CN106177913A - 治疗和/或预防巴金森氏症痴呆的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明揭示一包含有头孢曲松(ceftriaxone)与红血球生成素(erythropoietin)的组合物，可被用来治疗和/或预防巴金森氏症痴呆(Parkinson’s disease dementia,PDD)。
Description
技术领域
本发明是有关于使用一包含有头孢曲松(ceftriaxone)与红血球生成素(erythropoietin)的组合物来治疗和/或预防巴金森氏症痴呆(Parkinson’s disease dementia,PDD)。
背景技术
痴呆症可依据脑部受到影响的位置而被区分为下面2大类型：(1)皮质痴呆症(cortical dementia)：例如，阿兹海默氏症(Alzheimer’s disease,AD)、路易氏体痴呆(dementia with Lewy body,DLB)以及额颞叶痴呆症(Frontal-temporal dementia,FTD)等；以及(2)皮质下痴呆症(subcortical dementia)：例如，巴金森氏症痴呆(Parkinson’sdisease dementia,PDD)以及杭丁顿氏舞蹈症(Huntington’s disease,HD)等。
巴金森氏症(Parkinson’s disease,PD)是一种常见的神经退化性疾病(neurodegenerative disease)，它的临床症状包括静态性震颤(resting tremor)、僵硬(rigidity)、运动迟缓(bradykinesia)以及体势不稳(postural instability)，而它的病理机制可能与在黑质体致密区(substantia nigra pars compacta,SNc)中的多巴胺神经元(dopaminergic neuron)的退化以及路易氏体(Lewy body)的产生有关联。带有巴金森氏症的病患除了会出现主要的运动症状(cardinal motor symptoms)外，有大约25-50％的病患还会发展出认知功能损伤(impairments of cognitive function)而导致痴呆症(dementia)[也就是巴金森氏症痴呆(Parkinson’s disease dementia,PDD)]。带有巴金森氏症痴呆的病患所具有的认知功能损伤包括注意力(attention)、工作记忆(workingmemory)、执行功能(executive function)、建构能力(constructional abilities)以及视觉空间功能(visuospatial function)的损伤。另一方面，在神经病理学(neuropathological)上，带有巴金森氏症痴呆的病患额外地具有在外侧腹侧盖区(lateral ventral tegmental area)的A10多巴胺神经元(A10dopaminergic neuron)、前脑基底部(basal forebrain)的Ch4胆碱能神经元(Ch4cholinergic neuron)以及海马回的胆碱乙酰转移酶(hippocampal cholineacetyltransferase)活性上的缺失(Hall H.et al.(2014),Brain,137:2493-2508)。
已有许多研究探讨带有阿兹海默氏症或巴金森氏症痴呆的病患在神经心理(neuropsychological)上的差异，特别是认知功能损伤的模式。例如，初始的记忆丧失(primacy of memory loss)是阿兹海默氏症的典型症状，但不是巴金森氏症痴呆的典型症状。而注意力、动机(motivation)以及存取与操作知识(accessing and manipulatingknowledge)的干扰(disturbance)以及心理动作缓慢(psychomotor slowing)皆是巴金森氏症痴呆的典型症状(Song I.U.et al.(2008),Eur.Neurol.,59:49-54)。另有文献报导：与带有阿兹海默氏症的病患相较下，在带有巴金森氏症痴呆的病患中工具性功能(instrumental functions)[诸如语言以及运用(praxis)]的损伤较轻，而语文流畅性(verbalfluency)的损伤、视觉空间功能[诸如视知觉(visual perception)]的障碍以及幻觉(hallucination)则较为严重，并且常见有人格改变与忧郁症状(depressive symptom)(EmreM.(2003),Lancet Neurology,2:229-237)。
目前临床上常被用来治疗巴金森氏症痴呆的药物是卡巴拉汀(rivastigmine)(商品名称为)，然而卡巴拉汀只能治疗轻度或中度的巴金森氏症痴呆，并且可能会导致巴金森氏症症状(特别是震颤)的恶化。另一方面，目前临床上常被用来改善巴金森氏症的运动症状的左旋多巴(Levodopa,L-dopa)在认知功能损伤上的治疗效果也相当有限(Emre M.(2003)，同上述)。因此，当今医药界有需要去发展出可以有效地治疗巴金森氏症痴呆并且不会产生不期望的副作用的药物。
头孢曲松(ceftriaxone)是一种广效型的β-内酰胺抗生素(β-lactam antibiotic)，临床上常被用来治疗革兰氏阳性以及革兰氏阴性细菌(Gram-positive and Gram-negativebacteria)的感染。目前已有研究发现，头孢曲松具有治疗和/或预防巴金森氏症痴呆的效用。例如，TW 201345529A揭示一种头孢曲松用于治疗和/或预防一人类个体的巴金森氏症痴呆的医药用途，在该中国台湾专利早期公开申请的实施例中，带有巴金森氏症痴呆的大鼠被投药以不同剂量的头孢曲松，继而对它们进行T型迷宫试验(T-mazetest)、物件辨识试验(object recognition test)以及组织病理学分析(histopathologicalanalysis)。而实验结果显示：使用剂量范围落在从10mg/kg/天至200mg/kg/天内的头孢曲松可以有效地治疗以及预防带有巴金森氏症痴呆的大鼠。该适用于大鼠的剂量范围可通过基于体表面积(body surface area,BSA)的剂量转换(dose translation)的公式而进一步被换算为适用于人类个体的头孢曲松的剂量范围，也就是大约1.5mg/kg/天至大约35mg/kg/天。
红血球生成素(erythropoietin,EPO)[又被称为造血素(hematopoietin)]是一种控制红血球生成(erythropoiesis)的醣蛋白激素(glycoprotein hormone)，临床上常被用来治疗贫血(anemia)。近年来，有关于利用红血球生成素来改善认知功能以及治疗神经退化性疾病(诸如巴金森氏症)已开始受到关注。例如，在Kadota T.et al.(2009),Brain Res.,1254:120-127中，Kadota T.等人对6-羟多巴胺-诱发的巴金森氏症大鼠的模型(6-hydroxydopamine-induced Parkinson’s disease model of rat)进行红血球生成素的连续滴注(continuous infusion)(剂量为100IU/天，投药持续历时1周)，继而对它们进行安非他命-诱发的旋转试验(amphetamine-induced rotation test)，接着取它们的脑部的冠状切片(coronal section)来进行免疫组织化学检测。而实验结果显示：红血球生成素可以减少带有巴金森氏症的大鼠的旋转数，并且保护它们的多巴胺神经元。Kadota T.等人据此而认为：红血球生成素可被应用于治疗巴金森氏症。
US 2009/0004202A1揭示一种用于预防或治疗一神经退化性病况(neurodegenerative condition)的方法，其包括对一哺乳类动物投药以一有效量的红血球生成素，而该神经退化性病况可为认知障碍(cognitive dysfunction)、记忆丧失(memoryloss)、痉挛性疾患(seizure disorder)、中风(stroke)、脑部创伤(brain trauma)以及多发性硬化症(multiple sclerosis)。特别地，在该美国专利早期公开申请的实施例中，小鼠被腹膜内注射(intraperitoneally injected)以5000U/kg的重组型人类红血球生成素(recombinant human erythropoietin,rHuEPO)(商品名称为，它的氨基酸序列与天然人类红血球生成素的相同)，然后对它们进行莫氏水迷宫测试(morris water mazetest)以及条件性味觉嫌恶试验(conditioned taste aversion test,CTA test)，而实验结果发现：rHuEPO可以增强小鼠的认知功能(包括学习与记忆能力)。
在Pedroso I.et al.(2012),MEDICC Rev.,14:11-17中，Pedroso I.等人从国际神经复原中心(International Neurological Restoration Center)的门诊部中筛选10位持续接受左旋多巴的治疗并且不具有认知衰退(cognitive decline)的带有巴金森氏症的病患作为受试者，然后对他们投药以古巴重组型人类红血球生成素(Cuban recombinant humanerythropoietin)(商品名称为-EPOCIM，它的氨基酸序列与天然人类红血球生成素的相同，投药剂量为60IU/kg/周)，并且通过运动功能、认知状态(cognitive status)[包括注意力、起始-持续动作(initiation-perseveration)、建构力(contruction)、记忆力(memory)以及概念化(conceptualization)]以及情绪状态(affective status)的评估来探讨人类红血球生成素对于病患的神经保护效用。而实验结果发现：古巴重组型人类红血球生成素对于病患的运动功能、认知状态(特别是注意力)以及情绪状态有正面的效用。
就申请人所知，迄今尚无任何文献或专利申请曾经揭示红血球生成素可被用来治疗和/或预防巴金森氏症痴呆。经研究，申请人意外地发现头孢曲松以及红血球生成素的组合使用可协同地(synergistically)改善带有巴金森氏症痴呆的大鼠的认知功能[诸如工作记忆以及辨识能力(recognition ability)]。
发明内容
于是，在第一个方面，本发明提供一种用于治疗和/或预防一人类个体的巴金森氏症痴呆的组合物，其包含有红血球生成素以及头孢曲松。
在第二个方面，本发明提供红血球生成素供应用于制备一用来治疗和/或预防一人类个体的巴金森氏症痴呆的医药品的用途，其中该医药品是用于与头孢曲松组合使用。
在第三个方面，本发明提供一种用于治疗和/或预防一人类个体的巴金森氏症痴呆的方法，其包括对该人类个体共-投药以红血球生成素以及头孢曲松。
在第四个方面，本发明提供一种由红血球生成素与头孢曲松所构成的组合物供应用于制备一用来治疗和/或预防一人类个体的巴金森氏症痴呆的医药品的用途。
在第五个方面，本发明提供一种用于治疗和/或预防一人类个体的巴金森氏症痴呆的方法，其包括对该人类个体投药以一由红血球生成素与头孢曲松所构成的组合物。
附图说明
下面结合附图及实施例来对本发明进行详细说明，所以本发明在上述以及其他目的与特征，可通过参照下文的描述、随文所附的权利要求书和伴随的图式而变得更为明显，附图中：
图1是一T型迷宫的立体图；
图2是开放空间箱的俯视图，其显示被放置有物件A1、A2与A3的开放空间箱；
图3是开放空间箱的俯视图，其显示被放置有物件B、A2与A3的开放空间箱；
图4显示在MPTP-HCl注射后的第10天，各组大鼠通过T型迷宫试验所测得的正确反应率，其中“＊”表示：当与机会位准(chance level)作比较，p＜0.05；“＊＊”表示：当与机会位准作比较，p＜0.01；“＊＊＊”表示：当与机会位准作比较，p＜0.001；以及“#”表示：当与头孢曲松组作比较，p＜0.05；
图5显示在MPTP-HCl注射后的第13天，各组大鼠通过物件辨识试验所测得的物件A1以及物件B的探索时间的百分比值，其中“＊”表示：当与物件A1的探索时间的百分比值作比较，p＜0.05；“＊＊＊”表示：当与物件A1的探索时间的百分比值作比较，p＜0.001；以及“##”表示：当与头孢曲松组的大鼠对于物件B的探索时间的百分比值作比较，p＜0.01；以及
图6显示在MPTP-HCl注射后的第14天，所取得的各组大鼠的海马回CA1区域通过尼氏染色而被测得的锥体神经元的面积百分比值，其中“＊”表示：当与正常对照组作比较，p＜0.05；“##”表示：当与病理对照组作比较，p＜0.01；以及“###”表示：当与病理对照组作比较，p＜0.001。
具体实施方式
本发明的上述以及其它目的、特征与优点，在参照以下的详细说明与较佳实施例后，将变得明显。
除非另外有所定义，在本文中所使用的所有技术性与科学术语具有本领域技术人员所共同了解的意义。一本领域技术人员会认知到许多与那些被描述于本文中者相似或等效的方法和材料，它们可被用于实施本发明。当然，本发明决不受到所描述的方法和材料的限制。
在开发可用于治疗和/或预防巴金森氏症痴呆的药物上，申请人意外地发现到：红血球生成素与头孢曲松的组合具有这方面的产业应用潜力。于是，本发明揭示红血球生成素供应用于制备一用来治疗和/或预防一人类个体的巴金森氏症痴呆的医药品的用途，其中该医药品是用于与头孢曲松组合使用。
特别地，申请人经由实验结果证实：头孢曲松以及红血球生成素的组合使用可协同地改善带有巴金森氏症痴呆的大鼠的认知功能(诸如工作记忆以及辨识能力)。据此，一由红血球生成素与头孢曲松所构成的组合物被预期具有治疗和/或预防一人类个体的巴金森氏症痴呆的效用，因而可供应用于制备一用来治疗和/或预防一人类个体的巴金森氏症痴呆的医药品的用途。
因此，本发明提供一种用于治疗和/或预防一人类个体的巴金森氏症痴呆的组合物，其包含有红血球生成素以及头孢曲松。
依据本发明，该红血球生成素与该头孢曲松是被同时地、依序地或分开地投药。在本发明的一个较佳具体例中，该红血球生成素与该头孢曲松是被依序地投药。
如本文中所使用的，术语“同时地投药(simultaneously administering)”意指红血球生成素与头孢曲松是被并行地(concurrently)投药。
如本文中所使用的，术语“依序地投药(sequentially administering)”意指红血球生成素与头孢曲松是以一预定的顺序以及时间间隔(time interval)而被投药，而使得它们在一人类个体中的药理效用(pharmacological effect)在时间上重迭(overlap in time)。较佳地，该时间间隔的范围是落在从10分钟至8小时内。在本发明的一个较佳具体例中，红血球生成素先被投药，而该时间间隔是30分钟。
如本文中所使用的，术语“分开地投药(separately administering)”意指红血球生成素与头孢曲松是以一预定的顺序以及时间间隔而被投药，而使得当第二个被投药者被投予一人类个体时，第一个被投药者不再以一治疗有效量而存在于该人类个体的血液中。较佳地，该时间间隔的范围是落在从8至12小时内。
依据本发明，该红血球生成素的剂量范围是落在从16.2IU/kg/天至40.5IU/kg/天内。较佳地，该红血球生成素的剂量范围是落在从16.2IU/kg/天至30IU/kg/天内。更佳地，该红血球生成素的剂量范围是落在从16.2IU/kg/天至20IU/kg/天内。在本发明的一个较佳具体例中，该红血球生成素的剂量为16.2IU/kg/天。
依据本发明，该头孢曲松的剂量范围是落在从0.81mg/kg/天至32.4mg/kg/天内。较佳地，该头孢曲松的剂量范围是落在从0.81mg/kg/天至16.2mg/kg/天内。更佳地，该头孢曲松的剂量范围是落在从0.81mg/kg/天至8.1mg/kg/天内。在本发明的一个较佳具体例中，该头孢曲松的剂量为0.81mg/kg/天。
如本文中所使用的，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”意指减少(reducing)、减轻(alleviating)、改善(ameliorating)、缓解(relieving)或控制(controlling)一疾病(disease)或障碍(disorder)的一或多个临床征兆(clinical sign)，以及降低(lowering)、停止(stopping)或逆转(reversing)一正在被治疗中的病况(condition)或症状(symptom)的严重性的进展(progression of severity)。
如本文中所使用的，术语“巴金森氏症痴呆(Parkinson’s disease dementia,PDD)”意指一种在带有巴金森氏症的病患中所发展出的痴呆症，该痴呆症的症状包括下列认知功能损伤：注意力(attention)、工作记忆(working memory)、短期记忆(short-termmemory)、执行功能(executive function)、辨识能力(recognition ability)、建构能力(constructional abilities)、视觉空间功能(visuospatial function)以及语文流畅性(verbalfluency)的损伤。
依据本发明，可以将红血球生成素与头孢曲松分别制造成有如一医药品的形式，继而将之包装成适于以相同或不同的投药途径来投药的剂型(dosage form)。或者，也可将红血球生成素与头孢曲松混合并制造成一医药品。
依据本发明，该医药品可利用本领域技术人员所详知的技术而被制造成一适合于非经肠道地(parenterally)或口服地(orally)投药的剂型，这包括，但不限于：注射品(injection)[例如，无菌的水性溶液(sterile aqueous solution)或分散液(dispersion)]、无菌的粉末(sterile powder)、锭剂(tablet)、片剂(troche)、口含锭(lozenge)、丸剂(pill)、胶囊(capsule)、分散性粉末(dispersible powder)或细颗粒(granule)、溶液、悬浮液(suspension)、乳剂(emulsion)、糖浆(syrup)、酏剂(elixir)、浓浆(slurry)以及类似物。
依据本发明的医药品可以一选自于由下列所构成的群组中的非经肠道途径(parenteral routes)来投药：腹膜内注射(intraperitoneal injection)、胸膜内注射(intrapleuralinjection)、肌肉内注射(intramuscular injection)、静脉内注射(intravenous injection)、动脉内注射(intraarterial injection)、关节内注射(intraarticular injection)、滑液内注射(intrasynovial injection)、椎管内注射(intrathecal injection)、颅内注射(intracranialinjection)以及舌下投药(sublingual administration)。
在本发明的一个较佳具体例中，该医药品被制成适于以腹膜内注射而被投药的剂型。
依据本发明的医药品可进一步包含有一被广泛地使用于药物制造技术的药学上可接受的载体。例如，该药学上可接受的载体可包含一或多种选自于由下列所构成的群组中的试剂：溶剂(solvent)、乳化剂(emulsifier)、悬浮剂(suspending agent)、分解剂(decomposer)、粘结剂(binding agent)、赋形剂(excipient)、安定剂(stabilizing agent)、螯合剂(chelating agent)、稀释剂(diluent)、胶凝剂(gelling agent)、防腐剂(preservative)、润滑剂(lubricant)、吸收延迟剂(absorption delaying agent)、脂质体(liposome)以及类似物。有关这些试剂的选用与数量是落在本领域技术人员的专业素养与例行技术范畴内。
依据本发明，该药学上可接受的载体包含有一选自于由下列所构成的群组中的溶剂：水、生理盐水(normal saline)、磷酸盐缓冲生理盐水(phosphate buffered saline,PBS)、含糖溶液、含有醇的水性溶液(aqueous solution containing alcohol)，以及它们的组合。
本发明也提供一种用于治疗和/或预防一人类个体的巴金森氏症痴呆的方法，其包括对该人类个体共-投药以红血球生成素以及头孢曲松。
如本文中所使用的，术语“共-投药(co-administering)”意指对一人类个体投药以2种药物，也就是红血球生成素以及头孢曲松。较佳地，该红血球生成素与该头孢曲松是被同时地、依序地或分开地投药。在本发明的一个较佳具体例中，该红血球生成素与该头孢曲松是被依序地投药。
另外，本发明也提供一种用于治疗和/或预防一人类个体的巴金森氏症痴呆的方法，其包括对该人类个体投药以一由红血球生成素与头孢曲松所构成的组合。
依据本发明，红血球生成素与头孢曲松的投药剂量与投药次数会视下列因素而变化：要被治疗的疾病的严重性，投药途径，以及要被治疗的个体的年龄、身体状况与反应。一般而言，依据本发明的医药品可呈单一剂量或是分成数个剂量的形式而被口服地或非经肠道地投药。
<实施例>
本发明将就下面的实施例来做进一步说明，但应了解的是，这些实施例只是供例示说明用，而不应被解释为本发明的实施上的限制。
实施例1.头孢曲松(ceftriaxone)与红血球生成素(erythropoietin)的组合使用对于带有巴金森氏症痴呆(Parkinson’s diseasedementia,PDD)的大鼠的治疗效用的评估
在本实施例中，申请人使用1-甲基-4-苯基-1,2,3,6,-四氢吡啶盐酸盐(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine hydrochloride,MPTP-HCl)来诱发大鼠产生巴金森氏症痴呆，并且通过大鼠的行为测试(behavioral test)以及脑部的组织病理学分析来评估头孢曲松与红血球生成素的组合使用对于巴金森氏症痴呆的治疗效用。下面的实验大体上是参照Ho Y.J.et al.(2011),Behav.Brain Resi.,219:280-290当中所述的方法来进行。
实验材料：
A、实验动物：
在本实施例中所使用的雄性Wistar大鼠(male Wistar rats)(12周大，体重约为400g)是购自于国家实验动物中心(National Laboratory Animal Center,R.O.C.)。所有的实验动物个别地被饲养于一个光照与黑暗各为12小时(光线在早上7点开启)、室温维持在24±1℃以及相对湿度维持在60±5％的透明笼子中，而且水分与饲料被充分地供给。
在开始饲养后的第2至4天的期间，各个动物每天被安抚(handled)历时5分钟，以减低动物对于实验操作者以及实验环境的压力反应。有关实验动物的一切实验程序是由中山医学大学的动物管理委员会(Animal Care Committee of Chung Shan MedicalUniversity)所认可，并依据美国国家卫生研究院(National Institutes of Health,NIH)的实验动物饲养管理及使用规范(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)来进行。
B、T型迷宫(T-maze)：
在本实施例中所使用的T型迷宫的结构被显示于图1中。该T型迷宫是由黑色的聚乙烯塑胶(polyvinyl plastic)所制成，并且该T型迷宫是呈T型地由1个起始臂1(startarm 1)(60cm长×15cm宽×30cm高)、2个对置的选择臂2(opposed choice arms2)(40cm长×10cm宽×30cm高)以及1个位于中心的中央区域3(central square3)(15cm长×10cm宽×30cm高)所组成。该起始臂1具有一个远离该中央区域3的起始端11(start end 11)，而该等选择臂2分别具有一个远离该中央区域3的终端21(terminal end 21)。此外，该等选择臂2分别具有一滑门22(sliding door 22)，当该等选择臂2当中的一者的滑门22被关闭时，实验动物可以从该起始端11移动并且经过另一个选择臂2的滑门22而到达终端21。另择地，该等选择臂2的滑门22可同时被开启以容许实验动物从该起始端11移动并且经过该等选择臂2的任一者的滑门22而到达终端21。在各个实验动物被测试前，该T型迷宫以20％乙醇予以彻底地清洗，继而予以彻底地干燥。
C、开放空间箱(open box)：
在本实施例中所使用的开放空间箱(60cm长×60cm宽×60cm高)的结构被显示于图2以及图3中。该开放空间箱是由黑色的聚乙烯塑胶所制成，并且在该开放空间箱的底部的3个角落被放置有3个在大小、颜色、形状以及材质上皆相同并且无特殊气味的物件，它们分别被标示为A1、A2以及A3并且各自与该开放空间箱的角落C1、C2以及C3具有一为27cm的距离(参见图2)，而角落C4没有放置任何物件。另外，物件A1可被替代以1个在大小、颜色、形状以及材质上皆不同于物件A1并且无特殊气味的物件B(参见图3)。在实验前，所有物件对于实验动物而言是不熟悉的。而在各个实验动物被测试前，该开放空间箱以及所有物件皆以20％乙醇予以彻底地清洗，继而予以彻底地干燥。
实验方法：
A、巴金森氏症痴呆的诱发：
将雄性Wistar大鼠随机地分成1个正常对照组(normal control)(n＝10)、1个病理对照组(pathological control)(n＝10)、1个头孢曲松组(n＝8)、1个红血球生成素组(n＝10)以及1个实验组(n＝10)。各组大鼠通过舒泰(zoletil,Virbac,Carros,France)(20mg/kg)的腹膜内注射(intraperitoneal injection)而被麻醉。接着，将配于生理盐水中的0.5MMPTP-HCl(剂量为0.2mg/侧/只，体积为2μL)缓慢地注射至病理对照组、头孢曲松组、红血球生成素组以及实验组大鼠的中脑(mesencephalon)的双侧黑质体致密区(bilateralsubstantia nigra pars compacta,bilateral SNc)中，以诱发大鼠产生巴金森氏症痴呆。至于正常对照组的大鼠的中脑的双侧黑质体致密区被注射以等体积的生理盐水。
之后，各个大鼠立即被注射以盘尼西林-G普鲁卡因(Penicillin-G procaine)(0.2mL,20,000IU)，以减低术后感染(post-operative infection)的机会。接着，将各个大鼠单独地放入塑胶笼(plastic cages)中饲养并让它们进行伤口愈合历时大约7天，继而将它们转移至饲养笼(home cages)中。
B、头孢曲松以及红血球生成素的投药：
在MPTP-HCl注射(MPTP-HCl injection)后，头孢曲松组以及红血球生成素组的大鼠分别立即被腹膜内注射以头孢曲松(Roche,Switzerland)(剂量为5mg/kg/天)以及红血球生成素(Roche,Switzerland)(剂量为100IU/kg/天)。而实验组的大鼠立即被腹膜内注射以红血球生成素(剂量为100IU/kg/天)，然后在30分钟后被腹膜内注射以头孢曲松(剂量为5mg/kg/天)。至于正常对照组以及病理对照组的大鼠分别立即被腹膜内注射以生理盐水(剂量皆为1mL/kg/天)。各组大鼠每天被投药一次，直至在MPTP-HCl注射后的第14天结束时。
在MPTP-HCl注射后的第8天，对各组大鼠进行下面第C项的分析；在MPTP-HCl注射后的第11天，对各组大鼠进行下面第D项的分析；以及在MPTP-HCl注射后的第14天，对各组大鼠进行下面第E项的分析。
C、T型迷宫试验(T-maze test)：
为了了解头孢曲松与红血球生成素的组合对于带有巴金森氏症痴呆的大鼠的工作记忆(working memory)的影响，在MPTP-HCl注射后的第8天，对各组的所有大鼠进行T型迷宫试验，整个实验过程总共历时3天。有关T型迷宫试验主要是依照下列方式来进行：
(1)在进行试验的前1天，大鼠经历23小时的禁食(fasting)，并且在试验当天所有测试结束后，大鼠进食1小时。
(2)第1天以及第2天的训练期间(training session)，将大鼠放在T型迷宫的起始端11的位置以进行9组测试(trials)，每组测试依序包括1次强制路线(forced run)以及1次选择路线(choice run)，强制路线与选择路线的测试的时间间隔皆是30秒。在强制路线的测试中，在2个选择臂2当中的一者的滑门22被关闭，而在另一个选择臂2的终端21被放置有作为酬赏(reward)的食物，当大鼠获得酬赏时，该次强制路线的测试即被结束。在选择路线的测试中，2个选择臂2的滑门22皆被开启，其中滑门22被重新开启的选择臂2(也就是在强制路线的测试中滑门22被关闭的选择臂2)的终端21被放置有作为酬赏的食物，当大鼠进入2个选择臂2的任一个时，该次选择路线的测试即被结束。在选择路线的测试中，若大鼠进入滑门22被重新开启的选择臂2(也就是在强制路线的测试中滑门22被关闭的选择臂2)时，该大鼠被定义为做出正确反应(correct response)。
(3)第3天的试验期间(test session)，将大鼠放在T型迷宫的起始端11的位置以进行3组测试，每组测试依序包括1次强制路线以及2次连续的选择路线，并且记录大鼠在6次选择路线的测试中做出正确反应的次数。
大鼠的工作记忆是以第3天(也就是在MPTP-HCl注射后的第10天)的试验期间的正确反应率来作评估，而该正确反应率(correct response rate)是通过将第3天所测得的正确反应的次数代入下列公式(1)而被计算出：
公式(1)：A＝(B/6)×100
其中：A＝正确反应率(％)
B＝正确反应的次数
所得到的实验数据是以平均值±平均值的标准误差(standard error of the mean,SEM)来表示。所有的数据是通过简单t-试验(simple t-test)来作分析，以评估各组大鼠的正确反应率与机会位准(chance level)(也就是50％的正确反应率)间的差异性。另外，使用单因子变异数分析(one-way analysis of variance,ANOVA)，继而以最小显著差异(least-significant difference,LSD)来作分析，以评估实验组与头孢曲松组间的差异性。若所得到的统计比对结果是p＜0.05，代表有统计学显著性(statistical significance)。
D、物件辨识试验(object recognition test)：
为了了解头孢曲松与红血球生成素的组合对于带有巴金森氏症痴呆的大鼠的辨识和/或记忆能力的影响，在MPTP-HCl注射后的第11天，对各组的所有大鼠进行物件辨识试验，整个实验过程总共历时3天。
首先，将大鼠放在开放空间箱中靠近角落C4(参见图2)的位置以进行4次测试(trials)，其中第1次与第2次测试分别是在MPTP-HCl注射后的第11天与第12天被进行，而第3次与第4次测试是在MPTP-HCl注射后的第13天被进行。每次的测试时间总共历时5分钟，而就第1、2以及3次的测试，各个测试的时间间隔是1天，至于第3次与第4次测试的时间间隔则是5分钟。在第1、2以及3次的测试中，开放空间箱内被放置有物件A1、A2以及A3以供大鼠探索，而在第4次的测试中则以物件B来替代物件A1(参见图3)。在整个测试的期间，使用一被放置在开放空间箱上方的摄影机来监测大鼠的行为，并且记录大鼠在各个测试的期间中探索各物件所花费的时间。一物件的探索(exploration)被定义为大鼠接近一物件并且以它的鼻子(snout)和/或前掌(forepaw)而与该物件有身体接触(physical contact)。大鼠花费在探索物件A1以及物件B上的时间的百分比值的差异被用来作为评估大鼠对于熟悉的物件的记忆能力以及对于新物件与旧物件间的差异的辨识能力的指标。而物件A1以及物件B的探索时间(exploration time)的百分比值是分别通过将在第3次测试以及第4次测试的期间中所测得的探索各物件所花费的总时间代入下列公式(2)而被计算出：
公式(2)：C＝(D/E)×100
其中：C＝物件A1或物件B的物件探索时间的百分比值(％)
D＝探索物件A1或物件B所花费的时间
E＝探索所有物件所花费的总时间
所得到的实验数据是以平均值±SEM来表示。所有的数据是通过成对的样本t-试验(paired-samples t-tests)来作分析，以评估各组大鼠在物件A1以及物件B的探索时间的百分比值上的差异。另外，使用单因子变异数分析，继而以最小显著差异来作分析，以评估实验组的大鼠对于物件B的探索时间的百分比值与头孢曲松组的大鼠的探索时间的百分比值的差异性。若所得到的统计比对结果是p＜0.05，代表有统计学显著性。
E、组织病理学分析：
为了了解头孢曲松与红血球生成素的组合是否具有改善带有巴金森氏症痴呆的大鼠的神经退化(neurodegeneration)的效用，在MPTP-HCl注射后的第14天，从各组大鼠中分别随机挑选4只大鼠来进行组织病理学分析。
首先，采用CO2处死大鼠，继而以配于磷酸盐缓冲生理盐水(phosphate bufferedsaline,PBS)中的4％三聚甲醛(paraformaldehyde)予以灌流。接着，迅速取出大脑并于4℃下以含有4％三聚甲醛的30％蔗糖水溶液予以浸泡历时至少3天。之后，将大脑置于冷冻切片机(Reserch Cryostst Lecia CM3050S,Leica)上进行冠状切片(coronalsection)(厚度为30μm)。
接着，具有海马回CA1区域(hippocampal CA1area)的组织切片被挑选出来并且依据本领域技术人员所详知且惯用的技术来进行尼氏染色(Nissl staining)。经染色的组织切片通过使用光学显微镜并在一为200X的放大倍数下来进行观察，然后使用ImagePro Plus Software 6.0软体并且参照Xavier L.L.et al.(2005),Brain Research protocols,16:58-64当中所述的半定量方法(semi-quantitative method)来估算在一为147,410μm2的面积下的锥体神经元(pyramidal neuron)的面积百分比值。
所得到的实验数据是以平均值±SEM来表示。所有数据是通过单因子变异数分析，继而以最小显著差异来作分析，以评估病理对照组与正常对照组间的差异性以及头孢曲松组、红血球生成素组或实验组与病理对照组间的差异性。若所得到的统计比对结果是p＜0.05，代表有统计学显著性。
结果：
A、T型迷宫试验：
图4显示在MPTP-HCl注射后的第10天，各组大鼠通过T型迷宫试验所测得的正确反应率。从图4可见，正常对照组的大鼠的正确反应率与机会位准相较呈现出统计显著性，但病理对照组的大鼠的正确反应率与机会位准相较没有呈现出统计显著性，这表示MPTP-HCl会成功地诱发大鼠产生巴金森氏症痴呆并且造成它们在工作记忆上的缺陷。另外，红血球生成素组的大鼠的正确反应率与机会位准相较没有呈现出统计显著性，这表示红血球生成素无法改善带有巴金森氏症痴呆的大鼠的工作记忆。相反地，头孢曲松组与实验组的大鼠的正确反应率与机会位准相较呈现出统计显著性。特别地，实验组的大鼠的正确反应率显著地高于头孢曲松组的大鼠的正确反应率。这个实验结果显示：头孢曲松与红血球生成素的组合使用可以有效地治疗巴金森氏症痴呆以及改善带有巴金森氏症痴呆的大鼠的工作记忆，并且该组合使用的效用明显地优于头孢曲松或红血球生成素单独使用的效用。
B、物件辨识试验：
图5显示在MPTP-HCl注射后的第13天，各组大鼠通过物件辨识试验所测得的物件A1以及物件B的探索时间的百分比值。从图5可见，就正常对照组的大鼠而言，物件B的探索时间的百分比值与物件A1的探索时间的百分比值相较呈现出统计显著性。而就病理对照组的大鼠而言，物件B的探索时间的百分比值与物件A1的探索时间的百分比值相较没有呈现出统计显著性，这表示MPTP-HCl会成功地诱发大鼠产生巴金森氏症痴呆并且造成它们在辨识和/或记忆能力上的缺陷。就红血球生成素组的大鼠而言，物件B的探索时间的百分比值与物件A1的探索时间的百分比值相较没有呈现出统计显著性，这表示红血球生成素无法改善带有巴金森氏症痴呆的大鼠的辨识和/或记忆能力。相反地，就头孢曲松组以及实验组的大鼠而言，物件B的探索时间的百分比值与物件A1的探索时间的百分比值相较皆呈现出统计显著性。特别地，实验组的大鼠在物件A1以及物件B的探索时间的百分比值上的差异高于头孢曲松组的大鼠，并且实验组的大鼠对于物件B的探索时间的百分比值与头孢曲松组的大鼠的相较呈现出统计显著性。这个实验结果显示：头孢曲松与红血球生成素的组合使用可以有效地治疗巴金森氏症痴呆以及改善带有巴金森氏症痴呆的大鼠对于熟悉的旧物件的记忆能力以及对于新物件与旧物件间的差异的辨识能力，并且该组合使用的效用明显地优于头孢曲松或红血球生成素单独使用的效用。
C、组织病理学分析：
图6显示在MPTP-HCl注射后的第14天，所取得的各组大鼠的海马回CA1区域通过尼氏染色而被测得的锥体神经元的面积百分比值。从图6可见，与正常对照组的大鼠相较下，病理对照组的大鼠的海马回CA1区域中的锥体神经元的面积百分比值有显著的下降，这表示MPTP-HCl会成功地诱发大鼠产生巴金森氏症痴呆并且造成它们的海马回神经退化。而与病理对照组的大鼠相较下，头孢曲松组、红血球生成素组以及实验组的大鼠的海马回CA1区域中的锥体神经元的面积百分比值皆有显著的增加。特别地，实验组的大鼠的海马回CA1区域中的锥体神经元的面积百分比值高于头孢曲松组以及红血球生成素组的大鼠的面积百分比值。这个实验结果显示：头孢曲松与红血球生成素的组合使用可以有效地改善带有巴金森氏症痴呆的大鼠的海马回神经退化，并且该组合使用的效用优于头孢曲松或红血球生成素单独使用的效用。
综合以上的实验结果可知，呈一剂量为5mg/kg/天的头孢曲松以及呈一剂量为100IU/kg/天的红血球生成素的组合使用可以协同地治疗带有巴金森氏症痴呆的大鼠。申请人依据这个结果并利用Shannon R.S.et al.(2007),FASEB J.,22:659-661当中所述的基于体表面积(body surface area,BSA)的剂量转换(dose translation)的公式来进一步计算出适用于人类个体的剂量，并据此而认为：呈一剂量范围落在从大约0.81mg/kg/天至大约32.4mg/kg/天内的头孢曲松以及呈一剂量范围落在从大约16.2IU/kg/天至大约40.5IU/kg/天内的红血球生成素的组合使用可协同地治疗和/或预防一人类个体的巴金森氏症痴呆。
于本说明书中被引述的所有专利和文献以其整体被并入本申请作为参考资料。若有所冲突时，本申请详细说明(包含界定在内)将占上风。
虽然本发明已参考上述特定的具体例被描述，明显地在不背离本发明的范围和精神下可作出很多的修改和变化。因此意欲的是，本发明只受如随文所附的权利要求书所示者的限制。
Claims (19)
1.一种用于治疗和/或预防一人类个体的巴金森氏症痴呆的组合物，其特征在于：该组合物包含有红血球生成素以及头孢曲松。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于：该红血球生成素与该头孢曲松是被同时地、依序地或分开地投药。
3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于：该红血球生成素的剂量范围是落在从16.2IU/kg/天至40.5IU/kg/天内。
4.如权利要求3所述的组合物，其特征在于：该红血球生成素的剂量范围是落在从16.2IU/kg/天至30IU/kg/天内。
5.如权利要求4所述的组合物，其特征在于：该红血球生成素的剂量范围是落在从16.2IU/kg/天至20IU/kg/天内。
6.如权利要求1所述的组合物，其特征在于：该头孢曲松的剂量范围是落在从0.81mg/kg/天至32.4mg/kg/天内。
7.如权利要求6所述的组合物，其特征在于：该头孢曲松的剂量范围是落在从0.81mg/kg/天至16.2mg/kg/天内。
8.如权利要求7所述的组合物，其特征在于：该头孢曲松的剂量范围是落在从0.81mg/kg/天至8.1mg/kg/天内。
9.红血球生成素供应用于制备一用来治疗和/或预防一人类个体的巴金森氏症痴呆的医药品的用途，其特征在于：该医药品是用于与头孢曲松组合使用。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于：该红血球生成素与该头孢曲松是被同时地、依序地或分开地投药。
11.一种由红血球生成素与头孢曲松所构成的组合物供应用于制备一用来治疗和/或预防一人类个体的巴金森氏症痴呆的医药品的用途。
12.如权利要求9或11所述的用途，其特征在于：该红血球生成素的剂量范围是落在从16.2IU/kg/天至40.5IU/kg/天内。
13.如权利要求12所述的用途，其特征在于：该红血球生成素的剂量范围是落在从16.2IU/kg/天至30IU/kg/天内。
14.如权利要求13所述的用途，其特征在于：该红血球生成素的剂量范围是落在从16.2IU/kg/天至20IU/kg/天内。
15.如权利要求9或11所述的用途，其特征在于：该头孢曲松的剂量范围是落在从0.81mg/kg/天至32.4mg/kg/天内。
16.如权利要求15所述的用途，其特征在于：该头孢曲松的剂量范围是落在从0.81mg/kg/天至16.2mg/kg/天内。
17.如权利要求16所述的用途，其特征在于：该头孢曲松的剂量范围是落在从0.81mg/kg/天至8.1mg/kg/天内。
18.如权利要求9或11所述的用途，其特征在于：该医药品是呈一供非经肠道投药的剂型。
19.如权利要求9或11所述的用途，其特征在于：该医药品是呈一供口服投药的剂型。
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