CN117530940A - α-酮戊二酸在制备促髓鞘修复、改善神经炎症的药物中的应用 - Google Patents
α-酮戊二酸在制备促髓鞘修复、改善神经炎症的药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于生物医药技术领域，公开了α‑酮戊二酸在制备促髓鞘修复、改善神经炎症的药物中的应用，首次将α‑酮戊二酸或其衍生物用于制备预防和/或治疗神经系统脱髓鞘相关性疾病、衰老性相关神经系统疾病、视神经或视网膜病变的药物中以及癌症治疗（放疗，化疗）引起的脑白质病变，可用于促进脱髓鞘后的髓鞘再生，改善病灶区域的免疫微环境，是一种具有有效性及安全性的药物。
Description
技术领域
本发明是α-酮戊二酸在制备促髓鞘修复、改善神经炎症的药物中的应用，具体涉及α-酮戊二酸或其衍生物在制备防治神经系统脱髓鞘相关性疾病药物、制备防治衰老性相关神经系统疾病药物、制备防治视神经或视网膜病变药物以及制备防治癌症治疗（放疗，化疗）引起脑白质病变药物中的新用途及其相关的药物，属于生物医药技术领域。
背景技术
髓鞘缺陷发生在许多神经内科疾病中，典型的包括脱髓鞘疾病（如多发性硬化症等），神经退行性疾病（如阿尔兹海默病，帕金森等），低髓鞘脑白质营养不良等。除了一些遗传因素外，其他的环境因素，包括外伤，吸烟，药物滥用，感染等因素都会造成上述疾病的发病风险。低髓鞘脑白质营养不良发病的主要原因是遗传缺陷，包括PLP1，GJA1，GJC2等都为该疾病的高风险基因。而在多发性硬化症中，发病区域有大量的免疫细胞富集，包括B细胞和T细胞等，造成过免疫反应，从而对髓鞘造成损伤。
目前治疗多发性硬化症的药物大多为抗免疫相关的药物，包括Ocrelizumab，Ofatumumab等针对B细胞的CD20抗体以及Fingolimod等淋巴细胞阻断剂。低髓鞘脑白质营养不良目前还没有具体的治疗方案。多发性硬化症、衰老性脱髓鞘与低髓鞘脑白质营养不良都涉及到少突胶质细胞分化障碍。虽然抗免疫治疗能够有效缓解多发性硬化症的病情，但髓鞘被破坏后却难以恢复，单靠抗免疫治疗并不能有效促进髓鞘的再生，因此对于脱髓鞘疾病的治疗还需要将焦点聚焦于怎样促进再髓鞘化的问题上。现在正在开发的促进髓鞘再生的药物包括Liothyronine，Bexarotene，GSK239512等，但目前的效果都不太理想。
除了多发性硬化症外，阿尔茨海默症也会出现髓鞘总体水平的降低。有研究通过遗传手段增强髓鞘的形成可以缓解阿尔茨海默症相关的认知障碍。目前治疗阿尔茨海默症的新药研发主要集中在以下方面：消除Aβ沉积（Aducanumab，Lecanemab等），抑制tau蛋白神经纤维缠结（Cambino，Semorinemab等），补充神经递质（左旋丝氨酸，Atomoxetine等），抑制神经炎症（达沙替尼＋槲皮苷，依那西普等），脂代谢调节（依法韦仑等），但针对髓鞘形成增强的药物还未见应用于阿尔茨海默症。
青光眼、颅脑外伤等引起的视神经/视网膜病变也严重影响着患者的视力健康，甚至造成不可逆的致盲，而针对这些疾病相关的视力改变还没有充分的研究。有研究发现，青光眼的发病伴随着明显的视神经脱髓鞘，包括MBP标志的降低和少突胶质细胞数量的减少，并且脱髓鞘的发生先于轴突的变性，暗示脱髓鞘是青光眼视神经功能障碍的早期标志。在青光眼病理生理过程中，视网膜小胶质细胞的异常激活产生神经毒性因子及炎症因子，进一步加速了视网膜神经元的凋亡和视神经髓鞘受损。目前针对青光眼视神经病变治疗的相关药物包括降眼压药物（例如β肾上腺素受体阻滞剂，Rho 激酶抑制剂等），视神经保护药（钙离子通道阻滞剂，神经营养因子等）。但目前尚无在用药物能针对青光眼视神经髓鞘受损以及免疫调节进行治疗，因此对于大量的青光眼视力受损的病人，有必要开发新的治疗方法。
糖尿病视觉障碍与视神经髓鞘病理性变化也存在直接联系，而病程中少突胶质细胞分化障碍是导致髓鞘病理性变化的主要原因。视神经新生髓鞘生成障碍可能是导致早期糖尿病视觉功能障碍的重要原因，而促少突胶质细胞分化药物可挽救视觉功能障碍。目前针对糖尿病视神经病变的药物仍在研究中，一些研究中用到的氯马斯汀虽能促进少突胶质细胞分化，但在临床运用中会出现嗜睡、食欲不振等副作用。因此对于糖尿病相关的视觉障碍以及髓鞘受损，有必要研发更具安全性的治疗药物。
此外，癌症病人在经过化疗与放疗之后也出现脑白质病变，表现为小胶质细胞的异常激活和病灶性脱髓鞘，临床表现为明显的认知障碍。比如在鼻咽癌的治疗过程中，放疗时需要将中颅窝置于放射野内进行预防性照射，加之其本身放射剂量超过正常脑组织的可接受剂量，所以不可避免地会对正常脑组织的白质造成损伤。再比如甲氨蝶呤，奥沙利铂，氟尿嘧啶等化疗药物在癌症治疗中也引起了白质的病变。目前针对癌症放化疗后白质损伤的机制研究还比较少。此外，放化疗会诱导大脑中小胶质细胞的持续激活，破坏了神经可塑性实现的多种机制，并发展成为治疗相关的认知障碍。癌症病人在经过放化疗后小胶质细胞的异常激活的机制还不明确，需进一步进行深入研究。因此促进放化疗后的髓鞘再生，改善脑中枢的免疫微环境有望改善癌症病人在治疗后的认知障碍，可针对促髓鞘再生和免疫调节研发更具有效性和安全性的药物。
α-酮戊二酸是生物体内三羧酸循环的中间代谢产物，可参与氨基酸、维生素和有机酸的合成及能量代谢，因此被广泛用作膳食补充品的添加剂使用，如公开号为CN107412216A的发明专利记载的α-酮戊二酸在改善高脂饮食导致的动物繁殖功能损伤方面的应用，也有报道将α-酮戊二酸用于制备治疗心肌梗死药物中的应用，如公开号为CN114028371A的发明专利，以及用于防治皮肤肿瘤的药物中的应用，如公开号为CN115414343A的发明专利，但并未见将α-酮戊二酸用于促进再髓鞘化的研究。
发明内容
本发明旨在提供α-酮戊二酸在制备促髓鞘修复、改善神经炎症的药物中的应用，首次将α-酮戊二酸或其衍生物用于制备预防和/或治疗神经系统脱髓鞘相关性疾病、衰老性相关神经系统疾病、视神经或视网膜病变以及癌症治疗（放疗，化疗）引起脑白质病变的药物中，是一种具有有效性及安全性的药物。
本发明提供的技术方案包括以下几种：
（一）α-酮戊二酸或其衍生物在制备防治神经系统脱髓鞘相关性疾病药物中的应用。
所述神经系统脱髓鞘相关性疾病包括但不限于：多发性硬化症、低髓鞘脑白质营养不良、急性播散性脑脊髓炎、髓鞘形成缺陷的脱髓鞘疾病、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿病。
（二）α-酮戊二酸或其衍生物在制备防治衰老性相关神经系统疾病药物中的应用。
所述衰老性相关神经系统疾病包括但不限于：阿尔茨海默病、帕金森综合征、衰老性脑白质病变、糖尿病引起的脑白质病变、高血压引起的脑白质病变。
（三）α-酮戊二酸或其衍生物在制备防治视神经或视网膜病变药物中的应用。
所述视神经或视网膜病变包括但不限于：糖尿病相关的视觉障碍、青光眼或颅脑外伤引起的视网膜神经元和视神经的损伤。
（四）α-酮戊二酸或其衍生物在制备防治癌症治疗（放疗，化疗）引起的脑白质病变药物中的应用。
上述应用中，所述防治是利用α-酮戊二酸或其衍生物促进髓鞘生成、再生或修复，延缓小胶质细胞的衰老改善神经炎症而实现。
本发明还提供了基于上述应用中使用的药物，可以是防治神经系统脱髓鞘相关性疾病的药物，防治衰老性相关神经系统疾病的药物，防治视神经或视网膜病变的药物，以及防治癌症治疗（放疗，化疗）引起的脑白质病变的药物，当然，这些药物均含有α-酮戊二酸或其衍生物作为其有效物质，也可以包含医学上可接受的辅料。
进一步的，这些药物还可制成药学上可接受的任意剂型，这些剂型包括但不限于：汤剂、散剂、丸剂、酒剂、锭剂、胶剂、茶剂、曲剂、糕剂、露剂、棒剂、线剂、条剂、钉剂，灸熨剂，膏剂、丹剂、脂质体制剂、气雾剂、注射剂、合剂、口服安瓿剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、乳剂、膜剂或海绵剂。
本发明与现有技术相比，具有以下优点及有益效果：
（1）α-酮戊二酸本身是体内三羧酸循环的代谢产物，并用于膳食补充剂和保健品中，在抗衰老，肌肉生长方面具有较好的效果，且作为膳食补充剂，目前未发现成年人有明显副作用报道，可以顺利穿过血脑屏障，进入脑实质，因此，具有更好的安全性和有效性。
（2）在已有促髓鞘再生的研究中，很多筛选出的药物主要是针对抑制髓鞘再生的蛋白靶点进行治疗，而本发明提供了一种促髓鞘再生的新方向，通过注射三羧酸循环的代谢产物α-酮戊二酸增补剂，提高细胞内的ATP合成，从而激活OPC，促进髓鞘的再生。
（3）本发明首次将α-酮戊二酸用于神经系统脱髓鞘相关性疾病，如多发性硬化症，衰老性脱髓鞘等，并提供了一种新的治疗原理，目前的治疗原理多为使用抗免疫的药物来降低内源性免疫细胞对髓鞘的损害，而本发明通过α-酮戊二酸或其衍生物促进脱髓鞘后的髓鞘再生来对疾病进行治疗。
（4）由于阿尔茨海默症等神经退行性疾病也会出现髓鞘总体水平降低的情况，为此，本发明还提出了将α-酮戊二酸或其衍生物在治疗神经退行性疾病中具有的潜在治疗效果，并通过实验证明α-酮戊二酸具有改善阿尔茨海默病的记忆能力的功能。
（5）本发明可用于防治衰老进程中的脑白质病变，可以增强衰老大脑中的少突胶质细胞增殖和髓鞘新生，进而改善衰老相关的学习记忆能力，目前对于衰老性的脑白质病变，常用的治疗方法除了一般选择性营养摄入的治疗外，大多数治疗方案需要根据病因来选择性治疗，比如糖尿病引起的脑白质病变使用降糖药物（如格列齐特缓释片、盐酸二甲双胍片、阿卡波糖片等），高血压引起的脑白质病变使用降压药物（如卡托普利片、马来酸依那普利片、非洛地平缓释片等），这些药物只能缓解脑白质的病变，对髓鞘的再生修复意义不大。
（6）针对青光眼，机械性损伤，糖尿病等造成的视觉障碍，主流的治疗方法包括手术，降低眼压药物等，而对视神经病变修复的药物主要是维生素类和神经保护剂等，如神经生长因子，神经节苷脂等。但对于改善视神经病灶的免疫微环境，促进髓鞘再生的治疗方案还是空白，本发明首次将α-酮戊二酸用于改善损伤的视神经免疫微环境，能够促进轴突的髓鞘化，从而促进视力恢复。
（7）目前针对癌症放化疗后脑白质损伤的机制研究还比较少。放化疗还会诱导大脑中小胶质细胞的持续激活，破坏了神经可塑性实现的多种机制，并发展成为治疗相关的认知障碍。因此促进放化疗后的髓鞘再生，改善脑中枢的免疫微环境有望改善癌症病人在治疗后的认知障碍，可针对促髓鞘再生和免疫调节研发更具有效性和安全性的药物。本发明首次将α-酮戊二酸用于改善癌症放化疗后脑白质损伤，改善脑中枢的免疫微环境，进而改善癌症治疗相关的认知障碍。
附图说明
图1为能量代谢（ATP代谢）促进少突胶质细胞成熟与髓鞘形成的示意图。
图2为AKG参与三羧酸循环，促进ATP合成的示意图。
图3为LPC脊髓脱髓鞘模型进行DMKG治疗的示意图。
图4为LPC脊髓脱髓鞘模型DMKG治疗组及Vec溶剂对照组（以下简称DMKG及Vec）的免疫荧光图（H3K27ac和MBP）。
图5为LPC脊髓脱髓鞘模型DMKG及Vec的H3K27ac/DOR阳性细胞单位面积数量图。
图6为LPC脊髓脱髓鞘模型DMKG及Vec的MBP和plp的RNA原位杂交图。
图7为LPC脊髓脱髓鞘模型DMKG及Vec的脊髓横截面电镜图。
图8为LPC脊髓脱髓鞘模型DMKG及Vec中含再生髓鞘的轴突数量占比图。
图9为LPC脊髓脱髓鞘模型DMKG及Vec的轴突g-ratio分布统计图。
图10为他莫昔芬（Tamoxifen）诱导标记（tdTomato红色荧光）转基因衰老小鼠（Cspg4-CreERT:toTomato）的少突胶质细胞细胞前体后，追踪DMKG及Vec的海马区域少突胶质细胞增殖分化荧光图。
图11为衰老小鼠DMKG及Vec的海马区域GSTπ阳性数量图。
图12为衰老小鼠DMKG及Vec的海马区域小胶质细胞及其增殖的免疫荧光图（Iba1和BrdU）。
图13为衰老小鼠DMKG及Vec的Morris水迷宫试验图（到达水面隐藏平台时间）。
图14为衰老小鼠DMKG及Vec的Morris水迷宫试验图（平台撤掉后，游泳的总距离、穿越原平台位置的次数、在原平台所在项限游泳的时间百分比）。
图15为衰老小鼠LPC髓鞘损伤模型进行DMKG治疗的示意图。
图16为衰老小鼠LPC髓鞘损伤模型DMKG及Vec的荧光免疫图（DOR）。
图17为衰老小鼠LPC髓鞘损伤模型DMKG及Vec的荧光免疫图（H3K27ac和MBP）。
图18为衰老小鼠LPC髓鞘损伤模型DMKG及Vec的H3K27ac和DOR阳性细胞单位面积数量图。
图19为衰老小鼠LPC髓鞘损伤模型DMKG及Vec的荧光免疫图（GSTπ）。
图20为衰老小鼠LPC髓鞘损伤模型DMKG及Vec的GSTπ阳性细胞单位面积数量图。
图21为衰老小鼠LPC髓鞘损伤模型DMKG及Vec的电镜图。
图22为衰老小鼠LPC髓鞘损伤模型DMKG及Vec的髓鞘化轴突数量占比图。
图23为阿尔茨海默病小鼠模型DMKG及Veh的Morris水迷宫试验轨迹图。
图24为阿尔茨海默病小鼠模型DMKG及Veh的Morris水迷宫试验（平台撤掉后，穿越原平台位置的次数）。
图25为阿尔茨海默病小鼠模型DMKG及Veh的Morris水迷宫试验（平台撤掉后，在原平台面区域的游泳距离）。
图26为阿尔茨海默病小鼠模型DMKG及Veh的Morris水迷宫试验（平台撤掉后，在原平台面区域的游泳时间）。
图27为阿尔茨海默病小鼠模型DMKG及Veh的Morris水迷宫试验（平台撤掉后，在原平台所在项限游泳的平均时间）。
图28为阿尔茨海默病小鼠模型DMKG及Veh的Morris水迷宫试验（平台撤掉后，到达原平台所在位置的平均游泳距离）。
图29为阿尔茨海默病小鼠模型DMKG及Veh的Morris水迷宫试验（平台撤掉后，在原平台所在项限与其他项限游泳时间的比值）
图30为视神经损伤小鼠模型DMKG及Vec的GSTπ阳性细胞及其增殖的荧光免疫图以及增殖的GSTπ阳性细胞单位面积数量图。
图31为视神经损伤小鼠模型DMKG及Vec的电镜图及髓鞘化轴突数量占比图。
具体实施方式
下面将本发明的发明目的、技术方案和有益效果作进一步详细的说明。
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对所要求的本发明提供进一步的说明，除非另有说明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
目前，α-酮戊二酸（Alpha-ketoglutarate，AKG）主要作为膳食补充剂，在对抗衰老，伤口愈合，肌肉生长等具有潜在的好处，但并未见报道AKG对于髓鞘形成的关联性。本发明通过大量实验研究，对小鼠腹腔注射AKG增补剂α酮戊二酸二甲酯（DMKG）对于髓鞘发育迟缓以及髓鞘损伤修复治疗，可以有效改变突胶质细胞前体（OPC）的致密染色质结构，促进少突胶质细胞分化与成熟的相关基因的表达。
具体的，髓鞘形成来源于少突胶质细胞的分化与成熟，而这一过程需要大量转录因子和ATP依赖的染色质重塑分子的共同作用，包括Brg1，Chd7等。因此少突胶质细胞前体OPC的激活需要大量的能量来解旋致密的染色质结构，启动参与少突胶质细胞分化与成熟的基因的表达，如图1所示。从细胞内的代谢途径来看，ATP的产生主要依赖于三羧酸循环。其中， AKG是三羧酸循环的中间产物，参与各种代谢和细胞途径，如图2所示。而一次三羧酸循环可以产生10分子ATP。因此通过引入外源性AKG可以增强三羧酸循环代谢途径，为细胞活动提供大量的ATP，从而为染色质的解旋，基因的表达提供大量能量。
名词解释：
ATP：腺嘌呤核苷三磷酸（简称三磷酸腺苷），化学式为C10H16N5O13P3，分子量为507.18，是一种不稳定的高能化合物，由1分子腺嘌呤，1分子核糖和3分子磷酸基团组成。又称腺苷三磷酸，水解时释放出能量较多，是生物体内最直接的能量来源。
Brg1：SWI/SNF相关的肌动蛋白依赖性染色质调节因子，具有ATP水解酶活性、DNA聚合酶结合活性和核酸结合活性等。参与神经系统发育，Wnt信号通路的正向调节，以及RNA聚合酶II对转录的正向调节。
Chd7：染色质解旋酶DNA结合蛋白7，具有ATP结合活性的转录因子特性，参与器官发育等。
下面通过实验对AKG增补剂α酮戊二酸二甲酯（DMKG）对髓鞘形成及阿尔茨海默病的改善进行验证。
应用实施例：
1.DMKG配方：将DMKG与生理盐水按1∶10混合。
2.实验分组：
治疗小鼠类型：
（1）LPC（溶血卵磷脂）脱髓鞘小鼠模型，构建方式是通过向成年小鼠（5个月）脊髓白质区域注射LPC，使注射位点出现脱髓鞘化，从而建立小鼠脱髓鞘模型。
（2）衰老小鼠（16-17月龄，带基因型Cspg4-CreERT/Rosa26-STOP-tdTomato），构建方法是通过注射他莫昔芬诱导红色荧光蛋白tdTomato的表达，以追踪新生少突胶质细胞。
（3）阿尔茨海默病小鼠模型（9月龄）*，采用常规的该疾病转基因型小鼠模型APP/PS1。
（4）视神经损伤小鼠模型：采用尖镊对小鼠眼球后面的视神经进行挤压的方法对成年小鼠进行视神经损伤。
分组：给药溶剂组（对照组），给药DMKG组。
3.给药方式：腹腔注射，每天10mg/kg（小鼠体重）。
4.治疗后的效果检测：
（1）免疫荧光和RNA原位杂交检测髓鞘的再生情况
组织收取：小鼠麻醉后剪开右心房，从左心室先后灌注1X PBS和4%多聚甲醛（电镜检测样品取材只需灌注电镜灌注液：4%多聚甲醛，40%戊二醛，0.02mol/L二甲砷酸钠，pH7.2-7.4。用超纯水溶解，现用现配）；
组织类型：小鼠脑（海马区域），脊髓；
组织切片：小鼠脑用振动切片，脊髓用冰冻切片；
检测方式：免疫荧光，RNA原位杂交，透射电镜；
检测标记物：Mbp，GSTπ等。
（2）行为学检测给药小鼠的恢复状况
检测行为：Morris水迷宫试验
Morris水迷宫试验：实验第1天，可视平台期：将迷宫注入水，使小鼠圆形驻留平台露出水面，让小鼠能刚好上岸。将小鼠以面对圆心45度角进入水面，让其自发或诱导游泳到平台上，设置时间为1分钟，站在平台上10秒钟；实验第2-6天，隐蔽平台期（获得性训练）：注入更多水，使平台刚好被水面淹没。放入位置随机取东、西、南、北四个起始位置之一。记录小鼠找到水下平台的时间（s）。在前几次训练中，如果这个时间超过60s，则引导动物到平台。让动物在平台上停留10s。每只动物每天训练4次，两次训练之间间隔15~20min,连续训练5d；实验第7天，撤销平台期（探查训练）：最后一次获得性训练结束后的第二天，将平台撤除，开始60s的探查训练。将动物由原先平台象限的对侧放入水中。记录动物在目标象限（原先放置平台的象限）所花的时间和进入该象限的次数，以此作为空间记忆的检测指标。
5.给药治疗后的实验结果
（1）DMKG治疗有助于增强脊髓脱髓鞘区域的髓鞘再生
针对LPC脱髓鞘小鼠模型，给药DMKG组（DMKG）注射DMKG配方，给药溶剂组（Vec）注射对照溶剂（生理盐水）。注射天数为14天和21天，注射完毕后第二天收集脊髓组织，通过免疫荧光等观察DMKG对LPC脊髓脱髓鞘模型小鼠的治疗效果，如图3所示。
免疫荧光和RNA原位杂交的结果显示，在14天后的病灶恢复区域中，DMKG治疗组的髓鞘蛋白MBP，转录因子Trp53inp2/DOR以及超级增强子标记物H3K27ac的蛋白水平都显著高于对照组，Plp阳性细胞（未成熟少突胶质细胞）数量也明显增多，具体参见图4至图6。治疗21天后，DMKG组的GSTπ阳性细胞（成熟少突胶质细胞）数量也显著增多。投射电镜实验也显示，DMKG组中不同口径的轴突表现出有髓鞘轴突数量增加以及髓鞘增厚，具体参见图7。
参见图8和图9可见，脱髓鞘模型小鼠在经过DMKG治疗后，再髓鞘化的轴突所占百分比显著增加，并且不论轴突粗细，髓鞘的厚度均显著增加。
（2）DMKG治疗能促进老龄老鼠的髓鞘生成，并增强老龄老鼠的学习记忆能力
针对衰老小鼠，给药DMKG组（DMKG）注射DMKG配方，给药溶剂组（Vec）注射对照溶剂（生理盐水），衰老小鼠（16-17月），Trp53inp2的表达水平会降低，新生髓鞘也会减少。而DMKG治疗能增强衰老小鼠MBP的表达，并增强髓鞘在衰老大脑中的形成，同时促进OPC的成熟。
通过对基因型为Cspg4-CreERT:tdTomato的衰老小鼠（16月龄）进行Tamoxfen注射，以激活tdTomato红色荧光蛋白来标记少突胶质细胞。在经过一个月的DMKG治疗后，在经过DMKG治疗后，衰老小鼠大脑海马CA1区域中tdTomato阳性细胞（新生少突胶质细胞系）数量相对于非DMKG治疗组显著增加，具体参见图10，并且大约有37%的tdTomato阳性细胞同时也是GSTπ阳性（成熟少突胶质细胞），而对照组仅有8%，具体参见图11，同时，小胶质细胞也出现了增殖，具体参见图12。
另外在Morris水迷宫试验中，DMKG治疗的衰老小鼠的记忆功能得到改善，能以更短的时间到达水面隐藏平台，具体参见图13。在平台撤掉后，穿越平台原处的次数显著增加，并在平台所在项限游泳的时间百分比显著提高，具体参见图14。
（3）DMKG治疗能促进老龄小鼠脱髓鞘后的再髓鞘化
针对LPC老龄小鼠髓鞘损伤模型，给药DMKG组（DMKG）注射DMKG配方，给药溶剂组（Vec）注射对照溶剂（生理盐水），如图15所示。衰老小鼠的髓鞘再生能力呈现显著下降的趋势，但在DMKG治疗后，如图16所示，衰老小鼠的损伤处的Trp53inp2基因表达上调，MBP和H3K27ac免疫荧光标记增加，成熟少突胶质细胞的标记物GSTπ的表达量也增加，具体参见图17至图20，同时，髓鞘化的轴突数量也显著增加，具体参见图21和图22。
参见图22可见，经过DMKG治疗的衰老LPC髓鞘损伤小鼠模型，其损伤区域再髓鞘化的轴突数量百分比增加到10%以上，而未经治疗的模型，该值仅约为3%。
（4）DMKG治疗能改善阿尔茨海默症小鼠的记忆能力
针对阿尔茨海默病小鼠模型，给药DMKG组（DMKG）注射DMKG配方，给药溶剂组（Veh）注射对照溶剂（生理盐水）。
在DMKG治疗后，Morris水迷宫试验显示，与未注射DMKG的小鼠相比，连续腹腔药物注射的AD小鼠，在可视平台期，没有差异；隐蔽平台训练训练期也没有明显差异，但是在撤销平台期里，穿越原平台次数明显增加，其他指标都有一定的增加趋势，说明AD小鼠连续腹腔注射DMKG 能改善空间记忆力，具体参见图23至图29。
（5）DMKG治疗能促进视神经损伤后的髓鞘再生
针对视神经损伤小鼠模型模型，给药DMKG组（DMKG）注射DMKG配方，给药溶剂组（Vec）注射对照溶剂（生理盐水）。
在注射DMKG后，视神经损伤处的少突胶质细胞数量增加，特别是成熟的少突胶质细胞增加显著。电镜结果也显示，DMKG治疗后，轴突再髓鞘化增强，说明DMKG治疗能够促进视神经损伤后的髓鞘再生，具体参见图30和图31。
需要说明的是，上述所有DMKG治疗实验均未发现有任何明显副作用。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明做任何形式上的限制，凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化，均落入本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.α-酮戊二酸或其衍生物在制备防治神经系统脱髓鞘相关性疾病药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述神经系统脱髓鞘相关性疾病包括：多发性硬化症、低髓鞘脑白质营养不良、急性播散性脑脊髓炎、髓鞘形成缺陷的脱髓鞘疾病、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿病。
3.α-酮戊二酸或其衍生物在制备防治衰老性相关神经系统疾病药物中的应用。
4.根据权利要3所述的应用，其特征在于：所述衰老性相关神经系统疾病包括阿尔茨海默病、帕金森综合征、衰老性脑白质病变、糖尿病引起的脑白质病变、高血压引起的脑白质病变。
5.α-酮戊二酸或其衍生物在制备防治视神经或视网膜病变药物中的应用。
6.根据权利要5所述的应用，其特征在于：所述视神经或视网膜病变包括糖尿病相关的视觉障碍、青光眼或颅脑外伤引起的视网膜神经元和视神经的损伤。
7.α-酮戊二酸或其衍生物在制备防治癌症治疗引起的脑白质病变药物中的应用。
8.根据权利要求1～8任一项所述的应用，其特征在于：所述防治是利用α-酮戊二酸或其衍生物促进髓鞘生成、再生或修复，改善免疫微环境而实现。
9.一种如权利要求1～8任一项所述应用中使用的药物，其特征在于：含有α-酮戊二酸或其衍生物。
10.根据权利要求9所述的药物，其特征在于：α-酮戊二酸的衍生物包括α-酮戊二酸二甲醇、α-酮戊二酸二甲酯、α-酮戊二酸钠、α-酮戊二酸二钠。
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202311313513.3A Pending CN117530940A (zh) | 2023-10-11 | 2023-10-11 | α-酮戊二酸在制备促髓鞘修复、改善神经炎症的药物中的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117530940A (zh) |
-
2023
- 2023-10-11 CN CN202311313513.3A patent/CN117530940A/zh active Pending
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