JPH09501664A - 神経変性疾病におけるフルピルチンの一次及び二次神経保護作用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 フルピルチンのＮＭＤＡ−拮抗作用は、脳貧血、神経変性疾患、外傷性の脳、及び骨髄損傷、てんかん性の攻撃及び他の症状を治療するための医薬の調製を可能とする。

Description

【発明の詳細な説明】 神経変性疾病におけるフルピルチンの一次及び二次 神経保護作用 フルピルチン（カタドロン（Katadolon）（登録商標））は、新規な中枢に作 用する非アヘン性の鎮痛薬である（Jakovlev，V．Sofia，R．D.，Acherrath-Tuc kermann，U.，von Schlichtergroll，A.，Thiemer，K.，Arzneim．−Forsch.／ Drug Res．３５（Ｉ），３０（１９８５）：Nickel，B.，Herz，A.，Jakovle v，V.，Tibes，U.，Arzneim.−Forsch.／Drug Res．３５（II），１４０２）。 フルピルチンは、オピエート／オピオイド鎮痛剤のものとは異なる作用機序によ り中枢性の鎮痛作用を発揮する。（Nickel，B.，Postgrad．med．J．６３（Supp l．３），１９（１９８７）；Szelenyi，I.，Nickel，B.，Borbe，H．O.，Brune K.，Br．J．Pharmacol．１４３，８９（１９８９））。電気生理学的研究によ れば、フルピルチンは脊柱上の及び脊髄レベルにおける侵害プロセスに干渉しう ることが示されている（Carlsson，K．H.，Jurna，I.，Eur．J．Pharmacol．１ ４３，８９（１９８７）；Bleyer，H.，Carlsson，K．H.，Erkel H．J.，Jurna ，I.，Eur．J．Pharmacol．１５１，２５９（１９８８）；Nikel，B．Aledter， A.，Postgrad Med．J．６３（Suppl．３）４ １（１９８８）；Nikel，B．Aledter，A.，Postgrad Med．J．６３（Suppl．３ ）４１（１９８７））。 フルピルチンは、今日まで、運動器官の疾病により引き起こされる痛みの急性 症状を治療するために使用されている。フルピルチンは、さらに、神経痛、癌痛 、血管運動痛及び片頭痛、手術、やけど、びらんの治療後の痛み、月経困難にあ る及び歯痛を有する患者において効果的に使用されてきた。これらの使用時の処 方及び用量は専門情報として与えられている（カタドラン（Katadolon）（登録 商標）、モノ無痛覚、科学小冊子、第２改訂版、０４／１９９２、ＡＳＴＡ メ ディカ ＡＧにより発行）。フルピルチンと非ステロイド性の抗炎症剤の混合医 薬は、ヨーロッパ特許第１８９７８８号に記載されている。これらの適応症にお いて、ドイツ国第４１２２１６６．４号明細書に記載されているように、フルピ ルチンは鎮痛作用のみならず、筋弛緩作用を有するという利点がある。 化学的に述べると、フルピルチンは２−アミノ−３−エチル−エトキシカルボ ニルアミノ−６［５−フルオロベンジル］−アミノピリジンのマレイン酸塩であ る。フルピルチン及びその薬剤的に許容し得る塩の合成は、ヨーロッパ特許第１ ６０８６５号明細書及び同第１９９９５１号明細書に記載されている。フルピル チンマレイン酸塩は、今日まで知られている鎮痛作用を有する薬剤にはみられな い化学構造を有している。 フルピルチンは、無色、結晶状、ほぼ無臭で、僅かに苦味のある甘味を有する粉 末である。これは、やや中程度に水に溶解するだけである。フルピルチンの鎮痛 効果は、種々の動物、マウス、ラット及び犬等の実験における機械的（ハフナー テスト）、熱的（熱板試験）、電気的（電気的苦痛試験、歯髄刺激）、化学的（ 身もだえ試験）及び化学機械的（ランダール−セリト試験）刺激の後の苦痛モデ ルにおいて示されている。モノ鎮痛性のフルピルチンの作用及び副作用に関する さらなる情報は、科学的小冊子（カタドラン（Katadolon）（登録商標）、モノ 鎮痛性、科学的小冊子、第２改訂版 ０４／１９９２、ＡＳＴＡ メディカ Ａ Ｇ社発行）において与えられる。 薬理学試験によれば、フルピルチンは脊髄及び脊柱の攻撃点を有することが示 されている。拮抗剤による抑制試験によれば、フルピルチンの抗侵害受容効果を 仲介する際には、セロトニン性の又はアヘン性のいずれの系も関与していないこ とが示されている。フルピルチン誘因性の鎮痛作用に対する最も可能性の高い説 明は、下行のノルアドレナリン性の苦痛調節経路の関与であるが（I．Szelenyi ，B．Nickel，H．O．Borbe,K．Brune Br．J．Pharmacol．（１９８９），９７ ，８３５−８４２）、フルピルチンはα₁−又はα₂−アドレナリン性受容体に対 しては結合親和性を有していない（B．Nickelら．，Br．J．Pharmacol．（１９ ８９ ）９７，８３５）。 その上、ラットの脳におけるオピエート受容体に対する親和性の欠除は、フル ピルチンのオピエート様作用機序以外の関与を物語っている。これらの結果によ れば、オピエートに相当するフルピルチンの作用機序は排除することができる。 耐性及び依存性は、いずれも観察されていない。 ラットでのフルピルチンの筋弛緩作用の研究の際に、驚くべきことに、フルピ ルチンの効果は興奮性アミノ酸のＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ） により抑制されることが見い出された。この発見は、フルピルチンの作用は、少 くとも一部はＮＭＤＡ−介在刺激の抑制により仲介されることを示唆している。 このことは、フルピルチンが興奮性アミノ酸により仲介される病気、例えば脳貧 血、神経変性病及びてんかん性攻撃等を治療するために、興奮性アミノ酸の拮抗 剤として使用することの可能性をひらくものである。 実験の記載： 生体内実験を犬で行った。雄ウイスターラット（体重２５０〜２８０ｇ）をウ レタン（４００ｍｇ／ｋｇ，i.p.）及びα−コラロース（８０ｍｇ／ｋｇ，i.p. ）で麻酔した。Ｈ−反射を誘導するために、脛骨神経を、皮膚を通して針電極で 剌激した（反射閾値の強度の２倍の刺激強度を有し、それぞれ０.２ミリ秒の持 続時間の方形のインパルス）。筋電図（ＥＭＧ）の導 出は、一対の皮膚用クリッペル電極を使用して、足底筋から記録した。低刺激強 度での脛骨神経の電極刺激は、脊髄のα−運動ニューロンの単シナプス興奮であ るとされているヒトのホフマン（Ｈ）−反射に類似する反射応答により、好適に は求心性の第一次筋紡錘により生成される。刺激強度を高めるにつれて、このＨ −反射は、α−運動ニューロンの軸索の直接刺激に帰すことのできる、より短か い潜時をもつ第二次ＥＭＧ波、いわゆるＭ−波により先行されるようになった。 実験前（コントロール）及び溶媒の腹腔内又は莢膜内注入又は種々の物質の腹腔 内又は莢膜内注入の後で、コンピュータプログラムを使用して１０個の連続的な 反射応答の平均値をとった。Ｍ波及びＨ波の大きさは、ピークからピークの振幅 を測定することにより測定した。 屈筋反射を引き起こすために、一対の細い、皮膚を通しての針電極を使用して 、一方の後足を刺激した（各回０.２ミリ秒で、反射閾値の３倍の刺激強度で、 刺激頻度５００Ｈｚをもつ５個の連続した方形インパルス）。ＥＭＧの導出は、 同側の脛骨神経から一方の細い針電極で記録した。溶剤又は物質の腹腔内又は莢 膜内注射の前及び後において、パソコンを使用して７個の連続するＥＭＧ応答に ついて、修正を行い、そして平均化した。屈筋反射の大きさは、反射曲線と基準 線の間の領域から導かれた。 すべての反射実験において、平均化された値は、注入前の相応のコントロール に対する溶剤又は物質の注入後のパーセントとして与えられた。統計分析は、マ ン−ウィットニー（Mann-Whitney）Ｕ−テストを使用して実施された。 莢膜内注入のためにラットにポリエチレンカテーテル（ＰＥ１０）を装着した 。環椎後頭膜（membrana atlanto-occipitalis）を露出させ、中線の領域を注意 深く切開した。次いで、カテーテルを脊柱管に導入し、その先端を腰椎の骨髄領 域に押し込んだ。溶剤又は物質は、毎分１μｌの注入速度で５μｌを注入した。 次に、全物質が脊柱管へのカテーテルを通過するのを保証するために、引き続い て１０μｌの溶剤を注入した。 実験が完了したら、２％のエバンスブルーインキをカテーテルを通じて注入す ることにより、カテーテルの先端の正確な位置を確認した。 フルピルチン（ＡＳＴＭ メディカ ＡＧ，独）、ヨヒンビン塩酸塩（シグマ ケミカル，ＵＳＡ）及びプラゾシン（ＲＢＩ，ＵＳＡ）を生理食塩溶液に溶解 させた。ＮＭＤＡ（シグマ）、ビククリン メチオダイド（シグマ）、６，７− ジニトロキノキサリン−２，３−ジオン（ＤＮＱＸ）（ＲＢＩ，ＵＳＡ）及びＡ ＴＰＡ（タースキ（Turski）博士の好意による、シェーリング、独）を少量の１ モルＮａＯＨに溶解させ、 塩溶液で容積を調製した。ファクロフェン（Phaclofen）（Tocris，米国）を０. ２規定のＨＣｌに溶解させ、最終容積も塩溶液で調節した。 フルマゼニル（ヘーフリ（Haefely）教授の好意による、ホフマン−ラロッシ ュ、スイス）をツウィーン８０と蒸留水に溶解した。すべての溶液のｐＨは、７ .２〜７.４に調節した。溶剤を腹腔内注入している間は、単シナプスＨ−反射と 多シナプス屈筋反射のいずれも影響がなく、体重当たり１〜１０ｍｇの用量のフ ルピルチンを系統的に投与すると用量に依存する態様で屈筋反射が減少した（第 １図ないし第３図）。フルピルチンの作用は１０分以内に生じ、注入後１０ない し３０分で最大に達し、用量に依存して約２０ないし６０分持続した。 これとは対照的に、Ｈ−反射はフルピルチンにより影響を受けなかった。フル ピルチンの最高用量においてさえも（ｋｇ当たり１０ｍｇ）、これは屈筋反射を 当初の約５０％に減ずるが、Ｈ−反射には作用しなかった（第３図）。 屈筋反射とＨ−反射に対するフルピルチンの異なる作用は、莢膜投与後にも確 認された。３３〜３３０ナノモルの投与量において、莢膜投与後において、Ｈ− 波を変化させることなく、屈筋反射を減少させた（第４図）。この作用は、又、 選択した用量に依存して、１０分以内に生じ、４０分〜６０分間持続した（第５ 図）。溶媒の莢膜投与は、屈筋反射にもＨ−反射にも影響しなかった。Ｍ波は、 溶剤の投与後にもフルピルチンの注入によっても変化しなかった。これは、選択 した調製物の安定性を証明するものである。動物の薬理データは、ヒトの薬理的 反射試験の観点から確認された。ヒトにおいても、（経口投与）、フルピルチン は、屈筋反射を低下させたが、Ｈ−反射は不変であった。 ＧＡＢＡ、ノルアドレナリン又は興奮性アミノ酸の伝達における変化がフルピ ルチンの筋弛緩作用に関連するか否かについての知識を得るために、我々はアゴ ニスト又はアンタゴニストとしてこれらの受容体を攻撃する、種々の物質の影響 をフルピルチンの筋弛緩作用について検討した。フルピルチンの莢膜投与後（１ ６５ｎモル）における屈筋反射に対する抑制作用は、ＧＡＢＡ_A−拮抗剤のビク クリン（１ｎモル）の共同投与により及びＧＡＢＡ_B−拮抗剤のファクロフェン （１００ｎモル）の共同投与により（第６図）、α₁−拮抗剤のプラゾシン（１ ０ｎモル）により（第７図）又はキスキレート（quisqualate）受容体における 強力なアゴニストである興奮性のアミノ酸ＡＴＰＡ（α−アミノ−３−ヒドロキ シ−５−ターチル（terthyl）−４−イソオキサゾール−プロピオン酸）（０.１ ｐｍ）の共同投与により（第８図）、影響を受けなかった。フルピルチンの作用 は、また、ベンゾジアゼピ ン拮抗剤のフルマゼニル（５ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射により影響を受けなかっ た。フルマゼニルは、その水に対する不溶性の故に莢膜的に投与できないため、 全身投与しなければならなかった。これとは対照に、混合されたα₁−α₂−拮抗 剤のヨヒンビンの（１０ｎモル）（第７図）又は興奮性アミノ酸のＮＭＤＡ（０ .１ｎモル）（第８図）の共同投与により、フルピルチンの屈筋反射に対する作 用が妨げられた。ビククリン、ファクロフェン、プラゾシン、ＡＴＰＡ、フルマ ゼニル、ヨヒンビン及びＮＭＤＡは、それ自体は反射の大きさに影響を与えない が（第６〜９図）、それぞれ、ＧＡＢＡ_A−アゴニストのムスキモル（muscimol ）の、α₂−アゴニストのチザニジンの、及びＮＭＤＡ−拮抗剤の２−アミノ− ホスホノヘプタノエート（ＡＰ７）及びメマンチン（シュワルツら、１９９２） の脊柱反射に対する抑制作用を拮抗させるの十分な量で投与された。 この実験は、結果的に、フルピルチンの腹腔内（１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重）投 与後及び莢膜（３３〜３３０ｎモル）投与後において、単シナプスのホフマン（ Ｈ）−反射を損うことなく、多シナプスの屈筋反射が用量に依存した態様で減少 することを示している。 これらの実験において、興奮性アミノ酸のＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ ＮＭＤＡ）の共同投与はフルピルチンの筋弛緩作用を減少させる。これらの知見 によれば、フルピルチンの作用は、それ自体、興奮性アミノ酸の伝達の抑制によ り仲介される。この場合、ＮＭＤＡ受容体を介しての伝達は、特に損なわれた。 図面の説明： 第１図：後足の電気剌激（５個の刺激、頻度５００Hz、反射閾値の３倍）でトリ ガーされた脛骨神経の屈筋反射（上方部の記録）及び脛骨神経の電気刺激（単一 の剌激、反射閾値の２倍）の後の（薬物投与前）、及びフルピルチン１０ｍｇ／ ｋｇを腹腔内注射した後２０分における足底筋肉から導かれたホフマン（Ｈ）− 反射及びＭ波（下部の記録）。人工刺激は矢印で示される。 第２図：屈筋反射の大きさに対する溶剤又はフルピルチンの種々の用量の腹腔内 注射後の作用の経時変化。横座標：注射後の時間、分、縦座標：注入前の相応の 値のパーセントで示した屈筋反射の大きさ（各々６〜８匹の動物における平均値 ±ＳＥＭ）。有意差**ｐ＜０.０１、***ｐ＜０.００１対溶媒（マン−ウィット ニー Ｕテスト） 第３図：屈筋反射（頂部）及びＨ−反射（底部）の大きさに対するフルピルチン の腹腔内投与（１〜１０ｍｇ／ｋｇ）後の作用。その大きさは、注入前の相応の 値のパーセントとして表わ される（各々６〜８匹の動物における平均値±ＳＥＭ）。ｃ：溶剤、有意差**ｐ ＜０.０１、***ｐ＜０.００１対溶剤（マン−ウィットニー（Mann-Whitney） Ｕ−テスト） 第４図：屈筋反射の大きさに対する（頂部）及びＨ−反射の大きさに対する（底 部）フルピルチンの莢膜注射（３３〜３３０ｎモル）の作用。この大きさは、注 射前の相応の値のパーセントとして表わされる（各々７〜１０匹の動物における 平均値±ＳＥＭ）。ｃ：溶剤、用量はｎモル、有意差**ｐ＜０.０１、***ｐ＜０ ．００１対溶剤（マン−ウィットニー Ｕ−テスト） 第５図：屈筋反射の大きさに対する溶剤又は種々の用量のフルピルチン（３３〜 ３３０ｎモル）の莢膜注射後の作用の経時変化。横座標：注射後の時間、分、縦 座標：注射前の相応の値のパーセントによる屈筋の大きさ（各々７〜１０匹の動 物における平均値±ＳＥＭ）。有意差*ｐ＜０．０５、**ｐ＜０.０１、***ｐ＜ ０．００１対溶剤（マン−ウィットニー Ｕ−テスト） 第６図：屈筋の反射の大きさに対するビククリン（Bic；上部）又はファクロフ ェン（Phac；下部）及びフルピルチンの莢膜注射の作用、ｎモル での用量、有意差**ｐ＜０.０１、***ｐ＜０．００１対溶剤（マン−ウィットニ ー Ｕ−テスト） 第７図：屈筋反射の大きさに対するヨヒンビン（Yoh；上部）又はプラゾシン（P raz；下部）及びフルピルチンの莢膜注射の作用、ｎモルでの用量、有意差**ｐ ＜０.０１、***ｐ＜０.００１対溶剤；+ｐ＜０.０５、++ｐ＜０.０１対フルピル チン（マン−ウィットニー Ｕ−テスト） 第８図：屈筋反射の大きさに対するＮＭＤＡ（上部）又はＡＴＰＡ（下部）及び フルピルチンの莢膜注射の作用、ｎモルでの用量、有意差**ｐ＜０.０１、***ｐ ＜０.００１対溶剤；+ｐ＜０.０５、+++ｐ＜０.０１対フルピルチン（マン−ウ ィットニー Ｕ−テスト） 第９図：屈筋反射の大きさに対するフルマゼニル（Flum）の腹腔内注射及びフル ピルチンの莢膜注射の作用。用量はｍｇ／ｋｇ（Flum）及びｎモル（Flup）。有 意差**ｐ＜０.０１、***ｐ＜０.００１（マン−ウィットニー Ｕ−テスト） 本発明の目的は、神経変性疾病及びこれに類似する異常において使用するため の、活性物質フルピルチンを含有する医薬調製物を提供することである。 フルピルチンの薬理的結果に基づいて治療し得る疾病は、例えば、脳貧血、原 発性パーキンソン病、毒性により又は薬物により引き起こされるパーキンソン症 候群、アルツハイマー病及び異なる起源の脳痴呆症、ハンチングトン舞踏病；多 発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis）、エイズ −脳疾患のような感染によりもたらされる神経変性疾患、クロイツフェルド・ヤ コブ症、ルビオラ（rubiola）及びヘルペスウイルス並びにボレリオセス（borre lioses）により引き起こされる脳疾患、肝の、アルコールの、低血糖又は高血糖 症により引き起こされる脳疾患のような代謝毒性的な神経変性疾患並びに溶剤又 は医薬により引き起こされる脳疾患、種々の起源の変性状態の網膜異常、外傷に より引き起こされる脳及び骨髄の損傷、医薬、毒物、病毒及び薬剤の添加及び／ 又は除去の後におけるような種々の起源の中枢性のハイパーエキサイタビリティ ー（hyperexitability）症状、精神的及び外傷により引き起こされる中枢のハイ パーエキサイタビリティーの状態、例えば代謝、医薬、毒性により及び感染によ り引き起こされる多発神経痛並びに多発神経炎のような末梢神経系の神経変性症 候群であり、気管肢の鎮痙作用も使用できる。 フルピルチンは、Ｌ−ドーパ及び種々のドパミン拮抗剤のような抗−パーキン ソン症剤と別個に引き続いて、又は組み合わせた医薬の形態で使用することもで きる。配合剤のパートナーとしてＬ−ドーパが使用される配合医薬の際の本発明 の用量は、（ベンセルアジド又はカルビドーパとの配合物として固定して）Ｌ− ドーパが２ｍｇ〜２００ｍｇで、フルピルチンが５ｍｇ〜１００ｍｇであり、ド パミン拮抗剤、例えば配合パートナーとしてブロモクリプチンが使用されるとき は、ブロモクリプチンが０.５ｍｇ〜１０ｍｇで、フルピルチンが５ｍｇ〜１０ ０ｍｇであり、配合パートナーとしてリスリド（lisuride）が使用されるときは 、リスリドが０.０５ｍｇ〜０.２ｍｇで、フルピルチンが５ｍｇ〜１００ｍｇで あり、配合パートナーとしてペルゴリド（pergolide）が使用されるときは、０. ０１ｍｇ〜１ｍｇのペルゴリドと５ｍｇ〜１００ｍｇのフルピルチンであり、Ｍ ＡＯ−Ｂ抑制剤のセレギリンが使用されるときは、０.１ｍｇ〜５ｍｇのセレグ リンと５ｍｇ〜１００ｍｇのフルピルチンである。 同様に、フルピルチンは別個に、又は配合剤として、抗酸化剤、抗テンカン剤 、循環促進剤及び神経弛緩剤とともに投与し得る。 また、フルピルチンの特性は、神経弛緩性の鎮痛剤において、単独で又は他の 神経弛緩剤とともに使用することを可能とする。例えば、考えられる投与形態は 、次のものである：錠剤、フィルム−コーティング錠剤、硬ゼラチンカプセル、 軟ゼラチンカプセル、ペレ ット、顆粒、コートされた錠剤、座剤、マイクロカプセル、水性又は油性の懸濁 剤、油性溶液、筋肉内及び莢膜投与用の注射溶液、静脈内投与用の注射溶液及び 濯流溶液である。薬剤調製のために適当な塩は、薬剤的に許容し得るすべてフル ピルチンの塩である。例えば、フルピルチンの塩化物、マレイン酸塩、硫酸塩及 びグルコン酸塩を使用することができる。以下の用量処方は、常に塩基としての フルピルチンに関する。もしフルピルチンの塩が使用される場合には、変換は分 子量に従ってなされるべきである。 さらに、ドイツ国特許出願公開第３９１２２９２号明細書に記載された方法を 使用して、フルピルチンを除放性の形態に変換させることができる。 本発明の医薬におけるフルピルチンの量は、１０ｍｇ〜３０００ｍｇ、好適に は２０ｍｇ〜２０００ｍｇ、そして特に好適には５０ｍｇ〜１５００ｍｇである 。この医薬の引用した個々の用量は、経口的、直腸的、静注的、莢膜的に又は筋 肉内的に、１日当たり１〜５回、好適には１〜３回、特には１〜２回投与できる 。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ， ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＴ，ＬＶ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者 エンゲル，ユルゲン ドイツ連邦共和国 Ｄ―63755 アルツェ ナウ エルレンヴェーク ３ (72)発明者 ニッケル，ベルント ドイツ連邦共和国 Ｄ―64367 ミュール タール アレーシュトラーセ 35 (72)発明者 ウルリヒ，ハインツ ドイツ連邦共和国 Ｄ―63843 ニーデル ンベルク バイエルンシュトラーセ ２ (72)発明者 スツェレニー，シュテファン ドイツ連邦共和国 Ｄ―90571 シュヴァ イク ヘンデルシュトラーセ 32

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．脳貧血治療用の薬剤を調製するための活性物質フルピルチンの使用。 ２．パーキンソン症を除く神経変性疾病治療用の薬剤を調製するための活性物質 フルピルチンの使用。 ３．アルツハイマー病治療用の薬剤を調製するための活性物質フルピルチンの使 用。 ４．ハンチングトン舞踏病治療用の薬剤を調製するための活性物質フルピルチン の使用。 ５．多発性硬化症治療用の薬剤を調製するための活性物質フルピルチンの使用。 ６．筋萎縮性側索硬化症治療用の薬剤を製造するための活性物質フルピルチンの 使用。 ７．パーキンソン症を除く、感染誘引性の神経変性疾病治療用の薬剤を製造する ための活性物質フルピルチンの使用。 ８．パーキンソン症以外の代謝−毒性性の神経変性疾病治療用の薬剤を製造する ための活性物質フルピルチンの使用。 ９．網膜の変性並びに貧血疾病の治療用の薬剤を製造するための活性物質フルピ ルチンの使用。 10．外傷誘引の脳及び骨髄損傷の治療用薬剤を製造するための活性物質フルピル チンの使用。 11．脳のハイパーエキサイタビリティー症状の治療用 の薬剤を製造するための活性物質フルピルチンの使用。 12．末梢神経系の神経変性症候群治療用薬剤を製造するための活性物質フルピル チンの使用。