NO309842B1 - Anvendelse av den aktive substansen flupirtin for fremstilling av et medikament for behandling av sykdommer - Google Patents
Anvendelse av den aktive substansen flupirtin for fremstilling av et medikament for behandling av sykdommer Download PDFInfo
- Publication number
- NO309842B1 NO309842B1 NO960607A NO960607A NO309842B1 NO 309842 B1 NO309842 B1 NO 309842B1 NO 960607 A NO960607 A NO 960607A NO 960607 A NO960607 A NO 960607A NO 309842 B1 NO309842 B1 NO 309842B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- flupirtine
- drug
- treatment
- active substance
- reflex
- Prior art date
Links
- 229960003667 flupirtine Drugs 0.000 title claims description 86
- JUUFBMODXQKSTD-UHFFFAOYSA-N N-[2-amino-6-[(4-fluorophenyl)methylamino]-3-pyridinyl]carbamic acid ethyl ester Chemical compound N1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 JUUFBMODXQKSTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 84
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 28
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 27
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 12
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 9
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 8
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 claims description 5
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 5
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 5
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 4
- 231100001018 bone marrow damage Toxicity 0.000 claims description 3
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 claims description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 3
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 43
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 22
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 15
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 9
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 7
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 6
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 6
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 5
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 4
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 4
- OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N flumazenil Chemical compound C1N(C)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004381 flumazenil Drugs 0.000 description 4
- VSGNGLJPOGUDON-UHFFFAOYSA-N phaclofen Chemical compound OP(=O)(O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 VSGNGLJPOGUDON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- DPYIXBFZUMCMJM-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;ethyl n-[2-amino-6-[(4-fluorophenyl)methylamino]pyridin-3-yl]carbamate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.N1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 DPYIXBFZUMCMJM-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 3
- IYGYMKDQCDOMRE-QRWMCTBCSA-N Bicculine Chemical compound O([C@H]1C2C3=CC=4OCOC=4C=C3CCN2C)C(=O)C2=C1C=CC1=C2OCO1 IYGYMKDQCDOMRE-QRWMCTBCSA-N 0.000 description 3
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N Yohimbine Natural products C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AACMFFIUYXGCOC-UHFFFAOYSA-N bicuculline Natural products CN1CCc2cc3OCOc3cc2C1C4OCc5c6OCOc6ccc45 AACMFFIUYXGCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 3
- IYGYMKDQCDOMRE-UHFFFAOYSA-N d-Bicucullin Natural products CN1CCC2=CC=3OCOC=3C=C2C1C1OC(=O)C2=C1C=CC1=C2OCO1 IYGYMKDQCDOMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 3
- BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 3
- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001132374 Asta Species 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 2
- BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N Revanil Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 102000030484 alpha-2 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 2
- 108020004101 alpha-2 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 2
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 2
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 229960003587 lisuride Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- ZJQHPWUVQPJPQT-UHFFFAOYSA-N muscimol Chemical compound NCC1=CC(=O)NO1 ZJQHPWUVQPJPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 2
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 description 2
- YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N 0.000 description 2
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- HKJKCPKPSSVUHY-GRTNUQQKSA-M (6r)-6-[(5s)-6,6-dimethyl-7,8-dihydro-5h-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinolin-6-ium-5-yl]-6h-furo[3,4-g][1,3]benzodioxol-8-one;iodide Chemical compound [I-].O([C@H]1[C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3CC[N+]2(C)C)C(=O)C2=C1C=CC1=C2OCO1 HKJKCPKPSSVUHY-GRTNUQQKSA-M 0.000 description 1
- RPRYDUZRUYYQGA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-phosphonoheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(N)(C(O)=O)P(O)(O)=O RPRYDUZRUYYQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKBYSNJLKPKRCF-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethyl N-[2-amino-3-ethyl-6-[(3-fluorophenyl)methyl]pyridin-4-yl]carbamate Chemical compound NCCOC(=O)NC1=C(C(=NC(=C1)CC1=CC=CC(=C1)F)N)CC AKBYSNJLKPKRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWVIMCIPOAXUDG-UHFFFAOYSA-N 6,7-dinitro-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+](=O)[O-])C([N+]([O-])=O)=C2 RWVIMCIPOAXUDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000208365 Celastraceae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- 241000428086 Mahanarva tibialis Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027603 Migraine headaches Diseases 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 241000458112 Nonarthra tibialis Species 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 235000000336 Solanum dulcamara Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000003194 amino acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 229940125688 antiparkinson agent Drugs 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N benserazide Chemical compound OCC(N)C(=O)NNCC1=CC=C(O)C(O)=C1O BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000911 benserazide Drugs 0.000 description 1
- 239000000749 benzodiazepine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 208000015322 bone marrow disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000572 bronchospasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 description 1
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N carbidopa (anhydrous) Chemical compound NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 229960001655 flupirtine maleate Drugs 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- PIPZGJSEDRMUAW-VJDCAHTMSA-N hydron;methyl (1s,15r,18s,19r,20s)-18-hydroxy-1,3,11,12,14,15,16,17,18,19,20,21-dodecahydroyohimban-19-carboxylate;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 PIPZGJSEDRMUAW-VJDCAHTMSA-N 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000004699 muscle spindle Anatomy 0.000 description 1
- 108091008709 muscle spindles Proteins 0.000 description 1
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000631 nonopiate Effects 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 230000000945 opiatelike Effects 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000008514 pain modulatory pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 208000019629 polyneuritis Diseases 0.000 description 1
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 description 1
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 210000002972 tibial nerve Anatomy 0.000 description 1
- XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N tizanidine Chemical compound ClC=1C=CC2=NSN=C2C=1NC1=NCCN1 XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000488 tizanidine Drugs 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 1
- 229960000949 yohimbine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelsen av den aktive substansen flupirtin for å fremstille et medikament for behandling av cerebral ishemi, neurodegenerative sykdommer, unntatt Morbus Parkinson. Dessuten vedrører foreliggende oppfinnelse anvendelse av den ovenfor nevnte aktive substansen for fremstilling av et medikament for behandling av degenerative og iskemiske sykdommer i retina, behandling av trauma-indusert hjerne- og benmargskade og for behandling av cerebrale hypereksitabilitetssyndromer.
Flupirtin (Katadolon) er et nytt, sentraltvirkende, ikke-opiatisk analgetisk middel. (Jakovlev, V. Sofia, R.D., Åchterrath-Tuckermann, TJ., von Schlichtegroll, A., Thiemer, K. , Arzneim.-Forsch./Drug Res. 35 (I), 30 (1985); Nickel, B., Herz, A., Jakovlev, V., Tibes, U. , Arzneim.-Forsen/Drug Res.
35 (II), 1402 (1985). Flupirtin utvikler sine sentralanal-getiske effekter via mekanismer med virkning som skiller seg fra de i opiat/opioid analgetiske midler. (Nickel, B., Postgrad. med. J. 63 (Suppl. 3), 19 (1987); Szelenyi, I., Nickel, B., Borbe, H.O., Brune K., Br. J. Pharmacol. 143, 89
(1989)). Elektrofysiologiske undersøkelser har vist at flupirtin har evnen til å intervenere i den nociseptive prosessen både ved supraspinalt og spinalt nivå. (Carlsson, K.E., Jurna, I., Eur. J. pharmacol. 143, 89 (1987); Bleyer, H., Carlsson K.H., Erkel H.J., Jurna, I., Eur. J. Pharmacol 151, 259 (1988); Nikel, B. Aledter, A., Postgrad Med. J. 63 (Suppl. 3) 41 (1987)).
Flupirtin har til nå blitt anvendt i behandling av akutte tilstander av smerte forårsaket av sykdommer i lokomotor-apparaturen. Flupirtin har også med suksess blitt anvendt i pasienter med nervesmerter, kreftsmerter, vasomotor og migrene hodepine, post-operativ smerte, etter skader, forbrenninger, erosjoner, i dysmenoré og tannpine. Disse indikasjoner og doseringer som blir anvendt er gitt i den profesjonelle informasjonen (Katadolon, monoanalgetisk middel, vitenskapelig brosjyre, andre reviderte utgave 04/1992, publisert av ÅSTA Medica AG).
Kombinasjonsmedikamenter av flupirtin med lkke-steroidiske anti-inflammatoriske midler er beskrevet i EP 189 788. I disse indikasjonene er det fordelaktig at flupirtin ikke bare har analgetiske, men også muskelavslappende egenskaper, som beskrevet i tysk beskrivelse 41 22 166,4.
EP 467 164 viser den muskelrelakserende virkningen av flupirtin som gjør legemiddelet nyttig for behandling av Morbus Parkinson. EP 110 091 viser virkningen av flupirtin for behandling av epilepsi.
Kjemisk sett er flupirtin maleatet av 2-amino-3-etyl-etoksykarbonylamino-6[5-fluorobenzyl]-aminopyridin. Syntese av flupirtin og dets farmasøytisk aksepterbare salter er beskrevet i EP 160 865 og 199 951. Flupirtinmaleat har en kjemisk struktur som ikke kan bli tilskrevet til nå kjente analgetisk virkende farmasøytiske midler. Flupirtin er et fargeløst, krystallinsk, nesten luktfritt pulver med en svak bitter-søt smak. Det er bare moderat oppløselig i vann. Den analgetiske effekten til flupirtin har blitt demonstrert i forskjellige dyreeksperimenter på smertemodeller etter mekanisk (Haffner test), termisk (varmeplate test), elektrisk (elektrosmerte test, tannirritasjon), kjemisk (vridningstest) og kjemisk-mekanisk irritasjon (Randall-Selito test) i mus, rotte og hund. Mer informasjon vedrørende effekt og side-effekter av monoanalgetisk flupirtin blir gitt i den vitenskapelige brosjyren (Katadolon, monoanalgetisk middel, vitenskapelig brosjyre, andre reviderte utgave 04/1992, publisert av ASTA Medica AG).
Farmakologiske undersøkelser viser at flupirtin har både et spinalt og et supraspinalt angrepspunkt. Blokkeringseksperi-menter med antagonister har vist at verken det serotoninerge eller det opioide systemet kan være involvert i formidling av den antinociseptive effekt av flupirtin. Den mest sannsynlig forklaring på flupirtin-indusert analgesi er involvering av avtagende noradrenerge smertemodulerende veier (I. Szelenyi, B. Nickel, H.O. Borbe, K. Brune Br. J. Pharmacol. (1989), 97, 835-842), selv om flupirtin ikke har noen bindingsaffinitet for a^- eller o<2-adrenerge reseptorer (B. Nickel et al., Br. J. Pharmacol. (1989) 97, 835).
Fravær av affinitet for opiate reseptorer av rottehjernen taler i tillegg mot en opiatisk-lignende mekanisme i virkning av flupirtin. Ifølge disse resultatene kan en virkningsmeka-nisme for flupirtin som tilsvarer opiatene bli utelukket. Toleranse og avhengighet har heller ikke blitt observert.
Når man undersøker den muskelavslappende effekt av flupirtin hos rotter, har det overraskende blitt funnet at virkningen av flupirtin kan bli hemmet ved den eksitatoriske aminosyren N-metyl-D-aspartat (NMDA). Disse funnene antyder at effekt av flupirtin blir i det minste delvis formidlet ved hemming av NMDA-formidlet stimulering. Dette åpner for mulighet for å anvende flupirtin som en antagonist for eksitatoriske aminosyrer for å behandle sykdommer som blir formidlet av eksitatoriske aminosyrer, slik som cerebral iskemi, neurodegenerative sykdommer og epileptiske anfall.
Sykdommene som kan bli behandlet på basis av de farmakologiske resultatene med flupirtin er for eksempel, som nevnt ovenfor, cerebral iskemi, idiopatisk Morbus Parkinson, toksisk- eller medikament-indusert Parkinsons syndrom, Morbus Alzheimer og cerebral demens syndromer av forskjellig opprinnelse, Euntingtons chorea; multippel sklerose, amyotrofisk lateral sklerose, infeksjons-induserte neuro-degenererende sykdommer som AIDS-encefalopati, Creutzfeld-Jakob sykdom, encefalopatier indusert av rubiola og herpes virus og borrelioses, metabolsk-toksiske neurodegenerative sykdommer som hepatisk-, alkoholisk-, hypoksisk-, hypo-eller hyperglykemisk-indusert encefalopatier så vel som encefalopatier indusert av oppløsningsmidler eller farmasøy-tiske midler, degenerative retinaforstyrrelser av forskjellig opprinnelse, traumatisk-induserte hjerne- og benmargforstyr-relser, cerebrale hypereksitabilitetssymptomer av forskjellig opprinnelse slik som etter tilsetning av og/eller fjerning av medikamenter, toksiner, gifter og medikamenter, mentale og traumatisk-induserte cerebrale hypereksitabilitetstilstander, neurodegenerative syndromer av det perifere nervesystemet, slik som metabolisme, medikament, toksisk- og infeksjons-induserte polyneuropatier og polyneuritt, bronkospasmolytisk effekt kan også bli utnyttet.
Det er også mulig å anvende flupirtin med anti-Parkinson midler slik som L-dopa og forskjellige dopamin-agonister separat, i rekkefølge, eller i form av et kombinasjonsmedikament. Doseringen av oppfinnelsen når den blir anvendt som kombinasjonsmedikament i anvendelse av L-dopa som en kombinasjonspartner er 2 mg - 200 mg L-dopa<*> og 5 mg - 100 mg flupirtin, når dopamin-agonister blir anvendt, slik som bromocriptin som kombinas jonspartner 0,5 mg - 10 mg bromocriptin og 5 mg - 100 mg flupirtin, når lisurid blir anvendt som kombinasjonspartner 0,05 mg - 0,2 mg lisurid og 5 mg-100 mg flupirtin, når pergolid blir anvendt som kombinasjonspartner 0,01 mg - 1 mg pergolid og 5 mg - 100 mg flupirtin, når MAO-B inhibitor selegilln blir anvendt 0,1 mg - 5 mg selegilin og 5 mg - 100 mg flupirtin.
På tilsvarende måte kan flupirtin bli administrert separat med antioksidanter, anti-epileptiske midler, sirkulerings-fremmende medikamenter og neuroleptika eller gitt som et kombinasjonsmedikament.
Egenskapene til flupirtin tillater også anvendelse i neuroleptiske analgetiske midler, alene eller med andre neuroleptiske midler. Doseringsformene som for eksempel kan <1> som fiksert kombinasjon med benserazid eller carbidopa vurderes er: tabletter, filmbelagte tabletter, harde gelatinkapsler, myke gelatinkapsler, pellets, granulater, belagte tabletter, supposltorler, mikrokapsler, vandige eller oljeholdige suspensjoner, oljeholdige oppløsninger, injek-sjonsoppløsninger for intramuskulær og intratekal administrering, injeksjonsoppløsninger og infusjonsoppløsninger for intravenøs administrering. Egnede salter for fremstilling av medikamentet er alle fysiologisk akseptable salter av flupirtin. Det er for eksempel mulig å anvende kloridet, maleatet, sulfatet og glukonatet av flupirtin. Følgende doseringsinformasjon angår alltid flupirtin som en base. Dersom saltene av flupirtin blir anvendt, skal omdanningen gjøres i henhold til molekylvekten.
Det er også mulig å omdanne flupirtin til en vedvarende frigjøringsform ved å anvende fremgangsmåter som er beskrevet i tysk publisert søknad nr. 39 12 292.
Mengden av flupirtin i medikamentet i oppfinnelsen er
10 mg - 3000 mg, fortrinnsvis 20 mg - 2000 mg og særlig foretrukket 50 mg - 1500 mg. De angitte individuelle dosene av medikamentet kan administreres oralt, rektalt, intra-venøst, intratekalt eller intramuskulært, 1-5 ganger, fortrinnsvis 1-3 ganger, særlig 1-2 ganger daglig.
Ifølge oppfinnelsen er det således tilveiebrakt anvendelse av den aktive substansen flupirtin for å fremstille et medikament for behandling av cerebral iskemi og neurodegenerative sykdommer, unntatt Morbus Parkinson. Foretrukne trekk ved anvendelsen for fremstilling av et medikament for behandling av neurodegenerative sykdommer, unntatt Morbus Parkinson, ifølge oppfinnelsen fremgår av de medfølgende krav 3-9.
Dessuten er det ifølge oppfinnelsen tilveiebrakt anvendelse av den aktive substansen flupirtin for å fremstille et medikament for behandling av degenerative og iskemiske sykdommer i retina, trauma-indusert hjerne- og benmargskade så vel som for behandling av cerebrale hypereksitabilitetssyndromer.
Beskrivelse av tegningene:
Figur 1: Fleksorrefleksen (øvre spor) av M. tibialis,
utløst av elektrisk stimulering (5 stimuli, frekvens 500 Hz, tre ganger refleksterskelen) på bakre pote og Hoffmann (H)-refleks og M-bølge (lavere spor) avledet fra fotsålemusklene etter elektrisk stimulering (enkel stimulus, to ganger refleksterskelen) av N. tibialis (pre-medikament) og 20 minutter etter (flupirtin) intra-peritonal injeksjon av flupirtin, 10 mg/kg.
Stimulus artefakter markeres med piler.
Figur 2: Tidsforløp av effekt etter intraperitoneal injeksjon av oppløsningsmiddel eller forskjellige doser flupirtin på størrelse av fleksorref leksen. Abscisse: tid i minutter etter injeksjon, ordinat: størrelse på fleksorrefleks i prosent av tilsvarende verdi før injeksjon (gjennomsnittsverdier ± SEM i hvert tilfelle 6-8 dyr).
Signifikanser <**> p < 0,01, p < 0,001 vs. oppløsningsmiddel (Mann-Whitney U-test)
Figur 3: Effekt av intraperitoneal injeksjon av flupirtin (1-10 mg/kg) på størrelse av fleksorrefleksen (topp) og av H-refleksen (bunn). Størrelsen uttrykkes som en prosentdel av passende verdi før injeksjon (gjennomsnittsverdi ± SEM i hvert tilfelle 6-8 dyr).
C: Oppløsningsmiddel, signifikanser <**> p < 0,01, p < 0,001 vs. oppløsningsmiddel (Mann-Whitney U-test)
Figur 4: Effekt av intratekal injeksjon av flupirtin (33-330 nmol) på størrelse av fleksorrefleksen (topp) og H-refleksen (bunn). Størrelsen uttrykkes som en prosentdel av passende verdi før injeksjon (gjennomsnittsverdi ± SEM i hvert tilfelle 7-10 dyr).
C: Oppløsningsmiddel, doser i nmol, signifikanser <**> p < 0,01, p < 0,001 vs. oppløs-ningsmiddel (Mann-Whitney U-test)
Figur 5: Tidsforløp av effekt etter intratekal injeksjon av oppløsningsmiddel i forskjellige doser av flupirtin (33-330 nmol) på størrelse av fleksorrefleksen. Abscisse: tid i minutter etter injeksjon, ordinat: størrelse på fleksorrefleksen i prosent av tilsvarende verdi før injeksjon (gjennomsnittsverdier SEM i hvert tilfelle 7-10 dyr). Signifikanser <*> p < 0,05, <** >p < 0,01, p< 0,001 vs. oppløsningsmiddel
(Mann-Whitney U-test)
Figur 6: Effekt av intratekal injeksjon av bicuculline (Bie; topp) eller phaclofen (Phac; bunn) og flupirtin på størrelse av fleksorrefleksen, doser i nmol, signifikanser <**> p < 0,01, <HM*> p < 0,001 vs. oppløsningsmiddel (Mann-Whitney U-test) Figur 7: Effekt av intratekal injeksjon av yohimbine (Yoh; topp) eller prazosin (Praz; bunn) og flupirtin på størrelse av fleksorrefleksen, doser i nmol, signifikanser <**> p < 0,01, p < 0,001 vs. oppløsningsmiddel; + p < 0,05, ++ p < 0,01 vs. flupirtin (Mann-Whitney U-test) Figur 8: Effekt av intratekal injeksjon av NMDA (topp)
eller ATPA (bunn) og flupirtin på størrelse av fleksorrefleksen, doser i nmol, signifikanser
*<*> p < 0,01, p < 0,001 vs. oppløsnings-middel; + p < 0,05, +++ p < 0,01 vs. flupirtin
(Mann-Whitney U-test)
Figur 9: Effekt av intraperitoneal injeksjon av fluma-zenll (Flum) og intratekal injeksjon av flupirtin på størrelse av fleksorrefleksen. Doser i mg/kg (Flum) og nmol (Flup). Signifikanser <**> p < 0,01, <***> p < 0,001 (Mann-Whitney U-test)
Beskrivelse av eksperimentene:
In vivo eksperimentene ble gjennomført med rotter. Hann-Wistar-rotter (kroppsvekt 250-280 g) ble anestesert med uretan (400 mg/kg i.p.) og a-choralose (80 mg/kg i.p.). Nervus tibialis ble stimulert med transkutane nålelektroder for å lede H-refleksen (individuelle kvadratiske impulser på 0,2 ms varighet med stimulusstyrke to ganger den til refleksterskelen). EMG utslag ble registrert fra fotsålemusklene ved å anvende et par kutane Klippel elektroder.
Elektrisk stimulering av Nervus tibialis med lavstimulus-styrker ble generert av en refleksrespons som tilsvarer den humane Hoffmann (H)-refleksen som tilskrives en monosynaptisk eksitasjon av spinale a-motor neuroner, fortrinnsvis ved primære muskel-spindelafferenter. Med stigende stimulus-styrker blir denne H-refleksen forutgått av en annen EMG-bølge med kortere latens, såkalt M-bølge, som skyldes direktestimulering av aksonene av alfa motor neuroner. Ti etterfølgende refleksresponser ble behandlet av et data-program både før (kontroll) og også etter intraperitoneal eller etter intratekal injeksjon av oppløsningsmiddelet eller av forskjellige substanser. Størrelsen på M-bølgen og H-refleksen ble bestemt ved å måle topp-til-topp amplituden.
For å utløse fleksor-refleksen, ble en bakre pote stimulert ved å anvende et par fine, subkutane nålelektroder (5 etterfølgende kvadratiske pulser med en stimulusfrekvens på 500 Hz, av i hvert tilfelle 0,2 ms varighet og en stimulus-intensitet tre ganger den til refleksterskelen). EMG ble registrert med et par fine nålelektroder fra ipsilateral N. tibialis. Syv etterfølgende EMG responser ble likerettet og anvendt i en PC både før og etter intraperitoneal eller intratekal injeksjon av oppløsningsmiddelet eller sub-stansene. Størrelsen på fleksorrefleksen ble avledet fra arealet mellom reflekskurvene og basislinjen.
I alle refleksundersøkelsene ble de målte verdiene gitt etter injeksjon av oppløsningsmidler eller substanser i prosent av passende kontrollverdier før injeksjon. Statistisk analyse ble gjennomført ved å anvende Mann-Whitney U-testen.
Rottene ble utstyrt med polyetylen-katetere (PE10) for intratekal injeksjon. Membrana atlanto-occipitalis ble eksponert og forsiktig splittet i arealet av medianlinjen. Kateteret ble deretter innført i spinalkanalen og spissen dyttet forover inn i området av lumbar-margen. Injeksjon av oppløsningsmidler eller substanser forekom i et volum på 5 pl ved en infusjonshastighet på 1 jjI pr. minutt. 10 pl oppløs-ningsmiddel ble deretter injisert for å sikre at hele mengden av substansen ble ført gjennom kateteret inn i spinalkanalen.
Når eksperimentene var fullført, ble den nøyaktige lokalise-ring av kateterspissen bekreftet ved injisering av 2 % Evans Blue farge gjennom kateteret.
Flupirtin (ASTA Medica AG, Tyskland), yohimbine hydroklorid (Sigma Chemicals, USA) og prazosin (RBI, USA) ble oppløst i fysiologisk saltoppløsning. NMDA (Sigma), bicuculline metiodid (Sigma), 6,7-dinitroquinoksalin-2,3-dion (DNQX)
(RBI, USA) og ATPA (tilveiebragt av dr. Turski, Schering, Tyskland) ble oppløst i en liten mengde med 1 mol NaOH og volumet laget opp med saltoppløsning. Phaclofen (Tocris, Storbritannia) ble oppløst i 0,2 N HC1 og sluttvolumet ble også oppgjort med saltoppløsningen.
Flumazenil (tilveiebragt av prof. Haefely, Hoffmann-La Roene, Sveits) ble oppløst i Tween 80 og destillert vann. pH-verdien i alle oppløsninger ble justert til 7,2 - 7,4. Verken monosynaptisk H-refleks eller polysynaptisk fleksorrefleks ble påvirket under intraperitoneal injeksjon av oppløsnings-midlet, den systemiske administrering av flupirtin i doser fra 1 til 10 mg pr. kg kroppsvekt reduserer fleksorref leksen på en dose-avhengig måte (Figur 1 til Figur 3). Effekt av flupirtin forekom i 10 minutter, og nådde sitt maksimum 10 til 30 minutter etter injeksjon og varte ca. 20 til 60 minutter, avhengig av dose.
I motsetning til dette var H-refleksen upåvirket av flupirtin. Selv høyeste dose flupirtin (10 mg pr. kg), som reduserte fleksorrefleksen til ca. 50 % av den begynnende verdi, hadde ingen effekt på H-refleksen (Figur 3).
De forskjellige effekter av flupirtin på fleksorrefleksen og H-refleksen ble også bekreftet etter intratekal administrering. I doser på 33-330 nmol reduserte flupirtin fleksor-refleksen etter intratekal administrering uten å endre H-refleksen (Figur 4). Denne effekten fremkom også i løpet av 10 minutter og varte 40-60 minutter, avhengig av den valgte dosen (Fig. 5). Intratekal injeksjon av oppløsningsmiddel påvirket verken fleksorrefleksen eller H-refleksen. M-bølgen ble verken endret ved administrering av oppløsningsmiddel eller injeksjon av flupirtin. Dette viser stabilitet i det valgte preparatet. Farmakologiske data fra dyr ble bekreftet i sammenheng med humane farmakologiske refleksundersøkelser. Hos mennesker senket også flupirtin (p.o. administrering) fleksorrefleksene mens H-refleksen forble upåvirket.
For å oppnå innsikt i om endringer i overføring av GÅBA, noradrenalin eller eksitatoriske aminosyrer var involvert i muskelberoligende effekt av flupirtin, ble det undersøkt påvirkningen av forskjellige substanser, som angriper disse reseptorene som agonister eller antagonister, på muskelberoligende effekt av flupirtin. Depressoreffekten etter intratekal administrering av flupirtin (165 nmol) på fleksorrefleksen ble ikke påvirket av ko-administrering av GABA^-antagonist bicuculline (1 nmol) og av GABAg-antagonist Phaclofen (100 nmol) (Fig. 6) av cx^-antagonist prazosin (10 nmol) (Fig. 7) eller den eksitatoriske aminosyren ATPA (a-amino-3-hydroksy-5-tertyl-4-isoksazol-proprionsyre) (0,1 pm)
(Fig. 8), som utgjør en potent agonist ved quisqualat reseptoren. Effekten av flupirtin ble også upåvirket av intraperitoneal injeksjon av benzodiazepin-antagonisten flumazenil (5 mg/kg). Flumazenil måtte gis systemisk fordi den ikke kunne bli applisert intratekalt på grunn av dets uoppløselighet i vann. I motsetning til dette forhindret ko-administrering av blandet a^-o^-antagonist yohimbine (10 nmol) (Fig. 7) eller av den eksitatoriske aminosyren NMDA (0,1 nmol) (Fig. 8) effekt av flupirtin på fleksorrefleksen. Bicuculline, phaclofen, prazosin, ATPA, flumazenil, yohimbine og NMDA ble gitt i doser, som i seg selv ikke påvirket refleksstørrelsen (Fig. 6-9), men som sørget for i hvert tilfelle å antagonisere depressoref fekten av GABAj^-agonisten muscimol, av o<2-agohisten tizanidin og av NMDA-antagonisten 2-amino-fosfono-heptanoat (AP7) og memantin (Schwarz et al., 1992) på spinalrefleksene.
De etterfølgende eksperimentene viste at polysynaptiske fleksorreflekser reduseres på dose-avhengig måte både etter intraperitoneal (1-10 mg/kg kroppsvekt) og etter intratekal (33-330 nmol) administrering av flupirtin uten å svekke monosynaptisk Hoffmann (H)-refleks.
I disse eksperimentene reduserer ko-administrering av den eksitatoriske aminosyren N-metyl-D-aspartat (NMDA) den muskelberoligende effekten av flupirtin. Ifølge disse funnene blir effekten av flupirtin, blant annet, formidlet via hemming av overføring av eksitatoriske aminosyrer. I dette tilfelle blir overføring formidlet via NMDA reseptorer særlig forringet.
Claims (12)
1.
Anvendelse av den aktive substansen flupirtin for å fremstille et medikament for behandling av cerebral iskemi.
2.
Anvendelse av den aktive substansen flupirtin for å fremstille et medikament for behandling av neurodegenerative sykdommer, unntatt Morbus Parkinson.
3.
Anvendelse av den aktive substansen flupirtin ifølge krav 2, for å fremstille et medikament for behandling av Morbus Alzheimer.
4.
Anvendelse av den aktive substansen flupirtin ifølge krav 2, for å fremstille et medikament for behandling av Huntingtons chorea.
5.
Anvendelse av den aktive substansen flupirtin ifølge krav 2, for å fremstille et medikament for behandling av multippel sklerose.
6.
Anvendelse av den aktive substansen flupirtin ifølge krav 2, for å fremstille et medikament for behandling av amyotrofisk lateral sklerose.
7.
Anvendelse av den aktive substansen flupirtin ifølge krav 2, for å fremstille et medikament for å bekjempe infeksjons-induserte neurodegenerative sykdommer, unntatt Morbus Parkinson.
8.
Anvendelse av den aktive substansen flupirtin ifølge krav 2, for å fremstille et medikament for behandling av metabolsk-toksiske neurodegenerative sykdommer, unntatt Morbus Parkinson.
9.
Anvendelse av den aktive substansen flupirtin ifølge krav 2, for å fremstille et medikament for behandling av neurodegenerative syndromer i det perifere nervesystemet.
10.
Anvendelse av den aktive substansen flupirtin for å fremstille et medikament for behandling av degenerative og iskemiske sykdommer i retina.
11.
Anvendelse av den aktive substansen flupirtin for å fremstille et medikament for behandling av trauma-indusert hjerne- og benmargskade.
12.
Anvendelse av den aktive substansen flupirtin for å fremstille et medikament for behandling av cerebrale hypereksitabilitetssyndromer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4327516A DE4327516A1 (de) | 1993-08-17 | 1993-08-17 | Primäre und sekundäre neuroprotektive Wirkung bei neurodegenerativen Erkrankungen von Flupirtin |
| PCT/EP1994/002649 WO1995005175A1 (en) | 1993-08-17 | 1994-08-10 | The primary and secondary neuroprotective effect of flupirtine in neurodegenerative diseases |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO960607L NO960607L (no) | 1996-02-15 |
| NO960607D0 NO960607D0 (no) | 1996-02-15 |
| NO309842B1 true NO309842B1 (no) | 2001-04-09 |
Family
ID=6495312
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO960607A NO309842B1 (no) | 1993-08-17 | 1996-02-15 | Anvendelse av den aktive substansen flupirtin for fremstilling av et medikament for behandling av sykdommer |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5721258A (no) |
| EP (1) | EP0716602B1 (no) |
| JP (1) | JPH09501664A (no) |
| KR (1) | KR100341952B1 (no) |
| CN (1) | CN1086291C (no) |
| AT (1) | ATE210442T1 (no) |
| AU (1) | AU694447B2 (no) |
| BG (1) | BG62430B1 (no) |
| BR (1) | BR9407293A (no) |
| CA (1) | CA2169718C (no) |
| CZ (1) | CZ289040B6 (no) |
| DE (2) | DE4327516A1 (no) |
| DK (1) | DK0716602T3 (no) |
| EE (1) | EE03204B1 (no) |
| ES (1) | ES2168309T3 (no) |
| HR (1) | HRP940464A2 (no) |
| HU (1) | HU227765B1 (no) |
| IL (1) | IL110681A (no) |
| NO (1) | NO309842B1 (no) |
| NZ (1) | NZ273292A (no) |
| PT (1) | PT716602E (no) |
| RU (1) | RU2166318C2 (no) |
| SK (1) | SK283330B6 (no) |
| UA (1) | UA43351C2 (no) |
| WO (1) | WO1995005175A1 (no) |
| YU (1) | YU49215B (no) |
| ZA (1) | ZA946176B (no) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19539861A1 (de) * | 1995-10-26 | 1997-04-30 | Asta Medica Ag | Verwendung von 4-Amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-ethoxy-carbonylaminobenzen zur Prophylaxe und Behandlung der Folgen der akuten und chronischen zerebralen Minderdurchblutung sowie neurodegenerativer Erkrankungen |
| DE19541405A1 (de) * | 1995-11-07 | 1997-05-15 | Asta Medica Ag | Verwendung von Flupirtin zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen, die mit einer Beeinträchtigung des hämatopoetischen Zellsystems einhergehen |
| DE19625582A1 (de) * | 1996-06-27 | 1998-01-02 | Asta Medica Ag | Verwendung von Flupirtin zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen die mit einer unphysiologisch hohen Zellsterberate einhergehen |
| ATE284684T1 (de) | 1997-10-27 | 2005-01-15 | Sumitomo Pharma | Amidderivate zur behandlung neurodegenerativer erkrankungen der netzhaut |
| WO2001034172A2 (en) * | 1999-11-05 | 2001-05-17 | Vela Pharmaceuticals Inc. | Methods and compositions for treating reward deficiency syndrome |
| WO2001039760A2 (en) * | 1999-12-01 | 2001-06-07 | Duke University | Method of treating batten disease |
| US6821995B1 (en) | 1999-12-01 | 2004-11-23 | Duke University | Method of treating batten disease |
| DE10327674A1 (de) | 2003-06-20 | 2005-01-05 | Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg | Injizierbare Darreichungsform von Flupirtin |
| DE10328260A1 (de) * | 2003-06-23 | 2005-01-27 | Schmidt, K.-G., Dr. med. | Flupirtine-Präparat |
| CA2550023C (en) * | 2003-12-16 | 2011-04-12 | Cnsbio Pty Ltd | Treatment of neuropathic pain |
| WO2006065204A1 (en) * | 2004-12-14 | 2006-06-22 | Astrazeneca Ab | Substituted aminopyridines and uses thereof |
| EP1688141A1 (en) | 2005-01-31 | 2006-08-09 | elbion AG | The use of flupirtine for the treatment of overactive bladder and associated diseases, and for the treatment of irritable bowel syndrome |
| US20060258708A1 (en) * | 2005-05-16 | 2006-11-16 | Andrulis Peter J Jr | Method for treating Parkinson's disease and other neurological diseases |
| US20080279930A1 (en) * | 2007-05-07 | 2008-11-13 | Bernd Terhaag | Controlled-Release Flupirtine Compositions, Compacts, Kits and Methods of Making and Use Thereof |
| DE102011006425A1 (de) | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische Zubereitung und deren Verwendung |
| DE102010030053A1 (de) | 2010-06-14 | 2011-12-15 | Awd.Pharma Gmbh & Co.Kg | Injizierbare Darreichungsform von Flupirtin |
| MX2016001177A (es) * | 2013-07-31 | 2016-04-29 | Teva Pharma | Tratamiento de esclerosis multiple con la combinacion de laquinimod y flupirtina. |
| WO2019014547A1 (en) * | 2017-07-14 | 2019-01-17 | Texas Tech University System | FUNCTIONALIZED PYRIDINE CARBAMATES HAVING ENHANCED NEUROPROTECTOR ACTIVITY |
| DE102017007385A1 (de) | 2017-08-02 | 2019-02-07 | Christoph Hoock | Maleatfreie feste Arzneimittelformen |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4481205A (en) * | 1980-09-13 | 1984-11-06 | Degussa Aktiengesellschaft | 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluoro-benzylamino)-pyridine-maleate |
| ATE25078T1 (de) * | 1982-10-27 | 1987-02-15 | Degussa | 2-amino-3-acylamino-6-benzylamino-pyridinderivate mit anti-epileptischer wirkung. |
| DE3337593A1 (de) * | 1982-10-27 | 1984-05-03 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | 2-amino-3-acylamino-6-benzylamino-pyridin-derivate mit antiepileptischer wirkung |
| NO860825L (no) * | 1985-03-23 | 1986-09-24 | Degussa | Fremgangsmaate til fremstilling av 2-amino-3-nitro-6-(4-fluor-benzylamino)-pyridin samt 2-amino-3-karbetoksyamino-6-(4-fluor-benzylamino)-pyridin. |
| IN172468B (no) * | 1990-07-14 | 1993-08-14 | Asta Medica Ag |
-
1993
- 1993-08-17 DE DE4327516A patent/DE4327516A1/de not_active Ceased
-
1994
- 1994-08-10 EP EP94926828A patent/EP0716602B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-10 DK DK94926828T patent/DK0716602T3/da active
- 1994-08-10 AT AT94926828T patent/ATE210442T1/de active
- 1994-08-10 CZ CZ1996465A patent/CZ289040B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-08-10 CN CN94193106A patent/CN1086291C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-10 JP JP7506731A patent/JPH09501664A/ja active Pending
- 1994-08-10 DE DE69429435T patent/DE69429435T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-10 ES ES94926828T patent/ES2168309T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-10 RU RU96105707/14A patent/RU2166318C2/ru active
- 1994-08-10 KR KR1019960700753A patent/KR100341952B1/ko active IP Right Grant
- 1994-08-10 HU HU9600355A patent/HU227765B1/hu unknown
- 1994-08-10 WO PCT/EP1994/002649 patent/WO1995005175A1/en active IP Right Grant
- 1994-08-10 SK SK214-96A patent/SK283330B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-08-10 CA CA002169718A patent/CA2169718C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-10 NZ NZ273292A patent/NZ273292A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-08-10 AU AU76528/94A patent/AU694447B2/en not_active Expired
- 1994-08-10 BR BR9407293A patent/BR9407293A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-08-10 US US08/602,742 patent/US5721258A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-10 PT PT94926828T patent/PT716602E/pt unknown
- 1994-08-15 YU YU51294A patent/YU49215B/sh unknown
- 1994-08-16 ZA ZA946176A patent/ZA946176B/xx unknown
- 1994-08-16 IL IL11068194A patent/IL110681A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-08-16 HR HRP4327516.8A patent/HRP940464A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1994-10-08 UA UA96030972A patent/UA43351C2/uk unknown
- 1994-10-25 EE EE9400160A patent/EE03204B1/xx unknown
-
1996
- 1996-02-14 BG BG100356A patent/BG62430B1/bg unknown
- 1996-02-15 NO NO960607A patent/NO309842B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO309842B1 (no) | Anvendelse av den aktive substansen flupirtin for fremstilling av et medikament for behandling av sykdommer | |
| Desmeules et al. | Contribution of monoaminergic modulation to the analgesic effect of tramadol | |
| EP2701707B1 (en) | Method of treating dyskinesia | |
| AU2014393490B2 (en) | (S)-pirlindole or its pharmaceutically acceptable salts for use in medicine | |
| JP4867123B2 (ja) | 神経因性疼痛治療剤および神経因性疼痛のモデル動物 | |
| St-Pierre et al. | Intranigral but not intrastriatal microinjection of the NMDA antagonist MK-801 induces contralateral circling in the 6-OHDA rat model | |
| Schwarz et al. | Antiparkinsonian effect of flupirtine in monoamine-depleted rats | |
| US20180221380A1 (en) | Use of 5H-Dibenz/b,f/Azepine-5-Carboxamide Derivatives for Treating Fibromyalgia | |
| JP6040219B2 (ja) | 三叉神経因性痛に伴う疼痛の治療用タペンタドール | |
| HUT64473A (en) | New combinative preparations for treating parkinson-disease | |
| US9918980B2 (en) | Method of treating dyskinesia | |
| CA2836407A1 (en) | Method of treating postural reflex abnormality caused by parkinson's disease | |
| Contreras et al. | Lateralization of spike and wave complexes produced by hallucinogenic compounds in the cat | |
| Schwarz et al. | Intrathecal injection of antispastic drugs in rats: muscle relaxant action of midazolam, baclofen, 2-aminophosphonoheptanoic acid (AP7) and tizanidine | |
| AU2004237401B2 (en) | Use of kynurenine-3-hydroxylase inhibitors for the preparation of medicaments for the treatment of l-dopa induced movement disorders, dyskinesias, drug addiction, pain and cataract | |
| Analgesics et al. | NEUROPATHIC PAIN SYNDROMES | |
| TW201103546A (en) | New use of 5H-dibenz/b,f/azepine-5-carboxamide derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |