clínico em função da dose. (Farde, et al. Arch. Gen. Psychiatry, 49, 538-544 (1992). O impacto da ocupação de D2 está associado à idade com eventos de EPS observados em pacientes mais velhos com Alzheimer em ocupações de cerca de 60%; respostas clinicamente significativas foram observadas em ocupações de 43% (Reeves et al., Brain,140, 1117- 1127). Resultados similares também foram obtidos em pacientes mais velhos em geral (Uchida et al., The American J. of Geriatic Pyschiatry, 22 (1) 1007-1016).

[0042] Os antagonistas seletivos da serotonina 5-HT7 são conhecidos de modular o sono de movimento rápido dos olhos (REM) em roedores e seres humanos (Bonaventure et al, 2012). Em geral, a supressão do REM é entendida como um biomarcador de translação da atividade similar ao antidepressivo serotonérgico apropriada para selecionar doses humanas. O receptor 5-HT7 foi mostrado, por meio de várias ferramentas farmacológicas (agonistas e antagonistas específicos de receptores) e pelo uso de modelos neutralizados, de estar envolvido na regulação central do sono e ritmos circadianos, humor e cognição. Esses mesmos três domínios são frequentemente prejudicados criticamente em transtornos do humor, tais como transtorno depressivo grave e transtorno bipolar, assim como em transtornos psicóticos.

[0043] No decorrer de várias experiências, os presentes inventores descobriram inesperadamente que um benefício pode ser obtido a partir de misturas desiguais de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)- amissulprida, ou seus sais farmaceuticamente aceitável, em que a quantidade de (R)-(+)-amissulprida é maior do que a quantidade de (S)-(-)-amissulprida. Foi descoberto que a atividade serotoninérgica de (R)-(+)-amissulprida possui um efeito antidepressivo. Também foi descoberto que os enantiômeros de amissulprida possuem diferentes estereosseletividades entre os receptores de dopamina D2 e serotonina 5-HT7, de tal modo que as potências relativas das misturas dos enantiômeros de amissulprida podem ser alteradas para aumentar a potência da serotonina 5-HT7 em relação à potência do receptor da dopamina D2, e concomitantemente fornecer composições, métodos de tratamento, métodos de inibição de receptores e medicamentos eficazes enquanto diminui os efeitos colaterais indesejáveis associados a um ou mais dos enantiômeros.

[0044] Foi descoberto que certas misturas desiguais de (R)-(+)- amissulprida e (S)-(-)-amissulprida ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, em que a quantidade de (R)-(+)-amissulprida é maior do que a quantidade de (S)-(-)-amissulprida, podem fornecer uma abordagem para o tratamento de transtornos do humor, transtornos psiquiátricos e/ou transtornos mistos do humor/psicóticos, através do aumento da proporção de antagonismo de 5-HT7 fornecido por (R)-amissulprida em relação ao bloqueio de D2 fornecido por (S)- amissulprida, a fim de direcionar mais eficazmente os sintomas cognitivos e de humor enquanto ainda mantém os benefícios ansiolíticos e antipsicóticos do bloqueio de D2, ao mesmo tempo que reduz concomitantemente os efeitos colaterais extrapiramidais relacionados com a dopamina.

[0045] Os presentes inventores demonstraram que o R- enantiômero é altamente estereosseletivo para os receptores de serotonina 5-HT7, de tal modo que o antagonismo de 5-HT7 observado com a amissulprida pode ser atribuído quase exclusivamente ao R-enantiômero. Além disso, os presentes inventores conduziram estudos de polissonografia pré-clínica (PSG) em ratos que demonstram supressão do REM com R-amissulprida, com resultados consistentes com os efeitos relatados para os antagonistas seletivos de 5-HT7. Além disso, os presentes inventores mostraram em voluntários humanos saudáveis que a R-amissulprida demonstra uma supressão clinicamente expressiva e estatisticamente significativa do sono REM, similar ao que foi observado com outros antagonistas seletivos de 5-HT7 em estudos com seres humanos.

[0046] Os presentes inventores demonstraram que o S- enantiômero é altamente estereosseletivo para os receptores de dopamina D2 com experiências in vivo de formação de imagem por PET primata não humano. Da mesma forma, os presentes inventores mostraram em voluntários humanos saudáveis que a S-amissulprida demonstra ocupação do receptor D2 dependente da dose clinicamente expressiva.

[0047] Em vários aspectos e modalidades, são fornecidas várias composições, formulações, métodos e medicamentos compreendendo e/ou empregando misturas desiguais da (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)- amissulprida ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, em que a quantidade de (R)-(+)-amissulprida é maior do que a quantidade de (S)-(-)-amissulprida, que pode fornecer a atividade antidepressiva descoberta da (R)-(+)-amissulprida enquanto mantém a atividade de estabilização do humor da (S)-(-)-amissulprida enquanto minimiza os efeitos colaterais indesejáveis associados com níveis mais elevados de bloqueio do receptor D2 da dopamina associado com a (S)-(-)- amissulprida.

[0048] Foi descoberto pelos inventores que, em vários aspectos e modalidades da presente invenção, uma combinação de dose fixa de enantiômeros de amissulprida, definida em várias modalidades pela contribuição da ocupação de 5-HT7 em relação à ocupação de D2, apresenta benefício clínico permitindo que os médicos tratem indivíduos com uma farmacodinâmica dominante em 5-HT7, enquanto ainda mantém uma atividade de D2 subjacente à dopamina responsiva à dose para um benefício clínico combinado e em várias modalidades melhorado nos transtornos depressivos.

[0049] As presentes composições compreendem uma mistura desigual de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, em que a quantidade de (R)-(+)-amissulprida é maior do que a quantidade de (S)-(-)- amissulprida, e a relação de (R)-(+)-amissulprida para (S)-(-)- amissulprida ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, está em uma relação eficaz para fornecer em um indivíduo após a administração: uma ocupação de receptores de dopamina D2 entre cerca de 20% e cerca de 60%; e uma supressão do tempo no sono de movimento rápido dos olhos (REM) é caracterizada, por exemplo, por um ou mais dos seguintes: (a) uma diminuição do sono REM em um período maior do que cerca de 10 minutos; (b) uma latência para o sono REM em um período maior do que cerca de 20 minutos ou (c) uma diminuição no tempo total de sono REM em relação ao tempo total de sono em um período maior do que cerca de 5%. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(- )-amissulprida está entre cerca de 50 mg e cerca de 1000 mg, em várias modalidades entre cerca de 200 mg e cerca de 700 mg, e em várias modalidades entre cerca de 350 mg e cerca de 700 mg.

Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está entre cerca de 100 mg e cerca de 800 mg.

Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)- amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está entre cerca de 100 mg e cerca de 600 mg.

Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)- (+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 100 mg.

Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)- amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 200 mg.

Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)- amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 300 mg.

Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(- )-amissulprida está ao redor de 400 mg.

Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 500 mg. Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 600 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)- (+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 700 mg.

[0050] As quantidades relativas de amissulprida R e S na composição são selecionadas de modo que a ocupação de D2 seja de cerca de 20% a cerca de 60%. Ocupações acima de 65% estão associadas a eventos adversos. Considerando os eventos adversos, em algumas modalidades, a quantidade de isômero S na composição não deve exceder a quantidade necessária para alcançar cerca de 60% ou cerca de 50% de ocupação de D2. Em algumas modalidades, o isômero S mínimo deve ser suficiente para alcançar cerca de 20% a cerca de 25% de ocupação de D2. Em algumas modalidades, o isômero S mínimo é suficiente para alcançar ao redor de 30% de ocupação de D2.

[0051] A quantidade de R-amissulprida administrada deve ser suficiente para alcançar uma redução no tempo em que um paciente passa no tempo de sono REM de pelo menos cerca de 10 minutos a cerca de 45 minutos, cerca de 15 minutos a 30 minutos ou cerca de 18 minutos a cerca de 31 minutos.

[0052] Em algumas modalidades, as relações relativas de isômeros R:S em uma composição de amissulprida são de cerca de 63:37 a cerca de 95:5 em peso de base livre. Em algumas modalidades, a relação de R:S é de cerca de 77:23 a cerca de 93:7 em peso de base livre. Em algumas modalidades, a relação de R:S é de cerca de 74:26 a cerca de 92:8 em peso de base livre. Em algumas modalidades, a relação de R:S é de cerca de 65:35 a cerca de 88:12 em peso de base livre. Em algumas modalidades, a relação de R:S é de cerca de 75:25 a cerca de 88:12 em peso de base livre. Em algumas modalidades, a relação de R:S é de cerca de 80:20 a cerca de 88:12 em peso de base livre. Em algumas modalidades, a relação de R:S é de cerca de 80:20 a cerca de 90:10 em peso de base livre. Em várias modalidades, a relação de R:S é de cerca de 85:15 em peso de base livre.

[0053] Em vários aspectos, as composições da presente invenção compreendem uma mistura desigual de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)- amissulprida ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, em que a quantidade de (R)-(+)-amissulprida é maior do que a quantidade de (S)-(-)-amissulprida e a relação de (R)-(+)-amissulprida para (S)-(-)- amissulprida ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, está em uma relação eficaz para fornecer em um indivíduo após administração a inibição da atividade da dopamina D2 e da atividade da serotonina 5-HT7 em dito indivíduo, de tal modo que a relação da constante inibidora do receptor da serotonina 5-HT7 para a constante inibidora do receptor da dopamina D2 esteja na faixa entre cerca de 2 a cerca de 6. Em várias modalidades, a relação da constante inibidora do receptor de serotonina 5-HT7 para a constante inibidora do receptor de dopamina D2 está na faixa entre cerca de 3 a cerca de 5; e em várias modalidades, a relação da constante inibidora do receptor de serotonina 5-HT7 para a constante inibidora do receptor de dopamina D2 está ao redor de 4. Em várias modalidades, a constante inibidora do receptor de dopamina D2 está na faixa entre cerca de 11 nM a cerca de 20 nM e a constante inibidora do receptor de serotonina 5- HT7 situa-se entre cerca de 40 nM e cerca de 85 nM. Em várias modalidades, a constante inibidora do receptor da dopamina D2 está na faixa entre cerca de 15 nM a cerca de 20 nM e a constante inibidora do receptor da serotonina 5-HT7 está na faixa entre cerca de 50 nM a cerca de 80 nM. Em várias modalidades, a constante inibidora do receptor da dopamina D2 está ao redor de 17 nM e a constante inibidora do receptor da serotonina 5-HT7 está ao redor de 66 nM. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está entre cerca de 50 mg e cerca de 1000 mg, em várias modalidades entre cerca de 200 mg e cerca de 700 mg, e em diversas modalidades de preferência entre cerca de 350 mg e cerca de 700 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)- amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está entre cerca de 100 mg e cerca de 800 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)- (+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está entre cerca de 100 mg e cerca de 600 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 100 mg. Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)- amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 200 mg. Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)- amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 300 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(- )-amissulprida está ao redor de 400 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 500 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 600 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)- (+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 700 mg. Em várias modalidades, essas composições compreendem uma relação de (R)-(+)-amissulprida para (S)-(-)-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, que está na faixa de cerca de 80:20 a cerca de 90:10 em peso de base livre; e de preferência em diversas modalidades, a relação está ao redor de 85:15 em peso de base livre.

[0054] Em vários aspectos, as composições da presente invenção compreendem uma relação de (R)-(+)-amissulprida para (S)-(-)-

amissulprida ou sais seus farmaceuticamente aceitáveis, que está na faixa entre cerca de 80:20 a cerca de 90:10 em peso de base livre.

Em várias modalidades, as composições compreendem uma relação de (R)-(+)-amissulprida para (S)-(-)-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, que está ao redor de 85:15 em peso de base livre.

Em várias modalidades, as composições compreendem uma relação de (R)-(+)-amissulprida para (S)-(-)- amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, que está na faixa entre cerca de 63:37 a cerca de 95:5 em peso de base livre.

Em várias modalidades, as composições compreendem uma relação de (R)-(+)-amissulprida para (S)-(-)-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, que está na faixa entre cerca de 77:23 a cerca de 93:7 em peso de base livre.

Em várias modalidades, as composições compreendem uma relação de (R)-(+)- amissulprida para (S)-(-)-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, que está na faixa entre cerca de 74:26 a cerca de 92:8 em peso de base livre.

Em várias modalidades, as composições compreendem uma relação de (R)-(+)-amissulprida para (S)-(-)-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, que está na faixa entre cerca de 65:35 a cerca de 88:12 em peso de base livre.

Em várias modalidades, as composições compreendem uma relação de (R)-(+)-amissulprida para (S)-(-)- amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, que está na faixa de cerca de 75:25 a cerca de 88:12 em peso de base livre.

Em diversas modalidades, as composições compreendem uma relação de (R)-(+)-amissulprida para (S)-(-)-amissulprida ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, que está na faixa entre cerca de 80:20 a cerca de 88:12 em peso de base livre.

Em várias modalidades, as composições compreendem uma relação de (R)-(+)- amissulprida para (S)-(-)-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, que está na faixa entre cerca de 80:20 a cerca de 90:10 em peso de base livre.

[0055] Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)- (+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está entre cerca de 50 mg e cerca de 1000 mg, em várias modalidades entre cerca de 200 mg e cerca de 700 mg e em diversas modalidades de preferência entre cerca de 350 mg e cerca de 700 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está entre cerca de 100 mg e cerca de 800 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(- )-amissulprida está entre cerca de 100 mg e cerca de 600 mg. Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)- amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 100 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(- )-amissulprida está ao redor de 200 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 300 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 400 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)- (+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 500 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 600 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 700 mg.

[0056] Deve ficar entendido que quando se diz que um enantiômero de amissulprida está presente em uma certa quantidade em peso, e essa amissulprida enantiomérica é fornecida como um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a quantidade em peso se refere à parte de enantiômero de amissulprida exclusiva da parte de sal, que está como a base livre. Consequentemente, deve entender-se que quando uma relação em peso de (R)-(+)-amissulprida para (S)-(-)-amissulprida é recitada, é as relações em peso apenas das componentes de amissulprida exclusivas de qualquer parte de sal especialmente se apenas um dos enantiômeros de amissulprida estiver presente como um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou se os enantiômeros de amissulprida estiverem presentes como sais farmaceuticamente aceitáveis diferentes.

[0057] Deve ficar entendido que, em vários aspectos, a presente invenção fornece composições que compreendem misturas desiguais de enantiômeros de amissulprida (ou um sal farmaceuticamente aceitável de um ou mais dos enantiômeros) e um ou mais excipiente, veículo, adjuvante ou transportador farmaceuticamente aceitável. Em várias modalidades, uma composição da presente invenção é formulada para administração a um indivíduo com necessidade dessa composição. Em várias modalidades, uma composição das invenções é formulada para administração oral a um indivíduo; e que em várias modalidades as composições são fornecidas em uma forma de dosagem oral sólida.

[0058] Em várias modalidades, em que as composições que compreendem misturas desiguais de enantiômeros de amissulprida (ou um sal farmaceuticamente aceitável de um ou mais dos enantiômeros) e um ou mais excipiente, transportador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável, a quantidade combinada de (R)- (+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está entre cerca de 50 mg e cerca de 1000 mg, em várias modalidades entre cerca de 200 mg e cerca de 700 mg, e em diversas modalidades de preferência entre cerca de 350 mg e cerca de 700 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está entre cerca de 100 mg e cerca de 800 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-

)-amissulprida está entre cerca de 100 mg e cerca de 600 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida é de cerca de 100 mg. Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 200 mg. Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 300 mg. Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 400 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)- amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 500 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(- )-amissulprida está ao redor de 600 mg. Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 700 mg. Em diversas modalidades, essas composições compreendem uma relação de (R)-(+)-amissulprida para (S)-(-)-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, que está na faixa de cerca de 80:20 a cerca de 90: 10 em peso; e em várias modalidades a relação está ao redor de 85:15 em peso.

[0059] A dosagem de (S)-(-)-amissulprida deve ser suficiente para alcançar um nível de ocupação de D2 entre cerca de 20% e cerca de 60% para alcançar o efeito terapêutico desejado com eventos adversos reduzidos. Em níveis acima de cerca de 70% a cerca de 75%, os eventos adversos ocorrem em uma frequência e gravidade crescentes. Níveis mais elevados de dosagem para alcançar uma maior ocupação de D2 podem ser utilizados se o paciente não apresentar um nível inaceitável de eventos adversos. As doses diárias típicas de (S)-(-)-amissulprida são de cerca de 5 mg a cerca de 150 mg, cerca de 10 mg a cerca de 150 mg ou cerca de 15 mg a cerca de 100 mg. Todas as doses são como a base livre.

[0060] Doses diárias típicas de base livre de (R)-(+)-amissulprida são de cerca de 50 mg a cerca de 1000 mg, de preferência de cerca de 100 mg a cerca de 600 mg, ainda mais preferivelmente de 150 mg a cerca de 600 mg, ainda outra dose diária preferida é de 170 mg a cerca de 340 mg. As doses podem ser administradas em uma dose diária única ou em doses divididas.

[0061] Se a (R)-(+)-amissulprida e a (S)-(-)-amissulprida forem combinadas em uma forma de dosagem única, as quantidades relativas de cada uma devem ser de ao redor de 77:23 a 93:7 em peso de base livre como a base livre, de cerca de 80:20 a cerca de 90:10 ou ao redor de 85:15. A relação de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)- amissulprida pode ser determinada pelas quantidades relativas de cada uma necessárias para alcançar o efeito terapêutico desejado.

[0062] Em vários aspectos, a presente invenção fornece medicamentos e fornece métodos para o tratamento de um ou mais transtornos neurológicos e psiquiátricos em um indivíduo, compreendendo a administração de uma composição farmacêutica que compreende uma mistura desigual de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(- )-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, em que a quantidade de (R)-(+)-amissulprida é maior do que a quantidade de (S)-(-)-amissulprida.

[0063] Para ajudar na concisão da explicação, o termo "mistura de amissulprida dominante R" deve ser utilizado para significar: uma mistura desigual de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, em que a quantidade de (R)-(+)-amissulprida é maior do que a quantidade de (S)-(-)- amissulprida.

[0064] Em vários aspectos, a presente invenção fornece um método de tratamento de um transtorno psiquiátrico em um indivíduo que compreende a administração de uma composição compreendendo uma mistura de amissulprida dominante R, em que a mistura é administrada em uma quantidade terapeuticamente eficaz para propiciar em um indivíduo após a administração: uma ocupação de receptores de dopamina D2 entre cerca de 20% e cerca de 60%; e uma supressão do tempo no sono de movimento rápido dos olhos (REM) é caracterizada, por exemplo, por um ou mais dos seguintes: (a) uma diminuição do sono REM em um período maior do que cerca de 10 minutos; (b) uma latência para o sono REM em um período maior do que cerca de 20 minutos ou (c) uma diminuição no tempo total de sono REM em relação ao tempo total de sono em um período maior do que cerca de 5%. Em várias modalidades, essas composições compreendem uma relação de (R)-(+)-amissulprida para (S)-(-)-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, que está na faixa de cerca de 80:20 a cerca de 90:10 em peso; e de preferência em várias modalidades, a relação está ao redor de 85:15 em peso.

Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está entre cerca de 50 mg e cerca de 1000 mg, em várias modalidades entre cerca de 200 mg e cerca de 700 mg, e em várias modalidades de preferência entre cerca de 350 mg e cerca de 700 mg.

Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está entre cerca de 100 mg e cerca de 800 mg.

Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(- )-amissulprida está entre cerca de 100 mg e cerca de 600 mg.

Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 100 mg.

Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 200 mg.

Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 300 mg.

Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-

(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 400 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 500 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 600 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 700 mg.

[0065] Em vários aspectos, a presente invenção fornece um método de tratamento de um transtorno psiquiátrico em um indivíduo que compreende a administração de uma composição compreendendo uma mistura de amissulprida dominante R, em que a mistura é administrada em uma quantidade terapeuticamente eficaz para propiciar em um indivíduo após a administração: inibição da atividade da dopamina D2 e da atividade da serotonina 5-HT7 no referido indivíduo, de tal modo que a relação da constante inibidora do receptor de serotonina 5-HT7 para a constante inibidora do receptor da dopamina D2 esteja na faixa entre cerca de 2 a cerca de 6. Em várias modalidades, a relação da constante inibidora do receptor de serotonina 5-HT7 em relação à constante inibidora do receptor de dopamina D2 está na faixa entre cerca de 3 a cerca de 5; e em várias modalidades, a razão da constante inibidora do receptor de serotonina 5-HT7 para a constante inibidora do receptor de dopamina D2 está ao redor de 4. Em várias modalidades, a constante inibidora do receptor de dopamina D2 está na faixa entre cerca de 11 nM a cerca de 20 nM e a constante inibidora do receptor de serotonina 5-HT7 situa-se entre cerca de 40 nM a cerca de 85 nM. Em várias modalidades, a constante inibidora do receptor da dopamina D2 está na faixa entre cerca de 15 nM a cerca de 20 nM e a constante inibidora do receptor da serotonina 5-HT7 está na faixa entre cerca de 50 nM a cerca de 80 nM. Em várias modalidades, a constante inibidora do receptor da dopamina D2 está ao redor de 17 nM e a constante inibidora do receptor da serotonina 5- HT7 está ao redor de 66 nM. Em várias modalidades, essas composições compreendem uma relação de (R)-(+)-amissulprida para (S)-(-)-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, que está na faixa de cerca de 80:20 a cerca de 90:10 em peso; e de preferência em várias modalidades, a relação está ao redor de 85:15 em peso. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está entre cerca de 50 mg e cerca de 1000 mg, em várias modalidades entre cerca de 200 mg e cerca de 700 mg, e em várias modalidades de preferência entre cerca de 350 mg e cerca de 700 mg.

[0066] Em vários aspectos, a presente invenção fornece um método de tratamento de um transtorno psiquiátrico em um indivíduo que compreende a administração de uma composição farmacêutica compreendendo um ou mais excipiente, transportador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável, e uma quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida entre cerca de 50 mg e cerca de 1000 mg, em várias modalidades entre cerca de 200 mg e cerca de 700 mg, e em diversas modalidades de preferência entre cerca de 350 mg e cerca de 700 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está entre cerca de 100 mg e cerca de 800 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(- )-amissulprida está entre cerca de 100 mg e cerca de 600 mg. Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)- amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 100 mg. Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)- amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 200 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(- )-amissulprida está ao redor de 300 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor 400 mg. Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 500 mg. Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 600 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)- amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 700 mg. Em várias modalidades, essa composição compreende uma relação de (R)-(+)- amissulprida para (S)-(-)-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, que está na faixa entre cerca de 80:20 a cerca de 90:10 em peso; e de preferência em várias modalidades a relação está ao redor de 85:15 em peso.

[0067] Em vários aspectos, a presente invenção fornece medicamentos e fornece métodos de tratamento de um transtorno psiquiátrico em um indivíduo humano, compreendendo a administração em um ciclo de tratamento de uma quantidade de (R)- (+)-amissulprida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e uma quantidade de (S)-(-)-amissulprida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em uma quantidade combinada entre cerca de 50 mg e cerca de 1000 mg, em várias modalidades entre cerca de 200 mg e cerca de 700 mg, e em várias modalidades de preferência entre cerca de 350 mg e cerca de 700 mg por ciclo de tratamento a um indivíduo humano com sua necessidade, em que a quantidade de (R)- (+)-amissulprida é maior do que a quantidade de (S)-(-)-amissulprida durante o ciclo de tratamento. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está entre cerca de 100 mg e cerca de 800 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está entre cerca de 100 mg e cerca de 600 mg. Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-

)-amissulprida está ao redor de 100 mg.

Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 200 mg.

Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 300 mg.

Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)- (+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 400 mg.

Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 500 mg.

Em múltiplas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(- )-amissulprida está ao redor de 600 mg.

Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 700 mg.

Em diversas modalidades, a relação enantiomérica de (R)-(+)-amissulprida para (S)-(-)-amissulprida ao longo de um ciclo de tratamento da quantidade combinada varia entre cerca de 80:20 a cerca de 90:10 em peso; e de preferência em várias modalidades, a relação está ao redor de 85:15 em peso.

Em várias modalidades, a (R)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e a (S)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, são administradas separadamente durante um ciclo de tratamento.

Em várias modalidades, a relação enantiomérica de (R)-(+)-amissulprida para (S)-(-)-amissulprida durante um ciclo de tratamento está ao redor de 85:15 em peso, o ciclo de tratamento é diário e a quantidade total de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 200 mg ao longo do ciclo de tratamento.

Em várias modalidades, a relação enantiomérica de (R)-(+)-amissulprida para (S)-(-)-amissulprida durante um ciclo de tratamento está ao redor de 85:15 em peso, o ciclo de tratamento é diário e a quantidade total de (R)-(+)- amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 400 mg ao longo do ciclo de tratamento.

Em várias modalidades, dos aspectos e modalidades de tratamento de um transtorno psiquiátrico em um indivíduo, ou ambos, um transtorno neurológico e um transtorno psiquiátrico, o transtorno é um ou mais transtornos de humor, transtorno bipolar (BPD), depressão, depressão bipolar, transtorno depressivo grave (MDD), como um tratamento secundário do transtorno depressivo grave, transtorno depressivo maior com características mistas (MDD-MF), depressão resistente ao tratamento (TRD), esquizofrenia, sintomas negativos da esquizofrenia e transtorno esquizoafetivo. Em várias modalidades, são fornecidos medicamentos e métodos para o tratamento de episódios depressivos graves associados ao transtorno bipolar I.

[0068] Em vários aspectos, a presente invenção fornece medicamentos e fornece métodos para inibir a atividade da dopamina D2 e a atividade da serotonina 5-HT7 em um indivíduo que compreende a administração a um indivíduo de uma quantidade eficaz de uma mistura desigual de (R)-(+)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e (S)-(-)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. Em várias modalidades, a inibição da atividade de dopamina D2 e a inibição da atividade de serotonina 5-HT7 compreende: uma ocupação de receptores da dopamina D2 entre cerca de 20% e cerca de 60%; e uma supressão do tempo no sono de movimento rápido dos olhos (REM) como caracterizada por um ou mais dos seguintes: (a) uma diminuição do sono REM em um período maior do que cerca de 10 minutos, (b) uma latência para o sono REM em um período maior do que cerca de 20 minutos ou (c) uma diminuição no tempo total de sono REM em relação ao tempo total de sono em um período maior do que de 5%.

[0069] Em várias modalidades dos métodos de inibição da atividade da dopamina D2 e da atividade da serotonina 5-HT7 em um indivíduo, a mistura desigual de (R)-(+)-amissulprida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e (S)-(-)-amissulprida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesmo, compreende uma quantidade de (R)-(+)-amissulprida que é maior do que a quantidade de (S)-(-)-amissulprida e, em várias modalidades, a relação de (R)- amissulprida para (S)-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, situa-se entre cerca de 80:20 e cerca de 90:10 em peso; e de preferência em várias modalidades, a relação está ao redor de 85:15 em peso.

[0070] Em várias modalidades dos métodos de inibição da atividade da dopamina D2 e da atividade da serotonina 5-HT7 em um indivíduo, a mistura desigual de (R)-(+)-amissulprida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e da (S)-(-)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, a (R)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e a (S)-amissulprida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, estão presentes em uma quantidade combinada entre cerca de 50 mg e cerca de 1000 mg e a quantidade de (R)-(+)-amissulprida é maior do que a quantidade de (S)-(-)-amissulprida. Em várias modalidades, a relação de (R)- amissulprida para (S)-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, está na faixa entre 80:20 a cerca de 90:10 em peso; e de preferência em várias modalidades, a relação está ao redor de 85:15 em peso.

[0071] Em várias modalidades dos métodos de inibição da atividade de dopamina D2 e da atividade da serotonina 5-HT7 em um indivíduo, a mistura desigual de (R)-(+)-amissulprida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e de (S)-(-)-amissulprida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, a (R)-amissulprida, ou seu sal farmaceuticamente aceitável e a (S)-amissulprida ou seu sal farmaceuticamente aceitável, estão presentes em uma quantidade combinada entre cerca de 50 mg e cerca de 1000 mg, em várias modalidades entre cerca de 200 mg e cerca de 700 mg; e em várias modalidades, a quantidade combinada está preferivelmente entre cerca de 350 mg e cerca de 700 mg; e a quantidade de (R)-(+)- amissulprida é maior do que a quantidade de (S)-(-)-amissulprida. Em várias modalidades, a relação de (R)-amissulprida para (S)- amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, está na faixa entre 80:20 a cerca de 90:10 em peso; e de preferência em várias modalidades a relação está ao redor de 85:15 em peso. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está entre cerca de 100 mg e cerca de 800 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)- amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está entre cerca de 100 mg e cerca de 600 mg. Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 100 mg. Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)- amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 200 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(- )-amissulprida está ao redor de 300 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 400 mg. Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 500 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)- (+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 600 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 700 mg.

[0072] Em várias modalidades dos métodos de inibição da atividade da dopamina D2 e da atividade da serotonina 5-HT7 em um indivíduo, a inibição ocorre em um indivíduo que sofre de um ou mais transtornos psiquiátricos, um transtorno neurológico ou uma combinação destes. Em várias modalidades, o transtorno é um ou mais transtornos de humor, transtorno bipolar (BPD), depressão, depressão bipolar, episódios depressivos graves associados ao transtorno bipolar I, transtorno depressivo grave (MDD), como um tratamento adjuvante do transtorno depressivo grave, transtorno depressivo grave com características mistas (MDD-MF), depressão resistente ao tratamento (TRD), esquizofrenia, sintomas negativos da esquizofrenia e transtorno esquizoafetivo.

[0073] Em várias modalidades dos métodos de inibição da atividade de dopamina D2 e da atividade de serotonina 5-HT7 em um indivíduo, a inibição ocorre em um indivíduo que sofre de um ou mais transtornos psiquiátricos, a mistura desigual de (R)-(+)-amissulprida, ou um seu sal, e (S)-(-)-amissulprida, ou um seu sal farma- ceuticamente aceitável, está presente em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Em várias modalidades dos métodos de inibição da atividade de dopamina D2 e da atividade de serotonina 5- HT7 em um indivíduo, a inibição ocorre em um indivíduo que sofre de um ou mais transtornos psiquiátricos, a mistura desigual de (R)-(+)- amissulprida, ou um seu sal, e (S)-(-)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é administrado ao referido indivíduo em uma quantidade terapeuticamente eficaz.

[0074] Deve ficar entendido que, em vários aspectos e modalidades das várias composições, formulações, métodos e medicamentos da presente invenção, as composições que compreendem misturas desiguais de enantiômeros de amissulprida (ou um sal farmaceuticamente aceitável de um ou mais dos enantiômeros), compreendem ainda um ou mais excipiente, veículo, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável. Em várias modalidades, essas composições são formuladas para administração oral a um indivíduo; e que em várias modalidades as composições são fornecidas em uma forma de dosagem oral. Em várias modalidades, a forma de dosagem oral está na forma de um pó, comprimido, comprimido revestido, cápsula, solução oral ou suspensão oral. Em várias modalidades, a forma de dosagem oral é uma forma de dosagem oral sólida. Em várias modalidades, a forma de dosagem oral sólida compreende um comprimido e, em várias modalidades, a forma de dosagem oral sólida compreende uma cápsula.

[0075] Deve ficar entendido que, em várias modalidades, um ou ambos das amissulpridas enantioméricas utilizadas nas várias composições, formulações, métodos e medicamentos da presente invenção estão em uma forma cristalina da base livre da amissulprida enantiomérica das Formas A e Forma A' cristalinas, como descrito nas Figuras 7 A a C e 8 A a D. Em várias modalidades, a (R)-(+)- amissulprida é (R)-(+)-amissulprida cristalina da Forma A cristalina; a (S)-(-)-amissulprida é (S)-(-)-amissulprida cristalina da Forma A' cristalina, ou ambas. Em várias modalidades, a (R)-(+)-amissulprida é (R)-(+)-amissulprida cristalina da Forma A cristalina e possui mais do que cerca de 95% de pureza química; a (S)-(-)-amissulprida é (S)-(-)- amissulprida cristalina da Forma A' cristalina e possui mais do que cerca de 95% de pureza química, ou a (R)-(+)-amissulprida é (R)-(+)- amissulprida cristalina da Forma A cristalina tendo uma pureza química maior do que cerca de 95% e a (S)-(-)-amissulprida é (S)-(-)- amissulprida cristalina da Forma A' cristalina tendo uma pureza química maior do que cerca de 95%.

[0076] Em várias modalidades, as formas cristalinas da presente invenção possuem várias propriedades físicas vantajosas. Por exemplo, em contraste com as formas cristalinas de (S)-amissulprida D-tartarato, as formas cristalinas de (R)-amissulprida Forma A e de (S)-amissulprida Forma A' são substancialmente não higroscópicas, apresentando menos do que uma alteração de 0,5% de massa máxima nas isotermas de absorção de água, a 25 °C, varridas acima de 0 a 95% de umidade relativa, conforme medida pela absorção dinâmica de vapor (DVS), enquanto que a (S)-amissulprida D-tartarato cristalina foi observada ser altamente higroscópico, apresentando 52 ± 9% (n = 4, σ = 18,25) de variação máxima de massa nas isotermas de absorção de água, a 25 °C, varridas acima de 0 a 95% de umidade relativa, conforme medida por DVS.

[0077] A abreviação "DSC" refere-se à calorimetria diferencial de varredura; a abreviação XRPD refere-se aos raios-X por difração de pó, a abreviação RMN refere-se à ressonância magnética nuclear, a abreviação DVS refere-se à absorção dinâmica de vapor, a abreviação HPLC refere-se à cromatografia em fase líquida de alta eficiência e a abreviação GC refere-se à cromatografia gasosa. As abreviações (R)- (+)-amissulprida e (R)-amissulprida referem-se à R-4-Amino-N-[(1-etil- 2-pirrolidinil)metil]-5-(etilsulfonil)-2-metoxibenzamida. As abreviações (S)-(-)-amissulprida e (S)-amissulprida referem-se à S-4-Amino-N-[(1- etil-2-pirrolidinil)metil]-5-(etilsulfonil)-2-metoxibenzamida. Outras abreviações não explicitamente aqui descritas possuem seus significados normais na técnica.

[0078] Esses e outros objetivos, características e vantagens da invenção se tornarão evidentes a partir da seguinte descrição detalhada dos vários aspectos e modalidades das invenções tomadas em conjunto com as tabelas e desenhos anexos.

[0079] Todos os documentos publicados citados nesta invenção são aqui incorporados por referência na sua totalidade.

[0080] Para facilitar o entendimento da presente invenção, as seguintes definições são fornecidas. Deve ficar entendido que, em geral, os termos não definidos de outra forma devem receber seu significado ou significado conforme geralmente aceito na técnica. A terminologia aqui utilizada é para o propósito de descrever apenas as modalidades particulares e não se destina a limitar o escopo da presente invenção que será limitada apenas pelas reivindicações anexas.

[0081] A referência no relatório descritivo a "uma modalidade", "uma modalidade", "um aspecto" ou "um aspecto" significa que um particular, estrutura ou característica descrita em conexão com a modalidade ou aspecto está incluída em pelo menos uma modalidade ou aspecto dos ensinamentos.

[0082] Como aqui utilizado, a recitação de "amissulprida", a menos que seja expressamente limitada, inclui sais farmaceuticamente aceitáveis de amissulprida. Como utilizado nesta invenção, o termo "amissulprida racêmica" refere-se a uma mistura 50:50 em peso de (R)-amissulprida e (S)-amissulprida.

[0083] Como aqui utilizado, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se aos sais que são, dentro do escopo de uma avaliação médica perfeita, adequados para uso em contato com tecidos de seres humanos e animais inferiores, sem toxicidade, irritação, resposta alérgica e similares indevidos e são proporcionais a uma relação benefício/risco razoável. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, S. M. Berge et al., descrevem sais farmaceuticamente aceitáveis com detalhes na J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta invenção incluem aqueles derivados de ácidos e bases inorgânicos e orgânicos adequados. Exemplos de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos são sais de um grupo de amino formado com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico ou com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico ou mediante o uso de outros métodos utilizados na técnica, tais como troca iônica. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canforossulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formiato, fumarato, glicoeptanoato, glicerofosfato, gluconato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hidroiodeto, 2-hidróxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, sulfato de laurila, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, p-toluenossulfonato, undecanoato, sais de valerato, e similares. Embora os contra-íons farmaceuticamente aceitáveis sejam preferidos para a preparação de formulações farmacêuticas, outros ânions são bastante aceitáveis como intermediários sintéticos. Assim X pode ser ânions farmaceuticamente indesejáveis, tais como iodeto, oxalato, trifluorometanossulfonato e similares, quando esses sais forem intermediários químicos.

[0084] Em vários aspectos, a presente invenção fornece composições que compreendem misturas desiguais de enantiômeros de amissulprida (ou um sal farmaceuticamente aceitável de um ou mais dos enantiômeros) e um ou mais excipiente, transportador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável. Em várias modalidades, uma composição da presente invenção é formulada para administração a um indivíduo com necessidade de tal composição. Em várias modalidades, uma composição da invenção é formulada para administração oral a um indivíduo.

[0085] Como utilizado nesta invenção, o termo "indivíduo", ao qual a administração é contemplada inclui, mas não é limitado a estes, seres humanos (isto é, um homem ou mulher de qualquer faixa etária, por exemplo, um indivíduo pediátrico (por exemplo, bebê, criança,

adolescente) ou indivíduo adulto (por exemplo, adulto jovem, adulto de meia-idade ou adulto sênior)) e/ou outros primatas (por exemplo, macacos cinomolgos, macacos reso); mamíferos, incluindo mamíferos comercialmente relevantes tais como gado, porcos, cavalos, ovelhas, cabras, gatos e/ou cães; e/ou aves, incluindo aves comercialmente relevantes tais como galinhas, patos, gansos, codornas e/ou perus.

[0086] As composições da presente invenção podem ser administradas por via oral, por via parenteral, por inalação, por via tópica, por via retal, por via nasal, por via bucal, por via sublingual, por via vaginal ou por meio de um reservatório implantado. O termo "parenteral" como aqui utilizado inclui técnicas de injeção ou infusão subcutânea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intrassinovial, intraesternal, intratecal, intra-hepática, intralesional e intracraniana. Preferivelmente, as composições são administradas por via oral, por via intraperitoneal ou por via intravenosa. As formas injetáveis estéreis das composições da presente invenção podem ser suspensões aquosas ou oleaginosas. Estas suspensões podem ser formuladas de acordo com as técnicas conhecidas na especialidade utilizando agentes dispersantes ou umectantes e agentes de suspensão adequados. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente aceitável por via parenteral não tóxico, tal como, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados, incluem, entre outros, água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como solvente ou meio de suspensão. As composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção podem ser administradas por via oral em qualquer forma de dosagem aceitável por via oral, incluindo cápsulas, comprimidos, suspensões aquosas ou soluções.

[0087] A menos que seja especificado de outra forma, a palavra "inclui" (ou qualquer variação nela, por exemplo, "incluem", "incluindo", etc.) destina-se a ser aberta. Por exemplo, "A inclui 1, 2 e 3" significa que A inclui, mas não está limitado a 1, 2 e 3.

[0088] Como aqui utilizado, os termos "tratamento", "tratar" e "tratando" referem-se a reverter, aliviar, atrasar o início de ou inibir o progresso de uma doença ou transtorno, ou um ou mais de seus sintomas, como aqui descrito. Em várias modalidades, o tratamento pode ser administrado após o desenvolvimento de um ou mais sintomas. Em outras modalidades, o tratamento pode ser administrado na ausência de sintomas. Por exemplo, o tratamento pode ser administrado a um indivíduo antes do início dos sintomas (por exemplo, em consideração a um histórico de sintomas e/ou levando em consideração fatores genéticos ou outros fatores de suscetibilidade). O tratamento também pode continuar após a resolução dos sintomas, por exemplo, para prevenir ou retardar sua recorrência.

[0089] Como aqui utilizado, a frase "em uma base de base livre" indica que a quantidade de amissulprida (R e S-amissulprida) é medida com base no peso molecular da base livre de amissulprida. A menos que especificado de outra forma, a quantidade de peso aqui descrita para a amissulprida (por exemplo, misturas racêmicas, R, S ou desiguais de amissulprida) refere-se à base livre. Por exemplo, em uma mistura de relação de 85:15 de R:S-amissulprida em peso, a quantidade de amissulprida é medida com base no peso molecular da base livre de R e S-amissulprida, a não ser que de outra maneira mencionada. Em algumas modalidades, quando se refere à quantidade combinada de (R)-amissulprida e (S)-amissulprida, por exemplo, entre cerca de 50 mg e cerca de 1000 mg, a quantidade se baseia no peso da base livre, a menos que especificado de outra maneira.

[0090] Os compostos aqui divulgados podem incluir isótopos. Os isótopos incluem aqueles átomos tendo o mesmo número atômico, mas com diferentes números de massa. Por exemplo, isótopos de hidrogênio incluem trítio e deutério. Em algumas modalidades, um ou mais átomos dos compostos podem ser trocados ou substituídos por isótopos dos átomos em abundância natural ou não natural. Em algumas modalidades, um ou mais átomos de hidrogênio em um composto da presente invenção podem ser trocados ou substituídos por deutério.

[0091] Como utilizado nesta invenção, e a não ser que especificado de outra maneira, o termo "cerca de", quando utilizado em conexão com um valor numérico ou faixa de valores, pode variar em 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2% ou 0,1% do valor recitado ou faixa de valores. Em algumas modalidades, o valor numérico ou faixa de valores varia em 5%.

[0092] As misturas desiguais de enantiômeros de amissulprida (ou um sal farmaceuticamente aceitável de um ou mais dos enantiômeros) da presente invenção são, em várias modalidades, combinadas com materiais veículos para produzir uma composição em uma forma de dosagem única, podem variar dependendo de uma variedade de fatores, incluindo o indivíduo tratado e o modo particular de administração. Também deve ficar entendido que um regime específico de dosagem e tratamento para qualquer indivíduo particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do indivíduo, tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármacos e a avaliação do médico assistente e a gravidade da doença ou transtorno particular que está sendo tratado.

[0093] Em vários aspectos e modalidades, a presente invenção fornece composições farmacêuticas compreendendo:

[0094] um excipiente farmaceuticamente aceitável; e

[0095] uma quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (S)-(-)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, na relação enantiomérica de (R)-(+)-amissulprida para (S)-(-)-amissulprida de cerca de 85:15 em peso de base livre. Em algumas modalidades, a relação de R:S é de cerca de 63:37 a cerca de 95:5 em peso de base livre. Em algumas modalidades, a relação de R:S é de cerca de 77:23 a cerca de 93:7 em peso de base livre. Em algumas modalidades, a relação de R:S é de cerca de 74:26 a cerca de 92:8 em peso de base livre. Em algumas modalidades, a relação de R:S é de cerca de 65:35 a cerca de 88:12 em peso de base livre. Em certas modalidades, a relação de R:S é de cerca de 75:25 a cerca de 88:12 em peso de base livre. Em certas modalidades, a relação de R:S é de cerca de 80:20 a cerca de 88:12 em peso de base livre. Em algumas modalidades, a relação de R:S é de cerca de 80:20 a cerca de 90:10 em peso de base livre.

[0096] Em vários aspectos e modalidades, a presente invenção fornece composições que compreendem uma mistura desigual de (R)- (+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, em que a quantidade de (R)-(+)-amissulprida é maior do que a quantidade de (S)-(-)-amissulprida, e a relação de (R)-(+)-amissulprida para (S)-(-)-amissulprida ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas. Em várias modalidades, a quantidade de (S)-amissulprida é selecionada para alcançar um nível de ocupação do receptor de dopamina D2 entre cerca de 20% a cerca de 60%, e em várias modalidades de preferência entre cerca de 30% e cerca de 50%; e a quantidade de (R)-amissulprida é selecionada para alcançar um ou mais dentre: (a) uma supressão do sono de movimento rápido dos olhos (REM) por mais do que cerca de 10 minutos, em várias modalidades, de preferência em mais do que cerca de 20 minutos ou mais, e em várias modalidades, de preferência entre cerca de 15 minutos e cerca de 45 minutos; (b) a supressão do sono de movimento rápido dos olhos (REM) mediante o aumento da latência para sono REM em um período maior do que cerca de 10 minutos, em várias modalidades maior do que cerca de 20 minutos e em várias modalidades maior do que cerca de 30 minutos; e (c) uma diminuição no tempo total de sono REM em relação ao tempo total de sono em um período maior do que cerca de 5%.

[0097] A ocupação do receptor de dopamina D2 pode ser medida, por exemplo, através da tomografia de emissão positrônica (PET) de D2 no cérebro humano através da ocupação média observada em um grupo de seres humanos de número suficiente para fornecer significância estatística do resultado. A supressão do sono REM pode ser medida, por exemplo, através de polissonografia (PSG) em seres humanos através da inibição média observada em um grupo de seres humanos de número suficiente para fornecer significância estatística do resultado.

[0098] Em vários aspectos, as composições da presente invenção compreendem uma mistura desigual de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)- amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, em que a quantidade de (R)-(+)-amissulprida é maior do que a quantidade de (S)-(-)-amissulprida, e a relação de (R)-(+)-amissulprida para (S)-(- )-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, está em uma relação eficaz para propiciar em um indivíduo após a administração: uma ocupação de receptores de dopamina D2 entre cerca de 20% e cerca de 60%; e uma supressão de tempo no sono de movimento rápido dos olhos (REM) é caracterizada, por exemplo, através de um ou mais de: (a) uma diminuição no sono REM por um período maior do que cerca de 10 minutos; (b) uma latência para o sono REM por um período maior do que cerca de 10 minutos, e (c) uma diminuição no tempo total do sono REM em relação ao tempo total de sono por um período maior do que cerca de 5%.

[0099] Em várias modalidades, a relação de (R)-amissulprida para (S)-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, está em uma relação eficaz para fornecer uma ocupação de receptores de dopamina D2 entre cerca de 30% e cerca de 50%.

[00100] Em várias modalidades, a relação de (R)-amissulprida para (S)-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, está em uma relação eficaz para fornecer uma ou mais de: (i) uma diminuição no sono REM por um período maior do que cerca de 10 minutos; (ii) uma diminuição no sono REM por um período maior do que cerca de 20 minutos; (iii) uma diminuição no sono REM por um período entre cerca de 15 minutos e cerca de 45 minutos; e (iv) uma diminuição no sono REM por um período entre cerca de 15 minutos e cerca de 30 minutos.

[00101] Em várias modalidades, a relação de (R)-amissulprida para (S)-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, está em uma relação eficaz para fornecer uma ou mais de: (i) uma latência para o sono REM por um período maior do que cerca de 10 minutos; (ii) uma latência para o sono REM por um período maior do que cerca de 20 minutos; e (iii) uma latência para o sono REM por um período maior do que cerca de 30 minutos.

[00102] Em várias modalidades, a relação de (R)-amissulprida para (S)-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, está em uma relação eficaz para fornecer uma ou mais de: (i) uma diminuição no tempo total do sono REM em relação ao tempo total de sono por um período maior do que cerca de 5%; (ii) uma diminuição no tempo total do sono REM em relação ao tempo total de sono por um período maior do que cerca de 6,5%; e (iii) uma diminuição no tempo total do sono REM em relação ao tempo total de sono por um período maior do que cerca de 8%.

[00103] Em várias modalidades da presente invenção que compreende uma mistura desigual de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)- amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, em que a quantidade de (R)-(+)-amissulprida é maior do que a quantidade de (S)-(-)-amissulprida, a quantidade combinada de (R)-amissulprida e (S)-amissulprida está entre cerca de 50 mg e cerca de 1000 mg, em várias modalidades entre cerca de 200 mg e cerca de 700 mg, e em várias modalidades de preferência entre cerca de 350 mg e cerca de 700 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)- amissulprida e (S)-amissulprida está ao redor de: 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 525 mg, 550 mg, 575 mg, 600 mg, 625 mg, 650 mg, 675 mg, 700 mg, 725 mg, 750 mg, 775 mg, 800 mg, 825 mg, 850 mg, 875 mg, 900 mg, 925 mg, 950 mg, 975 mg ou 1000 mg.

[00104] Em várias modalidades da presente invenção que compreende uma mistura desigual de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)- amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, em que a quantidade de (R)-(+)-amissulprida é maior do que a quantidade de (S)-(-)-amissulprida, a relação de (R)-amissulprida para (S)- amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, está na faixa entre cerca de 80:20 a cerca de 90:10 em peso. Em várias modalidades, a relação de (R)-amissulprida para (S)-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, em peso, está ao redor de: 80:20, 81:19, 82:18, 83:17, 84:16, 85:15, 86:14, 87:13, 88:12, 89:11 ou 90:10. De preferência em várias modalidades a relação de (R)-amissulprida para (S)-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, é de 85:15 em peso.

[00105] Em várias modalidades da presente invenção que compreende uma mistura desigual de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)- amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, em que a quantidade de (R)-(+)-amissulprida é maior do que a quantidade de (S)-(-)-amissulprida, a quantidade combinada de (R)-amissulprida e (S)-amissulprida está entre cerca de 50 mg e cerca de 1000 mg, em várias modalidades entre cerca de 200 mg e cerca de 700 mg, e em várias modalidades de preferência entre cerca de 350 mg e cerca de 700 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)- amissulprida e (S)-amissulprida está ao redor de: 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 525 mg, 550 mg, 575 mg, 600 mg, 625 mg, 650 mg, 675 mg, 700 mg, 725 mg, 750 mg, 775 mg, 800 mg, 825 mg, 850 mg, 875 mg, 900 mg, 925 mg, 950 mg, 975 mg ou 1000mg; e a relação de (R)- amissulprida para (S)-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, em peso, está ao redor de: 80:20, 81:19, 82:18, 83:17, 84:16, 85:15, 86:14, 87:13, 88:12, 89:11 ou 90:10; e de preferência 85:15 em peso. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está entre cerca de 100 mg e cerca de 800 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está entre cerca de 100 mg e cerca de 600 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(- )-amissulprida está ao redor de 100 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 200 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 300 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-

(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 400 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 500 mg. Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(- )-amissulprida está ao redor de 600 mg. Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 700 mg. Em várias modalidades, a (R)-(+)- amissulprida está presente em um quantidade entre cerca de 170 mg a cerca de 600 mg, e em várias modalidades preferivelmente entre cerca de 300 mg a cerca de 600 mg, e a (S)-(-)-amissulprida está presente em um quantidade entre cerca de 30 mg a cerca de 105 mg, e em várias modalidades de preferência entre cerca de 40 mg a cerca de 105 mg.

[00106] Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)- amissulprida e (S)-amissulprida está ao redor de 100 mg e a quantidade de (R)-amissulprida está ao redor de 85 mg e a quantidade de (S)-amissulprida está ao redor de 15 mg; em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-amissulprida e (S)-amissulprida está ao redor de 200 mg e a quantidade de (R)-amissulprida está ao redor de 170mg e a quantidade de (S)-amissulprida está ao redor de 30 mg; em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-amissulprida e (S)-amissulprida está ao redor de 300 mg e a quantidade de (R)- amissulprida está ao redor de 255 mg e a quantidade de (S)- amissulprida está ao redor de 45 mg; em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-amissulprida e (S)-amissulprida está ao redor de 400 mg e a quantidade de (R)-amissulprida está ao redor de 340 mg e a quantidade de (S)-amissulprida está ao redor de 60 mg; em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-amissulprida e (S)-amissulprida está ao redor de 500 mg e a quantidade de (R)- amissulprida está ao redor de 425 mg e a quantidade de (S)-

amissulprida está ao redor de 75 mg; em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-amissulprida e (S)-amissulprida está ao redor de 600 mg e a quantidade de (R)-amissulprida está ao redor de 510 mg e a quantidade de (S)-amissulprida está ao redor de 90 mg; em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-amissulprida e (S)-amissulprida está ao redor de 700 mg e a quantidade de (R)- amissulprida está ao redor de 595 mg e a quantidade de (S)- amissulprida está ao redor de 105 mg.

[00107] Em vários aspectos, as composições da presente invenção compreendem uma mistura desigual de (R)-(+)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (S)-(-)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em um quantidade combinada entre cerca de 50 mg e cerca de 1000 mg, em várias modalidades entre cerca de 350 mg e cerca de 700 mg; e um ou mais de: (a) a relação enantiomérica de (R)-amissulprida para (S)- amissulprida está ao redor de 85:15 em peso; e (b) a quantidade combinada de (R)-amissulprida e (S)-amissulprida está presente em uma quantidade eficaz para propiciar em um indivíduo após a administração uma ocupação de receptores de dopamina D2 entre cerca de 20% e cerca de 60%; e uma supressão de tempo no sono de movimento rápido dos olhos (REM) é caracterizada, por exemplo, através de um ou mais de: (i) uma diminuição no sono REM por um período maior do que cerca de 10 minutos, (ii) uma diminuição no sono REM por um período maior do que cerca de 20 minutos; e (iii) uma diminuição no sono REM por um período entre cerca de 15 minutos e cerca de 45 minutos. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está entre cerca de 100 mg e cerca de 800 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está entre cerca de 100 mg e cerca de 600 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 100 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 200 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)- (+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 300 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 400 mg. Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(- )-amissulprida está ao redor de 500 mg. Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 600 mg. Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 700 mg.

[00108] Em várias modalidades dos aspectos da presente invenção, em que a quantidade combinada de (R)-amissulprida e (S)- amissulprida está entre cerca de 50 mg e cerca de 1000 mg, em várias modalidades entre cerca de 200 mg e cerca de 700 mg, e em várias modalidades de preferência entre cerca de 400 mg e cerca de 700 mg; a quantidade combinada de (R)-amissulprida e (S)-amissulprida está ao redor de: 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 525 mg, 550 mg, 575 mg, 600 mg, 625 mg, 650 mg, 675 mg, 700 mg, 725 mg, 750 mg, 775 mg, 800 mg, 825 mg, 850 mg, 875 mg, 900 mg, 925 mg, 950 mg, 975 mg ou 1000 mg.

[00109] Em várias modalidades dos aspectos da presente invenção, em que a quantidade combinada de (R)-amissulprida e (S)- amissulprida está entre cerca de 50 mg e cerca de 1000 mg, em várias modalidades entre cerca de 200 mg e cerca de 700 mg, e em várias modalidades de preferência entre cerca de 350 mg e cerca de 700 mg,

e a quantidade combinada de (R)-amissulprida e (S)-amissulprida está presente em uma quantidade eficaz para propiciar em um indivíduo após a administração uma ocupação de receptores de dopamina D2 entre cerca de 20% e cerca de 60%; e uma supressão de tempo no sono de movimento rápido dos olhos (REM) é caracterizada, por exemplo, através de um ou mais de: (a) uma diminuição no sono REM por um período maior do que cerca de 10 minutos; a relação de (R)- amissulprida para (S)-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, em peso de base livre, está ao redor de: 80:20, 81:19, 82:18, 83:17, 84:16, 85:15, 86:14, 87:13, 88:12, 89:11 ou 90:10; e de preferência 85:15 em peso de base livre.

Em várias modalidades, a relação de (R)-amissulprida para (S)-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, em peso de base livre, está ao redor de: 63:37, 65:35, 74:26, 75:35, 77:23, 80:20, 88:12, 95:5, 93:7 ou 92:8. Em várias modalidades, a relação de (R)- amissulprida para (S)-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, em peso de base livre, está ao redor de: 63:37 a 95:5, 65:35 a 88:12, 74:26 a 92:8, 75:35 a 88:12, 77:23 a 93:7 ou 80:20 a 88:12. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está entre cerca de 100 mg e cerca de 800 mg.

Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está entre cerca de 100 mg e cerca de 600 mg.

Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 100 mg.

Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 200 mg.

Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)- amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 300 mg.

Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)- amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 400 mg.

Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)- amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 500 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(- )-amissulprida está ao redor de 600 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 700 mg.

[00110] Em vários aspectos, as composições da presente invenção compreendem uma mistura desigual de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)- amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, em que a quantidade de (R)-(+)-amissulprida é maior do que a quantidade de (S)-(-)-amissulprida, e a relação de (R)-(+)-amissulprida para (S)-(- )-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, está em uma relação eficaz para propiciar em um indivíduo, após a inibição da administração da atividade de dopamina D2 e da atividade de serotonina 5-HT7 em dito indivíduo, de tal modo que a relação da constante inibidora do receptor de serotonina 5-HT7 para a constante inibidora do receptor de dopamina D2 esteja na faixa entre cerca de 2 a cerca de 6. Em várias modalidades, a relação da constante inibidora do receptor de serotonina 5-HT7 para a constante inibidora do receptor de dopamina D2 está na faixa entre cerca de 3 a cerca de 5. Em várias modalidades, a relação da constante inibidora do receptor de serotonina 5-HT7 para a constante inibidora do receptor de dopamina D2 está ao redor de 4.

[00111] Em várias modalidades dos aspectos da presente invenção, em que a relação de (R)-amissulprida para (S)-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, está em uma relação eficaz para propiciar em um indivíduo, após a inibição da administração da atividade de dopamina D2 e da atividade de serotonina 5-HT7 em dito indivíduo, de tal modo que a relação da constante inibidora do receptor de serotonina 5-HT7 para a constante inibidora do receptor de dopamina D2 esteja na faixa entre cerca de 2 a cerca de 6, e em várias modalidades entre cerca de 3 a cerca de 5; a quantidade combinada de (R)-amissulprida e (S)-amissulprida está entre cerca de 50 mg e cerca de 1000 mg, em várias modalidades entre cerca de 200 mg e cerca de 700 mg, e em várias modalidades de preferência entre cerca de 350 mg e cerca de 700 mg, e em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-amissulprida e (S)- amissulprida está ao redor de: 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 525 mg, 550 mg, 575 mg, 600 mg, 625 mg, 650 mg, 675 mg, 700 mg, 725 mg, 750 mg, 775 mg, 800 mg, 825 mg, 850 mg, 875 mg, 900 mg, 925 mg, 950 mg, 975 mg ou 1000 mg.

Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está entre cerca de 100 mg e cerca de 800 mg.

Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está entre cerca de 100 mg e cerca de 600 mg.

Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(- )-amissulprida está ao redor de 100 mg.

Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 200 mg.

Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 300 mg.

Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 400 mg.

Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)- amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 500 mg.

Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(- )-amissulprida está ao redor de 600 mg.

Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 700 mg.

[00112] Em várias modalidades dos aspectos da presente invenção, em que a relação de (R)-amissulprida para (S)-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, está em uma relação eficaz para propiciar em um indivíduo, após a inibição da administração da atividade de dopamina D2 e da atividade de serotonina 5-HT7 em dito indivíduo, de tal modo que a relação da constante inibidora do receptor de serotonina 5-HT7 para a constante inibidora do receptor de dopamina D2 esteja na faixa entre cerca de 2 a cerca de 6, e em várias modalidades entre cerca de 3 a cerca de 5; a relação de (R)-amissulprida para (S)-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, em peso, está ao redor de: 80:20, 81:19, 82:18, 83:17, 84:16, 85:15, 86:14, 87:13, 88:12, 89:11 ou 90:10; e de preferência 85:15 em peso de base livre.

[00113] Em várias modalidades dos aspectos da presente invenção, em que a relação de (R)-amissulprida para (S)-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, está em uma relação eficaz para propiciar em um indivíduo, após a inibição da administração da atividade de dopamina D2 e da atividade de serotonina 5-HT7 em dito indivíduo,de tal modo que a relação da constante inibidora do receptor de serotonina 5-HT7 para a constante inibidora do receptor de dopamina D2 esteja na faixa entre cerca de 2 a cerca de 6, e em várias modalidades entre cerca de 3 a cerca de 5; a quantidade combinada de (R)-amissulprida e (S)-amissulprida está entre cerca de 50 mg e cerca de 1000 mg, em várias modalidades entre cerca de 200 mg e cerca de 700 mg, e em várias modalidades de preferência entre cerca de 350 mg e cerca de 700 mg, e em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-amissulprida e (S)- amissulprida está ao redor de: 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 525 mg, 550 mg, 575 mg, 600 mg, 625 mg, 650 mg, 675 mg, 700 mg, 725 mg, 750 mg, 775 mg, 800 mg, 825 mg, 850 mg, 875 mg, 900 mg, 925 mg, 950 mg, 975 mg ou 1000 mg; e a relação de (R)-amissulprida para (S)- amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, em peso, está ao redor de: 80:20, 81:19, 82:18, 83:17, 84:16, 85:15, 86:14, 87:13, 88:12, 89:11 ou 90:10; e de preferência 85:15 em peso. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)- amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está entre cerca de 100 mg e cerca de 800 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)- (+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está entre cerca de 100 mg e cerca de 600 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 100 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)- amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 200 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(- )-amissulprida está ao redor de 300 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 400 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 500 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)- (+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 600 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 700 mg. Em várias modalidades, a (R)-amissulprida está presente em um quantidade entre cerca de 300 mg a cerca de 600 mg, e a (S)-amissulprida está presente em um quantidade entre cerca de 40 mg a cerca de 105 mg.

[00114] Deve ficar entendido que, em vários aspectos e modalidades, as várias modalidades dos medicamentos e composições da presente invenção podem ser utilizadas para tratar um transtorno psiquiátrico em um indivíduo, um transtorno neurológico em um indivíduo ou tanto um transtorno neurológico quanto um transtorno psiquiátrico, o transtorno incluindo, mas não limitado a estes, um ou mais de um transtorno do humor, transtorno bipolar (BPD), depressão, depressão bipolar, episódios depressivos graves associados ao transtorno bipolar I, transtorno depressivo grave (MDD), como um tratamento secundário do transtorno depressivo grave; transtorno depressivo grave com características mistas (MDD-MF), depressão resistente ao tratamento (TRD), esquizofrenia, sintomas negativos da esquizofrenia e transtorno esquizoafetivo.

[00115] Em vários aspectos, a presente invenção fornece um método de tratamento de um transtorno psiquiátrico em um indivíduo que compreende a administração de uma composição que compreende uma mistura de amissulprida dominante R, em que a mistura é administrada em uma quantidade terapeuticamente eficaz para propiciar em um indivíduo após a administração: uma ocupação de receptores de dopamina D2 entre cerca de 20% e cerca de 60%; e uma supressão de tempo no sono de movimento rápido dos olhos (REM) é caracterizada, por exemplo, através de um ou mais de: (a) uma diminuição no sono REM por um período maior do que cerca de 10 minutos, em várias modalidades de preferência maior do que cerca de 20 minutos ou mais, e em várias modalidades de preferência entre cerca de 15 minutos e cerca de 45 minutos; (b) supressão de sono de movimento rápido dos olhos (REM) mediante o aumento da latência para o sono REM por um período maior do que cerca de 10 minutos, em várias modalidades maior do que cerca de 20 minutos, e em várias modalidades maior do que cerca de 30 minutos; e (c) uma diminuição no tempo total do sono REM em relação ao tempo total de sono por um período maior do que cerca de 5%.

[00116] Em várias modalidades, a relação de (R)-amissulprida para (S)-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas,

está em uma relação eficaz para fornecer uma ocupação de receptores de dopamina D2 entre cerca de 30% e cerca de 50%.

[00117] A ocupação do receptor de dopamina D2 pode ser medida, por exemplo, por D2 Positron Emission Tomography (PET) no cérebro humano através da ocupação média observada em um grupo de seres humanos de número suficiente para fornecer significância estatística do resultado. A supressão do sono REM pode ser medida, por exemplo, por polissonografia (PSG) em seres humanos através da inibição média observada em um grupo de seres humanos de número suficiente para fornecer significância estatística do resultado.

[00118] Em vários aspectos, a presente invenção fornece um método de tratamento de um transtorno psiquiátrico em um indivíduo que compreende a administração de uma composição que compreende uma mistura de amissulprida dominante R, em que a mistura é administrada em uma quantidade terapeuticamente eficaz para propiciar em um indivíduo após a administração: inibição da atividade de dopamina D2 e atividade de serotonina 5-HT7 em dito indivíduo, de tal modo que a relação da constante inibidora do receptor de serotonina 5-HT7 para a constante inibidora do receptor de dopamina D2 esteja na faixa entre cerca de 2 a cerca de 6. Em várias modalidades, a relação da constante inibidora do receptor de serotonina 5-HT7 para a constante inibidora do receptor de dopamina D2 está na faixa entre cerca de 3 a cerca de 5, e em várias modalidades, a relação da constante inibidora do receptor de serotonina 5-HT7 para a constante inibidora do receptor de dopamina D2 está ao redor de 4.

[00119] Em várias modalidades, dos aspectos e modalidades da presente invenção para o tratamento de um transtorno psiquiátrico no indivíduo que compreende a administração de uma mistura de amissulprida R dominante, a mistura compreende um relação de (R)-

(+)-amissulprida para (S)-(-)-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, que está na faixa entre cerca de 80:20 a cerca de 90:10 em peso. Em várias modalidades, a relação de (R)- amissulprida para (S)-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, em peso, está ao redor de: 80:20, 81:19, 82:18, 83:17, 84:16, 85:15, 86:14, 87:13, 88:12, 89:11 ou 90:10. De preferência em várias modalidades a relação de (R)-amissulprida para (S)-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, é 85:15 em peso.

[00120] Em várias modalidades, dos aspectos e modalidades da presente invenção para o tratamento de um transtorno psiquiátrico em um indivíduo que compreende a administração de uma mistura de amissulprida R dominante, a mistura compreende uma quantidade total combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida que está entre cerca de 50 mg e cerca de 1000 mg, em várias modalidades entre cerca de 200 mg e cerca de 700 mg, e em várias modalidades de preferência entre cerca de 350 mg e cerca de 700 mg. Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)-amissulprida e (S)- amissulprida está ao redor de: 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 525 mg, 550 mg, 575 mg, 600 mg, 625 mg, 650 mg, 675 mg, 700 mg, 725 mg, 750 mg, 775 mg, 800 mg, 825 mg, 850 mg, 875 mg, 900 mg, 925 mg, 950 mg, 975 mg ou 1000 mg. Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está entre cerca de 100 mg e cerca de 800 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está entre cerca de 100 mg e cerca de 600 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(- )-amissulprida está ao redor de 100 mg. Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 200 mg. Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 300 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)- (+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 400 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 500 mg. Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(- )-amissulprida está ao redor de 600 mg. Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 700 mg.

[00121] Em várias modalidades, dos aspectos e modalidades da presente invenção para o tratamento de um transtorno psiquiátrico em um indivíduo que compreende a administração de uma mistura de amissulprida R dominante, a mistura compreende uma quantidade total combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida que está entre cerca de 50 mg e cerca de 1000 mg, em várias modalidades entre cerca de 200 mg e cerca de 700 mg, e em várias modalidades de preferência entre cerca de 350 mg e cerca de 700 mg. Em vários aspectos, a presente invenção fornece um método de tratamento de transtorno psiquiátrico em um indivíduo que compreende a administração de uma composição farmacêutica que compreende uma ou mais excipiente, transportador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável, e uma quantidade combinada de (R)-(+)- amissulprida e (S)-(-)-amissulprida entre cerca de 50 mg e cerca de 1000 mg, em várias modalidades entre cerca de 200 mg e cerca de 700 mg, e em diversas modalidades de preferência entre cerca de 350 mg e cerca de 700 mg. Em diversas modalidades, tal composição compreende um relação de (R)-(+)-amissulprida para (S)-(-)- amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, que está na faixa entre cerca de 80:20 a cerca de 90:10 em peso; e de preferência em várias modalidades a relação está ao redor de 85:15 em peso.

Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)- amissulprida e (S)-amissulprida está ao redor de: 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg,400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 525 mg, 550 mg, 575 mg, 600 mg, 625 mg, 650 mg, 675 mg, 700 mg, 725 mg, 750 mg, 775 mg, 800 mg, 825 mg, 850 mg, 875 mg, 900 mg, 925 mg, 950 mg, 975 mg, ou 1000 mg; e a relação de (R)- amissulprida para (S)-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, em peso, está ao redor de: 80:20, 81:19, 82:18, 83:17, 84:16, 85:15, 86:14, 87:13, 88:12, 89:11 ou 90:10; e de preferência 85:15 em peso.

Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está entre cerca de 100 mg e cerca de 800 mg.

Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está entre cerca de 100 mg e cerca de 600 mg.

Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(- )-amissulprida está ao redor de 100 mg.

Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 200 mg.

Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 300 mg.

Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)- (+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 400 mg.

Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)- amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 500 mg.

Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(- )-amissulprida está ao redor de 600 mg.

Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 700 mg.

Em várias modalidades, a (R)-(+)-

amissulprida está presente em uma quantidade entre cerca de 300 mg a cerca de 600 mg, e a (S)-(-)-amissulprida está presente em uma quantidade entre cerca de 40 mg a cerca de 105 mg.

[00122] Em vários aspectos, a presente invenção fornece medicamentos e fornece métodos de tratamento de um transtorno psiquiátrico em um ser humano, que compreende a administração em um ciclo de tratamento de uma quantidade de (R)-(+)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e uma quantidade de (S)-(-)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em uma quantidade combinada entre cerca de 50 mg e cerca de 1000 mg, em várias modalidades entre cerca de 200 mg e cerca de 700 mg, e em diversas modalidades de preferência entre cerca de 350 mg e cerca de 700 mg por ciclo de tratamento a um ser humano com sua necessidade, em que a quantidade de (R)-(+)-amissulprida é maior do que a quantidade de (S)-(-)-amissulprida durante o ciclo de tratamento. Em várias modalidades, a relação enantiomérica de (R)- (+)-amissulprida para (S)-(-)-amissulprida durante um ciclo de tratamento da quantidade combinada está na faixa entre cerca de 80:20 a cerca de 90:10 em peso de base livre. Em várias modalidades, a relação de R:S está na faixa entre cerca de: 65:35 a 88:12, 75:25 a 88:12 ou 80:20 a 88:12 em peso de base livre. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está entre cerca de 100 mg e cerca de 800 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(- )-amissulprida está entre cerca de 100 mg e cerca de 600 mg. Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)- amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 100 mg. Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)- amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 200 mg. Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-

amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 300 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(- )-amissulprida está ao redor de 400 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 500 mg. Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 600 mg. Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 700 mg.

[00123] Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)- amissulprida e (S)-amissulprida por ciclo de tratamento está ao redor de: 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg,400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 525 mg, 550 mg, 575 mg, 600 mg, 625 mg, 650 mg, 675 mg, 700 mg, 725 mg, 750 mg, 775 mg, 800 mg, 825 mg, 850 mg, 875 mg, 900 mg, 925 mg, 950 mg, 975 mg ou 1000 mg; e a relação enantiomérica de (R)-amissulprida para (S)-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, durante um ciclo de tratamento da quantidade combinada está, em peso, ao redor de: 80:20, 81:19, 82:18, 83:17, 84:16, 85:15, 86:14, 87:13, 88:12, 89:11 ou 90:10; e de preferência 85:15 em peso.

[00124] Em vários aspectos, a presente invenção fornece medicamentos e fornece métodos de inibição da atividade de dopamina D2 e da atividade de serotonina 5-HT7 em um indivíduo que compreende a administração a um indivíduo de uma quantidade eficaz de uma mistura desigual de (R)-(+)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (S)-(-)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. Em várias modalidades, a inibição da atividade de dopamina D2 e a inibição da atividade de serotonina 5-HT7 compreende: uma ocupação de receptores de dopamina D2 entre cerca de 20% a cerca de 60%, e em várias modalidades de preferência entre cerca de 30% e cerca de 50%; e uma supressão do tempo no sono de movimento rápido dos olhos (REM) como caracterizada através de um ou mais de: (a) uma diminuição no sono REM por um período maior do que cerca de 10 minutos, em várias modalidades de preferência maior do que cerca de 20 minutos ou mais, e em várias modalidades de preferência entre cerca de 15 minutos e cerca de 45 minutos, (b) uma latência para o sono REM por um período maior do que cerca de 10 minutos, em várias modalidades maior do que cerca de 20 minutos, e em várias modalidades maior do que cerca de 30 minutos; ou (c) uma diminuição no tempo total do sono REM em relação ao tempo total de sono por um período maior do que cerca de 5%.

[00125] Em várias modalidades dos métodos de inibição da atividade de dopamina D2 e da atividade de serotonina 5-HT7 em um indivíduo, a mistura desigual de (R)-(+)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (S)-(-)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, compreende uma quantidade de (R)-(+)-amissulprida que é maior do que a quantidade de (S)-(-)-amissulprida, e em várias modalidades, a relação de (R)- amissulprida para (S)-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, em peso, está ao redor de: 80:20, 81:19, 82:18, 83:17, 84:16, 85:15, 86:14, 87:13, 88:12, 89:11 ou 90:10; e de preferência 85:15 em peso.

[00126] Em várias modalidades dos métodos de inibição da atividade de dopamina D2 e da atividade de serotonina 5-HT7 em um indivíduo, a mistura desigual de (R)-(+)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e de (S)-(-)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, a de (R)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e de (S)- amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, está presente em uma quantidade combinada entre cerca de 50 mg e cerca de 1000 mg, em várias modalidades entre cerca de 200 mg e cerca de 700 mg, e em várias modalidades de preferência entre cerca de 350 mg e cerca de 700 mg e a quantidade de (R)-(+)-amissulprida é maior do que a quantidade de (S)-(-)-amissulprida. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-amissulprida e (S)-amissulprida está ao redor de: 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 525 mg, 550 mg, 575 mg, 600 mg, 625 mg, 650 mg, 675 mg, 700 mg, 725 mg, 750 mg, 775 mg, 800 mg, 825 mg, 850 mg, 875 mg, 900 mg, 925 mg, 950 mg, 975 mg ou 1000 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)- amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está entre cerca de 100 mg e cerca de 800 mg. Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está entre cerca de 100 mg e cerca de 600 mg. Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 100 mg. Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 200 mg. Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)- amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 300 mg. Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)- amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 400 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(- )-amissulprida está ao redor de 500 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 600 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 700 mg.

[00127] Em várias modalidades dos métodos de inibição da atividade de dopamina D2 e da atividade de serotonina 5-HT7 em um indivíduo, a mistura desigual de (R)-(+)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e de (S)-(-)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, a de (R)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e de (S)- amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, está presente em uma quantidade combinada entre cerca de 50 mg e cerca de 1000 mg, em várias modalidades entre cerca de 200 mg e cerca de 700 mg, e em várias modalidades de preferência entre cerca de 350 mg e cerca de 700 mg e a quantidade de (R)-(+)-amissulprida é maior do que a quantidade de (S)-(-)-amissulprida.

Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-amissulprida e (S)-amissulprida está ao redor de: 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 525 mg, 550 mg, 575 mg, 600 mg, 625 mg, 650 mg, 675 mg, 700 mg, 725 mg, 750 mg, 775 mg, 800 mg, 825 mg, 850 mg, 875 mg, 900 mg, 925 mg, 950 mg, 975 mg ou 1000 mg; e a relação de (R)-amissulprida para (S)-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, em peso, está ao redor de: 80:20, 81:19, 82:18, 83:17, 84:16, 85:15, 86:14, 87:13, 88:12, 89:11 ou 90:10; e de preferência 85:15 em peso.

Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(- )-amissulprida está entre cerca de 100 mg e cerca de 800 mg.

Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está entre cerca de 100 mg e cerca de 600 mg.

Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)- amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 100 mg.

Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(- )-amissulprida está ao redor de 200 mg.

Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 300 mg. Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 400 mg. Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 500 mg. Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)- amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 600 mg. Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)- amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 700 mg. Em diversas modalidades, a (R)-(+)-amissulprida está presente em uma quantidade entre cerca de 300 mg a cerca de 600 mg, e a (S)-(-)- amissulprida está presente em uma quantidade entre cerca de 40 mg a cerca de 105 mg.

[00128] Deve ficar entendido, que nos vários aspectos e modalidades, as várias modalidades das composições da presente invenção podem ser utilizadas para tratar e fabricar um medicamento para tratar um transtorno psiquiátrico, um transtorno neurológico ou tanto um transtorno neurológico quanto um transtorno psiquiátrico, o transtorno incluindo, mas não limitado a estes, um ou mais de um transtorno do humor, transtorno bipolar (BPD), depressão, depressão bipolar, episódios depressivos graves associados ao transtorno bipolar I, transtorno depressivo grave (MDD), como um tratamento secundário do transtorno depressivo grave; transtorno depressivo grave com características mistas (MDD-MF), depressão resistente ao tratamento (TRD), esquizofrenia, sintomas negativos da esquizofrenia e transtorno esquizoafetivo.

[00129] Em vários aspectos, a presente invenção fornece composições e medicamentos que compreendem uma mistura de amissulprida R dominante utilizada para o tratamento de um transtorno psiquiátrico, um transtorno neurológico, ou ambos, compreendem uma mistura de amissulprida R dominante em que a relação da constante inibidora do receptor de serotonina 5-HT7 medida in vitro para a constante inibidora do receptor de dopamina D2 medida in vitro está na faixa entre cerca de 2 a cerca de 6. Em várias modalidades, in vitro, a relação da constante inibidora do receptor de serotonina 5-HT7 para a constante inibidora do receptor de dopamina D2 está na faixa entre cerca de 3 a cerca de 5, e em várias modalidades, in vitro, a relação da constante inibidora do receptor de serotonina 5-HT7 para a constante inibidora do receptor de dopamina D2 está ao redor de 4.

[00130] Em várias modalidades dos aspectos e modalidades da presente invenção, composições e medicamentos que compreendem uma mistura de amissulprida R dominante, utilizada para o tratamento de um transtorno psiquiátrico, um transtorno neurológico, ou ambos, a mistura de amissulprida compreende um relação de (R)-(+)- amissulprida para (S)-(-)-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, que está na faixa entre cerca de 80:20 a cerca de 90:10 em peso. Em várias modalidades, a relação de (R)- amissulprida para (S)-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, em peso, está ao redor de: 80:20, 81:19, 82:18, 83:17, 84:16, 85:15, 86:14, 87:13, 88:12, 89:11 ou 90:10. De preferência em várias modalidades a relação de (R)-amissulprida para (S)-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, é 85:15 em peso.

[00131] Em várias modalidades dos aspectos e modalidades da presente invenção, composições e medicamentos que compreendem uma mistura de amissulprida R dominante um ou mais excipiente, transportador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável, utilizada para o tratamento de um transtorno psiquiátrico, um transtorno neurológico, ou ambos, a mistura de amissulprida compreende uma quantidade total combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida que está entre cerca de 50 mg e cerca de 1000 mg, em várias modalidades entre cerca de 200 mg e cerca de 700 mg, e em diversas modalidades de preferência entre cerca de 350 mg e cerca de 700 mg. Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)-amissulprida e (S)-amissulprida está ao redor de: 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 525 mg, 550 mg, 575 mg, 600 mg, 625 mg, 650 mg, 675 mg, 700 mg, 725 mg, 750 mg, 775 mg, 800 mg, 825 mg, 850 mg, 875 mg, 900 mg, 925 mg, 950 mg, 975 mg ou 1000 mg. Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(- )-amissulprida está entre cerca de 100 mg e cerca de 800 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está entre cerca de 100 mg e cerca de 600 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)- amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 100 mg. Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)- amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 200 mg. Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)- amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 300 mg. Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)- amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 400 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(- )-amissulprida está ao redor de 500 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 600 mg. Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 700 mg.

[00132] Em várias modalidades dos aspectos e modalidades da presente invenção, composições e medicamentos que compreendem uma mistura de amissulprida R dominante, utilizada para o tratamento de um transtorno psiquiátrico, um transtorno neurológico, ou ambos, a mistura de amissulprida compreende uma quantidade total combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida que está entre cerca de 50 mg e cerca de 1000 mg, em várias modalidades entre cerca de 200 mg e cerca de 700 mg, e em várias modalidades de preferência entre cerca de 350 mg e cerca de 700 mg.

[00133] Em vários aspectos, a presente invenção fornece composições e medicamentos que compreendem uma mistura de amissulprida R dominante, utilizada para o tratamento de um transtorno psiquiátrico, um transtorno neurológico, ou ambos, a composição ou medicamento compreende um ou mais excipiente, transportador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável, e uma quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)- amissulprida está entre cerca de 50 mg e cerca de 1000 mg, em várias modalidades entre cerca de 200 mg e cerca de 700 mg, e em várias modalidades de preferência entre cerca de 350 mg e cerca de 700 mg. Em diversas modalidades, tais composições e medicamentos compreendem um relação de (R)-(+)-amissulprida para (S)-(-)- amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, que está na faixa entre cerca de 80:20 a cerca de 90:10 em peso; e de preferência em várias modalidades a relação está ao redor de 85:15 em peso. Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)- amissulprida e (S)-amissulprida está ao redor de: 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg,400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 525 mg, 550 mg, 575 mg, 600 mg, 625 mg, 650 mg, 675 mg, 700 mg, 725 mg, 750 mg, 775 mg, 800 mg, 825 mg, 850 mg, 875 mg, 900 mg, 925 mg, 950 mg, 975 mg ou 1000 mg; e a relação de (R)- amissulprida para (S)-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, em peso, está ao redor de: 80:20, 81:19,

82:18, 83:17, 84:16, 85:15, 86:14, 87:13, 88:12, 89:11 ou 90:10; e de preferência 85:15 em peso. Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está entre cerca de 100 mg e cerca de 800 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está entre cerca de 100 mg e cerca de 600 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(- )-amissulprida está ao redor de 100 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 200 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 300 mg. Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 400 mg. Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)- amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 500 mg. Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)- amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 600 mg. Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)- amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 700 mg. Em diversas modalidades, a (R)-(+)-amissulprida está presente em uma quantidade entre cerca de 300 mg a cerca de 600 mg, e a (S)-(-)- amissulprida está presente em uma quantidade entre cerca de 40 mg a cerca de 105 mg.

[00134] Em várias modalidades dos métodos de inibição da atividade de dopamina D2 e da atividade de serotonina 5-HT7 em um indivíduo, a inibição ocorre em um indivíduo que sofre de um ou mais transtorno psiquiátricos, a mistura desigual de (R)-(+)-amissulprida, ou um sal da mesma, e (S)-(-)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, está presente em uma quantidade terapeuticamente eficaz.

[00135] As composições da presente invenção são de preferência formuladas na forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A expressão "forma de dosagem unitária" como aqui utilizada refere-se a uma unidade fisicamente discreta de agente apropriado para o indivíduo a ser tratado. Ficará entendido, no entanto, que o uso diário total das composições da presente invenção será decidido pelo médico assistente dentro do escopo da perfeita avaliação médica.

[00136] Em vários aspectos, a presente invenção fornece medicamentos e fornece métodos de tratamento de um transtorno psiquiátrico em um ser humano, que compreende a administração em um ciclo de tratamento de uma quantidade de (R)-(+)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e de uma quantidade de (S)-(-)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em uma quantidade combinada entre cerca de 50 mg e cerca de 1000 mg, em várias modalidades entre cerca de 200 mg e cerca de 700 mg, e em várias modalidades de preferência entre cerca de 350 mg e cerca de 700 mg por ciclo de tratamento a um ser humano com sua necessidade, em que a quantidade de (R)-(+)-amissulprida é maior do que a quantidade de (S)-(-)-amissulprida durante o ciclo de tratamento. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)- (+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está entre cerca de 100 mg e cerca de 800 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está entre cerca de 100 mg e cerca de 600 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 100 mg. Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)- amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 200 mg. Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)- amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 300 mg. Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)- amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 400 mg. Em diversas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)- amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 500 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(- )-amissulprida está ao redor de 600 mg. Em várias modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 700 mg. Em várias modalidades, a relação enantiomérica de (R)-(+)-amissulprida para (S)-(-)-amissulprida durante um ciclo de tratamento da quantidade combinada está na faixa entre cerca de 80:20 a cerca de 90:10 em peso de base livre; e de preferência em diversas modalidades a relação está ao redor de 85:15 em peso de base livre. Em várias modalidades, a relação de R:S está na faixa entre cerca de: 65:35 a 88:12, 75:25 a 88:12 ou 80:20 a 88:12 em peso de base livre. Em várias modalidades, a (R)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e a (S)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, são administradas separadamente durante um ciclo de tratamento.

[00137] Deve ficar entendido que a composição pode ser administrada ao longo de um ciclo de tratamento como uma forma unitária de dosagem única, compreendendo os enantiômeros tanto de (R)-amissulprida quanto de (S)-amissulprida, em formas de unidade de dosagem separadas, compreendendo apenas um dos enantiômeros de amissulprida ou uma combinação dos mesmos. Por exemplo, em várias modalidades, a (R)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e a (S)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, são fornecidas separadamente durante um ciclo de tratamento.

[00138] Além disso, deve ficar entendido que a administração de uma quantidade da composição ao longo de um ciclo de tratamento pode ser fornecida em um regime de múltiplas dosagens. Por exemplo, em várias modalidades, um regime de múltiplas dosagens compreende a dosagem com duas ou mais formas unitárias de dosagem substancialmente de modo simultâneo; dosagem com duas ou mais formas unitárias de dosagem sequencialmente; dosagem com duas ou mais formas unitárias de dosagem dentro de um período de tempo uma da outra, de preferência em várias modalidades dentro de 4 a 48 horas uma da outra; e suas combinações.

[00139] Por exemplo, em várias modalidades, o ciclo de tratamento é de dois dias, em que a quantidade total de dosagem de S- enantiômero é dada uma vez por ciclo de tratamento (para, por exemplo, manter a ocupação de D2 em níveis terapêuticos) e a quantidade de dosagem total de R-enantiômero é dada até três vezes por dia (por exemplo, até seis vezes por ciclo de tratamento em intervalos espaçados igualmente de forma aproximada), em várias modalidades preferidas em quantidades de dosagem aproximadamente iguais por dose (para, por exemplo, manter os níveis plasmáticos desejados e ter efeitos de 5-HT7 ao longo do dia).

[00140] Em várias modalidades da presente invenção, o ciclo de tratamento é diário e a administração ocorre: (a) uma vez por dia; (b) duas vezes por dia; (c) três vezes por dia; ou (d) quatro vezes por dia. Em várias modalidades da presente invenção, o ciclo de tratamento é a cada dois dias.

[00141] Em várias modalidades, a relação enantiomérica de (R)-(+)- amissulprida para (S)-(-)-amissulprida durante um ciclo de tratamento é de cerca de 85:15 em peso de base livre, o ciclo de tratamento é diário e a quantidade total de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)- amissulprida é ao redor de 200 mg durante o ciclo de tratamento. Em várias modalidades, a relação enantiomérica de (R)-(+)-amissulprida para (S)-(-)-amissulprida durante um ciclo de tratamento é de cerca de

85:15 em peso de base livre, o ciclo de tratamento é diário e a quantidade total de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida é ao redor de 400 mg durante o ciclo de tratamento.

[00142] O Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Ed., em seguida, o “DSM-5”, publicado pela American Psychiatric Association em 2013, e aqui incorporado por referência, fornece um sistema de diagnóstico padrão sobre o qual as pessoas de habilidade recorrem para diagnóstico de várias doenças e transtornos.

[00143] Em vários aspectos, a doença ou o transtorno que os medicamentos e métodos da presente invenção tratam compreende um ou mais de um transtorno psiquiátrico; transtorno de humor; transtorno depressivo; transtorno bipolar; depressão bipolar (por exemplo, episódios depressivos graves associados ao transtorno bipolar I), esquizofrenia; transtorno esquizoafetivo; transtorno de ansiedade; transtorno obsessivo-compulsivo; transtornos de comportamento associados a um transtorno neurocognitivo; transtorno de conduta; transtorno neurológico; transtorno do movimento induzido por medicação; e transtorno motor.

[00144] Em várias modalidades, a doença ou transtorno neurológico ou psiquiátrico é um ou mais de um transtorno do humor, transtorno bipolar (BPD), depressão, depressão bipolar, episódios depressivos graves associados ao transtorno bipolar I, transtorno depressivo grave (MDD), como um tratamento adjuvante do transtorno depressivo grave, transtorno depressivo grave com características mistas (MDD- MF), depressão resistente ao tratamento (TRD), esquizofrenia, sintomas negativos da esquizofrenia, depressão resistente ao tratamento (TRD) e transtorno esquizoafetivo.

[00145] Em várias modalidades, a doença ou transtorno neurológico ou psiquiátrico é selecionado a partir de uma psicose, incluindo esquizofrenia (paranóica, desorganizada, catatônica ou indiferenciada), transtorno esquizofreniforme, transtorno esquizoafetivo, transtorno delirante, transtorno psicótico breve, transtorno psicótico compartilhado, transtorno psicótico devido a uma condição médica geral e induzido por substância ou induzido por fármaco (por exemplo, fenciclidina, cetamina e outros anestésicos dissociativos, anfetamina e outros psicoestimulantes e cocaína) transtorno psicótico, transtorno de psicose, psicose associada a transtornos afetivos, psicose reativa breve, psicose esquizoafetiva, transtornos do "espectro da esquizofrenia", tais como transtornos da personalidade esquizoide ou esquizotípica ou enfermidades com psicose associada (tal como depressão grave, transtorno maníaco depressivo (bipolar), doença de Alzheimer e síndrome do estresse pós-traumático), incluindo sintomas positivo, negativo e cognitivos da esquizofrenia a e outras psicoses; transtornos de ansiedade, incluindo transtorno de estresse agudo, agorafobia, transtorno de ansiedade generalizada, transtorno obsessivo-compulsivo e transtornos relacionados, incluindo transtorno dismórfico corporal, transtorno de acumulação, tricotilomania e transtorno de escoriação, ataque de pânico, transtorno de pânico, transtorno de estresse pós-traumático, transtorno de ansiedade de separação, fobia social, fobia específica, transtorno de ansiedade induzida por substâncias e ansiedade devido a uma condição médica geral; transtornos relacionados ao uso de substâncias e comportamentos viciantes (incluindo delírio induzido por substância, demência persistente, transtorno amnésico persistente, transtorno psicótico ou transtorno de ansiedade; tolerância, dependência ou retirada de substâncias incluindo álcool, anfetaminas, cannabis, cocaína, alucinógenos, inalantes, nicotina, opioides, fenciclidina, sedativos, hipnóticos ou ansiolíticos); transtornos alimentares tais como obesidade, bulimia nervosa, perversão do apetite e transtornos alimentares compulsivos; transtornos bipolares,

incluindo depressão bipolar, transtorno bipolar I, transtorno bipolar II, transtorno ciclotímico, transtornos bipolares e afins induzidos por substância/medicação, transtorno bipolar e relacionado devido a outra condição médica, outro transtorno bipolar e relacionado especificado e transtorno bipolar não especificado e relacionado, transtornos depressivos, incluindo, entre outros, depressão unipolar, depressão sazonal e depressão pós-parto, depressão atípica, depressão catatônica, depressão do idoso, depressão endógena, depressão melancólica, depressão perinatal, depressão situacional, depressão crônica, depressão bipolar, transtorno depressivo grave (MDD), como um tratamento adjuvante MDD, transtorno depressivo grave com angústia ansiosa, MDD com características mistas (MDD-MF), MDD com características melancólicas, MDD com características atípicas, MDD com características psicóticas congruentes ao humor, MDD com características psicóticas incongruentes de humor, MDD com catatonia, com início periparto, MDD com mar padrão sazonal, depressão resistente ao tratamento (TRD) e transtorno depressivo persistente (distimia), e estão associados com o humor deprimido (tristeza), baixa concentração, insônia, fadiga, transtornos do apetite, culpa excessiva e pensamentos suicidas, síndrome pré-menstrual (TPM) e transtorno disfórico pré-menstrual (DCP), transtornos do humor devido a uma condição médica geral e transtornos do humor induzidos por substâncias; e transtornos do sono, incluindo insônia, sono perturbado, jet lag, hipersonia, cataplexia, apnéia do sono, apneia obstrutiva do sono, transtorno do comportamento do sono REM, Síndrome das Pernas Inquietas, transtorno periódico do movimento dos membros, transtornos do ritmo circadiano do sono, transtorno tardio da fase do sono, sonambulismo, terrores noturnos, urinar na cama, transtorno do comportamento do sono de movimento rápido dos olhos, transtorno do sono no trabalho por turnos,

sonolência diurna excessiva, transtorno do sono e vigília não 24 horas, paralisia do sono e narcolepsia.

[00146] Os transtornos psiquiátricos são condições patológicas do cérebro caracterizadas por sintomas identificáveis que resultam em anormalidades na cognição, emoção ou humor ou nos mais altos aspectos integrativos do comportamento. Esses transtornos podem variar na gravidade dos sintomas, duração e deficiência funcional. Os transtornos psiquiátricos atingem milhões de pessoas em todo o mundo, resultando em enorme sofrimento humano e carga econômica devido à perda de produtividade. Os transtornos do humor são um tipo de transtorno psiquiátrico muitas vezes definido como um grupo de enfermidades heterogêneas, tipicamente recorrentes, incluindo transtornos unipolares (depressivos) e bipolares (maníaco- depressivos) caracterizados por transtornos generalizados do humor, disfunção psicomotora e sintomas vegetativos. O suicídio, a complicação mais grave em pacientes com transtornos do humor, é a causa da morte em 15 a 25% dos pacientes não tratados com transtornos do humor; a depressão não reconhecida ou tratada inadequadamente contribui com 50 a 70% de todos os suicídios concluídos.

[00147] O termo "transtorno do humor", como aqui utilizado, inclui depressão, depressão grave, transtorno depressivo grave, depressão leve, depressão grave sem psicose, depressão grave com psicose, melancolia (anteriormente depressão endógena), depressão atípica, transtorno distímico, depressão maníaca, transtorno bipolar, depressão bipolar (por exemplo, episódios depressivos graves associados ao transtorno bipolar I), transtorno bipolar I, transtorno bipolar II, transtorno bipolar III, transtorno ciclotímico e hipomania crônica.

[00148] Em várias modalidades, a doença ou transtorno neurológico ou psiquiátrico é um transtorno bipolar. Os transtornos bipolares (incluindo o bipolar I e o bipolar II) são transtornos psiquiátricos graves que possuem uma prevalência de aproximadamente 2% da população e afetam ambos os sexos da mesma forma. É uma condição remitente-recorrente caracterizada pela ciclagem entre humor elevado (isto é, maníaco) e deprimido, que o distingue de outros transtornos, tais como transtorno depressivo grave e esquizofrenia. Bipolar I é definido pela ocorrência de um episódio maníaco completo, embora a maioria dos indivíduos sofra de depressão significativa. Os sintomas da mania incluem humor elevado ou irritável, hiperatividade, grandiosidade, diminuição da necessidade de sono, pensamentos acelerados e, em alguns casos, psicose. Os episódios depressivos são caracterizados por anedonia, humor triste, desesperança, baixa autoestima, diminuição da concentração e letargia. Bipolar II é definido como a ocorrência de um episódio depressivo grave e um episódio hipomaníaco (mania menos grave), embora os pacientes passem muito mais tempo no estado depressivo. Outras condições relacionadas incluem transtorno ciclotímico.

[00149] No transtorno bipolar I, episódios maníacos completos e depressivos graves se alternam. O transtorno bipolar I geralmente começa com depressão e é caracterizado por pelo menos um período maníaco ou excitado durante seu curso. A fase depressiva pode ser um prelúdio imediato ou consequência da mania, ou a depressão e a mania podem ser separadas por meses ou anos.

[00150] No transtorno bipolar II, episódios depressivos alternam-se com hipomanias (períodos relativamente leves, não psicóticos, geralmente <1 semana). Durante o período hipomaníaco, o humor melhora, a necessidade de sono diminui e a atividade psicomotora acelera além do nível usual do paciente. Muitas vezes, a troca é induzida por fatores circadianos (por exemplo, ir dormir deprimido e acordar de manhã cedo em um estado hipomaníaco). Hipersonia e comilança são característicos e podem ocorrer sazonalmente (por exemplo, no outono ou no inverno); insônia e falta de apetite ocorrem durante a fase depressiva. Para algumas pessoas, os períodos hipomaníacos são adaptáveis porque estão associados com a alta energia, confiança e funcionamento social sobrenatural. Muitos pacientes que experimentam elevação agradável do humor, geralmente no final de uma depressão, não o relatam, a menos que sejam especificamente questionados.

[00151] Pacientes com episódios depressivos graves e um histórico familiar de transtornos bipolares apresentam frequentemente tendências hipomaníacas sutis; seu temperamento é denominado hipertímico (isto é, orientado, ambicioso e orientado por conhecimentos).

[00152] No transtorno ciclotímico, períodos hipomaníacos e minidepressivos menos graves seguem um curso irregular, com cada período durando alguns dias. O transtorno ciclotímico é geralmente um precursor do transtorno bipolar II. Mas também pode ocorrer como mau humor extremo, sem ser complicado por transtornos do humor graves. Nesses casos, breves ciclos de depressão retardada, acompanhados de baixa autoconfiança e aumento do sono, alternam com elação ou entusiasmo aumentado e sono reduzido. Em outra forma, as características depressivas de baixo grau predominam; a tendência bipolar é mostrada principalmente pela facilidade com que a elação ou irritabilidade é induzida pelos antidepressivos. Na hipomania crônica, uma forma raramente vista clinicamente, períodos exaltados predominam, com redução habitual do sono para < 6 horas. As pessoas com essa forma são constantemente exageradas, seguras, superenergéticas, cheias de planos, imprevisíveis, excessivamente envolvidas e intrometidas; eles correm com impulsos inquietos e abordam as pessoas.

[00153] Por conseguinte, em várias modalidades, a doença ou transtorno neurológico ou psiquiátrico é um ou mais de transtorno bipolar I, transtorno bipolar II, transtorno ciclotímico, outro transtorno bipolar e relacionado especificado ou transtorno bipolar e relacionado não especificado, e transtorno bipolar I ou transtorno bipolar II com especificadores de angústia ansiosa, com características mistas, com ciclagem rápida, com características melancólicas, com características atípicas, com características psicóticas congruentes ao humor, com características psicóticas incongruentes ao humor, com catatonia, com início periparto e/ou com padrão sazonal. Um artigo relativamente recente de Hu et al [Prim Care Companion CNS Disord. 2014; 16(2): PCC.13r01599] destaca que o transtorno bipolar, embora comumente encontrado no contexto da atenção primária, é frequentemente mal diagnosticado ou não diagnosticado. O DSM-5 tenta capturar a grande proporção de pacientes com sintomas mistos subsindrômicos com a inclusão do especificador misto.

[00154] Em várias modalidades, a doença ou transtorno neurológico ou psiquiátrico é um transtorno depressivo. Os transtornos depressivos incluem, mas não são limitados a estes, transtornos depressivos incluindo, entre outros, depressão unipolar, depressão sazonal e depressão pós-parto, depressão atípica, depressão catatônica, depressão em idosos, depressão endógena, depressão melancólica, depressão perinatal, depressão situacional, depressão crônica, depressão bipolar (por exemplo, episódios depressivos graves associados ao transtorno bipolar I), transtorno depressivo grave (MDD), transtorno depressivo grave com características mistas (MDD- MF), depressão resistente ao tratamento (TRD) e distimia, e são associados ao humor deprimido (tristeza), falta de concentração, insônia, fadiga, transtornos do apetite, culpa e pensamentos excessivos de suicídio, síndrome pré-menstrual (PMS) e transtorno disfórico pré-menstrual (PDD), transtornos do humor devido a uma condição médica geral e transtornos do humor induzidos por substâncias.

[00155] A depressão é um transtorno afetivo, cuja patogênese não pode ser explicada por nenhuma causa ou teoria. Infelizmente, as opções de tratamento para pacientes deprimidos que possuem respostas clínicas abaixo do ideal à terapia com um antidepressivo são limitadas. Aproximadamente trinta por cento (30%) dos pacientes que iniciaram a terapia antidepressiva apresentam respostas clínicas subideais ou atrasadas aos agentes antidepressivos de primeira linha que são comumente utilizados para tratar a depressão.

[00156] Tipicamente, se um paciente apresenta resposta clínica subideal ou retardada após várias semanas de terapia com um antidepressivo, a abordagem inicial do clínico é aumentar a dose do antidepressivo. Se a resposta do paciente permanecer insatisfatória após o aumento da dose, as abordagens mais comuns adotadas por muitos médicos são: a) mudar para outro antidepressivo; ou b) adicionar um segundo antidepressivo; ou c) tentar uma terapia de aumento através da administração de agentes tais como carbonato de lítio, hormônio tireoidiano (triiodotironina), psicoestimulantes, modafinila, antipsicóticos atípicos, buspirona ou pindolol.

[00157] Na sua expressão sindrômica completa, a depressão clínica manifesta-se como transtorno depressivo grave, com curso episódico e graus variados de manifestações residuais entre os episódios. O chumor é tipicamente deprimido, irritável e/ou ansioso. O paciente pode parecer infeliz, com as sobrancelhas franzidas, os cantos da boca virados para baixo, a postura caída, o mau contato visual e a fala monossilábica (ou ausente). O humor mórbido pode ser acompanhado de preocupação com culpa, idéias de autonegação, diminuição da capacidade de concentração, indecisão, interesse diminuído nas atividades habituais, retraimento social, desamparo, desesperança e pensamentos recorrentes de morte e suicídio. Transtornos do sono são comuns. Em alguns, o humor mórbido é tão profundo que as lágrimas secam; o paciente reclama de uma incapacidade de experimentar emoções habituais - incluindo tristeza, alegria e prazer - e de um sentimento de que o mundo se tornou sem cor, sem vida e morto.

[00158] A melancolia (anteriormente depressão endógena) é caracterizada por acentuada desaceleração psicomotora (de pensamento e atividade) ou agitação (por exemplo, inquietação, torção das mãos, pressão da fala), perda de peso, culpa irracional e perda da capacidade de experimentar prazer. O humor e a atividade variam todos os dias, com um nadir pela manhã. A maioria dos pacientes melancólicos se queixa de dificuldade em adormecer, várias excitações e insônia no meio da noite ou no início da manhã. O desejo sexual costuma ser diminuído ou perdido. A amenorreia pode ocorrer. Anorexia e perda de peso podem levar a emaciação e transtornos secundários no equilíbrio eletrolítico.

[00159] Na depressão atípica, as características vegetativas reversas dominam a apresentação clínica; elas incluem sintomas ansioso-fóbicos, piora da noite, insônia inicial, hipersonia que frequentemente se estende no dia e hiperfagia com ganho de peso. Ao contrário dos pacientes com melancolia, aqueles com depressão atípica apresentam um humor mais brilhante para eventos potencialmente positivos, mas geralmente colidem com uma depressão paralisante com a menor adversidade. Os transtornos depressivos atípicos e bipolares II se sobrepõem consideravelmente.

[00160] No transtorno distímico, os sintomas depressivos tipicamente começam insidiosamente na infância ou adolescência e seguem um curso intermitente ou de baixo grau por muitos anos ou décadas; episódios depressivos graves podem complicá-lo (depressão dupla). Na distimia pura, as manifestações depressivas ocorrem em um nível abaixo do limiar e se sobrepõem consideravelmente às de um temperamento depressivo: habitualmente sombrio, pessimista, sem humor ou incapaz de se divertir; passivo e letárgico; introvertido; cético, hipercrítico ou queixoso; autocrítica, autocensuradora e autodepreciativa; e preocupado com inadequação, falha e eventos negativos.

[00161] A avaliação criteriosa de muitas pessoas com depressão revela traços bipolares, e até um em cada cinco pacientes com um transtorno depressivo também desenvolve hipomania ou mania franca. A maioria das mudanças do transtorno unipolar para o bipolar ocorre dentro de 5 anos após o início das manifestações depressivas. Os indicadores de uma mudança incluem o início precoce da depressão (< 25 anos), depressão pós-parto, episódios frequentes de depressão, brilho rápido do humor com tratamentos somáticos (por exemplo, antidepressivos, fototerapia, privação do sono, terapia eletroconvulsiva) e um histórico familiar de depressão de transtornos do humor por três gerações consecutivas.

[00162] Entre os episódios, pacientes com transtorno bipolar apresentam mau humor depressivo e, às vezes, atividade de alta energia; interrupção no funcionamento do desenvolvimento e social na depressão bipolar é mais comum do que no transtorno unipolar. No transtorno bipolar, os episódios de depressão são mais curtos (3 a 6 meses), a idade de início é mais jovem, o início dos episódios é mais abrupto e os ciclos (o tempo entre o início de um episódio e o do próximo) são mais curtos do que no transtorno unipolar. A ciclicidade é particularmente acentuada nas formas de ciclagem rápida do transtorno bipolar (geralmente definida como ≥ 4 episódios/ano). Além disso, os episódios depressivos no transtorno bipolar são um componente difícil de tratar a BPD. Por exemplo, psiquiatras indicam que cerca de 25% dos pacientes em todos os transtornos bipolares são refratários durante um episódio maníaco, enquanto que cerca de 70% são refratários durante um episódio depressivo.

[00163] Consequentemente, em várias modalidades, a doença ou transtorno neurológico ou psiquiátrico é um ou mais de depressão bipolar, episódios depressivos graves associados ao transtorno bipolar I, transtorno depressivo principal (MDD), transtorno depressivo persistente (distimia), transtorno disfórico pré-menstrual (PMDD), transtorno depressivo principal com características mistas (MDD-MF), transtorno depressivo devido a outra condição médica, outro transtorno depressivo especificado, transtorno depressivo não especificado ou depressão resistente ao tratamento (TRD) e MDD com os indicadores de angústia ansiosa, com características mistas, com características melancólicas, com características atípicas, com características psicóticas congruentes do humor, com características psicóticas incongruentes do humor, com catatonia, com início periparto e/ou com padrão sazonal e transtorno afetivo sazonal.

[00164] Deve ficar entendido que a TRD é um termo utilizado na psiquiatria clínica para descrever casos de transtorno depressivo grave (MDD) que não respondem adequadamente a cursos apropriados de dose e duração adequadas de pelo menos dois antidepressivos.

[00165] Em várias modalidades, um transtorno depressivo está associado com a capacidade suicida aguda ou imaginação suicida. A United States Food and Drug Administration adotou um aviso em "caixa preta" indicando que os antidepressivos podem aumentar o risco de pensamentos e comportamentos suicidas em algumas crianças, adolescentes e adultos jovens (até 24 anos) com um transtorno depressivo tal como o MDD. Em várias modalidades,

acredita-se que as composições e métodos da presente invenção não aumentam o risco de pensamento e/ou comportamento suicida em crianças, adolescentes e/ou adultos jovens com um transtorno depressivo, por exemplo, com MDD. Em várias modalidades, a presente invenção fornece medicamentos e fornecem métodos de tratamento de um ou mais sintomas de um transtorno depressivo (por exemplo, MDD) em crianças, adolescentes e/ou adultos jovens sem aumentar o risco de pensamento e/ou comportamento suicida.

[00166] Em várias modalidades, a doença ou transtorno neurológico ou psiquiátrico é esquizofrenia. A esquizofrenia é um transtorno de origem desconhecida, que geralmente aparece pela primeira vez no início da idade adulta e é marcado por características como sintomas psicóticos, progressão e desenvolvimento fásicos e/ou deterioração do comportamento social e da capacidade profissional. Sintomas psicóticos característicos são transtornos do conteúdo do pensamento (por exemplo, conteúdos múltiplos, fragmentários, incoerentes, implausíveis ou simplesmente ilusórios, ou idéias de perseguição) e da mentalidade (por exemplo, perda de associação, fuga da imaginação, incoerência até incompreensibilidade), assim como transtornos de perceptibilidade (por exemplo, alucinações), emoções (por exemplo, emoções superficiais ou inadequadas), autopercepções, intenções, impulsos e/ou relações inter-humanas e transtornos psicomotores (por exemplo, catatonia). Outros sintomas também estão associados a esse transtorno. A esquizofrenia é classificada em subgrupos: o tipo paranóico, caracterizado por delírios e alucinações e ausência de transtorno do pensamento, comportamento desorganizado e achatamento afetivo; o tipo desorganizado, também chamado de "esquizofrenia hebefrênica", no qual o transtorno do pensamento e o efeito plano estão presentes juntos; o tipo catatônico, no qual são evidentes transtornos psicomotores evidentes, e os sintomas podem incluir estupor catatônico e flexibilidade cerosa; e o tipo indiferenciado, no qual os sintomas psicóticos estão presentes, mas os critérios para os tipos paranóico, desorganizado ou catatônico não foram atendidos. Os sintomas da esquizofrenia normalmente se manifestam em três grandes categorias: sintomas positivos, negativos e cognitivos. Sintomas positivos são aqueles que representam um "excesso" de experiências normais, tais como alucinações e delírios. Sintomas negativos são aqueles em que o paciente sofre com a falta de experiências normais, tais como anedonia e falta de interação social. Os sintomas cognitivos estão relacionados ao comprometimento cognitivo dos esquizofrênicos, tais como falta de atenção constante e déficits na tomada de decisão.

[00167] Em conformidade, em várias modalidades, a doença ou transtorno neurológico ou psiquiátrico é um ou mais transtornos esquizotípicos (personalidade), transtorno delirante, transtorno psicótico breve, transtorno esquizofreniforme, esquizofrenia, transtorno esquizoafetivo, transtorno psicótico induzido por substância/ medicamento, transtorno psicótico devido a outra condição médica, outro espectro de esquizofrenia especificado e outro transtorno psicótico, espectro de esquizofrenia não especificado e outro transtorno psicótico.

[00168] Deve ficar entendido que o transtorno esquizoafetivo inclui uma condição que inclui aspectos da esquizofrenia e um transtorno do humor, tal como, por exemplo, um transtorno depressivo grave, um transtorno bipolar, episódios depressivos graves associados a um transtorno bipolar, etc.

[00169] Em várias modalidades, a doença ou transtorno neurológico ou psiquiátrico é o transtorno de ansiedade. Os transtornos de ansiedade são caracterizados por medo, preocupação e mal-estar, geralmente generalizados e sem foco como uma reação exagerada a uma situação. Os transtornos de ansiedade diferem nas situações ou nos tipos de objetos que induzem o medo, a ansiedade ou o comportamento de esquiva e a imaginação cognitiva associada. A ansiedade difere do medo, pois a ansiedade é uma resposta emocional a uma ameaça futura percebida, enquanto que o medo está associado a uma ameaça imediata real ou percebida. Eles também diferem no conteúdo dos pensamentos ou crenças associados. Exemplos de transtornos de ansiedade incluem transtorno de ansiedade de separação, mutismo seletivo, fobia específica, transtorno de ansiedade social (fobia social), transtorno do pânico, identificador de ataque de pânico, agorafobia, transtorno de ansiedade generalizada, transtorno de ansiedade induzido por substância/ medicamento, transtorno de ansiedade devido a outra condição médica, transtorno de ansiedade de enfermidade, transtorno de comunicação social (pragmático), outro transtorno de ansiedade especificado e transtorno de ansiedade não especificado; transtornos relacionados ao estressor, incluindo transtorno de ligação reativa, transtorno de envolvimento social desinibido, transtorno de estresse pós-traumático (PTSD), transtorno de estresse agudo e transtornos de ajustamento.

[00170] Em várias modalidades, a doença ou transtorno neurológico ou psiquiátrico é um transtorno do sono, incluindo os transtornos do sono que são produzidos por condições psiquiátricas, incluindo, entre outros, insônia, sono perturbado, jet lag, hipersonia, cataplexia, transtorno relacionado com o sono (por exemplo, apneia do sono, insônia, narcolepsia, cataplexia), apneia obstrutiva do sono, transtorno do comportamento do sono REM, síndrome das pernas inquietas, transtorno periódico do movimento dos membros, transtornos do ritmo circadiano do sono, transtorno tardio da fase do sono, sonambulismo, terrores noturnos, urinar na cama, transtorno do comportamento do sono no movimento rápido dos olhos, transtorno do sono por turnos de trabalho, sonolência diurna excessiva, transtorno do sono e vigília não 24 horas, paralisia do sono e narcolepsia.

[00171] Em várias modalidades, a presente invenção fornece medicamentos e fornece métodos para suprimir o movimento rápido dos olhos (REM) durante o sono e o equivalente diurno.

[00172] Em várias modalidades, a presente invenção fornece medicamentos e métodos para suprimir ou eliminar o REM patológico ou excessivo durante a noite ou o equivalente diurno.

[00173] Em várias modalidades, a doença ou transtornos neurológicos e/ou psiquiátricos são transtorno obsessivo-compulsivo e transtornos relacionados (por exemplo, transtorno dismórfico corporal, transtorno de acumulação, tricotilomania, transtorno de escoriação).

[00174] Em várias modalidades, as doenças ou transtornos neurológicos e/ou psiquiátricos são transtornos perturbadores, de controle de impulso e de conduta incluindo transtorno desafiador de oposição, transtorno explosivo intermitente, transtorno de conduta, transtorno antissocial de personalidade, piromania, cleptomania, outro transtorno especificado perturbador, de controle de impulso e de conduta, transtorno não especificado perturbador, de controle de impulso e de transtorno.

[00175] Em várias modalidades, as composições, formulações, métodos e medicamentos da presente invenção podem ser utilizados em combinação com outras terapias. As terapias adequadas incluem, entre outras, psicoterapia, terapia cognitiva comportamental, terapia eletroconvulsiva, estimulação magnética transcraniana, estimulação do nervo vago e estimulação cerebral profunda.

[00176] Em vários aspectos, a presente invenção fornece formulações e composições compreendendo misturas desiguais de enantiômeros de amissulprida (ou um sal farmaceuticamente aceitável de um ou mais dos enantiômeros) e um ou mais excipiente, transportador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável.

[00177] Deve ficar entendido que, em várias modalidades, as composições farmacêuticas da presente invenção compreendem um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, incluindo, mas não limitado a estes, um ou mais aglutinantes, agentes de volume, tampões, agentes estabilizantes, tensoativos, agentes umectantes, agentes lubrificantes, diluentes, agentes de aumento ou redução da viscosidade, emulsificantes, agentes de suspensão, conservantes, antioxidantes, agentes de opacidade, deslizantes, auxiliares de processamento, corantes, adoçantes, agentes mascaramento de sabor, agentes perfumantes, agentes aromatizantes, diluentes e outros aditivos conhecidos de fornecer uma apresentação elegante do medicamento ou auxiliar na fabricação de um medicamento ou produto farmacêutico compreendendo uma composição da presente invenção. Exemplos de veículos e excipientes bem conhecidos daqueles versados na técnica e que são descritos com detalhes em, por exemplo, Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; e Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005.

[00178] Em várias modalidades, as composições são formuladas com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a prática conhecida e estabelecida. Assim, em várias modalidades, a composição é formulada como, por exemplo, um líquido, pó, grânulos, elixir, solução injetável ou suspensão. As formulações para uso oral são preferidas e podem ser fornecidas, por exemplo, como comprimidos, comprimidos revestidos ou cápsulas, em que os ingredientes farmacologicamente ativos são misturados com um diluente sólido inerte. Os comprimidos também podem incluir agentes de granulação e desintegração e podem ser revestidos ou não revestidos. As formulações para uso tópico podem ser fornecidas, por exemplo, como soluções tópicas, loções, cremes, unguentos, géis, espumas, adesivos, pós, sólidos, esponjas, fitas, vapores, pastas ou tinturas.

[00179] Em várias modalidades, a presente invenção compreende composições que compreendem misturas desiguais de enantiômeros de amissulprida (ou um sal farmaceuticamente aceitável de um ou mais dos enantiômeros) e um ou mais excipiente, transportador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável, em que a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está entre cerca de 25 mg e cerca de 1000 mg, em várias modalidades entre cerca de 50 mg e cerca de 750 mg, em várias modalidades entre cerca de 50 mg e cerca de 300 mg e em várias modalidades de preferência entre cerca de 100 mg e cerca de 300 mg. Em várias modalidades, essas composições compreendem uma relação de (R)- (+)-amissulprida para (S)-(-)-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, que está na faixa entre cerca de 80:20 a cerca de 90:10 em peso de base livre; e de preferência em várias modalidades, a relação está ao redor de 85:15 em peso de base livre.

[00180] Em várias modalidades, composições compreendendo misturas desiguais de enantiômeros de amissulprida formuladas como uma forma de dosagem oral sólida. Deve ficar entendido que a quantidade total de uma composição compreendendo uma mistura desigual de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, não precisa ser fornecida em uma forma unidade de dosagem única, por exemplo, um único comprimido, cápsula, etc. Em várias modalidades, é preferível que as composições sejam fornecidas nas formas de unidade de dosagem de tal modo que, por exemplo, a administração de duas das formas de unidade de dosagem resulte na administração da quantidade combinada desejada de (R)-amissulprida e (S)-amissulprida.

[00181] Por exemplo, em várias modalidades fornecidas estão as formas unitárias de dosagem compreendendo uma quantidade total combinada de (R)-amissulprida e (S)-amissulprida de cerca de 100 mg (um comprimido/cápsula de 100 mg), compreendendo cerca de 85 mg de (R)-amissulprida e cerca de 15 mg de (S)-amissulprida. Por conseguinte, a administração de três destes comprimidos/cápsulas de 100 mg resultaria na administração de uma quantidade total combinada de (R)-amissulprida e (S)-amissulprida de cerca de 300 mg; enquanto que a administração de quatro destes comprimidos/ cápsulas de 100 mg resultaria na administração de uma quantidade total combinada de (R)-amissulprida e (S)-amissulprida ao redor de 400 mg.

[00182] Por exemplo, em várias modalidades são fornecidas formas unitárias de dosagem compreendendo uma quantidade total combinada de (R)-amissulprida e (S)-amissulprida ao redor de 200 mg (um comprimido/cápsula de 200 mg), que compreende ao redor de 170 mg de (R)-amissulprida e ao redor de 30 mg de (S)-amissulprida. Consequentemente, a administração de dois destes comprimidos/ cápsulas de 200 mg resultaria na administração de uma quantidade total combinada de (R)-amissulprida e (S)-amissulprida ao redor de 400 mg; enquanto que a administração de três destes comprimidos/cápsulas de 200 mg resultaria na administração de uma quantidade total combinada de (R)-amissulprida e (S)-amissulprida de cerca de 600 mg.

[00183] Em várias modalidades compreendendo uma forma de dosagem oral, a forma de dosagem é uma suspensão ou solução líquida. Por exemplo, em várias modalidades, a forma de dosagem oral compreende uma mistura desigual de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(- )-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, dissolvida ou colocada em suspensão em um líquido com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em várias modalidades, uma forma de dosagem líquida compreende o total de ingredientes ativos combinados ((R)-amissulprida e (S)-amissulprida) colocados em suspensão ou dissolvidos em 20 ml de solução com um tampão de citrato.

[00184] Em várias modalidades, a presente invenção fornece formas de dosagem oral líquidas compreendendo uma solução substancialmente de acordo com aquela apresentada na Tabela 1, onde na Tabela 1 a coluna "API mg por ml (R:S 85:15)" indica a quantidade total combinada de (R)-amissulprida e (S)-amissulprida (em que a relação de (R)-amissulprida para (S)-amissulprida é de 85:15 em peso) por ml de solução aquosa, a coluna de pH indica a faixa de pH tamponada e as porcentagens estão em por cento em peso. TABELA 1 API por ml (R:S pH Adoçante(s) Tampão(s) Conservante(s) 85:15) 50% de glicerina Benzoato de sódio 100 mg 3a5 Ácido cítrico 10 mM 0,5% de sucralose a 0,2% 16,7% de glicerina Benzoato de sódio 33,3 mg 3a5 Ácido cítrico 10 mM 0,167% de sucralose a 0,2% 5% de glicerina Benzoato de sódio 10 mg 3a5 Ácido cítrico 10 mM 0,05% de sucralose a 0,2%

[00185] Em várias modalidades, as formulações da presente invenção adequadas para administração oral são fornecidas como cápsulas, pílulas ou comprimidos, cada um contendo uma quantidade predeterminada dos ingredientes farmacêuticos ativos ((R)- amissulprida e (S)-amissulprida e sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas) como um pó, grânulos ou ambos, e mais um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[00186] Em várias modalidades, as formas de dosagem oral sólidas da presente invenção estão na forma de um comprimido que compreende um núcleo tendo: (a) uma quantidade total combinada de (R)-amissulprida e (S)-amissulprida representando entre cerca de 20% a cerca de 40% do peso total, em que a relação de comprimido de (R)- amissulprida para (S)-amissulprida é de cerca de 85:15 em peso de base livre, (b) entre cerca de 30% e cerca de 55% de um carga (por exemplo, um ou mais de manitol, monoidrato de lactose) e (c) entre cerca de 15% e cerca de 30% de desintegrante (por exemplo, amido pré-gelatinizado, croscarmelose sódica). Em várias modalidades, o núcleo ainda compreende: (i) entre cerca de 1% e cerca de 5% de um aglutinante (por exemplo, um álcool polivinílico, incluindo, mas não limitado a álcoois polivinílicos parcialmente hidrolisados); e (ii) entre cerca de 0,75% e cerca de 3% de um lubrificante (por exemplo, estearato de magnésio).

[00187] Em várias modalidades, a presente invenção fornece formas de dosagem oral sólidas compreendendo um comprimido tendo um núcleo substancialmente de acordo com o apresentado na Tabela

2. Em várias modalidades, a presente invenção fornece formas de dosagem oral sólidas compreendendo um comprimido tendo um núcleo substancialmente de acordo com o apresentado na Tabela 2 e um revestimento substancialmente de acordo com o apresentado na Tabela 3, onde nas Tabelas 2 e 3 a abreviação q.s. significa quantum sufficiat (tanto quanto necessário) e onde deve ser entendido que a água purificada foi e deve ser removida durante o processamento. TABELA 2

Composição do Núcleo Função Comprimido de 100 mg Comprimido de 200 mg Componente de mg/comp % mg/comp % p/p Núcleo p/p (R)-amissulprida Substância 85 17,0 170 34,0 medicamentosa (S)-amissulprida Substância 15 3,0 30 6,0 medicamentosa D-manitol Carga 267,5 53,5 167,5 33,5 Amido pré- Carga 100 20,0 100 20,0 gelatinizado Álcool polivinílico Aglutinante 10 2,0 10 2,0 Croscarmelose Desintegrante 15 3,0 15 3,0 sódica Estearato de Lubrificante 7,5 1,5 7,5 1,5 magnésio Água purificada Solvente de q.s. - q.s. - granulação Subtotal (núcleo) 500 100 500 100 TABELA 3 Composição de Revestimento de Filme Componente de revestimento de filme Função Quantidade (mg/tab) Hidroxipropil metilcelulose Agente de revestimento 3,78 Macrogol 400 Agente de revestimento 0,38 Dióxido de titânio Agente de revestimento 1,89 Talco Agente de revestimento 1,36 Óxido de ferro (III) amarelo Agente corante 0,11 Óxido de ferro (III) vermelho Agente corante 0,05 Cera de carnaúba Agente de polimento 0,01 Água purificada Solvente de revestimento q.s. Subtotal (filme) 7,58

[00188] Em várias modalidades, um comprimido tendo um núcleo substancialmente de acordo com a Tabela 2 e um revestimento substancialmente de acordo com a Tabela 3 é fornecido. Em várias modalidades preferidas, todos os excipientes estão de acordo com os respectivos The United States Pharmacopeia (USP), The Japanese Pharmacopoeia (JP), Japanese Pharmaceutical Excipients (JPE), The European Pharmacopoeia (Ph. Eur.) e/ou The National Formulary (NF) monograph.

[00189] Em várias modalidades, os ingredientes farmacêuticos ativos ((R)-amissulprida e (S)-amissulprida e sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas) são fornecidos como um pó seco misturado com os excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em várias modalidades, os ingredientes farmacêuticos ativos ((R)-amissulprida e (S)-amissulprida e sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas) são grânulos. Em várias modalidades, um ou ambos os ingredientes farmacêuticos ativos (R)-amissulprida e (S)-amissulprida são compostos cristalinos, respectivamente, de Forma A e de Forma A'.

[00190] Em várias modalidades de ingredientes farmacêuticos ativos granulados, os grânulos são dispostos em uma cápsula juntamente com mais um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em várias modalidades, são fornecidas cápsulas compreendendo ingredientes farmacêuticos ativos granulados juntamente com excipientes farmaceuticamente aceitáveis em quantidades e proporções substancialmente de acordo com aquelas da Tabela 2. Em várias modalidades de ingredientes farmacêuticos ativos granulados, os grânulos são revestidos com um revestimento substancialmente de acordo com os revestimentos da Tabela 3.

[00191] Em várias modalidades, as composições farmacêuticas e formas de dosagem orais são composições farmacêuticas de liberação imediata. Em várias modalidades, as composições farmacêuticas de liberação imediata são formuladas (por exemplo, com relação às quantidades de ingrediente ativo) para serem administradas uma vez, duas vezes, três vezes ou quatro vezes ao dia. Em várias modalidades, a relação enantiomérica de (R)-(+)-amissulprida para (S)-(-)-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, da composição está na faixa entre cerca de 80:20 e cerca de 90:10 em peso. Em várias modalidades, a relação de (R)-amissulprida para (S)-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, em peso está ao redor de: 80:20, 81:19, 82:18, 83:17, 84:16, 85:15, 86:14, 87:13, 88:12, 89:11 ou 90:10. De preferência em várias modalidades, a relação de (R)-amissulprida para (S)-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, é de 85:15 em peso. Em várias modalidades, a quantidade total combinada de (R)- amissulprida e (S)-amissulprida em uma composição farmacêutica de liberação imediata está ao redor de 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 900 mg ou 1000 mg. Em várias modalidades, uma vez administrada ou como administrada durante um ciclo de tratamento, a quantidade total combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida varia ao redor de 50 a 1000 mg. Em várias modalidades, uma vez administrada ou como administrada durante um ciclo de tratamento, a quantidade total combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida varia ao redor de 200 a 750 mg.

[00192] Em várias modalidades, a relação enantiomérica de (R)-(+)- amissulprida para (S)-(-)-amissulprida durante um ciclo de tratamento está ao redor de 85:15 em peso, o ciclo de tratamento é diário e a quantidade total de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida é de 200 mg durante o ciclo de tratamento. Em várias modalidades, a relação enantiomérica de (R)-(+)-amissulprida para (S)-(-)-amissulprida durante um ciclo de tratamento está ao redor de 85:15 em peso, o ciclo de tratamento é diário e a quantidade total de (R)-(+)- amissulprida e (S)-(-)-amissulprida é de 400 mg ao longo do ciclo de tratamento.

[00193] Em várias modalidades, a quantidade total combinada de (R)-amissulprida e (S)-amissulprida em uma composição farmacêutica de liberação imediata, uma vez administrada a um indivíduo, ou como administrada a um indivíduo durante um ciclo de tratamento, é suficiente para fornecer uma ocupação de receptores de dopamina D2 entre cerca de 20% e cerca de 60%; e uma supressão do tempo no sono de movimento rápido dos olhos (REM) caracterizado, por exemplo, por um ou mais de: (a) uma diminuição do sono REM em um período maior do que cerca de 10 minutos; (b) uma latência para o sono REM em uma período maior do que cerca de 15 minutos ou (c) uma diminuição no tempo total do sono REM em relação ao tempo total de sono em um período maior do que cerca de 5%. Em várias modalidades de uma composição de liberação imediata, a quantidade total combinada de (R)-amissulprida e (S)-amissulprida é suficiente para provocar uma supressão do tempo no sono de movimento rápido dos olhos (REM) em um período entre cerca de 15 minutos e cerca de 60 minutos.

[00194] Em várias modalidades de uma composição farmacêutica de liberação imediata da presente invenção, a composição farmacêutica de liberação imediata contém ainda um sistema transportador que inclui um ou mais excipientes, incluindo, mas não limitado a estes, um conector, um agente de volume, um tampão, um agente estabilizante, um tensoativo, um desintegrante, um agente umectante, um agente lubrificante, um diluente, um agente de aumento ou redução da viscosidade, um emulsificante, um agente de suspensão, um conservante, um agente de opacidade, um deslizante, um auxiliar de processamento, um corante, um adoçante, um agente de mascaramento do sabor, um agente perfumante ou um agente aromatizante. As quantidades de qualquer um desses ingredientes excipientes podem ser determinadas por aqueles de habilidade prática na técnica para maximizar a liberação da (R)-amissulprida, da (S)- amissulprida ou de ambas, no local de interesse.

[00195] Em várias modalidades, a formas de dosagem oral da presente invenção faz uso de um cristal polimorfo distinto de (R)-(+)- amissulprida, (S)-(-)-amissulprida referida como a Forma A para a forma cristalina de base livre de (R)-amissulprida, e a Forma A’ para a forma cristalina de base livre de (S)-amissulprida, e são aqui descritas com mais detalhes. Em várias modalidades a amissulprida enantiomérica é fornecida em uma ou mais de alta pureza de cristal polimorfo, pureza de quiral e pureza química.

[00196] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende:

[00197] uma quantidade entre cerca de 85 mg e cerca de 600 mg de (R)-(+)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em peso de base livre; e

[00198] uma quantidade entre cerca de 15 mg e cerca de 100 mg (S)-(-)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em peso de base livre

[00199] na relação enantiomérica de (R)-(+)-amissulprida para (S)-(- )-amissulprida entre cerca de 65:35 e cerca de 88:12 em peso de base livre.

[00200] Em algumas modalidades, a relação de (R)-(+)-amissulprida para (S)-(-)-amissulprida está entre cerca de 75:25 a cerca de 88:12 em peso de base livre. Em algumas modalidades, a relação de (R)-(+)- amissulprida para (S)-(-)-amissulprida está entre cerca de 80:20 a cerca de 88:12 em peso de base livre. Em algumas modalidades, a relação de (R)-(+)-amissulprida para (S)-(-)-amissulprida está entre cerca de 85:15 em peso de base livre.

[00201] Em certas modalidades, a composição farmacêutica compreende:

[00202] uma quantidade entre cerca de 170 mg e cerca de 340 mg de (R)-(+)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em peso de base livre; e

[00203] uma quantidade entre cerca de 30 mg e cerca de 60 mg (S)-(-)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em peso de base livre.

[00204] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende:

[00205] uma quantidade ao redor de 170 mg de (R)-(+)- amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em peso de base livre; e

[00206] uma quantidade ao redor de 30 mg de (S)-(-)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em peso de base livre.

[00207] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende:

[00208] uma quantidade ao redor de 340 mg de (R)-(+)- amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em peso de base livre; e

[00209] uma quantidade ao redor de 60 mg de (S)-(-)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em peso de base livre.

[00210] Em algumas modalidades, a quantidade combinada de (R)- (+)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (S)-(-)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, está ao redor de 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg ou 700 mg em peso de base livre. Em algumas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (S)-(-)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, está entre cerca de 200 mg e cerca de 600 mg em peso de base livre. Em algumas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (S)-(-)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, está entre cerca de 200 mg e cerca de 400 mg em peso de base livre. Em certas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (S)-(-)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, está ao redor de 200 mg em peso de base livre. Em certas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (S)-(-)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, está ao redor de 400 mg em peso de base livre.

[00211] Em algumas modalidades, a (R)-(+)-amissulprida é (R)-(+)- amissulprida cristalina da Forma A de cristal; e a (S)-(-)-amissulprida é (S)-(-)-amissulprida cristalina da Forma A’ de cristal.

[00212] Em algumas modalidades, a quantidade combinada de (R)- (+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, é eficaz para propiciar no indivíduo após a administração, uma ocupação de receptores de dopamina D2 entre cerca de 20% e cerca de 60%. Em algumas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, é eficaz para propiciar no indivíduo após a administração, uma ocupação de receptores de dopamina D2 entre cerca de 30% e cerca de 50%.

[00213] Em certas modalidades, a quantidade combinada de (R)- (+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, é eficaz para propiciar no indivíduo após a administração, uma supressão do tempo no sono de movimento rápido dos olhos (REM) como caracterizada através de uma diminuição no sono REM por um período maior do que cerca de 10 minutos. Em algumas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)- amissulprida e (S)-(-)-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, é eficaz para propiciar no indivíduo após a administração, uma supressão do tempo no sono de movimento rápido dos olhos (REM) como caracterizada através de uma diminuição no sono REM por um período entre cerca de 15 minutos e cerca de 45 minutos. Em certas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)- amissulprida e (S)-(-)-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, é eficaz para propiciar no indivíduo após a administração, uma supressão do tempo no sono de movimento rápido dos olhos (REM) como caracterizada através de uma diminuição no sono REM por um período entre cerca de 15 minutos e cerca de 30 minutos. Em algumas modalidades, a quantidade combinada de (R)- (+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, é eficaz para propiciar no indivíduo após a administração, uma supressão do tempo no sono de movimento rápido dos olhos (REM) como caracterizada através de uma latência para o sono REM por um período maior do que cerca de 20 minutos. Em algumas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)- amissulprida e (S)-(-)-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, é eficaz para propiciar no indivíduo após a administração, uma supressão do tempo no sono de movimento rápido dos olhos (REM) como caracterizada através de uma latência para o sono REM por um período maior do que cerca de 30 minutos.

[00214] Em certas modalidades, a quantidade combinada de (R)- (+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, eficaz para propiciar no indivíduo após a administração, uma supressão do tempo no sono de movimento rápido dos olhos (REM) como caracterizada através de uma diminuição no tempo total do sono REM em relação ao tempo total de sono por um período maior do que cerca de 5%. Em algumas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, eficaz para propiciar no indivíduo após a administração, uma supressão do tempo no sono de movimento rápido dos olhos (REM) como caracterizada através de uma diminuição no tempo total do sono REM em relação ao tempo total de sono por um período maior do que cerca de 6,5%.

[00215] Em algumas modalidades, a quantidade combinada de (R)- (+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, eficaz para propiciar no indivíduo após a administração:

[00216] uma ocupação de receptores de dopamina D2 entre cerca de 30% e cerca de 50%; e

[00217] uma supressão do tempo no sono de movimento rápido dos olhos (REM) por um período entre cerca de 15 minutos e cerca de 45 minutos.

[00218] Em algumas modalidades, é aqui fornecida uma composição farmacêutica que compreende uma mistura desigual de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, em que a quantidade de (R)-(+)-amissulprida é maior do que a quantidade de (S)-(-)-amissulprida, e em que a quantidade de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida na composição é eficaz para propiciar em um indivíduo após a administração:

[00219] uma ocupação de receptores de dopamina D2 entre cerca de 20% e cerca de 60%; e

[00220] uma supressão de tempo no sono de movimento rápido dos olhos (REM) como caracterizada através de um ou mais de:

[00221] uma diminuição no sono REM por um período maior do que cerca de 10 minutos,

[00222] uma latência para o sono REM por um período maior do que cerca de 20 minutos, ou

[00223] uma diminuição no tempo total do sono REM em relação ao tempo total de sono por um período maior do que cerca de 5%.

[00224] Em algumas modalidades, a ocupação de receptores de dopamina D2 está entre cerca de 30% e cerca de 50%. Em algumas modalidades, a diminuição no sono REM está entre cerca de 15 minutos e cerca de 45 minutos. Em certas modalidades, a latência para o sono REM está em um período maior do que cerca de 30 minutos. Em algumas modalidades, a diminuição no tempo total do sono REM em relação ao tempo total de sono está em um período maior do que cerca de 6,5%. Em algumas modalidades, a relação de (R)-(+)-amissulprida para (S)-(-)-amissulprida está entre cerca de 85:15 em peso de base livre. Em algumas modalidades, a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (S)-(-)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, está entre cerca de 100 mg e cerca de 700 mg em peso de base livre.

[00225] Em certas modalidades, é aqui fornecida uma composição farmacêutica que compreende uma mistura desigual de (R)-(+)- amissulprida e (S)-(-)-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, em que a quantidade de (R)-(+)-amissulprida é maior do que a quantidade de (S)-(-)-amissulprida, em quantidades eficazes para propiciar em um indivíduo após a administração:

[00226] a inibição da atividade de dopamina D2 e da atividade de serotonina 5-HT7 em dito indivíduo de tal modo que a relação da constante inibidora do receptor de serotonina 5-HT7 para a constante inibidora do receptor de dopamina D2 esteja na faixa entre cerca de 2 a cerca de 6.

[00227] Em algumas modalidades, a relação da constante inibidora do receptor de serotonina 5-HT7 para a constante inibidora do receptor de dopamina D2 está na faixa entre cerca de 3 a cerca de 5. Em algumas modalidades, a relação da constante inibidora do receptor de serotonina 5-HT7 para a constante inibidora do receptor de dopamina D2 está ao redor de 4. Em certas modalidades, a constante inibidora do receptor de dopamina D2 está na faixa entre cerca de 11 nM a cerca de 20 nM e a constante inibidora do receptor de serotonina 5- HT7 está na faixa entre cerca de 40 nM a cerca de 85 nM. Em algumas modalidades, a constante inibidora do receptor de dopamina D2 está ao redor de 17 nM e a constante inibidora do receptor de serotonina 5-HT7 está ao redor de 66 nM.

[00228] Em certas modalidades, a composição é fornecida em uma forma de dosagem oral sólida que compreende um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em certas modalidades, a quantidade total combinada de (R)-amissulprida e (S)-amissulprida compreende entre cerca de 20% a cerca de 40% do peso total da composição farmacêutica; e o um ou mais excipientes farma- ceuticamente aceitáveis compreendem:

[00229] uma carga que compreende entre cerca de 30% e cerca de 55% do peso total da composição farmacêutica; e

[00230] um desintegrante que compreende entre cerca de 15% e cerca de 30% do peso total da composição farmacêutica.

[00231] Em algumas modalidades é aqui fornecida uma composição farmacêutica líquida que compreende:

[00232] um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis; e

[00233] uma solução aquosa que compreende uma mistura desigual de (R)-(+)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (S)-(-)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, com uma quantidade combinada entre cerca de 5 mg/ml e cerca de 200 mg/ml, em que a relação de (R)-(+)-amissulprida para (S)-(-)-amissulprida está na faixa entre cerca de 65:35 a cerca de 88:12 em peso de base livre.

[00234] Em algumas modalidades, esta divulgação fornece um método de tratamento de um transtorno psiquiátrico em um indivíduo que compreende a administração de uma composição farmacêutica aqui fornecida. Em algumas modalidades, o transtorno psiquiátrico é um transtorno depressivo. Em algumas modalidades, o transtorno psiquiátrico é um transtorno depressivo grave (MDD). Em algumas modalidades, o transtorno psiquiátrico é um transtorno depressivo grave com características mistas (MDD-MF). Em algumas modalidades, o transtorno psiquiátrico é a depressão resistente ao tratamento (TRD). Em algumas modalidades, o transtorno psiquiátrico é um ou mais da esquizofrenia e sintomas negativos da esquizofrenia. Em algumas modalidades, o transtorno psiquiátrico é um transtorno esquizoafetivo. Em algumas modalidades, o transtorno psiquiátrico é um transtorno bipolar. Em algumas modalidades, o transtorno psiquiátrico é a depressão bipolar. Em algumas modalidades, o método de tratamento trata dois ou mais da esquizofrenia, sintomas negativos da esquizofrenia, depressão resistente ao tratamento, transtorno bipolar e depressão.

[00235] Em algumas modalidades, a composição aqui fornecida é administrada uma vez ao dia.

[00236] Em algumas modalidades, é aqui fornecido um método de inibição da atividade de dopamina D2 e da atividade de serotonina 5- HT7 em um indivíduo, que compreende a administração a um indivíduo de uma quantidade eficaz de uma mistura desigual de (R)- (+)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (S)-(-)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

[00237] Em várias modalidades, é aqui fornecido um método de tratamento do transtorno bipolar que compreende a administração a um indivíduo com sua necessidade de uma quantidade eficaz de uma composição que compreende: uma quantidade entre cerca de 85 mg e cerca de 600 mg de (R)-(+)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em peso de base livre; e uma quantidade entre cerca de 15 mg e cerca de 100 mg de (S)-(-)- amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em peso de base livre; em que a relação enantiomérica de (R)-(+)- amissulprida para (S)-(-)-amissulprida na composição é mais do que 50:50 em peso de base livre.

[00238] Em algumas modalidades, é aqui fornecido um método de tratamento de transtorno bipolar que compreende a administração a um indivíduo com sua necessidade de uma quantidade eficaz de uma composição que compreende:

[00239] uma quantidade entre cerca de 85 mg e cerca de 600 mg de (R)-(+)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em peso de base livre; e

[00240] uma quantidade entre cerca de 15 mg e cerca de 100 mg de (S)-(-)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em peso de base livre;

[00241] em que a relação enantiomérica de (R)-(+)-amissulprida para (S)-(-)-amissulprida na composição está entre cerca de 65:35 e cerca de 88:12 em peso de base livre.

[00242] Em algumas modalidades, o transtorno bipolar é a depressão bipolar.

[00243] Em algumas modalidades, é aqui fornecido um método de tratamento da depressão bipolar que compreende a administração uma vez ao dia a um indivíduo com sua necessidade de uma quantidade eficaz de uma composição que compreende:

[00244] uma quantidade ao redor de 170 mg de (R)-(+)- amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em peso de base livre; e

[00245] uma quantidade ao redor de 30 mg de (S)-(-)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em peso de base livre.

[00246] Em algumas modalidades, é aqui fornecido um método de tratamento da depressão bipolar que compreende a administração uma vez ao dia a um indivíduo com sua necessidade de uma quantidade eficaz de uma composição que compreende:

[00247] uma quantidade ao redor de 340 mg de (R)-(+)- amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em peso de base livre; e

[00248] uma quantidade ao redor de 60 mg de (S)-(-)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em peso de base livre.

[00249] A presente invenção também fornece as seguintes modalidades:

[00250] Modalidade 1. Uma composição farmacêutica que compreende uma mistura desigual de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)- amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, em que a quantidade de (R)-(+)-amissulprida é maior do que a quantidade de (S)-(-)-amissulprida, em que dita mistura desigual é eficaz para propiciar em um indivíduo após a administração:

[00251] uma ocupação de receptores de dopamina D2 entre cerca de 20% e cerca de 60%; e

[00252] uma supressão de tempo no sono de movimento rápido dos olhos (REM) como caracterizada através de um ou mais de:

[00253] uma diminuição no sono REM por um período maior do que cerca de 10 minutos,

[00254] uma latência para o sono REM por um período maior do que cerca de 20 minutos, ou

[00255] uma diminuição no tempo total do sono REM em relação ao tempo total de sono por um período maior do que cerca de 5%.

[00256] Modalidade 2. A composição farmacêutica da modalidade 1, em que a ocupação de receptores de dopamina D2 está entre cerca de 30% e cerca de 50%.

[00257] Modalidade 3. A composição farmacêutica da modalidade 1, em que a diminuição no sono REM está entre cerca de 15 minutos e cerca de 45 minutos.

[00258] Modalidade 4. A composição farmacêutica da modalidade 1, em que a latência para o sono REM está em um período maior do que cerca de 30 minutos.

[00259] Modalidade 5. A composição farmacêutica da modalidade 1, em que a diminuição no tempo total do sono REM em relação ao tempo total de sono está em um período maior do que cerca de 6,5%.

[00260] Modalidade 6. A composição farmacêutica da modalidade 1, em que a relação de (R)-(+)-amissulprida para (S)-(-)-amissulprida está na faixa entre cerca de 80:20 a cerca de 90:10 em peso.

[00261] Modalidade 7. A composição farmacêutica da modalidade 6, em que a relação de (R)-(+)-amissulprida para (S)-(-)-amissulprida é 85:15 em peso.

[00262] Modalidade 8. A composição farmacêutica da modalidade 1, em que a (R)-(+)-amissulprida é (R)-(+)-amissulprida cristalina da Forma A de cristal; e a (S)-(-)-amissulprida é (S)-(-)-amissulprida cristalina da Forma A’ de cristal.

[00263] Modalidade 9. A composição farmacêutica da modalidade 1, em que a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)- amissulprida está entre cerca de 50 mg e cerca de 1000 mg.

[00264] Modalidade 10. A composição farmacêutica da modalidade

1, em que a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)- amissulprida está entre cerca de 200 mg e cerca de 700 mg.

[00265] Modalidade 11. A composição farmacêutica da modalidade 1, em que a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)- amissulprida está ao redor de 400 mg.

[00266] Modalidade 12. A composição farmacêutica da modalidade 1, em que a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)- amissulprida está ao redor de 500 mg.

[00267] Modalidade 13. A composição farmacêutica da modalidade 1, em que a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)- amissulprida está ao redor de 600 mg.

[00268] Modalidade 14. A composição farmacêutica da modalidade 1, em que a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)- amissulprida está ao redor de 700 mg.

[00269] Modalidade 15. A composição farmacêutica da modalidade 1, em que a composição é fornecida em uma forma de dosagem oral sólida que compreende um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[00270] Modalidade 16. Uma composição farmacêutica que compreende uma mistura desigual de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)- amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, em que a quantidade de (R)-(+)-amissulprida é maior do que a quantidade de (S)-(-)-amissulprida, em quantidades eficazes para propiciar em um indivíduo após a administração:

[00271] inibição da atividade de dopamina D2 e da atividade de serotonina 5-HT7 em dito indivíduo de tal modo que a relação da constante inibidora do receptor de serotonina 5-HT7 para a constante inibidora do receptor de dopamina D2 esteja na faixa entre cerca de 2 a cerca de 6.

[00272] Modalidade 17. A composição farmacêutica da modalidade

16, em que a relação da constante inibidora do receptor de serotonina 5-HT7 para a constante inibidora do receptor de dopamina D2 está na faixa entre cerca de 3 a cerca de 5.

[00273] Modalidade 18. A composição farmacêutica da modalidade 17, em que a relação da constante inibidora do receptor de serotonina 5-HT7 para a constante inibidora do receptor de dopamina D2 está ao redor de 4.

[00274] Modalidade 19. A composição farmacêutica da modalidade 16, em que a constante inibidora do receptor de dopamina D2 está na faixa entre cerca de 11 nM a cerca de 20 nM e a constante inibidora do receptor de serotonina 5-HT7 está na faixa entre cerca de 40 nM a cerca de 85 nM.

[00275] Modalidade 20. A composição farmacêutica da modalidade 19, em que a constante inibidora do receptor de dopamina D2 está ao redor de 17 nM e a constante inibidora do receptor de serotonina 5- HT7 está ao redor de 66 nM.

[00276] Modalidade 21. A composição farmacêutica da modalidade 16, em que a relação de (R)-(+)-amissulprida para (S)-(-)-amissulprida está na faixa entre cerca de 80:20 a cerca de 90:10 em peso.

[00277] Modalidade 22. A composição farmacêutica da modalidade 21, em que a relação de (R)-(+)-amissulprida para (S)-(-)-amissulprida é 85:15 em peso.

[00278] Modalidade 23. A composição farmacêutica da modalidade 16, em que a (R)-(+)-amissulprida é (R)-(+)-amissulprida cristalina da Forma A de cristal; e a (S)-(-)-amissulprida é (S)-(-)-amissulprida cristalina da Forma A’ de cristal.

[00279] Modalidade 24. A composição farmacêutica da modalidade 16, em que a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)- amissulprida está entre cerca de 50 mg e cerca de 1000 mg.

[00280] Modalidade 25. A composição farmacêutica da modalidade

16, em que a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)- amissulprida está entre cerca de 200 mg e cerca de 700 mg.

[00281] Modalidade 26. A composição farmacêutica da modalidade 16, em que a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)- amissulprida está ao redor de 400 mg.

[00282] Modalidade 27. A composição farmacêutica da modalidade 16, em que a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)- amissulprida está ao redor de 500 mg.

[00283] Modalidade 28. A composição farmacêutica da modalidade 16, em que a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)- amissulprida está ao redor de 600 mg.

[00284] Modalidade 29. A composição farmacêutica da modalidade 16, em que a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)- amissulprida está ao redor de 700 mg.

[00285] Modalidade 30. A composição farmacêutica da modalidade 16, em que a mistura desigual de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)- amissulprida, ou seus sais, estão em quantidades eficazes para propiciar em um indivíduo após a administração:

[00286] uma ocupação de receptores de dopamina D2 entre cerca de 30% e cerca de 50%; e

[00287] uma supressão do tempo no sono de movimento rápido dos olhos (REM) por um período entre cerca de 15 minutos e cerca de 45 minutos.

[00288] Modalidade 31. A composição farmacêutica da modalidade 30, em que a (R)-(+)-amissulprida está presente em uma quantidade entre cerca de 300 mg a cerca de 600 mg e a (S)-(-)-amissulprida está presente em uma quantidade entre cerca de 40 mg a cerca de 105 mg.

[00289] Modalidade 32. A composição farmacêutica da modalidade 16, em que a composição é fornecida em uma forma de dosagem oral sólida que compreende um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[00290] Modalidade 33. Uma composição farmacêutica que compreende:

[00291] um excipiente farmaceuticamente aceitável; e

[00292] uma quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (S)-(-)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, entre cerca de 50 mg e cerca de 1000 mg, na relação enantiomérica de (R)-(+)-amissulprida para (S)-(-)-amissulprida de cerca de 85:15 em peso.

[00293] Modalidade 34. A composição farmacêutica da modalidade 33, em que a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)- amissulprida está entre cerca de 200 mg e cerca de 700 mg.

[00294] Modalidade 35. A composição farmacêutica da modalidade 33, em que a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)- amissulprida está ao redor de 400 mg.

[00295] Modalidade 36. A composição farmacêutica da modalidade 33, em que a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)- amissulprida está ao redor de 500 mg.

[00296] Modalidade 37. A composição farmacêutica da modalidade 33, em que a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)- amissulprida está ao redor de 600 mg.

[00297] Modalidade 38. A composição farmacêutica da modalidade 33, em que a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)- amissulprida está ao redor de 700 mg.

[00298] Modalidade 39. A composição farmacêutica da modalidade 33, em que a (R)-(+)-amissulprida é (R)-(+)-amissulprida cristalina da Forma A de cristal; e a (S)-(-)-amissulprida é (S)-(-)-amissulprida cristalina da Forma A’ de cristal.

[00299] Modalidade 40. A composição farmacêutica da modalidade 33 em que a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-

amissulprida é eficaz para propiciar em um indivíduo após a administração:

[00300] uma ocupação de receptores de dopamina D2 está entre cerca de 20% e cerca de 60%; e

[00301] uma supressão do tempo no sono de movimento rápido dos olhos (REM) como caracterizada através de um ou mais de:

[00302] uma diminuição no sono REM por um período maior do que cerca de 10 minutos,

[00303] uma latência para o sono REM por um período maior do que cerca de 20 minutos, ou

[00304] uma diminuição no tempo total do sono REM em relação ao tempo total de sono por um período maior do que cerca de 5%.

[00305] Modalidade 41. A composição farmacêutica da modalidade 40, em que a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)- amissulprida é eficaz para propiciar em um indivíduo após a administração:

[00306] uma ocupação de receptores de dopamina D2 entre cerca de 30% e cerca de 50%; e

[00307] uma supressão do tempo no sono de movimento rápido dos olhos (REM) por um período entre cerca de 15 minutos e cerca de 45 minutos.

[00308] Modalidade 42. A composição farmacêutica da modalidade 33, em que a composição é fornecida em uma forma de dosagem oral sólida que compreende um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[00309] Modalidade 43. Uma composição farmacêutica que compreende:

[00310] um excipiente farmaceuticamente aceitável; e

[00311] uma mistura desigual de (R)-(+)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (S)-(-)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em uma quantidade combinada entre cerca de 50 mg e cerca de 1000 mg, em que a quantidade de (R)-(+)-amissulprida é maior do que a quantidade de (S)-(-)-amissulprida e em que a quantidade combinada de (R)-(+)- amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está presente em uma quantidade eficaz para propiciar em um indivíduo após a administração:

[00312] uma ocupação de receptores de dopamina D2 entre cerca de 20% e cerca de 60%; e

[00313] uma supressão do tempo no sono de movimento rápido dos olhos (REM) como caracterizada através de uma diminuição no sono REM por um período maior do que cerca de 10 minutos.

[00314] Modalidade 44. A composição farmacêutica da modalidade 43, em que a relação de (R)-(+)-amissulprida para (S)-(-)-amissulprida está na faixa entre cerca de 80:20 a cerca de 90:10 em peso.

[00315] Modalidade 45. A composição farmacêutica da modalidade 43, em que a relação de (R)-(+)-amissulprida para (S)-(-)-amissulprida é 85:15 em peso.

[00316] Modalidade 46. A composição farmacêutica da modalidade 43, em que a ocupação de receptores de dopamina D2 está entre cerca de 30% e cerca de 50%.

[00317] Modalidade 47. A composição farmacêutica da modalidade 43, em que a diminuição no sono REM está entre cerca de 15 minutos e cerca de 45 minutos.

[00318] Modalidade 48. A composição farmacêutica da modalidade 43, em que a (R)-(+)-amissulprida é (R)-(+)-amissulprida cristalina da Forma A de cristal; e a (S)-(-)-amissulprida é (S)-(-)-amissulprida cristalina da Forma A’ de cristal.

[00319] Modalidade 49. A composição farmacêutica da modalidade 43, em que a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)- amissulprida está entre cerca de 200 mg e cerca de 700 mg.

[00320] Modalidade 50. A composição farmacêutica da modalidade 43, em que a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)- amissulprida está ao redor de 400 mg.

[00321] Modalidade 51. A composição farmacêutica da modalidade 43, em que a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)- amissulprida está ao redor de 500 mg.

[00322] Modalidade 52. A composição farmacêutica da modalidade 43, em que a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)- amissulprida está ao redor de 600 mg.

[00323] Modalidade 53. A composição farmacêutica da modalidade 43, em que a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)- amissulprida está ao redor de 700 mg.

[00324] Modalidade 54. Um método de tratamento de um transtorno psiquiátrico em um indivíduo que compreende a administração de uma composição farmacêutica que compreende uma mistura desigual de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, em que a quantidade de (R)-(+)-amissulprida é maior do que a quantidade de (S)-(-)-amissulprida, em que dita mistura desigual é administrada em uma quantidade terapeuticamente eficaz para propiciar em um indivíduo após a administração:

[00325] uma ocupação de receptores de dopamina D2 entre cerca de 20% e cerca de 60%; e

[00326] uma supressão do tempo no sono de movimento rápido dos olhos (REM) como caracterizada através de um ou mais de:

[00327] uma diminuição no sono REM por um período maior do que cerca de 10 minutos,

[00328] uma latência para o sono REM por um período maior do que cerca de 20 minutos, ou

[00329] uma diminuição no tempo total do sono REM em relação ao tempo total de sono por um período maior do que cerca de 5%.

[00330] Modalidade 55. O método da modalidade 54 em que o transtorno psiquiátrico é um transtorno depressivo.

[00331] Modalidade 56. O método da modalidade 55 em que o transtorno psiquiátrico é o transtorno depressivo grave (MDD).

[00332] Modalidade 57. O método da modalidade 54 em que o transtorno psiquiátrico é o transtorno depressivo grave com características mistas (MDD-MF).

[00333] Modalidade 58. O método da modalidade 54 em que o transtorno psiquiátrico é a depressão resistente ao tratamento (TRD).

[00334] Modalidade 59. O método da modalidade 54 em que o transtorno psiquiátrico é uma ou mais de esquizofrenia e sintomas negativos da esquizofrenia.

[00335] Modalidade 60. O método da modalidade 54 em que o transtorno psiquiátrico é o transtorno esquizoafetivo.

[00336] Modalidade 61. O método da modalidade 54 em que o transtorno psiquiátrico é o transtorno bipolar.

[00337] Modalidade 62. O método da modalidade 54 em que o transtorno psiquiátrico é a depressão bipolar.

[00338] Modalidade 63. O método da modalidade 54 em que método de tratamento trata dois ou mais de esquizofrenia, sintomas negativos da esquizofrenia, depressão resistente ao tratamento, transtorno bipolar e depressão.

[00339] Modalidade 64. O método da modalidade 54, em que a ocupação de receptores de dopamina D2 está entre cerca de 30% e cerca de 50%.

[00340] Modalidade 65. O método da modalidade 54, em que a diminuição no sono REM está entre cerca de 15 minutos e cerca de 45 minutos.

[00341] Modalidade 66. O método da modalidade 54, em que a diminuição no sono REM está entre cerca de 15 minutos e cerca de 30 minutos.

[00342] Modalidade 67. O método da modalidade 54, em que a diminuição no tempo total do sono REM em relação ao tempo total de sono está em um período maior do que cerca de 6,5%.

[00343] Modalidade 68. O método da modalidade 54, em que a relação de (R)-(+)-amissulprida para (S)-(-)-amissulprida está na faixa entre cerca de 80:20 a cerca de 90:10 em peso.

[00344] Modalidade 69. O método da modalidade 68, em que a relação de (R)-(+)-amissulprida para (S)-(-)-amissulprida é 85:15 em peso.

[00345] Modalidade 70. O método da modalidade 54, em que a (R)- (+)-amissulprida é (R)-(+)-amissulprida cristalina da Forma A de cristal; e a (S)-(-)-amissulprida é (S)-(-)-amissulprida cristalina da Forma A’ de cristal.

[00346] Modalidade 71. O método da modalidade 54, em que a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está entre cerca de 50 mg e cerca de 1000 mg.

[00347] Modalidade 72. O método da modalidade 54, em que a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está entre cerca de 200 mg e cerca de 700 mg.

[00348] Modalidade 73. O método da modalidade 54, em que a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 400 mg.

[00349] Modalidade 74. O método da modalidade 54, em que a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 500 mg.

[00350] Modalidade 75. O método da modalidade 54, em que a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 600 mg.

[00351] Modalidade 76. O método da modalidade 54, em que a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 700 mg.

[00352] Modalidade 77. O método da modalidade 54, em que a composição é fornecida em uma forma de dosagem oral sólida que compreende um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[00353] Modalidade 78. Um método de tratamento de um transtorno psiquiátrico em um indivíduo que compreende a administração de uma mistura desigual de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, em que a quantidade de (R)-(+)-amissulprida é maior do que a quantidade de (S)-(-)- amissulprida, em quantidades terapeuticamente eficazes para propiciar em um indivíduo após a administração:

[00354] inibição da atividade de dopamina D2 e da atividade de serotonina 5-HT7 em dito indivíduo de tal modo que a relação da constante inibidora do receptor de serotonina 5-HT7 para a constante inibidora do receptor de dopamina D2 esteja na faixa entre cerca de 2 a cerca de 6.

[00355] Modalidade 79. O método da modalidade 78 em que o transtorno psiquiátrico é um transtorno depressivo.

[00356] Modalidade 80. O método da modalidade 79 em que o transtorno psiquiátrico é o transtorno depressivo grave (MDD).

[00357] Modalidade 81. O método da modalidade 78 em que o transtorno psiquiátrico é o transtorno depressivo grave com características mistas (MDD-MF).

[00358] Modalidade 82. O método da modalidade 78 em que o transtorno psiquiátrico é a depressão resistente ao tratamento (TRD).

[00359] Modalidade 83. O método da modalidade 78 em que o transtorno psiquiátrico é uma ou mais de esquizofrenia e sintomas negativos da esquizofrenia.

[00360] Modalidade 84. O método da modalidade 78 em que o transtorno psiquiátrico é o transtorno esquizoafetivo.

[00361] Modalidade 85. O método da modalidade 78 em que o transtorno psiquiátrico é o transtorno bipolar.

[00362] Modalidade 86. O método da modalidade 78 em que o transtorno psiquiátrico é a depressão bipolar.

[00363] Modalidade 87. O método da modalidade 78 em que método de tratamento trata dois ou mais de esquizofrenia, sintomas negativos da esquizofrenia, depressão resistente ao tratamento, transtorno bipolar e depressão.

[00364] Modalidade 88. O método da modalidade 78, em que a relação da constante inibidora do receptor de serotonina 5-HT7 para a constante inibidora do receptor de dopamina D2 está ao redor de 4.

[00365] Modalidade 89. O método da modalidade 78, em que a constante inibidora do receptor de dopamina D2 está na faixa entre cerca de 11 nM a cerca de 20 nM e a constante inibidora do receptor de serotonina 5-HT7 está na faixa entre cerca de 40 nM a cerca de 60 nM.

[00366] Modalidade 90. O método da modalidade 89, em que a constante inibidora do receptor de dopamina D2 está ao redor de 17 nM e a constante inibidora do receptor de serotonina 5-HT7 está ao redor de 66 nM.

[00367] Modalidade 91. O método da modalidade 78, em que a relação de (R)-(+)-amissulprida para (S)-(-)-amissulprida está na faixa entre cerca de 80:20 a cerca de 90:10 em peso.

[00368] Modalidade 92. O método da modalidade 78, em que a relação de (R)-(+)-amissulprida para (S)-(-)-amissulprida é 85:15 em peso.

[00369] Modalidade 93. O método da modalidade 78, em que a (R)- (+)-amissulprida é (R)-(+)-amissulprida cristalina da Forma A de cristal; e a (S)-(-)-amissulprida é (S)-(-)-amissulprida cristalina da Forma A’ de cristal.

[00370] Modalidade 94. O método da modalidade 78, em que a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está entre cerca de 50 mg e cerca de 1000 mg.

[00371] Modalidade 95. A composição farmacêutica da modalidade 78, em que a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)- amissulprida está entre cerca de 200 mg e cerca de 700 mg.

[00372] Modalidade 96. O método da modalidade 78, em que a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 400 mg.

[00373] Modalidade 97. O método da modalidade 78, em que a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 500 mg.

[00374] Modalidade 98. O método da modalidade 78, em que a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 600 mg.

[00375] Modalidade 99. O método da modalidade 78, em que a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 700 mg.

[00376] Modalidade 100. O método da modalidade 78, em que a mistura desigual de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida, ou seus sais, são em quantidades eficazes para propiciar em um indivíduo após a administração:

[00377] uma ocupação de receptores de dopamina D2 entre cerca de 30% e cerca de 50%; e

[00378] uma supressão do tempo no sono de movimento rápido dos olhos (REM) por um período entre cerca de 15 minutos e cerca de 45 minutos.

[00379] Modalidade 101. O método da modalidade 100, em que a (R)-(+)-amissulprida está presente em uma quantidade entre cerca de

300 mg a cerca de 600 mg e a (S)-(-)-amissulprida está presente em uma quantidade entre cerca de 40 mg a cerca de 100 mg.

[00380] Modalidade 102. O método da modalidade 78, em que a composição é fornecida em uma forma de dosagem oral sólida que compreende um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[00381] Modalidade 103. Um método de tratamento de um transtorno psiquiátrico em um indivíduo que compreende a administração de uma composição farmacêutica que compreende:

[00382] um excipiente farmaceuticamente aceitável; e

[00383] uma quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (S)-(-)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, entre cerca de 400 mg e cerca de 700 mg, na relação enantiomérica de (R)-(+)-amissulprida para (S)-(-)-amissulprida de cerca de 85:15 em peso.

[00384] Modalidade 104. O método da modalidade 103 em que o transtorno psiquiátrico é um transtorno depressivo.

[00385] Modalidade 105. O método da modalidade 104 em que o transtorno psiquiátrico é o transtorno depressivo grave (MDD).

[00386] Modalidade 106. O método da modalidade 103 em que o transtorno psiquiátrico é o transtorno depressivo grave com características mistas (MDD-MF).

[00387] Modalidade 107. O método da modalidade 103 em que o transtorno psiquiátrico é a depressão resistente ao tratamento (TRD).

[00388] Modalidade 108. O método da modalidade 103 em que o transtorno psiquiátrico é uma ou mais de esquizofrenia e sintomas negativos da esquizofrenia.

[00389] Modalidade 109. O método da modalidade 103 em que o transtorno psiquiátrico é o transtorno esquizoafetivo.

[00390] Modalidade 110. O método da modalidade 103 em que o transtorno psiquiátrico é o transtorno bipolar.

[00391] Modalidade 111. O método da modalidade 103 em que o transtorno psiquiátrico é depressão bipolar.

[00392] Modalidade 112. O método da modalidade 103 em que método de tratamento trata dois ou mais de esquizofrenia, sintomas negativos da esquizofrenia, depressão resistente ao tratamento, transtorno bipolar e depressão.

[00393] Modalidade 113. O método da modalidade 101, em que a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está entre cerca de 50 mg e cerca de 1000 mg.

[00394] Modalidade 114. O método da modalidade 103, em que a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está entre cerca de 200 mg e cerca de 700 mg.

[00395] Modalidade 115. O método da modalidade 103, em que a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 400 mg.

[00396] Modalidade 116. O método da modalidade 103, em que a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 500 mg.

[00397] Modalidade 117. O método da modalidade 103, em que a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 600 mg.

[00398] Modalidade 118. O método da modalidade 103, em que a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 700 mg.

[00399] Modalidade 119. O método da modalidade 103, em que a (R)-(+)-amissulprida é (R)-(+)-amissulprida cristalina da Forma A de cristal; e a (S)-(-)-amissulprida é (S)-(-)-amissulprida cristalina da Forma A’ de cristal.

[00400] Modalidade 120. O método da modalidade 103, em que a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida é eficaz para propiciar em um indivíduo após a administração:

[00401] uma ocupação de receptores de dopamina D2 está entre cerca de 20% e cerca de 60%; e

[00402] uma supressão do tempo no sono de movimento rápido dos olhos (REM) como caracterizada através de um ou mais de:

[00403] uma diminuição no sono REM por um período maior do que cerca de 10 minutos,

[00404] uma latência para o sono REM por um período maior do que cerca de 20 minutos, ou

[00405] uma diminuição no tempo total do sono REM em relação ao tempo total de sono por um período maior do que cerca de 5%.

[00406] Modalidade 121. O método da modalidade 120, em que a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida é eficaz para propiciar em um indivíduo após a administração:

[00407] uma ocupação de receptores de dopamina D2 entre cerca de 30% e cerca de 50%; e

[00408] uma supressão do tempo no sono de movimento rápido dos olhos (REM) por um período entre cerca de 15 minutos e cerca de 45 minutos.

[00409] Modalidade 122. O método da modalidade 103, em que a composição é fornecida em uma forma de dosagem oral sólida que compreende um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[00410] Modalidade 123. Um método de tratamento de um transtorno psiquiátrico em um indivíduo que compreende a administração de uma composição farmacêutica que compreende:

[00411] um excipiente farmaceuticamente aceitável; e

[00412] uma mistura desigual de (R)-(+)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (S)-(-)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em uma quantidade combinada entre cerca de 50 mg e cerca de 1000 mg, em que a quantidade de (R)-(+)-amissulprida é maior do que a quantidade de (S)-(-)-amissulprida e em que a quantidade combinada de (R)-(+)- amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está presente em uma quantidade eficaz para propiciar em um indivíduo após a administração:

[00413] uma ocupação de receptores de dopamina D2 entre cerca de 20% e cerca de 60%; e

[00414] uma supressão do tempo no sono de movimento rápido dos olhos (REM) como caracterizada através de uma diminuição no sono REM por um período maior do que cerca de 10 minutos.

[00415] Modalidade 124. O método da modalidade 123 em que o transtorno psiquiátrico é um transtorno depressivo.

[00416] Modalidade 125. O método da modalidade 124 em que o transtorno psiquiátrico é o transtorno depressivo grave (MDD).

[00417] Modalidade 126. O método da modalidade 123 em que o transtorno psiquiátrico é a depressão resistente ao tratamento (TRD).

[00418] Modalidade 127. O método da modalidade 123 em que o transtorno psiquiátrico é uma ou mais de esquizofrenia e sintomas negativos da esquizofrenia.

[00419] Modalidade 128. O método da modalidade 123 em que o transtorno psiquiátrico é o transtorno depressivo grave com características mistas (MDD-MF).

[00420] Modalidade 129. O método da modalidade 123 em que o transtorno psiquiátrico é o transtorno esquizoafetivo.

[00421] Modalidade 130. O método da modalidade 123 em que o transtorno psiquiátrico é o transtorno bipolar.

[00422] Modalidade 131. O método da modalidade 123 em que o transtorno psiquiátrico é a depressão bipolar.

[00423] Modalidade 132. O método da modalidade 123 em que método de tratamento trata dois ou mais de esquizofrenia, sintomas negativos da esquizofrenia, depressão resistente ao tratamento,

transtorno bipolar e depressão.

[00424] Modalidade 133. O método da modalidade 123, em que a relação de (R)-(+)-amissulprida para (S)-(-)-amissulprida está na faixa entre cerca de 80:20 a cerca de 90:10 em peso.

[00425] Modalidade 134. O método da modalidade 123, em que a relação de (R)-(+)-amissulprida para (S)-(-)-amissulprida é 85:15 em peso.

[00426] Modalidade 135. O método da modalidade 123, em que a ocupação de receptores de dopamina D2 está entre cerca de 30% e cerca de 50%.

[00427] Modalidade 136. O método da modalidade 123, em que a diminuição no sono REM está entre cerca de 15 minutos e cerca de 45 minutos.

[00428] Modalidade 137. O método da modalidade 123, em que a (R)-(+)-amissulprida é (R)-(+)-amissulprida cristalina da Forma A de cristal; e a (S)-(-)-amissulprida é (S)-(-)-amissulprida cristalina da Forma A’ de cristal.

[00429] Modalidade 138. A composição farmacêutica da modalidade 123, em que a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)- amissulprida está entre cerca de 200 mg e cerca de 700 mg.

[00430] Modalidade 139. O método da modalidade 123, em que a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 400 mg.

[00431] Modalidade 140. O método da modalidade 123, em que a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 500 mg.

[00432] Modalidade 141. O método da modalidade 123, em que a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 600 mg.

[00433] Modalidade 142. O método da modalidade 123, em que a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 700 mg.

[00434] Modalidade 143. O método da modalidade 123, em que a composição é fornecida em uma forma de dosagem oral sólida.

[00435] Modalidade 144. Um método de inibição da atividade de dopamina D2 e da atividade de serotonina 5-HT7 em um indivíduo, que compreende a administração a um indivíduo de uma quantidade eficaz de uma mistura desigual de (R)-(+)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (S)-(-)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

[00436] Modalidade 145. O método da modalidade 144 em que o indivíduo é um mamífero.

[00437] Modalidade 146. O método da modalidade 145 em que o indivíduo é um ser humano.

[00438] Modalidade 147. O método da modalidade 146 em que a inibição da atividade de dopamina D2 e a inibição da atividade de serotonina 5-HT7 compreende:

[00439] uma ocupação de receptores de dopamina D2 entre cerca de 20% e cerca de 60%; e

[00440] uma supressão do tempo no sono de movimento rápido dos olhos (REM) como caracterizada através de um ou mais de:

[00441] uma diminuição no sono REM por um período maior do que cerca de 10 minutos,

[00442] uma latência para o sono REM por um período maior do que cerca de 20 minutos, ou

[00443] uma diminuição no tempo total do sono REM em relação ao tempo total de sono por um período maior do que cerca de 5%.

[00444] Modalidade 148. O método da modalidade 146 em que a inibição ocorre em um indivíduo que sofre de um ou mais transtornos psiquiátricos.

[00445] Modalidade 149. O método da modalidade 148 em que o transtorno psiquiátrico é um transtorno depressivo.

[00446] Modalidade 150. O método da modalidade 149 em que o transtorno psiquiátrico é o transtorno depressivo grave (MDD).

[00447] Modalidade 151. O método da modalidade 148 em que o transtorno psiquiátrico é a depressão resistente ao tratamento (TRD).

[00448] Modalidade 152. O método da modalidade 148 em que o transtorno psiquiátrico é uma ou mais de esquizofrenia e sintomas negativos da esquizofrenia.

[00449] Modalidade 153. O método da modalidade 148 em que o transtorno psiquiátrico é o transtorno depressivo grave com características mistas (MDD-MF).

[00450] Modalidade 154. O método da modalidade 148 em que o transtorno psiquiátrico é o transtorno esquizoafetivo.

[00451] Modalidade 155. O método da modalidade 148 em que o transtorno psiquiátrico é o transtorno bipolar.

[00452] Modalidade 156. O método da modalidade 148 em que o transtorno psiquiátrico é a depressão bipolar.

[00453] Modalidade 157. O método da modalidade 148 em que o transtorno psiquiátricos compreende dois ou mais de esquizofrenia, sintomas negativos da esquizofrenia, depressão resistente ao tratamento, transtorno bipolar e depressão.

[00454] Modalidade 158. O método da modalidade 147 ou 148 em que a quantidade eficaz de uma mistura desigual de (R)-(+)- amissulprida, ou um sal da mesma, e (S)-(-)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é uma quantidade terapeuticamente eficaz.

[00455] Modalidade 159. O método da modalidade 158 em que a mistura desigual de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida compreende: uma mistura desigual de (R)-(+)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (S)-(-)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em uma quantidade combinada entre cerca de 50 mg e cerca de 1000 mg, em que a quantidade de (R)-(+)-amissulprida é maior do que a quantidade de (S)-(-)-amissulprida.

[00456] Modalidade 160. O método da modalidade 159, em que a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida está entre cerca de 200 mg e cerca de 700 mg.

[00457] Modalidade 161. O método da modalidade 159 ou modalidade 160 em que a relação enantiomérica de (R)-(+)- amissulprida para (S)-(-)-amissulprida está ao redor de 85:15 em peso.

[00458] Modalidade 162. Um método de tratamento de um transtorno psiquiátrico em um indivíduo humano, que compreende a administração em um ciclo de tratamento de uma quantidade de (R)- (+)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e uma quantidade de (S)-(-)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em uma quantidade combinada entre cerca de 100 mg e cerca de 1000 mg por ciclo de tratamento a um indivíduo humano com sua necessidade, em que a quantidade de (R)-(+)- amissulprida é maior do que a quantidade de (S)-(-)-amissulprida durante o ciclo de tratamento.

[00459] Modalidade 163. O método da modalidade 162 em que o ciclo de tratamento é diário.

[00460] Modalidade 164. O método da modalidade 163 em que uma quantidade de (R)-(+)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e uma quantidade de (S)-(-)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, são fornecidos uma vez por dia.

[00461] Modalidade 165. O método da modalidade 163 em que uma quantidade de (R)-(+)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e uma quantidade de (S)-(-)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, são fornecidas cerca de uma vez a cada doze horas.

[00462] Modalidade 166. O método da modalidade 162 em que o ciclo de tratamento é a cada dois dias.

[00463] Modalidade 167. O método da modalidade 162 em que a (R)-(+)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e a (S)-(-)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, são administradas separadamente durante um ciclo de tratamento.

[00464] Modalidade 168. O método da modalidade 162 em que a relação enantiomérica de (R)-(+)-amissulprida para (S)-(-)-amissulprida durante um ciclo de tratamento está ao redor de 85:15 em peso.

[00465] Modalidade 169. O método da modalidade 162 em que o transtorno psiquiátrico é um transtorno depressivo.

[00466] Modalidade 170. O método da modalidade 169 em que o transtorno psiquiátrico é o transtorno depressivo grave (MDD).

[00467] Modalidade 171. O método da modalidade 162 em que o transtorno psiquiátrico é a depressão resistente ao tratamento (TRD).

[00468] Modalidade 172. O método da modalidade 162 em que o transtorno psiquiátrico é uma ou mais de esquizofrenia e sintomas negativos da esquizofrenia.

[00469] Modalidade 173. O método da modalidade 162 em que o transtorno psiquiátrico é o transtorno depressivo grave com características mistas (MDD-MF).

[00470] Modalidade 174. O método da modalidade 162 em que o transtorno psiquiátrico é o transtorno esquizoafetivo.

[00471] Modalidade 175. O método da modalidade 162 em que o transtorno psiquiátrico é o transtorno bipolar.

[00472] Modalidade 176. O método da modalidade 162 em que o transtorno psiquiátrico é a depressão bipolar.

[00473] Modalidade 177. O método da modalidade 162 em que o transtorno psiquiátrico compreende dois ou mais de esquizofrenia, sintomas negativos da esquizofrenia, depressão resistente ao tratamento, transtorno bipolar e depressão.

[00474] Modalidade 178. Uma composição farmacêutica que compreende:

[00475] um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis; e

[00476] uma mistura desigual de (R)-(+)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (S)-(-)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em uma quantidade combinada entre cerca de 50 mg e cerca de 1000 mg, em que a relação de (R)-(+)-amissulprida para (S)-(-)-amissulprida está na faixa entre cerca de 80:20 a cerca de 90:10 em peso.

[00477] Modalidade 179. A composição farmacêutica da modalidade 178, em que a relação de (R)-(+)-amissulprida para (S)-(-)- amissulprida é 85:15 em peso.

[00478] Modalidade 180. A composição farmacêutica da modalidade 178, em que a quantidade total combinada de (R)-amissulprida e (S)- amissulprida compreende entre cerca de 20% a cerca de 40% do peso total da composição farmacêutica; e o um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem:

[00479] uma carga que compreende entre cerca de 30% e cerca de 55% do peso total da composição farmacêutica; e

[00480] um desintegrante que compreende entre cerca de 15% e cerca de 30% do peso total da composição farmacêutica.

[00481] Modalidade 181. A composição farmacêutica da modalidade 180, em que a carga é D-manitol.

[00482] Modalidade 182. A composição farmacêutica da modalidade 181, em que o desintegrante é um ou mais de amido pré-gelatinizado e croscarmelose sódica.

[00483] Modalidade 183. A composição farmacêutica da modalidade 181, que ainda compreende:

[00484] um aglutinante que compreende entre cerca de 1% e cerca de 3% do peso total da composição farmacêutica; e

[00485] um lubrificante que compreende entre cerca de 0,75% e cerca de 3% do peso total da composição farmacêutica.

[00486] Modalidade 184. A composição farmacêutica da modalidade 178 em que a composição farmacêutica compreende um núcleo compreendido da composição da modalidade 178 e um revestimento ao redor do núcleo.

[00487] Modalidade 185. A composição farmacêutica da modalidade 179 em que a composição farmacêutica compreende um núcleo compreendido da composição da modalidade 179 e um revestimento ao redor do núcleo.

[00488] Modalidade 186. A composição farmacêutica da modalidade 180 em que a composição farmacêutica compreende um núcleo compreendido da composição da modalidade 180 e um revestimento ao redor do núcleo.

[00489] Modalidade 187. A composição farmacêutica da modalidade 184, 185 ou 186, em que o revestimento compreende uma cobertura de filme compreendida de uma ou mais de hidroxipropilmetilcelulose e talco.

[00490] Modalidade 188. Uma composição farmacêutica líquida que compreende:

[00491] um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis; e

[00492] uma solução aquosa que compreende uma mistura desigual de (R)-(+)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (S)-(-)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, com uma quantidade combinada entre cerca de 5 mg/ml e cerca de 200 mg/ml, em que a relação de (R)-(+)-amissulprida para (S)-(-)-amissulprida está na faixa entre cerca de 80:20 a cerca de 90:10 em peso.

[00493] Modalidade 189. A composição farmacêutica da modalidade 188, em que a relação de (R)-(+)-amissulprida para (S)-(-)- amissulprida é 85:15 em peso.

[00494] Modalidade 190. A composição farmacêutica da modalidade 188, que ainda compreende

[00495] um tampão; e

[00496] um adoçante que compreende entre cerca de 2% e cerca de 60% do peso total de o solução aquosa.

[00497] Modalidade 191. A composição farmacêutica da modalidade 190, em que o adoçante compreende uma ou mais de glicerina e sucralose.

[00498] Modalidade 192. A composição farmacêutica da modalidade 190, em que o tampão compreende ácido cítrico.

[00499] Modalidade 193. A composição farmacêutica da modalidade 192, em que o tampão compreende ácido cítrico em uma quantidade suficiente para manter o pH da solução aquosa entre 3 a 5.

[00500] Modalidade 194. A composição farmacêutica da modalidade 190, que ainda compreende um conservante.

[00501] Modalidade 195. Uma composição farmacêutica que compreende uma mistura desigual de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)- amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, em que a quantidade de (R)-(+)-amissulprida é maior do que a quantidade de (S)-(-)-amissulprida, em quantidades eficazes para fornecer in vitro:

[00502] inibição da atividade de dopamina D2 e da atividade de serotonina 5-HT7 in vitro de tal modo que a relação da constante inibidora do receptor de serotonina 5-HT7 para a constante inibidora do receptor de dopamina D2 esteja na faixa entre cerca de 2 a cerca de 6.

[00503] Modalidade 196. A composição farmacêutica da modalidade 195, em que a relação da constante inibidora do receptor de serotonina 5-HT7 para a constante inibidora do receptor de dopamina D2 está na faixa entre cerca de 3 a cerca de 5.

[00504] Modalidade 197. A composição farmacêutica da modalidade 196, em que a relação da constante inibidora do receptor de serotonina 5-HT7 para a constante inibidora do receptor de dopamina D2 está ao redor de 4.

[00505] Modalidade 198. A composição farmacêutica da modalidade 195, em que a constante inibidora do receptor de dopamina D2 está na faixa entre cerca de 11 nM a cerca de 20 nM e a constante inibidora do receptor de serotonina 5-HT7 está na faixa entre cerca de 40 nM a cerca de 85 nM.

[00506] Modalidade 199. A composição farmacêutica da modalidade 198, em que a constante inibidora do receptor de dopamina D2 está ao redor de 17 nM e a constante inibidora do receptor de serotonina 5- HT7 está ao redor de 66 nM.

[00507] Modalidade 200. A composição farmacêutica da modalidade 195, em que a relação de (R)-(+)-amissulprida para (S)-(-)- amissulprida está na faixa entre cerca de 80:20 a cerca de 90:10 em peso.

[00508] Modalidade 201. A composição farmacêutica da modalidade 200, em que a relação de (R)-(+)-amissulprida para (S)-(-)- amissulprida é 85:15 em peso.

[00509] Modalidade 202. A composição farmacêutica da modalidade 195, em que a (R)-(+)-amissulprida é (R)-(+)-amissulprida cristalina da Forma A de cristal; e a (S)-(-)-amissulprida é (S)-(-)-amissulprida cristalina da Forma A’ de cristal.

[00510] Modalidade 203. A composição farmacêutica da modalidade

195, em que a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)- amissulprida está entre cerca de 50 mg e cerca de 1000 mg.

[00511] Modalidade 204. A composição farmacêutica da modalidade 195, em que a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)- amissulprida está entre cerca de 200 mg e cerca de 700 mg.

[00512] Modalidade 205. A composição farmacêutica da modalidade 195, em que a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)- amissulprida está ao redor de 400 mg.

[00513] Modalidade 206. A composição farmacêutica da modalidade 195, em que a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)- amissulprida está ao redor de 500 mg.

[00514] Modalidade 207. A composição farmacêutica da modalidade 195, em que a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)- amissulprida está ao redor de 600 mg.

[00515] Modalidade 208. A composição farmacêutica da modalidade 195, em que a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)- amissulprida está ao redor de 700 mg.

[00516] Modalidade 209. A composição farmacêutica da modalidade 195, em que a (R)-(+)-amissulprida está presente em uma quantidade entre cerca de 300 mg a cerca de 600 mg e a (S)-(-)-amissulprida está presente em uma quantidade entre cerca de 40 mg a cerca de 105 mg.

[00517] Modalidade 210. Uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações das modalidades de 1 a 53 ou modalidades de 178 a 209, utilizada para o tratamento de um transtorno psiquiátrico.

[00518] Modalidade 211. A composição da modalidade 210 em que o transtorno psiquiátrico é um transtorno depressivo.

[00519] Modalidade 212. A composição da modalidade 211 em que o transtorno psiquiátrico é o transtorno depressivo grave (MDD).

[00520] Modalidade 213. A composição da modalidade 210 em que o transtorno psiquiátrico é o transtorno depressivo grave com características mistas (MDD-MF).

[00521] Modalidade 214. A composição da modalidade 210 em que o transtorno psiquiátrico é a depressão resistente ao tratamento (TRD).

[00522] Modalidade 215. A composição da modalidade 210 em que o transtorno psiquiátrico é uma ou mais de esquizofrenia e sintomas negativos da esquizofrenia.

[00523] Modalidade 216. A composição da modalidade 210 em que o transtorno psiquiátrico é o transtorno bipolar.

[00524] Modalidade 217. A composição da modalidade 210 em que o transtorno psiquiátrico é a depressão bipolar.

[00525] Modalidade 218. A composição da modalidade 210 em que o transtorno psiquiátrico é dois ou mais de esquizofrenia, sintomas negativos da esquizofrenia, depressão resistente ao tratamento, transtorno bipolar e depressão.

[00526] Modalidade 219. Uso de uma composição de acordo com qualquer uma das modalidades de 1 a 53 ou modalidades de 178 a 209 na fabricação de um medicamento para o tratamento de um transtorno psiquiátrico.

[00527] Modalidade 220. O medicamento da modalidade 219 em que o transtorno psiquiátrico é um transtorno depressivo.

[00528] Modalidade 221. O medicamento da modalidade 220 em que o transtorno psiquiátrico é o transtorno depressivo grave (MDD).

[00529] Modalidade 222. O medicamento da modalidade 219 em que o transtorno psiquiátrico é o transtorno depressivo grave com características mistas (MDD-MF).

[00530] Modalidade 223. O medicamento da modalidade 219 em que o transtorno psiquiátrico é a depressão resistente ao tratamento (TRD).

[00531] Modalidade 224. O medicamento da modalidade 219 em que o transtorno psiquiátrico é uma ou mais de esquizofrenia e sintomas negativos da esquizofrenia.

[00532] Modalidade 225. O medicamento da modalidade 219 em que o transtorno psiquiátrico é o transtorno bipolar.

[00533] Modalidade 226. O medicamento da modalidade 219 em que o transtorno psiquiátrico é a depressão bipolar.

[00534] Modalidade 227. O medicamento da modalidade 219 em que o transtorno psiquiátrico é dois ou mais de esquizofrenia, sintomas negativos da esquizofrenia, depressão resistente ao tratamento, transtorno bipolar e depressão.

[00535] A presente invenção também fornece as seguintes modalidades:

[00536] Modalidade 1A. Uma composição farmacêutica que compreende:

[00537] uma quantidade entre cerca de 85 mg e cerca de 600 mg de (R)-(+)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em peso de base livre; e

[00538] uma quantidade entre cerca de 15 mg e cerca de 100 mg (S)-(-)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em peso de base livre;

[00539] na relação enantiomérica de (R)-(+)-amissulprida para (S)-(- )-amissulprida entre cerca de 65:35 e cerca de 88:12 em peso de base livre.

[00540] Modalidade 2A. A composição farmacêutica da modalidade 1A em que a relação de (R)-(+)-amissulprida para (S)-(-)-amissulprida está entre cerca de 75:25 a cerca de 88:12 em peso de base livre.

[00541] Modalidade 3A. A composição farmacêutica da modalidade 1A ou 2A em que a relação de (R)-(+)-amissulprida para (S)-(-)- amissulprida está entre cerca de 80:20 a cerca de 88:12 em peso de base livre.

[00542] Modalidade 4A. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades de 1A a 3A em que a relação de (R)- (+)-amissulprida para (S)-(-)-amissulprida está entre cerca de 85:15 em peso de base livre.

[00543] Modalidade 5A. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades de 1A a 4A que compreende:

[00544] uma quantidade entre cerca de 170 mg e cerca de 340 mg de (R)-(+)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em peso de base livre; e

[00545] uma quantidade entre cerca de 30 mg e cerca de 60 mg (S)-(-)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em peso de base livre.

[00546] Modalidade 6A. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades de 1A a 5A que compreende:

[00547] uma quantidade cerca de 170 mg de (R)-(+)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em peso de base livre; e

[00548] uma quantidade cerca de 30 mg de (S)-(-)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em peso de base livre.

[00549] Modalidade 7A. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades de 1A a 5A que compreende:

[00550] uma quantidade cerca de 340 mg de (R)-(+)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em peso de base livre; e

[00551] uma quantidade cerca de 60 mg de (S)-(-)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em peso de base livre.

[00552] Modalidade 8A. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades de 1A a 4A, em que a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (S)-(-)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, está ao redor de 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg ou 700 mg em peso de base livre.

[00553] Modalidade 9A. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades de 1A a 4A, em que a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (S)-(-)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, está entre cerca de 200 mg e cerca de 600 mg em peso de base livre.

[00554] Modalidade 10A. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades de 1A a 4A e 9A, em que a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (S)-(-)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, está entre cerca de 200 mg e cerca de 400 mg em peso de base livre.

[00555] Modalidade 11A. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades de 1A a 4A e de 8A a 10A, em que a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (S)-(-)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, está ao redor de 200 mg em peso de base livre.

[00556] Modalidade 12A. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades de 1A a 4A e de 8A a 10A, em que a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (S)-(-)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, está ao redor de 400 mg em peso de base livre.

[00557] Modalidade 13A. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades de 1A a 12A, em que a (R)-(+)- amissulprida é (R)-(+)-amissulprida cristalina da Forma A de cristal; e a

(S)-(-)-amissulprida é (S)-(-)-amissulprida cristalina da Forma A’ de cristal.

[00558] Modalidade 14A. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades de 1A a 13A que compreende uma quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)- amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, eficaz para propiciar no indivíduo após a administração, uma ocupação de receptores de dopamina D2 entre cerca de 20% e cerca de 60%.

[00559] Modalidade 15A. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades de 1A a 14A que compreende uma quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)- amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, eficaz para propiciar no indivíduo após a administração, uma ocupação de receptores de dopamina D2 entre cerca de 30% e cerca de 50%.

[00560] Modalidade 16A. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades de 1A a 15A que compreende uma quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)- amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, eficaz para propiciar no indivíduo após a administração, uma supressão do tempo no sono de movimento rápido dos olhos (REM) como caracterizada através de uma diminuição no sono REM por um período maior do que cerca de 10 minutos.

[00561] Modalidade 17A. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades de 1A a 16A que compreende uma quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)- amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, eficaz para propiciar no indivíduo após a administração, uma supressão do tempo no sono de movimento rápido dos olhos (REM) como caracterizada através de uma diminuição no sono REM por um período entre cerca de 15 minutos e cerca de 45 minutos.

[00562] Modalidade 18A. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades de 1A a 17A que compreende uma quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)- amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, eficaz para propiciar no indivíduo após a administração, uma supressão do tempo no sono de movimento rápido dos olhos (REM) como caracterizada através de uma diminuição no sono REM por um período entre cerca de 15 minutos e cerca de 30 minutos.

[00563] Modalidade 19A. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades de 1A a 18A que compreende uma quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)- amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, eficaz para propiciar no indivíduo após a administração, uma supressão do tempo no sono de movimento rápido dos olhos (REM) como caracterizada através de uma latência para o sono REM por um período maior do que cerca de 20 minutos.

[00564] Modalidade 20A. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades de 1A a 19A que compreende uma quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)- amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, eficaz para propiciar no indivíduo após a administração, uma supressão do tempo no sono de movimento rápido dos olhos (REM) como caracterizada através de uma latência para o sono REM por um período maior do que cerca de 30 minutos.

[00565] Modalidade 21A. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades de 1A a 20A que compreende uma quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)- amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, eficaz para propiciar no indivíduo após a administração, uma supressão do tempo no sono de movimento rápido dos olhos (REM)

como caracterizada através de uma diminuição no tempo total do sono REM em relação ao tempo total de sono por um período maior do que cerca de 5%.

[00566] Modalidade 22A. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades de 1A a 21A que compreende uma quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)- amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, eficaz para propiciar no indivíduo após a administração, uma supressão do tempo no sono de movimento rápido dos olhos (REM) como caracterizada através de uma diminuição no tempo total do sono REM em relação ao tempo total de sono por um período maior do que cerca de 6,5%.

[00567] Modalidade 23A. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades de 1A a 13A que compreende uma quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)- amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, eficaz para propiciar no indivíduo após a administração:

[00568] uma ocupação de receptores de dopamina D2 entre cerca de 30% e cerca de 50%; e

[00569] uma supressão do tempo no sono de movimento rápido dos olhos (REM) por um período entre cerca de 15 minutos e cerca de 45 minutos.

[00570] Modalidade 24A. Uma composição farmacêutica que compreende uma mistura desigual de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)- amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, em que a quantidade de (R)-(+)-amissulprida é maior do que a quantidade de (S)-(-)-amissulprida, e em que a quantidade de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida na composição é eficaz para propiciar em um indivíduo após a administração:

[00571] uma ocupação de receptores de dopamina D2 entre cerca de 20% e cerca de 60%; e

[00572] uma supressão de tempo no sono de movimento rápido dos olhos (REM) como caracterizada através de um ou mais de:

[00573] uma diminuição no sono REM por um período maior do que cerca de 10 minutos,

[00574] uma latência para o sono REM por um período maior do que cerca de 20 minutos, ou

[00575] uma diminuição no tempo total do sono REM em relação ao tempo total de sono por um período maior do que cerca de 5%.

[00576] Modalidade 25A. A composição farmacêutica da modalidade 24A, em que a ocupação de receptores de dopamina D2 está entre cerca de 30% e cerca de 50%.

[00577] Modalidade 26A. A composição farmacêutica da modalidade 24A ou 25A, em que a diminuição no sono REM está entre cerca de 15 minutos e cerca de 45 minutos.

[00578] Modalidade 27A. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades de 24A a 26A, em que a latência para o sono REM está em um período maior do que cerca de 30 minutos.

[00579] Modalidade 28A. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades de 24A a 27A, em que a diminuição no tempo total do sono REM em relação ao tempo total de sono está em um período maior do que cerca de 6,5%.

[00580] Modalidade 29A. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades de 24A a 28A em que a relação de (R)-(+)-amissulprida para (S)-(-)-amissulprida está entre cerca de 85:15 em peso de base livre.

[00581] Modalidade 30A. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades de 24A a 29A, em que a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (S)-(-)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, está entre cerca de 100 mg e cerca de 700 mg em peso de base livre.

[00582] Modalidade 31A. Uma composição farmacêutica que compreende uma mistura desigual de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)- amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, em que a quantidade de (R)-(+)-amissulprida é maior do que a quantidade de (S)-(-)-amissulprida, em quantidades eficazes para propiciar em um indivíduo após a administração:

[00583] inibição da atividade de dopamina D2 e da atividade de serotonina 5-HT7 em dito indivíduo de tal modo que a relação da constante inibidora do receptor de serotonina 5-HT7 para a constante inibidora do receptor de dopamina D2 esteja na faixa entre cerca de 2 a cerca de 6.

[00584] Modalidade 32A. A composição farmacêutica da modalidade 31A, em que a relação da constante inibidora do receptor de serotonina 5-HT7 para a constante inibidora do receptor de dopamina D2 está na faixa entre cerca de 3 a cerca de 5.

[00585] Modalidade 33A. A composição farmacêutica da modalidade 31A ou 32A, em que a relação da constante inibidora do receptor de serotonina 5-HT7 para a constante inibidora do receptor de dopamina D2 está ao redor de 4.

[00586] Modalidade 34A. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades de 31A a 33A, em que a constante inibidora do receptor de dopamina D2 está na faixa entre cerca de 11 nM a cerca de 20 nM e a constante inibidora do receptor de serotonina 5-HT7 está na faixa entre cerca de 40 nM a cerca de 85 nM.

[00587] Modalidade 35A. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades de 31A a 34A, em que a constante inibidora do receptor de dopamina D2 está ao redor de 17 nM e a constante inibidora do receptor de serotonina 5-HT7 está ao redor de 66 nM.

[00588] Modalidade 36A. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades de 1A a 35A, em que a composição é fornecida em uma forma de dosagem oral sólida que compreende um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[00589] Modalidade 37A. A composição farmacêutica da modalidade 36A, em que a quantidade total combinada de (R)- amissulprida e (S)-amissulprida compreende entre cerca de 20% a cerca de 40% do peso total da composição farmacêutica; e o um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem:

[00590] uma carga que compreende entre cerca de 30% e cerca de 55% do peso total da composição farmacêutica; e

[00591] um desintegrante que compreende entre cerca de 15% e cerca de 30% do peso total da composição farmacêutica.

[00592] Modalidade 38A. Uma composição farmacêutica líquida que compreende:

[00593] um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis; e

[00594] uma solução aquosa que compreende uma mistura desigual de (R)-(+)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (S)-(-)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, com uma quantidade combinada entre cerca de 5 mg/ml e cerca de 200 mg/ml, em que a relação de (R)-(+)-amissulprida para (S)-(-)-amissulprida está na faixa entre cerca de 65:35 a cerca de 88:12 em peso de base livre.

[00595] Modalidade 39A. Um método de tratamento de um transtorno psiquiátrico em um indivíduo que compreende a administração de uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades de 1A a 38A.

[00596] Modalidade 40A. O método da modalidade 39A em que o transtorno psiquiátrico é um transtorno depressivo.

[00597] Modalidade 41A. O método da modalidade 39A em que o transtorno psiquiátrico é o transtorno depressivo grave (MDD).

[00598] Modalidade 42A. O método da modalidade 39A em que o transtorno psiquiátrico é o transtorno depressivo grave com características mistas (MDD-MF).

[00599] Modalidade 43A. O método da modalidade 39A em que o transtorno psiquiátrico é a depressão resistente ao tratamento (TRD).

[00600] Modalidade 44A. O método da modalidade 39A em que o transtorno psiquiátrico é uma ou mais de esquizofrenia e sintomas negativos da esquizofrenia.

[00601] Modalidade 45A. O método da modalidade 39A em que o transtorno psiquiátrico é o transtorno esquizoafetivo.

[00602] Modalidade 46A. O método da modalidade 39A em que o transtorno psiquiátrico é o transtorno bipolar.

[00603] Modalidade 47A. O método da modalidade 39A em que o transtorno psiquiátrico é a depressão bipolar.

[00604] Modalidade 48A. O método da modalidade 39A em que o método de tratamento trata dois ou mais de esquizofrenia, sintomas negativos da esquizofrenia, depressão resistente ao tratamento, transtorno bipolar e depressão.

[00605] Modalidade 49A. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 39A a 48A em que a composição é administrada uma vez ao dia.

[00606] Modalidade 50A. Um método de tratamento da depressão bipolar que compreende a administração uma vez ao dia a um indivíduo com sua necessidade de uma quantidade eficaz de uma composição que compreende:

[00607] uma quantidade ao redor de 170 mg de (R)-(+)-

amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em peso de base livre; e

[00608] uma quantidade ao redor de 30 mg de (S)-(-)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em peso de base livre.

[00609] Modalidade 51A. Um método de tratamento da depressão bipolar que compreende a administração uma vez ao dia a um indivíduo com sua necessidade de uma quantidade eficaz de uma composição que compreende:

[00610] uma quantidade ao redor de 340 mg de (R)-(+)- amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em peso de base livre; e

[00611] uma quantidade cerca de 60 mg de (S)-(-)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em peso de base livre.

[00612] Modalidade 52A. Um método de inibição da atividade de dopamina D2 e da atividade de serotonina 5-HT7 em um indivíduo, que compreende a administração a um indivíduo de uma quantidade eficaz de uma mistura desigual de (R)-(+)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (S)-(-)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

[00613] Como aqui utilizado, o termo "pureza polimórfica" refere-se à % em peso que é a forma polimórfica especificada. Por exemplo, quando uma Forma A de (R)-amissulprida cristalina é caracterizada como tendo mais de 95% de pureza de polimorfo, isso significa que mais de 95% em peso da substância é (R)-amissulprida cristalina da Forma A e menos que 5% em peso de qualquer outra forma polimórfica ou amórfica de (R)-amissulprida.

[00614] Como aqui utilizado, os termos "pureza de quiral" e "pureza enantiomérica" são usados de modo trocável e se refere à % em peso desse enantiômero especificado. Por exemplo, quando uma substância contendo (R)-amissulprida (tal como um composto ou cristal) é caracterizada de ter mais do que 90% de pureza de quiral, isso significa que mais de 95% em peso de amissulprida na substância é (R)-amissulprida e menos de 5% em peso está em qualquer outra forma enantiomérica de amissulprida.

[00615] Como aqui utilizado, o termo "pureza química" refere-se à % em peso dessa entidade química especificada, incluindo a forma polimórfica especificada. Por exemplo, quando uma amissulprida cristalina de Forma A é caracterizada como tendo mais de 95% de pureza química, isso significa que mais de 95% em peso da substância é amissulprida cristalina de Forma A e menos de 5% em peso de outro composto, incluindo outros polimorfos.

[00616] Por exemplo, quando uma (R)-amissulprida cristalina de Forma A é caracterizada como tendo mais de 99% de pureza química e mais de 97% de pureza de quiral, isso significa que mais de 97% em peso da substância está na forma enantiomérica (R)-amissulprida de Forma A e menos de 3% em peso de qualquer outro enantiômero de amissulprida, e que mais de 99% em peso da substância é amissulprida e menos de 1% em peso de outros compostos. Por exemplo, quando uma (R)-amissulprida cristalina de Forma A é caracterizada como tendo mais de 99% de pureza química, mais de 97% de pureza de quiral e mais de 95% de pureza polimórfica, isso significa que mais de 95% em peso da substância é (R)-amissulprida cristalina de Forma A e menos de 5% em peso de qualquer outra forma polimórfica ou amórfica de (R)-amissulprida, mais de 97% em peso da substância é da forma enantiomérica (R)-amissulprida e menos de 3% em peso de qualquer outro enantiômero de amissulprida e que mais de 99% em peso da substância é amissulprida e menos de 1% em peso de outros compostos.

[00617] A pureza química pode ser caracterizada utilizando várias técnicas analíticas convencionais, incluindo, mas não limitadas a estas, cromatografia em fase líquida de alta eficiência (HPLC) e cromatografia gasosa (GC). A pureza de quiral (também conhecida como pureza enantiomérica) pode ser caracterizada utilizando várias técnicas analíticas convencionais, incluindo, mas não limitadas a estas, cromatografia em fase líquida de alta eficiência de quiral (HPLC). O teor de água pode ser caracterizado utilizando várias técnicas analíticas convencionais, incluindo, entre outras, a titulação coulométrica.

[00618] Por exemplo, em várias modalidades, a (R)-amissulprida cristalina de Forma A, a (S)-amissulprida cristalina de Forma A', ou ambas, são fornecidas como ingredientes ativos que possuem uma pureza polimórfica maior do que cerca de 90%, maior do que cerca de 95% de pureza polimórfica, maior do que cerca de 97% de pureza de polimorfo, maior do que cerca de 99% de pureza polimórfica, maior do que cerca de 99,5% de pureza de polimorfo, maior do que cerca de 99,7% de pureza polimórfica ou maior do que cerca de 99,7% pureza polimórfica ou maior do que cerca de 99,9% de pureza polimórfica.

[00619] Por exemplo, em várias modalidades, a (R)-amissulprida cristalina de Forma A, a (S)-amissulprida cristalina de Forma A', ou ambas, são fornecidas como ingredientes ativos que possuem uma pureza química maior do que cerca de 95%, maior do que cerca de 97% de pureza química, maior do que cerca de 99% de pureza química, maior do que cerca de 99,5% de pureza química, maior do que cerca de 99,7% de pureza química ou maior do que cerca de 99,9% de pureza química. Em várias modalidades, a (R)-amissulprida cristalina da Forma A, a (S)-amissulprida cristalina da Forma A', ou ambas, são fornecidas com menos do que cerca de 8000 ppm de solventes residuais, menos do que cerca de 6000 ppm de solventes residuais, menos do que cerca de 4000 ppm de solventes residuais,

menos do que cerca de 2000 ppm de solventes residuais, menos do que cerca de 1000 ppm de solventes residuais, menos do que cerca de 800 ppm de solventes residuais ou menos do que cerca de 500 ppm de solventes residuais.

[00620] Os aspectos, modalidades e características da invenção podem ser compreendidas ainda mais a partir dos seguintes exemplos, que não devem ser interpretados como limitativos do escopo da invenção. O exemplo 1 apresenta dados in vitro, os exemplos 2 e 3 dados de estudos com animais e os exemplos 4 a 6 apresentam dados clínicos humanos. Exemplo 1: Ensaios in vitro das Afinidades com Dopamina D2 e Serotonina 5-HT7

[00621] Os enantiômeros de amissulprida e a amissulprida racêmica foram testados quanto a afinidade para os receptores de dopamina D2s expressos de forma recombinante em células humanas de Ovário de Hamster Chinês (CHO) através de técnicas de ligação por radioligante (Eurofins Panlabs, Inc.). O valor de Bmax dos receptores era de 1,6 pmol/mg de proteína. O radioligante foi [3H]Spiperona na concentração de 0,16 nM com constante de dissociação 0,090 nM (Kd, valor histórico sob condições laboratoriais idênticas). O tampão de incubação foi Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, ácido ascórbico 1,4 mM, BSA 0,001% e NaCl 150 mM. O composto de amissulprida em estudo (por exemplo, amissulpridas enantioméricas e amissulprida racêmica) foi dissolvido em dimetilsulfóxido (DMSO) e adicionado às cavidades de ensaio para uma concentração final de 1%. Os valores percentuais de inibição da ligação específica por enantiômeros de amissulprida e amissulprida racêmica foram gerados com 12 diluições em série de 10 micromolares até concentrações finais de 3 nM. Cada concentração foi testada em duplicata. As afinidades de enantiômero de amissulprida e as afinidades de amissulprida racêmicas para os receptores de dopamina D2 baseiam-se na média de 3 experiências independentes. As afinidades foram calculadas com a equação de Cheng-Prusoff e a IC50 observada do composto testado, a concentração de radioligante empregado no ensaio e o valor histórico para a Kd do ligante (obtido experimentalmente).

[00622] Enantiômeros de amissulprida e amissulprida racêmica foram testados quanto à afinidade para receptores de serotonina 5-HT7 expressos de forma recombinante em células CHO-K1 humanas por técnicas de ligação a radioligante (Eurofins Panlabs, Inc.). O valor de Bmax dos receptores era de 0,95 pmol/mg de proteína. O radioligante é dietilamida do ácido [3H]lisérgico (LSD) na concentração de 5,5 nM com a constante de dissociação de 7,40 nM (Kd, valor histórico sob condições laboratoriais idênticas). O tampão de incubação foi Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, MgCl2 10 mM, EDTA 0,5 mM. O composto de amissulprida em estudo (por exemplo, amissulpridas enantioméricas e amissulprida racêmica) foi dissolvido em DMSO e adicionado àss cavidades de ensaio para uma concentração final de 1%. Os valores percentuais de inibição da ligação específica por enantiômeros de amissulprida e amissulprida racêmica foram gerados com 12 diluições em série de 10 micromolares até concentrações finais de 3 nM. Cada concentração foi testada em duplicata. As afinidades de enantiômero de amissulprida e afinidades racêmicas de amissulprida para os receptores de serotonina 5-HT7 são baseadas na média de 3 experiências independentes. As afinidades foram calculadas com a equação de Cheng-Prusoff e a IC50 observada do composto testado, a concentração de radioligante empregado no ensaio e o valor histórico para a Kd do ligante (obtido experimentalmente).

[00623] A inibição percentual da ligação específica foi determinada em função da concentração do fármaco em teste (isto é, (R)- amissulprida, (S)-amissulprida e amissulprida racêmica). Foi descoberto que existem atividades farmacológicas distintas com potencial para benefício clínico combinado que residem em enantiômeros opostos.

[00624] Referindo-se à Figura 1A, são representados os dados sobre a inibição % da ligação à dopamina D2 do Exemplo 1 para (R)- amissulprida (triângulo descendente), (S)-amissulprida (triângulo ascendente) e amissulprida racêmica (círculo). As barras verticais representam desvio padrão de ± 1 das 3 determinações independentes. A Figura 1A ilustra que o (S)-enantiômero é o enantiômero mais potente para os receptores de dopamina D2.

[00625] Referindo-se à Figura 1B, são apresentados os dados sobre a inibição % da ligação da serotonina 5-HT7 do Exemplo 1 para (R)- amissulprida (triângulo descendente), (S)-amissulprida (triângulo ascendente) e amissulprida racêmica (círculo). As barras verticais representam desvio padrão ± 1 das 3 determinações independentes. A Figura 1B ilustra que o (R)-enantiômero é mais potente na inibição da ligação aos receptores de serotonina 5-HT7.

[00626] A Tabela 4 resume os valores da constante inibidora (Ki) em nM determinados in vitro através da ligação ao radioligante e compara a amissulprida racêmica com uma mistura de (R)-(+)- amissulprida e (S)-(-)-amissulprida de cerca de 85:15 em peso. Os receptores da dopamina D2 humana ou os receptores da serotonina 5- HT7 humana foram expressos nas células CHO ou células CHO-K1, respectivamente. O erro padrão da média é apresentado com base em múltiplas determinações independentes. TABELA 4 Racêmica (50:50) (R)-amissulprida : (S)-amissulprida (85:15) Dopamina D2 7,1 ± 0,26 17 ± 0,62 Serotonina 5-HT7 89 ± 2 66 ± 16 5-HT7 / D2 13 4

[00627] O Exemplo 1 mostra que o (R)-enantiômero é altamente estereosseletivo para os receptores de serotonina 5-HT7, de modo que o antagonismo de 5-HT7 da amissulprida reside quase exclusivamente no (R)-enantiômero e que o (S)-enantiômero é altamente estereosseletivo para os receptores da dopamina D2, de modo que o antagonismo D2 da amissulprida racêmica resida predominantemente no (S)-enantiômero. Referindo-nos novamente à Figura 1A, o antagonismo D2 da (S)-amissulprida foi determinado em cerca de 20 vezes o da (R)-amissulprida e referindo-se novamente à Figura 1B, o antagonismo 5-HT7 da (R)-amissulprida foi determinado como sendo ao redor de 300 vezes ao da (S)-amissulprida.

[00628] Referindo-se à Figura 1C, são representados os dados sobre a afinidade relativa do receptor (5-HT7:D2) para várias misturas de (R)-amissulprida e (S)-amissulprida, determinados de acordo com os procedimentos do Exemplo 1, em que o eixo x indica a porcentagem do fármaco testado que era (R)-amissulprida, a porcentagem remanescente sendo (S)-amissulprida. A Tabela 5 lista várias relações de peso de (R)-amissulprida para (S)-amissulprida (primeira coluna), do (S)-enantiômero isoladamente (relação 0:100) para o (R)-enantiômero isoladamente (relação 100:0), os valores da Ki (média ± 1 desvio padrão) em nM para n = 3 determinações independentes, para dopamina D2 (segunda coluna) e serotonina 5- HT7 (terceira coluna), e a relação dos valores da Ki de 5-HT7 para D2 (quarta coluna e traçados em gráfico na Figura 1C). TABELA 5 Valores da Ki para Amissulprida Enantiomérica e Misturas de Enantiômeros de Amissulprida Valores da Ki in vitro Relação Relação D2 Ki 5-HT7 5-HT7 R:S (nM) (nM) D2 0:100 4,43 ± 0,70 1.860 ± 260 420

Valores da Ki in vitro Relação 50:50 7,10 ± 0,26 89 ± 2 13 60:40 7,51 ± 0,57 79 ± 4 11 65:35 6,50 ± 0,64 79 ± 9 12 70:30 8,54 ± 1,61 72 ± 4 8 75:25 8,16 ± 0,17 59 ± 6 7 80:20 12 ± 0,73 59 ± 10 5 85:15 16 ± 0,62 66 ± 16 4 90:10 18,9 ± 0,95 48 ± 8 3 100:0 140 ± 31 47 ± 4 0,3 Exemplos 2, 3A e 3B: Estudos em Animais

[00629] Uma série de estudos em animais foi executada em ratos com várias doses de (R)-amissulprida. Exemplo 2: Teste de Natação Forçada

[00630] O teste de natação forçada (FST) é um indicador da atividade do tipo antidepressivo de um composto de teste. O rato irá nadar antes de "desistir" e ficar imóvel. Um composto com atividade similar ao antidepressivo diminuirá o tempo em que o rato estiver imóvel.

[00631] Os animais (n = 90) foram divididos em cinco grupos. Os animais de quatro grupos foram tratados com uma das três doses de (R)-amissulprida ou imipramina (controle), enquanto que os do outro grupo receberam apenas veículo (ácido M fosfórico + NaOH 0,1 M (pH 6 a 7)). Na sessão de treinamento, cada animal foi gentilmente colocado no cilindro de plástico contendo 5,8 L de água fixados em 25 ± 1 °C. Quinze minutos após o início da sessão de treinamento, o animal foi removido da água. As soluções de dosagem foram administradas 15 minutos após o término do treinamento.

[00632] Antes do teste de natação, os animais foram administrados por via intraperitoneal com veículo (1 ml/kg), imipramina (10 mg/kg) ou (R)-amissulprida (0,15, 0,5 e 1,5 mg/kg) em 24 horas, 5 horas e 1 hora antes do teste de natação. O teste de natação foi executado durante 5 minutos da mesma maneira que a sessão de treinamento. No teste de natação, o comportamento de cada animal foi gravado horizontalmente utilizando uma câmera de vídeo. Após o teste de natação, os animais foram imediatamente sacrificados por inalação de dióxido de carbono.

[00633] Os filmes de natação foram tratados de maneira cega para garantir que a pessoa que medisse o tempo de imobilidade não tivesse informações sobre o tratamento. Um animal era considerado imóvel sempre que permanecia flutuando na água sem mover o corpo ou as patas dianteiras, exceto pelo leve movimento para manter sua postura. O tempo total pelo qual o animal permaneceu imóvel foi definido como o tempo de imobilidade. Um observador cego para as doses mediu os tempos de imobilidade. O tempo de imobilidade de cada animal foi medido com uma casa decimal e arredondado para um número inteiro. O tempo de imobilidade foi expresso em unidades de segundos. Em cada série, as médias do tempo de imobilidade foram calculadas e arredondadas para um número inteiro. A média e o erro padrão (SE) de cada grupo foram calculados utilizando os dados obtidos em três séries experimentais e arredondados para um número inteiro. Todos os resultados são representados como a média ± SE.

[00634] Os dados de imipramina foram analisados utilizando o teste t com um nível de significância bilateral de 5% (p < 0,05). No caso da imipramina significativamente diminuir o tempo de imobilidade em comparação com o controle, os dados de (R)-amissulprida foram então analisados parametricamente utilizando o teste de comparação múltipla de Dunnett com um nível de significância bilateral de 5% (p < 0,05). Os dados são apresentados na Figura 2.

[00635] Com referência à Figura 2, os dados são apresentados para veículo, imipramina (comparador) e 0,15, 0,5 e 1,5 mg/kg de (R)- amissulprida. Os valores do tempo de imobilidade são média ± erro padrão da média (SEM). O símbolo ## indica um valor p de p < 0,01 vs. veículo (determinado utilizando um teste t bilateral); * indica um valor p de p < 0,05 e ** indica um valor p de p < 0,01 vs. veículo (determinado utilizando um teste de comparação múltipla de Dunnett bilateral paramétrico).

[00636] O tempo de imobilidade dos animais no grupo tratado com veículo foi de 168 ± 12 segundos. A imipramina de 10 mg/kg reduziu o tempo de imobilidade em mais de 20% em todas as séries e o tempo médio de imobilidade foi de 105 ± 15 segundos, significativamente menor do que a média do grupo tratado com veículo. Os animais tratados com (R)-amissulprida nas doses de 0,15, 0,5 e 1,5 mg/kg apresentaram tempos de imobilidade de 142 ± 11, 124 ± 12 e 111 ± 16 seg, respectivamente. A (R)-amissulprida diminuiu significativamente o tempo de imobilidade em 0,5 e 1,5 mg/kg comparável à imipramina) indicativa de atividade similar a antidepressivo para a (R)-amissulprida. Exemplo 3A: Estudo do Sono de (R)-amissulprida

[00637] Em roedores, o bloqueio do receptor de 5-HT7 demonstrou ser eficaz em modelos de depressão e aumentar a latência para o sono REM e diminuir a duração do REM.

[00638] Neste estudo, o efeito da (R)-amissulprida na arquitetura do sono em ratos em movimento livre na fase leve foi avaliado. O tempo de sono do movimento rápido dos olhos (REM), o tempo de sono dos movimentos não rápidos dos olhos (NREM), o tempo WAKE foram medidos utilizando as gravações eletroencefalograma (EEG) e eletromiograma (EMG). A (R)-amissulprida (10, 30, 100 mg/kg, p.o.) foi administrada 10 min antes do início da gravação, durante a fase leve. Gravações de EEG e EMG foram efetuadas durante 6 horas a partir do início da fase leve. O veículo (solução de HCl 0,05 N / solução de metilcelulose 400 0,5%) ou suspensões de dosagem foram administrados por via oral 10 min antes do início da fase leve. O volume de administração foi de 5 ml/kg. A ordem do tratamento medicamentoso variou pseudo-aleatoriamente e pelo menos 1 semana foi permitida entre os experimentos para animais individuais.

[00639] Um transmissor de rádio (TL11M2-F40-EET; Data Science International, New Brighton, MN, USA) foi implantado subcutaneamente na parte traseira de animais anestesiados, e um par de fios de eletrodos foi implantado estereotaxicamente no crânio nos seguintes locais: um nas áreas frontoparietal (2 mm anterior à bregma e 2 mm esquerda à linha média) e outro nas áreas parietais (5 mm posterior à bregma e 2 mm direita à linha média). Os eletrodos de EEG foram fixados utilizando cimento dental. Eletromiografias (EMG) foram registradas a partir do músculo do pescoço dorsal. Os animais, depois, foram deixados pelo menos 1 semana recuperar em gaiolas plásticas individuais antes da gravação de EEG/EMG. O EEG/EMG foi registrado nas gaiolas domésticas em uma caixa à prova de som utilizando o Dataquest A.R.T. (Data Science International, New Brighton, MN, USA) em uma taxa de amostragem de 500 Hz.

[00640] A análise do estágio do sono foi conduzida off-line utilizando o software Sleepsign (KISSEI COMTEC CO., LTD, Nagano, Japan). A atividade eletrográfica de períodos de 10 seg foi analisada e cada período foi atribuído automaticamente como WAKE, REM e NREM com base nas formas de onda de EEG e EMG, de acordo com as seguintes definições: WAKE foi definido como uma condição na qual o EMG excedeu o limite individual, NREM foi definido como uma condição na qual a potência das ondas delta (0,5 a 4 Hz) excedeu o limiar individual sem atividade EMG e REM foi definido como uma condição na qual a potência das ondas teta (4 a 8 Hz) excedeu 40% da potência total de frequências entre 0,5 e 80 Hz na presença de nenhuma atividade EMG. A duração de cada período REM, WAKE e NREM foi calculada somando o tempo gasto em cada condição durante o sono a cada 2 horas.

[00641] Com referência às Figuras 3A (n = 6) e 3B (n = 7), os dados são apresentados para o veículo e 10 mg/kg, 30 mg/kg e 100 mg/kg de (R)-amissulprida. O eixo y representa o tempo em minutos em que o sono REM foi suprimido e esses valores são média ± erro padrão da média (SEM). O símbolo * indica um valor p de p < 0,05, ** indica um valor p de p < 0,01; e *** indica um valor p de p < 0,001; (determinado usando uma ANOVA bidirecional seguida pelo teste de comparação múltipla de Dunnett paramétrico post-hoc).

[00642] Todos os dados são expressos como média ± S.E.M. O sono REM, o tempo de sono NREM e o tempo WAKE, cada um dos períodos sequenciais de 2 horas, foram comparados estatisticamente utilizando uma ANOVA bidirecional de medidas repetidas, seguida de testes post-hoc de Dunnett. Todas as análises estatísticas foram executadas utilizando o software GraphPad Prism 6 (GraphPad Software, Inc., CA, USA, ver. 6.03J).

[00643] Foi determinado que o tratamento com (R)-amissulprida (10, 30, 100 mg/kg, p.o.) reduziu a duração do sono REM de maneira dependente da dose com ratos em movimento livre, com reduções significativas na duração do sono REM após 100 mg/kg nos períodos de 0 a 2 horas e 2 a 4 horas (tempo após a administração). Não foi observado nenhum efeito da (R)-amissulprida no tempo de sono NREM e no tempo WAKE. Exemplo 3B: Estudo do Sono de 85:15 (R:S-amissulprida) e Amissulprida Racêmica

[00644] Em roedores, o bloqueio do receptor de 5-HT7 demonstrou ser eficaz em modelos de depressão e aumentar a latência do sono REM e diminuir a duração do REM.

[00645] Neste estudo, o efeito de 85:15 (R:S-amissulprida) e amissulprida racêmica na arquitetura do sono com ratos em movimento livre na fase leve foi avaliado. Os grupos deste estudo foram como se segue. O composto de teste foi administrado aos ratos em um projeto cruzado.

Dose total (dose de R/S) Grupo No. Relação fixa de amissulprida Número de animais (mg/kg) 1 Veículo (*) 2 R/S = 50/50 30 (15/15) 3 R/S = 85/15 30 (25,5/4,5) 4 R/S = 50/50 100 (50/50) 7 5 R/S = 85/15 100 (85/15) (*) 0,05N HCl / 0,5%MC tratamento

[00646] As soluções de dosagem de amissulprida com relação de veículo ou fixa foram administradas por via oral 10 min antes do início da fase leve (fase leve: 10:00 às 22:00). O volume de dosagem individual foi de 4 ml/kg. O volume de dosagem individual foi calculado com base no peso corporal dos animais medido em cada dia experimental. Pelo menos 1 semana de período de lavagem após cada tratamento.

Animal No. Tratamentos (relação R/S; Dose mg/kg) 1o 2o 3o 4o 5o Rato 1 Veículo 50/50; 100 85/15; 100 50/50; 30 85/15; 30 Rato 2 50/50; 100 Veículo 85/15; 100 50/50; 30 85/15; 30 Rato 3 Veículo 50/50; 100 85/15; 100 50/50; 30 85/15; 30 Rato 4 50/50; 100 Veículo 85/15; 100 50/50; 30 85/15; 30 Rato 5 Veículo 50/50; 100 85/15; 100 50/50; 30 85/15; 30 Rato 6 Veículo 50/50; 100 85/15; 100 50/50; 30 85/15; 30 Rato 7 50/50; 100 Veículo 85/15; 100 50/50; 30 85/15; 30

[00647] A R-amissulprida e a S-amissulprida foram pesadas separadamente. O veículo (solução de HC1 0,05 N/0,5 MC) foi então adicionado para preparar cada solução com uma concentração de 25 mg/ml (solução de dosagem de 100 mg/kg) ou 7,5 mg/ml (solução de dosagem de 30 mg/kg). A solução de amissulprida de relação fixa (R/S = 85/15 ou 50/50) (isto é, uma formulação de dosagem) foi preparada através da mistura da solução de R-amissulprida e S-amissulprida.

[00648] Um transmissor de rádio foi implantado intraperitonealmente em cada animal anestesiado (pentobarbital de sódio, 32,4 mg/kg, i.p. e cloridrato de medetomidina, 0,5 mg/kg, i.p.). Um par de fios de eletrodo foi implantado estereotaxicamente no crânio nos seguintes locais: um no frontoparietal (2 mm anterior ao bregma e 2 mm à esquerda na linha média) e outro no parietal (5 mm posterior ao bregma e 2 mm à direita da linha média). Os eletrodos do eletroencefalograma (EEG) foram fixados com cimento dental. Eletromiografias (EMG) foram registradas a partir do músculo do pescoço dorsal. Os animais foram deixados pelo menos 2 semanas de recuperação em gaiolas plásticas individuais antes da gravação de EEG/EMG. O EEG/EMG foi registrado nas gaiolas domésticas em uma caixa à prova de som utilizando o software Dataquest A.R.T. (Data Science International, New Brighton, MN, USA) em uma taxa de amostragem de 500 Hz.

[00649] A análise do estágio do sono foi conduzida off-line utilizando o software Sleepsign (KISSEI COMTEC CO., LTD, Japan). A atividade eletrográfica de períodos de 10 segundos foi analisada e cada período foi atribuído automaticamente como WAKE, REM e NREM com base nas formas de onda de EEG e EMG, de acordo com as seguintes definições: WAKE foi definido como uma condição na qual o EMG excedeu o limite individual, NREM foi definido como uma condição na qual a potência das ondas delta (0,5 a 4 Hz) excedeu o limiar individual sem atividade EMG e REM foi definido como uma condição na qual a potência das ondas teta (4 a 8 Hz) excedeu 40% da potência total de frequências entre 0,5 e 80 Hz na presença de nenhuma atividade EMG. Com base no estudo anterior que demonstrou que a R-amissulprida estava ativa de 0 a 4 horas após a administração (1),

as durações do sono REM, NREM e WAKE foram calculadas utilizando os dados das primeiras 4 horas após o tratamento.

[00650] Todos os dados foram expressos como uma média ± SEM. As diferenças entre 85/15 e 50/50 de amissulprida em cada dose em cada arquitetura do sono (isto é, duração do sono REM, duração do sono NREM e duração do WAKE) durante as primeiras 4 horas após a administração foram avaliadas por ANOVA unidirecional de medidas repetidas, seguido pelo teste de comparação múltipla post-hoc de Bonferroni. Todas as análises estatísticas foram executadas utilizando o software GraphPad Prism 6 (GraphPad Software, Inc., CA, USA, ver.

6.03J). Valores de p menores que 0,05 foram considerados estatisticamente significativos.

[00651] A Figura 3C apresenta dados comparando o veículo com 30 mg/kg e 100 mg/kg da relação 85:15 (R:S-amissulprida) e amissulprida racêmica no tempo de sono REM (min). A Figura 3D apresenta dados comparando o veículo com 30 mg/kg e 100 mg/kg da relação 85:15 (R:S-amissulprida) e amissulprida racêmica no tempo de sono NREM (min). A Figura 3E apresenta dados comparando o veículo com 30 mg/kg e 100 mg/kg da relação 85:15 (R:S-amissulprida) e amissulprida racêmica no tempo WAKE (min).

[00652] Os resultados mostram que na dose total de 30 mg/kg de amissulprida, a relação fixa (R/S = 85/15) demonstrou maior redução do tempo de sono REM (p = 0,0495) e aumento do tempo de sono NREM (p = 0,0083), em comparação com o racemato (R/S = 50/50). Estas diferenças nos tempos de sono REM e NREM não foram observadas na dose total de 100 mg/kg de amissulprida. Não houve diferença entre 85/15 e 50/50 no tempo WAKE em quaisquer doses testadas neste estudo. A intensidade da supressão do sono REM parecia ser dependente da dose da quantidade de R-amissulprida na dose total. De fato, cada tratamento, 30 mg/kg (50/50), 30 mg/kg

(85/15), 100 mg/kg (50/50) e 100 mg/kg (85/15) continha 15, 25,5, 50 e 85 mg/kg de R-amissulprida, respectivamente. Foi observada uma maior redução do sono REM no grupo de tratamento que administrou doses mais altas de R-amissulprida. O efeito da R-amissulprida na supressão do sono REM foi saturado em doses mais elevadas (isto é, ≥ 50 mg/kg de R-amissulprida). Efeitos similares também foram observados no tempo de sono NREM.

[00653] Em conclusão, a relação fixa (R/S = 85/15) de amissulprida apresenta maior redução do tempo de sono REM e aumento do tempo de sono NREM do que aquela do racemato (R/S = 50/50) com ratos em movimento livre. Exemplos 4 a 6 Estudos em Seres Humanos

[00654] Uma série de estudos clínicos em seres humanos foi executada com várias doses de (R)-amissulprida, (S)-amissulprida e uma relação de 85:15 em porcentagem em peso (% p/p) de mistura de (R)-amissulprida para (S)-amissulprida. Exemplo 4: Estudo PET de Ocupação do Receptor de Dopamina D2

[00655] Nestes estudos clínicos em seres humanos, cada um dos enantiômeros é administrado a indivíduos humanos saudáveis em doses únicas para determinar as doses máximas toleradas.

[00656] A dose mínima de (S)-amissulprida capaz de ocupar os receptores de dopamina D2 no cérebro em um limiar clinicamente significativo para o efeito foi determinada pela administração de doses únicas de (S)-amissulprida a voluntários humanos saudáveis que participavam de um estudo clínico de Tomografia de Emissão Positrônica (PET). O ponto de ajuste para a dose efetiva mínima de (S)-amissulprida foi o nível de dose mais baixo capaz de ligar aproximadamente um quarto a um terço dos receptores cerebrais de Dopamina D2 em voluntários.

[00657] A ocupação de dopamina D2 de (S)-amissulprida após administração oral única foi executada em voluntários saudáveis normais utilizando Tomografia de Emissão Positrônica (PET) em conjunto com um radiotraçador de PET D2 altamente seletivo para PET. Os indivíduos foram incluídos no estudo com o objetivo de ter um intervalo de previsão estreito (< 2 vezes) para RO50 (a dose necessária para 50% de ocupação do receptor de D2). No dia -1 (antes da administração da dose), varreduras de PET da linha de base (2 horas) foram executadas para cada indivíduo e serviram como controle. No dia 1, a (S)-amissulprida foi administrada por via oral como uma solução oral de 10 ml preparada na farmácia local pelo clínico. A solução oral é uma solução tampão de citrato em pH 4,5 contendo monoidrato de ácido cítrico, citrato diidrato trissódico e água. A concentração pode ser determinada a partir da quantidade de (S)- amissulprida e do volume total. As dosagens de 25 mg, 45 mg, 100 mg e 200 mg foram utilizadas. O traçador de PET D2 seletivo (11C PHNO) foi então administrado por via intravenosa antes dos exames de PET após a dose. Em um tempo predeterminado após a administração do traçador de PET, as varreduras de PET pós-dose (90 minutos) foram iniciadas e conduzidas aproximadamente 3, 8 e 27 horas após a dose. As amostras de plasma foram coletadas ao longo da sessão de varredura de PET e analisadas quanto aos níveis de (S)-amissulprida. As concentrações plasmáticas atingiram o pico em um período de 3 horas e diminuíram várias vezes para os níveis basais próximos ao longo do intervalo de 27 horas. A eliminação de (S)-amissulprida foi consistente com a meia-vida de eliminação bifásica relatada para a amissulprida, que é caracterizada por uma fase inicial de eliminação de 2 a 5 horas e uma meia-vida plasmática terminal de aproximadamente 12 horas. (A.J. Coukell et al., CNS Drugs 6 (3), 237- 256 (1996))

[00658] Uma análise do Modelo de Tecido de Referência

Simplificado (SRTM) com o caudado e o putâmen servindo como região de interesse (ROI) e o cerebelo como região de referência foi empregada para estimar a ocupação de D2. Para determinar com mais precisão a relação entre ocupação D2 e as doses de S-amissulprida, a ocupação de D2 observada para cada dose/indivíduo foi traçada em gráfico em relação à concentração plasmática derivada para determinar os níveis de dose associados com as ocupações entre 30% e 50% dos receptores de dopamina D2 cerebrais.

[00659] A Figura 4 apresenta dados analíticos dos estudos clínicos em seres humanos (n = 6) sobre os efeitos da ligação de (S)- amissulprida aos receptores de dopamina D2. As varreduras de PET foram conduzidas 27 horas após a dose, e a quantidade de (S)- amissulprida resultando em 50% de ocupação (RO50) foi determinada de ser 92 mg com um intervalo de confiança de ± 95%, de 72 mg a 124 mg.

[00660] Descobriu-se inesperadamente que, dadas as concentrações plasmáticas em declínio, as ocupações estáveis do cérebro de D2 foram, no entanto, observadas por 27 horas. Em comparação, outro antagonista de D2 rapidamente eliminado, a quetiapina, possui uma meia-vida de eliminação de cerca de 7 horas e uma vala de ocupação de D2 associado à vala de concentração plasmática. (C.L. Delaney and C.B. Nemeroff, Clin. Pharmokinetics, 40 (7), 509-522 (2001); D.C. Mamo et al., J. Clin. Psychiatry, 69:1, 81-86 (2008)). Assim, foi surpreendentemente descoberto que após 27 horas (mais de duas semi-vidas completas) a ocupação cerebral de D2 no estudo (Exemplo 6 dos estudos em seres humanos) para indivíduos administrados uma mistura 85:15 ((R)-amissulprida:(S)-amissulprida) ainda estava tão alta quanto em 8 horas após a dose. Exemplo 5: Estudo da Supressão do REM

[00661] A dose mínima de (R)-amissulprida capaz de suprimir significativamente o sono de Movimento Rápido dos Olhos (REM) em voluntários saudáveis para um efeito clinicamente significativo foi determinada pela administração de (R)-amissulprida, como uma solução oral de 20 ml preparada na farmácia local da clínica, em voluntários que participam de um estudo clínico de polissonografia (PSG). A solução oral é uma solução tampão de citrato em pH 4,5 contendo monoidrato de ácido cítrico, diidrato citrato trissódico e água. A concentração pode ser determinada a partir da quantidade de (S)- amissulprida e do volume total. A supressão do REM foi o biomarcador utilizado para determinar níveis clinicamente significativos de antagonismo de 5-HT7 e sua farmacodinâmica. A supressão do REM foi avaliada pelo tempo total em minutos gasto no sono REM e pela latência em minutos do sono REM. Foi determinado que um exemplo de dose mínima eficaz de (R)-amissulprida foi a dose capaz de inibir o sono REM durante mais de 10 minutos. A supressão do REM em voluntários humanos é um biomarcador de translação estabelecido útil para identificar doses para efeitos antidepressivos em pacientes.

[00662] A dose de (R)-amissulprida capaz de suprimir o sono de Movimento Rápido dos Olhos (REM) em seres humanos foi identificada em indivíduos saudáveis em um estudo clínico de polissonografia (PSG) simples cego, controlado por placebo, randomizado, em dois estágios e cruzado bidirecional de uma dose oral única de (R)-amissulprida. Os indivíduos recebem uma dose única de (R)-amissulprida ou placebo em cada uma das 2 noites seqüenciais, os indivíduos receberam o fármaco em uma noite ou na outra nas duas noites sequenciais. Dois níveis de dose de (R)- amissulprida (340 mg ou 600 mg) foram administrados nos 2 estágios diferentes do estudo clínico. O desfecho primário foi a supressão do sono REM conforme determinado nos momentos pós-dose nas medidas de latência para o sono REM, tempo de sono REM em minutos e diminuição percentual no tempo de sono REM em relação ao tempo total de sono.

[00663] A Figura 5 apresenta dados analíticos dos estudos clínicos em seres humanos (n = 33) sobre os efeitos da (R)-amissulprida na supressão do sono REM. O valor do tempo de supressão do REM é a diferença do método dos quadrados mínimos do placebo e as barras de erro representam o intervalo de confiança de 90% (CI). As tabelas 6A a 6C apresentam dados deste estudo.

[00664] Os resultados apresentados nas Tabelas 6A a 6C foram determinados a partir de uma análise da data com base em um modelo misto linear com termos para tratamento, período e sequência de tratamento como efeitos fixos, respectivo valor de PSG na linha de base como uma covariável contínua e tratamento interação de PSG por linha de base e objeto aninhado dentro da sequência como um efeito aleatório, a correção de Kenward e Roger para os graus de liberdade e uma estrutura de covariância não estruturada para modelar a correlação intraobjeto. As abreviações utilizadas nas Tabelas 6A a 6C são as seguintes: PSG = polissonografia; CI = intervalo de confiança; LS = quadrados mínimos; REM = movimento rápido dos olhos; SE = erro padrão. TABELA 6A Supressão do REM e % de Redução no Tempo de Sono REM (R)-amissulprida v Placebo Desfecho da Método Diferença do PSG Primária Tratamento n dos LS CI 90% Método dos LS CI 90% (unitário) (SE) (SE) Tempo REM 107,98 (98,23, Placebo 13 -31,39 (7,99) (-45,17, -17,61) (Minutos) (5,65) 117,72) (R)-amissulprida 76,59 (66,85, 13 600 mg (5,65) 86,33) Tempo REM 110,05 (102,08, Placebo 20 -18,45 (4,91) (-26,99, -9,91) (Minutos) (4,69) 118,02) (R)-amissulprida 91,60 (83,63, 20 340 mg (4,69) 99,57)

TABELA 6B % de Redução no Tempo de Sono REM (R)- amissulprida v Placebo Diferença Desfecho da Método do Método PSG Primária Tratamento n dos LS CI 90% CI 90% dos LS (unitário) (SE) (SE) Porcentagem 24,30 (22,33, Placebo 13 -6,24 (1,45) (-8,87, -3,61) de REM (%) (1,14) 26,27) (R)- 18,06 (16,09, amissulprida 13 (1,14) 20,03) 600 mg Porcentagem 25,69 (24,13, Placebo 20 -4,15 (1,09) (-6,04, -2,25) de REM (%) (0,92) 27,25) (R)- 21,55 (19,98, amissulprida 20 (0,92) 23,11) 340 mg

TABELA 6C Latência para o Sono REM (R)- amissulprida v Placebo Desfecho Método Diferença da PSG Tratamento n dos LS CI 90% do Método CI 90% Primária (SE) dos LS (SE) (unitário) Latência para o Sono 89,06 (75,72, Placebo 13 20,30 (9,39) (3,28, 37,31) REM (7,71) 102,40) (Minutos) (R)- 109,35 (96,01, amissulprida 13 (7,71) 122,69) 600 mg Latência para o Sono 77,03 (61,01, Placebo 20 28,23 (9,82) (11,15, 45,30) REM (9,42) 93,04) (Minutos) (R)- 105,25 (89,23, amissulprida 20 (9,42) 121,27) 340 mg

[00665] Uma dose oral única de 340 mg de (R)-amissulprida foi observada de resultar em uma diminuição no tempo gasto no sono REM de 10 a 27 minutos, reduzindo a parte da noite gasta no REM em 2-6 pontos percentuais e aumentando a latência para o primeiro REM em 11 a 45 minutos (as faixas são para intervalos de confiança de 90%).

[00666] Uma dose oral única de 600 mg (R)-amissulprida foi observada de resultar em uma diminuição no tempo gasto no sono REM de 18 a 45 minutos, reduzindo a parte da noite gasta no REM em 4 a 9 pontos percentuais e aumentando a latência para o primeiro REM em 3 a 37 minutos (as faixas são para intervalos de confiança de 90%). Além disso, a R-amissulprida foi bem tolerada neste estudo. Dos 13 indivíduos tratados com 600 mg de R-amissulprida, 3 indivíduos relataram eventos adversos. Sinais vitais e eletrocardiograma estavam normais.

[00667] Os ensaios clínicos em seres humanos dos Exemplos 4 e 5 identificaram efeitos farmacológicos distintos entre os R- e S- enantiômeros da amissulprida. A conexão dose-ocupação de S- amissulprida identificou doses efetivas mínimas de 25 mg a 100 mg para níveis de ocupação de D2 entre 20% e 50%. Além disso, uma dose única de R-amissulprida (600 mg) foi suficiente para produzir uma supressão clinicamente significativa e estatisticamente significativa do sono REM, indicando antagonismo serotonérgico (5- HT7) para a R-amissulprida em seres humanos. Exemplo 6: Estudo de ocupação do Receptor de Dopamina D2 85:15, mistura R:S

[00668] Nesses estudos clínicos em seres humanos, doses orais únicas de uma composição de relação fixa de (R)-amissulprida para (S)-amissulprida de 85:15 em peso foram administradas a voluntários saudáveis com quantidades totais de composição de: 200 mg (170 mg de R-amissulprida : 30 mg de S-amissulprida); 300 mg (255 mg de R- amissulprida : 45 mg de S-amissulprida); 400 mg (340 mg de R- amissulprida : 60 mg de S-amissulprida); 600 mg (510 mg de R- amissulprida : 90 mg de S-amissulprida); e 700 mg (595 mg de R- amissulprida : 105 mg de S-amissulprida). As doses foram administradas como uma solução oral de 20 ml em tampão de citrato.

[00669] A ocupação da dopamina D2 foi medida mediante o uso da Tomografia de Emissão Positrônica (PET) juntamente com um radiotraçador de D2 e PET 11C-PHNO altamente seletivo. As varreduras de PET foram executadas antes e após a dosagem. A ocupação do receptor de dopamina D2 foi calculada para cada estimativa regional por meio de varredura de PET pós-dose do potencial de ligação em relação ao componente não substituível (BPND). Essas estimativas foram obtidas utilizando o modelo de tecido de referência simplificado (SRTM), com o cerebelo servindo como região de referência. As regiões cerebrais de interesse que foram consideradas incluem as regiões ricas em D2 tal como caudato e putâmen. A identificação das regiões cerebrais foi executada utilizando o corregistro de imagens PET com a cada varredura MRI ponderada em T1 de alta resolução (cérebro estrutural) do indivíduo.

[00670] O desfecho primário deste estudo foi determinar a conexão entre a dose (mg total) da composição de relação fixa e sua ocupação de receptores de dopamina D2 cerebrais em indivíduos saudáveis usando a PET.

[00671] A Figura 6A apresenta dados do estudo clínico humano (n = 11) sobre a ligação aos receptores de dopamina D2 da relação 85:15 em porcentagem em peso (% p/p) da composição de (R)-amissulprida para (S)-amissulprida.

[00672] Os ensaios clínicos em seres humanos dos Exemplos 4 a 6 determinaram que o aumento da relação de (R)-amissulprida em relação a (S)-amissulprida altera a farmacologia das misturas enantioméricas desiguais de amissulprida. O aumento da relação de (R)-amissulprida em relação a (S)-amissulprida alterou o equilíbrio de atividades farmacológicas clinicamente significativas de um composto dominante do receptor de dopamina D2 (o racemato) em uma composição preferencial de farmacodinâmica de 5-HT7.

[00673] Os ensaios clínicos em seres humanos dos Exemplos 5 e 6 descobriram inesperadamente que dadas as concentrações plasmáticas em declínio, ocupações estáveis de D2 no cérebro foram, no entanto, observadas por 27 horas. Em comparação, outro antagonista de D2 rapidamente eliminado, a quetiapina, possui uma meia-vida de eliminação de cerca de 7 horas e um vale de ocupação de D2 associado ao vale de concentração plasmática. (C.L. Delaney and C.B. Nemeroff, Clin. Pharmokinetics, 40 (7), 509-522 (2001); D.C. Mamo et al., J. Clin. Psychiatry, 69:1, 81-86 (2008)). Assim, foi surpreendentemente descoberto que após 27 horas (mais de duas meias-vidas completas) a ocupação de D2 cerebral no estudo para indivíduos administrados com uma mistura 85:15 ((R)-amissulprida : (S)-amissulprida) ainda era tão alta como foi às 8 horas após a dose.

[00674] Os ensaios clínicos em seres humanos dos Exemplos 4 e 5 também determinaram que a composição de relação fixa de 85:15 de (R)-amissulprida para (S)-amissulprida fornecia a maior relação de sobreposição do efeito de 5-HT7 (necessária para sustentar uma diminuição no período de sono REM entre cerca de 20 a 45 minutos, latência para sono REM de cerca de 15 minutos e diminuição do tempo total de sono REM em relação ao tempo total de sono ao redor de 5%) com uma ocupação de D2 na faixa entre cerca de 30% e cerca de 50%.

[00675] As Figuras 6B e 6C resumem os dados dos Exemplos 4 a 6 e ilustram a sobreposição substancial do efeito de 5-HT7 com 30% a

50% de ocupação do receptor de D2 que pode ser alcançada com a administração de uma relação de 85:15 por mistura percentual em peso (% p/p) de mistura de (R)-amissulprida para (S)-amissulprida. A Figura 6B apresenta dados sobre uma mistura racêmica (relação 50:50 por mistura percentual em peso de (R)-amissulprida para (S)- amissulprida) e a Figura 6C apresenta dados sobre uma relação 85:15 por mistura percentual em peso de (R)-amissulprida a (S)- amissulprida.

[00676] A Figura 6B ilustra que o efeito terapêutico desejado atribuível ao antagonismo de serotonina 5-HT7 não pode ser alcançado com uma mistura racêmica sem resultar também em níveis de ocupação de D2 associados a efeitos colaterais de EPS. Por exemplo, mesmo para efeitos de antagonismo 5-HT7 mais baixos (por exemplo, diminuição da quantidade de sono REM em cerca de 20), a ocupação de D2 é de cerca de 78%, um nível fortemente associado aos efeitos colaterais relacionados ao EPS. Por conseguinte, a amissulprida racêmica não pode fornecer o efeito antidepressivo da (R)-(+)-amissulprida descoberta pelos presentes inventores em dosagens que também possuem menos do que cerca de 60% de ocupação do receptor de D2. Correspondentemente, as dosagens de amissulprida racêmica que fornecem menos do que cerca de 60% de ocupação do receptor de D2 não podem fornecer antagonismo serotonérgico suficiente para fornecer o efeito antidepressivo descoberto da (R)-(+)-amissulprida.

[00677] A Figura 6C ilustra uma relação enantiomérica R:S (85:15) descoberta pelos presentes inventores que fornece tanto um efeito desejável de dopamina D2 em níveis de ocupação de D2 geralmente não associados os efeitos colaterais de EPS quanto um antagonismo serotonérgico desejável que fornece a efeito antidepressivo descoberto da (R)-(+)-amissulprida. Em várias modalidades, os presentes inventores descobriram que entre cerca de 200 mg e cerca de 700 mg de amissulprida total, em uma relação R:S de 85:15 em peso, pode fornecer um efeito terapêutico da dopamina D2 e um antagonismo terapêutico serotoninérgico, enquanto diminui e/ou elimina os efeitos colaterais negativos geralmente associados à alta ocupação de D2.

[00678] A partir de outra perspectiva, as FIGS 15A, 15B e 15C apresentam dados analíticos sobre os efeitos de misturas de amissulprida.

[00679] A FIG 15A apresenta dados de estudos clínicos em seres humanos sobre os efeitos da (R)-amissulprida (círculos escuros) em 5- HT7 (diminuição na quantidade de minutos de sono REM) do Exemplo 5, onde o eixo x no gráfico superior é amissulprida racêmica 50:50 e o eixo x no gráfico inferior é a relação 85:15 em porcentagem em peso (% p/p) de R:S-amissulprida. As designações mg indicam a quantidade do enantiômero indicado na mistura racêmica (gráfico superior) e na relação 85:15 de R:S amissulprida. A quantidade de amissulprida total é reduzida mediante a alteração da mistura de R:S amissulprida. Por exemplo, em uma mistura racêmica, seriam necessários 680 mg de amissulprida para administrar 340 mg de (R)-amissulprida. Em contraste, em uma relação de 85:15 de R:S, 400 mg de amissulprida forneceriam 340 mg de (R)-amissulprida.

[00680] A FIGURA 15B apresenta dados de estudos clínicos em seres humanos sobre a ligação aos receptores de dopamina D2 da (S)-amissulprida e uma relação 85:15 em porcentagem em peso (% p/p) de (R)-amissulprida para (S)-amissulprida. O eixo x no gráfico superior é 50:50 amissulprida racêmica. As designações mg indicam a quantidade do enantiômero indicado na mistura racêmica (gráfico superior). O gráfico superior mostra o efeito da (S)-amissulprida (círculos cinzentos) na ocupação de D2 com base nos dados do

Exemplo 4. No gráfico superior, cerca de 30 a 50% da ocupação de D2 está associada com cerca de 77 a 184 mg de amissulprida racêmica, que corresponde a cerca de 39 a 92 mg de (S)-amissulprida e cerca de 39 a 92 mg de (R)-amissulprida. O eixo x no gráfico inferior é a relação 85:15 de (R)-amissulprida para (S)-amissulprida. As designações mg indicam a quantidade do enantiômero indicado na relação 85:15 de R:S-amissulprida (gráfico inferior). O gráfico inferior mostra os efeitos da (S)-amissulprida (círculos cinzentos) e da relação 85:15 (losangos brancos) na ocupação de D2 com base nos dados do Exemplo 4 e Exemplo 6, respectivamente. O gráfico inferior mostra que cerca de 30 a 50% da ocupação de D2 está associada com cerca de 257 a 614 mg de relação 85:15 de R:S-amissulprida, que corresponde a cerca de 39 a 92 mg de (S)-amissulprida e cerca de 218 a 522 mg de (R)-amissulprida. Como facilmente evidente, a relação de 85:15 R:S amissulprida fornece uma quantidade maior de enantiômero R do que o enantiômero S.

[00681] A FIG 15C ilustra a sobreposição substancial do efeito de 5- HT7 com 30% a 50% de ocupação do receptor de D2 que pode ser alcançada com a administração de uma relação 85:15 de (R)- amissulprida para (S)-amissulprida. O eixo x no gráfico superior é a quantidade total de amissulprida racêmica. As designações mg indicam a quantidade do enantiômero indicado na mistura racêmica. Os círculos sombreados em cinza são os dados para (S)-amissulprida do Exemplo 4, mostrando o efeito da (S)-amissulprida na ocupação de D2. O círculos escuros são os dados para (R)-amissulprida do Exemplo 5, mostrando o efeito da (R)-amissulprida em 5-HT7. O eixo x no gráfico inferior é a quantidade total da relação 85:15 R:S amissulprida. As designações mg indicam a quantidade do enantiômero indicado na mistura da relação 85:15 (gráfico inferior). Os círculos sombreados em cinza são os dados para (S)-amissulprida do

Exemplo 4, mostrando o efeito da (S)-amissulprida na ocupação de D2. Os círculos escuros são os dados para (R)-amissulprida do Exemplo 5, mostrando o efeito da (R)-amissulprida em 5-HT7. Os losangos brancos são dados para a relação 85:15 R:S amissulprida do Exemplo 6 (ocupação de D2).

[00682] Como pode ser visto no gráfico superior da FIGURA 15C, cerca de 30 a 50% da ocupação de D2 está associada com cerca de 77 a 184 mg de amissulprida racêmica, o que corresponde a cerca de 39 a 92 mg de (S)-amissulprida e cerca de 39 a 92 mg de (R)- amissulprida (gráfico superior). No entanto, cerca de 39 a 92 mg de (R)-amissulprida não são suficientes para atingir um efeito de 5-HT7 suficiente associado com a atividade antidepressiva descoberta. Conforme mostrado na linha pontilhada e nos círculos pretos sólidos, 340 mg de (R)-amissulprida fornecem uma diminuição no sono REM em cerca de 20 minutos. 340 mg de (R)-amissulprida projetada na curva de amissulprida racêmica (linha sólida) mostra que a ocupação de D2 é de 78%, o que está na faixa associada com os efeitos colaterais. Da mesma forma, como mostrado na linha pontilhada e nos círculos pretos sólidos, 600 mg de (R)-amissulprida reduzem o sono REM em cerca de 30 minutos. 600 mg de (R)-amissulprida projetada na curva de amissulprida racêmica (linha sólida) mostra que a ocupação de D2 é 86%, acima do nível de ocupação associado com os efeitos colaterais significativos da ocupação do receptor de dopamina D2.

[00683] Da mesma forma, como mostrado no gráfico inferior da FIGURA 15C, cerca de 275 a 614 mg de amissulprida (relação 85:15 de R:S) fornece cerca de 30 a 50% de antagonismo de D2. A quantidade de cerca de 257 a 614 mg (relação 85:15 de R:S) corresponde a cerca de 39 a 92 mg de (S)-amissulprida e cerca de 218 a 522 mg de (R)-amissulprida. A relação de 85:15 R:S amissulprida fornece uma quantidade maior de enantiômero R do que de enantiômero S. Isto, por sua vez, leva em conta a administração de uma quantidade maior de (R)-amissulprida do que (S)-amissulprida, a fim de evitar efeitos colaterais associados com a ocupação de D2, enquanto, como os inventores descobriram, ainda fornecem efeito de 5-HT7 suficiente. Uma mistura racêmica de amissulprida não fornece e não pode fornecer essa quantidade desigual de (R) e (S)-amissulprida. Os inventores descobriram, assim, que a relação de 85:15 R:S amissulprida fornece uma sobreposição substancial nos intervalos de dose dos dois enantiômeros que alcançam os seus respectivos efeitos de D2 e 5-HT7.

[00684] Os compostos aqui divulgados podem incluir isótopos. Os isótopos incluem aqueles átomos tendo o mesmo número atômico, mas com diferentes números de massa. Por exemplo, isótopos de hidrogênio incluem trítio e deutério. Em algumas modalidades, um ou mais átomos dos compostos podem ser trocados ou substituídos por isótopos dos átomos em abundância natural ou não natural. Em algumas modalidades, um ou mais átomos de hidrogênio em um composto da presente invenção podem ser trocados ou substituídos por deutério.

[00685] Conforme aqui utilizado, e a menos que seja especificado de outra forma, o termo "cerca de", quando utilizado em conexão com um valor numérico ou faixa de valores, pode variar em 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2% ou 0,1% do valor ou faixa de valores recitados. Em algumas modalidades, o valor numérico ou faixa de valores varia em 5%. Formas de Cristal de Amissulprida Enantiomérica

[00686] Em várias modalidades, a presente invenção faz uso de um polimorfo distinto de (R)-(+)-amissulprida, (S)-(-)-amissulprida, ou ambos, em várias modalidades das composições, formulações,

métodos e medicamentos da presente invenção.

[00687] Polimorfismo é a capacidade de um elemento ou composto de cristalizar em fases cristalinas distintas. Embora o termo polimorfo implique mais do que uma morfologia, o termo ainda é utilizado na técnica, e nesta invenção, para se referir a uma estrutura cristalina de um composto como um polimorfo, mesmo quando apenas uma fase cristalina for atualmente conhecida. Assim, os polimorfos são sólidos distintos que compartilham a mesma fórmula molecular que outros polimorfos e a fase amorfa (não cristalina), no entanto, visto que as propriedades de qualquer sólido dependem de sua estrutura, os polimorfos frequentemente apresentam propriedades físicas distintas entre si e a fase amorfa, tais como diferentes perfis de solubilidade, diferentes pontos de fusão, diferentes perfis de dissolução, diferente estabilidade térmica, diferente fotoestabilidade, diferentes propriedades higroscópicas, diferentes prazos de validade, diferentes propriedades de suspensão e diferentes taxas de absorção fisiológica. A inclusão de um solvente no sólido cristalino leva a solvatos e, no caso da água como solvente, hidratos, geralmente leva a uma forma cristalina distinta com uma ou mais propriedades físicas que são distintamente diferentes da forma cristalina não solvatada e não hidratada (por exemplo, base livre). Em várias modalidades, as Formas A e A' são anidras, por exemplo, substancialmente livres de água e solvente.

[00688] Como aqui utilizado, o termo "polimorfo" refere-se a diferentes estruturas cristalinas alcançadas por uma entidade química específica. Como aqui utilizado, o termo "solvato" refere-se a uma forma de cristal em que uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de solvente, ou mistura de solventes, é incorporada na estrutura do cristal. Do mesmo modo, o termo "hidrato" refere-se a uma forma de cristal em que uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de água é incorporada na estrutura do cristal.

[00689] Em várias modalidades das composições da presente invenção, a (R)-amissulprida e a (S)-amissulprida são independentemente fornecidas na forma de cristal de base livre e, portanto, sem qualquer água ou solvente incorporado na estrutura do cristal. Observou-se que a (R)-amissulprida e a (S)-amissulprida podem existir em pelo menos uma dessas formas de cristal de base livre, ou polimorfo, que é aqui referido como Forma A para (R)- amissulprida cristalina e Forma A' para (S)-amissulprida cristalina.

[00690] A Forma A e a Forma A' são descritas nesta invenção e ainda descritas no Pedido de Patente Provisório dos Estados Unidos No. de Série 62/594.851 depositado simultaneamente com o presente pedido; e que é aqui incorporado por referência na sua totalidade. A Forma A e a Forma A' também são descritas no Pedido de Patente Provisório dos Estados Unidos No. de Série 62/594.851, depositado em 30 de março de 2018, e é aqui incorporado por referência em sua totalidade.

[00691] As formas de cristal de amissulprida, amissulprida enantiomérica e formas cristalinas de seus sais, hidratos e solvatos, incluindo aquelas da presente invenção, podem ser caracterizadas e diferenciadas utilizando várias técnicas analíticas convencionais, incluindo, mas não limitado a estas, padrões de raios-X por difração de pó (XRPD), espectros de ressonância magnética nuclear (RMN), espectros Raman, espectros de absorção de infravermelho (IR), sorção dinâmica de vapor (DVS), calorimetria de varredura diferencial (DSC) e ponto de fusão. A pureza química pode ser caracterizada utilizando várias técnicas analíticas convencionais, incluindo, entre outras, cromatografia em fase líquida de alta eficiência (HPLC) e cromatografia gasosa (GC). Por exemplo, uma pessoa versada na técnica pode utilizar um método de HPLC com gradiente de fase reversa ou um método de HPLC isocrático de fase reversa para determinar as impurezas orgânicas, um método de GC no espaço superior para determinar solventes residuais, titulação coulométrica (Karl Fischer) para determinar o teor de água e um método de HPLC isocrática de fase reversa ou um método de HPLC isocrática de fase orgânica polar para determinar a quantidade de medicamento em uma amostra. A pureza de quiral (também conhecida como pureza enantiomérica) pode ser caracterizada utilizando várias técnicas analíticas convencionais, incluindo, mas não limitadas a esta, cromatografia em fase líquida de alta eficiência quiral (HPLC).

[00692] Em várias modalidades, as formas de cristal de amissulprida racêmica, amissulprida enantiomérica e solvatos de amissulprida enantiomérica são caracterizadas através de raios-X por difração de pó (XRPD). O XRPD é uma técnica de caracterização de uma amostra em pó de um material mediante a medição da difração de raios-X pelo material. O resultado de um experimento de XRPD é um padrão de difração. Cada sólido cristalino produz um padrão de difração distinto contendo picos agudos como uma função do ângulo de dispersão 2θ (2-teta). Tanto as posições (correspondentes ao espaçamento de treliça) quanto a intensidade relativa dos picos em um padrão de difração são indicativas de uma fase e material particulares. Isso fornece uma "impressão digital" para comparação com outros materiais. Em contraste com um padrão cristalino que compreende uma série de picos agudos, materiais amorfos (líquidos, vidros, etc.) produzem um sinal básico amplo em um padrão de difração.

[00693] Deve ficar entendido que o mecanismo empregado, umidade, temperatura, orientação dos cristais em pó e outros parâmetros envolvidos na obtenção de um padrão de XRPD podem provocar alguma variabilidade na aparência, intensidades e posições das linhas no padrão de difração. Um padrão de XRPD

"substancialmente de acordo com" aquele de uma Figura aqui fornecida (por exemplo, FIGURA 7B) é um padrão de XRPD que seria considerado por uma pessoa versada na técnica de representar um composto que possui a mesma forma de cristal do composto que forneceu o padrão de XRPD dessa Figura. Isto é, o padrão de XRPD pode ser idêntico àquele da Figura ou, mais provavelmente, um pouco diferente. Um tal padrão de XRPD pode não mostrar necessariamente cada uma das linhas dos padrões de difração apresentados nesta invenção, e/ou pode mostrar uma ligeira mudança na aparência, intensidade ou uma mudança na posição das referidas linhas, resultante de diferenças nas condições envolvidas na obtenção dos dados. Uma pessoa versada na técnica é capaz de determinar se uma amostra de um composto cristalino possui a mesma forma, ou uma forma diferente, de uma forma aqui divulgada mediante a comparação de seus padrões de XRPD.

[00694] Por exemplo, uma pessoa versada na técnica pode utilizar um método de HPLC quiral (por exemplo, HPLC isocrática no modo orgânico polar) para determinar a identidade enantiomérica de uma amostra de amissulprida e se, por exemplo, a amostra for identificada como (R)-amissulprida, uma pessoa versada na técnica pode sobrepor um padrão de XRPD da amostra de amissulprida com a FIGURA 7B e/ou Figura 8B, e utilizando a experiência e o conhecimento da técnica, determinar facilmente se o padrão de XRPD da amostra está substancialmente de acordo com o padrão de XRPD da (R)- amissulprida cristalina da Forma A apresentada na Figura 7B. Se, por exemplo, a HPLC identifica a amostra como sendo (R)-amissulprida e o padrão de XRPD da amostra está substancialmente de acordo com a FIGURA 7B, a amostra pode ser de imediato e precisamente identificada como (R)-amissulprida da Forma A.

[00695] Em várias modalidades, as formas de cristal de amissulprida racêmica, amissulprida enantiomérica e solvatos de amissulprida enantiomérica são caracterizadas pelo ponto de fusão. Os pontos de fusão foram determinados por métodos convencionais, tais como o tubo capilar, e podem exibir uma faixa na qual ocorre a fusão completa, ou no caso de um único número, um ponto de fusão dessa temperatura ± 1 °C.

[00696] Em várias modalidades, as formas de cristal de amissulprida racêmica, amissulprida enantiomérica e solvatos de amissulprida enantiomérica são caracterizadas por calorimetria de varredura diferencial (DSC). A DSC é uma técnica termoanalítica na qual a diferença na quantidade de calor necessária para aumentar a temperatura de uma amostra e uma referência é medida em função da temperatura. Tanto a amostra quanto a referência são mantidas substancialmente na mesma temperatura durante todo o experimento. O resultado de um experimento de DSC é uma curva de fluxo de calor versus temperatura, chamada termograma de DSC.

[00697] Em várias modalidades, a higroscopicidade das formas de cristal de amissulprida racêmica, amissulprida enantiomérica e solvatos de amissulprida enantiomérica são caracterizadas pela sorção dinâmica de vapor (DVS). A DVS é uma técnica gravimétrica que mede a quantidade de solvente absorvida por uma amostra mediante a variação da concentração de vapor ao redor da amostra (por exemplo, umidade relativa) e medição da alteração na massa. No presente pedido, a DVS é utilizada para gerar isotermas de sorção de água, as quais representam a quantidade de equilíbrio do vapor absorvido em função da pressão relativa do vapor no estado estacionário em uma temperatura constante.

[00698] Como utilizado nesta invenção, o termo "substancialmente não higroscópico" refere-se a um composto que apresenta menos do que 1% de alteração de massa máxima nas isotermas de absorção de água, a 25 °C, varrido por 0 a 95% de umidade relativa, conforme medido pela sorção dinâmica de vapor (DVS).

[00699] Em várias modalidades, as composições da presente invenção utilizam novas formas cristalinas de amissulprida enantiomérica, Forma A e Forma A'. As formas A e A' foram observadas de ser um polimorfo distinto, diferente da forma cristalina de uma amissulprida racêmica, tendo uma estrutura e um padrão de XRPD distintamente diferentes, assim como as propriedades físicas. A Tabela 7 compara várias propriedades e dados dos cristais da Forma A de (R)-amissulprida e dos cristais da Forma A' de (S)-amissulprida em que as referências da Figura referem-se às figuras no presente pedido. Os dados de Rotação Específica foram obtidos por polarimetria, o composto em questão foi dissolvido em metanol na concentração nominal de c = 1 utilizando o 589 nm (Linha de Sódio). Deve ficar entendido que após a dissolução do composto, ele não está mais em uma forma cristalina; portanto, uma pessoa de habilidade prática na técnica entenderá que a rotação específica na Tabela 7 se refere àquela do composto não cristalino. TABELA 7 Propriedades Físicas Composto (R)-amissulprida (S)-amissulprida Forma A Forma A’ # de Fases Sólidas 1 1 Ponto de Fusão, 0C 102 102 Termógrafo de DSC Figura 7A Figura 8A Padrão de XRPD Figura 7B Figura 8B Imagem de Micrógrafo Figura 7C Figura 8C [α]20D = 5,1 ∙ 101 [α]20D = -5,0 ∙ 101 Rotação Especifica (MeOH, c = 1) (MeOH, c = 1) Solubilidade ( mg/ml): Água 2 2 (pH da solução) (10,2) (10,3) Tampão de Acetato 0,05 M > 100 > 100

Propriedades Físicas Composto (pH da solução) (4,5) (4,5) Acetato de Etila 3,9 3,9 Acetona/MtBE 1:4 8 8 Acetona/MtBE 1:9 2 2 Fluido Gástrico Simulado > 100 > 100 (sem enzimas) (pH ajustado para 1,1) (pH ajustado para 1,2) Fluido Intestinal Simulado > 100 > 100 (sem enzima) (pH ajustado para 6,7) (pH ajustado para 6,9)

[00700] Em várias modalidades, a Forma A é uma forma cristalina de (R)-amissulprida caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo picos, em termos de 2-teta, em 7,0 ± 0,2°, 9,7 ± 0,2° e 19,4 ± 0,2°. Em várias modalidades, a forma cristalina de (R)- amissulprida é caracterizada por três ou mais picos em seu padrão de XRPD selecionados dentre aqueles em 7,0 ± 0,2°, 9,7 ± 0,2°, 15,4 ± 0,2°, 19,4 ± 0,2°, 20,1 ± 0,2°, 21,0 ± 0,2°, 23,2 ± 0,2° e 29,3 ± 0,2°, em termos de 2-teta. Em várias modalidades, a forma cristalina de (R)- amissulprida é caracterizada por um padrão de XRPD substancialmente de acordo com a Figura 7B.

[00701] Em várias modalidades, a Forma cristalina A de (R)- amissulprida é caracterizada pelas seguintes propriedades, um padrão de XRPD compreendendo picos, em termos de 2-teta, em 7,0 ± 0,2°, 9,7 ± 0,2° e 19,4 ± 0,2°, um ponto de fusão de 102 ± 3 °C, uma pureza de quiral maior do que cerca de 99%, uma pureza química maior do que cerca de 99%, um teor de solvente residual menor do que cerca de 1000 ppm e é substancialmente não higroscópica.

[00702] Em várias modalidades, a Forma cristalina A de (R)- amissulprida é caracterizada pelas seguintes propriedades, um padrão de XRPD compreendendo picos, em termos de 2-teta, em 7,0 ± 0,2°, 9,7 ± 0,2° e 19,4 ± 0,2° e um ou mais dos seguintes:

[00703] (a) o padrão de raios-X por difração de pó compreendendo ainda picos, em termos de 2-teta, em 15,4 ± 0,2° e 29,3 ± 0,2°;

[00704] (b) o padrão de raios-X por difração de pó compreendendo ainda picos, em termos de 2-teta, em 20,1 ± 0,2°, 21,0 ± 0,2° e 23,2 ± 0,2°;

[00705] (c) um ponto de fusão de 102 ± 3 °C;

[00706] (d) um termograma de varredura diferencial de calorimetria compreendendo um pico em 101 ± 3 ºC;

[00707] (e) um termograma de varredura diferencial de calorimetria substancialmente de acordo com a Figura 7A;

[00708] (f) uma pureza de quiral maior do que cerca de: (i) 90%, (ii) 95%, (iii) 97%, (iv) 99%, (v) 99,5%, (vi) 99,7% ou (vii) 99,9%;

[00709] (g) uma pureza química maior do que cerca de: (i) 80%, (ii) 90%, (iii) 95%, (iv) 97%, (v) 99%, (vi) 99,5%, (vii) 99,7% ou (viii) 99,9%;

[00710] (h) solventes residuais presentes em uma quantidade menor do que cerca de: (i) 8000 ppm, (ii) 6000 ppm, (iii) 4000 ppm, (iv) 2000 ppm, (v) 1000 ppm, (vi) 800 ppm ou 500 ppm; e

[00711] (i) como medido pela sorção dinâmica de vapor (DVS), a 25°C varrida entre 0 e 95% de umidade relativa, uma variação máxima de massa nas isotermas de sorção de água de menos do que (i) 2%, (ii) 1%, (iii) 0,5% ou (iv) 0,4%.

[00712] Em várias modalidades, a Forma cristalina A' de (S)- amissulprida é caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo picos, em termos de 2-teta, em 7,0 ± 0,2°, 9,7 ± 0,2° e 19,4 ± 0,2°. Em várias modalidades, a presente invenção fornece uma forma cristalina de (S)-amissulprida caracterizada por três ou mais picos em seu padrão de XRPD selecionados dentre aqueles em 7,0 ± 0,2°, 9,7 ± 0,2°, 15,4 ± 0,2°, 19,4 ± 0,2°, 20,1 ± 0,2°, 21,0 ± 0,2°, 23,2 ± 0,2° e 29,3 ± 0,2°, em termos de 2-teta. Em várias modalidades, a presente invenção fornece uma forma cristalina de (S)-amissulprida caracterizada por um padrão de XRPD substancialmente de acordo com a Figura 8B.

[00713] Em várias modalidades, a Forma cristalina A' de (S)- amissulprida é caracterizada pelas seguintes propriedades, um padrão de XRPD compreendendo picos, em termos de 2-teta, em 7,0 ± 0,2°, 9,7 ± 0,2° e 19,4 ± 0,2°, um ponto de fusão de 102 ± 3 °C, uma pureza quiral maior do que cerca de 99%, uma pureza química maior do que cerca de 99%, um teor de solvente residual menor do que cerca de 1000 ppm, e é substancialmente não higroscópica.

[00714] Em várias modalidades, a Forma cristalina A' de (S)- amissulprida é caracterizada pelas seguintes propriedades, um padrão de XRPD compreendendo picos, em termos de 2-teta, em 7,0 ± 0,2°, 9,7 ± 0,2° e 19,4 ± 0,2° e dois ou mais dos seguintes:

[00715] (a) o padrão de raios-X por difração de pó compreendendo ainda picos, em termos de 2-teta, em 15,4 ± 0,2° e 29,3 ± 0,2°;

[00716] (b) o padrão de raios-X por difração de pó em pó compreendendo ainda picos, em termos de 2-teta, em 20,1 ± 0,2°, 21,0 ± 0,2° e 23,2 ± 0,2°;

[00717] (c) um ponto de fusão de 102 ± 3 °C;

[00718] (d) um termograma de varredura diferencial de calorimetria compreendendo um pico em 101 ± 3 ºC;

[00719] (e) um termograma de varredura diferencial de calorimetria substancialmente de acordo com a Figura 8A;

[00720] (f) uma pureza de quiral maior do que cerca de: (i) 90%, (ii) 95%, (iii) 97%, (iv) 99%, (v) 99,5%, (vi) 99,7% ou (vii) 99,9%;

[00721] (g) uma pureza química maior do que cerca de: (i) 80%, (ii) 90%, (iii) 95%, (iv) 97%, (v) 99%, (vi) 99,5%, (vii) 99,7% ou (viii) 99,9%;

[00722] (h) solventes residuais presentes em uma quantidade menor do que cerca de: (i) 8000 ppm, (ii) 6000 ppm, (iii) 4000 ppm, (iv)

2000 ppm, (v) 1000 ppm, (vi) 800 ppm ou 500 ppm; e

[00723] (i) como medido por sorção dinâmica de vapor (DVS), a 25°C varrida entre 0 e 95% de umidade relativa, uma variação máxima de massa nas isotermas de sorção de água de menos do que (i) 2%, (ii) 1%, (iii) 0,5% ou (iv) 0,4%.

[00724] Em várias modalidades, a amissulprida enantiomérica cristalina da Forma A é caracterizado pelo menos em parte por ter um padrão de XRPD compreendendo picos, em termos de 2-teta, em 7,0 ± 0,2°, 9,7 ± 0,2° e 19,4 ± 0,2° e não ter um pico, em termos de 2-teta, em 6,6 ± 0,3° que possui uma altura maior do que cerca de 5% dos picos mais elevados em 7,0 ± 0,2°, 9,7 ± 0,2° e 19,4 ± 0,2°.

[00725] Em várias modalidades, a amissulprida enantiomérica cristalina da Forma A' é caracterizada pelo menos em parte por ter um padrão de XRPD compreendendo picos, em termos de 2-teta, em 7,0 ± 0,2°, 9,7 ± 0,2° e 19,4 ± 0,2° e não tendo um pico, em termos de 2- teta, em 6,6 ± 0,3°, que possui uma altura maior do que cerca de 5% dos picos mais elevados de 7,0 ± 0,2°, 9,7 ± 0,2° e 19,4 ± 0,2°.

[00726] Em várias modalidades, as informações e padrões de XRPD são utilizados para caracterizar as Formas A e A'. Os padrões de XRPD das Figuras 7B e 8B para, respectivamente, (R)-amissulprida Forma A e (S)-amissulprida Forma A'. As Tabelas de 8 a 11 apresentam ainda informações e detalhes sobre os padrões de XRPD obtidos para as Formas A e A'.

[00727] Os padrões de XRPD tanto da (R)-amissulprida Forma A (Figura 7B) quanto da (S)-amissulprida Forma A' (Figura 8B) apresentam picos proeminentes, em termos de 2-teta, em 7,0 ± 0,2°, 9,7 ± 0,2°, 15,4 ± 0,2°, 19,4 ± 0,2°, 20,1 ± 0,2°, 21,0 ± 0,2°, 23,2 ± 0,2° e 29,3 ± 0,2°.

[00728] Em várias modalidades, é aqui fornecida uma forma cristalina de (R)-(+)-amissulprida caracterizada por um padrão de raios-X por difração de pó compreendendo picos, em termos de 2-teta, em 7,0 ± 0,2°, 9,7 ± 0,2° e 15,4 ± 0,2°. Em algumas modalidades, a forma cristalina de (R)-(+)-amissulprida é ainda caracterizada pelo padrão de raios-X por difração de pó compreendendo ainda picos, em termos de 2-teta, em 9,3 ± 0,2° e 19,4 ± 0,2°. Em alguma modalidade, a forma cristalina de (R)-(+)-amissulprida é ainda caracterizada pelo padrão de raios-X por difração de pó compreendendo ainda picos, em termos de 2-teta, em 14,9 ± 0,2°, 16,9 ± 0,2° e 20,1 ± 0,2°. Em alguma modalidade, a forma cristalina de (R)-(+)-amissulprida é ainda caracterizada pelo padrão de raios-X por difração de pó compreendendo ainda picos, em termos de 2-teta, em 19,0 ± 0,2°, 21,0 ± 0,2° e 23,2 ± 0,2°.

[00729] Em várias modalidades, é aqui fornecida uma forma cristalina de (S)-(-)-amissulprida caracterizada por um padrão de raios- X por difração de pó compreendendo picos, em termos de 2-teta, em 7,0 ± 0,2°, 9,7 ± 0,2° e 15,4 ± 0,2°. Em algumas modalidades, a forma cristalina de (S)-(-)-amissulprida é ainda caracterizada pelo padrão de raios-X por difração de pó compreendendo ainda picos, em termos de 2-teta, em 9,3 ± 0,2° e 19,4 ± 0,2°. Em algumas modalidades, a forma cristalina de (S)-(-)-amissulprida é ainda caracterizada pelo padrão de raios-X por difração de pó compreendendo ainda picos, em termos de 2-teta, em 14,9 ± 0,2°, 16,9 ± 0,2° e 20,2 ± 0,2°. Em algumas modalidades, a forma cristalina de (S)-(-)-amissulprida é ainda caracterizada pelo padrão de raios-X por difração de pó compreendendo ainda picos, em termos de 2-teta, em 19,1 ± 0,2°, 21,0 ± 0,2° e 23,2 ± 0,2°.

[00730] Os termogramas de DSC das FIGS 7A e 8A foram obtidos utilizando o calorímetro de varredura diferencial TA Instruments Q100. Cada amostra foi aquecida em uma panela selada sob um expurgo de nitrogênio de 50 ml/min em uma taxa de aquecimento de 10 °C/min, a partir de uma temperatura inicial de 25 ºC até uma temperatura final de 150 °C ou 200 °C.

[00731] As imagens de micrógrafo das FIGs 7C e 8C foram obtidas utilizando o microscópio óptico de polarização Nikon Microphot. As amostras foram preparadas em Isopar G/3% de lecitina e fotografadas utilizando a luz polarizada cruzada com uma placa de quarto de onda.

[00732] Os padrões de XRPD das Figuras 7B e 8B foram executados utilizando um difratômetro de raios X Rigaku MiniFlex II Desktop utilizando radiação Cu. A voltagem e a amperagem do tubo foram ajustadas em 30 kV e 15 mA, respectivamente. A fenda de dispersão foi fixada em 1,25° e a fenda receptora foi fixada em 0,3 mm. A radiação difratada foi detectada por um detector de cintilação NaI. Uma varredura contínua de θ a 2θ em 1,0°/min com um tamanho de passo de 0,02 a 0,05° de 3 a 45° 2θ foi utilizada. Os dados foram coletados e analisados utilizando Jade 8.5.4. Cada amostra foi preparada para análise mediante a sua colocação em um suporte de amostra endentado de formação baixa, redondo, de 0,1 mm. Nas figuras 7B e 8B, os ângulos 2-teta em graus (eixo x) são traçados em gráfico contra a intensidade máxima em termos da taxa de contagem por segundo (eixo y). Cristais de (R)-amissulprida Forma A

[00733] Para determinação da estrutura de cristal único, uma agulha incolor tendo dimensões aproximadas de 0,25 × 0,04 × 0,02 mm3, foi montada em uma alça calibrada polimérica em orientação aleatória. O exame preliminar e a coleta de dados foram executados em um difratômetro Rigaku SuperNova, equipado com um tubo de raios X selado com microfoco de ânodo de cobre (Cu Kα λ = 1,54184 Å) e um detector híbrido com disposições em pixel Dectris Pilatus3 R 200K. As constantes celulares e uma matriz de orientação para a coleta de dados foram obtidas a partir do refinamento dos quadrados mínimos utilizando os ângulos de ajuste de 16528 reflexões na faixa de 3,5080° < θ < 77,2950°. Os dados foram coletados em um ângulo de difração máximo (2θ) de 155,296°, em uma temperatura de 100 K. Um total de 35826 reflexões foi coletado, das quais 12849 eram únicas. Correções de Lorentz e de polarização foram aplicadas aos dados. O coeficiente de absorção linear é 1,728 mm−1 para a radiação Cu Kα. Uma correção empírica de absorção utilizando CRYSALISPRO foi aplicada (CrysAlisPro 1.171.38.41r (Rigaku Oxford Diffraction, 2015). Os coeficientes de transmissão variaram de 0,659 a 1,000. As intensificadas de reflexões equivalentes foram divididas proporcionalmente. O fator de concordância para a divisão proporcional foi de 5,72% com base na intensidade.

[00734] Um padrão de XRPD calculado foi gerado para radiação Cu utilizando MERCURY e as coordenadas atômicas, grupo espacial e parâmetros celulares unitários da estrutura de cristal única (Macrae, C. F. et a., J. J. Appl. Cryst., 2006, 39, 453–457). Deve ficar entendido que por causa dos dados de cristal único serem coletados em baixas temperaturas (100 K), as mudanças de pico podem ser evidentes entre o padrão calculado a partir dos dados de baixa temperatura e os padrões por difração de pó experimentais da temperatura ambiente, particularmente em ângulos de difração elevados. A FIGURA 16 mostra o padrão de XRPD calculado da Forma A.

[00735] Em várias modalidades, o sistema de cristais dos cristais da (R)-amissulprida Forma A é triclínico e o grupo espacial é P1. Referindo-se à Figura 7C, por microscopia, os sólidos consistiam em esferulitas birrefringentes de agulhas longas. Outros detalhes dos dados de cristal e parâmetros de coleta de dados cristalográficos estão resumidos na Tabela 8 e uma lista dos picos do XRPD experimental da Figura 7B está listada na Tabela 9. O padrão de XRPD calculado da Forma A é mostrado na FIGURA 16.

[00736] Em algumas modalidades, a forma cristalina de (R)-(+)- amissulprida é caracterizada pela difração de raios-x de cristal único tendo um grupo espacial P1 e unidades de fórmula celular (Z) de 4. Em algumas modalidades, forma cristalina de (R)-(+)-amissulprida possui parâmetros celulares unitários: a é ao redor de 12,3 Å, b é ao redor de 12,8 Å, c é ao redor de 14,1 Å, α é ao redor de 64,0°, β é ao redor de 73,4° e γ é ao redor de 75,9°. TABELA 8 Dados de Cristal Único da (R)-amissulprida Forma A e Parâmetros de Coleta de Dados Fórmula empírica C17H27N3O4S −1 Peso molecular (g mol ) 369,47 Temperatura (K) 100 Comprimento de onda (Å) 1,54184 Sistema de cristais Triclínico Grupo espacial P1 Parâmetros celulares unitários a = 12,3348(4) Å α = 64,033(4)° b = 12,8343(6) Å β = 73,431(3)° c = 14,1403(6) Å γ = 75,881(3)° 3 Volume celular unitário (Å ) 1910,47(15) Unidades da fórmula celular, Z 4 −3 Densidade calculada (g cm ) 1,285 Coeficiente de absorção (mm−1) 1,728 F(000) 792 3 Tamanho do cristal (mm ) 0,25 × 0,04 × 0,02 Reflexões utilizadas para a medição da 16528 célula Faixa θ para a medição da célula 3,5080°–77,2950° Reflexões totais coletadas 35826 Faixas de índice −15 ≤ h ≤ 15; −16 ≤ k ≤ 16; −17 ≤ l ≤ 17 Faixa θ para a coleta de dados θmin = 3,552°, θmax = 77,648° Completude para θmax 97,6% Completude para θtotal = 67,684° 99,8% Correção da absorção múltiplas varreduras Faixa de coeficiente de transmissão 0,659–1,000

Método de refinamento Quadrados mínimos da matriz completa em F2 Reflexões independentes 12849 [Rint = 0,0572, Rσ = 0,0533] Reflexões [ I>2σ(I) ] 11460 Reflexões / restrições / parâmetros 12849 / 3 / 954 Qualidade do ajuste em F2 S = 1,02 Resíduos finais [ I>2σ(I) ] R = 0,0607, Rw = 0,1675 Resíduos finais [ todas as reflexões ] R = 0,0658, Rw = 0,1739 −3 Maior dif. pico e buraco (e Å ) 0,640, −0,670 Modificação max/média/incerteza do 0,000 / 0,000 padrão Determinação da estrutura absoluta Parâmetro Flack: 0,009(18) Parâmetro Hooft: 0,007(12) Cobertura Friedel: 60,2%

TABELA 9 Lista do Pico de XRPD de (R)-amissulprida Forma A (Figura 7B) 2-Teta Altura Relativa 7,00 75 7,42 1,6 9,34 26,9 9,72 68,3 9,95 1,5 11,00 6,7 11,66 1,2 12,72 2,3 13,26 11,3 13,90 5,2 14,41 4,8 14,72 13,5 14,90 31 15,40 100 15,94 4

2-Teta Altura Relativa 16,64 7,9 16,92 28 17,44 14,8 17,70 4 18,66 7,5 19,04 29,3 19,42 87 20,12 63,7 20,98 34,8 21,62 3,5 21,88 7,8 22,32 3,8 22,61 2,5 23,22 89,3 24,34 8,1 24,80 8,7 25,26 3 25,56 17 25,78 4,3 26,20 3,2 26,68 15,8 27,10 11,3 28,12 3,5 28,28 2,6 28,82 5,2 29,26 42,2 29,56 5,9 29,76 3,7

2-Teta Altura Relativa 30,32 1,9 30,92 1,7 31,02 2,6 31,70 4,3 31,94 3,8 32,26 2,2 32,84 8,9 33,22 2,7 34,16 2,7 34,55 2,2 34,97 1,7 35,24 1,1 35,48 0,9 35,76 2,9 37,00 1,9 37,44 1,3 38,58 3,2 38,88 3,4 39,50 1,6 39,76 2,1 40,38 2,5 40,80 3,7 41,39 1,4 41,68 1,5 42,68 3,7 43,28 2,8 43,52 4,7

Cristais de (S)-amissulprida Forma A'

[00737] Para a determinação da estrutura de cristal único, uma agulha incolor tendo dimensões aproximadas de 0,20 × 0,04 × 0,02 mm3, foi montada em uma alça calibrada polimérica em orientação aleatória. O exame preliminar e a coleta de dados foram executados em um difratômetro Rigaku SuperNova, equipado com um tubo de raios X selado com microfoco de ânodo de cobre (Cu Kα λ = 1,54184 Å) e um detector híbrido com disposições em pixel Dectris Pilatus3 R 200K. As constantes celulares e uma matriz de orientação para a coleta de dados foram obtidas a partir do refinamento dos quadrados mínimos utilizando os ângulos de ajuste de 14943 reflexões na faixa de 3,5170° < θ < 77,9740°. Os dados foram coletados em um ângulo de difração máximo (2θ) de 156,71°, em uma temperatura de 100 K. Um total de 36278 reflexões foi coletado, das quais 12840 eram únicas. Correções de Lorentz e de polarização foram aplicadas aos dados. O coeficiente de absorção linear é 1,728 mm−1 para a radiação Cu Kα. Uma correção empírica de absorção utilizando CRYSALISPRO foi aplicada (CrysAlisPro 1.171.38.41r (Rigaku Oxford Diffraction, 2015). Os coeficientes de transmissão variaram de 0,791 a 1,000. As intensificadas de reflexões equivalentes foram divididas proporcionalmente. O fator de concordância para a divisão proporcional foi de 5,83% com base na intensidade.

[00738] Um padrão de XRPD calculado foi gerado para radiação Cu utilizando MERCURY e as coordenadas atômicas, grupo espacial e parâmetros celulares unitários da estrutura de cristal única (Macrae, C. F. et a., J. J. Appl. Cryst., 2006, 39, 453–457). Deve ficar entendido que por causa dos dados de cristal único serem coletados em baixas temperaturas (100 K), as mudanças de pico podem ser evidentes entre o padrão calculado a partir dos dados de baixa temperatura e os padrões por difração de pó experimentais da temperatura ambiente, particularmente em ângulos de difração elevados. A FIGURA 17 mostra o padrão de XRPD calculado da Forma A’.

[00739] Em várias modalidades, o sistema de cristais dos cristais da (S)-amissulprida Forma A’ é triclínico e o grupo espacial é P1. Referindo-se à Figura 8C, por microscopia, os sólidos consistiam em esferulitas birrefringentes de agulhas longas. Outros detalhes dos dados de cristal e parâmetros de coleta de dados cristalográficos estão resumidos na Tabela 10 e uma lista dos picos do XRPD experimental da Figura 8B está listada na Tabela 11. O padrão de XRPD calculado da Forma A’ é mostrado na FIGURA 17.

[00740] Em algumas modalidades, a forma cristalina de (S)-(-)- amissulprida é caracterizada pela difração de raios-x de cristal único tendo um grupo espacial P1 e unidades de fórmula celular (Z) de 4. Em algumas modalidades, forma cristalina de (S)-(-)-amissulprida possui parâmetros celulares unitários: a é ao redor de 12,4 Å, b é ao redor de 12,8 Å, c é ao redor de 14,1 Å, α é ao redor de 64,2°, β é ao redor de 73,6° e γ é ao redor de 75,8°. TABELA 10 Dados de Cristal Único da (S)-amissulprida Forma A’ e Parâmetros de Coleta de Dados Fórmula empírica C17H27N3O4S Peso da fórmula (g mol−1) 369,47 Temperatura (K) 100 Comprimento de onda (Å) 1,54184 Sistema de cristais Triclínico Grupo espacial P1 Parâmetros celulares unitários a = 12,3795(4) Å α = 64,246(3)° b = 12,7526(4) Å β = 73,598(3)° c = 14,1438(4) Å γ = 75,797(3)° Volume celular unitário (Å3) 1909,71(11) Unidades da fórmula celular, Z 4 Densidade calculada (g cm−3) 1,285 −1 Coeficiente de absorção (mm ) 1,728

F(000) 792 3 Tamanho do cristal (mm ) 0,2 × 0,04 × 0,02 Reflexões utilizadas para a medição da 14943 célula Faixa θ para a medição da célula 3,5170°–77,9740° Reflexões totais coletadas 36278 Faixas de índice −15 ≤ h ≤ 14; −16 ≤ k ≤ 16; −17 ≤ l ≤ 17 Faixa θ para a coleta de dados θmin = 3,542°, θmax = 78,355° Completude para θmax 97,6% Completude para θtotal = 67,684° 99,9% Correção da absorção múltiplas varreduras Faixa de coeficiente de transmissão 0,791–1,000 Método de refinamento Quadrados mínimos da matriz completa em F2 Reflexões independentes 12840 [Rint = 0,0583, Rσ = 0,0539] Reflexões [ I>2σ(I) ] 11066 Reflexões / restrições / parâmetros 12840 / 3 / 956 2 Qualidade do ajuste em F S = 1,08 Resíduos finais [ I>2σ(I) ] R = 0,0613, Rw = 0,1732 Resíduos finais [ todas as reflexões ] R = 0,0694, Rw = 0,1817 −3 Maior dif. pico e buraco (e Å ) 0,470, −0,468 Modificação max/média/incerteza do 0,000 / 0,000 padrão Determinação da estrutura absoluta Parâmetro Flack: 0,008(18) Parâmetro Hooft: 0,019(12) Cobertura Friedel: 58,8%

TABELA 11 Lista do Pico de XRPD de (S)-amissulprida Forma A’ (Figura 8B) 2-Teta Altura Relativa 7,02 100 9,34 28 9,74 62 11,05 5,6 13,28 15,2

2-Teta Altura Relativa 13,94 7,8 14,92 20 15,42 66,2 16,90 23,9 17,44 8,9 18,68 7,4 19,08 34,2 19,44 74,4 20,16 70 21,00 41,2 21,9 12 22,36 3,1 23,20 72,1 24,34 5,7 24,87 7 25,60 16,9 25,84 6,2 26,17 2,3 26,70 14,8 27,12 12,1 28,12 5,2 29,28 40,4 30,36 2,2 31,84 3,8 32,30 2,4 32,84 9 33,26 3,7 34,17 2,5

2-Teta Altura Relativa 34,64 2 35,10 1,8 35,84 2,8 36,14 1,6 37,00 1,6 37,48 2,1 38,60 4,8 38,94 5,2 39,52 1,6 39,75 2,1 40,38 4,1 40,76 4,2 41,48 1,8 42,76 3,6 43,50 5,7 44,12 1,1

[00741] Em várias modalidades, a Forma cristalina A da (R)- amissulprida é caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo picos, em termos de 2-teta, em dois ou mais de 7,0 ± 0,2°, 9,7 ± 0,2° e 19,4 ± 0,2°, e um termograma de DSC tendo um pico em 101 ± 3 ºC. Em várias modalidades preferidas, o termograma de DSC possui um pico único em 101 ± 3 ºC.

[00742] Em várias modalidades, a Forma cristalina A da (R)- amissulprida é caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo picos, em termos de 2-teta, em dois ou mais de 7,0 ± 0,2°, 9,7 ± 0,2° e 19,4 ± 0,2° e um termograma de varredura diferencial de calorimetria substancialmente de acordo com a Figura 7A.

[00743] Em várias modalidades, a Forma cristalina A' da (S)-

amissulprida é caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo picos, em termos de 2-teta, em dois ou mais de 7,0 ± 0,2°, 9,7 ± 0,2° e 19,4 ± 0,2°, e um termograma de DSC tendo um pico em 101 ± 3 ºC. Em várias modalidades preferidas, o termograma de DSC possui um pico único em 101 ± 3 ºC.

[00744] Em várias modalidades, a Forma cristalina A' da (S)- amissulprida é caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo picos, em termos de 2-teta, em dois ou mais de 7,0 ± 0,2°, 9,7 ± 0,2° e 19,4 ± 0,2° e um termograma de varredura diferencial de calorimetria substancialmente de acordo com a Figura 8A.

[00745] Em várias modalidades, as Formas cristalinas A e A' de amissulprida enantiomérica são substancialmente não higroscópicas. Em várias modalidades, a (R)-amissulprida cristalina da Forma A possui uma alteração de massa máxima de menos do que cerca de 2%, menos do que cerca de 1% ou menos do que cerca de 0,5%, nas isotermas de absorção de água como medidas pela absorção dinâmico de vapor (DVS), a 25 °C, examinados com umidade relativa de 0 a 95%. Em várias modalidades, a (S)-amissulprida cristalina da Forma A' possui uma alteração de massa máxima de menos do que a cerca de 2%, menos do que cerca de 1% ou menos do que cerca de 0,5%, nas isotermas de absorção de água como medidas pela absorção dinâmica de vapor (DVS), a 25 ° C, examinados acima de 0 a 95% de umidade relativa.

[00746] A Figura 8D mostra uma isoterma de sorção de água por DVS para 19,077 mg da Forma A' de cristal de (S)-amissulprida e a Tabela 12 lista os dados traçados em gráfico na Figura 8D. Como pode ser visto, a (S)-amissulprida cristalina Forma A' é substancialmente não higroscópica, apresentando uma alteração de massa máxima de apenas 0,35%. TABELA 12

Isoterma de Sorção de Água por DVS da (S)-amissulprida Forma A’ da Figura 8D Umidade Relativa % Massa Alterada (% em peso) Tempo/etapa (min) 0 0,00 60,72 10 0,03 33,25 20 0,05 31,89 30 0,07 32,20 40 0,09 31,53 50 0,11 31,95 60 0,13 31,87 70 0,16 31,10 75 0,18 31,28 80 0,19 31,43 90 0,25 31,97 95 0,34 32,77 95 0,35 36,47 90 0,28 31,35 80 0,17 32,11 75 0,16 31,01 70 0,14 31,50 60 0,11 32,10 50 0,08 32,12 40 0,07 31,41 30 0,05 62,67 20 0,03 32,05 10 0,01 31,00 1 -0,01 32,02

[00747] Em vários aspectos, são fornecidos métodos para produzir polimorfos cristalinos de amissulprida enantiomérica da Forma A e Forma A'. Várias modalidades dos métodos descritos abaixo produzem novas formas de cristal e várias modalidades desses métodos são em si mesmas novas.

[00748] Como utilizado no contexto dos métodos da presente invenção, o termo "Forma A" ou "Forma A' " refere-se a um método que produz uma forma cristalina de amissulprida enantiomérica tendo um padrão de raios-X de cristal em pó que compreende picos, em termos de 2-teta, pelo menos em 7,0 ± 0,2°, 9,7 ± 0,2° e 19,4 ± 0,2°; e de preferência com picos adicionais, em termos de 2-teta, em dois ou mais de: 15,4 ± 0,2°, 20,1 ± 0,2°, 21,0 ± 0,2°, 23,2 ± 0,2° e 29,3 ± 0,2°; e em várias modalidades preferidas, um padrão de raios-X de cristal em pó substancialmente de acordo com a Figura 7B, no caso de (R)- amissulprida, e a Figura 8B no caso de (S)-amissulprida.

[00749] A produção de altos rendimentos de uma forma cristalina específica e, portanto, de alta pureza dessa forma cristalina, é freqüentemente limitada pela formação de produtos amorfos e outras formas cristalinas que podem, por exemplo, ser cineticamente favorecidas. Foi descoberto através de experimentação que a produção de amissulprida enantiomérica cristalina é complicada pelo fato de que os métodos tradicionais resultam em amissulprida enantiomérica não cristalina (amorfa), incluindo métodos que produzem amissulprida racêmica cristalina.

[00750] Foi descoberto que a formação de certos solvatos de amissulprida enantiomérica como intermediários seguidos de conversão para a base livre leva em conta o isolamento de uma forma cristalina de amissulprida enantiomérica (tendo um padrão de raios-X de cristal em pó compreendendo picos, em termos de 2 teta, pelo menos em 7,0 ± 0,2°, 9,7 ± 0,2° e 19,4 ± 0,2°) que é maior do que 90% em peso, maior do que 95% em peso, maior do que 97% em peso, maior do que 99% em peso; ou maior do que 99,5% em peso do material de partida de amissulprida enantiomérica.

[00751] Em várias modalidades, os métodos de produção de amissulprida enantiomérica cristalina, caracterizados por um padrão de XRPD compreendendo picos, em termos de 2-teta, pelo menos em 7,0 ± 0,2°, 9,7 ± 0,2° e 19,4 ± 0,2°, compreendem: (a) fornecer (R)- amissulprida ou (S)-amissulprida como um material de partida, em que a (R)-amissulprida é fornecida como o material de partida quando a (R)-amissulprida cristalina for o produto desejado e a (S)-amissulprida é fornecida como o material de partida quando (S)-amissulprida cristalina for o produto desejado; (b) solvatar o material de partida com um primeiro solvente em que o primeiro solvente é um composto contendo carbonila tendo 5 carbonos ou menos; (c) livrar o material de partida solvatado do primeiro solvente mediante a adição de um segundo solvente que não seja água para formar uma mistura com uma solubilidade do material de partida de menos do que cerca de 20% em peso; e então (d) isolar a forma cristalina do material de partida tendo um padrão de raios-X de cristal em pó compreendendo picos, em termos de 2-teta, pelo menos em 7,0 ± 0,2°, 9,7 ± 0,2° e 19,4 ± 0,2°.

[00752] Em várias modalidades, os métodos começam com o fornecimento de (R)-amissulprida ou (S)-amissulprida para produzir, respectivamente, (R)-amissulprida cristalina ou (S)-amissulprida cristalina. Deve ficar entendido que existem muitas maneiras aceitáveis de separar os enantiômeros da amissulprida para fornecer um material de partida enantiomérico para os métodos da presente invenção. Os Exemplos 7 e 9 fornecem um método in situ para a produção de material de partida de amissulprida enantiomericamente enriquecida.

[00753] Deve ficar entendido que os materiais iniciais de amissulprida enantiomérica da presente invenção não são necessariamente cristalinos, e muitas vezes são amorfos ou uma mistura de forma amorfa e cristalina. Além da separação de enantiômeros de um material de partida racêmico, materiais de partida enantioméricos adequados para os métodos da presente invenção também podem ser diretamente sintetizados.

[00754] Deve ficar entendido que a pureza quiral final da forma cristalina do material de partida é limitada pela pureza de quiral do material de partida. No entanto, em várias modalidades, observou-se que os métodos produzem a forma cristalina do material de partida que possui uma pureza de quiral que não é menor do que a pureza de quiral do material de partida. Assim, em várias modalidades, os presentes métodos de produção de amissulprida enantiomérica cristalina (caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo picos, em termos de 2-teta, pelo menos em 7,0 ± 0,2°, 9,7 ± 0,2° e 19,4 ± 0,2°) fornecem a referida amissulprida enantiomérica cristalina tendo um ou mais de: uma pureza de quiral maior do que cerca de 90%, em que o material de partida possui uma pureza de quiral maior do que cerca de 90%; uma pureza de quiral maior do que cerca de 95%, em que o material de partida possui uma pureza de quiral maior do que a cerca de 95%; uma pureza de quiral maior do que a cerca de 97% em que o material de partida possui uma pureza de quiral maior do que cerca de 97%; uma pureza de quiral maior do que a cerca de 99% em que o material de partida possui uma pureza de quiral maior do que cerca de 99%.

[00755] Foi inesperadamente observado que através da seleção apropriada do primeiro solvente, pode ser formado um solvato intermediário que, após a conversão subsequente na base livre, pode fornecer um produto de amissulprida em que mais de 90% em peso, mais de 95% em peso, mais de 97% em peso, mais de 99% em peso; ou mais de 99,5% em peso de produto de amissulprida está na forma de amissulprida enantiomérica cristalina do material de partida, caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo picos, em termos de 2-teta, pelo menos em 7,0 ± 0,2°, 9,7 ± 0,2° e 19,4 ± 0,2°.

[00756] O primeiro solvente é um composto contendo carbonila tendo 5 carbonos ou menos. De preferência, o primeiro solvente possui um teor de água de menos do que a 3% em peso, mais preferivelmente de menos do que 1% em peso e mais preferivelmente de menos do que 0,5% em peso. Observou-se que o excesso de água no primeiro solvente interfere e pode até impedir a cristalização apropriada. Exemplos desse solvente maior contendo carbonila incluem cicloexanona. Em várias modalidades, o primeiro solvente é um aldeído, cetona ou éster. Em várias modalidades, o primeiro solvente é acetato de etila, acetato de propila ou metiletilcetona; e em várias modalidades preferidas o primeiro solvente é acetato de etila.

[00757] Em várias modalidades, a etapa de solvatação inclui basificação; por exemplo, através da adição de uma solução aquosa básica. Em várias modalidades, uma solução básica suficiente para elevar o pH em mais de 9,5, de preferência ao redor de 10, e em várias modalidades entre cerca de 9,5 e cerca de 11, é adicionada. Em várias modalidades, soluções aquosas de carbonato de potássio são empregadas. Deve ficar entendido que uma variedade de soluções básicas pode ser utilizada para basificar, incluindo, mas não limitado a estes, carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio e similares.

[00758] Em várias modalidades, a etapa de solvatação compreende múltiplas separações entre qualquer fase aquosa e fase orgânica do sistema de solvente da etapa de solvatação, como pode resultar, por exemplo, a partir da basificação; os produtos desejados sendo de preferência divididos na fase orgânica. Em várias modalidades, o sistema de solvente aquoso/orgânico é aquecido para 30 a 40 °C para facilitar a separação.

[00759] Em várias modalidades, subsequentes à basificação, a fase orgânica é concentrada e um excesso estequiométrico do primeiro solvente é adicionado uma ou mais vezes para facilitar a conversão completa no solvato. Além disso, em várias modalidades, a concentração e adição repetidas do primeiro solvente facilita a produção de uma solução concentrada de solvato tendo menos do que cerca de 1% em peso de água, menos do que cerca de 0,7% em peso de água ou menos do que cerca de 0,4% em peso de água, conforme determinado pela titulação de Karl Fischer.

[00760] Em várias modalidades, a mistura de reação é semeada com a forma cristalina desejada (por exemplo, semeadura com (S)- amissulprida cristalina da Forma A' onde o produto desejado é (S)- amissulprida cristalina da Forma A') antes da adição do segundo solvente. Em várias modalidades, a etapa de solvatação inclui a formação de uma pasta fluida, por exemplo, semeadura da mistura de reação na forma cristalina desejada e esfriamento da mistura de reação abaixo de cerca de 40 °C, em várias modalidades abaixo de cerca de 30 °C e, de preferência, abaixo de cerca de 20 °C.

[00761] Após a formação do solvato de material de partida enantiomérico, (isto é, solvato de (R)-amissulprida com o primeiro solvente ou um solvato de (S)-amissulprida com o primeiro solvente), o solvato é liberado do material de partida enantiomérico para formar a base livre do material de partida enantiomérico sob condições que permitem o isolamento da amissulprida enantiomérica cristalina caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo picos, em termos de 2-teta, pelo menos em 7,0 ± 0,2°, 9,7 ± 0,2° e 19,4 ± 0,2°. Em várias modalidades, a mistura de reação é semeada com a forma cristalina desejada, (por exemplo, semeadura com (S)-amissulprida cristalina da Forma A' onde o produto desejado é (S)-amissulprida cristalina da Forma A') antes da adição do segundo solvente. Em várias modalidades, a etapa de liberação compreende o esfriamento da mistura de reação abaixo de cerca de 40 °C.

[00762] Como aqui utilizado, o termo "solvatação" refere-se à combinação de (R)-amissulprida ou (S)-amissulprida com um solvente.

[00763] Como utilizado nesta invenção, os termos "isolar" e "liberar"

referem-se à separação do produto desejado do ambiente em que foi formado ou detectado. Por exemplo, a separação pode incluir composições contendo pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 97% ou pelo menos cerca de 99% em peso do produto desejado.

[00764] Em várias modalidades, um segundo solvente (diferente da água) é adicionado para formar uma mistura com uma solubilidade do material de partida menor do que a cerca de 20% em peso; menor do que a cerca de 10% em peso; ou menor do que a cerca de 5% em peso. Uma pessoa de habilidade na técnica entenderá que em várias modalidades o segundo solvente pode ser considerado um antissolvente, pois diminui a solubilidade da mistura em relação ao produto desejado. Deve ficar entendido que uma variedade de compostos pode ser utilizada como um segundo solvente incluindo, mas não limitado a estes, éter metil t-butílico, tolueno, heptano, isopropanol, e similares. Em várias modalidades, o segundo solvente é éter metil t-butílico (MtBE).

[00765] Uma variedade de procedimentos pode ser utilizada para isolar a forma cristalina enantiomérica desejada do material de partida. Em várias modalidades, a etapa de isolamento compreende um ou mais de: (a) adição de um antissolvente; (b) esfriamento da mistura abaixo de cerca de 30 °C e em várias modalidades entre cerca de 10°C e cerca de 20 °C; e (c) adição de cristal semente do R- enantiômero ou S-enantiômero. Em várias modalidades, a etapa de isolamento compreende adicionar um antissolvente e/ou esfriar a mistura de reação. Em várias modalidades, é feito uso de cristais sementes do cristalino formado desejado, e os cristais sementes podem ser obtidos por uma pessoa de habilidade na técnica utilizando os ensinamentos aqui fornecidos.

[00766] Por exemplo, o Exemplo 11 ensina métodos de produção de solvato de acetato de etila de (R)-amissulprida cristalina. O produto destes exemplos após secagem acima de cerca de 30 °C se dissolve e converte-se em cristais da base livre de (R)-amissulprida cristalina da Forma A e amorfa. Da mesma forma, por exemplo, o Exemplo 13 ensina um método para produzir solvato de acetato de etila de (S)- amissulprida cristalina. O produto desses exemplos após a secagem acima de cerca de 30 °C se dissolve e converte-se em cristais da base livre de (S)-amissulprida cristalina da Forma A' e amorfa. Embora a fração do solvato que se converte na Forma A ou Forma A' nos exemplos acima seja baixa, é suficiente para obter cristais sementes.

[00767] Em várias modalidades, a etapa de isolamento da forma cristalina compreende a semeadura da mistura de reação com a forma cristalina desejada (por exemplo, semeadura com (S)-amissulprida cristalina da Forma A', onde o produto desejado é (S)-amissulprida cristalina da Forma A') antes da adição do segundo solvente e, em várias modalidades, uma pasta fluida é então formada pelo esfriamento da mistura de reação abaixo de cerca de 40 °C, em várias modalidades abaixo de cerca de 30 °C e, de preferência, abaixo de cerca de 20 °C.

[00768] Em várias modalidades, a etapa de isolamento compreende filtrar uma pasta fluida que compreende a forma cristalina desejada da base livre de amissulprida enantiomérica, lavar o resíduo sólido com um sistema de solvente compreendendo o segundo solvente e o primeiro solvente, e secar o resíduo. Em várias modalidades, a relação de peso/peso do segundo solvente para o primeiro solvente (segundo solvente:primeiro solvente) é maior do que cerca de 1:9, e em várias modalidades entre cerca de 1:9 e cerca de 4:1. Em várias modalidades em que o segundo solvente é MtBE e o primeiro solvente é acetato de etila, a relação de MtBe:acetato de etila é de preferência ao redor de 3:1.

[00769] Em várias modalidades, os métodos da presente invenção para produzir amissulprida enantiomérica cristalina, caracterizados por um padrão de XRPD compreendendo picos, em termos de 2-teta, pelo menos em 7,0 ± 0,2°, 9,7 ± 0,2° e 19,4 ± 0,2°, compreendem a recristalização. Nos Exemplos, os métodos exemplares que não mostram uma etapa de recristalização são observados como formadores de uma "base livre bruta", no entanto, deve ficar entendido que essa nomenclatura é utilizada apenas para distinguir os exemplos.

[00770] A recristalização pode ser executada por uma variedade de técnicas. Em várias modalidades, uma etapa de recristalização compreende (a) dissolver o material de amissulprida enantiomérica cristalina em uma solução de solvente/antissolvente; (b) esfriar a solução compreendendo o material de partida e a solução de solvente/antissolvente; e (c) adicionar um cristal semente do material de amissulprida enantiomérica R ou S. Em várias modalidades, a etapa de dissolução inclui aquecimento da solução, em uma temperatura maior do que 40 °C e abaixo de cerca de 70 °C, e preferivelmente entre cerca de 50 °C e cerca de 65 °C e de preferência ao redor de 60 °C.

[00771] Uma variedade de sistemas de solvente/antissolvente pode ser utilizada. Por exemplo, em várias modalidades, o solvente é acetona e o antissolvente é éter metil t-butílico. Em várias modalidades, o solvente é isopropanol (IPA) e o antissolvente é heptano. Como compreendido por aqueles de habilidade na técnica, deve-se tomar cuidado na seleção do sistema de solvente/antissolvente. Por exemplo, os inventores descobriram que no sistema de IPA/heptano uma segunda fase líquida pode se formar antes da semeadura se a relação heptano para IPA for maior do que 1:1, que se um grande excesso de IPA for adicionado, as sementes se dissolverão e depois irão cristalizar após a adição de antissolvente de heptano e esfriamento, e que uma relação preferida de IPA:heptano:produto é de 36:32:32.

[00772] Exemplos não limitativos de várias modalidades de fabricação de amissulprida enantiomérica cristalina das Formas A e A', ou caracterizados por um padrão de XRPD compreendendo picos, em termos de 2-teta, pelo menos em 7,0 ± 0,2°, 9,7 ± 0,2° e 19,4 ± 0,2°, são adicionalmente ilustrados e descritos nos Exemplos 7, 8, 9 e 10.

[00773] Aspectos, modalidades e características da preparação e caracterização de formas de cristal de amissulprida enantiomérica podem ser melhor compreendidos a partir dos exemplos que se seguem, os quais não devem ser interpretados como limitativos do escopo da presente invenção. Formas de Cristal dos Exemplos de Amissulprida Enantiomérica

[00774] Deve ficar entendido que os materiais de partida de amissulprida enantiomérica da presente invenção não são necessariamente cristalinos e frequentemente são amorfos ou uma mistura de forma amorfa e cristalina. Além da separação de enantiômeros de um material de partida racêmico, os materiais de partida enantioméricos adequados para os métodos da presente invenção também podem ser diretamente sintetizados.

[00775] Exemplo 7: Síntese de R-4-Amino-N-[(1-etil-2-pirrolidinil)metil]- 5-(etilsulfonil)-2-metoxibenzamida (base livre bruta): 150 g de ácido 4- amino-5-(etilsulfonil)-2-metoxibenzóico e 2000 g de acetona foram colocados em um frasco. A solução foi esfriada para -9 °C e foram adicionados 74,3 ml de cloroformiato de etila ao frasco. Em seguida, 88,9 ml de 4-metil morfolina foram adicionados durante 1 hora. 81,4 g de (R)- (1-etilpirrolidin-2-il)metanamina foram adicionados e a mistura agitada durante 16 h. A reação foi então concentrada e 800 g de água e 300 g de acetato de etila foram adicionados. A mistura foi agitada e a camada orgânica foi removida, que continha o material de partida R-4-Amino-N-

[(1-etil-2-pirrolidinil)metil]-5-(etilsulfonil)-2-metoxibenzamida. A solução contendo o material de partida foi basificada pela adição de 20% em peso de carbonato de potássio aquoso e adicionou-se 2,5 L de acetato de etila. A camada aquosa foi removida. A camada orgânica foi lavada duas vezes com água e concentrada até a secura. Depois 800 g de acetato de etila foram adicionados e a mistura foi concentrada. Isso foi repetido uma vez. O óleo resultante foi dissolvido em 800 g de acetato de etila e concentrado para 600 ml. A solução foi agitada a 30 °C e formou- se uma pasta fluida. A pasta fluida resultante foi esfriada para 20 °C e agitada. 600 g de éter metil t-butílico foram adicionados e a mistura foi agitada. A pasta fluida foi então filtrada, lavada com 3:1 p/p de éter metil t-butílico:acetato de etila e secada. 165 g de R-4-Amino-N-[(1-etil-2- pirrolidinil)metil]-5-(etilsulfonil)-2-metoxibenzamida foram adicionados como um sólido cristalino.

[00776] Exemplo 8: Recristalização de R-4-Amino-N-[(1-etil-2- pirrolidinil)metil]-5-(etilsulfonil)-2-metoxibenzamida (Forma A de cristal de base livre): 603,05 g de R-4-Amino-N-[(1-etil-2-pirrolidinil)metil]-5- (etilsulfonil)-2-metoxibenzamida (preparada substancialmente de acordo com o Exemplo 7) e 500,3 g de isopropanol foram adicionados a um frasco com uma barra de agitação e rolha. O frasco foi aquecido para 40 °C para formar uma solução. A solução foi então filtrada por refinamento e transferida para um reator a 40 °C com agitador, linha de nitrogênio, termopar e água de esfriamento, utilizando 122,81 g de isopropanol para enxaguar o frasco e o filtro de refinamento. 603,2 g de heptano foram adicionados e a solução foi agitada. O reator foi esfriado para uma temperatura de revestimento de 35 °C e 6,91 g de isopropanol foram adicionados ao reator por gotejamento para criar uma solução transparente. A solução foi agitada e depois semeada com 972 mg de R-4-Amino-N-[(1-etil-2-pirrolidinil)metil]-5-(etilsulfonil)- 2-metoxibenzamida (Forma A) e depois agitada. O reator foi então resfriado para 20 °C e depois agitado. 1889,24 g de heptano foram adicionados utilizando uma bomba externa. Após agitação, a pasta fluida foi filtrada, lavada com 15:85 p/p de isopropanol:heptano e secada. 531,7 g de R-4-Amino-N-[(1-etil-2-pirrolidinil)metil]-5- (etilsulfonil)-2-metoxibenzamida da Forma A de cristal, tendo pureza de quiral maior do que 97% e pureza química maior do que 99%, foi obtida, representando um rendimento de cerca de 88%.

[00777] Um espectro de RMN da R-4-Amino-N-[(1-etil-2- pirrolidinil)metil]-5-(etilsulfonil)-2-metoxibenzamida obtido no Exemplo 8 é ilustrado na Figura 9, tendo a seguintes características: 1H RMN (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1,12 (t, J = 7,24 Hz, 3 H) 1,26 (t, J = 7,43 Hz, 3 H) 1,56 - 1,76 (m, 3 H) 1,84 - 1,94 (m, 1 H) 2,15 - 2,29 (m, 2 H) 2,59 - 2,66 (m, 1 H) 2,81 - 2,90 (m, 1 H) 3,08 - 3,29 (m, 4 H) 3,70 (ddd, J = 13,69, 7,24, 2,93 Hz, 1 H) 3,94 (s, 3 H) 5,53 (s, 2 H) 6,22 (s, 1 H) 8,06 (br d, J = 4,70 Hz, 1 H) 8,53 (s, 1 H).

[00778] Referindo-se às Figuras 7A a 7C, as Figuras 7A a 7C apresentam dados sobre a R-4-Amino-N-[(1-etil-2-pirrolidinil)metil]-5- (etilsulfonil)-2-metoxibenzamida, (R)-amissulprida, da Forma A de cristal obtida no Exemplo 8. A Figura 7A é um termograma de DSC para a Forma A de cristal de (R)-amissulprida obtida no Exemplo 8; a Figura 7B um padrão de XRPD para a Forma A de cristal de (R)- amissulprida obtida no Exemplo 8; e a Figura 7C uma imagem de micrografia de cristais da Forma A de cristal da (R)-amissulprida obtida no Exemplo 7.

[00779] Exemplo 9: Síntese de S-4-Amino-N-[(1-etil-2- pirrolidinil)metil]-5-(etilsulfonil)-2-metoxibenzamida (base livre bruta): 153 g de ácido 4-amino-5-(etilsulfonil)-2-metoxibenzóico e 789 g de acetona foram colocados em um frasco equipado com uma barra de agitação, um termopar e uma linha de nitrogênio. A solução foi esfriada para -8 °C e depois foram adicionados ao frasco 70,4 g de cloroformiato de etila.

Um funil de adição foi ajustado ao frasco e 79,3 g de 4-metil morfolina foram adicionados por gotejamento, mantendo a temperatura abaixo de 0 °C.

A mistura foi agitada a -8 °C e depois foram adicionados por gotejamento 55 g de (S)-(1-etilpirrolidin-2- il)metanamina.

A mistura foi agitada a 0 °C durante 1 hora, aquecida na temperatura ambiente e, em seguida, agitada ainda mais na temperatura ambiente para fornecer o material de partida S-4-Amino- N-[(1-etil-2-pirrolidinil)metil]-5-(etilsulfonil)-2-metoxibenzamida.

A reação foi então concentrada até um volume mínimo e 822 g de água, seguidos por 311 g de acetato de etila, foram adicionados.

A mistura foi agitada e a camada orgânica removida.

A solução foi aquecida para 35 °C e 755 g de acetato de etila e 326 g de 40% em peso de carbonato de potássio (aq) foram adicionados.

A mistura foi agitada, as fases deixadas separar e a camada aquosa removida.

Depois, 296 g de água foram adicionados, a mistura foi agitada, as fases deixadas separar e a camada aquosa removida. 302 g de água foram adicionados, a mistura agitada, as fases deixadas separar e a camada aquosa removida.

A camada orgânica foi transferida para um frasco com um agitador mecânico, um termopar e uma linha de nitrogênio.

A camada orgânica foi concentrada para secura e 531 g de acetato de etila foram adicionados.

Após agitação, a solução foi concentrada para 400 ml.

Em seguida, 305 g de acetato de etila foram adicionados e a solução foi concentrada para 400 ml e era 0,35% em peso de água por titulação de Karl Fischer.

A solução foi então esfriada para 30 °C e semeada com 300 mg de S-4-Amino-N-[(1-etil-2-pirrolidinil)metil]-5- (etilsulfonil)-2-metoxibenzamida e formou-se uma pasta fluida.

A solução foi então esfriada para 20 °C e agitada, e 495 g de éter metil t- butílico foram adicionados.

A pasta fluida foi então filtrada, lavada com 3:1 p/p éter metil t-butílico:acetato de etila e secada. 160,7 g de S-4- Amino-N-[(1-etil-2-pirrolidinil)metil]-5-(etilsulfonil)-2-metoxibenzamida foram obtidos como um sólido cristalino, representando um rendimento de cerca de 74%.

[00780] Exemplo 10: Recristalização de: S-4-Amino-N-[(1-etil-2- pirrolidinil)metil]-5-(etilsulfonil)-2-metoxibenzamida (Forma A' de cristal de base livre): 300,19 g de S-4-Amino-N-[(1-etil-2-pirrolidinil)metil]-5- (etilsulfonil)-2-metoxibenzamida (preparada substancialmente de acordo com o Exemplo 9) e 240,2 g de isopropanol foram adicionados a um frasco com uma barra de agitação e rolha. O frasco foi aquecido para 40 °C para formar uma solução. A solução foi então filtrada por refinamento e transferida para um reator a 40 °C com agitador, linha de nitrogênio, termopar e água de esfriamento, utilizando 59,8 g de isopropanol para enxaguar o frasco e o filtro de refinamento. 300,4 g de heptano foram adicionados e a solução agitada. O reator foi esfriado para uma temperatura de revestimento de 35 °C e 6,91 g de isopropanol foram adicionados ao reator por gotejamento para criar uma solução transparente. A solução foi agitada e depois semeada com 602 mg de S-4-Amino-N-[(1-etil-2-pirrolidinil)metil]-5-(etilsulfonil)- 2-metoxibenzamida (Forma A') e depois agitada. O reator foi então esfriado para 20 °C e agitado. 1399,86 g de heptano foram adicionados utilizando uma bomba externa. Após agitação, a pasta fluida foi filtrada, lavada com 15:85 isopropanol:heptano e secada. 281,03 g de S-4-Amino-N-[(1-etil-2-pirrolidinil)metil]-5-(etilsulfonil)-2- metoxibenzamida da Forma A' de cristal com pureza de quiral maior do que 97% e pureza química maior do que 98% foram obtidos, representando um rendimento de cerca de 91%.

[00781] Um espectro de RMN da S-4-Amino-N-[(1-etil-2- pirrolidinil)metil]-5-(etilsulfonil)-2-metoxibenzamida obtida no Exemplo 10 é ilustrado na Figura 10, tendo as seguintes características: 1H RMN (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1,12 - 1,23 (m, 6 H) 1,57 - 1,66 (m, 1 H) 1,68 - 1,80 (m, 2 H) 1,95 (dq, J = 12,18, 8,33 Hz, 1 H)

2,20 - 2,36 (m, 2 H) 2,68 (dtd, J = 8,61, 6,26, 6,26, 3,91 Hz, 1 H) 2,91 (dq, J = 12,08, 7,32 Hz, 1 H) 3,12 - 3,27 (m, 3 H) 3,32 - 3,48 (m, 1 H) 3,60 (dd, J = 13,30, 3,91 Hz, 1 H) 3,97 (s, 3 H) 6,49 (s, 1 H) 8,28 (s, 1 H).

[00782] Referindo-se às Figuras 8A a 8C, as Figuras 8A a 8C apresentam dados sobre a S-4-Amino-N-[(1-etil-2-pirrolidinil)metil]-5- (etilsulfonil)-2-metoxibenzamida, (S)-amissulprida, da Forma A’ de cristal obtida no Exemplo 10. A Figura 8A é um termograma de DSC para a Forma A' de cristal de (S)-amissulprida obtida no Exemplo 10; a Figura 8B um padrão de XRPD para a Forma A' de cristal de (S)- amissulprida obtida no Exemplo 10; e a Figura 8C uma imagem de micrografia que mostra os cristais da Forma A' de cristal da (S)- amissulprida obtida no Exemplo 10.

[00783] Exemplo 11: Visão geral da preparação de R-4-Amino-N- [(1-etil-2-pirrolidinil)metil]-5-(etilsulfonil)-2-metoxibenzamida: Na visão geral, R-4-Amino-N-[(1-etil-2-pirrolidinil)metil]-5-(etilsulfonil)-2- metoxibenzamida da Forma A pode ser preparada em duas etapas: Etapa 1 Preparação da (R)-amissulprida bruta; e Etapa 2 Recristalização da (R)-amissulprida bruta em (R)-amissulprida cristalina da Forma A.

Etapa 1, Exemplos 11 e 12

[00784] A etapa 1 geralmente compreende a mistura do ácido 4- amino-5- (etilsulfonil)-2-metoxibenzóico com cloroformiato de etila e, em seguida, reação com a (R)-(1-etil pirrolidin-2-il)metanamina para formar cloridreto de R-4-Amino-N-[(1-etil-2-pirrolidinil)metil]-5- (etilsulfonil)-2-metoxibenzamida. Outros reagentes de acoplamento tais como cloroformiatos de metila, isopropila e isobutila e cloreto de dimetoxitriazina também são adequados para a realização da reação de acoplamento. O produto resultante é extraído em água e lavado com acetato de etila. O cloridreto de R-4-amino-N-[(1-etil-2- pirrolidinil)metil]-5-(etilsulfonil)-2-metoxibenzamida é convertido em base livre, dissolvido em acetato de etila e lavado com base e água. A solução de acetato de etila é então secada e concentrada. O solvato de acetato de etila da R-4-Amino-N-[(1-etil-2-pirrolidinil)metil]-5- (etilsulfonil)-2-metoxibenzamida cristaliza e é convertido em R-4- Amino-N-[(1-etil-2-pirrolidinil)metil]-5-(etilsulfonil)-2-metoxibenzamida (base livre bruta) pela adição de éter metil-terc-butílico. A R-4-Amino- N-[(1-etil-2-pirrolidinil)metil]-5-(etilsulfonil)-2-metoxibenzamida (base livre bruta) é então isolada por filtração.

(legenda da figura = heptano) Etapa 2, Exemplos 11 e 12

[00785] A Etapa 2 em geral compreende a dissolução da R-4-Amino-N- [(1-etil-2-pirrolidinil)metil]-5-(etilsulfonil)-2-metoxibenzamida (base livre bruta) da Etapa 1 em isopropanol e filtragem de refinamento. A solução de isopropanol é concentrada, diluída com n-heptano e semeada com a Forma A para produzir cristais de base livre de R-4-Amino-N-[(1-etil-2- pirrolidinil)metil]-5-(etilsulfonil)-2-metoxibenzamida. A mistura é então esfriada e filtrada para produzir R-4-Amino-N-[(1-etil-2-pirrolidinil)metil]-5- (etilsulfonil)-2-metoxibenzamida cristalina substancialmente da Forma A.

[00786] Deve estar entendido que durante a cristalização de R-4- Amino-N-[(1-etil-2-pirrolidinil)metil]-5-(etilsulfonil)-2-metoxibenzamida (base livre bruta), a quantidade de água no solvente de acetato de etila afeta a cristalização e é de preferência menos do que 0,5%.

Consequentemente, o teor de água é preferivelmente monitorado durante a destilação da solução de acetato de etila, tal como, por exemplo, através da titulação coulométrica (Karl Fischer). Por exemplo, em várias modalidades, a titulação coulométrica (Karl Fischer) foi executada através da titulação não aquosa de ácido perclórico, em que aproximadamente 300 mg da amostra, pesada com precisão, foram dissolvidos em cerca de 50 ml de ácido acético glacial e titulados com ácido perclórico 0,1 N e o parâmetro determinado potenciometricamente. O peso da amostra foi corrigido quanto ao teor de água e ao teor de solvente residual antes do cálculo do ensaio. A secagem do sólido isolado também é de preferência monitorada. Em várias modalidades, a reação da Etapa 1 é considerada completa quando a quantidade de ácido 4-amino-5-(etilsulfonil)-2- metoxibenzóico na mistura da reação for menor ou igual a 10 A% (onde A% se refere à Área % por HPLC) e/ou quando a quantidade de ácido 4-amino-5-(etilsulfonil)-2-metoxibenzóico na mistura de reação for menos ou igual a 10% em mol.

[00787] Exemplo 12: Visão geral detalhada da preparação de R-4- Amino-N-[(1-etil-2-pirrolidinil)metil]-5-(etilsulfonil)-2-metoxibenzamida da Forma A: Etapa 1: À uma mistura de ácido 4-amino-5-(etilsulfonil)- 2-metoxibenzóico em acetona a -10 oC e cloroformiato de etila, 4- metilmorfolinaé adicionada em uma taxa (exotérmica) de modo a manter a temperatura interna abaixo de -5 oC. A reação é agitada durante 1 hora a -10 oC e depois (R)-(1-etil pirrolidin-2-il)metanamina é adicionada. Após agitação durante 2 horas, a mistura de reação é concentrada e diluída com água e acetato de etila. A camada de acetato de etila é removida e a camada aquosa é basificada com carbonato de potássio. Acetato de etila é adicionado e a camada aquosa removida. A camada orgânica é lavada com água duas vezes e concentrada. A mistura é diluída com acetato de etila e concentrada até o teor de água da solução de acetato de etila estar abaixo de 0,5%. A solução é semeada a 31 oC com 1% em peso de Forma A e agitada na temperatura de nucleação durante 2 h. A mistura é esfriada para 20 oC e agitada durante 1 h. A pasta fluida é diluída com éter metil terc-butílico (MtBE) e agitada durante 2 h a 20 °C. A suspensão é filtrada e o bolo do produto é lavado com MtBE/acetato de etila. O bolo úmido é seco sob vácuo a 40 °C ± 5 °C até o peso constante para produzir R-4-Amino-N-[(1-etil-2-pirrolidinil)metil]-5-(etilsulfonil)-2- metoxibenzamida (em bruto).

[00788] Etapa 2: Isopropanol e R-4-Amino-N-[(1-etil-2- pirrolidinil)metil]-5-(etilsulfonil)-2-metoxibenzamida (em bruto) são o misturados. A mistura é aquecida para 50 C para alcançar a dissolução e depois passada através de um filtro. O filtrado é concentrado e esfriado para 40 oC. n-Heptano é adicionado e a solução resultante é esfriada para 28 oC e semeada com a Forma A. A pasta fluida resultante é esfriada para 23 oC e agitada durante 1,5 h nesta temperatura. Mais n-heptano é adicionado e a pasta fluida é agitada a 22 oC durante 13 h. A suspensão é filtrada e o bolo do produto é lavado com isopropanol/N-heptano. O bolo úmido é secado sob vácuo a 40 °C ± 5 °C até peso constante para produzir R-4-Amino- N-[(1-etil-2-pirrolidinil)metil]-5-(etilsulfonil)-2-metoxibenzamida da Forma A.

[00789] Um espectro de RMN da R-4-Amino-N-[(1-etil-2- pirrolidinil)metil]-5-(etilsulfonil)-2-metoxibenzamida da Forma A, obtido pelos métodos dos Exemplos 11 e 12 é ilustrado na Figura 11ª, e a Figura 11B fornece o esquema numérico utilizado para as atribuições da Tabela 13 com base no espectro de RMN da Figura 11A, onde a seguinte notação é utilizada na Tabela 13: s: singleto, d: dubleto, br s: singleto amplo, br d: dubleto amplo, ddd: dubleto de dubletos de dubletos, t: tripleto, q: quadrupleto; m: multipleto, tt: tripleto de tripletos;

dq: dubleto de quadrupletos. TABELA 13 Atribuição do Espectro de 1H RMN da Figura 11ª Carbono Desvio Químico Detalhes (ver a Figura 11B) 1 1,19 - 1,20 t, J = 7,24 Hz, 3 H 2 3,02 - 3,08 q, J = 7,43 Hz, 2 H 5 6,28 s, 1 H 8 8,45 s, 1 H 10a,b 3,18 - 3,23 ddd, J = 13,50, 4,89, 2,74 Hz, 1 H 3,60 - 3,66 ddd, J = 13,69, 7,04, 2,74 Hz, 1 H 11 2,53 - 2,64 m, 1 H 12a,b 1,52 - 1,59 m, 1 H 1,79 - 1,85 m, 1 H 13 1,64 - 1,69 m, 2 H 14a,b 2,09 - 2,15 m, 1 H 3,12 - 3,17 m, 1 H 15a,b 2,18 - 2,21 m, 1 H 2,74 - 2,81 dq, J = 11,93, 7,37 Hz, 1 H 16 1,04 - 1,06 t, J = 7,04 Hz, 3 H 17 3,88 s, 3 H 18 5,71 s, 2 H 19 8,05 - 8,07 br dd, J = 7,04, 2,35 Hz, 1 H 13

[00790] Um espectro de C RMN da R-4-Amino-N-[(1-etil-2- pirrolidinil)metil]-5-(etilsulfonil)-2-metoxibenzamida da Forma A obtido pelos métodos dos Exemplos 11 e 12 é ilustrado na Figura 12A, e a Figura 12B fornece o esquema numérico utilizado para as atribuições da Tabela 14 com base no espectro de 13C RMN da Figura 12A. TABELA 14 Atribuição do Espectro de 13C RMN da Figura 12ª Desvio Químico (ppm) Atribuição (ver a Figura 12B) 7,15 1 49,45 2 112,24 3

Desvio Químico (ppm) Atribuição (ver a Figura 12B) 111,83 4 98,53 5 162,44 6 150,84 7 136,04 8 164,17 9 41,29 10 62,14 11 28,39 12 22,82 13 53,54 14 47,82 15 14,14 16 56,03 17

[00791] Exemplo 13: Visão geral da preparação de S-4-Amino-N- [(1-etil-2-pirrolidinil)metil]-5-(etilsulfonil)-2-metoxibenzamida: Na visão geral, S-4-Amino-N-[(1-etil-2-pirrolidinil)metil]-5-(etilsulfonil)-2- metoxibenzamida da Forma A' pode ser preparada em duas etapas: Etapa 1 Preparação da (S)-amissulprida bruta; e Etapa 2 Recristalização da (S)-amissulprida bruta em (S)-amissulprida cristalina da Forma A'.

Etapa 1, Exemplos 13 e 14

[00792] A etapa 1 em geral compreende a reação do ácido 4-amino- 5-(etilsulfonil)-2-metoxibenzóico com cloroformiato de etila e depois a adição de (S)-(1-etil pirrolidin-2-il)metanamina para formar cloridreto de S-4-Amino-N-[(1-etil-2-pirrolidinil)metil]-5-(etilsulfonil)-2- metoxibenzamida. O produto resultante é extraído em água e lavado com acetato de etila. O cloridreto de S-4-amino-N-[(1-etil-2-

pirrolidinil)metil]-5-(etilsulfonil)-2-metoxibenzamida é convertido em base livre pela adição de carbonato de potássio aquoso, dissolvido em acetato de etila e lavado com água. A solução de acetato de etila é secada e concentrada. O solvato de acetato de etila da S-4-Amino-N- [(1-etil-2-pirrolidinil)metil]-5-(etilsulfonil)-2-metoxibenzamida cristaliza e é dissolvido pela adição de éter metil-terc-butílico. A S-4-Amino-N-[(1- etil-2-pirrolidinil)metil]-5-(etilsulfonil)-2-metoxibenzamida (base livre bruta) é isolada por filtração.

(legenda da figura = heptano) Etapa 2, Exemplos 13 e 14

[00793] A Etapa 2 em geral compreende dissolver a S-4-Amino-N- [(1-etil-2-pirrolidinil)metil]-5-(etilsulfonil)-2-metoxibenzamida (base livre bruta) em isopropanol e filtrar por refinamento. A solução de isopropanol é concentrada, diluída com n-heptano e semeada com a Forma A' para produzir uma pasta fluida de S-4-Amino-N-[(1-etil-2- pirrolidinil)metil]-5-(etilsulfonil)-2-metoxibenzamida. A mistura é esfriada e filtrada para produzir S-4-Amino-N-[(1-etil-2-pirrolidinil)metil]- 5-(etilsulfonil)-2-metoxibenzamida cristalina substancialmente da Forma A'.

[00794] Deve ficar entendido que durante a cristalização de S-4- Amino-N-[(1-etil-2-pirrolidinil)metil]-5-(etilsulfonil)-2-metoxibenzamida (base livre bruta) a quantidade de água no solvente de acetato de etila afeta a cristalização e é preferivelmente menor do que 0,5%. Consequentemente, o teor de água é de preferência monitorado durante a destilação da solução de acetato de etila, tal como, por exemplo, por titulação coulométrica (Karl Fischer). Por exemplo, em várias modalidades, a titulação coulométrica (Karl Fischer) foi executada por titulação não aquosa de ácido perclórico, em que aproximadamente 300 mg da amostra, pesada com precisão, foram dissolvidos em cerca de 50 ml de ácido acético glacial e titulados com ácido perclórico 0,1 N e o parâmetro determinado potenciometricamente. O peso da amostra foi corrigido quanto ao teor de água e ao teor de solvente residual antes do cálculo do ensaio. A secagem do sólido isolado também é de preferência monitorada. Em várias modalidades, a reação da Etapa 1 é considerada completa quando a quantidade de ácido 4-amino-5-(etilsulfonil)-2- metoxibenzóico na mistura da reação for menor ou igual a 10 A% (onde A% se refere à % de Área por HPLC) e/ou quando a quantidade de ácido 4-amino-5-(etilsulfonil)-2-metoxibenzóico na mistura de reação for menor ou igual a 10% em mol.

[00795] Exemplo 14: Visão geral detalhada da preparação de S-4- Amino-N-[(1-etil-2-pirrolidinil)metil]-5-(etilsulfonil)-2-metoxibenzamida da Forma A': Etapa 1: À uma solução de ácido 4-amino-5-(etilsulfonil)-2- metoxibenzóico em acetona a -10 oC é adicionado cloroformiato de etila. A 4-metilmorfolina é adicionada em uma taxa (exotérmica) para manter a temperatura interna abaixo de -5 oC. A reação é agitada durante 1 hora a -10 oC e, em seguida, (S)-(1-etil pirrolidin-2-il)metanamina é adicionada. Após agitação durante 2 horas, a mistura de reação é concentrada e diluída com água e acetato de etila. A camada de acetato de etila é removida e a camada aquosa é basificada com carbonato de potássio. Acetato de etila é então adicionado e a camada aquosa removida. A camada orgânica é lavada com água duas vezes e concentrada. A mistura é diluída com acetato de etila e concentrada até o teor de água da solução de acetato de etila estar abaixo de 0,5%. A solução é semeada a 31 °C com 1% em peso de S-4-Amino-N-[(1-etil-2- pirrolidinil)metil]-5-(etilsulfonil)-2-metoxibenzamida da Forma A' e agitada na temperatura de nucleação durante 2 h. A mistura é esfriada para 20°C e agitada durante 1 h. A pasta fluida é então diluída com éter metil-terc- butílico (MtBE) e agitada durante 2 h a 20 °C. A suspensão é então filtrada e o bolo do produto é lavado com MtBE/acetato de etila. O bolo úmido é seco sob vácuo a 40 °C ± 5 °C até um peso constante para produzir S-4-Amino-N-[(1-etil-2-pirrolidinil)metil]-5-(etilsulfonil)-2- metoxibenzamida (em bruto).

[00796] Etapa 2: isopropanol é adicionado à S-4-amino-N-[(1-etil-2- pirrolidinil)metil]-5-(etilsulfonil)-2-metoxibenzamida (em bruto) e a mistura é aquecida para 50 oC para alcançar a dissolução. A solução resultante é então passada através de um filtro. O filtrado é concentrado e esfriado para 40 oC. O n-heptano é então adicionado e a solução resultante é esfriada para 28 °C e semeada. A pasta fluida resultante é esfriada para 23 °C e agitada durante 1,5 h nesta temperatura. Mais n-heptano é adicionado e a pasta fluida é agitada a 22 °C durante 13 h. A suspensão é então filtrada e o bolo do produto é lavado com isopropanol/n-heptano. O bolo úmido é secado sob vácuo a 40 °C ± 5 °C até um peso constante para produzir S-4-Amino-N-[(1- etil-2-pirrolidinil)metil]-5-(etilsulfonil)-2-metoxibenzamida substancialmente da Forma A'.

[00797] Um espectro de RMN da S-4-Amino-N-[(1-etil-2- pirrolidinil)metil]-5-(etilsulfonil)-2-metoxibenzamida da Forma A' obtido pelos métodos dos Exemplos 13 e 14 é ilustrado na Figura 13A, e a Figura 13B fornece o esquema numérico utilizado para as atribuições da Tabela 15 com base no espectro de RMN da Figura 13A, onde a seguinte notação é utilizada na Tabela 15: s: singleto, d: dubleto, br s: singleto amplo, br d: dubleto amplo, ddd: dubleto de dubletos de dubletos, t: tripleto, q: quadripleto; m: multipleto, tt: tripleto de tripletos; dq: dubleto de quadrupletos. TABELA 15 Atribuição do Espectro de 1H RMN da Figura 13A

Carbono Desvio Químico Detalhes (ver a Figura 13B) 1 1,21 - 1,25 t, J = 7,43 Hz, 3 H 2 3,05 - 3,11 q, J = 7,30 Hz, 2 H 5 6,20 s, 1 H 8 8,50 s, 1 H 10a,b 3,22 - 3,26 ddd, J = 13,69, 4,89, 2,93 Hz, 1 H 3,64 - 3,70 ddd, J = 13,69, 7,04, 2,74 Hz, 1 H 11 2,57 - 2,61 m, 1 H 12a,b 1,57 - 1,64 m, 1 H 1,83 - 1,88 m, 1 H 13 1,66 - 1,72 m, 2 H 14a,b 2,12 - 2,16 m, 1 H 3,13 - 3,18 m, 1 H 15a,b 2,19 - 2,23 m, 1 H 2,79 - 2,84 dq, J = 12,13, 7,43 Hz, 1 H 16 1,07 - 1,11 t, J = 7,24 Hz, 3 H 17 3,91 s, 3 H 18 5,51 br s, 2 H 19 8,02 - 8,03 br d, J = 5,1 Hz, 1 H 13

[00798] Um espectro de C RMN da S-4-Amino-N-[(1-etil-2- pirrolidinil)metil]-5-(etilsulfonil)-2-metoxibenzamida da Forma A' obtido pelos métodos dos Exemplos 13 e 14 é ilustrado na Figura 14A, e a Figura 14B fornece o esquema numérico utilizado para as atribuições da Tabela 16 com base no espectro de 13C RMN da Figura 14A. TABELA 16 Atribuição do Espectro de 13C RMN da Figura 14ª Desvio Químico (ppm) Atribuições (ver a Figura 14 B) 7,23 1 49,67 2 112,81 3 112,30 4 98,44 5 162,41 6 150,54 7

Desvio Químico (ppm) Atribuições (ver a Figura 14 B) 136,35 8 164,05 9 41,31 10 62,23 11 28,43 12 22,90 13 53,63 14 47,89 15 14,23 16 56,00 17

[00799] Embora a invenção tenha sido descrita com referência a uma modalidade específica, esta descrição não pretende ser interpretada em um sentido limitante. A invenção sendo assim descrita, é evidente que a mesma pode variar de várias maneiras. Tais variações não devem ser consideradas como um desvio do espírito e escopo da presente invenção, e todas as modificações, alternativas e equivalentes que seriam óbvias para uma pessoa versada na técnica devem ser incluídas dentro do escopo das seguintes reivindicações.

Claims (52)

REIVINDICAÇÕES

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: uma quantidade entre cerca de 85 mg e cerca de 600 mg de (R)-(+)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em peso de base livre; e uma quantidade entre cerca de 15 mg e cerca de 100 mg (S)-(-)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em peso de base livre; na relação enantiomérica de (R)-(+)-amissulprida para (S)-(- )-amissulprida entre cerca de 65:35 e cerca de 88:12 em peso de base livre.

2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a relação de (R)-(+)-amissulprida para (S)-(-)-amissulprida está entre cerca de 75:25 a cerca de 88:12 em peso de base livre.

3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a relação de (R)-(+)-amissulprida para (S)-(-)-amissulprida está entre cerca de 80:20 a cerca de 88:12 em peso de base livre.

4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a relação de (R)-(+)-amissulprida para (S)-(-)-amissulprida está entre cerca de 85:15 em peso de base livre.

5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende: uma quantidade entre cerca de 170 mg e cerca de 340 mg de (R)-(+)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em peso de base livre; e uma quantidade entre cerca de 30 mg e cerca de 60 mg

(S)-(-)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em peso de base livre.

6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende: uma quantidade cerca de 170 mg de (R)-(+)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em peso de base livre; e uma quantidade cerca de 30 mg de (S)-(-)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em peso de base livre.

7.Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende: uma quantidade cerca de 340 mg de (R)-(+)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em peso de base livre; e uma quantidade cerca de 60 mg de (S)-(-)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em peso de base livre.

8.Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a quantidade combinada de (R)-(+)- amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (S)- (-)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, está ao redor de 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg ou 700 mg em peso de base livre.

9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a quantidade combinada de (R)-(+)- amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (S)- (-)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, está entre cerca de 200 mg e cerca de 600 mg em peso de base livre.

10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (S)-(-)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, está entre cerca de 200 mg e cerca de 400 mg em peso de base livre.

11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (S)-(-)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, está ao redor de 200 mg em peso de base livre.

12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (S)-(-)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, está ao redor de 400 mg em peso de base livre.

13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a (R)-(+)-amissulprida é (R)-(+)-amissulprida cristalina da Forma A de cristal; e a (S)-(-)- amissulprida é (S)-(-)-amissulprida cristalina da Forma A’ de cristal.

14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, eficaz para propiciar no indivíduo após a administração, uma ocupação de receptores de dopamina D2 entre cerca de 20% e cerca de 60%.

15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, eficaz para propiciar no indivíduo após a administração, uma ocupação de receptores de dopamina D2 entre cerca de 30% e cerca de 50%.

16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, eficaz para propiciar no indivíduo após a administração, uma supressão do tempo no sono de movimento rápido dos olhos (REM) como definida através de uma diminuição no sono REM por um período maior do que cerca de 10 minutos.

17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, eficaz para propiciar no indivíduo após a administração, uma supressão do tempo no sono de movimento rápido dos olhos (REM) como definida através de uma diminuição no sono REM por um período entre cerca de 15 minutos e cerca de 45 minutos.

18. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, eficaz para propiciar no indivíduo após a administração, uma supressão do tempo no sono de movimento rápido dos olhos (REM) como definida através de uma diminuição no sono REM por um período entre cerca de 15 minutos e cerca de 30 minutos.

19. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, eficaz para propiciar no indivíduo após a administração, uma supressão do tempo no sono de movimento rápido dos olhos (REM) como definida através de uma latência para o sono REM por um período maior do que cerca de 20 minutos.

20. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, eficaz para propiciar no indivíduo após a administração, uma supressão do tempo no sono de movimento rápido dos olhos (REM) como definida através de uma latência para o sono REM por um período maior do que cerca de 30 minutos.

21. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, eficaz para propiciar no indivíduo após a administração, uma supressão do tempo no sono de movimento rápido dos olhos (REM) como definida através de uma diminuição no tempo total do sono REM em relação ao tempo total de sono por um período maior do que cerca de 5%.

22. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, eficaz para propiciar no indivíduo após a administração, uma supressão do tempo no sono de movimento rápido dos olhos (REM) como definida através de uma diminuição no tempo total do sono REM em relação ao tempo total de sono por um período maior do que cerca de 6,5%.

23. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(-)-amissulprida,

ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, eficaz para propiciar no indivíduo após a administração: uma ocupação de receptores de dopamina D2 entre cerca de 30% e cerca de 50%; e uma supressão do tempo no sono de movimento rápido dos olhos (REM) por um período entre cerca de 15 minutos e cerca de 45 minutos.

24. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma mistura desigual de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(- )-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, em que a quantidade de (R)-(+)-amissulprida é maior do que a quantidade de (S)-(-)-amissulprida, e, em que a quantidade de (R)-(+)- amissulprida e (S)-(-)-amissulprida na composição é eficaz para propiciar em um indivíduo após a administração: uma ocupação de receptores de dopamina D2 entre cerca de 20% e cerca de 60%; e uma supressão de tempo no sono de movimento rápido dos olhos (REM) como definida através de um ou mais de: uma diminuição no sono REM por um período maior do que cerca de 10 minutos, uma latência para o sono REM por um período maior do que cerca de 20 minutos, ou uma diminuição no tempo total do sono REM em relação ao tempo total de sono por um período maior do que cerca de 5%.

25. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato de que a ocupação de receptores de dopamina D2 está entre cerca de 30% e cerca de 50%.

26. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato de que a diminuição no sono REM está entre cerca de 15 minutos e cerca de 45 minutos.

27. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato de que a latência para o sono REM está em um período maior do que cerca de 30 minutos.

28. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato de que a diminuição no tempo total do sono REM em relação ao tempo total de sono está em um período maior do que cerca de 6,5%.

29. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato de que a relação de (R)-(+)- amissulprida para (S)-(-)-amissulprida está entre cerca de 85:15 em peso de base livre.

30. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato de que a quantidade combinada de (R)-(+)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (S)-(-)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, está entre cerca de 100 mg e cerca de 700 mg em peso de base livre.

31. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma mistura desigual de (R)-(+)-amissulprida e (S)-(- )-amissulprida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, em que a quantidade de (R)-(+)-amissulprida é maior do que a quantidade de (S)-(-)-amissulprida, em quantidades eficazes para propiciar em um indivíduo após a administração: inibição da atividade de dopamina D2 e da atividade de serotonina 5-HT7 em dito indivíduo de tal modo que a relação da constante inibidora do receptor de serotonina 5-HT7 para a constante inibidora do receptor de dopamina D2 esteja na faixa entre cerca de 2 a cerca de 6.

32. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 31, caracterizada pelo fato de que a relação da constante inibidora do receptor de serotonina 5-HT7 para a constante inibidora do receptor de dopamina D2 está na faixa entre cerca de 3 a cerca de 5.

33. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 31, caracterizada pelo fato de que a relação da constante inibidora do receptor de serotonina 5-HT7 para a constante inibidora do receptor de dopamina D2 está ao redor de 4.

34. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 31, caracterizada pelo fato de que a constante inibidora do receptor de dopamina D2 está na faixa entre cerca de 11 nM a cerca de 20 nM e a constante inibidora do receptor de serotonina 5- HT7 está na faixa entre cerca de 40 nM a cerca de 85 nM.

35. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 31, caracterizada pelo fato de que a constante inibidora do receptor de dopamina D2 está ao redor de 17 nM e a constante inibidora do receptor de serotonina 5-HT7 está ao redor de 66 nM.

36. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 31, caracterizada pelo fato de que a composição é fornecida em uma forma de dosagem oral sólida que compreende um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

37. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 36, caracterizada pelo fato de que a quantidade total combinada de (R)-amissulprida e (S)- amissulprida compreende entre cerca de 20% a cerca de 40% do peso total da composição farmacêutica; e o um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem: uma carga que compreende entre cerca de 30% e cerca de 55% do peso total da composição farmacêutica; e um desintegrante que compreende entre cerca de 15% e cerca de 30% do peso total da composição farmacêutica.

38. Composição farmacêutica líquida, caracterizada pelo fato de que compreende: um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis; e uma solução aquosa que compreende uma mistura desigual de (R)-(+)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (S)-(-)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, com uma quantidade combinada entre cerca de 5 mg/ml e cerca de 200 mg/ml, em que a relação de (R)-(+)-amissulprida para (S)-(-)-amissulprida está na faixa entre cerca de 65:35 a cerca de 88:12 em peso de base livre.

39. Método de tratamento de um transtorno psiquiátrico em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 38.

40. Método de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que o transtorno psiquiátrico é um transtorno depressivo.

41. Método de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que o transtorno psiquiátrico é o transtorno depressivo grave (MDD).

42. Método de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que o transtorno psiquiátrico é o transtorno depressivo grave com características mistas (MDD-MF).

43. Método de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que o transtorno psiquiátrico é a depressão resistente ao tratamento (TRD).

44. Método de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que o transtorno psiquiátrico é uma ou mais de esquizofrenia e sintomas negativos da esquizofrenia.

45. Método de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que o transtorno psiquiátrico é o transtorno esquizoafetivo.

46. Método de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que o transtorno psiquiátrico é o transtorno bipolar.

47. Método de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que o transtorno psiquiátrico é a depressão bipolar.

48. Método de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que o método de tratamento trata dois ou mais de esquizofrenia, sintomas negativos da esquizofrenia, depressão resistente ao tratamento, transtorno bipolar e depressão.

49. Método de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que a composição é administrada uma vez ao dia.

50. Método de tratamento da depressão bipolar, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de uma vez ao dia a um indivíduo com sua necessidade de uma quantidade eficaz de uma composição que compreende: uma quantidade ao redor de 170 mg de (R)-(+)- amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em peso de base livre; e uma quantidade ao redor de 30 mg de (S)-(-)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em peso de base livre.

51. Método de tratamento da depressão bipolar, caracterizado pelo fato de que compreende a administração uma vez ao dia a um indivíduo com sua necessidade de uma quantidade eficaz de uma composição que compreende:

uma quantidade ao redor de 340 mg de (R)-(+)- amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em peso de base livre; e uma quantidade ao redor de 60 mg de (S)-(-)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em peso de base livre.

52. Método de inibição da atividade de dopamina D2 e da atividade de serotonina 5-HT7 em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um indivíduo de uma quantidade eficaz de uma mistura desigual de (R)-(+)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (S)-(-)-amissulprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.