JP6298490B2 - エリスロポエチン及びセフトリアキソンを含有する組成物並びにそのパーキンソン認知症を治療するための用途 - Google Patents
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Description
本発明は、エリスロポエチン及びセフトリアキソンを含有する組成物、並びにパーキンソン認知症を治療するための薬物を製造するのに用いられる前記組成物の用途に関するものである。
パーキンソン病（Parkinson’s disease、略称PD）はよく見られる神経生成疾患（neurodegenerative disease）であり、その臨床症状は、安静時震顫（resting tremor）、筋固縮（rigidity）、寡動（bradykinesia）、及び姿勢保持反射障害（postural instability）などの運動障害が含まれる。そして、約２５〜５０％の患者は集中力（attention）、作業記憶（working memory）、短期記憶（short-term memory）、実行機能（executive function）、認識能（recognition ability）、構成能力（constructional ability）、視空間機能（visuospatial function）、言語の流暢さ（verbal fluency）などの認識機能障害（impairment of cognitive function）をさらに生じる、即ちパーキンソン認知症（Parkinson’s disease dementia、略称PDD）として知られている。言い換えると、パーキンソン認知症の患者は前記の運動障害と認識機能障害の両方を有する。
従来ではパーキンソン認知症の運動障害にはレボドパ（L-Dopa）により治療することがあるが、パーキンソン認知症の認識機能障害にはレボドパによって効果的に治療することができない。また、リバスチグミン（rivastigmine、商品名Exelon）によりパーキンソン認知症の認識機能障害を治療することができるが、前記の運動障害が悪化することになってしまう問題があった。
また、従来のパーキンソン認知症を治療するための薬物であるセフトリアキソン（ceftriaxone）は、図１に示すような化学構造図を有し、第三世代セファロスポリン（third-generation chphalosporin）に属する抗生物質であり、且つグラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して優れた抗菌効果を有する。例えば、特許文献１の試験結果を参照すると、セフトリアキソンだけの投与によりパーキンソン認知症の運動障害及び認識機能障害の両方を治療することはできるが、より高い投与量が必要なため、副作用が生じやすい問題があった。
これに鑑みて、依然として、パーキンソン認知症を治療するのに用いられる組成物を提供する必要がある。
本発明は、上記の課題を解決するため、エリスロポエチン及びセフトリアキソンを含有することを特徴とするパーキンソン認知症を治療するのに用いられる組成物を提供する。
本発明によるパーキンソン認知症を治療するのに用いられる組成物は、パーキンソン認知症の個体においてエリスロポエチンとセフトリアキソンとの協同作用により、黒質のドパミン神経細胞及び海馬ＣＡ１部位における錐体細胞を再生させることを促すことができ、ひいてはパーキンソン認知症の個体の運動障害及び認識機能障害（例えば、作業記憶障害或いは認識能障害）を治療する効果を達成する。
エリスロポエチンと共に投与することで、セフトリアキソンの投与量を減らすことができるため、肝臓や腎臓などの代謝機能を有する器官に早く且つ効率的にセフトリアキソンを代謝して分解させると共に、セフトリアキソンが生物の体内に過度に溜まることを避け、過度のセフトリアキソンの投与量によって肝臓や腎臓などの代謝機能を有する器官にかかる負担を軽減することができ、副作用が生じる可能性を低減させる効果を有する。
同じ技術的概念に基づいて、本発明は、パーキンソン認知症を治療するための薬物を製造するのに用いられるエリスロポエチン及びセフトリアキソンを含有する組成物の用途をさらに提供する。なお、パーキンソン認知症を患った需要個体の病状を治療するようにエリスロポエチン及びセフトリアキソンは需要個体に共に投与される。
本発明によるエリスロポエチン及びセフトリアキソンを含有する組成物の用途は、エリスロポエチン及びセフトリアキソンを需要個体に並行して投与し、或いは、順番にエリスロポエチンとセフトリアキソンとを需要個体に投与し、又は順番にセフトリアキソンとエリスロポエチンとを需要個体に投与し、或いは、別々にエリスロポエチンとセフトリアキソンとを需要個体に投与し、又は別々にセフトリアキソンとエリスロポエチンとを需要個体に投与することを特徴とする。これによりパーキンソン認知症を患った需要個体の病状を治療する効果を有する。
本発明のエリスロポエチン及びセフトリアキソンを含有する組成物の用途は、エリスロポエチンを需要個体に投与して３０分後に、続いてセフトリアキソンを需要個体に投与することを特徴とする。これによりパーキンソン認知症を患った需要個体の病状を治療する効果を有する。
本発明のエリスロポエチン及びセフトリアキソンを含有する組成物の用途は、エリスロポエチンの投与量は１日当たり、需要個体の体重１ｋｇにつき１６．２〜４０．５ＩＵ（以下、「ＩＵ／ｋｇ体重」と表記する。）であり、セフトリアキソンの投与量は１日当たり、体重１ｋｇにつき０．８１〜３２．４ｍｇ（以下、「ｍｇ／ｋｇ体重」と表記する。）であることを特徴とする。これによりパーキンソン認知症を患った需要個体の病状を治療する効果を有する。
本発明のエリスロポエチン及びセフトリアキソンを含有する組成物の用途は、エリスロポエチンを需要個体に対して、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、経皮投与、舌下投与又は吸入性投与によって与え、セフトリアキソンを需要個体に対して、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、経皮投与、舌下投与又は吸入性投与によって与えることを特徴とする。これによりパーキンソン認知症を患った需要個体の病状を治療する効果を有する。
本発明の実施の形態について、以下、図面を参照して説明する。
本発明において「エリスロポエチン（erythropoietin）」とは赤血球の生成を促進する糖蛋白ホルモンであり、胚及び赤ん坊の時期に、主に肝臓の類洞周囲細胞（perisisnusoidal cell）により生み出し、成年になると主に腎臓間質性繊維芽細胞（renal interstitial fibroblast）により生成する。本発明において、「エリスロポエチンを需要個体に投与する」とは、様々な投与経路により、分子生物学の技術によって合成される重組エリスロポエチンを前記需要個体に投与してもよいが、前記需要個体においてエリスロポエチンが発現することを促し、前記需要個体において体内の内因性のエリスロポエチンの発現量を向上させてもよく（例えば、前記需要個体を高い山のような低酸素環境に置く）、ここでは限定されない。
本発明においてエリスロポエチン及びセフトリアキソンは、その薬理効果（pharmacological effect）が現れる期間を重ねさせるように前記需要個体に共同に投与されることができ、これにより、パーキンソン認知症を患った需要個体の病状を治療する。詳しく述べると、エリスロポエチン及びセフトリアキソンを並行して前記需要個体に投与し（即ち、エリスロポエチン及びセフトリアキソンを同時に前記需要個体に投与する）、或いは、順番にエリスロポエチンとセフトリアキソンとを前記需要個体に投与し（即ち、エリスロポエチンを優先して前記需要個体に投与して、エリスロポエチンの薬物血中濃度（plasma drug concentration）が有効治療濃度（therapeutic drug concentration）を維持している状態のまま、セフトリアキソンを前記需要個体に投与する。例えば、エリスロポエチンを前記需要個体に投与した後に１０分から８時間までの間に、セフトリアキソンを前記需要個体に投与する）、又は、順番にセフトリアキソンとエリスロポエチンとを前記需要個体に投与し（セフトリアキソンを優先して前記需要個体に投与して、セフトリアキソンの薬物血中濃度が有効治療濃度を維持している状態のまま、エリスロポエチンを前記需要個体に投与する。例えば、セフトリアキソンを前記需要個体に投与した後に１０分から８時間までの間に、エリスロポエチンを前記需要個体に投与する）、或いは、エリスロポエチンとセフトリアキソンとを別々に前記需要個体に投与し（即ち、エリスロポエチンを前記需要個体に投与して、エリスロポエチンの薬物血中濃度が有効治療濃度より低くなった後に、セフトリアキソンを前記需要個体に投与する。例えば、エリスロポエチンを前記需要個体に投与してから８〜１２時間後に、セフトリアキソンを前記需要個体に投与する）。又は、セフトリアキソンとエリスロポエチンとを別々に需要個体に投与する（即ち、セフトリアキソンを前記需要個体に投与して、セフトリアキソンの薬物血中濃度が有効治療濃度より低くなった後に、エリスロポエチンを前記需要個体に投与する。例えば、セフトリアキソンを前記需要個体に投与してから８〜１２時間後に、エリスロポエチンを需要個体に投与する）。
又、エリスロポエチン及びセフトリアキソンは様々な適当の投与経路により前記需要個体に投与されることがてき、例を挙げると、エリスロポエチンは皮下注射（subcutaneous injection、略称SC injection）、静脈内注射（intravenous injection、略称IV injection）、筋肉内注射（intramuscular injection、略称IM injection）、腹腔内注射（intraperitoneal injection、略称IP injection）、経皮投与、舌下投与又は吸入性投与により前記需要個体に投与されることが好ましく、セフトリアキソンは静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、経皮投与、舌下投与又は吸入性投与により前記需要個体に投与されることが好ましい。
本実施例において、エリスロポエチンを１日当たり１６．２〜４０．５ＩＵ／ｋｇ体重の投与量で前記需要個体に投与し、３０分後に、続いてセフトリアキソンを１日当たり０．８１〜３２．４ｍｇ／ｋｇ体重の投与量で前記需要個体に投与する。但し、前記の投与量は前記需要個体、投与順序及び投与経路に応じて異なる場合があるので、ここでは限定されない。
又、本発明においてエリスロポエチンはセフトリアキソンと共に組成物として作り出されることができ、剤形（dosage form）の調整により、エリスロポエチン及びセフトリアキソンは並行或いは順番或いは別々に前記需要個体に投与されることができる。例を挙げると、前記組成物は少なくとも一つの医薬的に許容可能なキャリアをさらに含み、これにより、前記需要個体にてエリスロポエチン及びセフトリアキソンの放出量の調整を行うことができる。例えば、リポソーン（liposome）を用いてエリスロポエチン（或いは、セフトリアキソン）を包むことにより、エリスロポエチン（或いは、セフトリアキソン）をゆっくり放出して、エリスロポエチン及びセフトリアキソンが順番或いは別々に投与される目的を達する。
本発明のエリスロポエチン及びセフトリアキソンを共同投与し、パーキンソン認知症の症状を治療することができることを証明するため、以下に示す試験を行った。
（Ａ）パーキンソン認知症を患うラットの誘導
本試験では雄性のＷｉｓｔａｒラット（１２周齢、体重約４００グラム、国家動物センターより購入）を採用し、飼育環境は室温が２４±１℃、相対湿度が６０±５％である飼育室に飼育され（照射時間と暗黒時間それぞれ１２時間である）、且つ食物及び水を自由に取れるようにした。
本試験では雄性のＷｉｓｔａｒラット（１２周齢、体重約４００グラム、国家動物センターより購入）を採用し、飼育環境は室温が２４±１℃、相対湿度が６０±５％である飼育室に飼育され（照射時間と暗黒時間それぞれ１２時間である）、且つ食物及び水を自由に取れるようにした。
試験の１日目に、前記のラットを麻酔して神経毒ＭＰＴＰ（1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine hydrochloride）を前記のラットの中脳（mesencephalon）の両側黒質緻密部（bilateral substantia nigra parscompacta、略称bilateral SNc）に注射し、それらの作業記憶能力及び認識能にダメージが生じることを確認するとパーキンソン認知症を患ったラットを獲得した（Ho et al., Behav Brain Res 268: 177-184, 2014）。
表１を参照すると、誘導してパーキンソン認知症を患ったラットを形成した後、Ａ１組のパーキンソン認知症を患ったラットに直ちに生理食塩水を投与し、Ａ２組、Ａ３組のパーキンソン認知症を患ったラットにエリスロポエチンを投与し、Ａ４組、Ａ５組のパーキンソン認知症を患ったラットにセフトリアキソンを投与し、Ａ６組のパーキンソン認知症を患ったラットに順番にエリスロポエチンとセフトリアキソンを投与し（間隔時間は３０分）、Ａ０組の正常のラットに生理食塩水を投与し、各組のエリスロポエチン及びセフトリアキソンの投与量は表１に示すようにし、且つ１４日間連続して投与した。
（Ｂ）Ｔ字迷路試験（T-Maze Test）
続いてＴ字迷路試験で各組のラットの作業記憶能力についてダメージ状況を測定した（Ho et al., Behav Brain Res 268: 177-184, 2014）。詳しく述べると、試験の８日目に図２ａに示すようなＴ字迷路で１回の傾向試験（tendency detection）を行った。さらに詳しく言えば、Ｔ字迷路は中央区（central square）１、中央区１に通じられるように接続される始点アーム（start arm）２、及び相対する二つの選択アーム（choice arm）３ａ、３ｂとを含み、前記始点アーム２と二つの選択アーム３ａ、３ｂにはそれぞれ開閉自在の門Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３が設けられた。傾向試験のルートにおいて測定しようとするラットＭを、前記始点アーム２に置き、前記二つの選択アーム３ａ、３ｂにそれぞれ餌Ｒ（reward）を置き、そして前記始点アーム２と前記二つの選択アーム３ａ、３ｂが互いに通じられるように門Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３をひらき、この場合、測定しようとするラットＭは自身の傾向に従って選択的に選択アーム３ａ或いは選択アーム３ｂに入る。説明の便宜上、下記の試験において測定しようとするラットＭが選択アーム３ａに入る場合を例として説明する。
続いてＴ字迷路試験で各組のラットの作業記憶能力についてダメージ状況を測定した（Ho et al., Behav Brain Res 268: 177-184, 2014）。詳しく述べると、試験の８日目に図２ａに示すようなＴ字迷路で１回の傾向試験（tendency detection）を行った。さらに詳しく言えば、Ｔ字迷路は中央区（central square）１、中央区１に通じられるように接続される始点アーム（start arm）２、及び相対する二つの選択アーム（choice arm）３ａ、３ｂとを含み、前記始点アーム２と二つの選択アーム３ａ、３ｂにはそれぞれ開閉自在の門Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３が設けられた。傾向試験のルートにおいて測定しようとするラットＭを、前記始点アーム２に置き、前記二つの選択アーム３ａ、３ｂにそれぞれ餌Ｒ（reward）を置き、そして前記始点アーム２と前記二つの選択アーム３ａ、３ｂが互いに通じられるように門Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３をひらき、この場合、測定しようとするラットＭは自身の傾向に従って選択的に選択アーム３ａ或いは選択アーム３ｂに入る。説明の便宜上、下記の試験において測定しようとするラットＭが選択アーム３ａに入る場合を例として説明する。
続いて測定しようとするラットＭに対して９回の訓練（training session）を行い、各回毎にそれぞれ１回の強制ルート（forced run）と１回の選択ルート（choice run）を順番に従って行った。強制ルートにおいて餌Ｒを前記選択アーム３ａに置き、始点アーム２が選択アーム３ａに通じるように門Ｄ１、Ｄ２をひらき（Ｄ３は閉まっている）、測定しようとするラットＭは自身の傾向に従って選択アーム３ａに入ると共に餌Ｒを獲得することができる。又、図２ｃに示されるように、選択ルートにおいて餌Ｒを前記選択アーム３ｂに置き、始点アーム２が選択アーム３ａ、３ｂに通じるように門Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３を開き、測定しようとするラットＭは自身の傾向から乖離して選択アーム３ｂに入らなければ餌Ｒを獲得することができない。試験の９日目に測定しようとするラットＭには８日目のような訓練を行わせる。二日間に合計１８回の訓練により測定しようとするラットＭに門Ｄ２、Ｄ３が同時に開いている場合に自身の傾向から乖離して門Ｄ３を通らなければ餌Ｒを獲得することができないことを覚えさせた。
続いて試験の１０日目に３回の試験を行い（test session）、回毎にそれぞれ１回の強制ルートと２回の選択ルートを順序に従って行い、合計６回の選択ルートにおいて測定しようとするラットＭが餌Ｒを獲得する比率（即ち、正確反応率）を観察した。
図３に示されるように、Ａ０組の正常のラットの正確反応率は、測定しようとするラットＭがランダムで選択アーム３ａ或いは選択アーム３ｂに入る確率である５０％（Ｐ＜０．０１）より明らかに高かった。ランダムでの５０％と比較して、生理食塩水が投与されたＡ１組のパーキンソン認知症を患ったラット及び１日当たり１００ＩＵ／ｋｇ体重のエリスロポエチンが投与されたＡ２組のパーキンソン認知症を患ったラットの正確反応率は顕著には異なっておらず、前記エリスロポエチンの投薬量はパーキンソン認知症を患ったラットの作業記憶能力についてダメージを治療することができないことが示された。即ち、前記エリスロポエチンの投薬量（１日当たり１００ＩＵ／ｋｇ体重）は作業記憶能力のダメージを治療するには無効量である。
また、図３に示されるように、ランダムの５０％と比較して、１日当たり２５０ＩＵ／ｋｇ体重のエリスロポエチンが投与されたＡ３組のパーキンソン認知症を患ったラット及び１日当たり５ｍｇ／ｋｇ体重のセフトリアキソンを投与されたＡ４組のパーキンソン認知症を患ったラットの作業記憶能力についてのダメージは僅かに改善する効果があった（Ｐ＜０．０５）。１日当たり１０ｍｇ／ｋｇ体重のセフトリアキソンが投与されたＡ５組のパーキンソン認知症を患ったラット、及び順番に従って１日当たり１００ＩＵ／ｋｇ体重のエリスロポエチンと１日当たり５ｍｇ／ｋｇ体重のセフトリアキソンが投与されたパーキンソン認知症を患ったラットの作業記憶能力についてのダメージを顕著に改善する効果があった（Ｐ＜０．００１）。
注意すべき点は、高い投与量でセフトリアキソンだけ（１日当たり１０ｍｇ／ｋｇ体重）を投与した場合と比較して、低い投与量でセフトリアキソン（１日当たり５ｍｇ／ｋｇ体重）を無効量であるエリスロポエチン（１日当たり１００ＩＵ／ｋｇ体重）と共に投与することで作業記憶能力についてのダメージに対して同等の改善効果を達することがてき、これによってエリスロポエチンとの共同投与はセフトリアキソンの投与量を減らすことができることが示された。また、低い投与量でセフトリアキソンだけ（１日当たり５ｍｇ／ｋｇ体重）を投与することと比較して、無効量であるエリスロポエチン（１日当たり１００ＩＵ／ｋｇ体重）と低い投与量のセフトリアキソン（１日当たり５ｍｇ／ｋｇ体重）と共に投与することでパーキンソン認知症を患ったラットの作業記憶能力についてのダメージを顕著に改善することができ（Ａ２組に対して：Ｐ＝０．０２、Ａ４組に対して：Ｐ＝０．０３）、エリスロポエチンとセフトリアキソンの共同投与は、パーキンソン認知症を患ったラットの作業記憶能力についてのダメージを治療することに対してさらに向上させる効果を有することが示された。
（Ｃ）物体認識試験（Object Recognition Test）
また、物体認識試験で各組のラットの物体認識能力についてのダメージを測定した（Ho et al., Behav Brain Res 268: 177-184, 2014）。詳しく述べると、試験の１１、１２日目に測定しようとするラットＭを図４ａに示す開放空間のケージ（open box）内に置き、前記開放空間のケージにおいて三つの角にそれぞれ大きさ、色、形及び材質が同様で、且つ特殊な匂いがない物体（object、以下旧物体Ｏ１、Ｏ２、Ｏ３と称する）を設置した。
また、物体認識試験で各組のラットの物体認識能力についてのダメージを測定した（Ho et al., Behav Brain Res 268: 177-184, 2014）。詳しく述べると、試験の１１、１２日目に測定しようとするラットＭを図４ａに示す開放空間のケージ（open box）内に置き、前記開放空間のケージにおいて三つの角にそれぞれ大きさ、色、形及び材質が同様で、且つ特殊な匂いがない物体（object、以下旧物体Ｏ１、Ｏ２、Ｏ３と称する）を設置した。
試験の１３日目に、測定しようとするラットＭを同様に図４ａに示す開放空間のケージに置き、各組の測定しようとするラットＭが旧物体Ｏ１に対して探索する時間（ＴO1）及び旧物体Ｏ１、Ｏ２、Ｏ３に対して探索する時間の合計（ＴO1+O2+O3）を記録し、測定しようとするラットＭが旧物体Ｏ１に対して探索する時間の百分比（（ＴO1／ＴO1+O2+O3）×１００）を計算した。続いて５分後、前記旧物体Ｏ１を前記旧物体Ｏ１、Ｏ２、Ｏ３と異なる大きさ、色、形及び材質を有する新物体Ｏ４に置換し（図４ｂ示すように）、再び測定しようとするラットＭを開放空間のケージに置き、各組の測定しようとするラットＭが旧物体Ｏ４に対して探索する時間（ＴO4）及び旧物体Ｏ２、Ｏ３と新物体Ｏ４に対して探索する時間の合計（ＴO2+O3+O4）を記録し、測定しようとするラットＭが旧物体Ｏ４に対して探索する時間の百分比（（ＴO4／ＴO2+O3+O4）×１００）を計算した。
図５を参照すると、Ａ０組の正常のラットは新物体Ｏ４に対する探索行動の時間が旧物体Ｏ１に対する探索行動の時間より明らかに長く（Ｐ＜０．０５）、正常のラットは環境において新物体Ｏ４を認識することができることが示された。且つ、生理食塩水が投与されたＡ１組と１日当たり１００ＩＵ／ｋｇ体重のエリスロポエチン、或いは１日当たり２５０ＩＵ／ｋｇ体重のエリスロポエチンが投与されたＡ２、Ａ３組のパーキンソン認知症を患ったラットの試験結果では、パーキンソン認知症を患ったラットの認識能力はダメージが生じたため、前記新物体Ｏ４を認識することができず、且つ、前記エリスロポエチンの投与量（１日当たり１００〜２５０ＩＵ／ｋｇ体重）はパーキンソン認知症を患ったラットの物体認識能力についてのダメージを治療することができないことが示された。
同様に図５を参照すると、セフトリアキソン（１日当たり５ｍｇ／ｋｇ体重或いは１日当たり１０ｍｇ／ｋｇ体重）が投与されたＡ４、Ａ５組のパーキンソン認知症を患ったラット、及びエリスロポエチン（１日当たり１００ＩＵ／ｋｇ体重）とセフトリアキソン（１日当たり５ｍｇ／ｋｇ体重）が共同に投与されたパーキンソン認知症を患ったラットは、すべて環境において新物体Ｏ４を認識することができた（Ａ４、Ａ６組に対して：Ｐ＜０．００１、Ａ５組に対して：Ｐ＜０．０５）。また、セフトリアキソンだけ（１日当たり５ｍｇ／ｋｇ体重）が投与されたＡ４組のパーキンソン認知症を患ったラットと比較して、エリスロポエチン（１日当たり１００ＩＵ／ｋｇ体重）とセフトリアキソン（１日当たり５ｍｇ／ｋｇ体重）が共同に投与されたＡ６組のパーキンソン認知症を患ったラットは環境において新物体Ｏ４に対する探索時間がさらに掛かり、物体認識能力が比較的に強いことが示された（Ｐ＞０．０１）。なお、低い投与量でセフトリアキソンだけ（１日当たり５ｍｇ／ｋｇ体重）を投与することと比較して、低い投与量でセフトリアキソン（１日当たり５ｍｇ／ｋｇ体重）を無効量であるエリスロポエチン（１日当たり１００ＩＵ／ｋｇ体重）と共に投与することは作業記憶能力についてのダメージを顕著に治療することができ（Ａ２組に対して：Ｐ＝０．００１、Ａ４組に対して：Ｐ＝０．００４）、エリスロポエチンとセフトリアキソンを共同に投与することにより、同様にパーキンソン認知症を患ったラットの作業記憶能力についてのダメージを治療することに対してさらに向上させる効果を有することが示された。
上述した試験の結果を綜合すると、作業記憶能力についてのダメージであれ、物体認識能力についてのダメージであれ、エリスロポエチンとセフトリアキソンを共同に投与することによってさらに治療効果を向上させる効果を有し、且つ、エリスロポエチンを投与すると共にセフトリアキソンの投与量を効果的に減らすことがてき、パーキンソン認知症を患った患者の認識能力についてのダメージを効果的に治療することだけではなく、高いセフトリアキソンの投与量による副作用が生じる可能性を減らすこともできる。
（Ｄ）組織病理学の分析
試験の１４日目に各組のラットを犠牲にした後、大脳の冠状切断（coronal section）を行い、黒質（SNc）を有する組織切片を選択し、チロシンヒドロキシラーゼの活性測定を行い、そして海馬ＣＡ１部位（hippocampal CA1 area）を有する組織切片を選択しニッスル染色（Nissl staining）を行い、所定面積においてドーパミン神経細胞（DAergic neuron）の密度分布及び錐体細胞（pyramidal neuron）の面積百分比を算定した。結果をそれぞれ図６、７に示す。
試験の１４日目に各組のラットを犠牲にした後、大脳の冠状切断（coronal section）を行い、黒質（SNc）を有する組織切片を選択し、チロシンヒドロキシラーゼの活性測定を行い、そして海馬ＣＡ１部位（hippocampal CA1 area）を有する組織切片を選択しニッスル染色（Nissl staining）を行い、所定面積においてドーパミン神経細胞（DAergic neuron）の密度分布及び錐体細胞（pyramidal neuron）の面積百分比を算定した。結果をそれぞれ図６、７に示す。
図６を参照すると、Ａ０組の正常のラットと比較して、Ａ１組のパーキンソン認知症を患ったラットのドーパミン神経細胞の密度分布は比較的に低く（Ｐ＜０．０１）、神経毒ＭＰＴＰによって誘導したパーキンソン認知症を患ったラットは確実にドーパミン神経細胞の退化現象を有することが示された。生理食塩水が投与されたＡ１組と比較して、エリスロポエチン（１日当たり１００ＩＵ／ｋｇ体重或いは１日当たり２５０ＩＵ／ｋｇ体重）が投与されたものであれ、セフトリアキソン（１日当たり５ｍｇ／ｋｇ体重或いは１日当たり１０ｍｇ／ｋｇ体重）が投与されたものであれ、或いはエリスロポエチン（１日当たり１００ＩＵ／ｋｇ体重）とセフトリアキソン（１日当たり５ｍｇ／ｋｇ体重）が共同に投与されたものであれ、すべてドーパミン神経細胞の密度分布を回復させることができた（Ａ４組に対して：Ｐ＜０．０５、Ａ２及びＡ５組に対して：Ｐ＜０．０１、Ａ３及びＡ６組に対して：Ｐ＜０．００１）。
続いて図７を参照すると、Ａ０組の正常のラットと比較して、Ａ１組のパーキンソン認知症を患ったラットのドーパミン錐体細胞の面積百分比が明らかに下がり（Ｐ＜０．０１）、神経毒ＭＰＴＰによって誘導したパーキンソン認知症を患ったラットも錐体細胞の退化現象を有することが示された。生理食塩水が投与されたＡ１組のパーキンソン認知症を患ったラットと比較して、エリスロポエチン（１日当たり１００ＩＵ／ｋｇ体重或いは１日当たり２５０ＩＵ／ｋｇ体重）が投与されたものであれ、セフトリアキソン（１日当たり５ｍｇ／ｋｇ体重或いは１日当たり１０ｍｇ／ｋｇ体重）が投与されたものであれ、或いはエリスロポエチン（１日当たり１００ＩＵ／ｋｇ体重）とセフトリアキソン（１日当たり５ｍｇ／ｋｇ体重）が共同に投与されたものであれ、すべてに錐体細胞の密度分布を回復させ、錐体細胞の面積分布を回復させることができた（Ａ２及びＡ３組に対して：Ｐ＜０．０１、Ａ４〜Ａ６組に対して：Ｐ＜０．００１）。また、Ａ０組の正常のラットと比較して、Ａ６組のパーキンソン認知症を患ったラットのドーパミン錐体細胞の面積分布が比較的に広く（Ｐ＜０．０５）、エリスロポエチンとセフトリアキソンを共同に投与することによって錐体細胞の密度分布を回復させることができることもまた証明された。
なお、体表面積（body surface area、略称BSA）の投与量転換（dose translation）の式（Shannon R.S. et al. (2007), FASEB J., 22: 659-661）によってさらに前記の投与量を算出し、エリスロポエチンの投与量は１日当たり１６．２〜４０．５ＩＵ／ｋｇ体重であり、及びセフトリアキソンの投与量は１日当たり０．８１〜３２．４ｍｇ／ｋｇ体重であることが判明し、エリスロポエチンとセフトリアキソンは協同して人の個体のパーキンソン認知症の病状を治療することができる。
綜合すると、本発明のパーキンソン認知症を治療するのに用いられる組成物では、パーキンソン認知症の個体においてエリスロポエチンとセフトリアキソンとの協同作用により、黒質のドパミン神経細胞及び海馬ＣＡ１部位における錐体細胞の密度分布を回復させることができ、ひいてはパーキンソン認知症の個体の運動障害及び認識機能障害（例えば、作業記憶障害或いは認識能障害）を治療できる効果を達成する。
さらに、エリスロポエチンと共に投与することで、セフトリアキソンの投与量を減らすことができるため、肝臓や腎臓などの代謝機能を有する器官に早く且つ効率的にセフトリアキソンを代謝して分解させると共に、セフトリアキソンが生物の体内に過度に溜まることを避け、過度のセフトリアキソンの投与量によって肝臓や腎臓などの代謝機能を有する器官にかかる負担を軽減することができ、副作用が生じる可能性を低減させる効果を有する。
本発明は、その精神と必須の特徴事項から逸脱することなく他のやり方で実施することができる。従って、本明細書に記載した実施形態は例示的なものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
１ 中央区
２ 始点アーム
３ａ、３ｂ 選択アーム
Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３ 門
Ｍ 測定しようとするラット
Ｏ１、Ｏ２、Ｏ３ 旧物体
Ｏ４ 新物体
Ｒ 餌
２ 始点アーム
３ａ、３ｂ 選択アーム
Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３ 門
Ｍ 測定しようとするラット
Ｏ１、Ｏ２、Ｏ３ 旧物体
Ｏ４ 新物体
Ｒ 餌
Claims (12)
- エリスロポエチン及びセフトリアキソンを含有することを特徴とするパーキンソン認知症を治療するのに用いられる組成物。
- パーキンソン認知症を患った需要個体に共同投与するためのエリスロポエチン及びセフトリアキソンを含む、パーキンソン認知症を治療するための薬物の製造のためのエリスロポエチン及びセフトリアキソンの使用。
- エリスロポエチン及びセフトリアキソンを並行して前記需要個体に投与することを特徴とする請求項２に記載のエリスロポエチン及びセフトリアキソンの使用。
- エリスロポエチン及びセフトリアキソンを順番に前記需要個体に投与することを特徴とする請求項２に記載のエリスロポエチン及びセフトリアキソンの使用。
- エリスロポエチンを前記需要個体に投与し、３０分後に、セフトリアキソンを前記需要個体に投与することを特徴とする請求項４に記載のエリスロポエチン及びセフトリアキソンの使用。
- エリスロポエチンの投与量は１日当たり１６．２〜４０．５ＩＵ／ｋｇ体重であることを特徴とする請求項５に記載のエリスロポエチン及びセフトリアキソンの使用。
- セフトリアキソンの投与量は１日当たり０．８１〜３２．４ｍｇ／ｋｇ体重であることを特徴とする請求項５に記載のエリスロポエチン及びセフトリアキソンの使用。
- セフトリアキソン及びエリスロポエチンを順番に前記需要個体に投与することを特徴とする請求項２に記載のエリスロポエチン及びセフトリアキソンの使用。
- エリスロポエチンとセフトリアキソンとを別々に前記需要個体に投与することを特徴とする請求項２に記載のエリスロポエチン及びセフトリアキソンの使用。
- セフトリアキソンとエリスロポエチンを別々に前記需要個体に投与することを特徴とする請求項２に記載のエリスロポエチン及びセフトリアキソンの使用。
- エリスロポエチンは需要個体に対して、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、経皮投与、舌下投与又は吸入性投与によって与えられることを特徴とする請求項２〜１０のいずれか１項に記載のエリスロポエチン及びセフトリアキソンの使用。
- セフトリアキソンは需要個体に対して、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、経皮投与、舌下投与又は吸入性投与によって与えられることを特徴とする請求項２〜１０のいずれか１項に記載のエリスロポエチン及びセフトリアキソンの使用。
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