JPS60239469A - ２―アミノ―３―エトキシカルボニルアミノ―６―（ｐ―フルオル―ベンジルアミノ）―ピリジン―グルコネート，その製法及びこの化合物を含む消炎及び鎮痛剤 - Google Patents
２―アミノ―３―エトキシカルボニルアミノ―６―（ｐ―フルオル―ベンジルアミノ）―ピリジン―グルコネート，その製法及びこの化合物を含む消炎及び鎮痛剤Info
- Publication number
- JPS60239469A JPS60239469A JP60095714A JP9571485A JPS60239469A JP S60239469 A JPS60239469 A JP S60239469A JP 60095714 A JP60095714 A JP 60095714A JP 9571485 A JP9571485 A JP 9571485A JP S60239469 A JPS60239469 A JP S60239469A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amino
- fluoro
- pyridine
- benzylamino
- gluconate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/01—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/10—Polyhydroxy carboxylic acids
- C07C59/105—Polyhydroxy carboxylic acids having five or more carbon atoms, e.g. aldonic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野及び従来の技術
１ ２−アミノ−３−一トキシカルぜ＝ルアミノ−６−
（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ヒリジンー塩酸塩
は西ドイツ特許第１７９５８５８号明細書に記載されて
いる。この化合物は消炎及び鎮蒲作用を有する。製薬学
的調剤を製造するには西ドイツ特許出願公開箱Ｐ３１３
３５１９．５号明細書に記載された２−アミノ−３−エ
トキシカル？ニルアミノ−６−（ｐ−フルオル−ベンジ
ルアミノ）−ヒリジンマレエートが適している。
（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ヒリジンー塩酸塩
は西ドイツ特許第１７９５８５８号明細書に記載されて
いる。この化合物は消炎及び鎮蒲作用を有する。製薬学
的調剤を製造するには西ドイツ特許出願公開箱Ｐ３１３
３５１９．５号明細書に記載された２−アミノ−３−エ
トキシカル？ニルアミノ−６−（ｐ−フルオル−ベンジ
ルアミノ）−ヒリジンマレエートが適している。
この有効成分を溶液の形で適用するには、これらの塩は
その溶液への僅少外可溶性、劣悪な安定性及び不十分な
静脈相容性によシはとんど適していない。
その溶液への僅少外可溶性、劣悪な安定性及び不十分な
静脈相容性によシはとんど適していない。
発明が解決しようとする問題点
従って本発明の課題は、２−アミノ−３−エトキシカル
Ｉニルアミノ−６−（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）
−ピリジンに対する他の適当な調剤形、例えば注射可能
の溶液を提供することにある。
Ｉニルアミノ−６−（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）
−ピリジンに対する他の適当な調剤形、例えば注射可能
の溶液を提供することにある。
問題点を解決するだめの手段
ところで驚くべきことには、２−アミノ−３−エトキシ
カルゼニルアミノ−６−（ｐ−フルオル−ベンジルアミ
ノ）−ピリジングルコネートから安定な製薬調剤、特に
溶液を製造し得ることが判明した。更に２−アミノ−３
−エトキシカルぜニルアミノ−６−（１）−フルオル−
ベンジルアミノ）−ピリジン−グルコネートは静脈内投
与に際して、２−アミノ−３−エトキシカルゼニルアミ
ノ−６−（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン
の他の公知の塩に比して一層良好な相応性を有すること
を示す。
カルゼニルアミノ−６−（ｐ−フルオル−ベンジルアミ
ノ）−ピリジングルコネートから安定な製薬調剤、特に
溶液を製造し得ることが判明した。更に２−アミノ−３
−エトキシカルぜニルアミノ−６−（１）−フルオル−
ベンジルアミノ）−ピリジン−グルコネートは静脈内投
与に際して、２−アミノ−３−エトキシカルゼニルアミ
ノ−６−（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン
の他の公知の塩に比して一層良好な相応性を有すること
を示す。
グルコネートを製造するために使用した２−アミノ−３
−エトキシカル−ニルアミノ−６−（ｐ−フルオル−ベ
ンジルアミノ）−ピリジンは西ドイツ特許出願公開箱Ｐ
３１３５５１９．５号明細書に記載されている。
−エトキシカル−ニルアミノ−６−（ｐ−フルオル−ベ
ンジルアミノ）−ピリジンは西ドイツ特許出願公開箱Ｐ
３１３５５１９．５号明細書に記載されている。
２−アミノ−３−エトキシカルゼニルアミノ−６−（ｐ
−フルオル−ベンジルアミ／ ）−ヒリジンーグルコネ
ートの製造は、２−アミノ−３−エトキシカルヂニルア
ミノ−６−（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ） −ヒ１
７−ｕンヲクルコン酸又はグルコン酸−δ−ラクトツと
反応させることによって行う。これらの反応は溶剤を用
いてか又は用いずに２０℃〜１４０℃、有利には５０℃
〜１２０℃の温度で行うことができる。
−フルオル−ベンジルアミ／ ）−ヒリジンーグルコネ
ートの製造は、２−アミノ−３−エトキシカルヂニルア
ミノ−６−（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ） −ヒ１
７−ｕンヲクルコン酸又はグルコン酸−δ−ラクトツと
反応させることによって行う。これらの反応は溶剤を用
いてか又は用いずに２０℃〜１４０℃、有利には５０℃
〜１２０℃の温度で行うことができる。
溶剤としては例えば低級アルコール（例えばメタノール
、エタノール、ｎ−ｆロノぐノール、イソゾロノぐノー
ル、ｎ−ブタノール、１．２−プロパンジオール、１．
４−’タンジオール、ｎ−ペンタノール、３−ペンタノ
ール、ｎ−ヘキサノールのような炭素原子数１〜６のも
の）、低級ケトン（例えばアセトン、２−ブタノン、メ
チルイソジチルケトンのような炭素原子数１〜６のもの
）、分子量１９０・〜７５００のポリアルキレングリコ
ール（この場合アルキレンは炭素原子数２，３又はヰの
ものである）、及び炭素原子数４〜８、有利には４〜６
の環状飽和アルコール、例えばグリコフロール、並びに
製薬学的に使用可能の有機酸及びこれらの化合物と水と
の混合物が挙げられる。
、エタノール、ｎ−ｆロノぐノール、イソゾロノぐノー
ル、ｎ−ブタノール、１．２−プロパンジオール、１．
４−’タンジオール、ｎ−ペンタノール、３−ペンタノ
ール、ｎ−ヘキサノールのような炭素原子数１〜６のも
の）、低級ケトン（例えばアセトン、２−ブタノン、メ
チルイソジチルケトンのような炭素原子数１〜６のもの
）、分子量１９０・〜７５００のポリアルキレングリコ
ール（この場合アルキレンは炭素原子数２，３又はヰの
ものである）、及び炭素原子数４〜８、有利には４〜６
の環状飽和アルコール、例えばグリコフロール、並びに
製薬学的に使用可能の有機酸及びこれらの化合物と水と
の混合物が挙げられる。
グルコン酸の代シにグルコン酸−δ−ラクトンを使用し
た場合には、一定量の水が存在してい力ければならない
（例えばラクトン１モル尚シ水１モル）。例えばグルコ
ン酸−δ−ラクトンは結晶形で市場に存在ｌ−また水中
で急速にグルコン酸に加水分解するととから、グルコン
酸−δ−ラクトンを使用するのが有利′１％ある。製造
は例えば次のようにして行うことができる：２−アミノ
ー３−エトキシカルボニルアミノ−６−（１）−フルオ
ル−ベンジルアミノ）−ピリジン１モルを場合によって
は溶剤（エタノール、１，２−プロパンジオール）中−
５１懸濁させ、含水溶剤（エタノール、ｌ、２−プロノ
ぐンジオール）中に２０℃〜１４０℃の温度！溶かした
グルコン酸−δ−ラクトン１モルの溶液又はグルコン酸
１モルを、溶剤を用いてか又は用いずに加える。反応混
合物を更に数時間、有利には加熱”しながら（５０〜７
０℃）後反応させ、次いｆ場合によっては存在する溶剤
を蒸発させる。
た場合には、一定量の水が存在してい力ければならない
（例えばラクトン１モル尚シ水１モル）。例えばグルコ
ン酸−δ−ラクトンは結晶形で市場に存在ｌ−また水中
で急速にグルコン酸に加水分解するととから、グルコン
酸−δ−ラクトンを使用するのが有利′１％ある。製造
は例えば次のようにして行うことができる：２−アミノ
ー３−エトキシカルボニルアミノ−６−（１）−フルオ
ル−ベンジルアミノ）−ピリジン１モルを場合によって
は溶剤（エタノール、１，２−プロパンジオール）中−
５１懸濁させ、含水溶剤（エタノール、ｌ、２−プロノ
ぐンジオール）中に２０℃〜１４０℃の温度！溶かした
グルコン酸−δ−ラクトン１モルの溶液又はグルコン酸
１モルを、溶剤を用いてか又は用いずに加える。反応混
合物を更に数時間、有利には加熱”しながら（５０〜７
０℃）後反応させ、次いｆ場合によっては存在する溶剤
を蒸発させる。
残シの残渣をアルコールで後蒸発させ、高めた温度で真
空下に乾燥する。その塩は９０％の収率１得られる。融
点＝１１７〜１２３℃。
空下に乾燥する。その塩は９０％の収率１得られる。融
点＝１１７〜１２３℃。
２−アミノ−３−エトキシカルボニルアミノ−６−（１
）−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジンーグルコネ
ートは安定であり、例えば塩酸塩の場合に観察されるよ
う表、遊離塩基との反応によってか又は酸化によって着
色する傾向を示さない。
）−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジンーグルコネ
ートは安定であり、例えば塩酸塩の場合に観察されるよ
う表、遊離塩基との反応によってか又は酸化によって着
色する傾向を示さない。
従って２−アミノ−５−エトキシカルボニルアミノ−６
−（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン−グル
コネートは製薬学的調剤を製造するのに特に適している
。２−アミノ−３−エトキシカルボニルアミノ−６−（
１）−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン−グルコ
ネートは水に難溶性であυ、生理学的に許容可能の有機
酸、例えば乳酸、グ／Ｌ−フロン酸及び／又はグルコン
酸を添加することによってその可溶性を高める。特に過
剰のグルコン酸を添加することによって可溶性は著しく
上昇する。
−（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン−グル
コネートは製薬学的調剤を製造するのに特に適している
。２−アミノ−３−エトキシカルボニルアミノ−６−（
１）−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン−グルコ
ネートは水に難溶性であυ、生理学的に許容可能の有機
酸、例えば乳酸、グ／Ｌ−フロン酸及び／又はグルコン
酸を添加することによってその可溶性を高める。特に過
剰のグルコン酸を添加することによって可溶性は著しく
上昇する。
２−アミノ−３−エトキシカルボニルアミノ−６−（Ｐ
−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジンーグルコネー
トの安定↑注射可能な溶液を製造するには、溶剤として
生理学的に許容可能な剤例えばポリエチレングリコール
−水−混合物又はグリコフロール−水−混合物及び、ポ
リエチレンクリコール−グリコフロール−水−混合物を
、場合によっては付加的に常用の安定化剤及び助剤と一
緒に使用するのが適している。
−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジンーグルコネー
トの安定↑注射可能な溶液を製造するには、溶剤として
生理学的に許容可能な剤例えばポリエチレングリコール
−水−混合物又はグリコフロール−水−混合物及び、ポ
リエチレンクリコール−グリコフロール−水−混合物を
、場合によっては付加的に常用の安定化剤及び助剤と一
緒に使用するのが適している。
“ この種の溶液は有利には過剰の遊離グルコン酸を含
む。
む。
例えば少なくとも１倍、特に１〜６倍、有利には２〜４
倍のモル過剰量（２−アミノ−３−エトキシカルボニル
アミノ−６−Ｃｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリ
ジン−グルコネートに対して）のグルコン酸を使用する
。
倍のモル過剰量（２−アミノ−３−エトキシカルボニル
アミノ−６−Ｃｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリ
ジン−グルコネートに対して）のグルコン酸を使用する
。
グルコン酸は例えばグルコン酸−δ−ラクトンの水溶液
を６０〜７０℃に少なくとも３０分以上で加熱すること
によって製造することができる。
を６０〜７０℃に少なくとも３０分以上で加熱すること
によって製造することができる。
グルコン酸−δ−ラクトンは結晶形で存在することから
、一般にグルコン酸をその都度ラクトンの加水分解によ
って製造する場合よりも有利ｆある。酸添加によって酸
性の一一値がもたらされる。この場合２，０のｐｔｌ−
値を下戸らないことが好ましい、それというのも静脈投
与に必要な相容性が劣化するからでちる。
、一般にグルコン酸をその都度ラクトンの加水分解によ
って製造する場合よりも有利ｆある。酸添加によって酸
性の一一値がもたらされる。この場合２，０のｐｔｌ−
値を下戸らないことが好ましい、それというのも静脈投
与に必要な相容性が劣化するからでちる。
与えられた溶剤中の２−アミノ−３−エトキシカルボニ
ルアミノ−６−（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピ
リジン−グルコネートの清液は、２−アミノ−３−エト
キシカルボニルアミノ−６−（ｐ−フルオル−ベンジル
アミノ）−ピリ・ジンを過剰のグルコン酸又はグルコン
酸−δ−ラクトン及び当該溶剤（ポリエチレングリコー
ル−水、グリコフロール−水、ポリエチレンクリコール
ークリコフロールー水）、！ニーｍに混合することによ
って（例えば９素ガス下に２０℃〜８０℃の温度″ｒ！
攪拌又は懸濁させることによって）得ることができる。
ルアミノ−６−（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピ
リジン−グルコネートの清液は、２−アミノ−３−エト
キシカルボニルアミノ−６−（ｐ−フルオル−ベンジル
アミノ）−ピリ・ジンを過剰のグルコン酸又はグルコン
酸−δ−ラクトン及び当該溶剤（ポリエチレングリコー
ル−水、グリコフロール−水、ポリエチレンクリコール
ークリコフロールー水）、！ニーｍに混合することによ
って（例えば９素ガス下に２０℃〜８０℃の温度″ｒ！
攪拌又は懸濁させることによって）得ることができる。
その際グルコン酸の代りにグルコン酸−ａ−ラクトンを
使用した場合水の存在することが、すなわちグルコン酸
−δ−ラクトン１モル当り水少なくとも１モルが必要で
ある。
使用した場合水の存在することが、すなわちグルコン酸
−δ−ラクトン１モル当り水少なくとも１モルが必要で
ある。
本発明による２−アミノ−３−エトキシカルゼニルアミ
ノ−６−（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン
−グルコネート溶液は、例えば１ゴ当シ遊離塩基１０−
５０ｍ？、特に２０〜４０ｍ９、有利には３５ｒＩＬｇ
を含む。例えば、注射可能の溶液中の２−アミノ−３−
エトキシカルゼニルアミノー６−、（１）−フルオル−
ベンジルアミノ）−ピリジン−グルコネート含有量は約
５５ｍ９／ゴである。
ノ−６−（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン
−グルコネート溶液は、例えば１ゴ当シ遊離塩基１０−
５０ｍ？、特に２０〜４０ｍ９、有利には３５ｒＩＬｇ
を含む。例えば、注射可能の溶液中の２−アミノ−３−
エトキシカルゼニルアミノー６−、（１）−フルオル−
ベンジルアミノ）−ピリジン−グルコネート含有量は約
５５ｍ９／ゴである。
３倍又は４倍のモル過剰のグルコン酸を有する溶液は３
〜４の一一値を示し、２５℃及び昼光１７日間保存した
場合並びに冷却相中で７℃で７日間放置した後も結晶又
は温潤を生じることなく澄明に溶解したままである。従
って本発明によシ製造した溶液は安定性及び改良された
貯蔵保持性に関して優れている。
〜４の一一値を示し、２５℃及び昼光１７日間保存した
場合並びに冷却相中で７℃で７日間放置した後も結晶又
は温潤を生じることなく澄明に溶解したままである。従
って本発明によシ製造した溶液は安定性及び改良された
貯蔵保持性に関して優れている。
溶剤としては例えばポリエチレングリコール〆
１０〜９５重量条、特に３０〜６０重量係、有利には４
０重量％を含むポリエチレングリ゛′コールー水−混合
物（使用したポリエチレングリコールは有利には平均分
子Ｈ２ｏｏ〜６００、特に３００〜４００を有する）、
又はグリコフロール１０〜９５重量％、特に４０重量％
を含むグリコフロール−水−混合物が挙げられる。ポリ
エチレンクリコール−グリコフロール−水−混合物も挙
げることができる。特に有利な実施態様は、平均分子量
約４００のポリエチレングリコール約４０％及び水６０
％か、又はグリコフロール２０チ及び水８０チを含む。
０重量％を含むポリエチレングリ゛′コールー水−混合
物（使用したポリエチレングリコールは有利には平均分
子Ｈ２ｏｏ〜６００、特に３００〜４００を有する）、
又はグリコフロール１０〜９５重量％、特に４０重量％
を含むグリコフロール−水−混合物が挙げられる。ポリ
エチレンクリコール−グリコフロール−水−混合物も挙
げることができる。特に有利な実施態様は、平均分子量
約４００のポリエチレングリコール約４０％及び水６０
％か、又はグリコフロール２０チ及び水８０チを含む。
本発明で使用したポリエチレングリコールは一般式；
％式％）
を有し、例えばカルゼワックス（ＣＡＲ８０ＷＡＸ＠）
又はルトロール（ＬＵＴＲＯＬ■）として市販されてｖ
ｓ ル〔Ｈ，Ｐ、 Ｆｉｅｄｌｅｒ Ｅｄｉｔｉｏ Ｃ
ａｎｔｏｒ Ａｕ１ｅｎｄｏｒｆ 。
又はルトロール（ＬＵＴＲＯＬ■）として市販されてｖ
ｓ ル〔Ｈ，Ｐ、 Ｆｉｅｄｌｅｒ Ｅｄｉｔｉｏ Ｃ
ａｎｔｏｒ Ａｕ１ｅｎｄｏｒｆ 。
「レキシコン・デア・ヒルフスシュトッフェ・フユール
・ファーマツイー・コスメチック・ラント・アングレン
ツエンデ・グビーテＪ （Ｌｅｘｉｋｏｎ ｄｅｒ Ｈ
ｉ １ｆｓｓｔｏｆｆｅ ｆＬｉｒ Ｐｈａｒｍａｚｉ
ｅ 、 Ｋｏｓｍｅ−ｔｉｋ ｕｎｄ ａｎｇｒｅｎｚ
ｅｎｄｅ Ｇｅｂｉｅｔｅ ） 、 ｌ ｇ ６１年、
第７２６頁以降参照〕。
・ファーマツイー・コスメチック・ラント・アングレン
ツエンデ・グビーテＪ （Ｌｅｘｉｋｏｎ ｄｅｒ Ｈ
ｉ １ｆｓｓｔｏｆｆｅ ｆＬｉｒ Ｐｈａｒｍａｚｉ
ｅ 、 Ｋｏｓｍｅ−ｔｉｋ ｕｎｄ ａｎｇｒｅｎｚ
ｅｎｄｅ Ｇｅｂｉｅｔｅ ） 、 ｌ ｇ ６１年、
第７２６頁以降参照〕。
使用することのできるポリエチレングリコールは例えば
次の分子量範囲を有していてよい：第１表 ポリエチレングリコール 分子量範囲 ２００ １９０〜２１０ ３００ ２８５〜３１５ ４００ ３８０〜４２０ ６００ ５７０〜６３０ １０００ ９５０〜１０５０ １５４０ １３００〜１６００ ４０００ ３０００〜４８ｏＯ ６０００５６ｏｏ〜７５ｏ。
次の分子量範囲を有していてよい：第１表 ポリエチレングリコール 分子量範囲 ２００ １９０〜２１０ ３００ ２８５〜３１５ ４００ ３８０〜４２０ ６００ ５７０〜６３０ １０００ ９５０〜１０５０ １５４０ １３００〜１６００ ４０００ ３０００〜４８ｏＯ ６０００５６ｏｏ〜７５ｏ。
グリコフロール（テトラヒドロフルフリルアルコール−
ポリエチレングリコールエーテル）は分子量約１９０を
有し、低毒性であり、従って注射溶液用溶媒として適し
ている（ Ｒ，５ｕｄｄｅｎ 。
ポリエチレングリコールエーテル）は分子量約１９０を
有し、低毒性であり、従って注射溶液用溶媒として適し
ている（ Ｒ，５ｕｄｄｅｎ 。
「アルッナイミッテルーフォルシュング」（Ａｒｚｎｅ
ｉｍｉｔｔｅｌ −Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ ） ２８ （
ＩＩ）、１５８６（１９７８））。この溶剤も同様に市
販されている。
ｉｍｉｔｔｅｌ −Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ ） ２８ （
ＩＩ）、１５８６（１９７８））。この溶剤も同様に市
販されている。
更に本発明による注射溶液は安定剤及び／又は酸化防止
剤例えば重亜硫酸すｌ−ＩＪウム、アセトン−重亜硫酸
ナトリウム、エチレン、クアミン四酢酸、アスコルビン
酸及び同様のものを含んでいてよい。
剤例えば重亜硫酸すｌ−ＩＪウム、アセトン−重亜硫酸
ナトリウム、エチレン、クアミン四酢酸、アスコルビン
酸及び同様のものを含んでいてよい。
有利な本発明による実施態様では溶液は無菌であり、無
菌な溶液中に、例えばアンプル中に詰めることができる
。この溶液の殺菌法は文献から公知である。溶液は無菌
条件下にまた無菌の窒素ガス下にアンプルに詰めるのが
有利である。
菌な溶液中に、例えばアンプル中に詰めることができる
。この溶液の殺菌法は文献から公知である。溶液は無菌
条件下にまた無菌の窒素ガス下にアンプルに詰めるのが
有利である。
作用
覚醒犬の歯髄疼痛に対する、静脈内に注射した際のフル
ビルチン−グルコネートの鎮痛作用 フルピルチン−グルコネート（Ｆｌｕｐｌｒｔｌｎ−Ｇ
ｌｕｃｏｎａｔ ）を、覚醒雑種犬の歯髄モデルで、静
脈内投与によるその中枢鎮痛作用をテストした。歯髄の
疼痛は電気的刺戟によって惹起させた。フルビルチン−
グルコネートは、静脈内投与後１５分で、塩基に対して
計算して０．７３１ｖ／ｋｇのＥＤ５ｏで著しい効果を
示した。この作用時間は２時間よりも長い。
ビルチン−グルコネートの鎮痛作用 フルピルチン−グルコネート（Ｆｌｕｐｌｒｔｌｎ−Ｇ
ｌｕｃｏｎａｔ ）を、覚醒雑種犬の歯髄モデルで、静
脈内投与によるその中枢鎮痛作用をテストした。歯髄の
疼痛は電気的刺戟によって惹起させた。フルビルチン−
グルコネートは、静脈内投与後１５分で、塩基に対して
計算して０．７３１ｖ／ｋｇのＥＤ５ｏで著しい効果を
示した。この作用時間は２時間よりも長い。
試験物質：フルビルチン−グルコネート−アンプル
１投与量（５ａ）は：
フルビルチン塩基： １７．８６ｍ９
グルコン酸： １１．５１ｍ９
グルコン酸（過剰分）： ３０．３３ｍ９水：注射目的
用として５ゴになる量 を含む。
用として５ゴになる量 を含む。
結 果：
ヌ ＝平均値
ＳＤ ＝標準偏差
ＥＤ５ｏ＝投与量が実験動物の５０％で予期した作用を
示す。
示す。
実施例
２−アミノ−３−エトキシ力）ｖｙＲニルアミノ−６−
（ｐ−フルオル−ペン−）／Ｉ／アミノ）−ピリジン−
グルコネートの合成 例１ ２−アミノ−３−エトキシカルダニルアミノ−６−（ｐ
−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン３．０４３＃
（０，０１モル）を無水エタノールｌＱｍ／に窒素雰囲
気下に懸濁させ、６０℃″ｔ’３０分間に渡って調合し
た（水ＩＱｍｌ中のグルコン酸−δ−ラクトン０．０１
モル）１．７８１ｇの溶液を加える。澄明な溶液が生じ
るまｆ約１５分間７０℃に加熱し、次い１真空中で６０
℃！蒸発乾個する。残渣を無水エタノール１〇−で後蒸
発させ、真空中で５０℃で乾燥する。
（ｐ−フルオル−ペン−）／Ｉ／アミノ）−ピリジン−
グルコネートの合成 例１ ２−アミノ−３−エトキシカルダニルアミノ−６−（ｐ
−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン３．０４３＃
（０，０１モル）を無水エタノールｌＱｍ／に窒素雰囲
気下に懸濁させ、６０℃″ｔ’３０分間に渡って調合し
た（水ＩＱｍｌ中のグルコン酸−δ−ラクトン０．０１
モル）１．７８１ｇの溶液を加える。澄明な溶液が生じ
るまｆ約１５分間７０℃に加熱し、次い１真空中で６０
℃！蒸発乾個する。残渣を無水エタノール１〇−で後蒸
発させ、真空中で５０℃で乾燥する。
収量４．３３．！ｉ’（理論値の９０％）、融点＝１１
７〜１２３℃。
７〜１２３℃。
水中フの可溶性：約０．０１％
ＩＲ−スペクトル（ＫＢｒ中）：第１図参照例１ａ
溶融反応
２−アミノ−３−エトキシカルダニルアミノ−６、（ｐ
−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン３．０４３．
！ｉ’（０，０１モル）を、グルコン酸１．９６ｇ（０
，０１モル）と烈しく混合し、窒素雰囲気下に１４０℃
で３０分間加熱する。融液を冷却し、５０％弱のエタノ
ールで擦シ、真空中で５０℃ｆ乾燥する。
−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン３．０４３．
！ｉ’（０，０１モル）を、グルコン酸１．９６ｇ（０
，０１モル）と烈しく混合し、窒素雰囲気下に１４０℃
で３０分間加熱する。融液を冷却し、５０％弱のエタノ
ールで擦シ、真空中で５０℃ｆ乾燥する。
収量４．１ｇ、融点：１１６〜１２３℃０アンプルは例
えば２−アミノ−３−エトキシカルダニルアミノ−６−
（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン−グルコ
ネート１６４゜５■を含む。
えば２−アミノ−３−エトキシカルダニルアミノ−６−
（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン−グルコ
ネート１６４゜５■を含む。
例２
製造工程は２０１までのパッチに対するものである（＝
６５００アングル）： 製造工程 １、水１０．０１を７０℃に加熱し、グルコン酸−δ−
ラクトン１５６２．ＯＦを加えた後、溶液を７０℃′Ｔ
！１時間放置する。その際溶液を窒素ガスで満たす。
６５００アングル）： 製造工程 １、水１０．０１を７０℃に加熱し、グルコン酸−δ−
ラクトン１５６２．ＯＦを加えた後、溶液を７０℃′Ｔ
！１時間放置する。その際溶液を窒素ガスで満たす。
２、溶液１にポリエチレングリコール８０００．。
Ｏｇ（分子量３８０〜４２０）を加え、溶液を窒素雰囲
気下に７０℃に加熱する。
気下に７０℃に加熱する。
３、重亜硫酸ナトリウム３０．（ｌを９素ガス１満たし
た水５００．Ｃ１／に溶かす。
た水５００．Ｃ１／に溶かす。
屯 溶液３を溶液２に加える。
５．２−アミノ−３−エトキシカルｉニルアミノー６−
（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン６６６．
６ｇをメツシュ幅０．３ｍｎの篩に通して篩分け、溶液
養に烈しい窒素雰囲気下に溶かす、っ ６、 溶液５を冷却し、窄素ガス！満たした水２孔幅０
．２μｍの戸膜に通して濾過する。
（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン６６６．
６ｇをメツシュ幅０．３ｍｎの篩に通して篩分け、溶液
養に烈しい窒素雰囲気下に溶かす、っ ６、 溶液５を冷却し、窄素ガス！満たした水２孔幅０
．２μｍの戸膜に通して濾過する。
８、処理調整：
溶液７の酸素含有量を酸素電極によって測定する。
溶液７の−４−値を測定する。
９、溶液７を無菌の条件下にまた輩素雰囲気下に無色の
アングル（内容量３１ＲＩ ）に満たす。
アングル（内容量３１ＲＩ ）に満たす。
各アンプルは溶液３ａ中に２−アミノ−３−エトキシカ
ルゼニルーアミノ−６−（ｐ−フルオル−ベンジルアミ
ノ）−ビリジンーグルコネ’ −） １６４．５１１７
９を含む。
ルゼニルーアミノ−６−（ｐ−フルオル−ベンジルアミ
ノ）−ビリジンーグルコネ’ −） １６４．５１１７
９を含む。
第１図はＩＲ−スペクトル（ＫＢｒ中）を示すグラフで
ある。
ある。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、化学式： で示される２−アミノ−３−エトキシ力ルゼニルアミノ
−６−（ｐ−フルオル−ペン・ジルアミノ）−ピリジン
−グルコネート。 ２、式Ｉ で示される２−アミノ−δ−エトキ７カルぜニルアミノ
−６−（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン−
グルコネートを製造する方法において、２−アミノ−δ
−エトキシカルゼニルアミノ−６−（ｐ−フルオル−ベ
ンジルアミノ）−ピリジンを、溶剤を用いてか又は用い
ずにグルコン酸と又はグルコン酸。 −δ−ラクトンと、溶剤／水混合物中で２０℃〜１＋０
℃の温度で反応させることを特徴とする、２−アミノ−
・δ−エトキシカルデニルアミノ−６−（ｐ−フルオル
−ベンジルアミノ）−ピリジン−グルコネートの製法。 ３、有効成分としての２−アミノ−３−エトキシカルゼ
ニルアミノ−６−（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−
ピリジン−グルコネートを、常用の製薬賦形剤及び／又
は希釈剤と一緒に含むことを特徴とする、消炎及び鎮痛
剤。 屯・ 前記薬剤が注射可能の浴液である、特許請求の範
囲第３項記載の薬剤。 ５、溶剤がポリエチレングリコールｌＯ〜９５重量％及
び水δ〜約９０重量％の混合物から成る、特許請求の範
囲第５項又は第４項記載の薬剤。 ６、溶剤がグリコフロール１０〜９５重量％及び水５〜
約９０重、ｆｔ％の混合物から成る、特許請求の範囲第
３項又は第牛項記載の薬剤。 ７、溶剤がポリエチレングリコール１０〜９０重量％及
びグリコフロール５〜８５重量％及び水５〜約８５重量
−の混合物から成る、特許請求の範囲第３項又は第舎項
記載の薬剤。 ８、注射可能な溶液が製薬学的に許容可能の有機酸を含
む、特許請求の範囲第４項記載の薬剤。 ９、注射可能な溶液が過剰の遊離グルコン酸を含む、特
許請求の範囲第４項記載の薬剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3416609.2 | 1984-05-05 | ||
| DE19843416609 DE3416609A1 (de) | 1984-05-05 | 1984-05-05 | 2-amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)- pyridin-gluconat und pharmazeutische zubereitungen, die diese substanz enthalten |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60239469A true JPS60239469A (ja) | 1985-11-28 |
| JPH0144185B2 JPH0144185B2 (ja) | 1989-09-26 |
Family
ID=6235001
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60095714A Granted JPS60239469A (ja) | 1984-05-05 | 1985-05-07 | ２―アミノ―３―エトキシカルボニルアミノ―６―（ｐ―フルオル―ベンジルアミノ）―ピリジン―グルコネート，その製法及びこの化合物を含む消炎及び鎮痛剤 |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4673666A (ja) |
| EP (1) | EP0160865B1 (ja) |
| JP (1) | JPS60239469A (ja) |
| KR (1) | KR850008678A (ja) |
| AT (1) | ATE33638T1 (ja) |
| AU (1) | AU4194385A (ja) |
| BG (1) | BG44537A3 (ja) |
| CA (1) | CA1263398A (ja) |
| CS (1) | CS248743B2 (ja) |
| DD (1) | DD236927A5 (ja) |
| DE (2) | DE3416609A1 (ja) |
| DK (1) | DK157016C (ja) |
| ES (1) | ES542817A0 (ja) |
| FI (1) | FI80443C (ja) |
| GR (1) | GR851065B (ja) |
| HU (1) | HU193753B (ja) |
| IE (1) | IE57766B1 (ja) |
| IL (1) | IL75086A (ja) |
| MC (1) | MC1651A1 (ja) |
| NO (1) | NO851772L (ja) |
| PL (1) | PL253202A1 (ja) |
| PT (1) | PT80386B (ja) |
| SU (1) | SU1398772A3 (ja) |
| YU (1) | YU71785A (ja) |
| ZA (1) | ZA853351B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007506660A (ja) * | 2003-06-20 | 2007-03-22 | アーヴェーデー．ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディートゲゼルシャフト | フルピルチンの注射用医薬形 |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2733151B1 (fr) * | 1995-04-20 | 1997-05-23 | Seppic Sa | Composition therapeutique comprenant un antigene ou un generateur in vivo d'un compose comprenant une sequence d'acides amines |
| US6689370B1 (en) | 1995-04-20 | 2004-02-10 | Societe D'exploitation De Produits Pour Les Industries Chimiques (S.E.P.P.I.C.) | Therapeutic composition comprising an antigen or an in vivo generator of a compound comprising an amino acid sequence |
| US6117432A (en) * | 1995-04-20 | 2000-09-12 | Societe D'exploitation De Produits Pour Les Industries Chimiques (S.E.P.P.I.C.) | Therapeutic composition comprising an antigen or an in vivo generator of a compound comprising an amino acid sequence |
| US6821995B1 (en) | 1999-12-01 | 2004-11-23 | Duke University | Method of treating batten disease |
| US20080279930A1 (en) * | 2007-05-07 | 2008-11-13 | Bernd Terhaag | Controlled-Release Flupirtine Compositions, Compacts, Kits and Methods of Making and Use Thereof |
| EP2346826A2 (en) | 2008-06-09 | 2011-07-27 | AWD.pharma GmbH & Co.KG | Carboxylic acid salts of 2-amino-3-carbethoxyamino-6-(4-fluoro-benzylamino)-pyridine |
| WO2009152142A1 (en) * | 2008-06-09 | 2009-12-17 | Awd. Pharma Gmbh & Co. Kg | Sulfonate salts of flupirtine |
| DE102010030053A1 (de) * | 2010-06-14 | 2011-12-15 | Awd.Pharma Gmbh & Co.Kg | Injizierbare Darreichungsform von Flupirtin |
| WO2012004391A1 (en) | 2010-07-09 | 2012-01-12 | K.H.S. Pharma Holding Gmbh | Process for the preparation of flupirtine maleate |
| CN102850265B (zh) * | 2011-06-29 | 2015-11-25 | 陈小花 | 一种氟吡汀偶联物及其制备方法和用途 |
| CN102351786A (zh) * | 2011-11-01 | 2012-02-15 | 东南大学 | 一种氟吡汀丙二酸盐及其制备方法 |
| CN103910674B (zh) * | 2013-12-19 | 2015-12-02 | 天津红日药业股份有限公司 | 用于马来酸氟吡汀分析中的参比化合物 |
| CN104974087A (zh) * | 2015-01-30 | 2015-10-14 | 吉林修正药业新药开发有限公司 | 一种氟吡汀二聚体的合成方法 |
| DE102017007385A1 (de) | 2017-08-02 | 2019-02-07 | Christoph Hoock | Maleatfreie feste Arzneimittelformen |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4481205A (en) * | 1980-09-13 | 1984-11-06 | Degussa Aktiengesellschaft | 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluoro-benzylamino)-pyridine-maleate |
| DE3133519A1 (de) * | 1980-09-13 | 1982-06-09 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | "2-amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-maleat" |
-
1984
- 1984-05-05 DE DE19843416609 patent/DE3416609A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-04-19 DE DE8585104746T patent/DE3562242D1/de not_active Expired
- 1985-04-19 EP EP85104746A patent/EP0160865B1/de not_active Expired
- 1985-04-19 AT AT85104746T patent/ATE33638T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-26 SU SU853884101A patent/SU1398772A3/ru active
- 1985-04-29 YU YU00717/85A patent/YU71785A/xx unknown
- 1985-04-30 CS CS853157A patent/CS248743B2/cs unknown
- 1985-05-01 US US06/729,413 patent/US4673666A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-02 DD DD85275890A patent/DD236927A5/de unknown
- 1985-05-02 GR GR851065A patent/GR851065B/el unknown
- 1985-05-02 DK DK198785A patent/DK157016C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-05-03 BG BG8570073A patent/BG44537A3/xx unknown
- 1985-05-03 IL IL75086A patent/IL75086A/xx unknown
- 1985-05-03 PL PL25320285A patent/PL253202A1/xx unknown
- 1985-05-03 ZA ZA853351A patent/ZA853351B/xx unknown
- 1985-05-03 PT PT80386A patent/PT80386B/pt unknown
- 1985-05-03 NO NO851772A patent/NO851772L/no unknown
- 1985-05-03 ES ES542817A patent/ES542817A0/es active Granted
- 1985-05-03 CA CA000480723A patent/CA1263398A/en not_active Expired
- 1985-05-03 HU HU851691A patent/HU193753B/hu unknown
- 1985-05-03 FI FI851752A patent/FI80443C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-05-03 MC MC851765A patent/MC1651A1/xx unknown
- 1985-05-03 IE IE1117/85A patent/IE57766B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-05-03 AU AU41943/85A patent/AU4194385A/en not_active Abandoned
- 1985-05-04 KR KR1019850003047A patent/KR850008678A/ko not_active Application Discontinuation
- 1985-05-07 JP JP60095714A patent/JPS60239469A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007506660A (ja) * | 2003-06-20 | 2007-03-22 | アーヴェーデー．ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディートゲゼルシャフト | フルピルチンの注射用医薬形 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS60239469A (ja) | ２―アミノ―３―エトキシカルボニルアミノ―６―（ｐ―フルオル―ベンジルアミノ）―ピリジン―グルコネート，その製法及びこの化合物を含む消炎及び鎮痛剤 | |
| CN103209966B (zh) | 6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的钠盐 | |
| KR101235092B1 (ko) | 저장 수명이 긴 디하이드로프테리디논 주입 용액 | |
| EP0370560A1 (en) | Pharmaceutical composition containing 1-[mono- or bis (trifluoromethyl)-2-pyridinyl] piperazines | |
| JPS5822119B2 (ja) | ジチオ−ル誘導体 | |
| KR20220081995A (ko) | 피리딘 술폰아미드 포스페이트계 화합물, 이의 제조 방법 및 용도 | |
| JPS6353162B2 (ja) | ||
| JPS625975A (ja) | フロセミド誘導体 | |
| JPS60174781A (ja) | 強心および抗高血圧オキサジアジノン化合物 | |
| JPS62252780A (ja) | 新規なインデノチアゾ−ル誘導体及びその製造法 | |
| JP4829120B2 (ja) | イリノテカン酸付加塩 | |
| EP0105458B1 (en) | Alpha-aryl-alpha-pyridylalkanoic acid derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| JPH0471067B2 (ja) | ||
| US4073905A (en) | 2-Amino-4-phenyl-2-imidazolines and salts thereof | |
| PT96315B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de diamina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| SU1590041A3 (ru) | Способ получени производных 1,4-дигидропиридина | |
| JP4130700B2 (ja) | 抗腫瘍剤含有組成物 | |
| JPH10507446A (ja) | ビス−２−アミノピリジン類、その製造方法及び寄生虫感染を制御するためのその用途 | |
| JPS584025B2 (ja) | ４；− アルキルジオキシアルキレン −５− ベンジルピリミジン ノ セイホウ | |
| JPS61158980A (ja) | ８α‐アシルアミノエルゴリン類、その製法および医薬組成物 | |
| US4418062A (en) | Amino derivatives of chloro nitro amino pyrazines useful as adjuncts to radiation therapy | |
| US2746972A (en) | Thiophene-2-carboxaldehyde thiosemicarbazone and certain substitution derivatives | |
| US4100287A (en) | Pyrimidine derivative | |
| JP2989059B2 (ja) | 置換アニリド | |
| FI57882B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en stabil tetracyklinloesning |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |