SK283330B6 - Použitie flupirtínu na prípravu farmaceutického prostriedku - Google Patents
Použitie flupirtínu na prípravu farmaceutického prostriedku Download PDFInfo
- Publication number
- SK283330B6 SK283330B6 SK214-96A SK21496A SK283330B6 SK 283330 B6 SK283330 B6 SK 283330B6 SK 21496 A SK21496 A SK 21496A SK 283330 B6 SK283330 B6 SK 283330B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- flupirtine
- reflex
- preparation
- pharmaceutical composition
- treatment
- Prior art date
Links
- 229960003667 flupirtine Drugs 0.000 title claims abstract description 79
- JUUFBMODXQKSTD-UHFFFAOYSA-N N-[2-amino-6-[(4-fluorophenyl)methylamino]-3-pyridinyl]carbamic acid ethyl ester Chemical compound N1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 JUUFBMODXQKSTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 77
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 13
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 claims 1
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 claims 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 11
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 abstract description 4
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 231100001018 bone marrow damage Toxicity 0.000 abstract description 2
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 32
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 23
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 19
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 15
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 7
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 7
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 6
- DPYIXBFZUMCMJM-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;ethyl n-[2-amino-6-[(4-fluorophenyl)methylamino]pyridin-3-yl]carbamate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.N1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 DPYIXBFZUMCMJM-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- IYGYMKDQCDOMRE-QRWMCTBCSA-N Bicculine Chemical compound O([C@H]1C2C3=CC=4OCOC=4C=C3CCN2C)C(=O)C2=C1C=CC1=C2OCO1 IYGYMKDQCDOMRE-QRWMCTBCSA-N 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- PBBVMOBELJQARG-UHFFFAOYSA-N bicucullinine Natural products CN(C)CCc1cc2OCOc2cc1C(=O)C(=O)c1ccc2OCOc2c1C(O)=O PBBVMOBELJQARG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- IYGYMKDQCDOMRE-UHFFFAOYSA-N d-Bicucullin Natural products CN1CCC2=CC=3OCOC=3C=C2C1C1OC(=O)C2=C1C=CC1=C2OCO1 IYGYMKDQCDOMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N flumazenil Chemical compound C1N(C)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004381 flumazenil Drugs 0.000 description 4
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 4
- VSGNGLJPOGUDON-UHFFFAOYSA-N phaclofen Chemical compound OP(=O)(O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 VSGNGLJPOGUDON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 4
- 241001132374 Asta Species 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 3
- 239000004020 conductor Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 3
- BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 3
- 239000003140 4 aminobutyric acid A receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 2
- 241000458112 Nonarthra tibialis Species 0.000 description 2
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 2
- BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N Revanil Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 2
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 2
- BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N Yohimbine Natural products C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 2
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 2
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229960001655 flupirtine maleate Drugs 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 229960003587 lisuride Drugs 0.000 description 2
- ZJQHPWUVQPJPQT-UHFFFAOYSA-N muscimol Chemical compound NCC1=CC(=O)NO1 ZJQHPWUVQPJPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 description 2
- YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N 0.000 description 2
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- WBMSPCNOBZLEOF-UHFFFAOYSA-N 2-[aminooxy(hydroxy)phosphoryl]heptanoic acid Chemical compound CCCCCC(C(O)=O)P(O)(=O)ON WBMSPCNOBZLEOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKBYSNJLKPKRCF-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethyl N-[2-amino-3-ethyl-6-[(3-fluorophenyl)methyl]pyridin-4-yl]carbamate Chemical group NCCOC(=O)NC1=C(C(=NC(=C1)CC1=CC=CC(=C1)F)N)CC AKBYSNJLKPKRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003477 4 aminobutyric acid receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- RWVIMCIPOAXUDG-UHFFFAOYSA-N 6,7-dinitro-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+](=O)[O-])C([N+]([O-])=O)=C2 RWVIMCIPOAXUDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000208365 Celastraceae Species 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 241000428086 Mahanarva tibialis Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027603 Migraine headaches Diseases 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 206010065016 Post-traumatic pain Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 235000000336 Solanum dulcamara Nutrition 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 102000030619 alpha-1 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020004102 alpha-1 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000030484 alpha-2 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020004101 alpha-2 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000003194 amino acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229940125688 antiparkinson agent Drugs 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 239000000749 benzodiazepine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000000572 bronchospasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 210000003074 dental pulp Anatomy 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- PIPZGJSEDRMUAW-VJDCAHTMSA-N hydron;methyl (1s,15r,18s,19r,20s)-18-hydroxy-1,3,11,12,14,15,16,17,18,19,20,21-dodecahydroyohimban-19-carboxylate;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 PIPZGJSEDRMUAW-VJDCAHTMSA-N 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004699 muscle spindle Anatomy 0.000 description 1
- 108091008709 muscle spindles Proteins 0.000 description 1
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229940121367 non-opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 230000000945 opiatelike Effects 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 208000019629 polyneuritis Diseases 0.000 description 1
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 1
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N tizanidine Chemical compound ClC=1C=CC2=NSN=C2C=1NC1=NCCN1 XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000488 tizanidine Drugs 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 1
- 238000004804 winding Methods 0.000 description 1
- 229960000949 yohimbine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Confectionery (AREA)
Abstract
Flupirtín je vhodný ako účinná látka na prípravu farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie chorôb sprostredkovávaných excitačnou aminokyselinou N-metyl-D- aspartát, ako sú napríklad neurodegeneratívne poruchy, traumatické poškodenia mozgu a kostnej drene, Alzheimerova choroba, Huntingtonova choroba a rozptýlenej sklerózy.ŕ
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka použitia flupirtínu na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie chorôb.
Doterajší stav techniky
Flupirtín (Katadolon®) je nové, centrálne pôsobiace neopiátové analgetikum. (Jakovlev V., Sofia R. D., Achterrath-Tuckermann U., von Schlichtegroll A., Thiemer K., Arzneim.-Forsch./Drug Res. 35 (J), 30, 1985; Nickel B., Herz A., Jakovlev V., Tibes U., Arzneim.-Forsch./Drug Res. 35 (II), 1402, 1985). Flupirtín uplatňuje svoj centrálny analgetický účinok mechanizmom pôsobenia, ktorý sa líši od pôsobenia opiátových/opioidných analgetík. (Nickel B., PostgTad. Med. J., 63 (dodatok 3), str. 19 (1987); Szelenyi I., Nickel B., Borbe H. O., Brune K., Br. J. Pharmacol. 143, str. 89 1989). Elektrofyziologické výskumy ukázali, že flupirtín je schopný intervenovať v nocicepčných procesoch tak na supraspinálnej, ako i na spinálnej úrovni (Carlsson K. H., Joumal., Eur. J. Pharmacol. 143, str. 89, 1987; Bleyer H., Carlsson K. H., Erkel H. J., Juma I., Eur. J. Pharmacol. 151, str. 259, 1988; Nickel B,, Aledter A., Postgrad. Med. J. 63 (doplnok 3), str. 41, 1987).
Flupirtín sa dosiaľ používal na ošetrovanie akútnych bolestivých stavov spôsobených poruchami pohybového ústrojenstva. Flupirtín sa tiež s úspechom používal pre pacientov s bolesťami nervovými, rakovinovými, vasomotorickými a s migrénovými bolesťami hlavy, s pooperačnými bolesťami, s poúrazovými bolesťami, s bolesťami po popáleninách, erózii, pri bolestivej menštruácii a pri bolestiach zubov. Tieto indikácie a používané dávky sú obsiahnuté v profesnej informácii (Katadolon* jednoanalgetický vedecký leták, druhé revidované vydanie 04/1992, publikovaný spoločnosťou ASTA Medica AG).
Kombinácia liečiv flupirtínu s nesteroidnými protizápalovými činidlami je opísaná v európskom patentovom spise číslo EP 189 788. V týchto indikáciách je výhodné, že flupirtín má nielen analgetické, ale tiež svalovo-relaxačné vlastnosti, ako je to opísané v nemeckej zverejnenej prihláške vynálezu číslo 41 22 166,4.
Z chemického hľadiska je flupirtín maleát 2-amino-3-etyl-etoxykarbonylamino-6[5-fluórobenzyl]aminopyridínu. Spôsob prípravy flupirtínu a jeho farmaceutický vhodných solí je opísaný v európskom patentovom spise číslo EP 160865. Flupirtínový maleát má chemickú štruktúru, ktorá nemôže byť pripísaná dosiaľ známym analgetický pôsobiacim liečivám. Flupirtín je bezfarbý, kryštalický prášok takmer bez zápachu s mierne horkosladkou príchuťou. Je len obmedzene rozpustný vo vode. Analgetický účinok flupirtínu bol predvedený v rôznych experimentoch so zvieratami na bolestivých modeloch po mechanickom (Haffnerov test), tepelnom (test na horúcej doštičke), elektrickom (test elektricky vyvolanej bolesti podráždenia zubnej drene), chemickom (test zvíjania) a chemicko-mechanickom podráždení (Randall-Selitov test) u myší, potkanov a psov. Viacej informácií o účinkoch a vedľajších účinkoch monoanalgénového flupirtínu je obsiahnutých vo vedeckom letáku (KatadolonR jednoanalgetický vedecký leták, druhé revidované vydanie 04/1992, publikovaný spoločnosťou ASTA Medica AG).
Farmakologické skúšky ukázali, že flupirtín zasahuje tak spinálne, ako i supraspinálne. Blokačné experimenty s antagonistmi ukázali, že ani serotoninergický, ani opioidný systém nemôže byť zasiahnutý' sprostredkovaním antinocicepčného účinku flupirtínu. Najpravdepodobnejším vy svetlením analgéze, vyvolané flupirtínom, je ovplyvnenie klesajúcich noradrenergických ciest modulujúcich bolesť (Szelenyi I., Nickel B., Borbe H. O., Brune K., Br. J. Pharmacol. 97, str. 835 až 842, 1989), hoci flupirtín nemá väzobnú afinitu pre α 1-alebo a2-adrenergické receptory (B Nickel a kol., Br. J. Pharmacol. 97, str. 835, 1989).
Okrem toho neprítomnosť afinity pre opiátové receptory krysieho mozgu hovoria tiež proti opiátu podobnom mechanizmu pôsobenia flupirtínu. Podľa týchto výsledkov je možné mechanizmus pôsobenia flupirtínu zodpovedajúci opiátom vylúčiť. Návyk a závislosť neboli dosiaľ pozorované.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je použitie flupirtínu ako účinnej látky na prípravu farmaceutického prostriedku na ošetrovanie chorôb.
Pri skúmaní svalovo-relaxačného účinku flupirtínu u krýs sa teraz s prekvapením zistilo, že účinok flupirtínu môže byť inhibovaný excitačnou aminokyselinou N-metylD-aspartát (NMDA). Tieto poznatky naznačujú, že účinok flupirtínu je aspoň sčasti sprostredkovaný inhibovaním stimulácie sprostredkovávanej NMDA. To otvára možnosť použitia flupirtínu ako antagonistu excitačných aminokyselín na ošetrovanie chorôb, ktoré sú sprostredkované excitačnými aminokyselinami, ako je mozgová ischémia, neurodegeneratívne choroby a epileptické záchvaty.
Poruchami, ktoré je možné ošetrovať na základe farmakologických výsledkov s flupirtínom, sú napríklad mozgová ischémia, idiopatická Parkinsonova choroba, toxicky alebo drogami vyvolaný Parkinsonov syndróm, Alzheimerova choroba a syndrómy mozgovej demencie rôzneho pôvodu, Huntingtonova posunčina, rozptýlená skleróza, amyotrofická laterálna skleróza, infekciou navodené neurodegenerativne poruchy, ako AIDS-encefalopatia, CreutzfeldJakobova choroba, enecefalopatie vyvolané vírusom rubola a herpes a boriliózy, metabolicko-toxické neurodegeneratívne poruchy, ako sú eneefalopatie navodené hepaticky, alkoholicky, hypoxicky, hypo alebo hyperglykemicky, rovnako ako eneefalopatie navodené rozpúšťadlami alebo farmaceutický, degeneratívne poruchy sietnice rôzneho pôvodu, traumatický navodené poškodenie mozgu a kostnej drene, symptómy mozgovej predráždenosti rôzneho pôvodu, ako mi. po pridávaní alebo uberaní medikamentov, toxínov, noxae a drog, mentálne a traumatický vyvolané stavy mozgovej predráždenosti, neurodegeneratívne syndrómy periferálneho nervového systému, ako metabolizmom, medikamentmi, toxicitou a infekciou navodené polyneuropatie a polyneuritis. Je tiež možné využiť bronchospazmolytický jav.
Ďalej je možné použiť flupirtín s proti Parkinsonovými činidlami ako L-dopa a s rôznymi dopamínovými agonistami separátne, následne alebo v tvare kombinovaného liečiva. Pri použití v podobe kombinovaného liečiva je dávka podľa vynálezu pri použití L-dopa ako kombinačnej zložky 2 mg až 200 mg L-dopa1 a 5 mg až 100 mg flupirtínu, keď sa použijú dopamínové agonisty, ako je bromokriptín ako kombinačný partner je dávka 0,5 mg až 10 mg bromokriptínu a 5 mg až 100 mg flupirtínu, pri použití lisuridu ako kombinačnej zložky je dávka 0,05 mg až 0,2 g lisuridu a 5 až 100 mg flupirtínu, pri použití pergolidu ako kombinačnej zložky je dávka 0,01 mg až 1 mg pergolidu a 5 mg až 100 mg flupirtínu, pri použití MAO-B inhibítoru selegilinu je dávka 0,1 mg až 5 selegilinu a 5 mg až 100 mg flupirtínu.
Podobne môže byť flupirtín podávaný separátne ako antioxidačné, antiepileptické činidlo alebo liečivo podporujúce obeh a ako neuroleptikum, alebo môže byť podávaný ako kombinované liečivo.
Vlastnosti flupirtínu umožňujú tiež jeho samotné použitie v neuroleptických analgetikách alebo s inými neuroleptikami. Formy dávok, ktoré môžu napríklad prichádzať do úvahy, sú tablety, filmom potiahnuté tablety, tvrdé želatínové kapsuly, mäkké želatínové kapsuly, pelety, granuly, potiahnuté tablety, čapíky, μ-kapsuly, vodné alebo olejové suspenzie, olejové roztoky, injekčné roztoky na intramuskuláme a intratekálne podanie, injekčné a infuzne roztoky na intravenóznu aplikáciu. Vhodnými soľami na prípravu liečiv sú všetky fyziologicky prijateľné soli flupirtínu. Nasledujúce informácie o dávkovaní sa týka flupirtínu ako bázy. Keď sa použijú soli flupirtínu, vykoná sa konverzia podľa molekulovej hmotnosti.
Je takisto možné premeniť flupirtín na schválenú uvoľňovaciu formu spôsobmi opísanými v nemeckej zverejnenej prihláške vynálezu číslo 39 12 292.
Množstvá flupirtínu vo farmaceutických prostriedkoch podľa vynálezu sú: 10 mg až 3000 mg, výhodne 20 mg až 2000 mg a najvýhodnejšie 50 mg až 1500 mg. Uvádzané jednotlivé dávky liekov môžu byť podávané orálne, rektálne, intravenózne, intratekálne alebo intramuskuláme, raz až päťkrát, výhodne raz až trikrát a predovšetkým raz až dva razy denne.
Vynález objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického uskutočnenia a vysvetľujúce obrázky.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. 1:
Ohýbačový reflex (horná stopa) M. tibialis, spustený elektrickou stimuláciou (5 stimulov, frekvencia 500 Hz, trojnásobok reflexného prahu) zadnej labky a Hoffmannov (H)-reflex a M-vlna (dolná stopa) odvodený od svalov chodidiel po elektrickej stimulácii (jednotlivý stimul, dvojnásobok reflexného prahu) N. tibialis (pred drogou) a 20 minút po intraperitoneálnej injekcii flupirtínu, 10 mg/kg. Stimulové artefakty sú vyznačené šípkami. Obr. 1 a lb platí pre predrogu, obr. lc a ldpre flupirtín.
Obr.2:
Časový priebeh účinku po intraperitoneálnej injekcii rozpúšťadla alebo rôznych dávok flupirtínu v závislosti od ohýbačového reflexu. Os x: čas v minútach po injekcii, os y: veľkosť ohýbačového reflexu v percentách zodpovedajúcej hodnote pred injekciou (stredné hodnoty ± SEM v každom prípade 6 až 8 zvierat). Významy: ** p <0,01, *** p <0,001 vs. rozpúšťadlo (Mann-Whitneyov U-test); krivka s hviezdičkou platí pre rozpúšťadlo, so štvorčekom pre dávku 1 mg, s trojuholníčkom 5 mg a s kolieskom 10 mg.
Obr. 3:
Vplyv intraperitoneálnej injekcie flupirtínu (1 až 10 mg/kg) na veľkosť ohýbačového reflexu (hore) a H-reflexu (dole). Veľkosť je vyjadrená ako percento príslušnej hodnoty pred injekciou (stredná hodnota ± SEM v každom prípade 6 až 8 zvierat). C: rozpúšťadlo, významy: ** p <0,01, *** p <0,001 vs. rozpúšťadlo (Mann-Whitneyov U-test).
Obr. 4:
Vplyv intratekálnej injekcie flupirtínu (33 až 330 nmol) na veľkosť ohýbačového reflexu (hore) a H-reflexu (dole).
Veľkosť je vyjadrená ako percento príslušnej hodnoty pred injekciou (stredná hodnota ± SEM v každom prípade 7 až 10 zvierat).
C: rozpúšťadlo, dávky v nmol, významy: ♦* p <0,01, *** p <0,001 vs. rozpúšťadlo (Mann-Whitneyov U-test).
Obr. 5:
Časový priebeh účinku po intratekálnej injekcii rozpúšťadla alebo rôznych dávok flupirtínu v závislosti od ohýbačového reflexu. Os x: čas v minútach po injekcii, os y: veľkosť ohýbačového reflexu v percentách zodpovedajúca hodnotám pred injekciou (stredná hodnota ± SEM v každom prípade 7 až 10 zvierat). Významy: * p <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001 vs. rozpúšťadlo (Mann-Whitneyov U-test);
krivka s hviezdičkou platí pre rozpúšťadlo, so štvorčekom pre dávku 33 nmol, s trojuholníčkom 165 nmol a s kolieskom 330 nmol.
Obr. 6:
Vplyv intratekálnej injekcie bicucullinu (Bic; hore) alebo phaclofenu (Phac; dole) a flupirtínu na veľkosť ohýbačového reflexu, dávky v nmol.
Významy: ** p <0,01, *** p <0,001 vs. rozpúšťadlo (Mann-Whitneyov U-test).
Obr. 7:
Vplyv intratekálnej injekcie yohimbinu (Yoh; hore) alebo prazosinu (Praž; dole) a flupirtínu na veľkosť ohýbačového reflexu, dávky v nmol.
Významy: ** p <0,01, *** p <0,001 vs. rozpúšťadlo, + p <0,05, ++ p <0,01 vs. flupirtín (Mann-Whitneyov U-test).
Obr. 8:
Vplyv intratekálnej injekcie NMDA (hore) alebo ATPA (dole) a flupirtínu na veľkosť ohýbačového reflexu, dávky v nmol. Významy: ** p < 0,01, *** p <0,001 vs. rozpúšťadlo, + p <0,05, ++ p <0,01 vs. flupirtín (Mann-Whitneyov U-test).
Obr. 9:
Vplyv intraperitoneálnej injekcie flumazenilu (Flum) a intratekálnej injekcie flupirtínu na veľkosť ohýbačového reflexu (dávky v mg/kg (Flum) a nmol (Flup). Významy: ** p < 0,01, *** p < 0,001 (Mann-Whitneyov U-test).
Príklady uskutočnenia vynálezu
Opis testov
Pokusy in vivo sa uskutočňujú na potkanoch. Samci potkanov Wistar (s telesnou hmotnosťou 250 až 280 g) sa uspia uretánom (400 mg/kg i. p.) a a-choralózou (80 mg/kg
i. p.). Nervus tibialis sa stimuluje transkutánnymi ihlovými elektródami do vodiča H-reflexu (jednotlivé štvorcové impulzy s trvaním 0,2 ms a stimulačnou silou dvojnásobnou, ako je reflexná medza). EMG vodiče sa sledujú z chodidlových svalov nohy pomocou páru kutánnych Klippelových elektród.
Elektrická stimulácia Nervus tibialis s nízkymi stimulačnými silami je generovaná reflexovými reakciami podobnými ľudskému Hoffmannovému (H)-reflexu, ktorý· sa pričíta monosynaptickej excitácii spinálnych a-motorických neurónov, prednostne primárnymi svalovými vretennými prívodnými dráhami. So zvyšovaním stimulačných síl predchádza tomuto H-reflexu sekundárna vlna EMG krátkej latencie, tak nazývaná M-vlna, ktorú je možné priradiť priamej stimulácii axónov α-motorických neurónov. Vypočíta sa priemer desiatich následných reflexových reakcií počítačovým programom tak pred (kontrola), ako tiež po intraperitoneálnej alebo po intratekálnej injekcii rozpúšťadla alebo rôznych látok. Veľkosť M-vlny a H-reflexu sa určuje meraním amplitúdy od vrcholu k vrcholu.
Na spustenie ohýbačového reflexu sa stimuluje jedna pravá tlapka párom jemných subkutánnych ihlových elektród (5 následných štvorcových impulzov so stimulačnou frekvenciou 500 Hz s 0,2 ms trvaním a so stimulačnou intenzitou rovnou trojnásobku reflexného prahu). EMG vodiče sa zaznamenávajú párom jemných ihlových elektród od ipsilaterálnej N. tibialis. Rektifikuje sa sedem následných reakcií EMG a pomocou počítača sa vypočíta priemer tak pred, ako tiež po intraperitoneálnej alebo po intratekálnej injekcii rozpúšťadla alebo rôznych látok. Veľkosť ohýbačového reflexu sa odvodí od plochy medzi reflexovou krivkou a základnou.
Pri všetkých reflexových skúškach sú namerané hodnoty po injekcii rozpúšťadiel alebo látok uvedené v percentách príslušnej kontrolnej hodnoty pred injekciou. Štatistická analýza sa vykoná Mann-Whitneyovým testom.
Na prípravu intratekálnej injekcie sa potkany vybavia polyetylénovými katétrami (PE10). Odkryje sa Membrána atlanto-occi-pitalis a opatrne sa umiestni do oblasti stredovej čary. Katéter sa potom zavedie do spinálneho kanálu a koniec sa umiestni dopredu do oblasti lumbálnej drene. Injekcia rozpúšťadiel alebo látok má objem 5 μΐ a infúzna rýchlosť je 1 μΐ/min. Potom sa následne injektuje 10 μΐ rozpúšťadla, aby sa zaistilo, že všetko množstvo látky prešlo katétrom do spinálneho kanálu.
Po ukončení experimentov sa presná poloha katétru potvrdí injektovaním 2 % Evansovej modrosti katétrom.
Vo fyziologickom roztoku chloridu sodného sa rozpustí flupirtín (ASTA Medica AG, Nemecko), yohimbínhydrochlorid (Sigma Chemicals, USA) a prazosín (RBI, USA). V malom množstve 1 mol hydroxidu sodného sa rozpustí NMDA (Sigma), bicucullinmetijodid (Sigma), 6,7-dinitrochinoxalín-2,3-dión (DNQX) (RBI USA) a ATPA (láskavo poskytnutý Dr. Turskim Schering, Nemecko) a objem sa doplní roztokom chloridu sodného. V 0,2N kyseline chlorovodíkovej sa rozpustí Phaclofen (Tocris, Veľká Británia) a konečný objem sa opäť doplní roztokom chloridu sodného.
V Tween 80 a destilovanej vode sa rozpustí Flumazenil (láskavo poskytnutý prof. Haefelim, Hoffmann-La Roche, Švajčiarsko). Hodnota pH všetkých roztokov sa nastaví na 7,2 až 7,4. Počas injektovania rozpúšťadla, nie je ovplyvnený ani monosynaptický H-reflex, ani polysynaptický ohýbačový reflex, systemické podanie flupirtínu v dávkach 11 až 10 mg na kg telesnej hmotnosti redukuje ohýbačový reflex spôsobom závislým od dávky (obr. 11 až 3). Vplyv flupirtínu sa objaví v 10 minútach, dosiahne maxima 10 až 30 minút po injekcii a udrží sa približne 20 až 60 minút v závislosti od dávky.
Naproti tomu je H-reflex flupirtínom neovplyvnený. Ani najvyššie dávky flupirtínu (10 mg na kg), ktoré redukovali ohýbačový reflex až na 50 % počiatočnej hodnoty, nemali vplyv na H-reflex (obr. 3).
Rozdielny účinok flupirtínu na ohýbačový reflex a H-reflex je tiež potvrdený po intratekálnom podaní. V dávkach 33 až 330 nmol redukuje flupirtín ohýbačový reflex po intratekálnom podaní bez toho, aby zmenil H-reflex (obr. 4). Tento jav sa objaví tiež v 10 minútach a trvá 40 až 60 minút v závislosti od zvolenej dávky (obr. 5). Intratekálna injekcia rozpúšťadla neovplyvní ani ohýbačový reflex, ani H-reflex. M-vlna nie je ovplyvnená ani podaním rozpúšťadla, ani injekciou flupirtínu. To potvrdzuje stabilitu zvolenej preparácie. Zvieracie farmakologické údaje sú potvrdené v kontexte ľudských farmakologických výskumov reflexov. U ľudí tiež (podanie p. o.) flupirtín len znižuje ohýbačový reflex, zatiaľ čo H-reflex zostáva neovplyvnený.
Aby sa získal názor na zmeny v transmisii GABA, či sa na svalovo-relaxačnom účinku flupirtínu podieľa noradrenalín alebo excitátorové aminokyseliny, skúmal sa vplyv rôznych látok, ktoré napádajú tieto receptory ako agonisty a antagonisty. Potlačovací účinok po intratekálnom podaní flupirtínu (165 nmol) na ohýbačový reflex nie je ovplyvnený súčasným podaním GABAA-antagonistu bicucullin (1 nmol) a GABAA-antagonistu Phaclofen (100 nmol) (obr. 6) ar -antagonistu prazosín (10 nmol) (obr. 7) alebo excitátorovou aminokyselinou ATPA (a-amino-3-hydroxy-5-tertyl-4-izoxazolpropiónová kyselina) (0,1 pm) (obr. 8), ktorá predstavuje mocného agonistu na quisqualátovom receptore. Účinok flupirtínu zostáva tiež neovplyvnený intraperitoneálnou injekciou benzodiazepínového antagonistu flumazenil (5 mg/kg). S ohľadom na nerozpustnosť vo vode sa musí fluazenil pridávať systemicky, pretože nemôže byť podávaný intratekálne. Na rozdiel od toho, spoločné podanie zmiešaného antagonistu ara2 yohimbinu (10 nmol) (obr. 7) alebo excitátorovej aminokyseliny NMDA (0,1 nmol) (obr. 8) bráni účinku flupirtínu na ohýbačový reflex. Bicucullin, phaclofen, prazosín, ATPA, flumazenil, yohimbín a NMDA sa podávajú v dávkach, ktoré samotné neovplyvnia veľkosť reflexu (obr. 6 až 9), ale ktoré stačia v každom prípade antagonizovať potlačujúci efekt GABA-agonistu muscimol, a2-agonistu tizanidín a NMDA-antagonistu 2-aminofosfono-heptanoát (AP7) a mementín (Schwarz a kol. 1992) na spinálne reflexy.
Pokusy dokladajú, že polysynaptické ohýbačové reflexy sú znižované spôsobom závislým od dávky tak po intraperitoneálnom (1 až 10 mg/kg hmotnosti), ako po intratekálnom (33 až 330 n Mol) podaní flupirtínu bez zhoršenia monosynaptického Hoffmannovho (H)-reflexu.
Pri týchto experimentoch znižuje súčasné podanie excitátorovej aminokyseliny N-metyl-D-aspartát (NMDA) svalovo-relaxačné pôsobenie flupirtínu. V súlade s týmito poznatkami je okrem iného účinok flupirtínu sprostredkovávaný cestou inhibície transmisie excitačných aminokyselín. V tomto prípade je transmisia sprostredkovávaná cestou receptorov NMDA výrazne zhoršená.
Priemyselná využiteľnosť
Použitie flupirtínu ako účinnej látky pre farmaceutické prostriedky na liečbu neurodegeneratívnych ochorení.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použitie flupirtínu na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie mozgovej ischémie.
- 2. Použitie flupirtínu na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie neurodegeneratívnych chorôb s výnimkou Parkinsonovej choroby.
- 3. Použitie flupirtínu na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie Alzheimerovej choroby.
- 4. Použitie flupirtínu na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie Huntingtonovej choroby.
- 5. Použitie flupirtínu na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie rozptýlenej sklerózy.
- 6. Použitie flupirtínu na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie amyotropickej laterálnej sklerózy.
- 7. Použitie flupirtínu na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie infekcií navodených neurodegeneratívnymi poruchami s výnimkou Parkinsonovej choroby.
- 8. Použitie flupirtínu na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie metabolicko-toxických neurodegeneratívnych chorôb s výnimkou Parkinsonovej choroby.
- 9. Použitie flupirtínu na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie degeneratívnych a ischemických chorôb sietnice.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4327516A DE4327516A1 (de) | 1993-08-17 | 1993-08-17 | Primäre und sekundäre neuroprotektive Wirkung bei neurodegenerativen Erkrankungen von Flupirtin |
| PCT/EP1994/002649 WO1995005175A1 (en) | 1993-08-17 | 1994-08-10 | The primary and secondary neuroprotective effect of flupirtine in neurodegenerative diseases |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK21496A3 SK21496A3 (en) | 1997-01-08 |
| SK283330B6 true SK283330B6 (sk) | 2003-06-03 |
Family
ID=6495312
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK214-96A SK283330B6 (sk) | 1993-08-17 | 1994-08-10 | Použitie flupirtínu na prípravu farmaceutického prostriedku |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5721258A (sk) |
| EP (1) | EP0716602B1 (sk) |
| JP (1) | JPH09501664A (sk) |
| KR (1) | KR100341952B1 (sk) |
| CN (1) | CN1086291C (sk) |
| AT (1) | ATE210442T1 (sk) |
| AU (1) | AU694447B2 (sk) |
| BG (1) | BG62430B1 (sk) |
| BR (1) | BR9407293A (sk) |
| CA (1) | CA2169718C (sk) |
| CZ (1) | CZ289040B6 (sk) |
| DE (2) | DE4327516A1 (sk) |
| DK (1) | DK0716602T3 (sk) |
| EE (1) | EE03204B1 (sk) |
| ES (1) | ES2168309T3 (sk) |
| HR (1) | HRP940464A2 (sk) |
| HU (1) | HU227765B1 (sk) |
| IL (1) | IL110681A (sk) |
| NO (1) | NO309842B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ273292A (sk) |
| PT (1) | PT716602E (sk) |
| RU (1) | RU2166318C2 (sk) |
| SK (1) | SK283330B6 (sk) |
| UA (1) | UA43351C2 (sk) |
| WO (1) | WO1995005175A1 (sk) |
| YU (1) | YU49215B (sk) |
| ZA (1) | ZA946176B (sk) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19539861A1 (de) * | 1995-10-26 | 1997-04-30 | Asta Medica Ag | Verwendung von 4-Amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-ethoxy-carbonylaminobenzen zur Prophylaxe und Behandlung der Folgen der akuten und chronischen zerebralen Minderdurchblutung sowie neurodegenerativer Erkrankungen |
| DE19541405A1 (de) * | 1995-11-07 | 1997-05-15 | Asta Medica Ag | Verwendung von Flupirtin zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen, die mit einer Beeinträchtigung des hämatopoetischen Zellsystems einhergehen |
| DE19625582A1 (de) * | 1996-06-27 | 1998-01-02 | Asta Medica Ag | Verwendung von Flupirtin zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen die mit einer unphysiologisch hohen Zellsterberate einhergehen |
| ES2235368T3 (es) * | 1997-10-27 | 2005-07-01 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Derivados de amida para tratar alteraciones neurodegenerativas de la retina. |
| AU1359801A (en) * | 1999-11-05 | 2001-06-06 | Vela Pharmaceuticals Inc. | Methods and compositions for treating reward deficiency syndrome |
| US6821995B1 (en) | 1999-12-01 | 2004-11-23 | Duke University | Method of treating batten disease |
| AU1353901A (en) * | 1999-12-01 | 2001-06-12 | Duke University | Method of treating batten disease |
| DE10327674A1 (de) | 2003-06-20 | 2005-01-05 | Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg | Injizierbare Darreichungsform von Flupirtin |
| DE10328260A1 (de) * | 2003-06-23 | 2005-01-27 | Schmidt, K.-G., Dr. med. | Flupirtine-Präparat |
| CN1917876A (zh) * | 2003-12-16 | 2007-02-21 | Cns生物有限公司 | 方法和组合物 |
| WO2006065204A1 (en) * | 2004-12-14 | 2006-06-22 | Astrazeneca Ab | Substituted aminopyridines and uses thereof |
| EP1688141A1 (en) | 2005-01-31 | 2006-08-09 | elbion AG | The use of flupirtine for the treatment of overactive bladder and associated diseases, and for the treatment of irritable bowel syndrome |
| US20060258708A1 (en) * | 2005-05-16 | 2006-11-16 | Andrulis Peter J Jr | Method for treating Parkinson's disease and other neurological diseases |
| US20080279930A1 (en) * | 2007-05-07 | 2008-11-13 | Bernd Terhaag | Controlled-Release Flupirtine Compositions, Compacts, Kits and Methods of Making and Use Thereof |
| DE102011006425A1 (de) | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische Zubereitung und deren Verwendung |
| DE102010030053A1 (de) | 2010-06-14 | 2011-12-15 | Awd.Pharma Gmbh & Co.Kg | Injizierbare Darreichungsform von Flupirtin |
| EP3027188A4 (en) * | 2013-07-31 | 2017-03-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Treatment of multiple sclerosis with combination of laquinimod and flupirtine |
| WO2019014547A1 (en) * | 2017-07-14 | 2019-01-17 | Texas Tech University System | FUNCTIONALIZED PYRIDINE CARBAMATES HAVING ENHANCED NEUROPROTECTOR ACTIVITY |
| DE102017007385A1 (de) | 2017-08-02 | 2019-02-07 | Christoph Hoock | Maleatfreie feste Arzneimittelformen |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4481205A (en) * | 1980-09-13 | 1984-11-06 | Degussa Aktiengesellschaft | 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluoro-benzylamino)-pyridine-maleate |
| DE3369315D1 (en) * | 1982-10-27 | 1987-02-26 | Degussa | Derivatives of 2-amino-3-acylamino-6-benzylamino pyridine with an anti-epileptic activity |
| DE3337593A1 (de) * | 1982-10-27 | 1984-05-03 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | 2-amino-3-acylamino-6-benzylamino-pyridin-derivate mit antiepileptischer wirkung |
| NO860825L (no) * | 1985-03-23 | 1986-09-24 | Degussa | Fremgangsmaate til fremstilling av 2-amino-3-nitro-6-(4-fluor-benzylamino)-pyridin samt 2-amino-3-karbetoksyamino-6-(4-fluor-benzylamino)-pyridin. |
| IN172468B (sk) * | 1990-07-14 | 1993-08-14 | Asta Medica Ag |
-
1993
- 1993-08-17 DE DE4327516A patent/DE4327516A1/de not_active Ceased
-
1994
- 1994-08-10 EP EP94926828A patent/EP0716602B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-10 DK DK94926828T patent/DK0716602T3/da active
- 1994-08-10 HU HU9600355A patent/HU227765B1/hu unknown
- 1994-08-10 WO PCT/EP1994/002649 patent/WO1995005175A1/en active IP Right Grant
- 1994-08-10 ES ES94926828T patent/ES2168309T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-10 SK SK214-96A patent/SK283330B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-08-10 PT PT94926828T patent/PT716602E/pt unknown
- 1994-08-10 RU RU96105707/14A patent/RU2166318C2/ru active
- 1994-08-10 AU AU76528/94A patent/AU694447B2/en not_active Expired
- 1994-08-10 KR KR1019960700753A patent/KR100341952B1/ko active IP Right Grant
- 1994-08-10 DE DE69429435T patent/DE69429435T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-10 BR BR9407293A patent/BR9407293A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-08-10 NZ NZ273292A patent/NZ273292A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-08-10 CN CN94193106A patent/CN1086291C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-10 AT AT94926828T patent/ATE210442T1/de active
- 1994-08-10 JP JP7506731A patent/JPH09501664A/ja active Pending
- 1994-08-10 CA CA002169718A patent/CA2169718C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-10 CZ CZ1996465A patent/CZ289040B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-08-10 US US08/602,742 patent/US5721258A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-15 YU YU51294A patent/YU49215B/sh unknown
- 1994-08-16 ZA ZA946176A patent/ZA946176B/xx unknown
- 1994-08-16 IL IL11068194A patent/IL110681A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-08-16 HR HRP4327516.8A patent/HRP940464A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1994-10-08 UA UA96030972A patent/UA43351C2/uk unknown
- 1994-10-25 EE EE9400160A patent/EE03204B1/xx unknown
-
1996
- 1996-02-14 BG BG100356A patent/BG62430B1/bg unknown
- 1996-02-15 NO NO960607A patent/NO309842B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK283330B6 (sk) | Použitie flupirtínu na prípravu farmaceutického prostriedku | |
| Desmeules et al. | Contribution of monoaminergic modulation to the analgesic effect of tramadol | |
| Halfenny et al. | Effects of tramadol stereoisomers on norepinephrine efflux and uptake in the rat locus coeruleus measured by real time voltammetry | |
| KR20030076604A (ko) | 이질통 또는 그밖의 다른 상이한 형태의 만성 또는 환각통증을 치료하기 위한 펩타이드 부류의 화합물의 신규한용도 | |
| JP2006501265A5 (sk) | ||
| EP2701707B1 (en) | Method of treating dyskinesia | |
| AU2014393490B2 (en) | (S)-pirlindole or its pharmaceutically acceptable salts for use in medicine | |
| JP4867123B2 (ja) | 神経因性疼痛治療剤および神経因性疼痛のモデル動物 | |
| KR20040010744A (ko) | 의약을 사용한 중독성 물질 또는 마약성 물질 의존성치료를 위한 활성 성분 조합 | |
| DE69924979T2 (de) | Behandlung von chronischen schmerzen | |
| CA2994150A1 (en) | Antitussive compositions and methods | |
| Schaffler et al. | Analgesic effects of low-dose intravenous orphenadrine in the state of capsaicin hyperalgesia | |
| JP2003503459A (ja) | パラセタモール及びブスピロンを含有した鎮痛性作用を有する新規医薬組成物 | |
| AU2000237125A1 (en) | Compositions and methods for treatment of epilepsy | |
| WO2001062253A1 (en) | Compositions and methods for treatment of epilepsy | |
| CA2348907A1 (en) | Analgesic regimen | |
| Schwarz et al. | Intrathecal injection of antispastic drugs in rats: muscle relaxant action of midazolam, baclofen, 2-aminophosphonoheptanoic acid (AP7) and tizanidine | |
| Sáfrány-Fárk | A novel animal model for testing the in vivo potency of putative local anesthetic compounds | |
| Chizh et al. | N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors as a target for pain therapy | |
| Chaiyakul | Interactive effects of lidocaine and dextromethorphan in animal analgesia models | |
| Schafflera et al. | Analgesic Effects of Low-dose Intravenous Orphenadrine in the State of Capsaicin Hyperalgesia. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20140810 |