CN1582169A - 基于热解法生产的二氧化硅的颗粒材料在药物组合物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了基于热解法生产的二氧化硅的颗粒材料在药物组合物中的用途、该药物组合物本身，以及由该颗粒材料和至少一种选自药物活性成分和辅助物质的其它物质组成的吸附物，以及这种吸附物的生产。

Description

基于热解法生产的二氧化硅的颗粒材料在药物组合物中的用途
本发明涉及热解法硅酸的颗粒材料在药物组合物中的用途。就此而言，该颗粒材料具体用作药物活性成分和/或辅助物质的载体。
为了将活性成分转化成在所需使用点有效的适当制剂，除了实际活性成分外，药物组合物还含有多种其它组分，即所谓的辅助物质或辅剂。许多药物的问题是它们在水中的低溶解性，这导致不良的生物利用度，因而经常导致不足的功效。为了增加它们的溶解性，可以将它们吸附在具有高表面积的适当基质上。举例来说，热解法硅酸适合这种目的，其特征是高纯度以及与其它活性成分和辅助物质相比而言的惰性行为。它们还可逆地吸附多种药物。热解法硅酸相应于药典专著(Pharmocopoeia Monograph)中的高分散二氧化硅(例如欧洲药典专著第437卷)，并且可以在药物产品中无任何限制地使用。
举例来说，公知通过将炔雌醇施用于热解法硅酸，其释放速度可以显著增加(产品说明书“Pigments”No.19，Degussa AG)。例如，与水接触时，吸附在100毫克热解法硅酸(AEROSIL 200，Degussa AG)上的5.2毫克这种活性成分的吸附物释放大量活性成分，以至于形成过饱和溶液。等量的纯活性成分仅在振荡几天后才达到1.1mg/100ml的饱和平衡值。
很多其它的AEROSIL 200吸附物表现出改善的活性成分释放行为，例如灰黄霉素(H.Rupprecht，M.J.Biersack，G.Kindl，Koll.-ZZ.Polym.252(1974)415)、消炎痛、阿司匹林、磺胺乙二唑、利血平、氯霉素、奥索利酸、普罗布考和二氢氯噻嗪(D.C.Monkhouse，J.L.Lach，J.Pharm.Sci.，57(1968)2143)。另外，洋地黄毒甙-硅酸基质的特征在于与纯活性成分相比而言增加的生物利用度(H.Flasch，B.Asmussen，N.Heinz，Arzneim.-Forschung/Drug.Res.28(1978)326)。
除了改善微溶药物的生物利用度外，为了保护活性成分不受环境例如大气氧、光或湿气的影响，从而稳定它们，也可以使用诸如热解法硅酸的载体材料。举例来说，A.Y Gore等在J.Pharm.Sci.68(1979)197中描述了通过高分散硅酸稳定乙酰水杨酸使之免于水解。活性成分的靶向或延迟释放也可以通过吸附在载体上来实现。但是，热解法硅酸不仅对活性成分起载体的作用，而且还可以用于将液体或糊状活性成分转化成流动性粉末。在这一点上，将活性成分贮存在热解法硅酸聚集体的空隙体积中。由此生产的粉末可以被进一步加工成多种不同的药物形式，例如片剂、胶囊剂、软膏剂、乳膏或栓剂(产品说明书“Pigments”No.49，Degussa AG)。
热解法硅酸还可以在片剂、胶囊剂、栓剂、软膏剂和气雾剂中用作防结块剂、崩解加速剂、悬浮稳定剂和稠度调节剂。热解法硅酸作为药物辅助物质的其它可能用途在Technical Information Leaflet No.1237“AEROSIL 200 Pharma-A versatile excipient for thepharmaceutical industry”，Degussa AG中描述。
但是，迄今为止在药物制剂中使用热解法硅酸还具有一些缺点。例如，加工期间形成大量粉尘，这需要复杂且昂贵的处理程序。此外，可获得的热解法硅酸具有相对低的堆密度和夯实密度(tampeddensity)，因此对于运输和贮存而言体积大。另外，热解法硅酸和药物的可获得的吸附物由于取决于其加工的非常宽的粒径分布而经常具有不足的流动性和未知的活性成分释放行为。
用沉淀硅酸或二氧化硅凝胶来代替热解法硅酸仅在有限的范围内是可能的，因为它们的纯度通常不足。除了相对高的盐和水含量外，细菌污染不能可靠地排除，因为这些产品一般在低于100℃的温度下生产。
因此，本发明的目的是提供一种用于药物组合物的辅助物质，它不表现出上述缺点，并且还满足制药工业对纯度和产品安全性的严格要求。
该目的通过在药物组合物中使用基于热解法生产的二氧化硅的颗粒材料来实现。本发明还提供含有基于热解法生产的二氧化硅的颗粒材料和至少一种药物活性成分的药物组合物。另外，本发明涉及由基于热解法生产的二氧化硅的颗粒材料和至少一种选自药物活性成分和辅助物质的其它物质组成的吸附物，并涉及这种吸附物的生产。
优选地，基于热解法生产的二氧化硅的颗粒材料具有10-120μm的平均粒径和40-400m2/g的BET法测比表面积(根据DIN 66 131，使用氮气测定)。
优选地，该二氧化硅颗粒材料表现出下面的物理化学特性数据，它们如EP PS 0 725 037中所述测定：
孔体积：0.5-2.5ml/g
孔径分布：小于5％的总孔体积具有小于5nm的孔径，其余为中孔和大孔
pH值：        3.6-8.5
夯实密度：    220-700g/l。
适用于本发明的颗粒材料及其生产举例来说在EP OS 0 727 037中描述。
优选地，该颗粒材料可以表现出中孔和大孔，中孔体积占总体积的10-80％。该颗粒材料的粒径分布优选为80体积％大于8μm并且80体积％小于96μm。小于5μm的孔的比例在本发明的优选实施方案中至多为总孔体积的5％。
举例来说，根据本发明使用的颗粒材料可以如下生产：在水中分散热解法生产的二氧化硅，优选是通过火焰水解而从四氯化硅生产的二氧化硅，接着将颗粒材料喷雾干燥并且任选地在150-1100℃的温度下热处理1-8小时。
水分散体优选具有5-25重量％，更优选5至约19.9重量％的二氧化硅浓度。喷雾干燥可以在200-600℃的温度下进行，其中可以使用转盘喷雾器或喷嘴喷雾器。该颗粒材料的热处理可以在固定床条件下，例如在箱式炉中，以及在流化床条件下，例如在旋转管式干燥器中进行。
用作起始材料的热解法二氧化硅由通过喷嘴将挥发性硅化合物加入氢气和空气的爆鸣气火焰中而生产。大多数情况中使用四氯化硅。该物质在爆鸣气反应中产生的水的影响下水解，形成二氧化硅和盐酸。在离开火焰后，二氧化硅进入所谓的凝结区，在那里二氧化硅初始颗粒和初始聚集体聚结。在这一阶段以气溶胶形式存在的产物在旋风分离器中与气态伴生物质分离，然后用湿热空气进行后处理。通过该过程残留的盐酸含量可以降低到0.025％以下。
基于热解法生产的二氧化硅的颗粒材料还可以被硅烷化。该颗粒材料的碳含量优选为0.3-15.0重量％。卤化的硅烷化物(silante)、烷氧基硅烷、硅氮烷和/或硅氧烷可以用于硅烷化。
具体地说，下面的物质可以用作卤化硅烷：
X3Si(CnH2n+1)型卤化有机硅烷
X＝Cl，Br
n＝1-20
X2(R′)Si(CnH2n+1)型卤化有机硅烷
X＝Cl，Br
R′＝烷基
n＝1-20
X(R′)2Si(CnH2n+1)型卤化有机硅烷
X＝Cl，Br
R′＝烷基
n＝1-20
X3Si(CH2)m-R′型卤化有机硅烷
X＝Cl，Br
m＝0.1-20
R′＝烷基、芳基(例如-C6H5)
-C4F9，-OCF2-CHF-CF3，-C6F13，-O-CF2-CHF2
-NH2，-N3，-SCN，-CH＝CH2，
-OOC(CH3)C＝CH2
-OCH2-CH(O)CH2
Figure A0282193500111
-NH-COO-CH3，-NH-COO-CH2-CH3，-NH-(CH2)3Si(OR)3
-Sx-(CH2)3Si(OR)3
(R)X2Si(CH2)m-R′型卤化有机硅烷
X＝Cl，Br
R＝烷基
m＝0.1-20
R′＝烷基、芳基(例如-C6H5)
-C4F9，-OCF2-CHF-CF3，-C6F13，-O-CF2-CHF2
-NH2，-N3，-SCN，-CH＝CH2，
-OOC(CH3)C＝CH2
-OCH2-CH(O)CH2
-NH-COO-CH3，-NH-COO-CH2-CH3，-NH-(CH2)3Si(OR)3
-Sx-(CH2)3Si(OR)3
(R)2X Si(CH2)m-R′型卤化有机硅烷
X＝Cl，Br
R＝烷基
m＝0.1-20
R′＝烷基、芳基(例如-C6H5)
-C4F9，-OCF2-CHF-CF3，-C6F13，-O-CF2-CHF2
-NH2，-N3，-SCN，-CH＝CH2，
-OOC(CH3)C＝CH2
-OCH2-CH(O)CH2
-NH-COO-CH3，-NH-COO-CH2-CH3，-NH-(CH2)3Si(OR)3
-Sx-(CH2)3Si(OR)3
具体地说，下面的物质可以用作烷氧基硅烷：
(RO)3Si(CnH2n+1)型有机硅烷
R＝烷基
n＝1-20
R′x(RO)ySi(CnH2n+1)型有机硅烷
R＝烷基
R′＝烷基
n＝1-20
x+y＝3
x＝1.2
y＝1.2
(RO)3Si(CH2)m-R′型有机硅烷
R＝烷基
m＝0.1-20
R′＝烷基、芳基(例如-C6H5)
-C4F9，OCF2-CHF-CF3，-C6F13，-O-CF2-CHF2
-NH2，-N3，-SCN，-CH＝CH2，
-OOC(CH3)C＝CH2
-OCH2-CH(O)CH2
Figure A0282193500122
-NH-COO-CH3，-NH-COO-CH2-CH3，
-NH-(CH2)3Si(OR)3，-Sx-(CH2)3Si(OR)3
(R″)x(RO)ySi(CH2)m-R′型有机硅烷
R″＝烷基
x+y＝2
x＝1.2
y＝1.2
 R′＝烷基、芳基(例如-C6H5)
-C4F9，-OCF2-CHF-CF3，-C6F13，-O-CF2-CHF2
-NH2，-N3，-SCN，-CH＝CH2，
-OOC(CH3)C＝CH2
-OCH2-CH(O)CH2
Figure A0282193500131
-NH-COO-CH3，-NH-COO-CH2-CH3，
-NH-(CH2)3Si(OR)3，-Sx-(CH2)3Si(OR)3
硅烷Si 108[(CH3O)3-Si-C8H17]三甲氧基辛基硅烷可以优选地用作硅烷化试剂。
具体地说，下面的物质可以用作硅氮烷：
型硅氮烷
R＝烷基1
R′＝烷基、乙烯基
以及例如六甲基二硅氮烷。
具体地说，下面的物质可以用作硅氧烷：
D3、D4、D5型环状聚硅氧烷，例如八甲基环四硅氧烷＝D4
型聚硅氧烷和/或硅氧烷油
R＝烷基、芳基、(CH2)n-NH2，H
R′＝烷基、芳基、(CH2)n-NH2，H
R′＝烷基、芳基、(CH2)n-NH2，H
R′＝烷基、芳基、(CH2)n-NH2，H
Y＝CH3，H，CnH2n+1，其中n＝1-20
Y＝Si(CH3)3，Si(CH3)2H
Si(CH3)2OH，Si(CH3)2(OCH3).
Si(CH3)2(CnH2n+1)其中n＝1-20
m＝0，1，2，3，…φ
n＝0，1，2，3，…φ
u＝0，1，2，3，…φ
硅烷化可以如下进行：用硅烷化试剂喷雾该颗粒材料，该硅烷化试剂可以任选地溶解在有机溶剂，例如乙醇中，然后在105-400℃的温度下热处理该混合物1-6小时。
硅烷化颗粒材料的另一方法涉及用蒸汽形式的硅烷化试剂处理该颗粒材料，然后在200-800℃的温度下热处理混合物0.5-6小时。热处理可以在保护气体，例如氮气下进行。
硅烷化可以在可加热的混合器和带有喷涂装置的干燥器中连续或间歇地进行。适当类型的装置包括例如犁铧混合器、多层干燥器、流化床干燥器或湍流层干燥器。
颗粒材料的物理化学参数，例如比表面、粒径分布、孔体积、夯实密度和硅烷醇基浓度、孔分布和pH值可以通过改变起始物质、喷涂条件、热处理和硅烷化而在规定限度内变化。
热解法二氧化硅颗粒材料可以根据本发明以任何适当的固体、半固体或液体药物形式来使用，优选用于口服和/或局部施用，例如混悬剂、乳剂、气雾剂、软膏剂、乳膏、凝胶剂、糊剂、栓剂、贴剂(stick)、散剂、局部用散剂、颗粒剂、片剂、锭剂、糖衣丸剂、薄膜包衣片剂、硬明胶胶囊剂、软明胶胶囊剂、压出物(extrudate)、微囊剂或微球。特别优选是固体药物形式，例如散剂、颗粒剂、片剂和胶囊剂。在本发明的范围内，表述“药物组合物”还覆盖用于生产颗粒剂、片剂、胶囊剂、混悬剂、干软膏剂和干滴剂的前体和中间体。这些前体和中间体举例来说也可以是粉末、颗粒材料或压出物的形式。
生产固体、半固体或液体药物形式的方法是公知的，并且在许多涉及药学技术的出版物和教科书中描述，例如参见K.H.Bauer，K.-H.Frmming，C.Führer，Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie，6thEdition，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart 1999。
该二氧化硅颗粒材料可以与任意药物活性成分组合使用。下面的药物可以作为实例提及：α-蛋白酶抑制剂、阿巴卡韦、阿昔单抗、阿卡波糖、乙酰水杨酸、无环鸟苷、腺苷、舒喘宁、阿地白介素、阿仑磷酸盐、阿夫唑嗪、阿洛司琼、阿普唑仑、阿替普酶、溴环己胺醇、氨磷汀、乙胺碘呋酮、氨磺必利、氨氯地平、阿莫西林、安非他明、两性霉素、氨苄西林、安泼那韦、阿那格雷、阿那曲唑、安克洛酶、抗血友病因子、抑肽酶、氨酰心安、阿托伐他汀、阿托品、氮卓斯汀、阿奇毒素、甘菊环、巴尼地平、倍氯米松、贝那普利、苄丝肼、贝前列素、倍他米松、倍他索洛尔、苯扎贝特、比卡鲁胺、没药醇、比索洛尔、肉毒毒素、溴莫尼定、溴基安定、溴麦角环肽、布地缩松、丁哌卡因、丁氨苯丙酮、丁螺环酮、布托啡诺、卡麦角林、卡泊三烯、降血钙素、钙三醇、樟脑、坎地沙坦、环庚塞坎地沙坦、甲巯丙脯酸、酰胺咪嗪、卡比多巴、卡铂、卡维地洛、氯头孢菌素、头孢羟氨苄、cefaxitin、头孢唑啉、头孢地尼、头孢吡肟、头孢克肟、头孢美唑、氧哌羟苯唑头、噻乙胺唑头孢菌素、头孢唑兰、头孢泊肟、头孢丙烯、头孢他啶、头孢布烯、头孢曲松、头孢氨呋肟、塞来考昔、塞利洛尔、先锋霉素IV、西立伐他汀、西替利嗪、氯霉素、西司他汀、西拉普利、甲腈咪胍、环丙贝特、环丙沙星、西沙必利、顺氯氨铂、西酞普兰、克拉霉素、克拉布兰酸、氯林肯霉素、氯米帕明、氯硝西泮、可乐宁、氯吡格雷、克霉唑、氯氮平、色甘酸钠、环磷酰胺、环孢霉素、环丙氯地孕酮、达肝素、去铁敏、去氧孕烯、右旋苯丙胺、安定、双氯芬酸、去羟肌苷、毛地黄毒苷、地高辛、二氢麦角胺、地尔硫卓、白喉蛋白、白喉toxoxide、双丙戊酸钠、多巴酚丁胺、多西他赛、多拉司琼、多奈哌齐、链道酶-α、多佐胺、多沙唑嗪、去氧氟尿苷、阿霉素、地屈孕酮、依卡倍特、依法韦仑、依那普利、依诺肝素、乙哌立松、依匹斯汀、表柔比星、依替巴肽、红细胞生成素-α、红细胞生成素-β、依那西普、炔雌醇、依托度酸、依托泊苷、凝血因子III、泛昔洛韦、法莫替丁、法罗培南、非洛地平、非诺贝特、非诺多泮、芬太尼、非索非那定、非格司亭、非那雄胺、氟氧头孢、氟康唑、氟达拉滨、氟尼缩松、氟硝西泮、费洛克汀、氟他胺、氟替卡松、氟伐他汀、氟伏沙明、促滤泡素-α、促滤泡素-β、福莫特罗、福辛普利、腹安酸、加巴喷丁、钆双胺、更昔洛韦、加替沙星、吉西他滨、孕二烯酮、格拉默、优降糖、格列美脲、格列甲嗪、优降糖、戈舍瑞林、格拉司琼、灰黄霉素、乙型肝炎抗原、透明质酸、hycosin、双氢克尿塞、氢可酮、氢化可的松、氢吗啡酮、羟氯奎、欣维可、布洛芬、异环磷酰胺、咪达普利、伊米苷酶、亚胺培南、免疫球蛋白、茚地那韦、消炎痛、英夫利昔单抗、胰岛素、人胰岛素、赖脯胰岛素、胰岛素类似物(insulinaspart)、干扰素β、干扰素α、碘125、碘克沙醇、碘海醇、碘美普尔、碘普胺、碘佛醇、、异丙托铵、依普黄酮、厄贝沙坦、伊立替康、异山梨醇、异维A酸、伊拉地平、伊曲康唑、氯氮卓钾、氯化钾、酮咯酸、甲哌噻庚酮、百日咳菌苗、凝血因子IX、拉米夫定、拉莫三嗪、兰索拉唑、拉坦前列素、来氟米特、来格司亭、来曲唑、醋酸亮丙瑞林、左旋多巴、左氧氟沙星、左炔诺孕酮、左旋甲状腺素、利多卡因、利奈唑胺、赖诺普利、lopamidol、氯碳头孢、氯雷他定、氯羟安定、氯沙坦、洛弗斯特丁、赖氨酸乙酰水杨酸、马尼地平、甲钴胺、甲羟孕酮、甲地孕酮、美洛昔康、四烯甲萘醌、脑膜炎球菌疫苗、尿促性素、美罗培南、5-氨基水杨酸、美他沙酮、二甲双胍、哌甲酯、甲泼尼龙、美托洛尔、咪达唑仑、米力农、二甲胺四环素、米氮平、迷索前列醇、米托蒽醌、吗氯贝胺、莫达非尼、莫米松、孟鲁司特、吗尼氟酯、吗啡、莫西沙星、麦考酚酸酯、萘丁美酮、那屈肝素、萘普生、那拉曲坦、奈法唑酮、那非那韦、奈韦拉平、烟酸、硝吡胺甲酯、麦角溴烟酯、硝苯吡啶、尼鲁米特、尼伐地平、尼莫地平、硝酸甘油、尼扎替丁、炔诺酮、诺氟沙星、奥曲肽、奥氮平、奥美拉唑、昂丹司琼、奥利司他、奥塞米韦、雌二醇、雌激素、奥沙利铂、奥沙普秦、奥索利酸、奥昔布宁、紫杉醇、帕利珠单抗、帕米磷酸酯、胰脂肪酶、帕尼培南、泮托拉唑、4-乙酰氨基酚、帕罗西汀、己酮可可碱、培高利特、苯妥英、匹格列酮、哌拉西林、吡罗昔康、普拉克索、帕伐他汀、派唑嗪、普罗布考、黄体酮、丙胺苯丙酮、异丙酚、丙氧吩、前列腺素、喹硫平、喹那普利、雷贝拉唑、雷洛昔芬、雷米普利、甲胺呋硫、瑞格列奈、利血平、病毒唑、利鲁唑、利哌利酮、利托那韦、利妥昔单抗、利凡斯的明、利扎曲坦、罗非考昔、罗平尼咯、罗西格列酮、沙美特罗、沙奎那韦、沙莫司亭、舍雷肽酶、舍曲林、司维拉姆、西布曲明、昔多芬、辛伐他汀、促生长素抑制素、心得怡、螺甾内酯、司他夫定、舒巴克坦、磺胺乙基噻二唑、磺胺甲基异噁唑、柳氮磺吡啶、硫苯酰胺、舒马曲坦、他克莫司、它莫西芬、坦索罗辛、他佐巴坦、替考拉宁、替莫普利、替莫唑胺、替奈普酶、替诺昔康、替普瑞酮、特拉唑嗪、特比萘芬、间羟叔丁肾上腺素、破伤风类毒素、丁苯那嗪、四氢安定、麝香草酚、硫加宾、替勃龙、羧噻吩青霉素、噻氯匹啶、噻吗洛尔、替罗非班、替扎尼定、托普霉素、生育酚烟酸盐、托特罗定、托吡酯、托泊替康、托拉塞米、反胺苯环醇、群多普利、曲妥单抗、醋酸去炎松、三唑苯二氮、曲美布汀、甲氧苄氨嘧啶、曲格列酮、tropisetrone、叔丁氯喘通、乌诺前列酮、urofollitropine、伐昔洛韦、丙戊酸、缬沙坦、万古霉素、文拉法辛、异搏定、维替泊芬、氨己烯酸、长春瑞滨、长春西汀、伏格列波糖、杀鼠灵、扎鲁司特、扎来普隆、扎那米韦、叠氮胸苷、佐米曲坦、唑吡坦、吡嗪哌酯，以及它们的衍生物。但是，药物活性成分还被理解成包括其它物质，例如维生素、前维生素、必需脂肪酸、植物和动物源提取物，以及植物和动物源油。
该药物组合物的其它组分可以包括常规辅助物质，举例来说如抗氧化剂、粘合剂、乳化剂、着色剂、成膜剂、填充剂、芳香剂、矫味剂、胶凝剂、防腐剂、溶剂、油、散剂基质、软膏剂基质、用于药物组合物的配方、补充和生产的酸和食盐、润滑剂、脱模剂、栓剂基质、悬浮稳定剂、甜味剂、泡腾气体、软化剂和糖代用品。
植物药物制剂和顺势疗法制剂也包括在使用该二氧化硅颗粒材料的药物组合物中。
根据本发明的药物组合物还可以包括具有控释活性成分的所谓延迟和
Figure A0282193500181
药物形式。另外，根据本发明的药物组合物还可以是治疗系统的一部分，例如用于局部施用的治疗系统和经皮治疗系统。
在优选的实施方案中，该基于热解法硅酸的二氧化硅颗粒材料用作药物活性成分和/或辅助物质的载体。因此，本发明还涉及上述二氧化硅颗粒材料与至少一种这些物质的吸附物。
本发明说明书中使用的术语“吸附物”不仅包括物质在二氧化硅表面上的吸附，而且包括物质在孔中的吸附，以及“掺入”空隙体积中。术语“吸附物”还可以意指二氧化硅颗粒材料或其碎片涂覆该材料的固体颗粒或液滴。在后者情况下，颗粒和/或液滴间的吸引力被降低，并且举例来说流动行为得到改善和/或液滴的聚并得到防止。
原则上，二氧化硅颗粒材料可以用作任何适当的药物活性成分或者辅助物质的载体，但是优选是含有上述活性成分和辅助物质和/或它们的混合物的吸附物。药物辅助物质优选吸附在二氧化硅颗粒材料的芳香物质、矫味剂或着色剂上。芳香物质和矫味剂可以是天然的，即植物或动物源的，以及合成的，即全合成或半合成源的。
植物芳香物质包括精油和香树脂。可以提到的动物芳香物质的实例包括麝香、香猫香、海狸香和龙涎香。全合成芳香物质包括那些本性具有有芳香原型的，以及抽象想象(pure fantasy)组合物。半合成芳香物质被理解为是那些可以从天然香料中分离，然后化学转化的物质。
另外，着色剂可以是天然的或者合成的着色剂，以及有机或无机化合物。
从热解法硅酸形成的颗粒材料特别适合于用作以下物质的载体：
·其释放行为通过应用高表面积载体物质而改善，例如在微溶于水的物质的情况中；
·其释放行为太快，例如在延迟配方的情况中；
·它是液体或糊状的，因此举例来说难以计量和/或处理；
·举例来说因为熔点太低，其加工困难；
·其流动行为不足以进一步加工，例如以生产片剂和胶囊剂；
·它易挥发；
·它对外部条件，例如大气氧、光、湿气、酸(胃液)或碱(肠液)敏感。
以这种方式可以稳定多种活性物质，举例来说例如乙酰水杨酸、阿托品、甘菊环、没药醇、樟脑、氯霉素；氢化可的松及其衍生物，举例来说例如氢化可的松-17-戊酸盐、前列腺素、麝香草酚；(前)维生素及其衍生物，举例来说例如维生素A和E；不饱和脂肪酸，具体而言为必需脂肪酸，举例来说例如 亚麻酸、油酸、廿碳五烯酸和廿二碳六烯酸；动物和植物源提取物及动物和植物源油，举例来说例如鱼油、月见草油、琉璃苣油、穗醋栗籽油和鳕鱼肝油。
释放行为可以通过施涂于从热解法硅酸形成的颗粒材料而得到改善的微溶物质举例来说包括消炎痛、磺胺乙基噻二唑、利血平、灰黄霉素、普罗布考和奥索利酸。另外，自身易溶的物质，例如二氢氯噻、氯霉素和乙酰水杨酸的释放行为可以以这种方式被进一步改善。
用常规方法难于加工或者根本不能加工的活性成分的实例是布洛芬，尤其是S-布洛芬，其熔点仅为52℃。由于低熔点，除了作为本发明的吸附物外，制粒方法几乎不可行。另外，例如在压片期间烧结的物质与该二氧化硅颗粒材料形成在本发明的优选的吸附物。
吸附物中该物质与该二氧化硅颗粒材料的定量比可以根据该物质的性质和终产品要满足的要求来按需要选择。但是，每100克该二氧化硅颗粒材料优选使用0.001-200克该物质，特别优选10-150克该物质。
为了在该二氧化硅颗粒材料上施涂和/或吸附所需的活性成分和/或辅助物质，可以使用各种方法。根据本发明用以生产吸附物的示例方法包括下列步骤：
(a)熔化要被吸附的一种或多种选自药物活性成分和辅助物质的物质，或后者在溶剂中的分配物，即溶解、悬浮或乳化；
(b)混合基于热解法生产的二氧化硅的颗粒材料与步骤(a)的混合物；及
(c)任选地除去溶剂。
术语“溶剂”也包括几种不同溶剂的混合物。还应当理解，室温下已经为液体的物质可以不用事先加工而直接用于步骤(b)中的混合，因为在此情况下已经发生“熔化过程”。混合步骤(b)可以通过例如使用喷涂的方法将步骤(a)中的混合物添加到二氧化硅颗粒材料中，或者相反来实施。在两种情况中，添加可以一次进行或者分批进行。步骤(b)中混合的持续时间首先取决于要被吸附到硅酸表面上的物质的吸附行为。如果存在溶剂，步骤(a)和步骤(b)可以在溶剂凝固点和沸点之间的温度下进行。在步骤(c)中除去可能存在的过量溶剂，优选地在高温和/或减压下除去。
步骤(c)中溶剂的去除还可以通过喷雾干燥或流化床干燥来实行，同时进行成型。在含有颗粒材料的熔化情况中，成型过程可以适当地包括挤压。
但是，从热解法硅酸形成的颗粒材料也可以用于药物组合物的生产，而不用同时用作载体和/或吸附剂。在此情况下，它们特别地可以补充或取代已经在药学实践中使用多年的常规热解法硅酸。举例来说，热解法硅酸颗粒材料首先可以改善固体药物形式的生产和性质。另外，它们可以有利地用于压出物的生产，并且举例来说来代替其它既定的辅助物质，例如纤维素或聚合物。
与公知的非颗粒热解法硅酸相比，基于热解法生产的二氧化硅的颗粒材料的优点首先在于更高的堆密度和夯实密度、改善的流动性、更窄的粒径分布，以及无尘加工。另外，由其生产的片剂具有更高的机械稳定性和改善的崩解行为。
现在在实施例的辅助下更详细地描述本发明。
参考例A和B：生产基于热解法生产的二氧化硅的颗粒材料
将均商购自Degussa AG的热解法生产的二氧化硅AEROSIL 90和AEROSIL 300用作起始化合物。
将该热解法生产的二氧化硅分散在完全去离子的水中。关于这方面，使用根据转子/定子原理操作的分散装置。喷雾干燥所形成的混悬剂。使用滤器或旋风分离器进行终产品的沉积。喷雾干燥颗粒材料的热处理在马弗炉中进行。
生产参数在表1中给出。
                    表1
参考例 A  B
起始SiO2 AEROSIL 90 AEROSIL 300
喷雾干燥数据H2O量(kg)SiO2量(kg)雾化设备操作温度(℃)废气温度(℃)沉积 1001.51-物质喷嘴358105滤器 10010圆盘380105滤器
物理化学数据BET法测比表面积(m2/g)粒径d50(μm)夯实体积(g/l)pH值含碳量％ 87252584.7- 27927.928.94.6-
实施例1a和1b：
含有乙酸维生素E的SiO2颗粒材料
将50.0克在参考例A和B中从AEROSIL 90(实施例1a)和AEROSIL 300(实施例1b)中生产的颗粒材料分别放在高的600毫升容积的烧杯中，并且在搅拌下使用刮刀分批加入50.0克乙酸维生素E(购自BASF)。两种颗粒材料均快速地吸附油状液体，不形成任何粉尘并且不产生静电荷。全部量的乙酸维生素E可以在10分钟内得到加工。然后，将干混合物筛分通过具有0.75目宽的筛子并且使之静置过夜。
根据Degussa AG的Technical Information Leaflet“Pigments”No.31“AEROSIL zur Verbesserung des Flieβverhaltens pulverfrmigerSubstanzen”所描述的内容来测定流动得分(flow score)和振动锥高(shaking cone height)。根据DIN Norm 66131测定堆密度和夯实密度。数据总结于表2中。
比较例1a * -c *：非颗粒热解法SiO2(AEROSIL 90、200和300，Degussa AG)上的乙酸维生素E
在高的600毫升容积的烧杯中放入50.0克AEROSIL 90(比较例1a*)、AEROSIL 300(比较例1b*)和AEROSIL 200(比较例1c*)，并且在搅拌下使用刮刀分批加入50.0克乙酸维生素E(购自BASF)。热解法二氧化硅非常慢地吸附油状物质，产生大量粉尘并且产生静电荷。大约需要2小时的时间来掺入全部量的乙酸维生素E。然后，与实施例一样，将干混合物筛分并使之静置过夜。
根据实施例1测定流动得分、振动锥高、堆密度和夯实密度，并且也列于表2中。
                       表2
      实施例          比较例
1a 1b 1a* 1b* 1c*
使用的SiO2 AEROSIL90粒状 AEROSIL300粒状 AEROSIL90 AEROSIL300 AEROSIL200
流动得分 1 1 5-6 5 4-5
振动锥高(cm) 1.35 1.20 3.00 2.90 4.50
堆密度(g/l) 431 454 227 158 160
夯实密度(g/l) 500 568 290 215 222
SiO2颗粒材料上吸附物的流动得分和振动锥高(实施例1a和1b)表明两种产物都具有非常好的流动行为。比较例的所有三种吸附物均表现出不好的流动行为。另外，堆密度和夯实密度是低的，而且不足以用于多种应用。
实施例2a和2b：含有乙酸维生素E(SiO2颗粒材料)的硬明胶胶囊
使用胶囊填充装置(Simplex型，Raebiger)，用来自实施例1的乙酸维生素E吸附物填充尺寸1的硬明胶胶囊(Scherer，空重71-78毫克)。平均胶囊重量(随意选择的20个胶囊的平均值)与重量的标准偏差一起包括在表3中。
比较例2a * -c *：含有乙酸维生素E(非颗粒SiO2)的硬明胶胶囊
按实施例2中所述，用比较例1*的乙酸维生素E吸附物填充硬明胶胶囊。结果表示在表3中。
                              表3
实施例 比较例
2a 2b 2a* 2b* 2c*
使用的SiO2 AEROSIL90粒状 AEROSIL300粒状 AEROSIL90 AEROSIL300 AEROSIL200
胶囊重量(mg) 271 284 165 110 139
相对标准偏差(％) 0.9 1.2 7.9 4.2 8.1
在实施例2中生产的胶囊具有显著高于比较例2*中胶囊的重量，并且因此含有更多的活性成分。另外，在实施例2中，胶囊重量的相对标准偏差明显小于比较例2*的。胶囊重量的均匀性是所有药典的重要要求。
实施例3：含有乙酰水杨酸的SiO2颗粒材料和由其生产的硬明胶胶囊
向60克乙酰水杨酸(Caelo)在500毫升丙酮中的溶液中加入30克在参考例B中生产的由AEROSIL 300组成的颗粒材料，并将所得混合物在室温下用磁力搅拌器搅拌2小时。然后，在40℃温度水浴的旋转蒸发仪中完全蒸除丙酮，并且在干燥箱中于45℃下将所得固体干燥2小时，然后使之在干燥器中静置过夜。将产物筛分通过0.75的筛子，然后表征并进一步加工。根据实施例2的程序用产物填充硬明胶胶囊。分析数据总结于表4中。
比较例3 *：在非颗粒化热解法SiO2上的乙酰水杨酸
与实施例3相似地实施比较例3。使用AEROSIL 300代替AEROSIL 300颗粒材料。分析数据也示于表4中。
                         表4
实施例 实施例3 比较例3*
使用的SiO2 AEROSIL 300粒状 AEROSIL 300
振动锥高(cm) 1.6 1.7
堆密度(g/l) 347 323
夯实密度(g/l) 454 410
平均胶囊重量(mg) 232 224
胶囊重量的标准偏差(％) 1.65 2.6
用AEROSIL 300颗粒材料生产的乙酰水杨酸吸附物(实施例3)比用AEROSIL 300生产的产物(比较例3*)具有更好的流动性和更高的堆密度和夯实密度。实施例3中的平均胶囊重量也相应地高于比较例3*中的。
实施例4：乙酰水杨酸片剂(SiO2颗粒材料)
根据表5中的配方，使用实施例3的产物生产片剂。
                              表5
起始物质 商品名，生产商 每600毫克片剂的量(mg) 含量(重量％)
乙酰水杨酸吸附物 来自实施例3 500.00 83.33
粉末纤维素 ELCEMA P100(Rettenmaier) 62.2 10.4
玉米淀粉 玉米淀粉(Caelo) 30.00 5.00
硬脂酸 硬脂酸(Merck) 6.00 1.00
高分散二氧化硅 AEROSIL  200(Degussa AG) 1.8 0.3
为了制备200克批料，以特定顺序称重粉末起始材料，精确度为0.01克，并且在密封的1000毫升宽颈玻璃烧瓶中手工混合。将混合物筛分通过具有0.75目宽的筛子，再加到已经使用的玻璃烧瓶中，并且用Turbula混合器(Bachofen)在设定的平均速度下匀化5分钟(阶段3)。与实施例1相似地表征所得的粉末混合物。
然后，使用偏心压力机(EKO，Korsch，冲头尺寸11毫米，具有小平面的平冲头)将该混合物压成片剂。调节基质的填充和压力机的上冲头压力，以形成具有约600毫克重量和约100N断裂硬度的片剂。
片剂表征如下：
·磨损/脆性：使用磨损试验机(Erweka，TA 3型)在125次旋转后测量10片片剂的轧辊磨损和落差磨损(falling wear)。测量试验前后的片重差异。
·崩解：使用崩解试验机(Erweka，ZT 31型，在振动篮上)测定6片片剂在37℃水中的崩解时间。
·在所有情况下，使用半自动硬度测试仪(Erweka，TBH 30MD)测量10片片剂的片剂硬度。
·在所有情况下，使用分析天平确定20片片剂的平均片重和标准偏差。
分析数据列于表6中。
比较例4*：乙酰水杨酸片剂(非颗粒SiO2)
与实施例4相似，使用相同的机械设备从比较例3*的产物开始生产乙酰水杨酸片剂，并且表征。分析数据列于表6中。
                         表6
实施例4 比较例4*
使用的SiO2 AEROSIL 300粒状 AEROSIL 300
振动锥(cm) 1.8 1.9
堆密度(g/l) 390 367
磨损(％) 1.0 1.3
崩解 ＜1 11
硬度(N) 105 90
平均片重(mg) 604 532
片重标准偏差(％) 0.5 0.8
与比较例4*相比，实施例4中的粉末混合物更易流动，并且具有更高的堆密度。实施例4的片剂在机械上比比较例4*的片剂更稳定，崩解更快速，并且具有更高的片重，以及更小的重量标准偏差。
实施例5：对乙酰氨基酚片剂(SiO2颗粒材料)
从表7中的配方开始，与实施例4相似，使用来自参考例B的AEROSIL 300颗粒材料生产对乙酰氨基酚片剂。分析数据列于表8中。
                            表7
起始物质 称重的量(g) 浓度(重量％)
对乙酰氨基酚 166.60  83.3
微晶纤维素(Unitab 101F) 25.60  12.8
玉米淀粉 6.00  3.0
硬脂酸镁 0.20  0.1
AEROSIL 300颗粒 1.60  0.8
比较例5 *：对乙酰氨基酚片剂(非颗粒SiO2)
与实施例5相似，使用非颗粒AEROSIL 300生产对乙酰氨基酚片剂。分析数据同样列于表8中。
                      表8
实施例5 比较例5*
使用起始粉末的振动锥高(cm) 1.9  1.7
片剂磨损(％) 2.8  2.6
片剂崩解(s) 10  ＜10
片剂硬度(N) 63.6  65.6
片重(mg) 600.5  614.3
当使用AEROSIL 300颗粒材料(实施例5)代替非颗粒AEROSIL300(比较例5*)时，得到具有更高机械稳定性、更快速崩解和更高片重的片剂。另外，用于压片的粉末混合物更易流动(更小的振动锥高)。

Claims (14)

1、基于热解法生产的二氧化硅的颗粒材料在药物组合物中的用途。
2、根据权利要求1的用途，其特征在于该颗粒材料具有10-120μm的平均粒径和40-400m2/g的BET法测比表面积(根据DIN 66 131，使用氮气测定)。
3、根据权利要求1或2的用途，其特征在于该药物组合物以下列形式存在：混悬剂、乳剂、气雾剂、软膏剂、乳膏、凝胶剂、糊剂、栓剂、贴剂、散剂、局部用散剂、颗粒材料、片剂、锭剂、糖衣丸剂、薄膜包衣片剂、硬明胶胶囊剂、软明胶胶囊剂、压出物、微囊剂或微球。
4、根据权利要求1-3之一的用途，其特征在于该颗粒材料用作药物活性成分和/或辅助物质的载体。
5、含有基于热解法生产的二氧化硅的颗粒材料和至少一种药物活性成分的药物组合物。
6、根据权利要求5的药物组合物，其特征在于该颗粒材料具有10-120μm的平均粒径和40-400m2/g的BET法测比表面积(根据DIN66 131，使用氮气测定)。
7、根据权利要求5或6的药物组合物，其特征在于它进一步含有至少一种药物辅助物质。
8、根据权利要求5-7之一的药物组合物，其特征在于该药物活性成分选自：
α-蛋白酶抑制剂、阿巴卡韦、阿昔单抗、阿卡波糖、乙酰水杨酸、无环鸟苷、腺苷、舒喘宁、阿地白介素、阿仑磷酸盐、阿夫唑嗪、阿洛司琼、阿普唑仑、阿替普酶、溴环己胺醇、氨磷汀、乙胺碘呋酮、氨磺必利、氨氯地平、阿莫西林、安非他明、两性霉素、氨苄西林、安泼那韦、阿那格雷、阿那曲唑、安克洛酶、抗血友病因子、抑肽酶、氨酰心安、阿托伐他汀、阿托品、氮卓斯汀、阿奇毒素、甘菊环、巴尼地平、倍氯米松、贝那普利、苄丝肼、贝前列素、倍他米松、倍他索洛尔、苯扎贝特、比卡鲁胺、没药醇、比索洛尔、肉毒毒素、溴莫尼定、溴基安定、溴麦角环肽、布地缩松、丁哌卡因、丁氨苯丙酮、丁螺环酮、布托啡诺、卡麦角林、卡泊三烯、降血钙素、钙三醇、樟脑、坎地沙坦、环庚塞坎地沙坦、甲巯丙脯酸、酰胺咪嗪、卡比多巴、卡铂、卡维地洛、氯头孢菌素、头孢羟氨苄、cefaxitin、头孢唑啉、头孢地尼、头孢吡肟、头孢克肟、头孢美唑、氧哌羟苯唑头、噻乙胺唑头孢菌素、头孢唑兰、头孢泊肟、头孢丙烯、头孢他啶、头孢布烯、头孢曲松、头孢氨呋肟、塞来考昔、塞利洛尔、先锋霉素IV、西立伐他汀、西替利嗪、氯霉素、西司他汀、西拉普利、甲腈咪胍、环丙贝特、环丙沙星、西沙必利、顺氯氨铂、西酞普兰、克拉霉素、克拉布兰酸、氯林肯霉素、氯米帕明、氯硝西泮、可乐宁、氯吡格雷、克霉唑、氯氮平、色甘酸钠、环磷酰胺、环孢霉素、环丙氯地孕酮、达肝素、去铁敏、去氧孕烯、右旋苯丙胺、安定、双氯芬酸、去羟肌苷、毛地黄毒苷、地高辛、二氢麦角胺、地尔硫卓、白喉蛋白、白喉toxoxide、双丙戊酸钠、多巴酚丁胺、多西他赛、多拉司琼、多奈哌齐、链道酶-α、多佐胺、多沙唑嗪、去氧氟尿苷、阿霉素、地屈孕酮、依卡倍特、依法韦仑、依那普利、依诺肝素、乙哌立松、依匹斯汀、表柔比星、依替巴肽、红细胞生成素-α、红细胞生成素-β、依那西普、炔雌醇、依托度酸、依托泊苷、凝血因子III、泛昔洛韦、法莫替丁、法罗培南、非洛地平、非诺贝特、非诺多泮、芬太尼、非索非那定、非格司亭、非那雄胺、氟氧头孢、氟康唑、氟达拉滨、氟尼缩松、氟硝西泮、费洛克汀、氟他胺、氟替卡松、氟伐他汀、氟伏沙明、促滤泡素-α、促滤泡素-β、福莫特罗、福辛普利、腹安酸、加巴喷丁、钆双胺、更昔洛韦、加替沙星、吉西他滨、孕二烯酮、格拉默、优降糖、格列美脲、格列甲嗪、优降糖、戈舍瑞林、格拉司琼、灰黄霉素、乙型肝炎抗原、透明质酸、hycosin、双氢克尿塞、氢可酮、氢化可的松、氢吗啡酮、羟氯奎、欣维可、布洛芬、异环磷酰胺、咪达普利、伊米苷酶、亚胺培南、免疫球蛋白、茚地那韦、消炎痛、英夫利昔单抗、胰岛素、人胰岛素、赖脯胰岛素、胰岛素类似物、干扰素β、干扰素α、碘125、碘克沙醇、碘海醇、碘美普尔、碘普胺、碘佛醇、、异丙托铵、依普黄酮、厄贝沙坦、伊立替康、异山梨醇、异维A酸、伊拉地平、伊曲康唑、氯氮卓钾、氯化钾、酮咯酸、甲哌噻庚酮、百日咳菌苗、凝血因子IX、拉米夫定、拉莫三嗪、兰索拉唑、拉坦前列素、来氟米特、来格司亭、来曲唑、醋酸亮丙瑞林、左旋多巴、左氧氟沙星、左炔诺孕酮、左旋甲状腺素、利多卡因、利奈唑胺、赖诺普利、lopamidol、氯碳头孢、氯雷他定、氯羟安定、氯沙坦、洛弗斯特丁、赖氨酸乙酰水杨酸、马尼地平、甲钴胺、甲羟孕酮、甲地孕酮、美洛昔康、四烯甲萘醌、脑膜炎球菌疫苗、尿促性素、美罗培南、5-氨基水杨酸、美他沙酮、二甲双胍、哌甲酯、甲泼尼龙、美托洛尔、咪达唑仑、米力农、二甲胺四环素、米氮平、迷索前列醇、米托蒽醌、吗氯贝胺、莫达非尼、莫米松、孟鲁司特、吗尼氟酯、吗啡、莫西沙星、麦考酚酸酯、萘丁美酮、那屈肝素、萘普生、那拉曲坦、奈法唑酮、那非那韦、奈韦拉平、烟酸、硝吡胺甲酯、麦角溴烟酯、硝苯吡啶、尼鲁米特、尼伐地平、尼莫地平、硝酸甘油、尼扎替丁、炔诺酮、诺氟沙星、奥曲肽、奥氮平、奥美拉唑、昂丹司琼、奥利司他、奥塞米韦、雌二醇、雌激素、奥沙利铂、奥沙普秦、奥索利酸、奥昔布宁、紫杉醇、帕利珠单抗、帕米磷酸酯、胰脂肪酶、帕尼培南、泮托拉唑、4-乙酰氨基酚、帕罗西汀、己酮可可碱、培高利特、苯妥英、匹格列酮、哌拉西林、吡罗昔康、普拉克索、帕伐他汀、派唑嗪、普罗布考、黄体酮、丙胺苯丙酮、异丙酚、丙氧吩、前列腺素、喹硫平、喹那普利、雷贝拉唑、雷洛昔芬、雷米普利、甲胺呋硫、瑞格列奈、利血平、病毒唑、利鲁唑、利哌利酮、利托那韦、利妥昔单抗、利凡斯的明、利扎曲坦、罗非考昔、罗平尼咯、罗西格列酮、沙美特罗、沙奎那韦、沙莫司亭、舍雷肽酶、舍曲林、司维拉姆、西布曲明、昔多芬、辛伐他汀、促生长素抑制素、心得怡、螺甾内酯、司他夫定、舒巴克坦、磺胺乙基噻二唑、磺胺甲基异噁唑、柳氮磺吡啶、硫苯酰胺、舒马曲坦、他克莫司、它莫西芬、坦索罗辛、他佐巴坦、替考拉宁、替莫普利、替莫唑胺、替奈普酶、替诺昔康、替普瑞酮、特拉唑嗪、特比萘芬、间羟叔丁肾上腺素、破伤风类毒素、丁苯那嗪、四氢安定、麝香草酚、硫加宾、替勃龙、羧噻吩青霉素、噻氯匹啶、噻吗洛尔、替罗非班、替扎尼定、托普霉素、生育酚烟酸盐、托特罗定、托吡酯、托泊替康、托拉塞米、反胺苯环醇、群多普利、曲妥单抗、醋酸去炎松、三唑苯二氮、曲美布汀、甲氧苄氨嘧啶、曲格列酮、tropisetrone、叔丁氯喘通、乌诺前列酮、urofollitropine、伐昔洛韦、丙戊酸、缬沙坦、万古霉素、文拉法辛、异搏定、维替泊芬、氨己烯酸、长春瑞滨、长春西汀、伏格列波糖、杀鼠灵、扎鲁司特、扎来普隆、扎那米韦、叠氮胸苷、佐米曲坦、唑吡坦、吡嗪哌酯，以及它们的衍生物。
9、根据权利要求7或8的药物组合物，其特征在于该药物辅助物质选自：
抗氧化剂、粘合剂、乳化剂、着色剂、成膜剂、填充剂、胶凝剂、芳香物质、矫味剂、防腐剂、溶剂、油、散剂基质、软膏剂基质、用于药物组合物的配方、补充和生产的酸和盐、润滑剂、脱模剂、栓剂基质、悬浮稳定剂、甜味剂、泡腾气体、软化剂和糖代用品。
10、基于热解法生产的二氧化硅的颗粒材料和至少一种选自药物活性成分和辅助物质的其它物质的吸附物。
11、根据权利要求10的吸附物，其特征在于该颗粒材料具有10-120μm的平均粒径和40-400m2/g的BET法测比表面积(根据DIN66 131，使用氮气测定)。
12、根据权利要求10或11的吸附物，其特征在于该药物活性成分选自权利要求8中所述的活性成分。
13、根据权利要求10-12之一的吸附物，其特征在于该药物辅助物质选自权利要求9中所述的辅助物质。
14、根据权利要求10-13之一的吸附物的制备方法，所述方法包括下列步骤：
(a)熔化要被吸附的一种或多种选自药物活性成分和辅助物质的物质，或其在溶剂中的分散物；
(b)混合该基于热解法生产的二氧化硅的颗粒材料与得自步骤(a)的混合物；及
(c)任选地除去溶剂。
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