FI57882B - Foerfarande foer framstaellning av en stabil tetracyklinloesning - Google Patents

Description

ΓβΙ /^KUULUTUSJULKAISU γγιοολ LBJ (") utläggninosskrift 5/882 C Patentti myönnetty 10 11 1930 (45)

Patent meddelat ^ ^ (51) K».ik?/inc.a3 A 61 K 31/65

SUOMI—FINLAND (21) p»»«tihrt^-iweMeta«ta* 79026U

(22) HaJcamlaplM—Aiw0knlngid«| 26.01.79 (23) AltopUvft—GlMghmdai 28.12.76 (41) Tiriiut fulklMkai — *llvH efftntllg 26.01.79

Patentti- ]a rakistarihallltin (44) NihtivUcsipvton j» kimL]ullutaun pvm. —

Paten^och ragistantyralaan An*6k»n υάφ)och utiakrffun pubucvrad 31.07.80 (32)(33)(31) Pyydetty «tuolkin —»H«rd prtartaM 02.01.7 6 USA (US) 61*6295 (71) Pfizer Inc., 235 East *+2nd Street, New York, N.Y., USA(US) (72) William Wellesley Armstrong, Mill Neck, New York, Saurabhkumar Jay-avantray Desai, Groton, Conn., USA(US) (7*0 Oy Kolster Ab (5*+) Menetelmä stabiilin tetrasykliiniliuoksen valmistamiseksi - Förfarande för fraznställning av en stabil tetracyklinlösning (62) Jakamalla erotettu hakemuksesta 763716 (patentti 56116) -Avdelad frän ansökan 763716 (patent 56116)

Keksinnön kohteena on menetelmä farmaseuttiseen käyttöön soveltuvan stabiilin tetrasykliiniliuoksen valmistamiseksi. Täsmällisemmin sanoen, keksinnön kohteena on menetelmä 2-pyrrolidonia sisältävien tetrasykliinin vesiliuosten valmistamiseksi .

Aikaisemmat yritykset valmistaa näiden tetrasykliinityyppisten yhdisteiden stabiileja, väkeviä liuoksia eivät ole onnistuneet. Tällaiset liuokset ovat erityisen tärkeitä, kun on kysymys suurille eläimille ruiskeina annettavista eläin-lääkekoostumuksista.

Tetrasykliini on laajalti käytetty tetrasykliiniantibiootti. Se on esitetty yksityiskohtaisesti US-patenttijulkaisussa n:o 2 699 05*+ · 57882 US-patenttijulkaisussa n:o 3 0β2 717 on esitetty tetrasykliinin kalsium-kompleksien parenteraaliin lääkeantoon käytettäviä vesiliuoksia, jotka sisältävät 35"80 # etikka- tai maitohappoamidia, kuten Ν,Ν-dimetyyliasetamidia tai N-(/3-hyd-roksietyyli)laktamidia. Liuosten pH on 7~9,5 ja pitoisuus 10-100 mg/ml.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että tetrasykliini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola ja farmaseuttisesti hyväksyttävä, lopulliseen liuokseen liukoinen magnesiumyhdiste niiden ollessa moolisuh-teessa 1 mooli tetrasykliiniä/0,8-1,3 moolia magnesiumyhdistettä liuotetaan korotetussa lämpötilassa, esim. 50-75°C:ssa, kelaattina vesipitoiseen 2-pyrrolidoniin, ja liuoksen pH säädetään, mikäli tarpeellista, arvoon 7,5-9,5, ja että 2-pyrroli-donia käytetään noin 10-70 paino-?»:a koko koostumuksen painosta laskettuna, mahdollisesti käyttäen liuoksessa lisäksi 1-7 paino-#:a koko koostumuksen painosta laskettuna polyvinyylipyrrolidonia, jonka keskimääräinen molekyylipaino on noin 5 000-100 000.

Edullinen magnesiumyhdiste on magnesiumoksidi. Käytettäväksi sopii myös magnesiumkloridi, magnesiumasetaatti ja magnesiumsulfaatti.

Magnesiumionien tiedetään muodostavan tetrasykliinin kanssa liuoksessa magnesiumtetrasykliinikelaatteja.

2-pyrrolidonista käytetään myös nimityksiä 2-pyrrolidinoni, 2-oksopyrroli-diini, c<-pyrrolidoni ja 2-ketopyrrolidiini, Suun kautta annettuna sen LD,_q on rotilla 8 g/kg ja intraperitoneaalisti injektiona hiirillä 3,8 g/kg. Sitä käytettäessä lääkevalmisteen tilavuus annosta kohden on mahdollisimman alhainen ja se tekee valmisteen helposti injektoitavaksi alhaisen viskositeetin ansiosta. 2-pyrrolidonia käytetään edullisesti 60-70 paino-# koko liuoksen painosta.

Liuoksen pH, joka on edullisesti 8,5-9,0, voidaan säätää orgaanisella emäksellä, kuten monoetanoliamiinilla tai farmaseuttisesti hyväksyttävällä hapolla, kuten kloorivetyhapolla.

Liuoksessa mahdollisesti käytettävällä polyvinyylipyrrolidonilla on edullisesti keskimääräinen molekyylipaino noin 10 000-17 000 (jossa K-arvo = 17). Se toimii lisäliuottimena ja sen ansiosta kudokset sietävät koostumusta paremmin.

Tetrasykliiniä sisältävät liuokset valmistetaan edullisesti sekoittamalla magnesiumyhdiste 2-pyrrolidonin ja veden kanssa 50°C:ssa ja lisäämällä hitaasti tetrasykliiniantibioottia samalla sekoittaen, kiinnes se on liuennut. pH säädetään sitten halutulle alueelle. Mikäli polyvinyylipyrrolidonia aiotaan käyttää, se lisätään 2-pyrrolidoniin ja veteen ennen magnesiumyhdisteen lisäämistä edellä kuvatulla tavalla.

•n.

3 57882

Oheisen keksinnön mukaisesti valmistetuissa liuoksissa tetrasykliiniä on yleensä noin 1-15 paino-# kokonaispainosta vapaan emäksen tai farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadd.itiosuolan muodossa. Edullisesti käytetään vapaata emästä ja edullinen pitoisuus on noin 5“15 paino-# ja erityisen edullinen 5~10 paino-#.

Käytettäviksi soveltuvia tetrasykliinin happoadditiosuoloja ovat esim. sellaiset farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ja hydrokloridi, hydrobromidi ja sulfaatti. Suositeltavin happoadditiosuola on kuitenkin tetrasykli inihydrokloridi.

Keksinnön mukaisesti valmistetut tetrasykliiniliuokset ovat helposti injektoitavia laajalla lämpötila-alueella, ne ovat hyvin siedettyjä, niillä saadaan nopeasti terapeuttinen veritaso, ja niiden fysikaalinen ja kemiallinen stabiliteetti on hyvä, so. liuokset pysyvät kirkkaina ja niiden tetrasykliinipitoisuus lähes vakiona pitkinäkin varastointiaikoina.

Käyttämällä näitä korkeatehoisia tetrasykliiniliuoksia, voidaan suurille eläimille, kuten sonneille, annettavien injektioiden määrää vähentää ja saada kuitenkin riittävä annostus.

Näitä tetrasykliinikoostumuksia käytetään ensisijaisesti parenteraalisti, mutta niitä voidaan myös käyttää paikallisesti tai suun kautta annettavina.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.

Esimerkki 1

Valmistettiin seuraava 100 mg/ml tetrasykliinihydrokloridia sisältävä liuos.

4 57882 g/100 ml

Tetrasykliini (vaikuttava määrä 955 ^ug/ml tetrasyk-liinihydrokloridia + 5 %:n ylimäärä) 10,995

Magnes iumoks idi 0,958 2-pyrrolidoni 70,00

Natriumformaldehydisulfoksylaatti 1 ,00

Polyvinyylipyrrolidoni K-17 5,00

Monoetanoliamiinia, pH:n säätämiseksi arvoon 8,5

Vettä 100 ml:ksi 2-pyrrolidoni sekoitettiin veteen. Lisättiin sitten polyvinyylipyrrolidoni ja sekoitettiin, kunnes se oli liuennut. Liuos kuumennettiin noin 50°C:seen ja siihen lisättiin natriumformaldehydi-sulfoksylaatti, joka liuotettiin sekoittamalla. Magnesiumoksidi lietettiin sitten liuokseen. Tetrasykliini lisättiin hitaasti sekoittaen, kunnes saatiin kirkas liuos. Liuoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan ja sen pH säädettiin arvoon 9,5 monoetanoliamii-nilla. Liuos laimennettiin sitten määrätilavuuteensa vedellä.

Valmistettiin verrattava liuos käyttämällä 2-pyrrolidonia 60,00 g/100 ml 70,00 g:n asemesta.

Esimerkki 2

Valmistettiin seuraava 50 mg/ml tetrasykliinihydrokloridia sisältävä liuos esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä.

g/100 ml

Tetrasykliini (vaikuttava määrä 955 ^ug/mg tetrasykliinihydrokloridia + 5 %:n ylimäärä) 5,496

Magnesiumoksidi 0,479 2-pyrrolidoni 70,00

Magnesiumformaldehydisulfoksylaatti 1,00

Polyvinyylipyrrolidoni K-17 5,00

Monoetanoliamiinia pH:n säätämiseksi arvoon 8,5

Vettä 100 mlrksi

Valmistettiin myös edellä olevaan verrattava liuos käyttämällä 2-pyrrolidonia 50,00 g/100 ml 70,00 g:n asemesta.

Esimerkki 3

Valmistettiin seuraava 50 mg/ml tetrasykliinihydrokloridia sisältävä liuos esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä.

5 57882 g/100 ml

Tetrasykliini (vaikuttava määrä 955 ^ug/mg tetra-sykliinihydrokloridin + 5 %:n ylimäärä) 5,496

Magnesiumoksidi 0,479 2-pyrrolidoni 60,00

Magnesiumformaldehydisulfoksylaatti 0,44

Polyvinyylipyrrolidoni K-17 5,00

Monoetanoliamiinia pH:n säätämiseksi arvoon 8,5

Vettä 100 ml:ksi

Esimerkki 4

Valmistettiin seuraava 100 mg/ml tetrasykliinihydrokloridia sisältävä liuos muuten esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä, paitsi ilman polyvinyylipyrrolidonia.

g/100 ml

Tetrasykliini (vaikuttava määrä 955 ^ug/mg tetrasykliinihydrokloridia + 5 %:n ylimäärä) 10,995

Magnesiumoksidi 0,958 2-pyrrolidoni 60,00

Magnesiumformaldehydisulfoksylaatti 0,44

Monoetanoliamiinia pH:n säätämiseksi arvoon 8,9

Vettä 100 ml:ksi

Valmistettiin myös verrattava liuos, joka sisälsi 70,00 g/100 ml 2-pyrrolidonia ja jonka pH säädettiin arvoon 8,8.

Esimerkki 5

Valmistettiin seuraava 50 mg/ml tetrasykliinihydrokloridia sisältävä liuos esimerkissä 4 kuvatulla menetelmällä.

g/100 ml

Tetrasykliini (vaikuttava määrä 955 ^ug/mg tetra-sykliinihydrokloridin + 5 %:n ylimäärä) 5,496

Magnesiumoksidi 0,479 2-pyrrolidoni 60,00

Magnesiumformaldehydisulfoksylaatti 0,44

Monoetanoliamiinia pH:n säätämiseksi arvoon 8,8

Vettä 100 ml:ksi

Valmistettiin myös verrattava liuos, joka sisälsi 70,00 g/100 ml 2-pyrrolidonia ja jonka pH säädettiin arvoon 8,7.

57882

Esimerkki 6

Valmistettiin seuraava 100 mg/ml tetrasykliinihydrokloridia sisältävä liuos esimerkissä 4 esitetyllä menetelmällä.

g/100 ml

Tetrasykliini (vaikuttava määrä 980 ^ug/mg tetrasykliinihydrokloridia + 5 %:n ylimäärä) 10,714

Magnesiumoksidi 0,939 2-pyrrolidoni 60,00

Natriumformaldehydisulfoksylaatti 1,00

Monoetanoliamiinia pH:n säätämiseksi arvoon 8,5

Vettä 100 ml:ksi

Esimerkki 7

Valmistettiin seuraava 10 mg/ml tetrasykliinihydrokloridia sisältävä liuos muuten esimerkissä 4 kuvatulla menetelmällä, paitsi että pH säädetään väkevällä kloorivetyhapolla.

g/100 ml

Tetrasykliini (vaikuttava määrä 955 ^ug/mg tetrasykliinihydrokloridia + 5 %:n ylimäärä) 1,099

Magnesiumoksidi 0,096 2-pyrrolidoni 30,00

Natriumformaldehydisulfoksylaatti 1 ,00 Väkevää kloorivetyhappoa pH:n säätämiseksi arvoon 7,5 Vettä 100 ml:ksi

Esimerkit 8 - 14

Jokainen esimerkeistä 1-7 toistettiin käyttäen samoja aineosia samoissa suhteissa, mutta kuumentamalla liuos noin 70°C:seen. Kussakin tapauksessa saatiin sama tulos kuin vastaavassa esimerkissä 1-7.

Claims (2)

7 57882

1. Menetelmä stabiilin, 1-15 paino-% tetrasykliiniä sisältävän vesiliuoksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että tetrasykliini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola ja farmaseuttisesti hyväksyttävä, lopulliseen liuokseen liukoinen magnesiumyhdiste, niiden ollessa moolisuhteessä 1 mooli tetrasykliiniä/0,8-1,3 moolia magnesiumyhdistettä liuotetaan korotetussa lämpötilassa, esim. 50-7S°CSsa: kelaattina vesipitoiseen 2-pyrrolidoniin, ja liuoksen pH säädetään, mikäli tarpeellista, arvoon 7,5-9,5, ja että 2-pyrrolidonia käytetään noin 10-70 paino-%:a koko koostumuksen painosta laskettuna, mahdollisesti käyttäen liuoksessa lisäksi 1-7 paino-%:a koko koostumuksen painosta laskettuna polyvinyylipyrrolidonia,jonka keskimääräinen mole-kyylipaino on noin 5000-100 000.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että magnesiumyhdiste on magneslumoksidi.