SK283330B6 - Použitie flupirtínu na prípravu farmaceutického prostriedku - Google Patents

Použitie flupirtínu na prípravu farmaceutického prostriedku Download PDF

Info

Publication number
SK283330B6
SK283330B6 SK214-96A SK21496A SK283330B6 SK 283330 B6 SK283330 B6 SK 283330B6 SK 21496 A SK21496 A SK 21496A SK 283330 B6 SK283330 B6 SK 283330B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
flupirtine
reflex
preparation
pharmaceutical composition
treatment
Prior art date
Application number
SK214-96A
Other languages
English (en)
Other versions
SK21496A3 (en
Inventor
Michael Schwarz
Gabriela Pergande
J�Rgen Engel
Bernd Nickel
Heinz Ulrich
Stefan Szelenyi
Original Assignee
Viatris Gmbh & Co. Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Viatris Gmbh & Co. Kg filed Critical Viatris Gmbh & Co. Kg
Publication of SK21496A3 publication Critical patent/SK21496A3/sk
Publication of SK283330B6 publication Critical patent/SK283330B6/sk

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08Antiepileptics; Anticonvulsants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Confectionery (AREA)

Abstract

Flupirtín je vhodný ako účinná látka na prípravu farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie chorôb sprostredkovávaných excitačnou aminokyselinou N-metyl-D- aspartát, ako sú napríklad neurodegeneratívne poruchy, traumatické poškodenia mozgu a kostnej drene, Alzheimerova choroba, Huntingtonova choroba a rozptýlenej sklerózy.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka použitia flupirtínu na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie chorôb.
Doterajší stav techniky
Flupirtín (Katadolon®) je nové, centrálne pôsobiace neopiátové analgetikum. (Jakovlev V., Sofia R. D., Achterrath-Tuckermann U., von Schlichtegroll A., Thiemer K., Arzneim.-Forsch./Drug Res. 35 (J), 30, 1985; Nickel B., Herz A., Jakovlev V., Tibes U., Arzneim.-Forsch./Drug Res. 35 (II), 1402, 1985). Flupirtín uplatňuje svoj centrálny analgetický účinok mechanizmom pôsobenia, ktorý sa líši od pôsobenia opiátových/opioidných analgetík. (Nickel B., PostgTad. Med. J., 63 (dodatok 3), str. 19 (1987); Szelenyi I., Nickel B., Borbe H. O., Brune K., Br. J. Pharmacol. 143, str. 89 1989). Elektrofyziologické výskumy ukázali, že flupirtín je schopný intervenovať v nocicepčných procesoch tak na supraspinálnej, ako i na spinálnej úrovni (Carlsson K. H., Joumal., Eur. J. Pharmacol. 143, str. 89, 1987; Bleyer H., Carlsson K. H., Erkel H. J., Juma I., Eur. J. Pharmacol. 151, str. 259, 1988; Nickel B,, Aledter A., Postgrad. Med. J. 63 (doplnok 3), str. 41, 1987).
Flupirtín sa dosiaľ používal na ošetrovanie akútnych bolestivých stavov spôsobených poruchami pohybového ústrojenstva. Flupirtín sa tiež s úspechom používal pre pacientov s bolesťami nervovými, rakovinovými, vasomotorickými a s migrénovými bolesťami hlavy, s pooperačnými bolesťami, s poúrazovými bolesťami, s bolesťami po popáleninách, erózii, pri bolestivej menštruácii a pri bolestiach zubov. Tieto indikácie a používané dávky sú obsiahnuté v profesnej informácii (Katadolon* jednoanalgetický vedecký leták, druhé revidované vydanie 04/1992, publikovaný spoločnosťou ASTA Medica AG).
Kombinácia liečiv flupirtínu s nesteroidnými protizápalovými činidlami je opísaná v európskom patentovom spise číslo EP 189 788. V týchto indikáciách je výhodné, že flupirtín má nielen analgetické, ale tiež svalovo-relaxačné vlastnosti, ako je to opísané v nemeckej zverejnenej prihláške vynálezu číslo 41 22 166,4.
Z chemického hľadiska je flupirtín maleát 2-amino-3-etyl-etoxykarbonylamino-6[5-fluórobenzyl]aminopyridínu. Spôsob prípravy flupirtínu a jeho farmaceutický vhodných solí je opísaný v európskom patentovom spise číslo EP 160865. Flupirtínový maleát má chemickú štruktúru, ktorá nemôže byť pripísaná dosiaľ známym analgetický pôsobiacim liečivám. Flupirtín je bezfarbý, kryštalický prášok takmer bez zápachu s mierne horkosladkou príchuťou. Je len obmedzene rozpustný vo vode. Analgetický účinok flupirtínu bol predvedený v rôznych experimentoch so zvieratami na bolestivých modeloch po mechanickom (Haffnerov test), tepelnom (test na horúcej doštičke), elektrickom (test elektricky vyvolanej bolesti podráždenia zubnej drene), chemickom (test zvíjania) a chemicko-mechanickom podráždení (Randall-Selitov test) u myší, potkanov a psov. Viacej informácií o účinkoch a vedľajších účinkoch monoanalgénového flupirtínu je obsiahnutých vo vedeckom letáku (KatadolonR jednoanalgetický vedecký leták, druhé revidované vydanie 04/1992, publikovaný spoločnosťou ASTA Medica AG).
Farmakologické skúšky ukázali, že flupirtín zasahuje tak spinálne, ako i supraspinálne. Blokačné experimenty s antagonistmi ukázali, že ani serotoninergický, ani opioidný systém nemôže byť zasiahnutý' sprostredkovaním antinocicepčného účinku flupirtínu. Najpravdepodobnejším vy svetlením analgéze, vyvolané flupirtínom, je ovplyvnenie klesajúcich noradrenergických ciest modulujúcich bolesť (Szelenyi I., Nickel B., Borbe H. O., Brune K., Br. J. Pharmacol. 97, str. 835 až 842, 1989), hoci flupirtín nemá väzobnú afinitu pre α 1-alebo a2-adrenergické receptory (B Nickel a kol., Br. J. Pharmacol. 97, str. 835, 1989).
Okrem toho neprítomnosť afinity pre opiátové receptory krysieho mozgu hovoria tiež proti opiátu podobnom mechanizmu pôsobenia flupirtínu. Podľa týchto výsledkov je možné mechanizmus pôsobenia flupirtínu zodpovedajúci opiátom vylúčiť. Návyk a závislosť neboli dosiaľ pozorované.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je použitie flupirtínu ako účinnej látky na prípravu farmaceutického prostriedku na ošetrovanie chorôb.
Pri skúmaní svalovo-relaxačného účinku flupirtínu u krýs sa teraz s prekvapením zistilo, že účinok flupirtínu môže byť inhibovaný excitačnou aminokyselinou N-metylD-aspartát (NMDA). Tieto poznatky naznačujú, že účinok flupirtínu je aspoň sčasti sprostredkovaný inhibovaním stimulácie sprostredkovávanej NMDA. To otvára možnosť použitia flupirtínu ako antagonistu excitačných aminokyselín na ošetrovanie chorôb, ktoré sú sprostredkované excitačnými aminokyselinami, ako je mozgová ischémia, neurodegeneratívne choroby a epileptické záchvaty.
Poruchami, ktoré je možné ošetrovať na základe farmakologických výsledkov s flupirtínom, sú napríklad mozgová ischémia, idiopatická Parkinsonova choroba, toxicky alebo drogami vyvolaný Parkinsonov syndróm, Alzheimerova choroba a syndrómy mozgovej demencie rôzneho pôvodu, Huntingtonova posunčina, rozptýlená skleróza, amyotrofická laterálna skleróza, infekciou navodené neurodegenerativne poruchy, ako AIDS-encefalopatia, CreutzfeldJakobova choroba, enecefalopatie vyvolané vírusom rubola a herpes a boriliózy, metabolicko-toxické neurodegeneratívne poruchy, ako sú eneefalopatie navodené hepaticky, alkoholicky, hypoxicky, hypo alebo hyperglykemicky, rovnako ako eneefalopatie navodené rozpúšťadlami alebo farmaceutický, degeneratívne poruchy sietnice rôzneho pôvodu, traumatický navodené poškodenie mozgu a kostnej drene, symptómy mozgovej predráždenosti rôzneho pôvodu, ako mi. po pridávaní alebo uberaní medikamentov, toxínov, noxae a drog, mentálne a traumatický vyvolané stavy mozgovej predráždenosti, neurodegeneratívne syndrómy periferálneho nervového systému, ako metabolizmom, medikamentmi, toxicitou a infekciou navodené polyneuropatie a polyneuritis. Je tiež možné využiť bronchospazmolytický jav.
Ďalej je možné použiť flupirtín s proti Parkinsonovými činidlami ako L-dopa a s rôznymi dopamínovými agonistami separátne, následne alebo v tvare kombinovaného liečiva. Pri použití v podobe kombinovaného liečiva je dávka podľa vynálezu pri použití L-dopa ako kombinačnej zložky 2 mg až 200 mg L-dopa1 a 5 mg až 100 mg flupirtínu, keď sa použijú dopamínové agonisty, ako je bromokriptín ako kombinačný partner je dávka 0,5 mg až 10 mg bromokriptínu a 5 mg až 100 mg flupirtínu, pri použití lisuridu ako kombinačnej zložky je dávka 0,05 mg až 0,2 g lisuridu a 5 až 100 mg flupirtínu, pri použití pergolidu ako kombinačnej zložky je dávka 0,01 mg až 1 mg pergolidu a 5 mg až 100 mg flupirtínu, pri použití MAO-B inhibítoru selegilinu je dávka 0,1 mg až 5 selegilinu a 5 mg až 100 mg flupirtínu.
Podobne môže byť flupirtín podávaný separátne ako antioxidačné, antiepileptické činidlo alebo liečivo podporujúce obeh a ako neuroleptikum, alebo môže byť podávaný ako kombinované liečivo.
Vlastnosti flupirtínu umožňujú tiež jeho samotné použitie v neuroleptických analgetikách alebo s inými neuroleptikami. Formy dávok, ktoré môžu napríklad prichádzať do úvahy, sú tablety, filmom potiahnuté tablety, tvrdé želatínové kapsuly, mäkké želatínové kapsuly, pelety, granuly, potiahnuté tablety, čapíky, μ-kapsuly, vodné alebo olejové suspenzie, olejové roztoky, injekčné roztoky na intramuskuláme a intratekálne podanie, injekčné a infuzne roztoky na intravenóznu aplikáciu. Vhodnými soľami na prípravu liečiv sú všetky fyziologicky prijateľné soli flupirtínu. Nasledujúce informácie o dávkovaní sa týka flupirtínu ako bázy. Keď sa použijú soli flupirtínu, vykoná sa konverzia podľa molekulovej hmotnosti.
Je takisto možné premeniť flupirtín na schválenú uvoľňovaciu formu spôsobmi opísanými v nemeckej zverejnenej prihláške vynálezu číslo 39 12 292.
Množstvá flupirtínu vo farmaceutických prostriedkoch podľa vynálezu sú: 10 mg až 3000 mg, výhodne 20 mg až 2000 mg a najvýhodnejšie 50 mg až 1500 mg. Uvádzané jednotlivé dávky liekov môžu byť podávané orálne, rektálne, intravenózne, intratekálne alebo intramuskuláme, raz až päťkrát, výhodne raz až trikrát a predovšetkým raz až dva razy denne.
Vynález objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického uskutočnenia a vysvetľujúce obrázky.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. 1:
Ohýbačový reflex (horná stopa) M. tibialis, spustený elektrickou stimuláciou (5 stimulov, frekvencia 500 Hz, trojnásobok reflexného prahu) zadnej labky a Hoffmannov (H)-reflex a M-vlna (dolná stopa) odvodený od svalov chodidiel po elektrickej stimulácii (jednotlivý stimul, dvojnásobok reflexného prahu) N. tibialis (pred drogou) a 20 minút po intraperitoneálnej injekcii flupirtínu, 10 mg/kg. Stimulové artefakty sú vyznačené šípkami. Obr. 1 a lb platí pre predrogu, obr. lc a ldpre flupirtín.
Obr.2:
Časový priebeh účinku po intraperitoneálnej injekcii rozpúšťadla alebo rôznych dávok flupirtínu v závislosti od ohýbačového reflexu. Os x: čas v minútach po injekcii, os y: veľkosť ohýbačového reflexu v percentách zodpovedajúcej hodnote pred injekciou (stredné hodnoty ± SEM v každom prípade 6 až 8 zvierat). Významy: ** p <0,01, *** p <0,001 vs. rozpúšťadlo (Mann-Whitneyov U-test); krivka s hviezdičkou platí pre rozpúšťadlo, so štvorčekom pre dávku 1 mg, s trojuholníčkom 5 mg a s kolieskom 10 mg.
Obr. 3:
Vplyv intraperitoneálnej injekcie flupirtínu (1 až 10 mg/kg) na veľkosť ohýbačového reflexu (hore) a H-reflexu (dole). Veľkosť je vyjadrená ako percento príslušnej hodnoty pred injekciou (stredná hodnota ± SEM v každom prípade 6 až 8 zvierat). C: rozpúšťadlo, významy: ** p <0,01, *** p <0,001 vs. rozpúšťadlo (Mann-Whitneyov U-test).
Obr. 4:
Vplyv intratekálnej injekcie flupirtínu (33 až 330 nmol) na veľkosť ohýbačového reflexu (hore) a H-reflexu (dole).
Veľkosť je vyjadrená ako percento príslušnej hodnoty pred injekciou (stredná hodnota ± SEM v každom prípade 7 až 10 zvierat).
C: rozpúšťadlo, dávky v nmol, významy: ♦* p <0,01, *** p <0,001 vs. rozpúšťadlo (Mann-Whitneyov U-test).
Obr. 5:
Časový priebeh účinku po intratekálnej injekcii rozpúšťadla alebo rôznych dávok flupirtínu v závislosti od ohýbačového reflexu. Os x: čas v minútach po injekcii, os y: veľkosť ohýbačového reflexu v percentách zodpovedajúca hodnotám pred injekciou (stredná hodnota ± SEM v každom prípade 7 až 10 zvierat). Významy: * p <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001 vs. rozpúšťadlo (Mann-Whitneyov U-test);
krivka s hviezdičkou platí pre rozpúšťadlo, so štvorčekom pre dávku 33 nmol, s trojuholníčkom 165 nmol a s kolieskom 330 nmol.
Obr. 6:
Vplyv intratekálnej injekcie bicucullinu (Bic; hore) alebo phaclofenu (Phac; dole) a flupirtínu na veľkosť ohýbačového reflexu, dávky v nmol.
Významy: ** p <0,01, *** p <0,001 vs. rozpúšťadlo (Mann-Whitneyov U-test).
Obr. 7:
Vplyv intratekálnej injekcie yohimbinu (Yoh; hore) alebo prazosinu (Praž; dole) a flupirtínu na veľkosť ohýbačového reflexu, dávky v nmol.
Významy: ** p <0,01, *** p <0,001 vs. rozpúšťadlo, + p <0,05, ++ p <0,01 vs. flupirtín (Mann-Whitneyov U-test).
Obr. 8:
Vplyv intratekálnej injekcie NMDA (hore) alebo ATPA (dole) a flupirtínu na veľkosť ohýbačového reflexu, dávky v nmol. Významy: ** p < 0,01, *** p <0,001 vs. rozpúšťadlo, + p <0,05, ++ p <0,01 vs. flupirtín (Mann-Whitneyov U-test).
Obr. 9:
Vplyv intraperitoneálnej injekcie flumazenilu (Flum) a intratekálnej injekcie flupirtínu na veľkosť ohýbačového reflexu (dávky v mg/kg (Flum) a nmol (Flup). Významy: ** p < 0,01, *** p < 0,001 (Mann-Whitneyov U-test).
Príklady uskutočnenia vynálezu
Opis testov
Pokusy in vivo sa uskutočňujú na potkanoch. Samci potkanov Wistar (s telesnou hmotnosťou 250 až 280 g) sa uspia uretánom (400 mg/kg i. p.) a a-choralózou (80 mg/kg
i. p.). Nervus tibialis sa stimuluje transkutánnymi ihlovými elektródami do vodiča H-reflexu (jednotlivé štvorcové impulzy s trvaním 0,2 ms a stimulačnou silou dvojnásobnou, ako je reflexná medza). EMG vodiče sa sledujú z chodidlových svalov nohy pomocou páru kutánnych Klippelových elektród.
Elektrická stimulácia Nervus tibialis s nízkymi stimulačnými silami je generovaná reflexovými reakciami podobnými ľudskému Hoffmannovému (H)-reflexu, ktorý· sa pričíta monosynaptickej excitácii spinálnych a-motorických neurónov, prednostne primárnymi svalovými vretennými prívodnými dráhami. So zvyšovaním stimulačných síl predchádza tomuto H-reflexu sekundárna vlna EMG krátkej latencie, tak nazývaná M-vlna, ktorú je možné priradiť priamej stimulácii axónov α-motorických neurónov. Vypočíta sa priemer desiatich následných reflexových reakcií počítačovým programom tak pred (kontrola), ako tiež po intraperitoneálnej alebo po intratekálnej injekcii rozpúšťadla alebo rôznych látok. Veľkosť M-vlny a H-reflexu sa určuje meraním amplitúdy od vrcholu k vrcholu.
Na spustenie ohýbačového reflexu sa stimuluje jedna pravá tlapka párom jemných subkutánnych ihlových elektród (5 následných štvorcových impulzov so stimulačnou frekvenciou 500 Hz s 0,2 ms trvaním a so stimulačnou intenzitou rovnou trojnásobku reflexného prahu). EMG vodiče sa zaznamenávajú párom jemných ihlových elektród od ipsilaterálnej N. tibialis. Rektifikuje sa sedem následných reakcií EMG a pomocou počítača sa vypočíta priemer tak pred, ako tiež po intraperitoneálnej alebo po intratekálnej injekcii rozpúšťadla alebo rôznych látok. Veľkosť ohýbačového reflexu sa odvodí od plochy medzi reflexovou krivkou a základnou.
Pri všetkých reflexových skúškach sú namerané hodnoty po injekcii rozpúšťadiel alebo látok uvedené v percentách príslušnej kontrolnej hodnoty pred injekciou. Štatistická analýza sa vykoná Mann-Whitneyovým testom.
Na prípravu intratekálnej injekcie sa potkany vybavia polyetylénovými katétrami (PE10). Odkryje sa Membrána atlanto-occi-pitalis a opatrne sa umiestni do oblasti stredovej čary. Katéter sa potom zavedie do spinálneho kanálu a koniec sa umiestni dopredu do oblasti lumbálnej drene. Injekcia rozpúšťadiel alebo látok má objem 5 μΐ a infúzna rýchlosť je 1 μΐ/min. Potom sa následne injektuje 10 μΐ rozpúšťadla, aby sa zaistilo, že všetko množstvo látky prešlo katétrom do spinálneho kanálu.
Po ukončení experimentov sa presná poloha katétru potvrdí injektovaním 2 % Evansovej modrosti katétrom.
Vo fyziologickom roztoku chloridu sodného sa rozpustí flupirtín (ASTA Medica AG, Nemecko), yohimbínhydrochlorid (Sigma Chemicals, USA) a prazosín (RBI, USA). V malom množstve 1 mol hydroxidu sodného sa rozpustí NMDA (Sigma), bicucullinmetijodid (Sigma), 6,7-dinitrochinoxalín-2,3-dión (DNQX) (RBI USA) a ATPA (láskavo poskytnutý Dr. Turskim Schering, Nemecko) a objem sa doplní roztokom chloridu sodného. V 0,2N kyseline chlorovodíkovej sa rozpustí Phaclofen (Tocris, Veľká Británia) a konečný objem sa opäť doplní roztokom chloridu sodného.
V Tween 80 a destilovanej vode sa rozpustí Flumazenil (láskavo poskytnutý prof. Haefelim, Hoffmann-La Roche, Švajčiarsko). Hodnota pH všetkých roztokov sa nastaví na 7,2 až 7,4. Počas injektovania rozpúšťadla, nie je ovplyvnený ani monosynaptický H-reflex, ani polysynaptický ohýbačový reflex, systemické podanie flupirtínu v dávkach 11 až 10 mg na kg telesnej hmotnosti redukuje ohýbačový reflex spôsobom závislým od dávky (obr. 11 až 3). Vplyv flupirtínu sa objaví v 10 minútach, dosiahne maxima 10 až 30 minút po injekcii a udrží sa približne 20 až 60 minút v závislosti od dávky.
Naproti tomu je H-reflex flupirtínom neovplyvnený. Ani najvyššie dávky flupirtínu (10 mg na kg), ktoré redukovali ohýbačový reflex až na 50 % počiatočnej hodnoty, nemali vplyv na H-reflex (obr. 3).
Rozdielny účinok flupirtínu na ohýbačový reflex a H-reflex je tiež potvrdený po intratekálnom podaní. V dávkach 33 až 330 nmol redukuje flupirtín ohýbačový reflex po intratekálnom podaní bez toho, aby zmenil H-reflex (obr. 4). Tento jav sa objaví tiež v 10 minútach a trvá 40 až 60 minút v závislosti od zvolenej dávky (obr. 5). Intratekálna injekcia rozpúšťadla neovplyvní ani ohýbačový reflex, ani H-reflex. M-vlna nie je ovplyvnená ani podaním rozpúšťadla, ani injekciou flupirtínu. To potvrdzuje stabilitu zvolenej preparácie. Zvieracie farmakologické údaje sú potvrdené v kontexte ľudských farmakologických výskumov reflexov. U ľudí tiež (podanie p. o.) flupirtín len znižuje ohýbačový reflex, zatiaľ čo H-reflex zostáva neovplyvnený.
Aby sa získal názor na zmeny v transmisii GABA, či sa na svalovo-relaxačnom účinku flupirtínu podieľa noradrenalín alebo excitátorové aminokyseliny, skúmal sa vplyv rôznych látok, ktoré napádajú tieto receptory ako agonisty a antagonisty. Potlačovací účinok po intratekálnom podaní flupirtínu (165 nmol) na ohýbačový reflex nie je ovplyvnený súčasným podaním GABAA-antagonistu bicucullin (1 nmol) a GABAA-antagonistu Phaclofen (100 nmol) (obr. 6) ar -antagonistu prazosín (10 nmol) (obr. 7) alebo excitátorovou aminokyselinou ATPA (a-amino-3-hydroxy-5-tertyl-4-izoxazolpropiónová kyselina) (0,1 pm) (obr. 8), ktorá predstavuje mocného agonistu na quisqualátovom receptore. Účinok flupirtínu zostáva tiež neovplyvnený intraperitoneálnou injekciou benzodiazepínového antagonistu flumazenil (5 mg/kg). S ohľadom na nerozpustnosť vo vode sa musí fluazenil pridávať systemicky, pretože nemôže byť podávaný intratekálne. Na rozdiel od toho, spoločné podanie zmiešaného antagonistu ara2 yohimbinu (10 nmol) (obr. 7) alebo excitátorovej aminokyseliny NMDA (0,1 nmol) (obr. 8) bráni účinku flupirtínu na ohýbačový reflex. Bicucullin, phaclofen, prazosín, ATPA, flumazenil, yohimbín a NMDA sa podávajú v dávkach, ktoré samotné neovplyvnia veľkosť reflexu (obr. 6 až 9), ale ktoré stačia v každom prípade antagonizovať potlačujúci efekt GABA-agonistu muscimol, a2-agonistu tizanidín a NMDA-antagonistu 2-aminofosfono-heptanoát (AP7) a mementín (Schwarz a kol. 1992) na spinálne reflexy.
Pokusy dokladajú, že polysynaptické ohýbačové reflexy sú znižované spôsobom závislým od dávky tak po intraperitoneálnom (1 až 10 mg/kg hmotnosti), ako po intratekálnom (33 až 330 n Mol) podaní flupirtínu bez zhoršenia monosynaptického Hoffmannovho (H)-reflexu.
Pri týchto experimentoch znižuje súčasné podanie excitátorovej aminokyseliny N-metyl-D-aspartát (NMDA) svalovo-relaxačné pôsobenie flupirtínu. V súlade s týmito poznatkami je okrem iného účinok flupirtínu sprostredkovávaný cestou inhibície transmisie excitačných aminokyselín. V tomto prípade je transmisia sprostredkovávaná cestou receptorov NMDA výrazne zhoršená.
Priemyselná využiteľnosť
Použitie flupirtínu ako účinnej látky pre farmaceutické prostriedky na liečbu neurodegeneratívnych ochorení.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použitie flupirtínu na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie mozgovej ischémie.
  2. 2. Použitie flupirtínu na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie neurodegeneratívnych chorôb s výnimkou Parkinsonovej choroby.
  3. 3. Použitie flupirtínu na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie Alzheimerovej choroby.
  4. 4. Použitie flupirtínu na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie Huntingtonovej choroby.
  5. 5. Použitie flupirtínu na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie rozptýlenej sklerózy.
  6. 6. Použitie flupirtínu na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie amyotropickej laterálnej sklerózy.
  7. 7. Použitie flupirtínu na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie infekcií navodených neurodegeneratívnymi poruchami s výnimkou Parkinsonovej choroby.
  8. 8. Použitie flupirtínu na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie metabolicko-toxických neurodegeneratívnych chorôb s výnimkou Parkinsonovej choroby.
  9. 9. Použitie flupirtínu na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie degeneratívnych a ischemických chorôb sietnice.
SK214-96A 1993-08-17 1994-08-10 Použitie flupirtínu na prípravu farmaceutického prostriedku SK283330B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4327516A DE4327516A1 (de) 1993-08-17 1993-08-17 Primäre und sekundäre neuroprotektive Wirkung bei neurodegenerativen Erkrankungen von Flupirtin
PCT/EP1994/002649 WO1995005175A1 (en) 1993-08-17 1994-08-10 The primary and secondary neuroprotective effect of flupirtine in neurodegenerative diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK21496A3 SK21496A3 (en) 1997-01-08
SK283330B6 true SK283330B6 (sk) 2003-06-03

Family

ID=6495312

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK214-96A SK283330B6 (sk) 1993-08-17 1994-08-10 Použitie flupirtínu na prípravu farmaceutického prostriedku

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5721258A (sk)
EP (1) EP0716602B1 (sk)
JP (1) JPH09501664A (sk)
KR (1) KR100341952B1 (sk)
CN (1) CN1086291C (sk)
AT (1) ATE210442T1 (sk)
AU (1) AU694447B2 (sk)
BG (1) BG62430B1 (sk)
BR (1) BR9407293A (sk)
CA (1) CA2169718C (sk)
CZ (1) CZ289040B6 (sk)
DE (2) DE4327516A1 (sk)
DK (1) DK0716602T3 (sk)
EE (1) EE03204B1 (sk)
ES (1) ES2168309T3 (sk)
HR (1) HRP940464A2 (sk)
HU (1) HU227765B1 (sk)
IL (1) IL110681A (sk)
NO (1) NO309842B1 (sk)
NZ (1) NZ273292A (sk)
PT (1) PT716602E (sk)
RU (1) RU2166318C2 (sk)
SK (1) SK283330B6 (sk)
UA (1) UA43351C2 (sk)
WO (1) WO1995005175A1 (sk)
YU (1) YU49215B (sk)
ZA (1) ZA946176B (sk)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19539861A1 (de) * 1995-10-26 1997-04-30 Asta Medica Ag Verwendung von 4-Amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-ethoxy-carbonylaminobenzen zur Prophylaxe und Behandlung der Folgen der akuten und chronischen zerebralen Minderdurchblutung sowie neurodegenerativer Erkrankungen
DE19541405A1 (de) * 1995-11-07 1997-05-15 Asta Medica Ag Verwendung von Flupirtin zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen, die mit einer Beeinträchtigung des hämatopoetischen Zellsystems einhergehen
DE19625582A1 (de) * 1996-06-27 1998-01-02 Asta Medica Ag Verwendung von Flupirtin zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen die mit einer unphysiologisch hohen Zellsterberate einhergehen
ES2235368T3 (es) * 1997-10-27 2005-07-01 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Derivados de amida para tratar alteraciones neurodegenerativas de la retina.
AU1359801A (en) * 1999-11-05 2001-06-06 Vela Pharmaceuticals Inc. Methods and compositions for treating reward deficiency syndrome
US6821995B1 (en) 1999-12-01 2004-11-23 Duke University Method of treating batten disease
AU1353901A (en) * 1999-12-01 2001-06-12 Duke University Method of treating batten disease
DE10327674A1 (de) 2003-06-20 2005-01-05 Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg Injizierbare Darreichungsform von Flupirtin
DE10328260A1 (de) * 2003-06-23 2005-01-27 Schmidt, K.-G., Dr. med. Flupirtine-Präparat
CN1917876A (zh) * 2003-12-16 2007-02-21 Cns生物有限公司 方法和组合物
WO2006065204A1 (en) * 2004-12-14 2006-06-22 Astrazeneca Ab Substituted aminopyridines and uses thereof
EP1688141A1 (en) 2005-01-31 2006-08-09 elbion AG The use of flupirtine for the treatment of overactive bladder and associated diseases, and for the treatment of irritable bowel syndrome
US20060258708A1 (en) * 2005-05-16 2006-11-16 Andrulis Peter J Jr Method for treating Parkinson's disease and other neurological diseases
US20080279930A1 (en) * 2007-05-07 2008-11-13 Bernd Terhaag Controlled-Release Flupirtine Compositions, Compacts, Kits and Methods of Making and Use Thereof
DE102011006425A1 (de) 2010-03-31 2011-10-06 Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zubereitung und deren Verwendung
DE102010030053A1 (de) 2010-06-14 2011-12-15 Awd.Pharma Gmbh & Co.Kg Injizierbare Darreichungsform von Flupirtin
EP3027188A4 (en) * 2013-07-31 2017-03-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Treatment of multiple sclerosis with combination of laquinimod and flupirtine
WO2019014547A1 (en) * 2017-07-14 2019-01-17 Texas Tech University System FUNCTIONALIZED PYRIDINE CARBAMATES HAVING ENHANCED NEUROPROTECTOR ACTIVITY
DE102017007385A1 (de) 2017-08-02 2019-02-07 Christoph Hoock Maleatfreie feste Arzneimittelformen

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4481205A (en) * 1980-09-13 1984-11-06 Degussa Aktiengesellschaft 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluoro-benzylamino)-pyridine-maleate
DE3369315D1 (en) * 1982-10-27 1987-02-26 Degussa Derivatives of 2-amino-3-acylamino-6-benzylamino pyridine with an anti-epileptic activity
DE3337593A1 (de) * 1982-10-27 1984-05-03 Degussa Ag, 6000 Frankfurt 2-amino-3-acylamino-6-benzylamino-pyridin-derivate mit antiepileptischer wirkung
NO860825L (no) * 1985-03-23 1986-09-24 Degussa Fremgangsmaate til fremstilling av 2-amino-3-nitro-6-(4-fluor-benzylamino)-pyridin samt 2-amino-3-karbetoksyamino-6-(4-fluor-benzylamino)-pyridin.
IN172468B (sk) * 1990-07-14 1993-08-14 Asta Medica Ag

Also Published As

Publication number Publication date
RU2166318C2 (ru) 2001-05-10
NZ273292A (en) 1999-09-29
CN1129399A (zh) 1996-08-21
HUT75650A (en) 1997-05-28
DE4327516A1 (de) 1995-02-23
CA2169718A1 (en) 1995-02-23
EE03204B1 (et) 1999-08-16
BG62430B1 (bg) 1999-11-30
BG100356A (bg) 1996-07-31
ES2168309T3 (es) 2002-06-16
AU7652894A (en) 1995-03-14
YU49215B (sh) 2004-11-25
HU227765B1 (en) 2012-02-28
KR960703591A (ko) 1996-08-31
ZA946176B (en) 1995-03-20
BR9407293A (pt) 1996-10-01
JPH09501664A (ja) 1997-02-18
CZ46596A3 (en) 1996-05-15
DK0716602T3 (da) 2002-03-25
SK21496A3 (en) 1997-01-08
HU9600355D0 (en) 1996-04-29
PT716602E (pt) 2002-05-31
CA2169718C (en) 2002-11-12
US5721258A (en) 1998-02-24
IL110681A (en) 1999-08-17
KR100341952B1 (ko) 2003-04-11
NO960607L (no) 1996-02-15
UA43351C2 (uk) 2001-12-17
EP0716602A1 (en) 1996-06-19
DE69429435D1 (de) 2002-01-24
IL110681A0 (en) 1994-11-11
CZ289040B6 (cs) 2001-10-17
WO1995005175A1 (en) 1995-02-23
YU51294A (sh) 1998-05-15
HRP940464A2 (en) 1997-06-30
DE69429435T2 (de) 2002-06-13
NO309842B1 (no) 2001-04-09
CN1086291C (zh) 2002-06-19
AU694447B2 (en) 1998-07-23
ATE210442T1 (de) 2001-12-15
NO960607D0 (no) 1996-02-15
EP0716602B1 (en) 2001-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK283330B6 (sk) Použitie flupirtínu na prípravu farmaceutického prostriedku
Desmeules et al. Contribution of monoaminergic modulation to the analgesic effect of tramadol
Halfenny et al. Effects of tramadol stereoisomers on norepinephrine efflux and uptake in the rat locus coeruleus measured by real time voltammetry
KR20030076604A (ko) 이질통 또는 그밖의 다른 상이한 형태의 만성 또는 환각통증을 치료하기 위한 펩타이드 부류의 화합물의 신규한용도
JP2006501265A5 (sk)
EP2701707B1 (en) Method of treating dyskinesia
AU2014393490B2 (en) (S)-pirlindole or its pharmaceutically acceptable salts for use in medicine
JP4867123B2 (ja) 神経因性疼痛治療剤および神経因性疼痛のモデル動物
KR20040010744A (ko) 의약을 사용한 중독성 물질 또는 마약성 물질 의존성치료를 위한 활성 성분 조합
DE69924979T2 (de) Behandlung von chronischen schmerzen
CA2994150A1 (en) Antitussive compositions and methods
Schaffler et al. Analgesic effects of low-dose intravenous orphenadrine in the state of capsaicin hyperalgesia
JP2003503459A (ja) パラセタモール及びブスピロンを含有した鎮痛性作用を有する新規医薬組成物
AU2000237125A1 (en) Compositions and methods for treatment of epilepsy
WO2001062253A1 (en) Compositions and methods for treatment of epilepsy
CA2348907A1 (en) Analgesic regimen
Schwarz et al. Intrathecal injection of antispastic drugs in rats: muscle relaxant action of midazolam, baclofen, 2-aminophosphonoheptanoic acid (AP7) and tizanidine
Sáfrány-Fárk A novel animal model for testing the in vivo potency of putative local anesthetic compounds
Chizh et al. N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors as a target for pain therapy
Chaiyakul Interactive effects of lidocaine and dextromethorphan in animal analgesia models
Schafflera et al. Analgesic Effects of Low-dose Intravenous Orphenadrine in the State of Capsaicin Hyperalgesia.

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20140810