DE102010030053A1

DE102010030053A1 - Injizierbare Darreichungsform von Flupirtin

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Publication number: DE102010030053A1
Application number: DE102010030053A
Authority: DE
Inventors: wird später genannt werden Erfinder
Original assignee: AWD Pharma GmbH and Co KG
Current assignee: Teva GmbH
Priority date: 2010-06-14
Filing date: 2010-06-14
Publication date: 2011-12-15
Also published as: CN103037848A; US20130096163A1; EA201201614A1; WO2011157719A1; EP2579856A1; CA2799489A1; EA023081B1

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Flupirtin-haltiges Lyophilisat, die Verwendung des Lyophilisats zur Herstellung einer parenteral zu verabreichenden pharmazeutischen Zusammensetzung, ein Verfahren zur Herstellung einer parenteral zu verabreichenden Flupirtin-haltigen pharmazeutischen Zusammensetzung, ein Verfahren zur Herstellung des Flupirtin-haltigen Lyophilisats sowie die unter Verwendung des Lyophilisats hergestellte Flupirtin-haltige pharmazeutische Zusammensetzung. Dazu wird ein Lyophilisat bereitgestellt, das den Wirkstoff Flupirtin in Form eines physiologisch verträglichen Salzes, welches über eine Löslichkeit in Wasser von mindestens 2,5 mg/ml, bevorzugt mindestens 5 mg/ml, besonders bevorzugt mind. 10 mg/ml verfügt, sowie ein oder mehrere Cyclodextrine oder Cyclodextrinderivate enthält und das zur Herstellung einer parenteral zu verabreichenden pharmazeutischen Zusammensetzung eingesetzt werden kann.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Flupirtin-haltiges Lyophilisat, die Verwendung des Lyophilisats zur Herstellung einer parenteral zu verabreichenden pharmazeutischen Zusammensetzung ein Verfahren zur Herstellung einer parenteral zu verabreichenden Flupirtin-haltigen pharmazeutischen Zusammensetzung, ein Verfahren zur Herstellung des Flupirtin-haltigen Lyophilisats sowie die unter Verwendung des Lyophilisats hergestellte Flupirtin-haltige pharmazeutische Zusammensetzung.
Flupirtin (Katadolon^®; 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(4-fluorbenzylamino)-pyridin = 2-Amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluorbenzylamino)-pyridin) ist ein zentral wirksames, nicht-opioides Analgetikum. Flupirtin beziehungsweise seine physiologisch verträglichen Salze werden seit vielen Jahren erfolgreich zur Therapie beispielsweise von Nervenschmerzen, Schmerzen bei abnutzungsbedingten Gelenkerkrankungen, Kopfschmerzen und postoperativen Schmerzen eingesetzt. Gemäß DE 41 22 166 A1 kann Flupirtin auch als Mittel zur Bekämpfung von Erkrankungen oder Krankheitssymptomen, die auf Muskelverspannungen beruhen oder eine Folge solcher Muskelverspannungen sind, eingesetzt werden. In DE 43 27 516 ist des Weiteren die Verwendung von Flupirtin zur Behandlung von cerebraler Ischämie und neurodegenerativen Erkrankungen beschrieben. Aus DE 195 41 405 A1 ist die Verwendung von Flupirtin zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen, die mit einer Beeinträchtigung des hämatopoetischen Zellsystems einhergehen, bekannt. DE 100 48 969 A1 beschreibt ferner die Verwendung von Flupirtin zur Tinnitus-Behandlung. Die Herstellung von Flupirtin und physiologisch verwendbarer Salze davon ist in DE 17 95 858 C2 , DE 31 33 519 C2 und DE 34 16 609 A1 beschrieben.
Flupirtin wird hauptsächlich oral appliziert. So beschreibt DE 93 21 574 U1 beispielsweise Arzneimittel-Formulierungen in Form von Tabletten, Granulaten oder Pellets, die Flupirtinmaleat als Wirkstoff enthalten. Aus DE 43 19 649 A1 sind feste Flupirtin-haltige orale Darreichungsformen mit kontrollierter Wirkstoffabgabe bekannt.
Aufgrund der guten schmerzstillenden Wirkung von Flupirtin ist es erstrebenswert, Flupirtin parenteral zu verabreichen, um eine schnelle Wirkung zu erzielen. Dem steht jedoch entgegen, dass Flupirtin beziehungsweise seine physiologisch wirksamen Salze in wässrigen Lösungen und in den meisten physiologisch verträglichen organischen Lösungsmitteln unlöslich bzw. kaum löslich sind.
Die Patentanmeldung DE 34 16 609 A1 beschreibt pharmazeutische Formulierungen in Form injizierbarer Flupirtin-Gluconat-Lösungen, die unter Verwendung geeigneter Lösungsmittel hergestellt werden. Als Lösungsmittel wird insbesondere ein Gemisch aus Polyethylenglykol und Wasser oder ein Gemisch aus Glycofurol und Wasser eingesetzt. Die beschriebenen Injektionslösungen weisen jedoch eine Reihe gravierender Nachteile auf. So sind die unter Verwendung der Polyethylenglykol/Wasser- oder Glycofurol/Wasser-Gemische hergestellten Flupirtin-Gluconat-Lösungen sehr hypertonisch und daher nur zur intramuskulären Anwendung geeignet. Bedingt durch die stark saure Lösung und die eingesetzten Hilfsstoffe wie Natriumdisulfit und Propylenglykol kommt es häufig zu Irritationen an der Applikationsstelle. Darüber hinaus weisen die beschriebenen Flupirtin-Gluconat-Lösungen eine nicht ausreichende physikalische Stabilität auf. Sie sind nur über einen begrenzten Zeitraum stabil, so dass bereits nach wenigen Wochen ein Präzipitationsprozess einsetzen kann, der die Haltbarkeit des Fertigpräparats deutlich limitiert. Es hat sich herausgestellt, dass die physikalische Stabilität der Flupirtin-Lösungen in hohem Maße auch von der Lagertemperatur abhängig ist. Da die Präzipitation bei tieferen Temperaturen deutlich früher einsetzt, ist es erforderlich, bei der Lagerung der Flupirtin-Lösungen eine Mindesttemperatur von 20°C einzuhalten, um die Lagerungsstabilität zu verbessern. Idealerweise müssten solche Injektionslösungen enthaltenden Ampullen bei Temperaturen von 25°C bis 30°C gelagert werden, was in der Praxis jedoch kaum zu realisieren ist.
WO 2010/4112754 A1 offenbart ein Lyophilisat, das den Wirkstoff Flupirtin in Basenform oder als physiologisch verträgliches Salz enthält und das zur Herstellung einer parenteral zu verabreichenden pharmazeutischen Zusammensetzung eingesetzt werden kann. Als einziges Ausführungsbeispiel wurde Flupirtin-Gluconat lyophilisiert. Im Gegensatz zu herkömmlichen Flupirtin-Injektionslösungen, für die keine rein wässrigen Medien verwendet werden können, sondern nur Lösungsmittelsysteme, die einen hohen Anteil an organischen Lösungsmitteln wie Propylenglykol aufweisen, sind die offenbarten Flupirtin-Lyophilisate in wässrigen Systemen ausreichend löslich. Die Flupirtin-Lyophilisate weisen zudem den Vorteil auf, dass ein Erwärmen beim Lösen des Lyophilisats nicht erforderlich ist, da die offenbarten Flupirtin-Lyophilisate bereits bei Raumtemperatur sehr schnell in Lösung gehen. Die Rekonstitution des Flupirtin-Lyophilisats in rein wässrigen Medien führt dabei zu klaren Flupirtin-Lösungen, die über mehrere Stunden hinweg stabil sind und keine Präzipitationsprozesse zeigen. Allerdings ist die Haltbarkeit der beschriebenen Lyophilisate bei Raumtemperatur nur begrenzt. Bereits nach wenigen Wochen bis Monaten bei Raumtemperatur verfestigt sich das Lyophilisat. Dies kann visuell beobachtet werden und führt zur Verschlechterung der Löslichkeit. Als Grund wurde die Umlagerung der Gluconsäure in ihre Lactonform identifiziert, wobei Wasser freigesetzt wird.
Die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe besteht darin, Mittel und Verfahren zur Herstellung Flupirtin-haltiger pharmazeutischer Zusammensetzungen bereitzustellen, die zur parenteralen Verabreichung geeignet sind und die nicht die im Stand der Technikbekannten Nachteile parenteraler pharmazeutischer Zusammensetzungen aufweisen, das heißt, insbesondere bei Applikation keine Nebenwirkungen wie Irritationen hervorrufen und darüber hinaus über eine verbesserte physikalische und chemische Stabilität verfügen, so dass sie über einen längeren Zeitraum bei Raumtemperatur aufbewahrt werden können.
Die vorliegende Erfindung löst das ihr zugrunde liegende technische Problem durch die Bereitstellung eines Lyophilisats, das den Wirkstoff Flupirtin in Form eines physiologisch verträglichen Salzes, welches über eine Löslichkeit in Wasser von mindestens 2,5 mg/ml, bevorzugt mindestens 5 mg/ml, besonders bevorzugt mind. 10 mg/ml verfügt, sowie ein oder mehrere Cyclodextrine oder Cyclodextrinderivate enthält und das zur Herstellung einer parenteral zu verabreichenden pharmazeutischen Zusammensetzung eingesetzt werden kann.
Die Rekonstitution des erfindungsgemäßen Flupirtin-Lyophilisats führt zu sehr klaren Flupirtin-Lösungen, die über mehrere Stunden hinweg stabil sind und keine Präzipitationsprozesse zeigen. Aufgrund ihrer Stabilität sind die unter Verwendung der erfindungsgemäßen Flupirtin-Lyophilisate hergestellten Flupirtin-Lösungen in hervorragender Weise zur parenteralen Verabreichung, insbesondere als Injektions- oder Infusionslösungen, einsetzbar. Zur Herstellung flüssiger Darreichungsformen aus den erfindungsgemäßen Flupirtin-Lyophilisaten sind rein wässrige Medien einsetzbar. Die erfindungsgemäßen Flupirtin-Lyophilisate weisen zudem den Vorteil auf, dass ein Erwärmen beim Lösen des Lyophilisats nicht erforderlich ist, da die erfindungsgemäßen Flupirtin-Lyophilisate bereits bei Raumtemperatur sehr schnell in Lösung gehen.
Darüber hinaus wurde überraschenderweise gefunden, dass die im Stand der Technik bekannten Nachteile und Probleme bei der Handhabung und Lagerung eines Flupirtin-Lyophilisats zur Herstellung parenteral zu verabreichender, flüssiger Formulierungen durch die Verwendung des erfindungsgemäßen Lyophilisats vollständig behoben werden können. Die erfindungsgemäßen Flupirtin-Lyophilisate sind vorteilhaft über viele Monate hinweg stabil, ohne dass sie ihre Fähigkeit zur Rekonstitution mittels wässriger Medien einbüßen.
In den erfindungsgemäßen Lyophilisaten kann außerdem durch den Einsatz von Cyclodextrinen bzw. Cyclodextrinderivaten vorteilhafterweise sowohl auf den Einsatz von Antioxidantien als auch auf den Einsatz von Detergentien verzichtet werden, ohne dass dadurch die Stabilität bzw. die Haltbarkeit sowohl des Lyophilisats als auch der daraus hergestellten Injektionslösung gegenüber den bekannten Präparaten verschlechtert wird.
Hypertonische Lösungen können Hämolyse bewirken, wenn sie in unverdünnter Lösung, z. B. als Injektion schnell appliziert werden. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen haben hingegen den Vorteil, dass sie auch bei Rekonstitution in einem vergleichsweise geringen Flüssigkeitsvolumen zu einer nahezu isotonischen Lösung führen. Zusammen mit dem besser verträglichen pH-Wert von 3,0 bis 3,7 hat dies zur Folge, dass die aus den erfindungsgemäßen Flupirtin-Lyophilisaten hergestellten Lösungen nicht nur intramuskulär, sondern auch intravenös einsetzbar sind. Vorteilhaft lässt sich eine übliche Dosierungseinheit von 100 mg Flupirtin (Mengenangabe bezogen auf die Flupirtin-Base) in dieser Zubereitungsform mit nur 3 ml Wasser rekonstituieren.
Dabei können die erfindungsgemäßen Lyophilisate nach Belieben rekonstituiert und/oder verdünnt werden. So ist das erfindungsgemäße Flupirtin-Lyophilisat wahlweise zur Herstellung von intramuskulären oder intravenösen Injektionslösungen, aber auch zur Zubereitung von Infusionslösungen einsetzbar. Dabei kann die rekonstituierte wässrige Zubereitung auch als Zumischung zu üblicherweise verwendeten Infusionslösungen verwendet werden. Diese Form der Anwendung ist vor allem für solche Patienten von Vorteil, für die eine systemische Schmerzbehandlung im Zusammenhang mit anderen therapeutischen Maßnahmen erforderlich ist. Da sich die erfindungsgemäßen Lyophilisate in charakteristischer Weise sehr schnell lösen, können sie unmittelbar vor Anwendung rekonstituiert werden.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung wird unter einem „Lyophilisat” ein Material verstanden, dass durch Trocknen im gefrorenen Zustand im Vakuum durch Sublimation des Lösungsmittels erhalten wird. Ein auf diese Weise erhaltenes gefriergetrocknetes Material ist sehr porös und behält sein ursprüngliches Volumen bei. Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung wird unter einer ”pharmazeutischen Zusammensetzung” oder einem „Arzneimittel” ein zu diagnostischen, therapeutischen und/oder prophylaktischen Zwecken verwendetes, also ein die Gesundheit eines menschlichen oder tierischen Körpers förderndes oder wiederherstellendes Gemisch verstanden, das mindestens einen natürlichen oder synthetisch hergestellten Wirkstoff umfasst, der die therapeutische Wirkung hervorruft.
Die pharmazeutische Zusammensetzung kann üblicherweise auf dem Fachgebiet verwendete Zusatzstoffe, beispielsweise Stabilisatoren, kuchenbildende Mittel oder andere zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen, insbesondere zur Herstellung flüssiger Darreichungsformen, verwendete Stoffe umfassen.
In dem erfindungsgemäßen Lyophilisat liegt Flupirtin in Form eines physiologisch verträglichen Salzes vor, das Über eine Löslichkeit in Wasser von mindestens 2,5 mg/ml verfügt. Bevorzugt beträgt die Löslichkeit des in dem erfindungsgemäßen Lyophilisat eingesetzten Flupirtinsalzes in Wasser mindestens 5 mg/ml, besonders bevorzugt mindestens 10 mg/ml.
Die Löslichkeit des verwendeten Salzes wird ermittelt, in dem eine Suspension einer definierten Menge des betreffenden Salzes 30 Minuten lang in einem geschlossenen Behälter in vollentsalztem Wasser bei 25°C gerührt wird. Der nicht aufgelöste Anteil des Salzes wird abfiltriert, das Filtrat auf einen geeigneten Konzentrationsbereich verdünnt und die Flupirtinkonzentration der Lösung durch HPLC-UV (Hochleistungsflüssigkeitschromatographie mit UV-Detektion) bestimmt.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthält eine Dosierungseinheit des Lyophilisats 50 bis 250 mg Flupirtin, wobei sich diese Mengenangabe auf die Flupirtin-Base bezieht. Besonders bevorzugt enthält das Lyophilisat 80 bis 120 mg, ganz besonders bevorzugt 100 mg Flupirtin, bezogen auf die freie Flupirtin-Base.
Zweckmäßigerweise verfügt das verwendete Flupirtinsalz über eine ausreichende Stabilität, um eine zufriedenstellende Haltbarkeit des Lyophilisats zu gewährleisten. Die Stabilität des einzusetzenden Flupirtinsalzes kann beispielsweise über die HPLC-Reinheit bestimmt werden, wobei die Abnahme des Flupirtingehalts nach 100 Tagen bei 25°C und 60% rel. Feuchte kleiner als 0,05% sein sollte (eine geeignete HPLC-Methode ist in PCT/US2009/046775 beschrieben). Desweiteren sollte das verwendete Flupirtinsalz zweckmäßigerweise gegenüber dem in dem erfindungsgemäßen Lyophilisat eingesetzten Cyclodextrinen und/oder Cyclodextrinderivaten sowie ggf. gegenüber den weiteren Bestandteilen des Lyophilisats inert sein.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das in dem Lyophilisat enthaltene Flupirtinsalz ausgewählt aus Flupirtinmesilat, Flupirtinbesilat und/oder Flupirtinphosphat. Tab. 1 zeigt die jeweiligen Löslichkeiten der genannten Flupirtinsalze in Wasser bei 25°C. Die Löslichkeit wurde wie oben beschrieben bestimmt. Tabelle 1

Flupirtinsalz Löslichkeit (mg/ml)

Flupirtinmesilat Flupirtinbesilat Flupirtinphosphat 16,8 2,8 13,6
Ganz besonders bevorzugt enthält das erfindungsgemäße Lyophilisat als physiologisch verträgliches Flupirtinsalz Flupirtinmesilat. Erfindungsgemäß ist ferner vorgesehen, dass das Lyophilisat den Säure-Bestandteil des Flupirtinmesilat, d. h. Methansulfonsäure, in einer Menge von 10 mg bis 100 mg, bevorzugt von 20 mg bis 50 mg, besonders bevorzugt von 30 bis 40 mg, bezogen auf 100 mg der freien Flupirtin-Base, enthält. Ganz besonders bevorzugt werden äquimolare Mengen der freien Flupirtin-Base und des Säure-Bestandteils Methansulfonat eingesetzt.
Das erfindungsgemäße Flupirtin-Lyophilisat enthält zusätzlich ein oder mehrere Cyclodextrine oder Cyclodextrinderivate, die als kuchenbildendes Mittel wirken. Unter einem „kuchenbildenden Mittel” oder ”Gerüstbildner” wird ein Mittel verstanden, das während und/oder nach Lyophilisierung eines Materials die Bildung eines porösen Kuchens mit sehr großer innerer Oberfläche unterstützt. Hydroxyalkylderivate der Cyclodextrine wirken zusätzlich als Lösungsvermittler für Flupirtin. In bevorzugter Ausführungsform enthält das erfindungsgemäße Lyophilisat als kuchenbildendes Mittel ein Hydroxypropylcyclodextrin. Besonders bevorzugt ist das Hydroxypropylcyclodextrin ausgewählt aus Hydroxypropyl-α-cyclodextrin, Hydroxypropyl-β-cyclodextrin und/oder Hydroxypropyl-γ-cyclodextrin. Ganz besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Hydroxypropyl-β-cyclodextrin.
Es ist insbesondere vorgesehen, dass das oder die Cyclodextrine und/oder Cyclodextrin-Derivate in dem erfindungsgemäßen Lyophilisat in einer Menge von 10 mg bis 1000 mg, vorzugsweise von 30 mg bis 300 mg, bezogen auf 100 mg der freien Flupirtin-Base, enthalten ist bzw. sind.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist vorgesehen, dass das erfindungsgemäße Flupirtin-Lyophilisat im Wesentlichen frei von Antioxidantien ist.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung wird unter einer ”im Wesentlichen von Antioxidantien freien” Lösung verstanden, dass sie weniger als 1%, bevorzugt weniger als 0,5%, besonders bevorzugt weniger als 0,1%, ganz bevorzugt gar keine Antioxidantien enthält Unter ”Antioxidantien” werden Hilfsstoffe verstanden, die die Oxidation einer Substanz, insbesondere eines Wirkstoffes, hemmen, verzögern oder unterbinden können.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das erfindungsgemäße Flupirtin-Lyophilisat im Wesentlichen frei von Detergentien. Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung wird unter einer ”im Wesentlichen von Detergentien freien” Lösung verstanden, dass sie weniger als 1%, bevorzugt weniger als 0,5%, besonders bevorzugt weniger als 0,1%, ganz bevorzugt gar keine Detergentien enthält. Als Detergentien werden hier anionische oder kationische Tenside oder polymere Verbindungen mit amphiphilem Lösungsverhalten wie Polyvinylpyrrolidon, verstanden, die zugesetzt werden, um die Oberflächenspannung des Wassers herabzusetzen.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung handelt es sich bei der herzustellenden pharmazeutischen Zusammensetzung um eine flüssige pharmazeutische Zusammensetzung zur parenteralen Verabreichung.
Unter einer ”parenteral” zu verabreichenden Darreichungsform oder pharmazeutischen Zusammensetzung” wird eine sterile pharmazeutische Zusammensetzung verstanden, die unter Umgehung des Magen-Darm-Traktes verabreicht wird. Die Vorteile der parenteralen Verabreichung, insbesondere gegenüber der oralen Verabreichung, bestehen vor allem in einem schnellen Wirkungseintritt, Vermeidung von gastrointestinalen Reizungen, berechenbare Blutspiegel des verabreichten Wirkstoffes und Vermeidung eines sogenannten First-pass-Effektes.
Bei parenteral zu verabreichenden pharmazeutischen Zusammensetzungen handelt es sich insbesondere um Injektions- und Infusionslösungen. ”Injektionen” oder ”Injektionslösungen” sind Zubereitungen mit kleinen Volumina, insbesondere zwischen 1 und 20 ml, die als Lösung, Suspension oder Emulsion appliziert werden. Bei einer ”Infusion” oder ”Infusionslösung” werden Volumina appliziert, die größer als 100 ml sind.
Die intravenöse Verabreichung ermöglicht die schnelle Zufuhr und Verabreichung von Wirkstoffen, die bei anderen parenteralen Verabreichungswegen gewebereizend wirken. Vor allem bei intramuskulären und subkutanen Injektionen muss die Isohydrie und Isotonie beachtet werden, da ansonsten lokale Unverträglichkeitserscheinungen auftreten können.
Erfindungsgemäß ist daher vorgesehen, dass die unter Verwendung des Lyophilisats herzustellende parenteral zu verabreichende pharmazeutische Zusammensetzung eine Injektionslösung oder Infusionslösung ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung des erfindungsgemäßen Flupirtin-haltigen Lyophilisats zur Herstellung einer parenteral zu verabreichenden pharmazeutischen Zusammensetzung. Erfindungsgemäß ist dabei vorgesehen, dass das Lyophilisat zur Herstellung der parenteral zu verabreichenden pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet wird, indem das Lyophilisat in einem wässrigen Medium und/oder einem organischen Lösungsmittel gelöst wird, wobei die parenteral zu verabreichende pharmazeutische Zusammensetzung erhalten wird.
Als wässriges Medium wird erfindungsgemäß bevorzugt Wasser, besonders bevorzugt Wasser für Injektionszwecke verwendet. In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist vorgesehen, dass als wässriges Medium eine geeignete isotonische Lösung, vorzugsweise eine isotonische Kochsalzlösung verwendet wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung einer parenteral zu verabreichenden Flupirtin-haltigen pharmazeutischen Zusammensetzung, wobei ein erfindungsgemäßes Flupirtin-haltiges Lyophilisat in einem wässrigen Medium und/oder einem organischen Lösungsmittel gelöst und eine gebrauchsfertige flüssige pharmazeutische Zusammensetzung erhalten wird.
Vorzugsweise wird das erfindungsgemäße Flupirtin-Lyophilisat bei Raumtemperatur gelöst. In besonders bevorzugter Ausführungsform wird das erfindungsgemäße Flupirtin-Lyophilisat in Wasser, insbesondere Wasser für Injektionszwecke, gelöst. Das Flupirtin-Lyophilisat kann aber auch in einer Pufferlösung, isotonischer Kochsalzlösung oder in einem Wasser-Lösungsmittel-Gemisch gelöst werden.
Über das zum Auflösen verwendete Volumen des wässrigen Mediums kann die Isotonie der erhaltenen Lösung eingestellt werden. Vor der Applikation der herzustellenden parenteralen pharmazeutischen Zusammensetzung kann entschieden werden, wie das Lyophilisat zu rekonstituieren ist und ob gegebenenfalls eine Verdünnung erfolgen kann. So lässt sich aus dem erfindungsgemäßen Lyophilisat gleichermaßen eine intramuskuläre oder intravenöse Injektion herstellen. Die rekonstituierte wässrige Zubereitung kann auch als Zumischung zu gängigen Infusionslösungen verwendet werden.
Erfindungsgemäß ist daher vorgesehen, dass die unter Verwendung des Verfahrens hergestellte parenteral zu verabreichende pharmazeutische Zusammensetzung eine Injektionslösung ist. Wenn die herzustellende Injektionslösung intravenös appliziert werden soll, ist erfindungsgemäß vorgesehen, dass das erfindungsgemäße Lyophilisat, das vorzugsweise 50 bis 250 mg Flupirtin enthält, in 1 bis 20 ml, vorzugsweise 3 bis 5 ml Wasser für Injektionszwecke, Pufferlösung oder Wasser/Lösungsmittel-Gemisch gelöst wird.
Wenn die herzustellende Injektionslösung intramuskulär appliziert werden soll, ist. erfindungsgemäß vorgesehen, dass das erfindungsgemäße Lyophilisat, das vorzugsweise 50 bis 250 mg, besonders bevorzugt 80 bis 120 mg, Flupirtin enthält, in 3 ml Wasser für Injektionszwecke, Pufferlösung oder Wasser/Lösungsmittel-Gemisch gelöst wird. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist vorgesehen, dass die parenteral zu verabreichende pharmazeutische Zusammensetzung eine Infusionslösung ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Flupirtin-haltigen Lyophilisats, umfassend

a) das Lösen mindestens eines Cyclodextrins und/oder Cyclodextrinderivats in einer wässrigen Lösung und/oder einem organischen Lösungsmittel,
b) das Eintragen einer Säure, welche mit Flupirtin-Base ein physiologisch verträgliches Salz bildet, in die Cyclodextrin- bzw. Cyclodextrinderivatlösung,
c) das Zugeben der Flupirtin-Base,
d) das Erwärmen und Abkühlen der Lösung
e) ggf. das Verdünnen der Lösung
f) ggf. das Einstellen des pH-Werts und der Tonizität
g) Gefriertrocknung der erhaltenen Flupirtin-Lösung.

Erfindungsgemäß ist also vorgesehen, dass im ersten Schritt zunächst das oder die Cyclodextrine und/oder Cyclodextrinderivate in einem wässrigen Medium gelöst werden. Anschließend wird in die entstanden Lösung die Säure zugegeben und vermischt, welche mit dem im darauffolgenden Schritt zugefügten Flupirtin das physiologisch verträgliche Flupirtinsalz bildet.
Bei diesem Flupirtinsalz handelt es sich vorzugsweise um ein Flupirtinsalz mit einer Löslichkeit in Wasser von mindestens 2,5 mg/ml. Bevorzugt beträgt die Löslichkeit des Flupirtinsalzes in Wasser mindestens 5 mg/ml, besonders bevorzugt mindestens 10 mg/ml.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist die Säure ausgewählt aus Methansulfonsäure und Benzolsulfonsäure. Ganz besonders bevorzugt handelt es sich bei der Säure um Methansulfonsäure.
Anschließend wird die Flupirtin-Base, vorzugsweise in fester Form und portionsweise, unter Rühren in die Lösung eingetragen. Die Mischung wird erwärmt, vorzugsweise auf eine Temperatur zwischen 70 bis 90°C, bevorzugt 75 bis 85°C, und nach Erreichen der Temperatur wieder auf 25°C abgekühlt.
Die erhaltene klare Lösung wird vorzugsweise mit einer wässrigen Lösung auf das gewünschte Endvolumen eingestellt.
Der pH-Wert kann mittels einer geeigneten Base, vorzugsweise NaOH, KOH, Ammoniak, aber auch durch lösliche Carbonate auf den gewünschten pH-Wert eingestellt werden. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann auf einen pH von 3,0 bis 3,9, bevorzugt 3,5 bis 3,7, gebracht werden, ohne dass die Stabilität der Zusammensetzung beeinträchtigt wird.
Zudem kann durch Zugabe von NaCl die Tonizität der Lösung bei Bedarf erhöht werden. Isotone Lösungen haben in etwa die gleiche Osmolarität (300 mosm/L) wie das Blutplasma, sofern die gelösten Stoffe die Zellwand nicht frei permeieren können.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird die Lösung vor der Gefriertrocknung filtriert. Danach wird die vorzugsweise filtrierte Flupirtinsalz-haltige Lösung in Gefriertrocknungsflaschen eingefüllt, die dann mit Gefriertrocknungsstopfen versehen werden. Zum Einfrieren der Flupirtinsalz-Lösung werden die Gefriertrocknungsflaschen bei –50°C bis –40°C gelagert.
Erfindungsgemäß ist vorgesehen, dass die eigentliche Gefriertrocknung eine Haupttrocknung und eine Nachtrocknung umfasst. in bevorzugter Ausführungsform erfolgt die Haupttrocknung bei einer Temperatur von –50°C bis –15°C und einem Druck von 0,050 bis 0,150 mbar. In bevorzugter Ausführungsform erfolgt danach die Nachtrocknung bei einer Temperatur von 15 bis 45°C und einem Druck von 0,001 bis 0,010 mbar. Die das Flupirtin-Lyophilisat enthaltenden Flaschen werden dann vorzugsweise unter einer Stickstoffatmosphäre steril verschlossen.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die flüssige pharmazeutische Zusammensetzung zur parenteralen Verabreichung, die durch Rekonstitution des erfindungsgemäßen Flupirtin-Lyophilisats erhältlich ist.
Die vorliegende Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1: Herstellung eines Flupirtin-haltigen Lyophilisats – 1
850 ml Wasser für Injektionszwecke (Wfl) wird vorgelegt. Es werden unter Rühren 83,3 g Hydroxypropyl-β-cyclodextrin eingetragen und nachdem sich dieses gelöst hat, 10,5 g Methansulfonsäure zugegeben. Unter Rühren werden 33,33 g Flupirtin-Base portionsweise eingetragen. Es entsteht zunächst eine klare Lösung, in der sich nach kurzer Zeit ein Präzipitat bildet. Die Mischung wird auf 80°C erwärmt, wobei bereits bei 50°C wieder eine klare Lösung entsteht. Nach Erreichen von 80°C wird auf 25°C abgekühlt. Die klare Lösung wird mit Wfl auf das Endvolumen von 1000 ml aufgefüllt. Die Lösung wird durch ein 0,2 μm Filter filtriert. Zur Lyophilisation werden jeweils 3,0 ml in 10 R Vials abgefüllt. Die Gefriertrocknung erfolgte bei –30°C/0,140 mbar, die Endtrocknung bei +30°C/0,007 mbar. Es wurde ein visuell sehr gutes Lyophilisat erhalten, das sich nach Zugabe von 3,0 ml Wfl rasch auflöst. Die rekonstituierte Lösung war über 12 Stunden physikalisch und chemisch stabil.
Zusammensetzung
Ein Vial enthält:

100,00 mg Flupirtin

250,00 mg Hydroxypropyl-β-cyclodextrin

31,58 mg Methansulfonsäure

ca. 0,4 mg Natriumhydroxid
Beispiel 2: Herstellung eines Flupirtin-haltigen Lyophilisats – 2
Zu der auf 1000 ml aufgefüllten Lösung, hergestellt wie in Beispiel 1 werden 3 g Natriumchlorid gegeben. Die Lösung wird durch ein 0,2 μm Filter filtriert. Zur Lyophilisation werden jeweils 3,0 ml in 10 R Vials abgefüllt. Die Gefriertrocknung erfolgte bei –30°C/0,140 mbar, die Endtrocknung bei +30°C/0,007 mbar. Es wurde ein visuell sehr gutes Lyophilisat erhalten, das sich nach Zugabe von 3,0 ml Wfl rasch auflöst. Die rekonstituierte Lösung war über 12 Stunden physikalisch und chemisch stabil.
Zusammensetzung
Ein Vial enthält:

100,00 mg Flupirtin

250,00 mg Hydroxypropyl-β-cyclodextrin

31,58 mg Methansulfonsäure

ca. 0,4 mg Natriumhydroxid

9,0 mg Natriumchlorid
Beispiel 3: Herstellung einer flüssigen pharmazeutischen Zusammensetzung
Eine Flasche des in Beispiel 1 beschriebenen Lyophilisats wird mit 3 ml Wasser für Injektionszwecke versetzt. Nach gelegentlichem Umschwenken wird nach etwa 1 min eine klare Lösung erhalten. Die leicht hypotone Lösung ist direkt intravenös applizierbar.
Beispiel 4: Herstellung einer flüssigen pharmazeutischen Zusammensetzung
Eine Flasche des in Beispiel 1 beschriebenen Lyophilisats wird mit 3 ml Wasser isotonischer Kochsalzlösung versetzt. Nach gelegentlichem Umschwenken wird nach etwa 1 min eine klare Lösung erhalten. Die leicht hypertone Lösung ist direkt intramuskulär applizierbar.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

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DE 4327516 [0002]
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DE 3133519 C2 [0002]
DE 3416609 A1 [0002, 0005]
DE 9321574 U1 [0003]
DE 4319649 A1 [0003]
WO 2010/4112754 A1 [0006]
US 2009/046775 [0019]

Claims

Lyophilisat, welches ein physiologisch verträgliches Flupirtinsalz mit einer Löslichkeit in Wasser von mindestens 2,5 mg/ml als Wirkstoff sowie mindestens ein Cyclodextrin und/oder Cyclodextrinderivat enthält und das zur Herstellung einer parenteral zu verabreichenden pharmazeutischen Zusammensetzung eingesetzt werden kann.
Lyophilisat nach Anspruch 1, enthaltend 50 bis 250 mg Flupirtin, bezogen auf die freie Flupirtinbase.
Lyophilisat nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Flupirtinsalz ausgewählt ist aus Flupirtinmesilat, Flupirtinbesilat und/oder Flupirtinphosphat.
Lyophilisat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Flupirtinsalz Flupirtinmesilat ist.
Lyophilisat nach Anspruch 4, wobei das Lyophilisat Methansulfonsäure in einer Menge von 10 mg bis 100 mg, bevorzugt von 20 mg bis 50 mg, besonders bevorzugt von 30 bis 40 mg, bezogen auf 100 mg der freien Flupirtin-Base, enthält.
Lyophilisat nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Cyclodextrinderivat ausgewählt ist aus Hydroxypropyl-α-cyclodextrin, Hydroxypropyl-β-cyclodextrin und Hydroxypropyl-γ-cyclodextrin.
Lyophilisat nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Cyclodextrin und/oder Cyclodextrinderivat in einer Gesamtmenge von 10 mg bis 1000 mg, vorzugsweise von 30 mg bis 300 mg, bezogen auf 100 mg der freien Flupirtin-Base, enthalten ist bzw. sind.
Lyophilisat nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die parenteral zu verabreichende pharmazeutische Zusammensetzung eine Injektionslösung und/oder Infusionslösung ist.
Verwendung eines Lyophilisats nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung einer parenteral zu verabreichenden pharmazeutischen Zusammensetzung.
Verwendung nach Anspruch 9, wobei das Lyophilisat in einem wässrigen Medium und/oder einem organischen Lösungsmittel gelöst und die parenteral zu verabreichende pharmazeutische Zusammensetzung erhalten wird.
Verfahren zur Herstellung eines Flupirtin-haltigen Lyophilisats nach einem der Ansprüche 1 bis 8, umfassend die Schritte a) das Lösen ein oder mehrere Cyclodextrine und/oder Cyclodextrinderivate in einer wässrigen Lösung und/oder einem organischen Lösungsmittel, b) das Eintragen einer Säure, welche mit Flupirtin-Base ein physiologisch verträgliches Salz bildet, in die Cyclodextrin- bzw. Cyclodextrinderivatlösung, c) das Zugeben von Flupirtin-Base, d) das Erwärmen und Abkühlender Lösung e) ggf. das Verdünnen der Lösung f) ggf. das Einstellen des pH-Werts und der Tonizität g) Gefriertrocknung der erhaltenen Flupirtin-Lösung.
Verfahren nach Anspruch 11, wobei die Flupirtin-Base zugegeben und dann das zum Lösen der Flupirtin-Base verwendete wässrige Medium auf eine über Raumtemperatur liegende Temperatur erhitzt und anschließend gleich wieder auf Raumtemperatur abgekühlt wird.
Verfahren zur Herstellung einer parenteral zu verabreichenden Flupirtin-haltigen pharmazeutischen Zusammensetzung, wobei ein Flupirtin-haltiges Lyophilisat nach einem der Ansprüche 1 bis 8 in einem wässrigen Medium und/oder einem organischen Lösungsmittel gelöst und eine gebrauchsfertige flüssige pharmazeutische Zusammensetzung erhalten wird.
Verfahren nach Anspruch 13, wobei die parenteral zu verabreichende pharmazeutische Zusammensetzung eine intravenös und/oder intramuskulär applizierbare Injektionslösung ist.
Flüssige Flupirtin-haltige pharmazeutische Zusammensetzung zur parenteralen Verabreichung, herstellbar durch Lösen eines Flupirtin-haltigen Lyophilisats nach einem der Ansprüche 1 bis 8.