TW201637664A - 使用一包含有頭孢曲松與紅血球生成素的組合來治療和／或預防巴金森氏症失智 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示一包含有頭孢曲松(ceftriaxone)與紅血球生成素(erythropoietin)的組合可被用來治療和/或預防巴金森氏症失智(Parkinson’s disease dementia,PDD)。

Description

使用一包含有頭孢曲松與紅血球生成素的組 合來治療和/或預防巴金森氏症失智
本發明是有關於使用一包含有頭孢曲松(ceftriaxone)與紅血球生成素(erythropoietin)的組合來治療和/或預防巴金森氏症失智(Parkinson’s disease dementia,PDD)。
失智症可依據腦部受到影響的位置而被區分為下面2大類型：(1)皮質失智症(cortical dementia)：例如，阿茲海默氏症(Alzheimer’s disease,AD)、路易氏體失智(dementia with Lewy body,DLB)以及額顳葉失智症(Frontal-temporal dementia,FTD)等；以及(2)皮質下失智症(subcortical dementia)：例如，巴金森氏症失智(Parkinson’s disease dementia,PDD)以及杭丁頓氏舞蹈症(Huntington’s disease,HD)等。
巴金森氏症(Parkinson’s disease,PD)是一種常 見的神經退化性疾病(neurodegenerative disease)，它的臨床症狀包括靜態性震顫(resting tremor)、僵硬(rigidity)、運動遲緩(bradykinesia)以及體勢不穩(postural instability)，而它的病理機制可能與在黑質體緻密區(substantia nigra pars compacta,SNc)中的多巴胺神經元(dopaminergic neuron)的退化以及路易氏體(Lewy body)的產生有關聯。帶有巴金森氏症的病患除了會出現主要的運動症狀(cardinal motor symptoms)之外，有大約25-50%的病患還會發展出認知功能損傷(impairments of cognitive function)而導致失智症(dementia)[亦即巴金森氏症失智(Parkinson’s disease dementia,PDD)]。帶有巴金森氏症失智的病患所具有的認知功能損傷包括注意力(attention)、工作記憶(working memory)、執行功能(executive function)、建構能力(constructional abilities)以及視覺空間功能(visuospatial function)的損傷。另一方面，在神經病理學(neuropathological)上，帶有巴金森氏症失智的病患額外地具有在外側腹側蓋區(lateral ventral tegmental area)的A10多巴胺神經元(A10 dopaminergic neuron)、前腦基底部(basal forebrain)的Ch4膽鹼能神經元(Ch4 cholinergic neuron)以及海馬迴的膽鹼乙醯轉移酶(hippocampal choline acetyltransferase)活性上的缺失(Hall H.et al.(2014),Brain,137：2493-2508)。
已有許多研究探討帶有阿茲海默氏症或巴金森氏症失智的病患在神經心理(neuropsychological)上的差 異，特別是認知功能損傷的模式。例如，初始的記憶喪失(primacy of memory loss)是阿茲海默氏症的典型症狀，但不是巴金森氏症失智的典型症狀。而注意力、動機(motivation)以及存取與操作知識(accessing and manipulating knowledge)的干擾(disturbance)以及心理動作緩慢(psycbomotor slowing)皆是巴金森氏症失智的典型症狀(Song I.U.et al.(2008),Eur.Neurol.,59：49-54)。另有文獻報導：與帶有阿茲海默氏症的病患相較之下，在帶有巴金森氏症失智的病患中工具性功能(instrumental functions)[諸如語言以及運用(praxis)]的損傷較輕，而語文流暢性(verbal fluency)的損傷、視覺空間功能[諸如視知覺(visual perception)]的障礙以及幻覺(hallucination)則較為嚴重，並且常見有人格改變與憂鬱症狀(depressive symptom)(Emre M.(2003),Lancet Neurology,2：229-237)。
目前臨床上常被用來治療巴金森氏症失智的藥物是卡巴拉汀(rivastigmine)(商品名稱為Exelon®)，然而卡巴拉汀僅能治療輕度或中度的巴金森氏症失智，並且可能會導致巴金森氏症症狀(特別是震顫)的惡化。另一方面，目前臨床上常被用來改善巴金森氏症的運動症狀的左旋多巴(Levodopa,L-dopa)在認知功能損傷上的治療效果亦相當有限(Emre M.(2003)，同上述)。因此，當今醫藥界有需要去發展出可以有效地治療巴金森氏症失智並且不會產生非所欲的副作用的藥物。
頭孢曲松(ceftriaxone)是一種廣效型的β-內醯 胺抗生素(β-lactam antibiotic)，臨床上常被用來治療革蘭氏陽性以及革蘭氏陰性細菌(Gram-positive and Gram-negative bacteria)的感染。目前已有研究發現，頭孢曲松具有治療和/或預防巴金森氏症失智的效用。例如，TW 201345529 A揭示一種頭孢曲松用於治療和/或預防一人類個體的巴金森氏症失智的醫藥用途，於此件台灣專利早期公開案的實施例中，帶有巴金森氏症失智的大鼠被投藥以不同劑量的頭孢曲松，繼而對牠們進行T型迷宮試驗(T-maze test)、物件辨識試驗(object recognition test)以及組織病理學分析(histopathological analysis)。而實驗結果顯示：使用呈一劑量範圍落在從10mg/kg/天至200mg/kg/天內的頭孢曲松可以有效地治療以及預防帶有巴金森氏症失智的大鼠。該適用於大鼠的劑量範圍可藉由基於體表面積(body surface area,BSA)的劑量轉換(dose translation)的公式而進一步被換算為適用於人類個體的頭孢曲松的劑量範圍，亦即大約1.5mg/kg/天至大約35mg/kg/天。
紅血球生成素(erythropoietin,EPO)[又被稱為造血素(hematopoietin)]是一種控制紅血球生成(erythropoiesis)的醣蛋白激素(glycoprotein hormone)，臨床上常被用來治療貧血(anemia)。近年來，有關於利用紅血球生成素來改善認知功能以及治療神經退化性疾病(諸如巴金森氏症)已開始受到關注。例如，在Kadota T.et al.(2009),Brain Res.,1254：120-127中，Kadota T.等人對6-羥多巴胺-誘發的巴金森氏症大鼠的模型(6-hydroxydopamine-induced Parkinson’s disease model of rat)進行紅血球生成素的連續滴注(continuous infusion)(劑量為100 IU/天，投藥持續歷時1週)，繼而對牠們進行安非他命-誘發的旋轉試驗(amphetamine-induced rotation test)，接著取牠們的腦部的冠狀切片(coronal section)來進行免疫組織化學檢測。而實驗結果顯示：紅血球生成素可以減少帶有巴金森氏症的大鼠的旋轉數，並且保護牠們的多巴胺神經元。Kadota T.等人據此而認為：紅血球生成素可被應用於治療巴金森氏症。
US 2009/0004202 A1揭示一種用於預防或治療一神經退化性病況(neurodegenerative condition)的方法，其包括對一哺乳類動物投藥以一有效量的紅血球生成素，而該神經退化性病況可為認知障礙(cognitive dysfunction)、記憶喪失(memory loss)、痙攣性疾患(seizure disorder)、中風(stroke)、腦部創傷(brain trauma)以及多發性硬化症(multiple sclerosis)。特別地，於此件美國專利早期公開案的實施例中，小鼠被腹膜內注射(intraperitoneally injected)以5000U/kg的重組型人類紅血球生成素(recombinant human erythropoietin,rHuEPO)(商品名稱為PROCRIT®，它的胺基酸序列是與天然的人類紅血球生成素所具者相同)，然後對牠們進行莫氏水迷宮測試(morris water maze test)以及條件性味覺嫌惡試驗(conditioned taste aversion test,CTA test)，而實驗結果發現：rHuEPO可以增強小鼠的認知功能(包括學習與記憶能力)。
在Pedroso I.et al.(2012),MEDICC Rev., 14：11-17中，Pedroso I.等人從國際神經復原中心(International Neurological Restoration Center)的門診部中篩選10位持續接受左旋多巴的治療並且不具有認知衰退(cognitive decline)之帶有巴金森氏症的病患作為受試者，然後對他們投藥以古巴重組型人類紅血球生成素(Cuban recombinant human erythropoietin)(商品名稱為ior®-EPOCIM，它的胺基酸序列是與天然的人類紅血球生成素所具者相同，投藥劑量為60 IU/kg/週)，並且藉由運動功能、認知狀態(cognitive status)[包括注意力、起始-持續動作(initiation-perseveration)、建構力(contruction)、記憶力(memory)以及概念化(conceptualization)]以及情緒狀態(affective status)的評估來探討人類紅血球生成素對於病患的神經保護效用。而實驗結果發現：古巴重組型人類紅血球生成素對於病患的運動功能、認知狀態(特別是注意力)以及情緒狀態有正面的效用。
就申請人所知，迄今尚無任何文獻或專利前案曾經揭示紅血球生成素可被用來治療和/或預防巴金森氏症失智。經研究，申請人意外地發現頭孢曲松以及紅血球生成素的組合使用可協同地(synergistically)改善帶有巴金森氏症失智的大鼠的認知功能[諸如工作記憶以及辨識能力(recognition ability)]。
發明概要
於是，在第一個方面，本發明提供一種用於治 療和/或預防一人類個體的巴金森氏症失智的組合，其包含有紅血球生成素以及頭孢曲松。
在第二個方面，本發明提供紅血球生成素供應用於製備一用來治療和/或預防一人類個體的巴金森氏症失智之醫藥品的用途，其中該醫藥品是用於與頭孢曲松組合使用。
在第三個方面，本發明提供一種用於治療和/或預防一人類個體的巴金森氏症失智的方法，其包括對該人類個體共-投藥以紅血球生成素以及頭孢曲松。
在第四個方面，本發明提供一種由紅血球生成素與頭孢曲松所構成的組合供應用於製備一用來治療和/或預防一人類個體的巴金森氏症失智之醫藥品的用途。
在第五個方面，本發明提供一種用於治療和/或預防一人類個體的巴金森氏症失智的方法，其包括對該人類個體投藥以一由紅血球生成素與頭孢曲松所構成的組合。
本發明的上述以及其它目的、特徵與優點，在參照以下的詳細說明與較佳實施例和隨文檢附的圖式後，將變得明顯。
發明的詳細說明
為了這本說明書之目的，將被清楚地瞭解的是：文字“包含有(comprising)”意指“包含但不限於”，以及文字“包括(comprises)”具有一對應的意義。
要被瞭解的是：若有任何一件前案刊物在此被 引述，該前案刊物不構成一個下述承認：在台灣或任何其他國家之中，該前案刊物形成本技藝中的常見一般知識之一部分。
除非另外有所定義，在本文中所使用的所有技術性與科學術語具有熟悉本發明所屬技藝的人士所共同瞭解的意義。一熟悉本技藝者會認知到許多與那些被描述於本文中者相似或等效的方法和材料，它們可被用於實施本發明。當然，本發明決不受到所描述的方法和材料之限制。
在開發可用於治療和/或預防巴金森氏症失智的藥物上，申請人意外地發現到：紅血球生成素與頭孢曲松的組合具有這方面的產業應用潛力。於是，本發明揭示紅血球生成素供應用於製備一用來治療和/或預防一人類個體的巴金森氏症失智之醫藥品的用途，其中該醫藥品是用於與頭孢曲松組合使用。
特別地，申請人經由實驗結果證實：頭孢曲松以及紅血球生成素的組合使用可協同地改善帶有巴金森氏症失智的大鼠的認知功能(諸如工作記憶以及辨識能力)。據此，一由紅血球生成素與頭孢曲松所構成的組合被預期具有治療和/或預防一人類個體的巴金森氏症失智之效用，因而可供應用於製備一用來治療和/或預防一人類個體的巴金森氏症失智之醫藥品的用途。
因此，本發明提供一種用於治療和/或預防一人類個體的巴金森氏症失智的組合，其包含有紅血球生成素以及頭孢曲松。
依據本發明，該紅血球生成素與該頭孢曲松是被同時地、依序地或分開地投藥。在本發明的一個較佳具體例中，該紅血球生成素與該頭孢曲松是被依序地投藥。
如本文中所使用的，術語“同時地投藥(simultaneously administering)”意指紅血球生成素與頭孢曲松是被並行地(concurrently)投藥。
如本文中所使用的，術語“依序地投藥(sequentially administering)”意指紅血球生成素與頭孢曲松是以一預定的順序以及時間間隔(time interval)而被投藥，而使得它們在一人類個體中的藥理效用(pharmacological effect)在時間上重疊(overlap in time)。較佳地，該時間間隔的範圍是落在從10分鐘至8小時內。在本發明的一個較佳具體例中，紅血球生成素先被投藥，而該時間間隔是30分鐘。
如本文中所使用的，術語“分開地投藥(separately administering)”意指紅血球生成素與頭孢曲松是以一預定的順序以及時間間隔而被投藥，而使得當第二個被投藥者被投予一人類個體時，第一個被投藥者不再以一治療有效量而存在於該人類個體的血液中。較佳地，該時間間隔的範圍是落在從8至12小時內。
依據本發明，該紅血球生成素的劑量範圍是落在從16.2 IU/kg/天至40.5 IU/kg/天內。較佳地，該紅血球生成素的劑量範圍是落在從16.2 IU/kg/天至30 IU/kg/天內。更佳地，該紅血球生成素的劑量範圍是落在從16.2 IU/kg/天至20 IU/kg/天內。在本發明的一個較佳具體例中，該紅血球生成素的劑量為16.2 IU/kg/天。
依據本發明，該頭孢曲松的劑量範圍是落在從0.81mg/kg/天至32.4mg/kg/天內。較佳地，該頭孢曲松的劑量範圍是落在從0.81mg/kg/天至16.2mg/kg/天內。更佳地，該頭孢曲松的劑量範圍是落在從0.81mg/kg/天至8.1mg/kg/天內。在本發明的一個較佳具體例中，該頭孢曲松的劑量為0.81mg/kg/天。
如本文中所使用的，術語“治療(treating)”或“治療(treatment)”意指減少(reducing)、減輕(alleviating)、改善(ameliorating)、緩解(relieving)或控制(controlling)一疾病(disease)或障礙(disorder)的一或多個臨床徵兆(clinical sign)，以及降低(lowering)、停止(stopping)或逆轉(reversing)一正在被治療中的病況(condition)或症狀(symptom)之嚴重性的進展(progression of severity)。
如本文中所使用的，術語“巴金森氏症失智(Parkinson’s disease dementia,PDD)”意指一種在帶有巴金森氏症的病患中所發展出的失智症，該失智症的症狀包括下列認知功能損傷：注意力(attention)、工作記憶(working memory)、短期記憶(short-term memory)、執行功能(executive function)、辨識能力(recognition ability)、建構能力(constructional abilities)、視覺空間功能(visuospatial function)以及語文流暢性(verbal fluency)的損傷。
依據本發明，可以將紅血球生成素與頭孢曲松 分別製造成有如一醫藥品的形式，繼而將之包裝成適於以相同或不同的投藥途徑來投藥的劑型(dosage form)。或者，亦可將紅血球生成素與頭孢曲松混合並製造成一醫藥品。
依據本發明，該醫藥品可利用熟習此技藝者所詳知的技術而被製造成一適合於非經腸道地(parenterally)或口服地(orally)投藥的劑型，這包括，但不限於：注射品(injection)[例如，無菌的水性溶液(sterile aqueous solution)或分散液(dispersion)]、無菌的粉末(sterile powder)、錠劑(tablet)、片劑(troche)、口含錠(lozenge)、丸劑(pill)、膠囊(capsule)、分散性粉末(dispersible powder)或細顆粒(granule)、溶液、懸浮液(suspension)、乳劑(emulsion)、糖漿(syrup)、酏劑(elixir)、濃漿(slurry)以及類似之物。
依據本發明的醫藥品可以一選自於由下列所構成的群組中的非經腸道途徑(parenteral routes)來投藥：腹膜內注射(intraperitoneal injection)、胸膜內注射(intrapleural injection)、肌肉內注射(intramuscular injection)、靜脈內注射(intravenous injection)、動脈內注射(intraarterial injection)、關節內注射(intraarticular injection)、滑液內注射(intrasynovial injection)、椎管內注射(intrathecal injection)、顱內注射(intracranial injection)以及舌下投藥(sublingual administration)。
在本發明的一個較佳具體例中，該醫藥品被製成適於以腹膜內注射而被投藥的劑型。
依據本發明的醫藥品可進一步包含有一被廣泛 地使用於藥物製造技術之藥學上可接受的載劑。例如，該藥學上可接受的載劑可包含一或多種選自於由下列所構成之群組中的試劑：溶劑(solvent)、乳化劑(emulsifier)、懸浮劑(suspending agent)、分解劑(decomposer)、黏結劑(binding agent)、賦形劑(excipient)、安定劑(stabilizing agent)、螯合劑(chelating agent)、稀釋劑(diluent)、膠凝劑(gelling agent)、防腐劑(preservative)、潤滑劑(lubricant)、吸收延遲劑(absorption delaying agent)、脂質體(liposome)以及類似之物。有關這些試劑的選用與數量是落在熟習此項技術之人士的專業素養與例行技術範疇內。
依據本發明，該藥學上可接受的載劑包含有一選自於由下列所構成之群組中的溶劑：水、生理鹽水(normal saline)、磷酸鹽緩衝生理鹽水(phosphate buffered saline,PBS)、含糖溶液、含有醇的水性溶液(aqueous solution containing alcohol)，以及它們的組合。
本發明亦提供一種用於治療和/或預防一人類個體的巴金森氏症失智的方法，其包括對該人類個體共-投藥以紅血球生成素以及頭孢曲松。
如本文中所使用的，術語“共-投藥(co-administering)”意指對一人類個體投藥以2種藥物，亦即紅血球生成素以及頭孢曲松。較佳地，該紅血球生成素與該頭孢曲松是被同時地、依序地或分開地投藥。在本發明的一個較佳具體例中，該紅血球生成素與該頭孢曲松是被依序地投藥。
另外，本發明亦提供一種用於治療和/或預防一人類個體的巴金森氏症失智的方法，其包括對該人類個體投藥以一由紅血球生成素與頭孢曲松所構成的組合。
依據本發明，紅血球生成素與頭孢曲松的投藥劑量與投藥次數會視下列因素而變化：要被治療的疾病之嚴重性，投藥途徑，以及要被治療的個體之年齡、身體狀況與反應。一般而言，依據本發明的醫藥品可呈單一劑量或是分成數個劑量的形式而被口服地或非經腸道地投藥。
1‧‧‧起始臂
11‧‧‧起始端
2‧‧‧選擇臂
21‧‧‧終端
22‧‧‧滑門
3‧‧‧中央區域
A1‧‧‧物件A1
A2‧‧‧物件A2
A3‧‧‧物件A3
B‧‧‧物件B
C1‧‧‧角落C1
C2‧‧‧角落C2
C3‧‧‧角落C3
C4‧‧‧角落C4
本發明之其他的特徵及功效，將於參照圖式的實施方式中清楚地呈現，其中：圖1是一T型迷宮的立體圖；圖2A與圖2B是開放空間箱的俯視圖，其中圖2A顯示被放置有物件A1、A2與A3的開放空間箱，以及圖2B顯示被放置有物件B、A2與A3的開放空間箱；圖3顯示在MPTP-HCl注射之後的第10天，各組大鼠藉由T型迷宮試驗所測得的正確反應率，其中“＊”表示：當與機會位準(chance level)作比較，p<0.05；“＊＊”表示：當與機會位準作比較，p<0.01；“＊＊＊”表示：當與機會位準作比較，p<0.001；以及“#”表示：當與頭孢曲松組作比較，p<0.05；圖4顯示在MPTP-HCl注射之後的第13天，各組大鼠藉由物件辨識試驗所測得的物件A1以及物件B的探索時間的百分比值，其中“＊”表示：當與物件A1的探索時間的百 分比值作比較，p<0.05；“＊＊＊”表示：當與物件A1的探索時間的百分比值作比較，p<0.001；以及“# #”表示：當與頭孢曲松組的大鼠對於物件B的探索時間的百分比值作比較，p<0.01；以及圖5顯示在MPTP-HCl注射之後的第14天，所取得的各組大鼠的海馬迴CA1區域藉由尼氏染色而被測得的錐體神經元的面積百分比值，其中“＊”表示：當與正常對照組作比較，p<0.05；“# #”表示：當與病理對照組作比較，p<0.01；以及“# # #”表示：當與病理對照組作比較，p<0.001。
較佳實施例之詳細說明
本發明將就下面的實施例來做進一步說明，但應瞭解的是，該等實施例僅是供例示說明用，而不應被解釋為本發明的實施上的限制。
實施例 實施例1. 頭孢曲松(ceftriaxone)與紅血球生成素(erythropoietin)的組合使用對於帶有巴金森氏症失智(Parkinson’s disease dementia,PDD)的大鼠的治療效用的評估
在本實施例中，申請人使用1-甲基-4-苯基-1,2,3,6,-四氫吡啶鹽酸鹽(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine hydrochloride,MPTP-HCl)來誘發大鼠產生巴金森氏症失智，並且藉由大鼠的行為測試(behavioral test)以及腦部的組織病 理學分析來評估頭孢曲松與紅血球生成素的組合使用對於巴金森氏症失智的治療效用。下面的實驗大體上是參照Ho Y.J.et al.(2011),Behav.Brain Resi.,219：280-290當中所述的方法來進行。
實驗材料： A、實驗動物：
在本實施例中所使用的雄性Wistar大鼠(male Wistar rats)(12週大，體重約為400g)是購自於國家實驗動物中心(National Laboratory Animal Center,R.O.C.)。所有的實驗動物個別地被飼養於一個光照與黑暗各為12小時(光線在早上7點開啟)、室溫維持在24±1℃以及相對濕度維持在60±5%的透明籠子中，而且水分與飼料被充分地供給。
在開始飼養之後的第2至4天的期間，各個動物每天被安撫(handled)歷時5分鐘，俾以減低動物對於實驗操作者以及實驗環境的壓力反應。有關實驗動物的一切實驗程序是由中山醫學大學的動物管理委員會(Animal Care Committee of Chung Shan Medical University)所認可，並依據美國國家衛生研究院(National Institutes of Health,NIH)的實驗動物飼養管理及使用規範(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)來進行。
B、T型迷宮(T-maze)：
在本實施例中所使用的T型迷宮的結構被顯示於圖1中。該T型迷宮是由黑色的聚乙烯塑膠(polyvinyl plastic)所製成，並且該T型迷宮是呈T型地由1個起始臂1(start arm 1)(60cm長×15cm寬×30cm高)、2個對置的選擇臂2(opposed choice arms 2)(40cm長×10cm寬×30cm高)以及1個位於中心的中央區域3(central square 3)(15cm長×10cm寬×30cm高)所組成。該起始臂1具有一個遠離該中央區域3的起始端11(start end 11)，而該等選擇臂2分別具有一個遠離該中央區域3的終端21(terminal end 21)。此外，該等選擇臂2分別具有一滑門22(sliding door 22)，當該等選擇臂2當中的一者的滑門22被關閉時，實驗動物可以從該起始端11移動並且經過另一個選擇臂2的滑門22而到達終端21。另擇地，該等選擇臂2的滑門22可同時被開啟以容許實驗動物從該起始端11移動並且經過該等選擇臂2的任一者的滑門22而到達終端21。在各個實驗動物被測試之前，該T型迷宮以20%乙醇予以徹底地清洗，繼而予以徹底地乾燥。
C、開放空間箱(open box)：
在本實施例中所使用的開放空間箱(60cm長×60cm寬×60cm高)的結構被顯示於圖2中。該開放空間箱是由黑色的聚乙烯塑膠所製成，並且在該開放空間箱的底部的3個角落被放置有3個在大小、顏色、形狀以及材質上皆相同並且無特殊氣味的物件，它們分別被標示為A1、A2以及A3並且各自與該開放空間箱的角落C1、C2以及C3具有一為27cm的距離(參見圖2A)，而角落C4沒有放置任何物件。另外，物件A1可被替代以1個在大小、 顏色、形狀以及材質上皆不同於物件A1並且無特殊氣味的物件B(參見圖2B)。在實驗之前，所有物件對於實驗動物而言是不熟悉的。而在各個實驗動物被測試之前，該開放空間箱以及所有物件皆以20%乙醇予以徹底地清洗，繼而予以徹底地乾燥。
實驗方法： A、巴金森氏症失智的誘發：
將雄性Wistar大鼠隨機地分成1個正常對照組(normal control)(n=10)、1個病理對照組(pathological control)(n=10)、1個頭孢曲松組(n=8)、1個紅血球生成素組(n=10)以及1個實驗組(n=10)。各組大鼠藉由舒泰(zoletil,Virbac,Carros,France)(20mg/kg)的腹膜內注射(intraperitoneal injection)而被麻醉。接著，將配於生理鹽水中的0.5M MPTP-HCl(劑量為0.2mg/側/隻，體積為2μL)緩慢地注射至病理對照組、頭孢曲松組、紅血球生成素組以及實驗組大鼠的中腦(mesencephalon)的雙側黑質體緻密區(bilateral substantia nigra pars compacta,bilateral SNc)中，俾以誘發大鼠產生巴金森氏症失智。至於正常對照組的大鼠的中腦的雙側黑質體緻密區被注射以等體積的生理鹽水。
之後，各個大鼠立即被注射以盤尼西林-G普魯卡因(Penicillin-G procaine)(0.2mL,20,000 IU)，俾以減低術後感染(post-operative infection)的機會。接著，將各個大鼠單獨地放入塑膠籠(plastic cages)中飼養並讓牠們進行 傷口癒合歷時大約7天，繼而將牠們轉移至飼養籠(home cages)中。
B、頭孢曲松以及紅血球生成素的投藥：
在MPTP-HCl注射(MPTP-HCl injection)之後，頭孢曲松組以及紅血球生成素組的大鼠分別立即被腹膜內注射以頭孢曲松(Roche,Switzerland)(劑量為5mg/kg/天)以及紅血球生成素(Roche,Switzerland)(劑量為100 IU/kg/天)。而實驗組的大鼠立即被腹膜內注射以紅血球生成素(劑量為100 IU/kg/天)，然後在30分鐘之後被腹膜內注射以頭孢曲松(劑量為5mg/kg/天)。至於正常對照組以及病理對照組的大鼠分別立即被腹膜內注射以生理鹽水(劑量皆為1mL/kg/天)。各組大鼠每天被投藥一次，直至在MPTP-HCl注射之後的第14天結束之時。
在MPTP-HCl注射之後的第8天，對各組大鼠進行下面第C項的分析；在MPTP-HCl注射之後的第11天，對各組大鼠進行下面第D項的分析；以及在MPTP-HCl注射之後的第14天，對各組大鼠進行下面第E項的分析。
C、T型迷宮試驗(T-maze test)：
為了瞭解頭孢曲松與紅血球生成素的組合對於帶有巴金森氏症失智的大鼠的工作記憶(working memory)的影響，在MPTP-HCl注射之後的第8天，對各組的所有大鼠進行T型迷宮試驗，整個實驗過程總共歷時3天。有關T型迷宮試驗主要是依照下列方式來進行：
(1)在進行試驗的前1天，令大鼠經歷23小時的禁食 (fasting)，並且在試驗當天所有測試結束之後，令大鼠進食歷時1小時。
(2)第1天以及第2天的訓練期間(training session)，將大鼠放在T型迷宮的起始端11的位置以進行9組測試(trials)，每組測試依序包括1次強制路線(forced run)以及1次選擇路線(choice run)，強制路線與選擇路線的測試的時間間隔皆是30秒。在強制路線的測試中，在2個選擇臂2當中之一者的滑門22被關閉，而在另一個選擇臂2的終端21被放置有作為酬賞(reward)的食物，當大鼠獲得酬賞時，該次強制路線的測試即被結束。在選擇路線的測試中，2個選擇臂2的滑門22皆被開啟，其中滑門22被重新開啟的選擇臂2(亦即在強制路線的測試中滑門22被關閉的選擇臂2)的終端21被放置有作為酬賞的食物，當大鼠進入2個選擇臂2的任一者時，該次選擇路線的測試即被結束。在選擇路線的測試中，若大鼠進入滑門22被重新開啟的選擇臂2(亦即在強制路線的測試中滑門22被關閉的選擇臂2)時，該大鼠被定義為做出正確反應(correct response)。
(3)第3天的試驗期間(test session)，將大鼠放在T型迷宮的起始端11的位置以進行3組測試，每組測試依序包括1次強制路線以及2次連續的選擇路線，並且記錄大鼠在6次選擇路線的測試中做出正確反應的次數。
大鼠的工作記憶是以第3天(亦即在MPTP-HCl注射之後的第10天)的試驗期間的正確反應率來作評估，而該正確反應率(correct response rate)是藉由將第3天所測得的正確反應的次數代入下列公式(1)而被計算出：公式(1)：A=(B/6)×100
其中：A=正確反應率(%)
B=正確反應的次數
所得到的實驗數據是以平均值±平均值的標準誤差(standard error of the mean,SEM)來表示。所有的數據是藉由簡單t-試驗(simple t-test)來作分析，俾以評估各組大鼠的正確反應率與機會位準(chance level)(亦即50%的正確反應率)之間的差異性。另外，使用單因子變異數分析(one-way analysis of variance,ANOVA)，繼而以最小顯著差異(least-significant difference,LSD)來作分析，俾以評估實驗組與頭孢曲松組之間的差異性。若所得到的統計比對結果是p<0.05，代表有統計學顯著性(statistical significance)。
D、物件辨識試驗(object recognition test)：
為了瞭解頭孢曲松與紅血球生成素的組合對於帶有巴金森氏症失智的大鼠的辨識和/或記憶能力的影響，在MPTP-HCl注射之後的第11天，對各組的所有大鼠進行物件辨識試驗，整個實驗過程總共歷時3天。
首先，將大鼠放在開放空間箱中靠近角落C4(參見圖2A)的位置以進行4次測試(trials)，其中第1次與 第2次測試分別是在MPTP-HCl注射之後的第11天與第12天被進行，而第3次與第4次測試是在MPTP-HCl注射之後的第13天被進行。每次的測試時間總共歷時5分鐘，而就第1、2以及3次的測試，各個測試的時間間隔是1天，至於第3次與第4次測試的時間間隔則是5分鐘。在第1、2以及3次的測試中，開放空間箱內被放置有物件A1、A2以及A3以供大鼠探索，而在第4次的測試中則以物件B來替代物件A1(參見圖2B)。在整個測試的期間，使用一被放置在開放空間箱上方的攝影機來監測大鼠的行為，並且記錄大鼠在各個測試的期間中探索各物件所花費的時間。一物件的探索(exploration)被定義為大鼠接近一物件並且以牠的鼻子(snout)和/或前掌(forepaw)而與該物件有身體接觸(physical contact)。大鼠花費在探索物件A1以及物件B上的時間的百分比值之差異被用來作為評估大鼠對於熟悉的物件之記憶能力以及對於新物件與舊物件之間的差異之辨識能力的指標。而物件A1以及物件B的探索時間(exploration time)的百分比值是分別藉由將在第3次測試以及第4次測試的期間中所測得的探索各物件所花費的總時間代入下列公式(2)而被計算出：公式(2)：C=(D/E)×100
其中：C=物件A1或物件B的物件探索時間的百分比值(%)
D=探索物件A1或物件B所花費的時間
E=探索所有物件所花費的總時間
所得到的實驗數據是以平均值±SEM來表示。所有的數據是藉由成對的樣本t-試驗(paired-samples t-tests)來作分析，俾以評估各組大鼠在物件A1以及物件B的探索時間的百分比值上之差異。另外，使用單因子變異數分析，繼而以最小顯著差異來作分析，俾以評估實驗組的大鼠對於物件B的探索時間的百分比值與頭孢曲松組的大鼠所具者之間的差異性。若所得到的統計比對結果是p<0.05，代表有統計學顯著性。
E、組織病理學分析：
為了瞭解頭孢曲松與紅血球生成素的組合是否具有改善帶有巴金森氏症失智的大鼠的神經退化(neurodegeneration)的效用，在MPTP-HCl注射之後的第14天，從各組大鼠中分別隨機挑選4隻大鼠來進行組織病理學分析。
首先，藉由CO2來犧牲大鼠，繼而以配於磷酸鹽緩衝生理鹽水(phosphate buffered saline,PBS)中的4%三聚甲醛(paraformaldehyde)予以灌流。接著，迅速取出大腦並於4℃下以含有4%三聚甲醛的30%蔗糖水溶液予以浸泡歷時至少3天。之後，將大腦置於冷凍切片機(Reserch Cryostst Lecia CM3050 S,Leica)上進行冠狀切片(coronal section)(厚度為30μm)。
接著，具有海馬迴CA1區域(hippocampal CA1 area)的組織切片被挑選出來並且依據熟習此項技藝者所詳 知且慣用的技術來進行尼氏染色(Nissl staining)。經染色的組織切片是藉由使用光學顯微鏡並在一為200X的放大倍數下來進行觀察，然後使用Image Pro Plus Software 6.0軟體並且參照Xavier L.L.et al.(2005),Brain Research protocols,16：58-64當中所述的半定量方法(semi-quantitative method)來估算在一為147,410μm2的面積下的錐體神經元(pyramidal neuron)的面積百分比值。
所得到的實驗數據是以平均值±SEM來表示。所有數據是藉由單因子變異數分析，繼而以最小顯著差異來作分析，俾以評估病理對照組與正常對照組之間的差異性以及頭孢曲松組、紅血球生成素組或實驗組與病理對照組之間的差異性。若所得到的統計比對結果是p<0.05，代表有統計學顯著性。
結果： A、T型迷宮試驗：
圖3顯示在MPTP-HCl注射之後的第10天，各組大鼠藉由T型迷宮試驗所測得的正確反應率。從圖3可見，正常對照組的大鼠的正確反應率與機會位準相較呈現出統計顯著性，但病理對照組的大鼠的正確反應率與機會位準相較沒有呈現出統計顯著性，這表示MPTP-HCl會成功地誘發大鼠產生巴金森氏症失智並且造成牠們在工作記憶上的缺陷。另外，紅血球生成素組的大鼠的正確反應率與機會位準相較沒有呈現出統計顯著性，這表示紅血球生成素無法改善帶有巴金森氏症失智的大鼠的工作記憶。相 反地，頭孢曲松組與實驗組的大鼠的正確反應率與機會位準相較呈現出統計顯著性。特別地，實驗組的大鼠的正確反應率是顯著地高於頭孢曲松組的大鼠所具者。這個實驗結果顯示：頭孢曲松與紅血球生成素的組合使用可以有效地治療巴金森氏症失智以及改善帶有巴金森氏症失智的大鼠的工作記憶，並且該組合使用的效用是明顯地優於頭孢曲松或紅血球生成素的單獨使用所具者。
B、物件辨識試驗：
圖4顯示在MPTP-HCl注射之後的第13天，各組大鼠藉由物件辨識試驗所測得的物件A1以及物件B的探索時間的百分比值。從圖4可見，就正常對照組的大鼠而言，物件B的探索時間的百分比值與物件A1所具者相較呈現出統計顯著性。而就病理對照組的大鼠而言，物件B的探索時間的百分比值與物件A1所具者相較沒有呈現出統計顯著性，這表示MPTP-HCl會成功地誘發大鼠產生巴金森氏症失智並且造成牠們在辨識和/或記憶能力上的缺陷。就紅血球生成素組的大鼠而言，物件B的探索時間的百分比值與物件A1所具者相較沒有呈現出統計顯著性，這表示紅血球生成素無法改善帶有巴金森氏症失智的大鼠的辨識和/或記憶能力。相反地，就頭孢曲松組以及實驗組的大鼠而言，物件B的探索時間的百分比值與物件A1所具者相較皆呈現出統計顯著性。特別地，實驗組的大鼠在物件A1以及物件B的探索時間的百分比值上之差異是高於頭孢曲松組的大鼠所具者，並且實驗組的大鼠對於物件B的探索時 間的百分比值與頭孢曲松組的大鼠所具者相較呈現出統計顯著性。這個實驗結果顯示：頭孢曲松與紅血球生成素的組合使用可以有效地治療巴金森氏症失智以及改善帶有巴金森氏症失智的大鼠對於熟悉的舊物件的記憶能力以及對於新物件與舊物件之間的差異之辨識能力，並且該組合使用的效用是明顯地優於頭孢曲松或紅血球生成素的單獨使用所具者。
C、組織病理學分析：
圖5顯示在MPTP-HCl注射之後的第14天，所取得的各組大鼠的海馬迴CA1區域藉由尼氏染色而被測得的錐體神經元的面積百分比值。從圖5可見，與正常對照組的大鼠相較之下，病理對照組的大鼠的海馬迴CA1區域中的錐體神經元的面積百分比值有顯著的下降，這表示MPTP-HCl會成功地誘發大鼠產生巴金森氏症失智並且造成牠們的海馬迴神經退化。而與病理對照組的大鼠相較之下，頭孢曲松組、紅血球生成素組以及實驗組的大鼠的海馬迴CA1區域中的錐體神經元的面積百分比值皆有顯著的增加。特別地，實驗組的大鼠的海馬迴CA1區域中的錐體神經元的面積百分比值是高於頭孢曲松組以及紅血球生成素組的大鼠所具者。這個實驗結果顯示：頭孢曲松與紅血球生成素的組合使用可以有效地改善帶有巴金森氏症失智的大鼠的海馬迴神經退化，並且該組合使用的效用是優於頭孢曲松或紅血球生成素的單獨使用所具者。
綜合以上的實驗結果可知，呈一劑量為5mg/kg/ 天的頭孢曲松以及呈一劑量為100 IU/kg/天的紅血球生成素的組合使用可以協同地治療帶有巴金森氏症失智的大鼠。申請人依據這個結果並利用Shannon R.S.et al.(2007),FASEB J.,22：659-661當中所述的基於體表面積(body surface area,BSA)的劑量轉換(dose translation)的公式來進一步計算出適用於人類個體的劑量，並據此而認為：呈一劑量範圍落在從大約0.81mg/kg/天至大約32.4mg/kg/天內的頭孢曲松以及呈一劑量範圍落在從大約16.2 IU/kg/天至大約40.5 IU/kg/天內的紅血球生成素的組合使用可協同地治療和/或預防一人類個體的巴金森氏症失智。
於本說明書中被引述之所有專利和文獻以其整體被併入本案作為參考資料。若有所衝突時，本案詳細說明(包含界定在內)將佔上風。
雖然本發明已參考上述特定的具體例被描述，明顯地在不背離本發明之範圍和精神之下可作出很多的修改和變化。因此意欲的是，本發明僅受如隨文檢附之申請專利範圍所示者之限制。

Claims (19)

  1. 一種用於治療和/或預防一人類個體的巴金森氏症失智的組合，其包含有紅血球生成素以及頭孢曲松。
  2. 如請求項1的組合，其中該紅血球生成素與該頭孢曲松是被同時地、依序地或分開地投藥。
  3. 如請求項1的組合，其中該紅血球生成素的劑量範圍是落在從16.2 IU/kg/天至40.5 IU/kg/天內。
  4. 如請求項3的組合，其中該紅血球生成素的劑量範圍是落在從16.2 IU/kg/天至30 IU/kg/天內。
  5. 如請求項4的組合，其中該紅血球生成素的劑量範圍是落在從16.2 IU/kg/天至20 IU/kg/天內。
  6. 如請求項1的組合，其中該頭孢曲松的劑量範圍是落在從0.81mg/kg/天至32.4mg/kg/天內。
  7. 如請求項6的組合，其中該頭孢曲松的劑量範圍是落在從0.81mg/kg/天至16.2mg/kg/天內。
  8. 如請求項7的組合，其中該頭孢曲松的劑量範圍是落在從0.81mg/kg/天至8.1mg/kg/天內。
  9. 紅血球生成素供應用於製備一用來治療和/或預防一人類個體的巴金森氏症失智之醫藥品的用途，其中該醫藥品是用於與頭孢曲松組合使用。
  10. 如請求項9的用途，其中該紅血球生成素與該頭孢曲松是被同時地、依序地或分開地投藥。
  11. 一種由紅血球生成素與頭孢曲松所構成的組合供應用於製備一用來治療和/或預防一人類個體的巴金森氏症 失智之醫藥品的用途。
  12. 如請求項9或11的用途，其中該紅血球生成素的劑量範圍是落在從16.2 IU/kg/天至40.5 IU/kg/天內。
  13. 如請求項12的用途，其中該紅血球生成素的劑量範圍是落在從16.2 IU/kg/天至30 IU/kg/天內。
  14. 如請求項13的用途，其中該紅血球生成素的劑量範圍是落在從16.2 IU/kg/天至20 IU/kg/天內。
  15. 如請求項9或11的用途，其中該頭孢曲松的劑量範圍是落在從0.81mg/kg/天至32.4mg/kg/天內。
  16. 如請求項15的用途，其中該頭孢曲松的劑量範圍是落在從0.81mg/kg/天至16.2mg/kg/天內。
  17. 如請求項16的用途，其中該頭孢曲松的劑量範圍是落在從0.81mg/kg/天至8.1mg/kg/天內。
  18. 如請求項9或11的用途，其中該醫藥品是呈一供非經腸道投藥的劑型。
  19. 如請求項9或11的用途，其中該醫藥品是呈一供口服投藥的劑型。
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