KR20160125906A - 에리트로포이에틴 및 세프트리악손을 포함하는 파킨슨병 치매 치료용 약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 에리트로포이에틴 및 세프트리악손을 포함하는, 파킨슨병 치매 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

에리트로포이에틴 및 세프트리악손을 포함하는 파킨슨병 치매 치료용 약학 조성물{A Composition Comprising Erythropoietin and Ceftriaxone for Treating Parkinson's disease dementia}
본 발명은 에리트로포이에틴(erythropoietin) 및 세프트리악손(ceftriaxone)을 포함하는 파킨슨병 치매 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
파킨슨병(Parkinson’s disease, PD으로 약칭함)은 흔히 보는 신경퇴행성질환(neurodegenerative disease)인 바, 이의 임상 증상으로 안정시 진전(resting tremor), 강직(rigidity), 운동완서(bradykinesia) 및 자세 불안정(postural instability) 등 주요 운동 장애(cardinal motor symptom)를 포함하고, 이 밖에, 약 25~50%의 환자는 주의력(attention), 작업 기억(working memory), 단기 기억(short-term memory), 집행 기능(executive function), 인식 능력(recognition ability), 건조 성능(constructional ability), 시공간 능력(visuospatial function), 구어 유창성(verbal fluency) 등 다방면의 인지 기능 손상(impairment of cognitive function), 즉 파킨슨병 치매(Parkinson’s disease dementia, PDD으로 약칭함)로 발전할 수 있는데, 즉, 파킨슨병 치매의 환자는 전술한 주요 운동 장애 및 인지 기능 손상 질환을 동시에 가지고 있다.
현재 임상에서는 L-도파(L-Dopa)로 파킨슨병 치매 환자의 운동 장애를 치료하지만, L-도파는 파킨슨병 치매 환자의 인지 기능 손상을 효과적으로 치료할 수 없다. 또한, 리바스티그민(rivastigmine, 상품명: 엑셀론?)은 파킨슨병 치매 환자의 인지 기능 손상을 치료할 수 있지만, 전술한 운동 장애를 악화시킬 수 있다.
또한, 대만공개공보 제201345529호 특허에서는 파킨슨병 치매를 치료하기 위한 약물인 세프트리악손(ceftriaxone)을 공개하였는 바, 이는 도1에 도시된 바와 같은 화학 구조식으로 표시되고, 3세대 세팔로스포린(third-generation cephalosporin)에 속하는 항생소이며, 그람 양성균(gram-positive bacterium) 및 그람 음성균(gram-negative bacterium)에 대해 모두 양호한 항균 효과가 있다. 시험 결과가 보여준 바와 같이, 비록 세프트리악손은 단독으로 투여되어 파킨슨병 치매의 주요 운동 장애 및 인지 기능 손상을 동시에 치료할 수 있지만, 여전히 비교적 많은 투여 용량이 수요되므로, 부작용이 쉽게 발생할 수 있다.
따라서,파킨슨병 치매 치료용 약학 조성물을 제공할 필요가 있다.
상술한 문제를 해결하기 위하여, 본 발명은 에리트로포이에틴 및 세프트리악손을 포함하는 파킨슨병 치매 치료용 약학 조성물을 제공한다.
이에, 본 발명의 파킨슨병 치매 치료용 약학 조성물은, 에리트로포이에틴 및 세프트리악손의 협동작용(cooperativity)을 통하여 파킨슨병 치매 개체의 흑질의 도파민(dopamine) 신경세포(neuron), 및 해마회(hippocampal gyrus) CA1 영역의 추체 신경세포(pyramidal neuron)의 분포 밀도를 회복시킬 수 있고, 나아가 파킨슨병 치매 개체의 주요 운동 장애 및 인지 기능 손상을 치료(예를 들어, 작업 기억의 손상 상황 또는 물체 인식 능력의 손상 상황을 치료함)하는 것을 효과로 한다.
에리트로포이에틴과의 공통 투여를 통하여, 세프트리악손의 투여 용량을 감소시킬 수 있는 바, 간, 신장 등 대사 기관이 세프트리악손에 대한 분해대사를 신속하고 효율적으로 진행하도록 하여, 세프트리악손이 생물체 내에 과도하게 누적되는 것을 방지할 수도 있고, 세프트리악손의 과도한 투여로 간, 신장 등 대사 기관에 대하여 발생하는 부담을 감소시킬 수 있으므로, 부작용이 발생될 가능성을 감소시키는 효과를 달성한다.
본 발명에 따른 에리트로포이에틴 및 세프트리악손을 포함하는 파킨슨병 치매 치료용 약학 조성물은, 그 중 에리트로포이에틴 및 세프트리악손을 필요한 개체에 병행 투여하거나; 또는, 에리트로포이에틴 및 세프트리악손을 필요한 개체에 순차적으로 투여하거나, 혹은 세프트리악손 및 에리트로포이에틴을 필요한 개체에 순차적으로 투여하거나; 혹은, 에리트로포이에틴 및 세프트리악손을 필요한 개체에 별도로 투여하거나; 또는, 세프트리악손 및 에리트로포이에틴을 필요한 개체에 별도로 투여함으로써, 상기 필요한 개체의 파킨슨병 치매의 증상을 효과적으로 치료할 수 있다.
본 발명에 따른 에리트로포이에틴 및 세프트리악손을 포함하는 파킨슨병 치매 치료용 약학 조성물은, 그 중 에리트로포이에틴을 상기 필요한 개체에 투여하고, 30분 후 세프트리악손을 상기 필요한 개체에 계속하여 투여함으로써, 상기 필요한 개체의 파킨슨병 치매의 증상을 효과적으로 치료할 수 있다.
본 발명에 따른 에리트로포이에틴 및 세프트리악손을 포함하는 파킨슨병 치매 치료용 약학 조성물은, 그 중 에리트로포이에틴의 투여 용량은 16.2~40.5 IU/kg/일이고, 세프트리악손의 투여 용량은 0.81~32.4 mg/kg/일인 바, 이로써 상기 필요한 개체의 파킨슨병 치매의 증상을 효과적으로 치료할 수 있다.
본 발명에 따른 에리트로포이에틴 및 세프트리악손을 포함하는 파킨슨병 치매 치료용 약학 조성물은, 그 중 피하 주사, 정맥 주사, 근육 주사, 복막 내 주사, 경피 흡수, 설하 흡수 또는 흡수성 투여를 통하여 에리트로포이에틴을 필요한 개체에 투여하고, 정맥 주사, 근육 주사, 복막 내 주사, 경피 흡수, 설하 흡수 또는 흡수성 투여를 통하여 세프트리악손을 필요한 개체에 투여함으로써, 상기 필요한 개체의 파킨슨병 치매의 증상을 효과적으로 치료할 수 있다.
도1: 세프트리악손의 화학 구조식.
도2a: 시험(B)의 경향 테스트 노선의 모식도.
도2b: 시험(B)의 강제 노선의 모식도.
도2c: 시험(B)의 선택 노선의 모식도.
도3: 시험(B)의 각 그룹 랫트의 정확 반응률.
도4a: 시험(C)의 오픈 박스의 모식도(1).
도4b: 시험(C)의 오픈 박스의 모식도(2).
도5: 시험(C)의 각 그룹 랫트의 탐색 시간 백분율.
도6: 시험(D)의 각 그룹 랫트의 흑질내 도파민 신경세포의 분포 밀도.
도7: 시험(D)의 각 그룹 랫트의 해마회 추체 신경세포의 면적 백분율.
본 발명의 상술한 내용 및 기타 목적, 특징 및 장점을 보다 쉽게 이해하도록 하기 위하여, 아래 본 발명의 바람직한 실시예를 예를 들어 첨부된 도면과 결부시켜 상세하게 설명하도록 한다.
본 발명의 에리트로포이에틴(erythropoietin)은 적혈구 생성을 촉진시킬 수 있는 당단백질 호르몬으로서, 배태 및 영아 시기에 주요하게 간장의 동양 혈관 주위 세포(perisinusoidal cell)에 의해 생성되고, 성년이 되면, 신장 간질성 섬유아세포(renal interstitial fibroblast)에 의해 생성된다. 본 발명에서, 에리트로포이에틴을 필요한 개체에 투여한다는 것은, 각종 약물 투여 경로로, 분자생물학 기술로 합성한 재조합 에리트로포이에틴을 상기 필요한 개체에 투여하는 것을 의미할 뿐만 아니라, 상기 필요한 개체가 에리트로포이에틴에 대한 발현을 촉진시켜서, 상기 필요한 개체의 체내의 내생성(endogenous) 에리트로포이에틴의 발현량을 상승시킬 수 있는 바(예를 들어, 상기 필요한 개체가 고산 등 산소가 부족한 환경에 있을 경우), 이에 대해 더 한정하지 않는다.
본 발명의 에리트로포이에틴 및 세프트리악손은 상기 필요한 개체에 공통으로 투여되어 에리트로포이에틴 및 세프트리악손의 약효(pharmacological effect) 기간이 상호 중첩될 수 있도록 함으로써, 상기 필요한 개체의 파킨슨병 치매의 증상을 치료한다. 구체적으로, 에리트로포이에틴 및 세프트리악손을 상기 필요한 개체에 병행 투여할 수 있거나(즉, 에리트로포이에틴 및 세프트리악손을 상기 필요한 개체에 동시에 투여함); 또는, 에리트로포이에틴 및 세프트리악손을 상기 필요한 개체에 순차적으로 투여할 수 있거나(즉, 먼저 에리트로포이에틴을 상기 필요한 개체에 투여한 후, 에리트로포이에틴의 약물 혈중 농도(plasma drug concentration)가 여전히 치료적 약물 농도(therapeutic drug concentration)를 유지하는 상황하에서, 바로 세프트리악손을 상기 필요한 개체에 투여하는데, 예를 들어, 에리트로포이에틴을 상기 필요한 개체에 투여한 후 10분 내지 8시간 내에 바로 세프트리악손을 상기 필요한 개체에 투여함); 혹은 세프트리악손 및 에리트로포이에틴을 상기 필요한 개체에 순차적으로 투여할 수 있거나(즉, 먼저 세프트리악손을 상기 필요한 개체에 투여한 후, 세프트리악손의 약물 혈중 농도가 여전히 치료적 약물 농도를 유지하는 상황하에서, 바로 에리트로포이에틴을 상기 필요한 개체에 투여하는데, 예를 들어, 세프트리악손을 상기 필요한 개체에 투여한 후 10분 내지 8시간 내에 바로 에리트로포이에틴을 상기 필요한 개체에 투여함); 또한, 혹은 에리트로포이에틴 및 세프트리악손을 상기 필요한 개체에 별도로 투여할 수도 있거나(즉, 에리트로포이에틴을 상기 필요한 개체에 투여하고, 에리트로포이에틴의 약물 혈중 농도가 상기 치료적 약물 농도보다 낮아진 후, 세프트리악손을 상기 필요한 개체에 투여하는데, 예를 들어, 에리트로포이에틴을 상기 필요한 개체에 투여한 후 8~12시간 후, 세프트리악손을 상기 필요한 개체에 투여함); 또는 세프트리악손 및 에리트로포이에틴을 상기 필요한 개체에 별도로 투여할 수도 있다(즉, 세프트리악손을 상기 필요한 개체에 투여하고, 세프트리악손의 약물 혈중 농도가 상기 치료적 약물 농도보다 낮아진 후, 에리트로포이에틴을 상기 필요한 개체에 투여하는데, 예를 들어, 세프트리악손을 상기 필요한 개체에 투여한 후, 8~12시간 후, 에리트로포이에틴을 상기 필요한 개체에 투여함).
또한, 에리트로포이에틴 및 세프트리악손은 각종 적합한 투여 경로로 상기 필요한 개체에 투여될 수 있는 바, 예를 들어, 바람직하게, 에리트로포이에틴은 피하 주사(subcutaneous injection, SC injection으로 약칭함), 정맥 주사(intravenous injection, IV injection으로 약칭함), 근육 주사(intramuscular injection, IM injection으로 약칭함), 복막 내 주사(intraperitoneal injection, IP injection으로 약칭함), 경피 흡수, 설하 흡수 또는 흡수성 투여를 통하여 상기 필요한 개체에 투여될 수 있고, 세프트리악손은 정맥 주사, 근육 주사, 복막 내 주사, 경피 흡수, 설하 흡수 또는 흡수성 투여를 통하여 상기 필요한 개체에 투여될 수 있다.
본 실시예에서, 에리트로포이에틴을 16.2~40.5 IU/kg/일의 투여 용량으로 상기 필요한 개체에 투여하고, 계속하여 30분 후, 세프트리악손을 0.81~32.4mg/kg/일의 투여 용량으로 상기 필요한 개체에 투여하고, 다만, 전술한 투여 용량은 상기 필요한 개체에 대응되어야 하고, 약물 투여 순서 및 경로가 상이함에 따라 그 투여 용량도 차이가 있으며, 이에 대해 더 한정하지 않는다.
이 밖에, 본 발명의 에리트로포이에틴 및 세프트리악손은 더욱 공통으로 조성물로 제조될 수도 있고, 약물 투여 제형(dosage form)에 대한 조절을 통하여, 에리트로포이에틴 및 세프트리악손을 상기 필요한 개체에 병행 투여, 순차적 혹은 별도로 투여한다. 예를 들면, 상기 조성물은 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함할 수 있는 바, 상기 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체에 의해 상기 필요한 개체 체내에서의 에리트로포이에틴 및 세프트리악손의 방출 상황이 조절되는 바, 예를 들어, 리포솜(liposome)을 이용하여 에리트로포이에틴(또는 세프트리악손)을 코팅하여, 에리트로포이에틴(또는 세프트리악손)이 완만하게(slow) 방출되도록 함으로써, 에리트로포이에틴 및 세프트리악손을 순차적으로 또는 별도로 투여하는 목적을 달성한다.
본 발명의 에리트로포이에틴 및 세프트리악손을 공통으로 투여함으로써, 상기 필요한 개체의 파킨슨병 치매의 증상을 효과적으로 치료할 수 있다는 것을 증명하기 위하여, 하기와 같은 시험을 진행한다.
(A) 파킨슨병 치매 랫트의 유발
본 시험에서 주령(week age)이 12주이고, 체중이 약 400g의 웅성 Wistar랫트(대만 국가 실험 동물 센터에서 구매)를 선택하여, 이를 실온을 24±1℃로 유지하고, 상대 습도를 60±5%로 유지하는 동물실(일조 시간과 암흑 시간이 각각 12시간임)에서 사육하는데, 자유롭게 먹이를 먹게 하고 물을 마시게 한다.
시험 첫날에, 전술한 랫트를 마취시킨 후, 신경독인 1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 히드로클로라이드(MPTP, 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine hydrochloride)를 상기 랫트의 중뇌(mesencephalon) 양측의 흑질 치밀부(bilateral substantia nigra pars compacta, bilateral SNc라고 약칭함)에 주사하고, 그리고 상기 랫트들의 작업 기억 능력 및 물체 인식 능력에 대한 손상을 확인하여, 바로 파킨슨병 치매 랫트를 획득한다(Ho et al, Behav Brain Res 268: 177-184, 2014).
표1의 도시를 참조하면, 파킨슨병 치매 랫트의 형성을 유도한 후, 제A1 그룹의 파킨슨병 치매 랫트에 즉시 생리식염수를 투여하고, 제A2, A3 그룹의 파킨슨병 치매 랫트에 에리트로포이에틴을 투여하며, 제A4, A5 그룹의 파킨슨병 치매 랫트에 세프트리악손을 투여하고, 제A6 그룹의 파킨슨병 치매 랫트에 에리트로포이에틴 및 세프트리악손을 순차적으로 투여(30분 시간 간격으로 투여)하며, 제A0 그룹의 정상 랫트에 생리식염수를 투여하고, 각 그룹의 에리트로포이에틴 및 세프트리악손의 투여 용량은 표1에 표시된 바와 같으며, 다시 14일 동안 연속적으로 투여한다(시험의 첫날~열네번째 날).
본 시험의 각 그룹 랫트의 처리조건
그룹별 MPTP 유도 에리트로포이에틴
(IU/kg/일)		 세프트리악손
(mg/kg/일)
A0 － 0 0
A1 ＋ 0 0
A2 ＋ 100 0
A3 ＋ 250 0
A4 ＋ 0 5
A5 ＋ 0 10
A6 ＋ 100 5
(B) T형 미로 시험(T-Maze Test)
이어서, T형 미로 시험으로 각 그룹 랫트의 작업 기억 능력의 손상 상황을 테스트한다(Ho et al, Behav Brain Res 268: 177-184, 2014). 구체적으로, 시험의 여덟번째 날에, 도2a에 도시된 바와 같은 T형 미로를 사용하여 한 번의 경향 테스트(tendency detection)를 진행한다. 구체적으로, 상기 T형 미로는 중앙 영역(central square)(1) 및 상기 중앙 영역(1)과 연통되는 스타트 암(start arm)(2), 서로 마주하는 초이스 암(choice arm)(3a, 3b)을 포함하고, 상기 T형 미로의 상기 스타트 암(2), 상기 초이스 암(3a, 3b)에는 각각 개폐될 수 있는 슬라이딩 도어(sliding door)(D1, D2, D3)가 설치되어 있다. 경향 테스트 노선 중에서, 테스트 대기 랫트(M)를 상기 스타트 암(2)에 놓고, 상기 초이스 암(3a, 3b) 각각에 미끼(reward)(R)를 놓아 둔 후, 상기 스타트 암(2) 및 상기 초이스 암(3a, 3b) 각각과 연통되는 슬라이딩 도어(D1, D2, D3)를 개방하는데, 이때, 상기 테스트 대기 랫트(M)는 경향에 따라 상기 초이스 암(3a) 또는 상기 초이스 암(3b)을 선택하여 들어간다. 또한 후속적인 시험에 대한 설명을 위하여, 경향에 따라 상기 초이스 암(3a)에 들어간 테스트 대기 랫트(M)를 예로 든다.
이어서, 상기 테스트 대기 랫트(M)에 대해 9번의 훈련(training session)을 진행하되, 매 번의 훈련에 각각 순차적으로 진행한 한 번의 강제 노선(forced run) 및 한 번의 선택 노선(choice run)이 포함된다. 도2b의 도시를 참조하면, 상기 강제 노선 중에서, 미끼(R)를 상기 초이스 암(3a)에 놓아 두고, 또한 상기 스타트 암(2) 및 상기 초이스 암(3a) 각각과 연통되는 슬라이딩 도어(D1, D2)(슬라이딩 도어(D3)은 닫힌 상태임)를 개방하여, 상기 테스트 대기 랫트(M)가 경향에 따라 상기 초이스 암(3a)에 들어가는 동시에, 상기 미끼(R)를 획득할 수 있도록 한다. 또한, 도2c의 도시를 참조하면, 상기 선택 노선 중에서, 미끼(R)를 상기 초이스 암(3b)에 놓아 두고, 상기 스타트 암(2) 및 상기 초이스 암(3a, 3b) 각각과 연통되는 슬라이딩 도어(D1, D2, D3)를 개방하여, 상기 테스트 대기 랫트(M)가 경향을 위반하여 상기 초이스 암(3b)에 들어가야만, 비로소 상기 미끼(R)를 획득할 수 있도록 한다. 시험의 아홉번째 날에, 상기 테스트 대기 랫트(M) 가 마찬가지로 여럽번째 날과 같은 9번의 훈련을 받게 한다. 2일간 총 18번의 연속적인 훈련을 통하여, 상기 슬라이딩 도어(D2, D3)가 동시에 개방된 상황하에서, 상기 테스트 대기 랫트(M)가 경향을 위반하여 원래 닫혀있던 슬라이딩 도어(D3)를 통과해야만 상기 미끼(R)를 획득할 수 있다는 것을 학습시킨다.
계속하여 시험의 열번째 날에는, 3번의 시험(test session)을 진행하되, 매 번의 시험에 각각 순차적으로 진행한 한 번의 강제 노선 및 두 번의 선택 노선이 포함되고, 또한 총 6번의 선택 노선 중에서 상기 테스트 대기 랫트(M)가 상기 미끼(R)를 획득하는 비율(즉, 정확 반응률)을 관찰한다.
도3의 도시를 참조하면, 제A0 그룹의 정상 랫트의 정확 반응률은, 상기 초이스(3a) 또는 상기 초이스 암(3b)에 랜덤으로 들어가는 상기 테스트 대기 랫트(M)의 정확 반응률 50%(p＜0.01)보다 현저히 높고, 생리식염수를 투여한 제A1 그룹의 파킨슨병 치매 랫트, 100 IU/kg/일의 에리트로포이에틴을 투여한 제A2 그룹의 파킨슨병 치매 랫트의 정확 반응률은 랜덤으로 들어가는 50%와 현저한 차이가 없는 것으로, 전술한 용량의 에리트로포이에틴은 파킨슨병 치매 랫트의 작업 기억 능력의 손상 상황을 치료할 수 없다는 것을 보여주는 바, 즉, 전술한 에리트로포이에틴의 용량(100 IU/kg/일)은 작업 기억 능력의 손상 상황을 치료할 수 없는 무효 용량이다.
계속하여 도3의 도시를 참조하면, 랜덤으로 들어가는 50%와 서로 비교할 때, 250 IU/kg/일의 에리트로포이에틴을 투여한 제A3 그룹의 파킨슨병 치매 랫트, 5 mg/kg/일의 세프트리악손을 투여한 제A4 그룹의 파킨슨병 치매 랫트의 작업 기억 능력의 손상 상황은 약간 개선되었고(p＜0.05), 10 mg/kg/일의 세프트리악손을 투여한 제A5 그룹의 파킨슨병 치매 랫트, 및 100 IU/kg/일의 에리트로포이에틴 및 5 mg/kg/일의 세프트리악손을 순차적으로 투여한 A6 그룹의 파킨슨병 치매 랫트의 작업 기억 능력의 손상 상황은 현저히 개선되었다(p＜0.001).
유의해야 할 점은, 높은 용량의 세프트리악손(10 mg/kg/일)을 단독으로 투여한 것과 서로 비교할 때, 낮은 용량의 세프트리악손(5 mg/kg/일)을 투여하고, 무효 용량의 에리트로포이에틴(100 IU/kg/일)을 보조로 투여하면, 작업 기억 능력의 손상 상황은 서로 동등한 정도의 개선을 얻을 수 있는 바, 이는 에리트로포이에틴을 공통으로 투여하면 세프트리악손의 투여 용량을 감소시킬 수 있다는 것을 보여준다. 또한, 낮은 용량의 세프트리악손(5 mg/kg/일)을 단독으로 투여한 것과 서로 비교할 때, 무효 용량의 에리트로포이에틴(100 IU/kg/일) 및 낮은 용량의 세프트리악손(5 mg/kg/일)을 공통으로 투여하면, 파킨슨병 치매 랫트의 작업 기억의 손상 상황(제A2 그룹：p＝0.002 과 서로 비교할 때; 제A4 그룹：p＝0.03과 서로 비교할 때)을 현저히 개선할 수 있고, 또한 에리트로포이에틴 및 세프트리악손을 공통으로 투여하면, 파킨슨병 치매 랫트의 작업 기억의 손상 상황을 치료하는데 시너지 효과(multiplicative effect)가 있다는 것을 더 보여준다.
(C) 물체 인식 시험(Object Recognition Test)
이 밖에, 물체 인식 시험으로 각 그룹 랫트의 물체 인식 능력의 손상 상황을 테스트한다(Ho et al, Behav Brain Res 268: 177-184, 2014). 구체적으로, 시험의 열한번째, 열두번째 날에, 상기 테스트 대기 랫트(M)를 도4a에 도시된 바와 같은 오픈 박스(open box)에 5분만에 놓고, 그 중 상기 오픈 박스의 3개의 구석에 각각 크기, 색깔, 모양 및 재질이 모두 동일할 뿐만 아니라, 특수한 냄새가 없는 물체(object, 이하에서는 구(old) 물체(O1, O2, O3)로 약칭함)를 설치한다.
시험의 열세번째 날에, 상기 테스트 대기 랫트(M)를 마찬가지로 도4a에 도시된 바와 같은 오픈 박스에 놓고, 또한 각 그룹의 테스트 대기 랫트(M)가 상기 구 물체(O1)를 탐색하는 시간(TO1), 및 상기 구 물체(O1, O2, O3)를 탐색하는 총 시간(TO1+O2+O3)을 각각 기록하고, 상기 테스트 대기 랫트(M)가 상기 구 물체(O1)에 대한 탐색 시간 백분율((TO1/TO1+O2+O3)×100%)을 산출하며; 계속하여 5분 후, 전술한 구 물체(O1, O2, O3)와 크기, 색깔, 모양 및 재질이 상이한 새(new) 물체(O4)로 상기 구 물체(O1)(예를 들어, 도4b에 도시된 바와 같음)를 대체하고, 다시 상기 테스트 대기 랫트(M)를 상기 오픈 박스에 놓았을 때, 각 그룹의 테스트 대기 랫트(M)가 상기 새 물체(O4)를 탐색하는 시간(TO4), 및 상기 구 물체(O2, O3) 및 상기 새 물체(O4)를 탐색하는 총 시간(TO2+O3+O4)을 재차 기록하며, 상기 테스트 대기 랫트(M)가 상기 새 물체(O4)에 대한 탐색 시간 백분율((TO4/TO2+O3+O4)×100%)을 산출한다.
도 5의 도시를 참조하면, 제A0 그룹의 정상 랫트의 상기 새 물체(O4)에 대한 탐색 시간은, 상기 구 물체(O1)에 대한 탐색 시간보다 현저히 많은 바(p＜0.05), 이는 정상 랫트가 환경 중의 새 물체(O4)를 인식할 수 있다는 것을 보여주고; 게다가 생리식염수, 100 IU/kg/일 또는 250 IU/kg/일의 에리트로포이에틴을 투여한 제A1, A2, A3 그룹의 파킨슨병 치매 랫트에 대한 시험 결과에 따르면, 파킨슨병 치매 랫트의 인식 능력에 이미 손상이 발생하여, 상기 새 물체(O4)를 인식할 수 없고, 전술한 용량의 에리트로포이에틴(100~250 IU/kg/일)은 또한, 파킨슨병 치매 랫트의 물체 인식 능력의 손상 상황을 치료할 수 없다는 것을 보여준다.
마찬가지로 도5의 도시를 참조하면, 세프트리악손(5 mg/kg/일 또는 10 mg/kg/일)을 투여한 제A4, A5 그룹의 파킨슨병 치매 랫트, 및 에리트로포이에틴(100 IU/kg/일) 및 세프트리악손(5 mg/kg/일)을 공통으로 투여한 제A6 그룹의 파킨슨병 치매 랫트는, 모두 환경 중의 새 물체(O4) (제A4, A6 그룹：p＜0.001; 제A5 그룹：p＜0.05)를 인식할 수 있었고; 또한, 세프트리악손(5 mg/kg/일)을 단독으로 투여한 제A4의 파킨슨병 치매 랫트와 서로 비교할 때, 에리트로포이에틴(100 IU/kg/일) 및 세프트리악손(5 mg/kg/일)을 공통으로 투여한 제A6 그룹의 파킨슨병 치매 랫트는 환경 중의 새 물체(O4)를 탐색하는데 보다 많은 시간을 소요했는 바, 이는 그 물체 인식 능력이 비교적 강하다는 것을 보여주고(p＜0.01); 이 밖에, 낮은 용량의 세프트리악손(5 mg/kg/일)을 단독으로 투여한 것과 서로 비교할 때, 무효 용량의 에리트로포이에틴(100 IU/kg/일) 및 낮은 용량의 세프트리악손(5 mg/kg/일)을 공통으로 투여하면, 파킨슨병 치매 랫트의 작업 기억의 손상 상황(제A2 그룹：p＝0.001과 서로 비교할 때; 제A4 그룹：p＝0.004와 서로 비교할 때)을 현저히 치료할 수 있다는 것을 보여주며, 에리트로포이에틴 및 세프트리악손을 공통으로 투여하면, 마찬가지로 파킨슨병 치매 랫트의 작업 기억의 손상 상황을 치료하는데 시너지 효과가 있다는 것을 보여준다.
전술한 시험 결과를 종합해 보면, 작업 기억의 손상 상황 또는 물체 인식 능력의 손상 상황을 막론하고, 에리트로포이에틴 및 세프트리악손을 공통으로 투여하면, 모두 시너지 효과가 있고, 또한 에리트로포이에틴을 공통으로 투여하면 세프트리악손의 투여 용량도 효과적으로 감소시킬 수 있다. 따라서, 에리트로포이에틴 및 세프트리악손을 공통으로 투여하면, 파킨슨병 치매 환자의 인지 기능 손상을 효과적으로 치료할 수 있을 뿐만 아니라, 세프트리악손의 높은 용량의 투여로 인해 발생되는 부작용의 가능성을 감소시킬 수도 있다.
(D) 조직 병리학 분석
시험의 열네번째 날에, 각 그룹 랫트가 사망한 후, 대뇌를 관상단면(coronal section)으로 얇게 자르고, 또한 흑질(SNc)이 있는 조직 조각을 선택하여 티로신수산화효소(tyrosine hydroxylase)의 활성 테스트를 진행하며, 및 해마회 CA1 영역(hippocampal CA1 area)이 있는 조직 조각을 선택하여 닛슬 염색(Nissl staining)을 진행하고, 나아가 하나의 예정 면적하에서, 도파민 신경세포(DAergic neuron)의 분포 밀도 및 추체 신경세포(pyramidal neuron)의 면적 백분율을 추산한 결과는, 각각 도6, 7에 도시된 바와 같다.
도6의 도시를 참조하면, 제A0 그룹의 정상 랫트과 서로 비교할때, 제A1 그룹의 파킨슨병 치매 랫트의 도파민 신경세포의 분포 밀도는 비교적 낮은데(p＜0.01), 신경독인 MPTP의 유발에 의해 획득한 파킨슨병 치매 랫트는 도파민 신경세포가 퇴행되는 상황이 확실히 존재한다는 것을 보여주고; 또한 생리식염수를 투여한 제A1 그룹의 파킨슨병 치매 랫트와 서로 비교할 때, 에리트로포이에틴(100 IU/kg/일 또는 250 IU/kg/일), 세프트리악손(5 mg/kg/일 또는 10 mg/kg/일)을 투여하거나, 또는 에리트로포이에틴(100 IU/kg/일) 및 세프트리악손(5 mg/kg/일)을 공통으로 투여하는 것을 막론하고, 모두 도파민 신경세포의 분포 밀도(제A4 그룹：p＜0.05; 제A2, A5 그룹：p＜0.01; 제A3, A6 그룹：p＜0.001)를 회복시킬 수 있다.
계속하여 도7의 도시를 참조하면, 제A0 그룹의 정상 랫트와 서로 비교할 ?, 제A1 그룹의 파킨슨병 치매 랫트의 추체 신경세포의 면적 백분율(p＜0.01)이 현저히 낮은데, 신경독인 MPTP의 유발에 의해 획득한 파킨슨병 치매 랫트 역시 추체 신경세포가 퇴행되는 상황이 존재한다는 것을 보여주고; 또한 생리식염수를 투여한 제A1 그룹의 파킨슨병 치매 랫트와 서로 비교할 때, 에리트로포이에틴(100 IU/kg/일 또는 250 IU/kg/일), 세프트리악손(5mg/kg/일 또는 10mg/kg/일)을 투여하거나, 또는 에리트로포이에틴(100 IU/kg/일) 및 세프트리악손(5mg/kg/일)을 공통으로 투여하는 것을 막론하고 모두 추체 신경세포의 분포 밀도를 회복시킬 수 있으며, 추체 신경세포의 분포 면적(제A2, A3 그룹：p＜0.01; 제A4, A5, A6 그룹：p＜0.001) 역시 회복시킬 수 있다. 또한, 제A0 그룹의 정상 랫트와 서로 비교할 때, 제A6 그룹의 파킨슨병 치매 랫트의 추체 신경세포의 분포 면적은 비교적 넓기(p＜0.05)에, 에리트로포이에틴 및 세프트리악손을 공통으로 투여하면 추체 신경세포의 분포 밀도를 회복시킬 수 있다는 것을 재차 증명한다.
이 밖에, 체표면적(body surface area, BSA으로 약칭함)의 용량 전환(dose translation) 공식(Shannon R.S. et al, (2007), FASEB J., 22 659-661)에 따라, 전술한 투여 용량을 더 환산하여, 투여 용량이 16.2~40.5 IU/kg/일인 에리트로포이에틴 및 투여 용량이 0.81~32.4 mg/kg/일인 세프트리악손은 인류 개체의 파킨슨병 치매의 증상을 협동적으로 치료할 수 있다는 것을 알 수 있다.
상술한 바를 종합해 보면, 본 발명의 파킨슨병 치매 치료용 약학조성물은, 에리트로포이에틴 및 세프트리악손의 협동작용을 통하여, 파킨슨병 치매 개체의 흑질의 도파민 신경세포 및 해마회 CA1 영역의 추체 신경세포의 분포 밀도를 회복시킬 수 있고, 나아가 파킨슨병 치매 개체의 주요 운동 장애 및 인지 기능 손상을 치료(예를 들어, 작업 기억의 손상 상황 또는 물체 인식 능력의 손상 상황을 치료함)하는 것을 효과로 한다.
또한, 에리트로포이에틴과의 공통 투여를 통하여, 세프트리악손의 투여 용량을 감소시킬 수 있는 바, 간, 신장 등 대사 기관이 세프트리악손에 대한 분해대사를 신속하고 효율적으로 진행하도록 하여, 세프트리악손이 생물체 내에 과도하게 누적되는 것을 방지할 수 있고, 세프트리악손의 과도한 투여로 간, 신장 등 대사 기관에 대하여 발생하는 부담을 감소시킬 수 있으므로, 부작용이 발생될 가능성을 감소시키는 효과를 달성한다.
비록 본 발명은 상술한 비교적 바람직한 실시예를 통하여 설명되었지만, 이는 본 발명을 한정하기 위한 것은 아니며, 본 발명의 사상과 범위를 벗어나지 않는 정황하에서, 본 기술분야의 통상의 기술자라면 누구든지 본 발명의 보호범위의 기술 범위에 속하는 범위내에서 상술한 실시예에 대하여 여러가지 변경과 수정을 진행할 수 있다. 따라서, 본 발명의 보호범위는 첨부된 출원 청구범위를 기준으로 정의되어야 할 것이다.
(본 발명)
1: 중앙 영역
2: 스타트 암
3a, 3b: 초이스 암
D1, D2, D3: 슬라이딩 도어
M : 테스트 대기 랫트
O1, O2, O3: 구 물체
O4: 새 물체
R: 미끼

Claims (11)

  1. 에리트로포이에틴(erythropoietin) 및 세프트리악손(ceftriaxone)을 포함하는, 파킨슨병 치매 치료용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    에리트로포이에틴 및 세프트리악손을 필요한 개체에 병행 투여하는 파킨슨병 치매 치료용 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    에리트로포이에틴 및 세프트리악손을 상기 필요한 개체에 순차적으로 투여하는 파킨슨병 치매 치료용 약학 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    에리트로포이에틴을 상기 필요한 개체에 투여하고, 30분 후 세프트리악손을 상기 필요한 개체에 계속하여 투여하는 파킨슨병 치매 치료용 약학 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    에리트로포이에틴의 투여 용량은 16.2~40.5 IU/kg/일인 파킨슨병 치매 치료용 약학 조성물.
  6. 제4항에 있어서,
    세프트리악손의 투여 용량은 0.81~32.4 mg/kg/일인 파킨슨병 치매 치료용 약학 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    세프트리악손 및 에리트로포이에틴을 필요한 개체에 순차적으로 투여하는 파킨슨병 치매 치료용 약학 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    에리트로포이에틴 및 세프트리악손을 필요한 개체에 별도로 투여하는 파킨슨병 치매 치료용 약학 조성물.
  9. 제1항에 있어서,
    세프트리악손 및 에리트로포이에틴을 필요한 개체에 별도로 투여하는 파킨슨병 치매 치료용 약학 조성물.
  10. 제2항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서,
    피하 주사, 정맥 주사, 근육 주사, 복막 내 주사, 경피 흡수, 설하 흡수 또는 흡수성 투여를 통하여 에리트로포이에틴을 상기 필요한 개체에 투여하는 파킨슨병 치매 치료용 약학 조성물.
  11. 제2항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서,
    정맥 주사, 근육 주사, 복강 내 주사, 경피 흡수, 설하 흡수 또는 흡수성 투여를 통하여 세프트리악손을 상기 필요한 개체에 투여하는 파킨슨병 치매 치료용 약학 조성물.



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