CN113116903A - 包括头孢曲松与丙戊酸的组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

一种用以治疗癫痫及/或与癫痫相关的运动障碍与认知缺陷的组合物，其包括头孢曲松与丙戊酸。本发明另外关于该组合物的用途，用以制造治疗癫痫及/或治疗与癫痫相关的运动障碍与认知缺陷的药物。

Description

包括头孢曲松与丙戊酸的组合物及其用途
技术领域
本发明关于一种包括头孢曲松与丙戊酸的组合物，特别是一种用以治疗癫痫及/或与癫痫相关的运动障碍与认知缺陷的组合物。本发明另外关于该组合物的用途。
背景技术
癫痫(epilepsy)为一种以癫痫发作(seizure，又称epileptic seizure)为特征的神经性的身体病况(neurological medical condition)，其原因很多，而癫痫患者的大脑中的异常放电(abnormal electrical activity)，会导致癫痫发作的症状(symptom)。
丙戊酸(valproic acid，其化学结构式如图1所示)为现有技术抗癫痫药物(anticonvulsant)中的第一线药物(first-line treatment)，可以用以预防癫痫发作的症状，然而却有约30％的癫痫患者即使在经过治疗后也无法被有效控制；再者，丙戊酸除了有恶心(nausea)、呕吐(vomiting)、嗜睡(sleepiness)及口干(dry mouth)等副作用(sideeffect)之外，更可能会影响肝功能(liver function)及肾小管的损伤(renal tubularinjury)，因此使用丙戊酸的癫痫患者必须定期进行肝功能及肾功能的检查，造成生活上的不便。
除癫痫发作之外，癫痫也会导致脑部的神经损伤(neuron lesion)或神经细胞死亡(neuronal cell death)，造成运动障碍及认知缺陷等症状，例如会影响患者的运动协调与平衡能力，也会影响患者的认知功能与记忆能力，降低癫痫患者的生活品质(quality oflife，简称QOL)；然而，丙戊酸等现有技术的抗癫痫药物不仅无法改善癫痫所导致的神经损伤，更会提升大脑与脊髓中的γ-胺基丁酸(γ-aminobutyric acid，简称GABA)，γ-胺基丁酸为抑制型的神经传递物(inhibitory neurotransmitter)，能够抑制神经、行为与认知功能，因此，丙戊酸等现有技术的抗癫痫药物的投予不仅无法改善癫痫患者的行为与认知缺陷，反而会造成上述运动障碍及认知缺陷等症状的恶化。
此外，以丙戊酸等现有技术的抗癫痫药物进行治疗时，必须连续性地投药，当患者的服药依从性(medication adherence)不佳，未正确遵循医嘱(medical advice)服药时，极可能会发生癫痫发作或癫痫重积状态(status epilepticus)等的风险，有鉴于此，现有技术的抗癫痫药物确实仍有加以改善的必要。
发明内容
为解决上述问题，本发明的目的是提供一种用以治疗癫痫发作，及用以治疗与癫痫相关的运动障碍与认知缺陷的组合物。
本发明的又一目的是提供一种包括头孢曲松与丙戊酸的组合物的用途，用以治疗癫痫发作，及用以治疗与癫痫相关的运动障碍与认知缺陷。
本发明的用以治疗癫痫的组合物，可以包括：头孢曲松与丙戊酸；或者，本发明的用以治疗与癫痫相关的运动障碍与认知缺陷之组合物，可以包括：头孢曲松与丙戊酸。
据此，本发明的用以治疗癫痫的组合物，及用以治疗与癫痫相关的运动障碍与认知缺陷的组合物，可以通过头孢曲松与丙戊酸的协同作用，预防癫痫发作、减弱癫痫发作的强度，及促使海马回齿状回(dentate gyrus)区域中的神经细胞得以新生，因此能够治疗癫痫，及治疗与癫痫相关的运动障碍与认知缺陷(例如，改善癫痫个体的运动协调与平衡能力的损伤状况，及改善癫痫个体的物件辨识能力的损伤状况及记忆能力的损伤状况)，为本发明的功效。
本发明的包括头孢曲松与丙戊酸的组合物的用途，用以制备抗癫痫药物，其中，头孢曲松与丙戊酸可以共同投予一所需个体，以治疗该所需个体的癫痫发作；或者，本发明的包括头孢曲松与丙戊酸的组合物的用途，用以制备治疗与癫痫相关的运动障碍与认知缺陷的药物，其中，头孢曲松与丙戊酸可以共同投予一所需个体，以促使该所需个体脑部的神经细胞得以新生，进而治疗该所需个体的与癫痫相关的运动障碍与认知缺陷。
据此，通过与头孢曲松的共同投予，可以降低丙戊酸的投予剂量，使肝、肾等代谢器官得以快速、有效率地代谢分解丙戊酸，也可以防止丙戊酸过度累积于生物体内，减少丙戊酸所造成的神经、精神与行为干扰，并可以降低丙戊酸的过度投予对肝、肾等代谢器官造成的负担，达成减低副作用发生可能性的功效。
本发明的包括头孢曲松与丙戊酸的组合物的用途，其中，头孢曲松能够以0.16～16毫克/公斤/天的投予剂量投予该所需个体，较佳以1.6～16毫克/公斤/天的投予剂量投予该所需个体，且丙戊酸能够以0.8～30毫克/公斤/天的投予剂量投予该所需个体，较佳以0.8～19.99毫克/公斤/天的投予剂量投予该所需个体；借此可以达成有效治疗该所需个体的癫痫发作及治疗与癫痫相关的运动障碍与认知缺陷的功效。
本发明的包括头孢曲松与丙戊酸的组合物的用途，其中，头孢曲松为头孢曲松、头孢曲松盐类衍生物或头孢曲松酯类衍生物，且丙戊酸为丙戊酸、丙戊酸盐类衍生物或戊酸酯类衍生物；借此可以达成有效治疗该所需个体的癫痫发作，及治疗与癫痫相关的运动障碍与认知缺陷的功效。
本发明的包括头孢曲松与丙戊酸的组合物的用途，其中，头孢曲松与丙戊酸可以并行地、依序地或分开地投予该所需个体；借此可以达成有效治疗该所需个体的癫痫发作，及治疗与癫痫相关的运动障碍与认知缺陷的功效。
本发明之包括头孢曲松与丙戊酸的组合物的用途，其中，头孢曲松与丙戊酸可以连续性地或间歇性地投予该所需个体；借此可以达成有效治疗该所需个体的癫痫发作，及治疗与癫痫相关的运动障碍与认知缺陷的功效。
本发明的包括头孢曲松与丙戊酸的组合物的用途，其中，头孢曲松能够以口服或非经肠道的方式投予该所需个体；举例而言，头孢曲松能够以静脉注射、肌肉注射、腹膜内注射、经皮吸收、舌下吸收或吸入性投予该所需个体；借此可以达成有效治疗该所需个体的癫痫发作，及有效治疗与癫痫相关的运动障碍与认知缺陷的功效。
本发明的包括头孢曲松与丙戊酸的组合物的用途，其中，丙戊酸能够以口服或非经肠道的方式投予该所需个体；举例而言，丙戊酸能够以静脉注射、肌肉注射、腹膜内注射、经皮吸收、舌下吸收或吸入性投予该所需个体；借此可以达成有效治疗该所需个体的癫痫发作，及有效治疗与癫痫相关的运动障碍与认知缺陷的功效。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
图1：丙戊酸的化学结构式；
图2：本发明之头孢曲松的化学结构式；
图3：试验(B)之第A0～A5组大鼠的癫痫发作(seizure)的强度；
图4a：试验(C)之滚轮仪的示意图(一)；
图4b：试验(C)之滚轮仪的示意图(二)；
图5：试验(C)之第A0～A5组大鼠的持续运动时间(riding time)；
图6a：试验(D)之开放空间箱的示意图(一)；
图6b：试验(D)之开放空间箱的示意图(二)；
图7：试验(D)之第A0～A5组大鼠的探索时间百分比；
图8a：试验(E)之穿梭箱的示意图(一)；
图8b：试验(E)之穿梭箱的示意图(二)；
图8c：试验(E)之穿梭箱的示意图(三)；
图8d：试验(E)之穿梭箱的示意图(四)；
图9：试验(E)之第A0～A5组大鼠进入黑暗容室的潜伏时间；
图10：试验(F)之第A0～A5组大鼠的海马回CA1区域中，锥状神经元的分布面积百分比。
附图标记说明
【本发明】
C1 光亮容室
C2 黑暗容室
D 滑门
O1 旧物件
O2 旧物件
O3 旧物件
O4 新物件
R 待测试大鼠
S 电击
W 滚轮。
具体实施方式
为让本发明的上述及其他目的、特征及优点能更明显易懂，下文列举本发明的较佳实施例，并配合附图，作详细说明如下：
本发明所述的“头孢曲松(ceftriaxone)”，具有如图2所示的化学结构式，属于第三代头孢菌素(third-generation cephalosporin)的抗生素，且对于革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌均具有良好的抗菌效果。
本发明所述的头孢曲松可以投予一所需个体，以治疗该所需个体的癫痫发作(seizure)，及治疗与癫痫相关的运动障碍(motor symptom)与认知缺陷(cognitiveimpairment)，因而可以应用于制备抗癫痫药物，或应用于制备治疗与癫痫相关的运动障碍与认知缺陷的药物，头孢曲松可以与至少一医药学上可接受的载体组合形成一医药组合物，其中，头孢曲松可以制备成任何方便投予的形式，如锭剂、胶囊、粉剂、粒剂或液剂等。
本发明的头孢曲松能够以各种合适的投予途径投予该所需个体，举例而言，头孢曲松能够以口服(orally)或非经肠道(parenterally)的方式投予该所需个体，例如头孢曲松可以利用静脉注射(intravenous injection，简称IV injection)、肌肉注射(intramuscular injection，简称IM injection)、腹膜内注射(intraperitonealinjection，简称IP injection)、经皮吸收、舌下吸收或吸入性投予该所需个体。
又，本发明的头孢曲松能够以0.16～16毫克/公斤/天的投予剂量投予该所需个体，较佳以低于临床剂量的1.6～16毫克/公斤/天的投予剂量投予该所需个体。头孢曲松能够连续性地(continuously)或间歇性地(intermittently)投予该所需个体。详而言之，每隔一预定时间(predetermined time period)，将头孢曲松投予该所需个体一次，在该预定时间不大于24小时的状况下，即将头孢曲松连续性地投予该所需个体，而在该预定时间大于24小时的状况下，则指将头孢曲松间歇性地投予该所需个体。但是，前述的投予剂量、投予频率应对应该所需个体及投予途径的不同而有所差异，于此不加以限制。
又，本发明的头孢曲松更可以与现有技术的抗癫痫药物(即，丙戊酸)共同投予该所需个体，使头孢曲松与丙戊酸的药效(pharmacological effect)期间可以相互重叠，借此协同地(synergistically)治疗该所需个体的癫痫发作及治疗该所需个体之与癫痫相关的运动障碍与认知缺陷，及改善该所需个体的由癫痫所导致的神经细胞缺损。详而言之，指可以并行地(concurrently)将头孢曲松与丙戊酸投予该所需个体﹝即，同时将头孢曲松与丙戊酸投予该所需个体﹞；或者可以依序地(sequentially)将头孢曲松与丙戊酸投予该所需个体﹝即，将头孢曲松优先投予该所需个体后，在头孢曲松的药物血中浓度(plasma drugconcentration)仍维持一有效治疗浓度(therapeutic drug concentration)的状况下，再将丙戊酸投予该所需个体；例如，在头孢曲松投予该所需个体后的10分钟至8小时内，即将丙戊酸投予该所需个体﹞；或者可以依序地将丙戊酸与头孢曲松投予该所需个体﹝即，将丙戊酸优先投予该所需个体后，于丙戊酸的药物血中浓度仍维持该有效治疗浓度的状况下，再将头孢曲松投予该所需个体；例如，于丙戊酸投予该所需个体后的10分钟至8小时内，再将头孢曲松投予该所需个体﹞；又或者，更可以分开地(separately)将头孢曲松与丙戊酸投予该所需个体﹝即，将头孢曲松投予该所需个体，并待头孢曲松的药物血中浓度低于该有效治疗浓度后，才将丙戊酸投予该所需个体；例如，于头孢曲松投予该所需个体后的8～12小时后，才将丙戊酸投予该所需个体﹞；或者，另外可以分开地将丙戊酸及头孢曲松投予该所需个体﹝即，将丙戊酸投予该所需个体，并待丙戊酸的药物血中浓度低于该有效治疗浓度后，才将头孢曲松投予该所需个体；例如，于丙戊酸投予该所需个体后的8～12小时后，才将头孢曲松投予该所需个体﹞。
又，在丙戊酸与本发明的头孢曲松共同投予该所需个体，以治疗该所需个体的癫痫发作，及治疗该所需个体的与癫痫相关的运动障碍与认知缺陷时，丙戊酸能够以口服或非经肠道的方式投予该所需个体，例如丙戊酸能够以静脉注射、肌肉注射、腹膜内注射、经皮吸收、舌下吸收或吸入性投予该所需个体，并以0.8～30毫克/公斤/天的投予剂量投予该所需个体，较佳以低于临床剂量的0.8～19.99毫克/公斤/天的投予剂量投予该所需个体。丙戊酸能够连续性地或间歇性地投予该所需个体。但是，前述的投予剂量、投予频率应该对应该所需个体及投予途径的不同而有所差异，于此不加以限制。
此外，本发明的头孢曲松与丙戊酸更可以共同制作为一组合物，并通过投予剂型(dosage form)的调整，使头孢曲松与丙戊酸得以并行地、依序地或分开地投予该所需个体。举例而言，该组合物可以另外包括至少一医药学上可接受的载体，以通过至少一医药学上可接受的载体，调整头孢曲松与丙戊酸于该所需个体体内的释放状况；例如可以利用微脂体(liposome)包覆头孢曲松(或丙戊酸)，使头孢曲松(或丙戊酸)得以缓慢释放，借此达到依序地或分开地投予头孢曲松与丙戊酸的目的。
为证实通过本发明的头孢曲松的投予可以有效治疗该所需个体的癫痫发作，及可以有效治疗与癫痫相关的运动障碍与认知缺陷，以及证实本发明的头孢曲松与丙戊酸的共同投予对治疗癫痫发作，及治疗与癫痫相关的运动障碍与认知缺陷具有加乘效果(synergistic effect)，遂进行以下试验：
(A)癫痫大鼠的诱发及试验设计
本试验选用8周龄的雄性Wistar大鼠(购自中国台湾乐斯科生物科技股份有限公司)，其饲养于维持室温为21～24℃的动物室(光照时间与黑暗时间各为12小时)，且可以自由进食及饮水。
于试验开始的前3天，以滚轮仪试验(rotarod test)测试前述大鼠的运动功能，并且于第1～13天，以每2天一次的频率(即，于试验的第1、3、5、7、9、11及13天时)，利用腹腔注射的方式将戊烯四唑(pentylenetetrazol，简称PTZ，每次剂量为35mg/kg)投予前述大鼠，即获得癫痫大鼠。在第21天时，再次以腹腔注射的方式投予PTZ后，测量各组癫痫大鼠癫痫发作的强度。
接着，于试验的第7天起，每天以腹腔注射的方式，将如表1所示的头孢曲松及/或丙戊酸投予第A2～A5组癫痫大鼠，连续进行7天的治疗(即，于试验的第7～13天)，第A0组正常大鼠及第A1组癫痫大鼠则投予生理食盐水(1毫升/公斤/天，腹膜内注射)。
表1、本试验各组大鼠的处理条件
Figure BDA0002344540430000101
又，于试验的第14天，以滚轮仪试验测试第A0～A5组待测试大鼠的运动功能，于试验的第15～17天，以物件辨识试验(object recognition test)测试第A0～A5组待测试大鼠的物件辨识能力的损伤状况，于试验的第18～20天，以被动回避试验(passiveavoidance test)测试第A0～A5组待测试大鼠的记忆能力的损伤状况，及于试验的第23天牺牲第A0～A5组待测试大鼠，挑选具有海马回CA1区域(hippocampal CA1area)的组织切片进行尼氏染色(Nissl staining)，进而估算一预定面积下，锥状神经元(pyramidalneuron)的分布面积。
(B)癫痫发作的强度
本试验于试验的第1、3、5、7、9、11、13及21天，以Racine分级(Racine score)评估第A0～A5组大鼠的癫痫发作的强度，其中共区分为6级：第1级：口部及面部抽动(mouth andfacial movement)；第2级：头部点头(head nodding)；第3级：肌跃型发作(myoclonicseizure)；第4级：前肢抽动(forelimb clonus)且以后肢站立(stand on hindlimb)；第5级：肌肉僵直(muscular rigidity)及痉挛(spasm)；第6级：死亡。
请参照图3所示，第A0组正常大鼠维持为第0级(如图3〝○〞所示)，在投予头孢曲松及/或丙戊酸之前的第1、3、5、7天，第A1～A5组癫痫大鼠的癫痫发作的强度持续上升(如图3〝●〞所示)，而在第9、11、13天时，投予生理食盐水的第A1组癫痫大鼠的癫痫发作的强度仍有上升趋势(如图3〝◎〞所示)，投予低剂量或高剂量的头孢曲松的第A2、A3组癫痫大鼠的癫痫发作的强度均有减缓(如第3图〝▲〞、〝▼〞所示)，投予低剂量的丙戊酸的第A4组癫痫大鼠，由于丙戊酸的投予剂量不足，仍无法有效减缓癫痫发作的强度(如图3〝■〞所示)。又，共同投予低剂量的头孢曲松与低剂量的丙戊酸的第A5组癫痫大鼠的癫痫发作的强度则有显著地减少(如图3〝★〞所示)，且其效果明显优于单独投予低剂量的头孢曲松(第A2组)及单独投予低剂量的丙戊酸(第A4组)的效果，显示头孢曲松与丙戊酸对治疗癫痫发作具有加乘效果。
此外，值得注意的是，在经过连续7天的治疗(即，于试验的第7～13天)之后，纵使于第14～20天停止治疗，曾投予低剂量或高剂量的头孢曲松的第A2、A3组癫痫大鼠，或曾共同投予低剂量的头孢曲松与低剂量的丙戊酸的第A5组癫痫大鼠的癫痫发作的强度(如图3〝▲〞、〝▼〞、〝★〞所示)仍显著地低于曾投予生理食盐水的第A1组癫痫大鼠的癫痫发作的强度(如图3〝◎〞所示)。
(C)滚轮仪试验
接着以滚轮仪试验测试上述第A0～A5组大鼠的运动功能。详而言之，于试验开始的前3天的训练期(training session)中，以尚未以PTZ进行诱导大鼠(即，正常大鼠)作为待测试大鼠R，使该待测试大鼠R在如图4a所示的滚轮W上走动(滚轮的转速自0rpm加速至25rpm，每次6分钟，中间休息5分钟，共进行3次的训练)。
在试验第14天，以第A0～A5组大鼠作为该待测试大鼠R，将待测试大鼠R分别放置于转速为25rpm的滚轮W上3分钟，若是该待测试大鼠R越快失去平衡而自该滚轮上掉落(如图4b所示)，则显示该待测试大鼠R的运动协调(coordination)、平衡能力(balance)的损伤状况越严重。
请参照图5所示，相较于第A0组的正常大鼠，投予生理食盐水的癫痫大鼠(第A1组)的持续运动时间明显较短(p＜0.001，与第A0组相比)，但是，投予低剂量或高剂量的头孢曲松的癫痫大鼠(第A2、A3组)的持续运动时间则与第A0组的正常大鼠无差异。此外，投予低剂量的丙戊酸虽无法改善癫痫大鼠的运动协调与平衡能力的损伤(第A4组，p＜0.001，与第A0组相比)，但是共同投予低剂量的头孢曲松与低剂量的丙戊酸(第A5组)则能够改善癫痫大鼠的运动协调与平衡能力的损伤(与第A0组相比无差异)。
(D)物件辨识试验
于试验的第15～17天，以物件辨识试验测试第A0～A5组大鼠R的物件辨识能力的损伤状况。详而言之，于暴露期(exposure session)时，将该待测试大鼠R置于如图6a所示的开放空间箱(open box)5分钟，其中于该开放空间箱的三个角落分别设有大小、颜色、形状及材质均相同，且无特殊气味的物件(object，以下简称旧物件O1、O2、O3)。
于试验的第17天，进入测试期(test session)，同样将该待测试大鼠R置于如图6a所示的开放空间箱，并分别记录第A0～A5组待测试大鼠R探索该旧物件O1的时间(TO1)，以及探索该旧物件O1、O2及O3的总时间(TO1+O2+O3)，计算待测试大鼠R对该旧物件O1的探索时间百分比((TO1/TO1+O2+O3)×100％)；续于5分钟后，以与前述旧物件O1、O2、O3具有不同大小、颜色、形状及材质的新物件O4取代该旧物件O1(如图6b所示)，再次记录将待测试大鼠R置于该开放空间箱时，第A0～A5组待测试大鼠R探索该新物件O4的时间(TO4)，以及探索该旧物件O2、O3及该新物件O4的总时间(TO2+O3+O4)，以计算该待测试大鼠R对该新物件O4的探索时间百分比((TO4/TO2+O3+O4)×100％)。
请参照图7所示，第A0组的正常大鼠对该新物件O4的探索时间百分比显著多于对该旧物件O1的探索时间百分比，显示正常大鼠可以辨识环境中的新物件O4(p＜0.001)；且依据投予生理食盐水的癫痫大鼠(第A1组)的试验结果，显示癫痫大鼠的辨识能力已发生损伤，因而无法分辨该新物件O4。又，投予低剂量或高剂量的头孢曲松的癫痫大鼠(第A2、A3组)已可以辨识环境中的新物件O4(p＜0.001)，投予低剂量的丙戊酸无法改善癫痫大鼠的辨识能力的损伤状况(第A4组)，但是共同投予低剂量的头孢曲松与低剂量的丙戊酸则能够改善癫痫大鼠的辨识能力的损伤状况(第A5组)(p＜0.001)。
(E)被动回避试验
于试验的第18～20天，以如图8a～8c所示的穿梭箱(shuttle box)进行被动回避试验，以测试第A0～A5组大鼠的记忆能力的损伤状况。
该穿梭箱包括由一滑门D(guillotine door)分隔的一光亮容室C1(lightchamber)及一黑暗容室C2(dark chamber)。首先于探索期(exploration session)中，如参照图8a所示，开启该滑门D，并将该待测试大鼠R置于该黑暗容室C2中，使该待测试大鼠R可以自由地于该光亮容室C1及该黑暗容室C2自由穿梭探索。
于学习期(learning session)中，关闭该滑门D，并如图8b所示，将该待测试大鼠R置于该光亮容室C1中；接着于30秒后，开启该滑门D，该待测试大鼠R会由于强烈的避光性(photophobism)而如图8c所示，立即进入该黑暗容室C2。此时，如图8d所示，立刻关闭该滑门D，并对进入该黑暗容室C2的待测试大鼠R进行电击S(foot shock)。
于24小时的等待期(retention session)之后，同样如图8b所示，将该待测试大鼠R置于该光亮容室C1中，再开启该滑门D，并记录该待测试大鼠R进入该黑暗容室C2的潜伏时间(latency)，若是潜伏时间越短，则显示该待测试大鼠R的记忆能力的损伤状况越严重。
请参照图9所示，相较于第A0组的正常大鼠，投予生理食盐水的癫痫大鼠(第A1组)具有明显较短的潜伏时间(p＜0.001)，投予低剂量或高剂量的头孢曲松的癫痫大鼠(第A2、A3组，与第A0组相比均无差异)则具有较长的潜伏时间，投予低剂量的丙戊酸虽无法改善癫痫大鼠的记忆能力的损伤状况(第A4组，p＜0.001，与第A0组相比)，但是共同投予低剂量的头孢曲松与低剂量的丙戊酸的癫痫大鼠则可以改善癫痫大鼠的记忆能力的损伤状况(第A5组，与第A0组相比无差异)。
(F)组织病理学分析
于试验的第23天，将第A0～A5组待测试大鼠牺牲后，将大脑进行冠状切片(coronal section)，并挑选具有海马回CA1区域的组织切片进行尼氏染色，进而估算一预定面积下，锥状神经元的分布面积百分比，结果如图10所示。
请参照图10所示，相较于第A0组的正常大鼠，投予生理食盐水的癫痫大鼠(第A1组)的锥状神经元的分布面积较小(p＜0.001，与第A0组相比)，投予高剂量的头孢曲松的癫痫大鼠(第A3组)则可以有效回复锥状神经元的分布面积(p＜0.001，与第A1组相比)。又，投予低剂量的头孢曲松或低剂量的丙戊酸虽无法回复癫痫大鼠的锥状神经元的分布面积(第A2组，p＜0.001，与第A0组相比；第A4组，p＜0.001，与第A0组相比)，但是共同投予低剂量的头孢曲松与低剂量的丙戊酸的癫痫大鼠则可以回复锥状神经元的分布面积(第A5组，p＜0.001，与第A1组相比)。尤其，共同投予低剂量的头孢曲松与低剂量的丙戊酸癫痫大鼠，其锥状神经元分布面积显著高于投予低剂量的头孢曲松的癫痫大鼠(第A2组，p＜0.05)，也显著高于投予低剂量的丙戊酸的癫痫大鼠(第A4组，p＜0.01)，显示共同投予低剂量的头孢曲松与低剂量的丙戊酸出现加乘效果。
此外，依据体表面积(body surface area，简称BSA)的剂量转换(dosetranslation)的公式(Reagan-Shaw et al.(2007),FASEB J.,22:659-661)，进一步换算前述投予剂量，可以得知：在共同投予头孢曲松与丙戊酸时，头孢曲松的投予剂量为0.16～16毫克/公斤/天，且丙戊酸的投予剂量为0.8～30毫克/公斤/天；较佳地，头孢曲松的投予剂量为低于临床剂量的1.6～16毫克/公斤/天，且丙戊酸的投予剂量为低于临床剂量的0.8～19.99毫克/公斤/天。
综上所述，本发明的用以治疗癫痫的组合物，及用以治疗与癫痫相关的运动障碍与认知缺陷的组合物，可以通过头孢曲松与丙戊酸的协同作用，预防癫痫发作、减弱癫痫发作的强度，及促使海马回齿状回区域中的神经细胞得以新生，因此能够治疗癫痫，及治疗与癫痫相关的运动障碍与认知缺陷(例如，改善癫痫个体的运动协调与平衡能力的损伤状况，及改善癫痫个体的物件辨识能力的损伤状况及记忆能力的损伤状况)，为本发明的功效。
此外，通过与头孢曲松的共同投予，可以降低丙戊酸的投予剂量，使肝、肾等代谢器官快速、有效率地代谢分解丙戊酸，也可以防止丙戊酸过度累积于生物体内，减少丙戊酸所造成的神经、精神与行为干扰，并可以降低丙戊酸的过度投予对肝、肾等代谢器官造成的负担，达成减低副作用发生可能性的功效。
又，相较于必须连续性地投药的现有技术的抗癫痫药物，无论是在单独投予头孢曲松，或者是在共同投予头孢曲松与丙戊酸的状况下，纵使停止治疗，仍能够维持良好的抑制癫痫发作的效果，并且同样具有改善癫痫相关的运动障碍与认知缺陷的效果。
值得注意的是，药物的治疗方法的开发，最终都需要进入临床试验，在患者身上验证疗效，而在临床试验时，基于患者的安全与权益考量，无法贸然停止使用目前正在使用的药物，因此，在执行临床试验时，通常会将所欲探讨的新药与正在使用的药物进行合并使用(即，add-on study)，而本发明的包括头孢曲松与丙戊酸的组合物的用途则是已经证实头孢曲松与丙戊酸的合并使用的效果，为本发明的功效。

Claims (18)

1.一种用以治疗癫痫的组合物，其特征在于，包括：头孢曲松与丙戊酸。
2.一种用以治疗与癫痫相关的运动障碍与认知缺陷的组合物，其特征在于，包括：头孢曲松与丙戊酸。
3.一种包括头孢曲松与丙戊酸的组合物的用途，用以制备抗癫痫药物，其特征在于，将头孢曲松与丙戊酸共同投予一个所需个体，以治疗该所需个体的癫痫发作。
4.一种包括头孢曲松与丙戊酸的组合物的用途，用以制备治疗与癫痫相关的运动障碍与认知缺陷的药物，其特征在于，将头孢曲松与丙戊酸共同投予一个所需个体，以治疗该所需个体的与癫痫相关的运动障碍与认知缺陷。
5.如权利要求3或4所述的包括头孢曲松与丙戊酸的组合物的用途，其特征在于，将头孢曲松以0.16～16毫克/公斤/天的投予剂量投予该所需个体。
6.如权利要求5所述的包括头孢曲松与丙戊酸的组合物的用途，其特征在于，将头孢曲松以1.6～16毫克/公斤/天的投予剂量投予该所需个体。
7.如权利要求3或4所述的包括头孢曲松与丙戊酸的组合物的用途，其特征在于，将丙戊酸以0.8～30毫克/公斤/天的投予剂量投予该所需个体。
8.权利要求7所述的包括头孢曲松与丙戊酸的组合物的用途，其特征在于，将丙戊酸以0.8～19.99毫克/公斤/天的投予剂量投予该所需个体。
9.如权利要求3或4所述的包括头孢曲松与丙戊酸的组合物的用途，其特征在于，头孢曲松为头孢曲松、头孢曲松盐类衍生物或头孢曲松酯类衍生物，且丙戊酸为丙戊酸、丙戊酸盐类衍生物或戊酸酯类衍生物。
10.如权利要求3或4所述的包括头孢曲松与丙戊酸的组合物的用途，其特征在于，并行地将头孢曲松与丙戊酸投予该所需个体。
11.如权利要求3或4所述的包括头孢曲松与丙戊酸的组合物的用途，其特征在于，将头孢曲松与丙戊酸连续性地投予该所需个体。
12.如权利要求3或4所述的包括头孢曲松与丙戊酸的组合物的用途，其特征在于，将头孢曲松与丙戊酸间歇性地投予该所需个体。
13.如权利要求3或4所述的包括头孢曲松与丙戊酸的组合物的用途，其特征在于，依序地将头孢曲松与丙戊酸投予该所需个体。
14.如权利要求3或4所述的包括头孢曲松与丙戊酸的组合物的用途，其特征在于，分开地将头孢曲松与丙戊酸投予该所需个体。
15.如权利要求3或4所述的包括头孢曲松与丙戊酸的组合物的用途，其特征在于，将头孢曲松以口服或非经肠道的方式投予该所需个体。
16.如权利要求15所述的包括头孢曲松与丙戊酸的组合物的用途，其特征在于，将头孢曲松以静脉注射、肌肉注射、腹膜内注射、经皮吸收、舌下吸收或吸入性投予该所需个体。
17.如权利要求3或4所述的包括头孢曲松与丙戊酸的组合物的用途，其特征在于，将丙戊酸以口服或非经肠道的方式投予该所需个体。
18.如权利要求17所述的包括头孢曲松与丙戊酸的组合物的用途，其特征在于，将丙戊酸以静脉注射、肌肉注射、腹膜内注射、经皮吸收、舌下吸收或吸入性投予该所需个体。
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