JPS6348217A - 麻酔薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は筋肉硬直の副作用なしに麻酔を誘起し維持する
注射可能な薬剤組成物およびその使用方法に関する。

〔従来の技術〕

Ｎ−フェニル−Ｎ−［１−＜２−フェニル−エチル）−
４−ピペリジニル〕プロパンアミドとしても知られるフ
ェンタニールおよび他の置換Ｎ−（４−ピペリジニル）
−Ｎ−アミドは、当該技術において、有効な鎮痛薬およ
び麻酔薬として公知である（例えば、米国特許第３，１
４Ｌ８２３号、第３，１６４，６００号、第３，９９８
，８３４号、第４，１６７．５７４号、第４，１９６．
２１０号および第４，５８４，３０３号参照）。

このような化合物は実質的にすべての筋肉群特に胸およ
び腹の筋肉において陽圧呼吸を妨げる筋肉Ｒｉ　１ｄｉ
ｔ　　Ｆｏｌｌｏｗｉｎ　　５ｕｆｅｎｔａｎｉｌ　Ａ
ｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）”。

マーク　ゴールドバーク（Ｍａｒｃ　Ｇｏｌｄｂｅｒｇ
）博士等、アネステシオロジー（八ｎｅｓｔｈｅｓｉｏ
ｌｏｇｙ）、　Ｖｏｌ、　６３゜Ｎｏ、２．１９８５年
８月、１９９−２２０゜ペンライセン（Ｊａｍｅｓ　Ｌ
、　Ｂｅｎｔｈｕｙｓｅｎ）博士等、アネステシオロジ
ー（＾ｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ）、　Ｖｏｌ、　６
４゜１９８６．４４０−４４６およびその引用文献を参
照されたい）。

アルファ−２アドレナリン作用薬（ａｌｐａ　−２ａｄ
ｒｅｎｅｒｉｃ　ａｇｏｎｉｓｔｓ）は中央および末梢
アドレナリン作用性ニューロンからのノルエピネフリン
の刺激誘導はく離を低減させて交感神経性流出物（ｓｙ
ｍｐａｔｈｅｔｉｃ　ｏｕｔｆｌｏｗ　）の減少をもた
らすことが知られている。〔例えば、゛インヒビトリー
エフ（Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　
［：］ｏｎｉｄｉｎｅ　ｏ、ｎ　Ｒｅ５ｐｏ−Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ　、　　１．　１４７．　　（１９６７）　
’Ｉ。このような化合物はまた血管収縮および抗高血圧
活性を有しまたクロニジン環よびその誘導体（米国特許
第３．２０２．６６０号および第３．４５４．７０１号
）、グアンファシンおよびその誘導体く米国特許第３、
６３２．６４５号）、グアナベンズ（英国特許第１．０
１９，１２０号）、およびアルファ−−メチルＤＯＰＡ
　（米国特許第３．２３０，１４３号）を包含すること
も公知である。

〔発明の目的〕

本発明者等は上述の置換Ｎ−（４−ピペリジニル）−Ｎ
−アミド（例えば、フェンタニール）とアルファ−２−
アドレナリン作用薬（例えば、クロニジン）とを含む注
射可能な薬剤組成物を投与すると同じ望ましい麻酔作用
を与えるが上記置換アミド単独を含む組成物の投与に伴
う筋肉硬直を実質的に消滅されるということを見い出し
た。さらにまた、本発明の薬剤組成物は麻酔を誘起する
のに必要な麻酔薬の量を７倍程低減させ、また麻酔を維
持するのにしばしば用いる吸入麻酔薬の量も低減させる
。さらにまた、本発明の組成物は麻酔中の心臓血管パラ
メーターを安定させる。

従って、本発明の目的は筋肉硬直の副作用を実質的に削
減させた注射可能な麻酔薬組成物を提供することである
。

本発明のさらに別の目的は減少量の置換Ｎ−（４−ピペ
リジニル）Ｎ−アミドで麻酔誘起を達成する注射可能な
薬剤組成物を提供することである。

本発明のさらに別の目的は麻酔を維持するのに用いる吸
入麻酔薬の量を低減する注射可能な薬剤組成物を提供す
ることである。

本発明のさらに別の目的は安定した心臓血管パラメータ
ーを維持する注射可能な麻酔薬組成物を提供することで
ある。

本発明のさらに別の目的は筋肉硬直の副作用なしに温血
動物を麻酔する方法を提供することである。

〔発明の構成〕

本発明は、（８１麻酔有効量の少なくとも１種の置換Ｎ
−（４−ピペリジニル）−Ｎ−アミドまたはその薬学上
許容し得る酸付加塩；（ｂ）筋肉硬直抑制有効量のアル
ファ−２−アドレナリン作用薬またはその薬学上許容し
得る酸イ」加塩；および（ｃ）薬学上許容し得る担体と
からなる筋肉硬直なしに麻酔を誘起し維持するだめの注
射可能な薬剤組成物に関する。

本発明はまた上記薬剤組成物を温血動物へ注射すること
により筋肉硬直なしに麻酔を誘起し維持する方法に関す
る。

本発明で用いる置換Ｎ−（４−ピペリジニル）−Ｎ−ア
ミドにはフェンタニール、即ち、Ｎ−フェニル−Ｎ−（
１（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル〕プロパ
ンアミドおよび麻酔薬として使用可能にする有効鎮痛特
性を有するその誘導体がある。フェンタニールおよびそ
の調製方法は米国特許第３，１４１，８２３号および第
３，１６４，６００号に記載されており、その各々の記
載は参考として本明細書に引用する。

有効鎮痛および麻酔特性を有する他のフェンタニール様
化合物に、例えば、次のようなものおよびその薬学上許
容し得る塩がある： ｅ１ このような化合物は米国特許第３，９９８，８３４号、
第１１，１６７．５７４号、第４，１９６，２１０号お
よび第４，５４８，３０３号に開示されており、これら
の米国特許はまたかかる化合物の調製方法も開示してい
る（これら米国特許の記載は参考として本明細書に引用
する）。

本発明でフェンタニールおよびその関連化合物と組合せ
て使用できるアルファ−２−アドレナリン作用薬にはグ
アナヘンズ；アルファ−メチルＤＯＰＡ　、次式： （式中、Ｒ１は塩素またはメチルである）を有する化合
物；次式： ％式％ （式中、Ｒ３およびＲ２は、それぞれ個々に、水素、メ
チルおよびエチルからなる群より選ばれ、Ｒ３はトリフ
ルオロメチル−フェニル、２．６−ジクロロ−フェニル
、２−クロロ−６−メチル−フェニル、２−メチル−４
−クロロ−フェニル、２−りｏロー４−メチル−フェニ
ル、２−１０ロー４〜エチル−フェニル、２−クロロ−
６−ニチルーフエニル、２−クロロ−４−ターシャリ−
ブチル−フェニル、２，６−ジクロロ−４−メチル−フ
ェニル、２．４−ジクロロ−６−メチル−フェニル、２
．４−ジメチル−６−クロロ−フェニル、２．６−シメ
チルー４−クロロ−フェニルからなる群より選ばれる） を有する置換２−（フェニルアミノ）−１，３−ジアザ
シクロペンテン−（２）、およびこれらの薬学上許容し
得る酸付加塩がある。グアナベンズを除くこれら化合物
のすべておよびその調製方法は米国特許第３．６３２，
６４５号、第３，２３０，１４３号、第３，２０２，６
６０号および第３，４５４，７０１号に記載されており
、その記載は各々本明細書に参考として引用する。

グアナベンズは式： の化合物を式： Ｉ Ｎ）ｌ の化合物と、例えば、エチルアルコール／ベンゼンのよ
うな適当な溶媒の存在下に、５０〜１００℃の温度でｐ
−）ルエンスルホン酸のような触媒（後者の化合物の重
量基準で約１重量％）の存在または不存在下に反応させ
ることによって調製できる。必要ならば、反応物はりフ
ラツクスさせて水を連続除去してもよい。所望生成物は
反応混合物から通常の方法、例えば、米国特許第３，９
８２，０２０号に記載されているように溶媒を蒸発させ
、残留物を蒸留、結晶化またはクロマトグラフィにより
精製することによって単離し得る（該米国特許の記載は
参考として本明細書に引用する）。

また、グアナベンズは、米国特許第３，９７５，５３３
号記載されているように（その記載も参考として本明細
書に引用する）、ブタトル中の２，６−ジクロロベンズ
アルデヒド、アミノグアニジン重炭酸塩およびＨＣｌと
からも調製できる。

本発明の組成物に用いることのできる遊離塩基化合物は
前述の各米国特許に記載された通常の方法、例えば、適
当な溶媒中の遊離塩基溶液を所定の酸で酸性化すること
によって薬学上許容し得る酸付加塩に転換できる。その
ような酸に有機または無機酸であり得、例えば、硫酸、
リン酸、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、クエン酸、乳
酸、マレイン酸、リンゴ酸、サクシン酸、酒石酸、ケイ
皮酸、酢酸、安息香酸、グルコン酸、アスコルビン酸お
よび関連の酸がある。化合物はまた硫酸、ハロゲン化水
素酸および芳香族スルホン酸の種々の有機エステルと第
四級アンモニウム塩を形成し得Ｇ る。そのようなエステルには、塩化メチル、臭化メチル
、塩化エチル、塩化プロピル、塩化ブチル、塩化イソプ
ロピル、塩化ヘンシル、臭化ヘンシル、臭化フェネチル
、塩化ナフチルメチル、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、
ヘンセンスルホン酸メチル、トルエン　スルポン酸エチ
ル、エチレン　クロロヒドリン、プロピレンクロロヒド
リン、臭化アリル、臭化メタリルおよび臭化クロチルが
ある。

本発明の組成物は、例えば、個々の活性成分および蒸留
水のような薬学上許容し得る担体とを含む個々の原溶液
を約１．０■／ｍ７！の各原溶液の活性成分濃度を与え
るように調製することによって調製できる。各原溶液は
、その後混合して注射可能な溶液とするが、注射可能組
成物中の各活性成分の濃度は置換アミドで約０．００１
〜約１．０■／ｋｇ好ましくは約０．０１〜約０．２０
ｍｇ／ｋｇ、またアルファ−２−アドレナリン作用薬で
約０．００１〜約］、　Ｏｍｇ／　ｋｇ好ましくは約０
．００１〜約０．２０ｍｇ／　ｋｇの範囲となるように
する。

本発明の組成物はヒ１へを含む温血動物に注射による任
意の方法で好ましくは静注により投与できる。

本発明の組成物を調製するのに用い得る薬学上許容し得
る担体には、蒸留水以外には、食塩水および他の通常使
用する水性ギヤリヤーがある。

以下の実施例は単なる例示を目的とするものであり、特
許請求の範囲に記載した本発明の範囲を限定するもので
はない。

尖寮桝↓二主 本実施例で用いる用語の意味は次のとおりである： “正常状態の喪失（ＬＯＲ）　　”は麻酔開始の一般的
目安であり、特に“正常状態”は試験動物が少なくとも
３０秒間無気力状態（ｓｕｐｉｎｅ）であるとき喪失す
る。

“無痛覚”は試験動物に１対のケーリー鉗子で最上足部
をはさみ付け、このはさみ付けに対し何ら応答的発声あ
るいは明白な動きがないとき達成される。

“筋肉硬直”は硬直試験動物を支持した垂直位置におい
たときの極端な伸筋状態および後肢屈曲運動の欠如によ
って示される。硬直度は外観的に０　（無硬直）ないし
３（最硬直）の目安で測定する。

本発明の３種のリーンプル（サンプル１〜３）を各々、
蒸留水中のフェンタニールとクロニジンの各１ｍｇ／ｍ
ｎ溶液を、各混合溶液が第１表に示す濃度を有するよう
に混合することによって調製した。各混合）容液を一度
に保定したマージ　スプラーグーダウレイ（Ｍａｌｅ　
５ｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ　）　ラットの尾静脈に
注射した。注射後、ラソ１−を保定器から取り出し２０
分間観察した。

観察期間中に、正常状態の％喪失、無痛覚の％および硬
直度を測定した。結果は第１表に示す。

結果は、第１表に示すクロニジンまたはフエンタニール
単独量を含み、サンプル１〜３と同じ方法で比較ラット
に投与された対照組成物と比較した。これらの結果も第
１表に示す。

第　　１　　表 ９ンブル９知ニシン量　フェシタニー１岬量　ＬＯＲＬ
ＯＲ持続　無痛覚　無痛覚持続　硬　直−−−ハ＊しり
鹸−〕）乱イ塵）　（χ）　　（分）　　　（χ）　　
　（分）１　　　０．００２　　０．００５　　　０　
　−−−　　　　０　　　−−−　　　０．０２　　　
０．００５　　０．００５　　　３３　　０．７　　　
　０　　　−−−　　　０．０３　　　０．０１０　　
０．００５　　１００　　２．６　　　　０　　　−−
−　　　０．０対照　　０゜０３５　　０．０　　　　
０　　−−−　　　　０　　　−−−　　　０．０対照
　　０．０　　　０．０１０　　　０　　−−−　　　
３３　　　３．０　　　０．３”対照　　０．０　　　
０．０２０　　　６７　　３．７　　　１００　　　８
．８　　　１．６”対照　　０．０　　　０．０２５　
　　８３　　６．４　　　１００　　１４．１．　　　
２．０”対照　　０．０　　　０．０３５　　１００　
　８．８　　　１００　　１３．５　　　２．５”＊ク
ロニジン単独またはフエンタニールとクロニジンの組合
ゼの投与を行った試験動物の数は３匹であった。フエン
タニール単独を投与した試験動物の数は６匹であった。

第１表に示したデータはすべて処理試験動物の数平均で
ある。

＊＊硬直はＬ　ＯＲ持続時間全部持続した。

第１表の対照サンプルによって示されるように、筋肉硬
直はフェンタニールの投与量がクロニジンの不存在下で
有効麻酔基準（１００％ＬＯＲ）に増大するにつれ極端
となる。これに対し、１００％ＬＯＲ基準のクロニジン
とフェンタニールの組合せは筋肉硬直をもたらさない。

しかも、本発明の組成物を用いて１００％ＬＯＲ基準を
達成するのに必要なフェンタニールの量はフェンタニー
ルを単独投与したとき同じ麻酔誘起状態を得るのに必要
な量の１７７である（０．００５■／　ｋｇ対０．０３
５ｎｗ／ｋｇ）。

大旌炎幸二工 第２表に示すフェンタニールとクロニジンの量を有する
本発明の組成物の３種のサンプル（サンプル４〜６）を
実施例１で記載した方法によって調製した。結果は第２
表に示す。

第　　２　　表 サンプル９り■ニシン量　フェンタニール量ＬＯＲＬＯ
Ｒ持続　無痛覚　無痛覚持続　硬　直（■／ｋｇ）　（
■／ｋｇ）　　（χ）　（分）　　　α）　　　　（分
）４　０．００５　　０．００２　　　０　　−−−　
　　　０　　　−−−　　　０．０５　０．００５　　
０．００５　　　３３　　０．７　　　　０　　　−−
−　　　０．０６　　　０．００５　　　　　０．０１
０　　　　　１００　　　　２．３　　　　　　１００
　　　　　　　２．５　　　　　　　１．０申１＊　　
各組成物は３匹の試験動物に投与し、結果は処理した試
験動物の平均である。

＊＊　硬直は１分以下の持続であった。

第２表の結果から明らかなように、麻酔有効状態が、単
独で用いたフェンタニールの０．０３５■／ｋｇ（第１
表参照）に比較して、わずかに０．０１０■／　ｋｇの
フェンタニールを含む本発明の組成物（サンプル６）を
投与することによって得られた。

さらに、単にゆるやかな短時間の筋肉硬直がフェンタニ
ールとクロニジンとの組合せの有効投与量では観察され
るのに対し、フェンタニール単独投与で生ずる筋肉硬直
は極端であり第１表に示すように長時間であった。

実施±に上Ｉ 第３表に示す投与量を有する本発明組成物の６種のサン
プルを実施例１で記載したのと同じ方法で調製し投与し
た。結果は第３表のとおりである。

第　　３　　表 シガル１りｕニシン量　フェンタニール量ＬＯ１’ｌ　
　ＬＯＲ持続　無痛覚　無痛覚持続　硬　直（■／ｋｇ
）　（ＩＩｆ／ｋｆ）　　（χ）　（分）　　　（χ）
　　　（分）７　　０．００２　　０．００２　　　０
　　−−−　　　０−−−０．０８　　０．００５　　
０．００５　　３３　　０．７　　　０　　　−−−　
　　０．０９　　０．０１０　　０．０１０　　１００
　　３．２　　　６６　　　４．８　　　０．６”１０
　　０．０２０　　０．０２０　　１００　　１０．２
　　１００　　　９．７　　　１．３”１１　　０．０
２５　　０．０２５　　１００　　１？、２　　１００
　　　１４．９　　　１．０”１２　　０．０３５　　
０．０３５　　１００　　１８．６　　１００　　　１
９．４　　　１．０”＊　　各組成物は３匹の試験動物
に投与した。結果は処理した試験動物の平均である。

＊＊　硬直は１分以下の持続であった。

第３表に示すように、本発明の組成物でのクロニジンと
フｌンタニールの等投与量はフェンクニール単独使用の
０．０３５ｍｇ／ｋｇ　（第１表参照）に比較して０．
０１［ｊ■／ｋｇ程の少量のフェンクニールによって所
望の麻酔効果を達成した。しかも、第２表で示すサンプ
ル４〜６からの結果と同しように、フエンタニールへの
クロニジンの添加は、フェンタニール中独を投与した試
験動物で示される極端で長時間の筋肉硬直に仕較したと
き、単にゆるやかな短時間の筋肉硬直をもたらしたのみ
であった。

Claims (25)

【特許請求の範囲】
1. （１）（ａ）麻酔有効量の少なくとも１種の置換Ｎ−（
   ４−ピペリジニル）−Ｎ−アミドまたはその薬学上許容
   し得る酸付加塩； （ｂ）筋肉硬直抑制有効量の少なくとも１種のアルファ
   −２−アドレナリン作用薬またはその薬学上許容し得る
   酸付加塩；および （ｃ）薬学上許容し得る担体； を含有する筋肉硬直なしに麻酔を誘起し維持するための
   注射可能な薬剤組成物。
2. （２）アルファ−２−アドレナリン作用薬がグアナベン
   ズ、アルファ−メチルＤＯＰＡ、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は塩素またはメチルである）を有する化
   合物、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は、それぞれ独立に、水素
   、メチルおよびエチルからなる群より選ばれ、Ｒ＿３は
   トリフルオロ−メチル−フェニル、２，６−ジクロロ−
   フェニル、２−クロロ−６−メチル−フェニル、２−メ
   チル−４−クロロ−フェニル、２−クロロ−４−メチル
   −フェニル、２−クロロ−４−エチル−フェニル、２−
   クロロ−６−エチル−フェニル、２−クロロ−４−ター
   シャリブチル−フェニル、２，６−シクロロ−４−メチ
   ル−フェニル、２，４−シクロロ−６−メチル−フェニ
   ル、２，４−ジメチル−６−クロロ−フェニル、２，６
   −ジメチル−４−クロロ−フェニルからなる群より選ば
   れる。） を有する置換２−（フェニルアミノ）１，３−ジアザシ
   クロペンテン−２、およびこれらの薬学上許容し得る酸
   付加塩より選ばれる特許請求の範囲第（１）項記載の組
   成物。
3. （３）Ｒ＿１およびＲ＿２が水素であり、Ｒ＿３が２，
   ６−ジクロロ−フェニルである特許請求の範囲第（２）
   項記載の組成物。
4. （４）置換Ｎ−（４−ピペリジニル）−Ｎ−アミドが次
   式を有する各化合物： （ａ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｆ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｇ）▲数式、化学式、表等があります▼ またはそれらの薬学上許容し得る塩から選ばれる特許請
   求の範囲第（１）項記載の組成物。
5. （５）置換Ｎ−（４＝ピペリジニル）−Ｎ−アミドが式
   ： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物またはその薬学上許容し得る塩である特許請求
   の範囲第（４）項記載の組成物。
6. （６）置換Ｎ−（４−ピペリジニル）−Ｎ−アミドの麻
   酔有効量が約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１．０ｍｇ／ｋ
   ｇの範囲にある特許請求の範囲第（１）項記載の組成物
   。
7. （７）置換Ｎ−（４−ピペリジニル）−Ｎ−アミドの麻
   酔有効量が約０．０１〜約０．２０ｍｇ／ｋｇの範囲で
   ある特許請求の範囲第（６）項記載の組成物。
8. （８）アルファ−２−アドレナリン作用薬の筋肉硬直抑
   制量が約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１．０ｍｇ／ｋｇの
   範囲にある特許請求の範囲第（１）項記載の組成物。
9. （９）アルファ−２−アドレナリン作用薬の筋肉硬直抑
   制量が約０．００１〜０．０２０ｍｇ／ｋｇの範囲にあ
   る特許請求の範囲第（８）項記載の組成物。
10. （１０）本質的に、 （ａ）麻酔有効量の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物またはその薬学上許容し得る塩； （ｂ）筋肉硬直抑制量の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物またはその薬学上許容し得る酸付加塩；および （ｃ）薬学上許容し得る担体； とからなる筋肉硬直なしに麻酔を誘起し維持するための
    注射可能な薬剤組成物。
11. （１１）化合物（ａ）の麻酔有効量が約０．００１ｍｇ
    ／ｋｇ〜約１．０ｍｇ／ｋｇであり、化合物（ｂ）の筋
    肉硬直抑制量が約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１．０ｍｇ
    ／ｋｇである特許請求の範囲第（１０）項記載の組成物
    。
12. （１２）化合物（ａ）の麻酔有効量が約０．０１〜約０
    ．２０ｍｇ／ｋｇであり、化合物（ｂ）の筋肉硬直抑制
    有効量が約０．００１〜約０．０２０ｍｇ／ｋｇである
    特許請求の範囲第（１１）項記載の組成物。
13. （１３）（ａ）麻酔有効量の少なくとも１種の置換Ｎ−
    （４−ピペリジニル）−Ｎ−アミドまたはその薬学上許
    容し得る塩； （ｂ）筋肉硬直抑制有効量の少なくとも１種のアルファ
    −２アドレナリン作用薬またはその薬学上許容し得る酸
    付加塩；および （ｃ）薬学上許容し得る担体； とからなる注射可能な薬剤組成物の有効量を温血動物に
    投与することからなる温血動物に筋肉硬質なしに麻酔を
    誘起し維持する方法。
14. （１４）前記薬剤組成物を静脈注射により投与する特許
    請求の範囲第（１３）項記載の方法。
15. （１５）アルファ−２アドレナリン作用薬がグアナベン
    ズ、アルファ−メチルＤＯＰＡＮ、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は塩素またはメチルである）の化合物、
    式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は水素、メチルおよびエチ
    ルからなる群より選ばれ、Ｒ＿３はトリフルオロ−メチ
    ル−フェニル、２，６−ジクロロ−フェニル、２−クロ
    ロ−６−メチル−フェニル、２−メチル−４−クロロ−
    フェニル、２−クロロ−４−メチル−フェニル、２−ク
    ロロ−４−エチル−フェニル、２−クロロ−６−エチル
    −フェニル、２−クロロ−４−ターシャリブチル−フェ
    ニル、２，６−シクロロ−４−メチル−フェニル、２，
    ４−シクロロ−６−メチル−フェニル、２，４−ジメチ
    ル−６−クロロ−フェニル、２，６−ジメチル−４−ク
    ロロ−フェニルからなる群より選ばれた置換２−（フェ
    ニルアミノ）−１，３ジアザシクロペンテン−（２）、
    およびこれらの薬学上許容し得る酸付加塩から選ばれる
    特許請求の範囲第（１３）項記載の方法。
16. （１６）Ｒ＿１およびＲ＿２が各々水素であり、Ｒ＿３
    が２，６−ジクロロ−フェニルである特許請求の範囲第
    （１５）項記載の方法。
17. （１７）置換Ｎ−（４−ピペリジニル）−Ｎ−アミドが
    式： （ａ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｆ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｇ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｈ）▲数式、化学式、表等があります▼ を有する各化合物またはこれらの薬学上許容し得る塩か
    らなる群より選ばれる特許請求の範囲第（１３）項記載
    の方法。
18. （１８）置換Ｎ−（４−ピペリジニル）−Ｎ−アミドが
    式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物またはその薬学上許容し得る塩である特許請求
    の範囲第（１７）項記載の方法。
19. （１９）置換Ｎ−（４−ピペリジニル）−Ｎ−アミドの
    麻酔有効量が約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１．０ｍｇ／
    ｋｇの範囲にある特許請求の範囲第（１３）項記載の方
    法。
20. （２０）置換Ｎ−（４−ピペリジニル）−Ｎ−アミドの
    麻酔有効量が約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約０．２０ｍｇ／
    ｋｇの範囲にある特許請求の範囲第（１９）項記載の方
    法。
21. （２１）アルファ−２アドレナリン作用薬の筋肉硬直抑
    制量が約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１．０ｍｇ／ｋｇの
    範囲にある特許請求の範囲第（１３）項記載の方法。
22. （２２）アルファ−２アドレナリン作用薬の筋肉硬直抑
    制量が約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約０．０２０ｍｇ／ｋ
    ｇの範囲にある特許請求の範囲第（２１）項記載の方法
    。
23. （２３）前記組成物が、 （ａ）麻酔有効量の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物またはその薬学上許容し得る塩； （ｂ）筋肉硬直抑制有効量の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物またはその薬学上許容し得る酸付加塩；および （ｃ）薬学上許容し得る担体； とから本質的になる特許請求の範囲第（１３）項の方法
    。
24. （２４）麻酔有効量が約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１．
    ０ｍｇ／ｋｇであり、筋肉硬直抑制量が約０．００１〜
    約１．０ｍｇ／ｋｇである特許請求の範囲第（２３）項
    記載の方法。
25. （２５）前記組成物を静脈注射により温血動物に投与す
    る特許請求の範囲第（２４）項記載の方法。