DE3416609A1 - 2-amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)- pyridin-gluconat und pharmazeutische zubereitungen, die diese substanz enthalten - Google Patents
2-amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)- pyridin-gluconat und pharmazeutische zubereitungen, die diese substanz enthaltenInfo
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Description
Beschreibung
Das 2-Amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-hydrochlorid
ist in der deutschen Patentschrift 1 795 858 beschrieben. Die Verbindung ist antiphlogistisch
und analgetisch wirksam. Zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen ist das in der deutschen
Offenlegungsschrift P 31 33 519.5 beschriebene 2-Amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridinmaleat
geeignet.
Um den Wirkstoff in Form einer Lösung zu applizieren, sind diese Salze aufgrund ihrer geringen Löslichkeit, schlechten
Stabilität in Lösung und ungenügenden venösen Verträglichkeit jedoch wenig geeignet.
Es ist daher Aufgabe der Erfindung, weitere geeignete Zubereitungsformen für das 2-Amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin,
beispielsweise injizierbare Lösungen bereitzustellen.
Die Erfindung betrifft die durch die Ansprüche definierten Gegenstände.
es wurde überraschend gefunden, daß sich aus dem 2-Amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridingluconat
stabile pharmazeutische Zubereitungen, insbesondere Lösungen herstellen lassen. Es hat sich außerdem gezeigt,
daß das 2-Amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluor-
benzylamino)-pyridin-gluconat bei intravenöser Gabe eine bessere Verträglichkeit aufweist als die anderen bekannten
Salze des 2-Amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluorbenzylamino
)-pyridins.
Das zur Herstellung des Gluconats verwendete 2-Amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin
ist in der deutschen Offenlegungssqhrift P 31 35519.5 beschrieben.
Die Herstellung des 2-Amino-3-ethoxycarbonylamino-6-p(fluor-
° benzylamino^pyridin-gluconats erfolgt durch Umsetzung von 2-Amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin
mit Gluconsäure oder Gluconsäure-i-lacton. Diese Umsetzung
kann mit oder ohne Lösungsmittel bei Temperaturen, zwi-10
sehen 20 0C und 140 0C, vorzugsweise 50 0C und 120 0C erfolgen.
Als Lösungsmittel kommen beispielsweise niedere Alkohole (zum Beispiel mit 1-6 C-Atomen wie Methanol, Ethanol, n-Propanol,
Isopropanol, n-Butanol, 1,2-Propandiol, 1,4-Butandiol,
n-Pentanol, 3- Pentanol, n-Hexanol), niedere Ketone (zum Beispiel mit 1-6 C-Atomen wie Aceton, 2-Butanon, Methylisobutylketon),
Polyalkylenglykole (wobei alkylen 2,3 oder 4 C-Atome bedeutet) mit Molekulargewichten zwischen 190 und
7500 und cyclische gesättigte Alkohole mit 4 bis 8, vorzugsweise 4 bis 6 C-Atomen wie zum Beispiel Glycofurol sowie
pharmazeutisch verwendbare organische Säuren und Mischungen dieser Mittel mit Wasser in Frage.
Falls man anstelle von Gluconsäure das Gluconsäure^o-lacton
einsetzt, muß eine gewisse Menge Wasser vorhanden sein (zum Beispiel 1 Mol Wasser pro 1 Mol Lacton). Es ist
beispielsweise vorteilhaft, das Gluconsäure-^-lacton einzusetzen,
da es handelsüblich in kristalliner Form vorliegt und schnell in Wasser zur Gluconsäure hydrolysiert wird.
Beispielsweise kann die Herstellung auf folgende Weise erfolgen:
1 Mol 2-Amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin
wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel (Ethanol, 1,2-Propandiol) suspendiert und mit einer bei einer Temperatur
zwischen 20°C und 140 0C bereiteten Lösung von 1 Mol Gluconsäure-^-lacton in einem wasserhaltigen Lösungsmittel
(Ethanol, 1,2-Propandiol) oder mit 1 Mol Gluconsäure mit oder ohne Lösungsmittel versetzt. Das Reaktionsgemisch läßt
man noch einiqe Zeit, vorzugsweise unter Erwärmen
{50 bis 70 °C), nachreagieren und verdampft dann gegebenenfalls vorhandene Lösungsmittel. Der verbleibende Rückstand
wird mit Alkohol nachgedampft und bei erhöhter Temperatur im Vakuum getrocknet.
Das Salz wird in einer Ausbeute von 90 % gewonnen. P : bis 123 0C.
Das 2-Amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-gluconat
ist stabil und zeigt keine Neigung zur Verfärbung durch Reaktion mit der freien Base bzw. durch
Oxidation, wie es beispielsweise bei dem Hydrochlorid zu beobachten ist.
Das 2-Amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-gluconat
ist daher besonders gut zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen geeignet. Das 2-Amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-gluconat
ist schwer löslich in Wasser, durch den Zusatz einer physiologisch verträglichen organischen Säure, beispielsweise
von Milchsäure, Glucuronsäure und/oder Gluconsäure
wird die Löslichkeit gesteigert. Insbesondere durch den Zusatz von überschüssiger Gluconsäure wird die Löslichkeit
erheblich gesteigert.
Zur Herstellung von stabilen, injizierbaren Lösungen des 2-Amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-gluconats
eignen sich als Lösungsmittel physiologisch verträgliche Mittel zum Beispiel Polyethylenglykol-Wasser-Mischungen
oder Glycofurol-Wasser-Mischungen und Polyethylenglykol-Glycofurol-Wasser-Mischungen mit
gegebenenfalls zusätzlichen üblichen Stabilisierungsmittel und Hilfsstoffen. Vorzugsweise enthalten solche Lösungen
überschüssige freie Gluconsäure.
Beispielsweise wählt man einen mindestens 1-fachen, insbesondere 1- bis 6-fachen, vorzugsweise 2- bis 4-fachen
35
molaren Überschuß (bezogen auf das 2-Amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-gluconat)
von Gluconsäure.
Die Gluconsäure kann beispielsweise durch Erhitzen einer wässrigen Lösung von Gluconsäure-ö-lacton auf 60 bis
70 C über mindestens 30 Minuten hergestellt werden.
Das Gluconsäure-S-lacton liegt in kristalliner Form vor,
so daß es im allgemeinen für die Praxis günstiger ist, die Gluconsäure jeweils durch Hydrolyse des Lactons herzustellen.
Durch die Säurezugabe wird ein saurer pH-Wert bewirkt. Es empfiehlt sich hierbei einen pH-Wert von 2r&
nicht zu unterschreiten, da sich sonst die für eine venöse Applikation erforderliche Verträglichkeit verschlechtert.
Lösungen des 2-Amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluorbenzylamino)-pyridin-gluconats
in den angegebenen Lösungsmitteln können auch dadurch erhalten werden, daß man das 2-Amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluorbenzylamino)-pyridin
zusammen mit überschüssiger Gluconsäure oder GIuconsäure-S-lacton
und dem betreffenden Lösungsmittel iPolyethylenglykol-Wasser, Glycofurol-Wasser, Polyethylenglykol-Glycofurol-Wasser)
vermischt (z. B. durch Rühren oder Suspendieren bei einer Temperatur zwischen 20 c und 80 0C unter Stickstoffbegasung).
Falls hierbei anstelle von Gluconsäure das Gluconsäure-<J-lacton
eingesetzt wird, ist die Anwesenheit von Wasser erforderlich, und zwar mindestens 1 Mol Wasser, bezogen
auf 1 Mol Gluconsäure-S-lacton.
Die erfindungsgemäßen 2-Amino-3-ethoxycarbonylamino-6-
^O (p-fluor-benzylamino)-pyridin^gluconat-Lösungen enthalten
z. B. 10 bis 50, insbesondere 20 bis 40, vorzugsweise 35 mg der freien Base pro ml. Beispielsweise ist der Gehalt an
2-Amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-gluconat
in einer injizierbaren Lösung etwa S5 mg/ml.
Die Lösungen mit einem 3-fachen bzw. 4-fachen molaren Überschuß an Gluconsäure zeigen einen pH-Wert von
3 bis 4 und verbleiben auch bei 7-tägiger Aufbewahrungszeit
bei 25 0C und Tageslicht sowie nach 7-tägigem Stehen im Kühlschrank bei 7 0C ohne Kristallbildung bzw.
Trübung klar gelöst. Die erfindungsgemäß hergestellten Lösungen weisen demnach Vorteile in der Stabilität und
in der verbesserten Lagerhaltung auf.
Als Lösungsmittel kommen z.B. in Fragq Polyethylenglykol-Wasser-Mischungen,
die 10 bis 95 %, insbesondere 30 bis 60, vorzugsweise 40 % PolyethylenglykolCstets
Gewichtsprozent}enthalten (das verwendete Polyethylenglykol
hat vorzugsweise ein durchschnittliches Molekulargewicht von 200 bis 600, insbesondere 300 bis 400)
oder Glycolfurol-Wasser-Mischungen, die 10 bis 95 %, insbesondere 40 % Glycofurol enthalten. Es kommen auch
Polyethylenglykol-Glycofurol-Wasser-Mischungen in Frage. Eine besonders bevorzugte Ausführungsform enthält etwa
40 % Polyethylenglykol mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 400 und 60 % Wasser oder 20 %
Glycofurol und 80 % Wasser.
Die erfindungsgemäß verwendeten Polyethylenglykole haben die allgemeine Formel
H(OCH0CH0) OH
Z Zn
Z Zn
und sind beispielsweise als CARBOWAX oder LUTROL im Handel erhältlich (siehe H.P. Fiedler Editio Cantor
Aulendorf, 1981 Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie,
®^ Kosmetik und angrenzende Gebiete 1981, Seite 726 ff).
Die zur Anwendung kommenden PolyethylenglyKole
können z. B. folgende Molgewichtsbereiche haben:
-9- | 3416609 | |
Tabelle 1 | ||
Polyethylenglykole | Molekulargewichtsbereiche | |
200 | 190 - | |
300 | 285 - | |
400 | 380 - | |
600 | 570 - | |
1000 | 950 - | |
1540 | 1300 - | |
4000 | 3000 - | |
6000 | 5600 - | |
- 210 | ||
- 315 | ||
- 420 | ||
- 630 | ||
- 1050 | ||
- 1600 | ||
- 4800 | ||
- 7500 |
Glycofurol (Tetrahydrofurfurylalkohol-polyethylenglykolether)
besitzt ein Molekulargewicht von ca.
190, und hat eine niedrige Toxizität und ist deshalb als Medium für Injektionslösungen geeignet (R. Budden
Arzneimittel-Forschung 28 (II), 1586 (1978)).
Dieses Lösungsmittel ist ebenfalls im Handel erhältlich.
Die erfindungsgemäßen Injektionslösungen können daneben
noch Stabilisatoren und/oder Antioxidantien wie z.B.
Natriumdisulfit, Ethylendiamintetraessigsäure, Ascorbin- "
säure und ähnliche enthalten.
Gemäß einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform
sind die Lösungen steril und in sterilen Behältern, beispielsweise in Ampullen, abgefüllt, Mittel zum Sterilisieren
dieser Lösungen sind nach dem Stand der Technik bekannt. Es wird bevorzugt, die Lösungen unter aseptischen
Bedingungen sowie unter steriler Stickstoffbegasung in Ampullen abzufüllen.
Synthese von 2-Amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluorbenzylamino)
-pyr-idin-gluconat
3,043 g (0,01 Mol) 2-Amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(pfluorbenzylamino)-pyridin
werden in 10 ml absol. Ethanol unter Stickstoffbegasung suspendiert und mit einer bei
60 C im Verlaufe von 30 Minuten bereiteten Lösung von 1,781 g (0,01 Mol Gluconsäure-<f-lacton in 10 ml Wasser)
versetzt. Man erhitzt ca. 15 Minuten auf 70 0C, bis eine
10
klare Lösung entstanden ist und engt sodann im Vakuum bei 60 0C zur Trockne ein. Der verbleibende Rückstand
wird mit 10 ml absol. Ethanol nachgedampft und im Vakuum bei 50 0C getrocknet.
Ausbeute 4,33 g (90 % der Theorie) F : 117 - 123 0C
15
Löslichkeit in Wasser ca. 0,01 %
IR-Spektrum in KBr: siehe Figur 1 (I, II)
Beispiel 1 a
"Schmelzreaktion"
3,043 g (0,01 Mol) 2-Amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(pfluorbenzylamino)-pyridin
werden mit 1,96 g (0,01 Mol) Gluconsäure intensiv vermischt und unter Stickstoffatmosphäre
30 Minuten auf 140 °C erhitzt. Man läßt die Schmelze abkühlen, reibt mit wenig 50%igem Ethanol an
und filtriert. Es wird mit wenig kaltem Ethanol gewaschen und im Vakuum bei 50 0C getrocknet.
Ausbeute 4,1 gF : 116 - 123 °C
Eine Ampulle enthält beispielsweise 164,5 mg 2-Amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluorbenzylamino)-pyridin-gluconat.
Der Herstellungsgang gilt für einen Ansatz zu 20 Liter
(= 6500 Ampullen):
1 Herstellungsgang:
2.
10,0 Ltr
1562,0 g
8000,0 g
Wasser
werden auf 70 0C erwärmt und nach
Zugabe von
Gluconsäure-delta-Lacton wird die
Lösung eine Stunde bei 70 0C belassen. Die Lösung wird dabei mit
Stickstoff begast.
In Lösung 1 werden
Polyethylenglykol Molekulargewicht 380 bis 420 eingewogen und die Lösung unter Stickstoffbegasung auf 70 0C erwärmt.
Polyethylenglykol Molekulargewicht 380 bis 420 eingewogen und die Lösung unter Stickstoffbegasung auf 70 0C erwärmt.
3.
4.
5.
35 7,
30,0 g 500,0 ml
666,6 g
ad 20 Ltr.
Natriumdisulfit werden in mit Stickstoff begastem Wasser
gelöst.
Lösung 3
wird zu Lösung 2 gegeben.
2-Amino-3-ethöxycarbonyl'amino76- (pfluorbenzylamino)
-pyridin werden durch ein Sieb mit der Maschenweite 0,3 mm gesiebt und in Lösung 4
unter intensiver Stickstoffbegasung gelöst.
Lösung 5 wird abgekühlt und mit Stickstoff begastem Wasser aufgefüllt.
Lösung 6 wird durch ein Membranfilter der Porenweite 0,2 ^m mit Glasfaservorfilter
steril filtriert.
-12-
8. Inprozesskontrolle:
Messung des Sauerstoffgehaltes von Lösung 7 mittels Sauerstoffelektrode.
Messung des pH-Wertes von Lösung
9. Lösung 7 wird unter aseptischen
Bedingungen sowie unter Stickstof fbegasung in farblose Ampullen, Inhalt 3 ml, abgefüllt.
.43-
- Leerseite -
Claims (12)
1. 2-Amino-3-ethoxycarbonylamino-6- (p-f luor-benzylamino)
-pyridin-gluconat mit der chemischen Formel
HCOOC2H5
NH2 -C6H12O7
2. Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-gluconat,
dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin
mit oder ohne Lösungsmittel mit Gluconsäure oder mit Gluconsäure-X"-
30 lacton umsetzt.
34 1GGÜ9
3. Arzneimittel
dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff 2-Amino-B-ethoxycarbonylamino-e-(p-f
luor-benzylamino)-pyridin~ gluconat zusammen mit einem üblichen pharmazeutischen
Träger und/oder einem Verdünnungsmittel enthält.
4. Arzneimittel nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das
Arzneimittel eine injizierbare Lösung ist.
5. Injizierbare Lösungen des 2-Amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-gluconats
nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel aus einer
Mischung von 10 % bis 95 % Polyethylenglykol und 5 % bis etwa 90 % Wasser besteht.
6. Injizierbare Lösungen des 2-Amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-gluconats
nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel aus
einer Mischung von 10 % bis 95 % Glycofurol und 5 % bis etwa 90 % Wasser besteht.
7. injizierbare Lösungen des 2-Amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-gluconats
nach einem oder mehreren der vorangegangen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel aus
einer Mischung von 10 % bis 90 % Polyethylenglykol und
5 % bis 85 % Glycofurol und 5 % bis etwa 85 % Wasser besteht.
8. Injizierbare Lösungen des 2-Amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluor-benzylaminoj-pyridin-gluconats
nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine pharmazeutisch verträgliche
organische Säure enthalten.
9. Injizierbare Lösungen des 2-Amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-gluconats
nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie überschüssige freie
Gluconsäure enthalten.
10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, enthaltend das 2-Amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluorbenzylamino)-pyridin-gluconat,
dadurch gekennzeichnet, daß man das 2-Amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin
-gluconat mit üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen und Trägern oder Verdünnungsmitteln vermischt.
11. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend das 2-Amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluorbenzylamino)-pyridin-gluconat,
dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin
oder 2-Amino-S-ethoxycarbonylamino-ö-(p-fluor-benzylamino)-pyridingluconat
zusammen mit überschüssiger Gluconsäure oder mit Gluconsäure-5-lacton in einem physiologisch verträg-
lischen Lösungsmittel vermischt.
30
30
12. Verwendung von Gluconsäure oder Gluconsäure-^-lacton
zur Löslichkeitsverbesserung von 2-Amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin.
Priority Applications (26)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19843416609 DE3416609A1 (de) | 1984-05-05 | 1984-05-05 | 2-amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)- pyridin-gluconat und pharmazeutische zubereitungen, die diese substanz enthalten |
AT85104746T ATE33638T1 (de) | 1984-05-05 | 1985-04-19 | 2-amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluorbenzylamino)-pyridingluconat und pharmazeutische zubereitungen, die diese substanz enthalten. |
DE8585104746T DE3562242D1 (en) | 1984-05-05 | 1985-04-19 | 2-amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluoro-benzylamino)-pyridine-gluconate and pharmaceutical compounds containing this product |
EP85104746A EP0160865B1 (de) | 1984-05-05 | 1985-04-19 | 2-Amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridingluconat und pharmazeutische Zubereitungen, die diese Substanz enthalten |
SU853884101A SU1398772A3 (ru) | 1984-05-05 | 1985-04-26 | Способ получени 2-амино-3-этоксикарбониламино-6-( @ -фторбензиламино)-пиридинглюконата |
YU00717/85A YU71785A (en) | 1984-05-05 | 1985-04-29 | Process for producing 2-amino-3-etoxicarbonylamino-6-(p-fluorine-benzylamino)-pyridine-gluconate |
CS853157A CS248743B2 (en) | 1984-05-05 | 1985-04-30 | Production method of the 2-amino-3-ethoxycarbonylamino-6-/p-fluor-benzylamino/-pyridingluconate |
US06/729,413 US4673666A (en) | 1984-05-05 | 1985-05-01 | 2-amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluoro-benzylamino)-pyridine gluconate and pharmaceutical preparations containing it |
DD85275890A DD236927A5 (de) | 1984-05-05 | 1985-05-02 | Verfahren zur herstellung von 2-amino-3-ethyoxy-carbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-gluconat |
DK198785A DK157016C (da) | 1984-05-05 | 1985-05-02 | 2-amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-gluconat, laegemidler indeholdende dette samt fremstilling af disse laegemidler |
GR851065A GR851065B (de) | 1984-05-05 | 1985-05-02 | |
ZA853351A ZA853351B (en) | 1984-05-05 | 1985-05-03 | 2-amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluoro-benzylamino)-pyridine gluconate,process for its production and pharmaceutical preparations containing it |
IE1117/85A IE57766B1 (en) | 1984-05-05 | 1985-05-03 | 2-amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluorobenzylamino)-pyridine gluconate and pharmaceutical compositions containing this compound |
CA000480723A CA1263398A (en) | 1984-05-05 | 1985-05-03 | 2-amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluoro- benzylamino)-pyridine gluconate, process for its production and pharmaceutical preparations containing it |
MC851765A MC1651A1 (fr) | 1984-05-05 | 1985-05-03 | Gluconate de l'amino-2 ethoxycarbonylamino-3(fluoro-4 benzylamino)-6 pyridine et compositions pharmaceutiques renfermant ce compose |
PL25320285A PL253202A1 (en) | 1984-05-05 | 1985-05-03 | Method of obtaining 2-amino-3-etoxycarbonylamino-6-/p-fluorobenzylamino/-pyridine gluconate |
BG8570073A BG44537A3 (en) | 1984-05-05 | 1985-05-03 | Method for preparing of 2- amino- 3- ethoxycarbonylamino- 6- (p- fluor- benzylamino)- piridine gluconate |
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---|---|---|---|---|
WO2004112754A1 (de) * | 2003-06-20 | 2004-12-29 | Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg | Injizierbare darreichungsform von flupirtin |
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Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
NICHTS-ERMITTELT * |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004112754A1 (de) * | 2003-06-20 | 2004-12-29 | Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg | Injizierbare darreichungsform von flupirtin |
EA008145B1 (ru) * | 2003-06-20 | 2007-04-27 | Авд.Фарма Гмбх Унд Ко. Кг | Инъецируемая галеновая форма флупиртина |
EP1987819A1 (de) | 2003-06-20 | 2008-11-05 | AWD.pharma GmbH & Co.KG | Injizierbare Darreichungsform von Flupirtin |
DE102010030053A1 (de) | 2010-06-14 | 2011-12-15 | Awd.Pharma Gmbh & Co.Kg | Injizierbare Darreichungsform von Flupirtin |
WO2011157719A1 (en) | 2010-06-14 | 2011-12-22 | Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg | An injectable dosage form of flupirtine |
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