CN101522174A - 辊压热解制备的二氧化硅在药物组合物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明描述了基于热解制备的二氧化硅的痂块在药物组合物中的应用。

Description

辊压热解制备的二氧化硅在药物组合物中的应用

技术领域

本发明涉及热解硅酸痂块(Schülpen)在药物组合物中的应用。具体而言，就此而论，将痂块用作助流剂以改善粉末的总体流动。

背景技术

药剂中通常能够区分两组功能不同的物质，即活性成分和辅料。

活性成分的特点是其特定的药理活性。它们代表了药剂的活性成分。同样，它们还定量地标识在包装和包装说明书上。

另一方面，辅料没有药理活性。为了能够制备活性成分的合适的给药形式(即药剂)，辅料是必要的。一般来说，药剂包含多种具有不同的功能的辅料。例如，辅料被用作填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂或释放剂(releaseagents)。

当由活性成分和辅料开发容易处理的稳定、有效的药剂时可以使用大量的辅料。

在药物和化妆品组合物中常常使用高度分散的热解的二氧化硅，例如

其固体产品形式可以用作流动调节剂、吸附剂和干燥剂；其液体和半液体产品形式可以用作悬浮稳定剂、结构形成剂和胶凝剂(gel-formingagent)。其也可以用来增加片剂的机械稳定性和崩解速率。此外，其可以改善活性成分的分布。

由于制备药品和化妆品产品时必须满足非常高的清洁条件，因此当使用高度分散的二氧化硅时显著的缺点是形成粉尘。

另一个缺点是高度分散的二氧化硅的聚集行为，其导致产品由于氢桥和静电电荷而聚集在一起。这会导致较大的团块，其不能通过制药工业中常规的相对较小的筛孔。在二氧化硅被压缩以尽量减少粉尘形成，并具有较高的堆密度和夯实密度的情况下特别成问题。

为去除医药产品中的异物，筛选是非常重要的。因此，现代化的自动称量和筛选设备不能使用，这增加了由人工处理引入污染的可能性。

当在药物组合物中使用高度分散的二氧化硅时，改进由其制备的混合物的流动性也是合意的，以使得能够获得更高的计量准确度，例如当制备片剂和胶囊剂时。因此，一方面有可能实现片剂和胶囊剂重量的较少变化，另一方面有可能改善生成所述给药形式的方法的经济性。

本发明目的是提供药物组合物，其能够避免现有技术的缺点。

通过制备和使用包含热解二氧化硅的痂块的药物组合物实现所述目的，所述痂块作为辅料，且具有低含尘量，同时易于筛分。

人们发现，当使用本发明中的组合物时几乎没有粉尘形成，痂块可以容易地筛选且不滞留在筛的表面，并且组合物的流动性与现有技术的组合物的流动性一样好。此外，保证了片剂的机械稳定性，甚至与现有技术相比还减少了压片机的磨损。

作为辅料的热解二氧化硅的痂块在本发明的组合物中的量优选是0.1至10重量％。

本发明的组合物还可以包含药学中常规使用的辅料，例如，填充剂如碳水化合物、糖醇、淀粉和淀粉衍生物；粘合剂例如明胶、纤维素、聚乙烯吡咯烷酮衍生物；崩解剂例如羧甲基纤维素、玉米淀粉和羧甲基淀粉钠；助流剂例如滑石或聚乙二醇；润滑剂和脱模剂例如硬脂酸镁或硬脂酸钙或硬脂酸。

例如在Ullmann′s Encyclopedia of Industrial Chemistry，Vol.A23，635ff页，第5版，1993中可以找到制备热解二氧化硅的方法.

通过随后用表面修饰剂的处理，也有可能使二氧化硅获得部分或完全疏水的表面。例如在DE-A 11 63 784，DE-A 196 16 781，DE-A 197 57 210或DE-A 44 02 370中可以找到与其相关的方法.

本发明的组合物也可以使用热解二氧化硅与SiO₂含量为90％的掺杂二氧化硅的混合物、与SiO₂含量为90％或更高的混合氧化物的混合物和/或与已疏水化的二氧化硅的混合物。

本发明的主题是基于热解制备的二氧化硅的痂块在药物组合物中的应用。

在本发明的实施方案中，经压制形成痂块的热解制备的二氧化硅的夯实密度(根据DIN EN ISO 787-11)可以为185至700g/l。

在本发明的优选实施方案中，夯实密度(根据DIN EN ISO787-11)可从为200至450g/l。

痂块是指在碾压过程中通过挤压原料形成的约为带状的中间体。在第二步中将其粉碎。

痂块的性质可以受加工参数的影响，例如提供的过程控制模式、压紧力、两辊之间的辊隙的宽度和由压辊转速的相应变化调节的压力保持时间。

压制被理解为不加入粘合剂的机械压缩。在本发明的具体实施方案中，痂块有规定的形状，其中可以通过筛分的方法来调节尺寸分布。

已经压制成本发明使用的痂块的热解制备的二氧化硅具有高输送稳定性。

可以通过将热解制备的二氧化硅预脱气或预压缩，将其压制成痂块，将痂块粉碎并任选地将得到的物质分选来制备已经压制成痂块且具有185至700g/l的夯实密度(根据DIN EN ISO787-11)的热解制备的二氧化硅。

图1显示了所述方法的示意图。

根据图1，在“预脱气”步骤中，通过已知的方法将热解制备的二氧化硅进行脱气或预压缩。如果使用非压缩热解制备的、任选地新制备的二氧化硅，则此步骤是必需的。

如果使用经预压缩的热解制备的二氧化硅，则预脱气步骤可以省略。

在“压制”步骤中，将预脱气的热解制备的二氧化硅压缩(压制)到期望的夯实密度。

压制后，将痂块粉碎。随后可以任选地将其进行分选或筛分。

可以将筛分过程中得到的细微成分返回到预脱气步骤中。

在预脱气中使用的原料可以是非压缩或预压缩的二氧化硅。

预脱气可以在输送到压制步骤之前或在输送到压制步骤的过程中进行。

在输送到压制步骤之前，可以通过烧结物质(如烧结金属)的管进行预脱气，其中在所述管中施加真空。

此外，预脱气还可以在螺杆输送器中进行，输送螺杆可以位于包括已施加真空的管的设备的下游。

在另一个实施方案中，螺杆输送器可以用作唯一的预脱气设备。

此外，还可以通过安装在已施加真空的管内部的螺杆输送器来进行预脱气。所述已施加真空的管可以包括烧结套例如烧结金属。

如果设备包括预脱气管例如已施加真空的管和位于下游的螺杆输送器，则在使用非压缩二氧化硅时可以在管中进行预脱气。

如果使用预压缩的二氧化硅，则同样可以在管中进行预脱气。此预脱气步骤也可以被省略。

如果仅用螺杆输送器进行预脱气，则必须使用预压缩的二氧化硅。

如果使用在已施加真空的管内部具有螺杆输送器的设备进行预脱气，则可以使用非压缩二氧化硅和预压缩二氧化硅。

此外，可以通过在过滤介质(例如布或烧结物质例如烧结金属、烧结塑料、烧结陶瓷或多孔玻璃)上过滤，并通过例如螺杆输送器或刮刀连续地除去滤渣来进行热解制备的二氧化硅的预脱气。在本发明的一个实施方案中，可以使用具有计量螺杆的烧结金属管。

此外，还可以通过沉积来进行预脱气，通过叠加振荡、声波或缓慢搅拌帮助粉碎固体桥接。

可以将亲水性的热解制备的二氧化硅或疏水性的热解制备的二氧化硅用作原料。

可以通过表面修饰的方法来制备疏水性的热解制备的二氧化硅。

表面修饰可使用以下的一个或多个化合物实现：

a)(RO)₃Si(C_nH_2n+1)和(RO)₃Si(C_nH_2n-1)类有机硅烷

R＝烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基

n＝1-20

b)R′_x(RO)_ySi(C_nH_2n+1)和R′_x(RO)_ySi(C_nH_2n-1)类有机硅烷

R＝烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基

R′＝烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基

R′＝环烷基

n＝1-20

x+y＝3

x＝1，2

y＝1，2

c)X₃Si(C_nH_2n+1)和X₃Si(C_nH_2n-1)类卤代有机硅烷

X＝氯、溴

n＝1-20

d)X₂(R′)Si(C_nH_2n+1)和X₂(R′)Si(C_nH_2n-1)类卤代有机硅烷

X＝氯、溴

R′＝烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基

R′＝环烷基

n＝1-20

e)X(R′)₂Si(C_nH_2n+1)和X(R′)₂Si(C_nH_2n-1)类卤代有机硅烷

X＝氯、溴

R′＝烷基，例如甲基、乙基，

R′＝环烷基、正丙基、异丙基、丁基

n＝1-20

f)(RO)₃Si(CH₂)_m-R′类有机硅烷

R＝烷基，如甲基、乙基、丙基

m＝0.1-20

R′＝甲基、芳基(例如，-C₆H₅、取代的苯基)

-C₄F₉、OCF₂-CHF-CF₃、-C₆F₁₃、-O-CF₂-CHF₂

-NH₂、-N₃、-SCN、-CH＝CH₂、-NH-CH₂-CH₂-NH₂、

N-(CH₂-CH₂-NH₂)₂

-OOC(CH₃)C＝CH₂

-OCH₂-CH(O)CH₂

-NH-CO-N-CO-(CH₂)₅

-NH-COO-CH₃、-NH-COO-CH₂-CH₃、-NH-(CH₂)₃Si(OR)₃

-S_X-(CH₂)₃Si(OR)₃，其中X＝1至10且R＝烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基，

-SH

-NR′R″R″′(R′＝烷基、芳基；R″＝H、烷基、芳基；R″′＝H、烷基、芳基、苄基、C₂H₄NR″″R″″″，其中R″″＝A、烷基且R″″′＝H、烷基)

g)(R″)_x(RO)_ySi(CH₂)_m-R′类有机硅烷

R″＝烷基x+y＝2

＝环烷基x＝1，2

y＝1，2

m＝0.1至20

R′＝甲基、芳基(例如-C₆H₅、取代的苯基)

-C₄F₉、-OCF₂-CHF-CF₃、-C₆F₁₃、-O-CF₂-CHF₂

-NH₂、-N₃、-SCN、-CH＝CH₂、-NH-CH₂-CH₂-NH₂、

-N-(CH₂-CH₂-NH₂)₂

-OOC(CH₃)C＝CH₂

-OCH₂-CH(O)CH₂

-NH-CO-N-CO-(CH₂)₅

-NH-COO-CH₃、-NH-COO-CH₂-CH₃、-NH-(CH₂)₃Si(OR)₃

-S_X-(CH₂)₃Si(OR)₃，其中X＝1至10且R＝甲基、乙基、丙基、丁基

-SH-NR′R″R″′(R′＝烷基、芳基；R″＝H、烷基、芳基；R″′＝H、烷基、芳、苄基、C₂H₄NR″″R″″′，其中R″″＝A、烷基和R″″′＝H、烷基)

h)X₃Si(CH₂)_m-R′类卤代有机硅烷

X＝氯、溴

m＝0.1-20

R′＝甲基、芳基(例如-C₆H₅、取代的苯基)

-C₄F₉、-OCF₂-CHF-CF₃、-C₆F₁₃、-O-CF₂-CHF₂

-NH₂、-N₃、-SCN、-CH＝CH₂、

-NH-CH₂-CH₂-NH₂

-N-(CH₂-CH₂-NH₂)₂

-OOC(CH₃)C＝CH₂

-OCH₂-CH(O)CH₂

-NH-CO-N-CO-(CH₂)₅

-NH-COO-CH₃、-NH-COO-CH₂-CH₃、-NH-(CH₂)₃Si(OR)₃

-S_X-(CH₂)₃Si(OR)₃、其中X＝1至10且R＝甲基、乙基、丙基、丁基

-SH

i)(R)X₂Si(CH₂)_m-R′类卤代有机硅烷

X＝氯、溴

R＝烷基，如甲基、乙基、丙基

m＝0.1-20

R′＝甲基、芳基(例如-C₆H₅、取代的苯基)

-C₄F₉、-OCF₂-CHF-CF₃、-C₆F₁₃、-O-CF₂-CHF₂

-NH₂、-N₃、-SCN、-CH＝CH₂、-NH-CH₂-CH₂-NH₂、

-N-(CH₂-CH₂-NH₂)₂

-OOC(CH₃)C＝CH₂

-OCH₂-CH(O)CH₂

-NH-CO-N-CO-(CH₂)₅

-NH-COO-CH₃、-NH-COO-CH₂-CH₃、-NH-(CH₂)₃Si(OR)₃，其中

R＝甲基、乙基、丙基、丁基

-S_X-(CH₂)₃Si(OR)₃，其中R＝甲基、乙基、丙基、丁基且X＝1至10

-SH

j)(R)₂X Si(CH₂)_m-R′类卤代有机硅烷

X＝氯、溴

R＝烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基

m＝0.1-20

R′＝甲基、芳基(例如-C₆H₅、取代的苯基)

-C₄F₉、-OCF₂-CHF-CF₃、-C₆F₁₃、-O-CF₂-CHF₂

-NH₂、-N₃、-SCN、-CH＝CH₂、-NH-CH₂-CH₂-NH₂、

-N-(CH₂-CH₂-NH₂)₂

-OOC(CH₃)C＝CH₂

-OCH₂-CH(O)CH₂

-NH-CO-N-CO-(CH₂)₅

-NH-COO-CH₃、-NH-COO-CH₂-CH₃、-NH-(CH₂)₃Si(OR)₃

-S_X-(CH₂)₃Si(OR)₃，其中X＝1至10且R＝甲基、乙基、丙基、丁基

-S_H

k)

类硅氮烷

R＝烷基

R′＝烷基、乙烯基

l)D3、D4、D5型环状聚硅氧烷，其中D3、D4和D5应理解为具有3、4或5个-O-Si(CH₃)₂-类单元的环状聚硅氧烷。

例如：八甲基环四硅氧烷＝D4

m)以下类型的聚硅氧烷或硅油

m＝0、1、2、3、……∞

n＝0、1、2、3、……∞

u＝0、1、2、3、……∞

Y＝CH₃、H、C_nH_2n+1  n＝1-20

Y＝Si(CH₃)₃，、Si(CH₃)₂H、

Si(CH₃)₂OH、Si(CH₃)₂(OCH₃)、

Si(CH₃)₂(C_nH_2n+1)n＝1-20

R＝烷基如C_nH_2n+1，其中n＝1至20、芳基如苯基和取代的苯基、(CH₂)_n-NH₂、H

R′＝烷基如C_nH_2n+1，其中n＝1至20、芳基如苯基和取代的苯基、(CH₂)_n-NH₂、H

R″＝烷基如C_nH_2n+1，其中n＝1至20、芳基如苯基和取代的苯基、(CH₂)_n-NH₂、H

R″′＝烷基如C_nH_2n+1，其中n＝1至20、芳基如苯基和取代的苯基、(CH₂)_n-NH₂、H

在一个实施方案中，预压缩的热解制备的二氧化硅可以被用作原料。

所使用的非压缩的热解制备的二氧化硅的夯实密度(根据DIN EN ISO787-11)可以小于50g/l，优选是20至30g/l。所使用的预压缩的热解制备的二氧化硅的夯实密度(根据DIN EN ISO 787-11)可以是50至190g/l，优选100至150g/l，其中预压缩的疏水性的热解制备的二氧化硅的夯实密度(根据DIN EN ISO 787-11)可以是90至120g/l。

在非压缩状态下，所使用的亲水性二氧化硅的夯实密度(根据DIN ENISO787-11)可以是小于50g/l，优选20至30g/l。

在预压缩状态下，亲水性二氧化硅的夯实密度(根据DIN EN ISO 787-11)可以是50至190g/l，优选100至150g/l。

在预压缩状态下，疏水性二氧化硅的夯实密度(根据DIN EN ISO 787-11)可以是50至190g/l，优选90至120g/l。

所使用的热解制备的二氧化硅的初级粒度可以是5至50nm且BET表面积是40至400m²/g，优选100至250m²/g。

所使用的热解制备的二氧化硅的含水量可以小于1重量％。

可以利用已知的方法和设备对热解制备的二氧化硅进行预压缩。例如可以使用US 4,325,686、US 4,877,595、US 3,838,785、US 3,742,566、US3,762,851、US 3,860,682中的设备。

在一个实施方案中，可以使用已通过根据EP 0280851 B1或US4,877,595中的压缩带过滤器的方法预压缩过的热解制备的二氧化硅。

例如，可以通过螺杆将热解制备的二氧化硅输送到压制步骤。

所述输送表示强制性地将热解制备的二氧化硅引导进入压制辊的辊隙中。如果不使用螺杆输送器，就必须使用预压缩的热解制备的二氧化硅。

如果使用螺杆输送器，则热解制备的二氧化硅不必须进行预压缩，这是因为预脱气在这里进行。

为了达到痂块的高堆密度，可以使用螺杆输送器和预压缩的热解制备的二氧化硅。

可以使用体积减少或螺距增加或直径减少的螺杆作为螺杆输送器。

螺杆输送器可以被装入已施加真空的管中。所述管可以包括烧结套。二氧化硅的预脱气在螺杆输送器中进行，同时二氧化硅被输送到辊隙中。

可以利用两个辊进行痂块的压制，两个辊中的一个可能具有脱气功能或者两个辊可能同时具有脱气功能。

特别地，可以使用两个压制辊，其可以是光滑的。压制辊也可以具有图案。图案(profile)可以仅在一个压制辊上存在或可以在两个压制辊上都存在。

图案可以包括与轴平行的棱纹(rib)。或者，其可以为以任何期望的形式排列的具有任何期望的形式的槽(凹陷)。

在另一个实施方案中，至少一个辊可以是真空辊。在所述实施方案中，辊可以覆盖有烧结金属。

为了实现脱气功能，可以用烧结金属制造辊，或者用过滤介质例如布覆盖辊。

如果可以利用辊来使热解制备的二氧化硅脱气，则可以将可以在螺杆输送器或进料管中进行的额外的预脱气省略。

如果利用辊进行预脱气，则所述辊可以具有光滑的表面或有图案的表面，可以在该表面仅轻微地施加棱纹以增加产物进入量。

在压制期间，应保证对热解制备的二氧化硅的均匀压缩，以得到具有均匀密度的痂块。

可以使用例如图2所示的设备进行压制。

根据图2，通过预压缩螺杆1将热解制备的二氧化硅引入两个辊3之间的室2，并在两个辊之间将其压成痂块。

也可以使用例如在文献DE AS 1807714中描述的设备来进行此方法。

在压制期间可以优选使用光滑辊以避免摩擦。此外，还可以使用一个或两个烧结物质(例如烧结金属或烧结陶瓷)辊，可以通过其进行脱气。

压制之后，将痂块粉碎。为此，可以使用筛分粒化机，其通过筛的网孔宽度来决定颗粒的大小。网孔尺寸可以是250μm至20mm。

为粉碎痂块，还可以使用具有两个反向旋转且其间具有规定的辊隙或齿状辊的辊的设备。

可以通过筛具、筛或分选器来对破碎的痂块进行分级。由此可以分离细微成分(小于200μm的颗粒)。

横流筛、逆流偏转筛等都可以用作筛具。

旋流分离器可以用作分选器。

根据本发明，可以将在分级过程中分离的细微成分(小于200μm的颗粒)回收至所述方法中。

含尘量的测定

含尘量根据DIN 55992-2进行测定。

测量之前，将已称量的待分析的热解制备的二氧化硅痂块引入处于下流管顶端的加料系统。在开始测量前，通过挡板将其下端封闭。下流管的末端是关闭的。在测量的开始，将该挡板打开特定的时间段，以使样品能够掉入下流管。当落下和碰撞下流管底部的时候，样品将粉尘释放到空气中。在下落过程中形成的空气流保证了粉尘在管中的均匀分布。然后悬浮物开始沉积。在下流管的下端，通过光度计传感器来测量由悬浮物所引起的消光。通过PC将沉积过程记录为时间的函数。在CIPACMT171量尘器中，将消光E(以％计)作为沉积时间的函数直接进行作图。在获自Lorenz的SP3量尘器的情况下，通过下列公式(公式1)计算粉尘指数SZ，并作为时间的函数作图。

$\mathrm{SZ}=1-\frac{\underset{1s}{\overset{30s}{\∫}}E\left(t\right)\mathrm{dt}-\underset{16s}{\overset{30s}{\∫}}E\left(t\right)\mathrm{dt}}{\underset{1s}{\overset{30s}{\∫}}E\left(t\right)\mathrm{dt}}$

粉尘指数是样品的微尘含量的测量。本文中将空气中的沉积速率小于1m/16s＝0.0625m/s的部分称为“微尘”。

图3显示了用来测定含尘量的设备的示意图。

在图4中，将本发明使用的压制成痂块的热解制备的二氧化硅的微尘含量与已经通过其他方法压缩的热解的二氧化硅的微尘含量进行了比较。

本发明所使用的二氧化硅的原料是按照EP 0280851 B1通过压缩带过滤器压缩的热解制备的二氧化硅。

图4显示了块状粉末或本发明使用的痂块的粒度分布和平均粒度的测量。其说明与EP 0 725037 A1的颗粒相比，本发明所使用的热解制备的二氧化硅痂块显著地更好地沉积并形成显著较少的粉尘。

图4还显示了微尘或悬浮粉尘含量的测量。其说明本发明所使用的痂块可以急剧减少悬浮粉尘的含量。在EP 075 037 A1的颗粒的情况下，很大部分含量的粉尘会保持悬浮极长的时间。

图5显示了EP 0 725 037 A1的多种颗粒的组合分布(Q-3分布)。这些颗粒均不具有120μm的平均粒度。该组中只有最大颗粒的大小在96至128μm。所占的比例小于11‰。

在激光衍射光谱中本发明所使用的X<250μm的痂块与EP0725037A1的颗粒具有相同的平均粒度。在两种情况下，其都是约35μm。

然而，本发明的痂块产生显著较少的粉尘。

通过使用网孔尺寸为500μm的筛来进行筛分粒化并随后在250μm的筛上进行筛分来制备痂块部分。筛分中X<250μm的部分是细料。粒度在250和500μm之间的部分是粗料。

图6显示了在粉碎和筛分后，在本发明中使用的被压制成痂块的颗粒形式的热解制备的二氧化硅。其具有有尖角的形式。

DE 19601415的颗粒具有球状的外形。

在优选实施方案中，本发明所使用的痂块具有200至300g/l的夯实密度。痂块具有必要的强度，从而不会在随后的步骤中再碎裂。然而，可以很容易地将其再分散。

此外，得到的痂块具有多孔性。

粉碎之后，即使不筛分或分级，本发明所使用的痂块也具有粉尘少的优点。

用ERWEKA 30进行测量，本发明所使用的痂块具有小于50N的团块硬度。

在粉碎之后本发明所使用的痂块不再含有粉尘。即使在进行处理、输送或存储过程中，本发明使用的痂块中也不再形成粉尘。压制成痂块的热解制备的二氧化硅在筛分之后不包含直径小于200μm的细微成分。

本发明使用的压制成痂块的热解制备的二氧化硅具有低含尘量，这对于所有应用而言都是有利的。可以将其添加到混合物中而不发生损失且不会引入粉尘。

压制成痂块的热解制备的二氧化硅不含有粘合剂。

本发明中使用的二氧化硅是粒度极细的种类。在本发明最优选的实施方案中，使用的二氧化硅是胶体二氧化硅。胶体二氧化硅是通过硅化合物例如四氯化硅的气相水解(例如在1110℃下)制备的亚微米热解硅石。产物本身是亚微米的、松散的、轻质的、疏松的、青白色的、无嗅和无味的无定形粉末，其可从许多商业来源获得，包括Cabot Corporation(商品名Cab-Osil)；Degussa，Inc.(商品名AEROSIL)；E.l.DuPont & Co.；和W.R.Grace & Co.。胶体二氧化硅又称作胶体硅石、热解硅石、轻质无水硅酸、硅酐和热解二氧化硅。通过改变制备方法来制备各商品等级的胶体二氧化硅。这些改变不影响硅石的含量、比重、折射率、颜色或无定形形式。然而，已知这些改变造成胶体二氧化硅产品的粒度、表面积和堆密度的变化。

本发明使用的二氧化硅的优选的表面积的范围为约50m²/gm至约500m²/gm。本发明使用的二氧化硅的优选的平均初级粒径的范围为约5nm至约50nm。然而，在商业的胶体二氧化硅产品中，这些颗粒不同程度地成块或聚集。本发明使用的二氧化硅的优选的堆密度的范围为约20g/l至约100g/l。

例如，商业渠道获得的胶体二氧化硅产品的BET表面积范围为约50±15m²/gm(AEROSIL OX50)至约400±20(Cab-O-Sil S-17)或390±40m²/gm(Cab-O-Sil EH-5)。商业渠道获得的粒度范围为7nm(例如，Cab-O-SilS-17或Cab-O-Sil EH-5)的公称粒径至40nm(AEROSIL OX50)的平均初级粒度。这些产品的密度范围为72.0±8g/l(Cab-O-Sil S-17)至36.8g/l(例如Cab-O-Sil M-5)。这些产品的4％水分散剂的pH值范围为3.5-4.5。

通过将挥发性的硅化合物通过喷嘴送入氢和空气的爆鸣气火焰中来制备作为原料的热解二氧化硅。在大多数情况下使用四氯化硅。在爆鸣气反应产生的水的影响下，该物质发生水解形成二氧化硅和盐酸。离开火焰后，二氧化硅进入所谓的凝结区，二氧化硅的初级颗粒和初级聚集物在这里凝聚成团。在旋风分离器中将在此阶段以气溶胶形式存在的产物与气态的伴生物质分离，然后用潮湿的热空气对其进行后处理。通过此方法可以将残余的盐酸含量降至0.025％以下。

也可以将基于热解制备的二氧化硅的颗粒物质(痂块)硅烷化。所述颗粒物质的碳含量优选是0.3到15.0重量％。可以使用卤代硅烷、烷氧基硅烷、硅氮烷和/或硅氧烷来进行硅烷化。

具体而言，以下物质可以用作卤代硅烷：

X＝Cl、Br

n＝1-20

X₂(R’)Si(C_nH_2n+1)类卤代有机硅烷

X＝Cl、Br

R’＝烷基

n＝1-20

X(R’)₂Si(C_nH_2n+1)类卤代有机硅烷

X＝Cl、Br

R’＝烷基

n＝1-20

X₃Si(CH₂)_m-R’类卤代有机硅烷

X＝Cl、Br

m＝0.1-20

R’＝烷基、芳基(例如-C₆H₅)

-C₄F₉、-OCF₂-CHF-CF₃、-C₆F₁₃、-O-CF₂-CHF₂

-NH₂、-N₃、-SCN、-CH＝CH₂、

-OOC(CH₃)C＝CH₂

-OCH₂-CH(O)CH₂

-NH-COO-CH₃、-NH-COO-CH₂-CH₃、-NH-(CH₂)₃Si(OR)₃

-S_x-(CH₂)₃Si(OR)₃

(R)X₂Si(CH₂)_m-R’类卤代有机硅烷

X＝Cl、Br

R＝烷基

m＝0.1-20

R’＝烷基、芳基(例如-C₆H₅)

-C₄F₉、-OCF₂-CHF-CF₃、-C₆F₁₃、-O-CF₂-CHF₂

-NH₂、-N₃、-SCN、-CH＝CH₂、

-OOC(CH₃)C＝CH₂

-OCH₂-CH(O)CH₂

-NH-COO-CH₃、-NH-COO-CH₂-CH₃、-NH-(CH₂)₃Si(OR)₃

-S_x-(CH₂)₃Si(OR)₃

(R)₂XSi(CH₂)_m-R’类卤代有机硅烷

X＝Cl、Br

R＝烷基

m＝0.1-20

R’＝烷基、芳基(例如-C₆H₅)

-C₄F₉、-OCF₂-CHF-CF₃、-C₆F₁₃、-O-CF₂-CHF₂

-NH₂、-N₃、-SCN、-CH＝CH₂、

-OOC(CH₃)C＝CH₂

-OCH₂-CH(O)CH₂

-NH-COO-CH₃、-NH-COO-CH₂-CH₃、-NH-(CH₂)₃Si(OR)₃

-S_x-(CH₂)₃Si(OR)₃

具体而言，以下物质可以用作烷氧基硅烷：

(RO)₃Si(C_nH_2n+1)类有机硅烷：

R＝烷基

n＝1-20

R’_x(RO)_ySi(C_nH_2n+1)类有机硅烷

R＝烷基

R’＝烷基

n＝1-20

x+y＝3

x＝1.2

y＝1.2

(RO)₃Si(CH₂)_m-R’类有机硅烷

R＝烷基

m＝0.1-20

R’＝烷基、芳基(例如-C₆H₅)

-C₄F₉、OCF₂-CHF-CF₃、-C₆F₁₃、-O-CF₂-CHF₂

-NH₂、-N₃、-SCN、-CH＝CH₂、

-OOC(CH₃)C＝CH₂

-OCH₂-CH(O)CH₂

-NH-COO-CH₃、-NH-COO-CH₂-CH₃、-NH-(CH₂)₃Si(OR)₃

-S_x-(CH₂)₃Si(OR)₃

(R”)_x(RO)_ySi(CH₂)_m-R’类有机硅烷

R”＝烷基

x+y＝2

x＝1.2

y＝1.2

R’＝烷基、芳基(例如-C₆H₅)

-C₄F₉、-OCF₂-CHF-CF₃、-C₆F₁₃、-O-CF₂-CHF₂

-NH₂、-N₃、-SCN、-CH＝CH₂、

-OOC(CH₃)C＝CH₂

-OCH₂-CH(O)CH₂

-NH-COO-CH₃、-NH-COO-CH₂-CH₃、-NH-(CH₂)₃Si(OR)₃

-S_x-(CH₂)₃Si(OR)₃

可以优选使用硅烷Si 108[(CH₃O)₃-Si-C₈H₁₇]三甲氧基辛基硅烷作为硅烷化试剂。

具体而言，以下物质可以用作硅氮烷：

下类硅氮烷：

R＝烷基

R’＝烷基、乙烯基

以及例如六甲基二硅氮烷。

具体而言，以下物质可以用作硅氧烷：

D3、D4、D5类环状聚硅氧烷，例如八甲基环四硅氧烷＝D4

下类聚硅氧烷和/或硅油：

R＝烷基、芳基、(CH₂)_n-NH₂、H

R’＝烷基、芳基、(CH₂)_n-NH₂、H

R”＝烷基、芳基、(CH₂)_n-NH₂、H

R”'＝烷基、芳基、(CH₂)_n-NH₂、H

Y＝CH₃、H、C_nH_2n+1，其中n＝1-20

Y＝Si(CH₃)₃、Si(CH₃)₂H

Si(CH₃)₂OH、Si(CH₃)₂(OCH₃)

Si(CH₃)₂(C_nH_2n+1)，其中n＝1-20

m＝0、1、2、3、……∞

n＝0、1、2、3、……∞

u＝0、1、2、3、......∞

可以通过用硅烷化试剂喷雾痂块来进行硅烷化，所述硅烷化试剂可以任选地溶于有机溶剂例如乙醇，随后在105至400℃的温度下将混合物热处理1至6小时。

另外一种痂块的硅烷化方法包括用气态形式的硅烷化试剂处理痂块，随后在200至800℃的温度下将混合物热处理0.5至6小时。热处理可以在有保护性气体例如氮气下进行。

可以用喷雾设备在可加热的混合器和干燥器中连续地或间歇地进行硅烷化。合适的仪器类型包括例如犁铧式混合器、板式干燥器、流化床干燥器或湍流层干燥器。

通过改变起始物质、喷雾条件、热处理和硅烷化，可以使痂块的物理化学参数例如比表面积、粒径分布、孔体积、夯实密度和硅烷醇基团浓度、孔分布和pH值在规定范围内变化。

本发明的一个目的是基于热解制备的二氧化硅的痂块在药物组合物中的应用。

因此，所述药物组合物可以以混悬剂、乳剂、气雾剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、栓剂、粘剂(stick)、散剂、局部用散剂、颗粒物质、片剂、锭剂、糖衣丸剂、薄膜包衣片剂、硬明胶胶囊剂、软明胶胶囊剂、挤出剂、微胶囊剂或微球剂的形式存在。

根据本发明，所述痂块可作为药物活性成分和/或辅料的助流剂。

本发明的另一个主题是包含基于热解制备的二氧化硅的痂块和至少一种药物活性成分的药物组合物。

本发明的药物组合物还可以包含至少一种药物辅料。

可以将二氧化硅痂块与任意的药物活性成分组合使用。以下通过举例进行说明：

α-蛋白酶抑制剂、阿巴卡韦、阿昔单抗、阿卡波糖、乙酰水杨酸、阿昔洛韦、腺苷、沙丁胺醇、阿地白介素、阿仑磷酸盐、阿夫唑嗪、阿洛司琼、阿普唑仑、阿替普酶、氨溴索、氨磷汀、胺碘酮、阿米舒必利(amisulprid)、氨氯地平、阿莫西林、安非他明、两性霉素、氨苄西林、安普那韦、阿那格雷、阿那曲唑、安克洛酶、抗血友病因子、抑肽酶、阿替洛尔、阿托伐他汀、阿托品、氮卓斯汀、阿奇霉素、苷菊环、巴尼地平、倍氯米松、贝那普利、苄丝肼、贝前列素、倍他米松、倍他洛尔、苯扎贝特、比卡鲁胺、红没药醇、比索洛尔、肉毒杆菌毒素、溴莫尼定、溴西泮、溴隐亭、布地奈德、布比卡因、安非他酮、丁螺环酮、布托啡诺、卡麦角林、卡泊三烯、降钙素、骨化三醇、樟脑、坎地沙坦、坎地沙坦酯、卡托普利、卡马西平、卡比多巴、卡铂、卡维地洛、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢西丁(cefaxitin)、头孢唑啉、头孢地尼、头孢吡肟、头孢克肟、头孢美唑、头孢哌酮、头孢替安、头孢唑兰(cefoxopran)、头孢泊肟、头孢丙烯、头孢他啶、头孢布烯、头孢曲松、头孢呋辛、塞来昔布、塞利洛尔、头孢氨苄、西立伐他汀、西替利嗪、氯霉素、西司他丁、西拉普利、西咪替丁、环丙贝特、环丙沙星、西沙必利、顺铂、西酞普兰、克拉霉素、克拉维酸、克林霉素、氯米帕明、氯硝西泮、可乐定、氯吡格雷、克霉唑、氯氮平、色甘酸、环磷酰胺、环孢霉素、环丙孕酮、达肝素、去铁胺、去氧孕烯、右旋安非他命、地西泮、双氯芬酸、去羟肌苷、毛地黄毒苷、地高辛、双氢麦角胺、地尔硫卓、白喉蛋白，白喉toxoxide、双丙戊酸、多巴酚丁胺、多西紫杉醇、多拉司琼、多奈哌齐、链道酶-α、多佐胺、多沙唑嗪、去氧氟尿苷、多柔比星、去氢孕酮、依卡倍特、依非韦伦、依那普利、依诺肝素、乙哌立松、依匹斯汀、表柔比星、埃替非巴肽、促红细胞生成素α、促红细胞生成素β、依那西普、乙炔雌二醇、依托度酸、依托泊苷、第八因子、泛昔洛韦、法莫替丁、法罗培南、非洛地平、非诺贝特、非诺多泮、芬太尼、非索非那定、非格司亭、非那雄胺、氟氧头孢、氟康唑、氟达拉滨、氟尼缩松、氟硝西泮、氟西汀、氟他胺、氟替卡松、氟伐他汀、氟伏沙明、促卵泡素α、促卵泡素β、福莫特罗、福辛普利、呋塞米、加巴喷丁、钆双胺、更昔洛韦、加替沙星、吉西他滨、孕二烯酮(gestoden)、格拉替雷(glatiramer)、格列本脲(glibenclamide)、格列美脲、格列甲嗪、格列本脲(glyburide)、戈舍瑞林、格拉司琼、灰黄霉素、乙型肝炎抗原、透明质酸、hycosin、双氢克尿塞、氢可酮、氢化可的松、氢吗啡酮、羟氯奎、hylan G-F20、布洛芬、异环磷酰胺、咪达普利、伊米苷酶、亚胺培南、免疫球蛋白、茚地那韦、吲哚美辛、因福利美、胰岛素、人胰岛素、赖脯胰岛素、门冬胰岛素、干扰素β、干扰素α、碘125、碘克沙醇、碘海醇、碘美普尔、碘普胺、碘佛醇、ioxoprolen、异丙托品、依普黄酮、厄贝沙坦、伊立替康、异山梨醇、异维甲酸、伊拉地平、伊曲康唑、氯氮卓钾、氯化钾、酮咯酸、酮替芬、百日咳疫苗、凝血因子IX、拉米夫定、拉莫三嗪、兰索拉唑、拉坦前列素、来氟米特、来格司亭、来曲唑、亮丙瑞林、左旋多巴、左氧氟沙星、左炔诺孕酮、左旋甲状腺素、利多卡因、利奈唑胺、赖诺普利、碘帕醇、氯碳头孢、氯雷他定、劳拉西泮、氯沙坦、洛伐他丁、赖氨酸乙酰水杨酸、马尼地平、甲钴胺、甲羟孕酮、甲地孕酮、美洛昔康、四烯甲萘醌、脑膜炎球菌疫苗、尿促性素(menotropine)、美罗培南、美沙拉嗪、美他沙酮、二甲双胍、哌甲酯、甲基泼尼松龙、美托洛尔、咪达唑仑、米利农、米诺环素、米氮平、米索前列醇、米托蒽醌、吗氯贝胺、莫达非尼、莫米松、孟鲁司特、吗尼氟酯、吗啡、莫西沙星、霉酚酸酯、萘丁美酮、那屈肝素、萘普生、那拉曲坦、奈法唑酮、奈非那韦、奈韦拉平、烟酸、尼卡地平、尼麦角林、硝苯地平、尼鲁米特、尼伐地平、尼莫地平、硝化甘油、尼扎替丁、炔诺酮、诺氟沙星、奥曲肽、奥氮平、奥美拉唑、昂丹司琼、奥利司他、奥司他韦、雌二醇、雌激素、奥沙利铂、奥沙普秦、奥索利酸、奥昔布宁、紫杉醇、帕利珠单抗、帕米膦酸(pamidronate)、胰脂肪酶、帕尼培南、泮托拉唑、扑热息痛、帕罗西汀、己酮可可碱、培高利特、苯妥英、吡格列酮、哌拉西林、吡罗昔康、普拉克索、普伐他汀、派唑嗪、普罗布考、孕酮、普罗帕酮、丙泊酚、丙氧芬、前列腺素、喹硫平、喹那普利、雷贝拉唑、雷洛昔芬、雷米普利、雷尼替丁、瑞格列奈、利血平、利巴韦林、利鲁唑、利培酮、利托那韦、利妥昔单抗、利伐司替明、利扎曲普坦、罗非昔布、罗匹尼罗、罗格列酮、沙美特罗、沙奎那韦、沙格司亭、舍雷肽酶、舍曲林、司维拉姆、西布曲明、西地那非、辛伐他汀、生长激素、索他洛尔、螺内酯、司他夫定、舒巴坦、磺胺乙二唑、磺胺甲噁唑、柳氮磺吡啶、舒必利、舒马普坦、他克莫司、他莫昔芬、坦洛新、三唑巴坦、替考拉宁、替莫普利、替莫唑胺、替奈普酶、替诺昔康、替普瑞酮、特拉唑嗪、特比萘芬、特布他林、破伤风类毒素、丁苯那嗪、四氢西泮、麝香草酚、噻加宾、替勃龙、替卡西林、噻氯匹定、噻吗洛尔、替罗非班、替扎尼定、托普霉素、烟酸生育酚酯、托特罗定、托吡酯、托泊替康、托拉塞米、曲马多、群多普利、曲妥珠单抗、曲安西龙、三唑仑、曲美布汀、甲氧苄啶、曲格列酮、托烷司琼、妥布特罗、乌诺前列酮、尿促卵泡素、伐昔洛韦、丙戊酸、缬沙坦、万古霉素、文拉法辛、维拉帕米、维替泊芬、氨己烯酸、长春瑞滨、长春西汀、维生素A、维生素D、维生素E、维生素K、伏格列波糖、华法林、扎鲁司特、扎莱普隆、扎那米韦、齐多夫定、佐米曲普坦、唑吡坦、佐匹克隆、营养油、必需脂肪酸、非必需脂肪酸、植物或动物来源的提取物、植物或动物来源的油、和它们的衍生物。

然而，应该理解药物活性成分也包括其他的物质，例如维生素、维生素原、必需脂肪酸、植物和动物来源的提取物和植物和动物来源的油。

适合的活性药物成分不受治疗种类的限制，且其可以是例如镇痛药、抗炎药、驱虫剂、抗心律不齐试剂、杀菌剂、抗病毒剂、抗凝血剂、抗抑郁剂、抗糖尿病药、抗癫痫药，抗真菌剂、抗痛风剂、抗高血压剂、抗疟药、抗偏头痛药、抗毒蕈碱剂、抗肿瘤药、勃起功能障碍改善剂、免疫抑制剂、抗原虫剂、抗甲状腺剂，抗焦虑药、镇静剂、安眠药、神经松弛剂、β-阻断剂、心力收缩剂、皮质激素、利尿剂、抗帕金森病药、胃肠药、组胺受体拮抗体、角质软化剂、脂类调节剂、抗心绞痛药、Cox-2抑制剂、白细胞三烯抑制剂、大环内酯、肌肉松弛药、抗骨质疏松药、减肥药、认知增强剂、抗尿失禁药、营养油、抗良性前列腺肥大药、必需脂肪酸、非必需脂肪酸、植物或动物来源的提取物、植物或动物来源的油、和其混合物。

多种治疗活性剂可与本发明结合使用。可以用于本发明组合物的治疗活性剂(例如药剂)包括水溶性和水不溶性的药物。所述治疗活性剂的实例包括抗组胺剂(例如茶苯海明、苯海拉明、氯苯那敏和马来酸右氯苯那敏)、镇痛药(例如阿斯匹林、可待因、吗啡、双氢吗啡、羟考酮等)、非甾类抗炎药(例如萘普生、双氯芬酸、吲哚美辛、布洛芬、舒林酸)、止吐药(例如甲氧氯普胺)、抗癫痫药(例如苯妥英、甲丙氨酯和硝西泮(nitrezepam))、血管扩张剂(例如硝苯地平、罂粟碱、地尔硫卓和尼卡地平(nicardirine))、止咳药和祛痰药(例如磷酸可待因)、平喘药(例如茶碱)、抗酸剂、抗痉挛药(例如阿托品、东莨菪碱)、抗糖尿病药(例如胰岛素)、利尿剂(例如利尿酸、苄氟噻嗪)、抗低血压药(例如普萘洛尔、可乐定)、抗高血压药(例如可乐定、甲基多巴)、支气管扩张药(例如沙丁胺醇)、甾类(例如氢化可的松、曲安西龙、泼尼松)、抗生素(例如四环素)、抗痔疮药、催眠药、精神药物、止泻药、粘液溶解药、镇静剂、解充血药、轻泻剂、维生素、兴奋剂(包括食欲抑制剂，例如苯丙醇胺)。以上的列表不是排他性的。

多种局部活性剂可与本文所述的新型赋形剂结合使用，且包括水溶性和水不溶性的制剂。虽然在一些情况下通过经由周围粘膜被吸收进入血液中的活性剂也可以具有全身活性，但是可以包含在本发明的控释制剂中的局部活性剂倾向于在使用环境(例如口腔)中发挥其作用。

局部活性剂包括抗真菌剂(例如两性霉素B、克霉唑、制霉菌素、酮康唑、咪康唑等)、抗生素(青霉素、头孢菌素、红霉素、四环素、氨基糖苷等)、抗病毒剂(例如阿昔洛韦、碘苷等)、口气清新剂(例如叶绿素)、止咳药(例如盐酸右美沙芬)、防龋齿化合物(例如金属的氟化物盐、单氟磷酸钠、氟化亚锡、氟化胺)、镇痛药(例如水杨酸甲酯、水杨酸等)、局部麻醉剂(例如苯佐卡因)、口腔杀菌剂(例如氯己定和其盐、己基间苯二酚、地喹氯铵、十六烷基氯化吡啶)、抗炎药(例如地塞米松、倍他米松、泼尼松、泼尼松龙、曲安西龙、氢化可的松等)、激素药(雌三醇)、抗斑块药(antiplaque agent)(例如氯己定和其盐、奥替尼啶，和麝香草酚的混合物、薄荷醇、水杨酸甲酯、桉树脑)、酸性还原剂(例如，缓冲剂例如磷酸氢二钾、碳酸钙、碳酸氢钠、氢氧化钠和氢氧化钾等)和牙齿脱敏剂(例如硝酸钾)。此列表不是排他性的。本发明的固体制剂也可以包括其他局部活性剂，例如调味剂和甜味剂。通常可以使用任何调味剂或食品添加剂如National Academy of Sciences的Cheimicals Used in Food Processing，pub 1274，63-258页中所述的那些调味剂或食品添加剂。

可以配制多种药用全身性活性剂，例如维生素、矿物、氨基酸、必需微量元素、激素和其拮抗剂、甾类、非甾类抗炎药、抗肿瘤药、抗原、抗组胺剂、神经药物，包括镇痛药、血管扩张剂、抗凝剂、抗微生物剂、抗病毒剂、抗真菌剂、杀寄生虫剂、重金属拮抗剂、调节消化道的局部活性药例如酶、抗酸剂、组胺拮抗剂、利尿剂和心血管药。

应理解本发明的组合物可以包含一种以上的活性药物物质，例如两种或更多种药物物质的组合。例如，本发明的组合物可以包含治疗有效剂量的屈螺酮和治疗有效剂量的雌激素。

本发明药物组合物的其他成分可以包括常规辅料，例如抗氧化剂、粘合剂、乳化剂、着色剂、成膜剂、填充剂、芳香物质、调味物质、胶凝剂、防腐剂、溶剂、油、粉末基质(powder base)、软膏基质(ointment base)、用于配制、补充和制备药物组合物的酸和盐、润滑剂、释放剂、栓剂基质(suppository base)、混悬稳定剂、甜味剂、泡腾气体、软化剂和代糖。

可以使用二氧化硅痂块的药物组合物也包括植物药物制剂和顺势疗法制剂。

本发明的药物组合物也可以包括控释活性成分的所谓的延迟剂型和储库(depot)剂型。此外，本发明的药物组合物也可以是治疗体系例如用于局部施用的治疗体系和透皮治疗体系的一部分。

在优选的实施方案中，基于热解硅酸的二氧化硅痂块作为用于改善药物活性成分和/或赋形剂和/或其混合物的流动的助流剂。因此，本发明也涉及上述二氧化硅痂块和至少一种这些物质的混合物。

本发明的成分可以固体、半固体、液体产品的形式使用。固体产品的形式为例如散剂、颗粒剂、片剂和填充胶囊剂。半固体产品的形式的实例是乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、糊剂和“软”凝胶胶囊剂。液体产品形式为例如混悬剂。其他合适的产品形式可以是例如栓剂和气雾剂。

术语“助流剂”也可以指二氧化硅痂块或其片段包覆固体颗粒物质。颗粒之间的吸引力减少，例如流动行为得到改善。

特别地，由热解硅酸形成的痂块能补充或代替已经在药物实践中应用多年的常规的热解硅酸。例如，热解硅酸痂块首先可以改进固体药物剂型的制备和性质。此外，它们可以有利地应用于挤出物的制备和代替例如其他已经应用的辅料，例如纤维素或聚合物。

与已知的非颗粒化的热解硅酸相比，基于热解制备的二氧化硅的痂块的优点主要是其非聚集行为、改进的流动性、更窄的且可确定的粒径分布和无尘处理。此外，由此制备的片剂具有与使用常规的高度分散的热解硅酸制备的片剂相同的机械稳定性和崩解行为。

下面将通过实施例更详细地描述本发明。

实施例

在本文中，首次将AEROSIL压制成痂块然后进行筛分粒化。使用随后筛分的精料部分。该精料部分的AEROSIL痂块晶粒尺寸小于250μm。

高度分散的热解硅酸如AEROSIL 200 Pharma或AEROSIL 200Pharma VV120在药剂生产中常被用作流动调节剂。通过添加少量AEROSIL，可以改进有效成分载体或辅料的流动行为并因此可以改进其与应用有关的性质例如其计量能力。Avicel PH-101是常用的微晶纤维素，通过加入少量的AEROSIL 200(例如0.5％)改进其了流动行为。筛分行为，以及主要的Avicel和AEROSIL的混合物筛余物是重要的与应用有关的性质。大的筛余物意味着不能使用自动称重、筛分和计量设备。为了检验这些AEROSIL痂块的颗粒与AEROSIL 200Pharma和AEROSIL 200Pharma VV 120的比较，研究了以下混合物的筛余物。

·PH-101无流动调节剂(零样本)

·PH-10199.5％+0.5％

200Pharma

·PH-10199.5％+0.5％

200VV Pharma

·

PH-10199.5％+0.5％

痂块250(x<250μm)

混合物的各成分在网孔尺寸为0.71mm的筛上直接称重。首先通过该筛对混合物进行筛选并因此稍微混合。随后用混合器(Turbula)在46rpm下将粉碎的混合物混合给定的时间(5、10、30、60分钟)。一般来说，团块在混合期间被粉碎，结果筛分能力通常随混合时间增加。经过上述时间后，将粉末通过0.315mm筛进行筛分并确定筛余物(重量％)。其作为混合时间的函数示于图8。

尽管纯Avicel完全穿过筛，但在AEROSIL 200 VV 120 Pharma和AEROSIL 200 Pharma的情况下，通过混合方法难以将团块粉碎。结果筛分能力相对较差。在真空压缩带过滤器上将AEROSIL 200 VV 120压缩到夯实密度为约120g/l。然而，筛分行为因此恶化。AEROSIL痂块将良好的筛分能力和倾倒(pouring)能力与低的粉尘形成相结合。因此，与AEROSIL 200Pharma和AEROSIL 200 VV 120 Pharma相比，它们有显著的与应用有关的优势。对于评价各种辅料如微晶纤维素(Avicel PH-101，FMBBiopolymers)、淀粉和乳糖单水合物(Tablettose，获自Meggle)的其它特征值而言、AEROSIL痂块略好于AEROSIL200Pharma或AEROSIL 200 VV120Pharma或与它们一样好。

作为流动调节剂，AEROSIL痂块显示出显著优于AEROPERL的活性。所述测量被称为休止角，并用来测定粉末的流动性质。休止角的值如下：仅Avicel：46.7°

Avicel+1％ VP AEROPERL 300Pharma：46.7°

Avicel+1％ 

颗粒500(250<x<500μm)：41.0°

Avicel+1％ 

颗粒250(x<250μm)：37.2°

3°的休止角差异被认为是显著的。与仅Avicel相比，AEROPERL未改进流动性。AEROPERL和AEROSIL痂块间近10°的差异是巨大的改进。

Claims (7)

1、基于热解制备的二氧化硅痂块在药物组合物中的应用。

2、如权利要求1所述的应用，其特征在于所述药物组合物以混悬剂、乳剂、气雾剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、栓剂、粘剂、散剂、局部用散剂、颗粒物质、片剂、锭剂、糖衣丸剂、薄膜包衣片剂、硬明胶胶囊剂、软明胶胶囊剂、挤出剂、微胶囊剂或微球剂的形式存在。

3、如权利要求1或2所述的应用，其特征在于痂块作为药物活性成分和/或辅料的助流剂。

4、包含基于热解制备的二氧化硅痂块和至少一种药物活性成分的药物组合物。

5、如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于其还包含至少一种药物辅料。

6、如权利要求4或5所述的药物组合物，其特征在于所述药物活性成分选自α-蛋白酶抑制剂、阿巴卡韦、阿昔单抗、阿卡波糖、乙酰水杨酸、阿昔洛韦、腺苷、沙丁胺醇、阿地白介素、阿仑磷酸盐、阿夫唑嗪、阿洛司琼、阿普唑仑、阿替普酶、氨溴索、氨磷汀、胺碘酮、阿米舒必利、氨氯地平、阿莫西林、安非他明、两性霉素、氨苄西林、安普那韦、阿那格雷、阿那曲唑、安克洛酶、抗血友病因子、抑肽酶、阿替洛尔、阿托伐他汀、阿托品、氮卓斯汀、阿奇霉素、苷菊环、巴尼地平、倍氯米松、贝那普利、苄丝肼、贝前列素、倍他米松、倍他洛尔、苯扎贝特、比卡鲁胺、红没药醇、比索洛尔、肉毒杆菌毒素、溴莫尼定、溴西泮、溴隐亭、布地奈德、布比卡因、安非他酮、丁螺环酮、布托啡诺、卡麦角林、卡泊三烯、降钙素、骨化三醇、樟脑、坎地沙坦、坎地沙坦酯、卡托普利、卡马西平、卡比多巴、卡铂、卡维地洛、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢西丁、头孢唑啉、头孢地尼、头孢吡肟、头孢克肟、头孢美唑、头孢哌酮、头孢替安、头孢唑兰、头孢泊肟、头孢丙烯、头孢他啶、头孢布烯、头孢曲松、头孢呋辛、塞来昔布、塞利洛尔、头孢氨苄、西立伐他汀、西替利嗪、氯霉素、西司他丁、西拉普利、西咪替丁、环丙贝特、环丙沙星、西沙必利、顺铂、西酞普兰、克拉霉素、克拉维酸、克林霉素、氯米帕明、氯硝西泮、可乐定、氯吡格雷、克霉唑、氯氮平、色甘酸、环磷酰胺、环孢霉素、环丙孕酮、达肝素、去铁胺、去氧孕烯、右旋安非他命、地西泮、双氯芬酸、去羟肌苷、毛地黄毒苷、地高辛、双氢麦角胺、地尔硫卓、白喉蛋白，白喉toxoxide、双丙戊酸、多巴酚丁胺、多西紫杉醇、多拉司琼、多奈哌齐、链道酶-α、多佐胺、多沙唑嗪、去氧氟尿苷、多柔比星、去氢孕酮、依卡倍特、依非韦伦、依那普利、依诺肝素、乙哌立松、依匹斯汀、表柔比星、埃替非巴肽、促红细胞生成素α、促红细胞生成素β、依那西普、乙炔雌二醇、依托度酸、依托泊苷、第八因子、泛昔洛韦、法莫替丁、法罗培南、非洛地平、非诺贝特、非诺多泮、芬太尼、非索非那定、非格司亭、非那雄胺、氟氧头孢、氟康唑、氟达拉滨、氟尼缩松、氟硝西泮、氟西汀、氟他胺、氟替卡松、氟伐他汀、氟伏沙明、促卵泡素α、促卵泡素β、福莫特罗、福辛普利、呋塞米、加巴喷丁、钆双胺、更昔洛韦、加替沙星、吉西他滨、孕二烯酮、格拉替雷、格列本脲、格列美脲、格列甲嗪、格列本脲、戈舍瑞林、格拉司琼、灰黄霉素、乙型肝炎抗原、透明质酸、hycosin、双氢克尿塞、氢可酮、氢化可的松、氢吗啡酮、羟氯奎、hylan G-F 20、布洛芬、异环磷酰胺、咪达普利、伊米苷酶、亚胺培南、免疫球蛋白、茚地那韦、吲哚美辛、因福利美、胰岛素、人胰岛素、赖脯胰岛素、门冬胰岛素、干扰素β、干扰素α、碘125、碘克沙醇、碘海醇、碘美普尔、碘普胺、碘佛醇、ioxoprolen、异丙托品、依普黄酮、厄贝沙坦、伊立替康、异山梨醇、异维甲酸、伊拉地平、伊曲康唑、氯氮卓钾、氯化钾、酮咯酸、酮替芬、百日咳疫苗、凝血因子IX、拉米夫定、拉莫三嗪、兰索拉唑、拉坦前列素、来氟米特、来格司亭、来曲唑、亮丙瑞林、左旋多巴、左氧氟沙星、左炔诺孕酮、左旋甲状腺素、利多卡因、利奈唑胺、赖诺普利、碘帕醇、氯碳头孢、氯雷他定、劳拉西泮、氯沙坦、洛伐他丁、赖氨酸乙酰水杨酸、马尼地平、甲钴胺、甲羟孕酮、甲地孕酮、美洛昔康、四烯甲萘醌、脑膜炎球菌疫苗、尿促性素、美罗培南、美沙拉嗪、美他沙酮、二甲双胍、哌甲酯、甲基泼尼松龙、美托洛尔、咪达唑仑、米利农、米诺环素、米氮平、米索前列醇、米托蒽醌、吗氯贝胺、莫达非尼、莫米松、孟鲁司特、吗尼氟酯、吗啡、莫西沙星、霉酚酸酯、萘丁美酮、那屈肝素、萘普生、那拉曲坦、奈法唑酮、奈非那韦、奈韦拉平、烟酸、尼卡地平、尼麦角林、硝苯地平、尼鲁米特、尼伐地平、尼莫地平、硝化甘油、尼扎替丁、炔诺酮、诺氟沙星、奥曲肽、奥氮平、奥美拉唑、昂丹司琼、奥利司他、奥司他韦、雌二醇、雌激素、奥沙利铂、奥沙普秦、奥索利酸、奥昔布宁、紫杉醇、帕利珠单抗、帕米膦酸、胰脂肪酶、帕尼培南、泮托拉唑、扑热息痛、帕罗西汀、己酮可可碱、培高利特、苯妥英、吡格列酮、哌拉西林、吡罗昔康、普拉克索、普伐他汀、派唑嗪、普罗布考、孕酮、普罗帕酮、丙泊酚、丙氧芬、前列腺素、喹硫平、喹那普利、雷贝拉唑、雷洛昔芬、雷米普利、雷尼替丁、瑞格列奈、利血平、利巴韦林、利鲁唑、利培酮、利托那韦、利妥昔单抗、利伐司替明、利扎曲普坦、罗非昔布、罗匹尼罗、罗格列酮、沙美特罗、沙奎那韦、沙格司亭、舍雷肽酶、舍曲林、司维拉姆、西布曲明、西地那非、辛伐他汀、生长激素、索他洛尔、螺内酯、司他夫定、舒巴坦、磺胺乙二唑、磺胺甲噁唑、柳氮磺吡啶、舒必利、舒马普坦、他克莫司、他莫昔芬、坦洛新、三唑巴坦、替考拉宁、替莫普利、替莫唑胺、替奈普酶、替诺昔康、替普瑞酮、特拉唑嗪、特比萘芬、特布他林、破伤风类毒素、丁苯那嗪、四氢西泮、麝香草酚、噻加宾、替勃龙、替卡西林、噻氯匹定、噻吗洛尔、替罗非班、替扎尼定、托普霉素、烟酸生育酚酯、托特罗定、托吡酯、托泊替康、托拉塞米、曲马多、群多普利、曲妥珠单抗、曲安西龙、三唑仑、曲美布汀、甲氧苄啶、曲格列酮、托烷司琼、妥布特罗、乌诺前列酮、尿促卵泡素、伐昔洛韦、丙戊酸、缬沙坦、万古霉素、文拉法辛、维拉帕米、维替泊芬、氨己烯酸、长春瑞滨、长春西汀、维生素A、维生素D、维生素E、维生素K、伏格列波糖、华法林、扎鲁司特、扎莱普隆、扎那米韦、齐多夫定、佐米曲普坦、唑吡坦、佐匹克隆、营养油、必需脂肪酸、非必需脂肪酸、植物或动物来源的提取物、植物或动物来源的油、和它们的衍生物。

7、如权利要求5或6所述的药物组合物，其特征在于所述药物辅料选自：抗氧化剂、粘合剂、乳化剂、着色剂、成膜剂、填充剂、胶凝剂、芳香物质、调味物质、防腐剂、溶剂、油、粉末基质、软膏基质、用于配制、补充和制备药物组合物的酸和盐、润滑剂、释放剂、栓剂基质、混悬稳定剂、甜味剂、泡腾气体、软化剂和代糖。

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