TR201802766T4 - Alfa adrenerjik kaynaklı rahatsızlıkların tedavisi için bileşik. - Google Patents

Alfa adrenerjik kaynaklı rahatsızlıkların tedavisi için bileşik. Download PDF

Info

Publication number
TR201802766T4
TR201802766T4 TR2018/02766T TR201802766T TR201802766T4 TR 201802766 T4 TR201802766 T4 TR 201802766T4 TR 2018/02766 T TR2018/02766 T TR 2018/02766T TR 201802766 T TR201802766 T TR 201802766T TR 201802766 T4 TR201802766 T4 TR 201802766T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
dihydro
amine
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
Prior art date
Application number
TR2018/02766T
Other languages
English (en)
Inventor
K Fang Wenkui
X Nguyen Phong
Chow Ken
M Heidelbaugh Todd
G Gomez Dario
E Garst Michael
C Sinha Santosh
W Gil Daniel
E Donello John
Original Assignee
Allergan Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Allergan Inc filed Critical Allergan Inc
Publication of TR201802766T4 publication Critical patent/TR201802766T4/tr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4168—1,3-Diazoles having a nitrogen attached in position 2, e.g. clonidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

Mevcut buluş, formül ile temsil edilen bir bileşik veya buna ait bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu veya devingen eşizini temin etmektedir: burada R1 ve R2, bağımsız olarak halojen ve C1-4 halojen alkil arasından seçilmektedir. Söz konusu bileşik, ağrı gibi alfa adrenerjik aracılı rahatsızlıkların tedavi edilmesi bakımından kullanışlıdır.

Description

TEKNIK ALAN Mevcut bulus, agrgibi a-adrenerjik reseptör modülasyonu ile iliskili rahatslZlEarI tedavisinde kullanllüiaya yönelik bilesikler ile ilgilidir. ÖNCEKI TEKNIK Klinik agrünosiseptif ve nöropatik agrilârüapsamaktadlîl Her türde agrühasar alanIa ve bitisikteki normal dokuda bulunan aslEBhyarIIIJKl ile karakterize edilmektedir. Nosiseptif agrl:l genellikle süre bakan sIlEIland Wakta ve mevcut opioid terapiye iyi bir sekilde karsIJJE vermekte iken nöropatik agrÇlçogu zaman ampütasyonun takip ettigi örnek olarak "hayalet agrII' kaniEIEl olarak tetikleme olaylZl iyilestirildikten sonra uzun süre devamIHJKl gösterebilmektedir. Kronik nöropatik agrljlgibi kronik agrBendromlarüameliyat, kompresyon yaralanmasüleya travma, enfeksiyöz ajan, toksik ilaç, inflamatuar bozukluk veya diyabet ya da iskemi gibi metabolik bir hastalllZIarEliçeren çesitli travmalardan herhangi biri tarafIan tetiklenmektedir.
Ne yazili] ki, kronik nöropatik agrügibi kronik agrEgenellikle mevcut ilaç tedavisine karsEI dirençlidir. DahasÇl mevcut tedavilerin bilissel degisiklikler, sedasyon, mide bulantlîElve narkotik ilaçlar olmasljwalinde bagIiIHJEl gibi ciddi yan etkileri bulunmaktadlEl Nöropatik ve diger kronik agrilârdan muzdarip olan birçok hasta, yasllZHBveya mevcut aneljezik terapi ile iliskili yan etkilere karsi toleranslar- s-ndßn tllîbi rahatslZIlElar yasamaktadE Tolere edilemeyen yan etkiler olmaks- nöropatik agrII iyilestirilmesinde mevcut terapinin yetersizligi, kronik agrßeken kisilerin depresyon ve intihar egilimlerini ortaya koymaktadlB Mevcut aneljeziklere alternatif olarak solunum depresyonu etkileri ve bagUIlEI potansiyeli barlEtllünayan (12 adrenerjik agonistler, gelistirilmektedir. Bu tür ilaçlar, spinal olarak uygulandEarlEUa faydallîlaneljezik maddelerdir. Bununla birlikte a-adrenerjik agonistlerin istenmeyen farmakolojik özellikleri, spesifik olarak sedasyon ve hipotansiyon, oral olarak veya diger periferal uygulama yollarD ile uygulandlklaria bu ilaçlar. yararllIlKlar- s-ndlElnaktadlB DolaylgMa oral veya diger periferal uygulama yollarEile uygulanabilen ve bu türde sedasyon ve hipotansiyon gibi istenmeyen yan etkileri taslayan etkili aneljezik maddelere yönelik bir ihtiyaç söz konusudur. Mevcut bulus, bu ihtiyacEkarsllâmakta ve aynEl zamanda ilgili avantajlarßaglamaktadß AyrIEia burada simdiye kadar agrllârIElkontrol ait. almak Için günlük olarak hayatlîboyunca ilaç kullanmlgl olan kronik agr-n mustarip olan kisiler için yeni terapiler de temin edilmektedir. Ne yalel ki tri-siklik antidepresanlar, anti-nöbet ilaçlarElve lokal anestezik enjeksiyonlar gibi kronik nöropatik agrüla yönelik mevcut tedaviler sadece geçici olarak ve çesitli derecelere kadar semptomlarEhafifletmektedir. Hiçbir mevcut tedavi, duyarlllâstiîllîhig agrlîlzlurumunu tersine çevirmemekte veya nöropatik agrlîgibi agrllârEtedavi etmemektedir. Örnegin ayda bir veya birkaç kez uygulanabilen ve birkaç hafta veya ay boyunca analjezik etkinligi sürdüren etkin ilaçlar günümüzde mevcut degildir. DolayElîLla kronik agrilârdan uzun süreli kurtulma saglayan yeni yöntemlere yönelik bir ihtiyaç bulunmaktadIE Mevcut bulus, bu ihtiyacEkarsliâmakta ve aynüamanda ilgili avantajlarßaglamaktadlü motor bozukluklarIa tedavisine yöenlik (128 adrenerjik agonistleri açiElamaktadE Burada (123 agonistler, N-(2,3-diklorobenziI)-4,5-dihidro-1H-imidazoI-2-amin içermektedir.
BULUSUN KISA AÇIKLAMASI Mevcut bulusun bir yönü; bir memelide; hipertansiyon, konjestif kalp yetmezligi, astIi, depresyon, glokom hastalgiüartmiglgöz içi baleç, iskemik nöropati, optik nöropati, agrÇlbir retinal dejeneratif durum, felç, bir kognitif defisit, bir nöropsikiyatrik rahatsIZlKl uyusturucu bagIiIHJgiÇlmadde bagnIHIgJÇlgeri çekilme semptomlarÇlobsesif-kompuIsif bozukluk, obezite, insülin direnci, strese-baglEirahatslîllEi diyare, diyürez, burun tlEianiEllglü dikkat eksikligi bozuklugu, psikoz, anksiyete, otoimmün hastalllZIar, Crohn's hastaliglü gastrit ve nörodejeneratif hastalllZIar arasIEhlan seçilen bir rahatslîl[giI ya da hastaliglE tedavisinde yönelik bir yöntem dahilinde kullan ilîhak üzere asag-ki formül ile temsil edilen bir bilesik ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu veya devingen esizidir: burada R1 ve R2, her biri bagIislZ olarak halojen ve C1-.. halojenlenmis alkil arasIan seçilmektedir.
Bir yapllând Ünada rahatsEllKIveya hastalllZlagrIlE Bir yapllândünada bilesik, N-(2-klor0-3-floro-benziI)-4,5-dihidr0-1H-imidazoI-Z-amindir. Baska bir yapüândlElnada bilesik, N-(2-fl0r0-3-triflorometil-benzil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-Z-amindir.
Baska bir yapllândlîilnada bilesik, N-(3-kl0ro-2-floro-benzil)-4,5-dihidro-1H-imidazoI-2- amindir. Baska bir yapllândünada bilesik, N-(2,3-dikl0ro-benziI)-4,5-dihidro-1H-imidazoI-2- amindir. Baska bir yapllândlElnada bilesik, N-(2-kl0ro-3-bromo-benziI)-4,S-dihidro-lH-imidazol- 2-amindir. Baska bir yapllândlünada bilesik, N-(2-br0mo-3-klor0-benzil)-4,5-dihidr0-1H- imidazol-Z-amindir.
SEKILLERIN KISA AÇIKLAMASI Sekil 1; 30 pg/kg, 100 ug/kg veya 300 ug/kg olarak belirlenen miktarlarda Chung modeli sünlarda N-(2,3-diklorobenziI)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-aminin tekli oral dozlar- periferal aneljezik etkilerini göstermektedir. intraperitoneal enjeksiyonundan sonra 30 dakikallß sedatif etkileri (toplam aktivite miktarDJ göstermektedir.
TERIMLERIN TANIMLAMALARI Halojen: Burada kullanIIgElüzere "halojen" terimi, florin, klor, bromin ve iyodin içeren elementlerin periyodik cetvelinde kolon VIIA içerisinde bulunan bir ikameye refere etmektedir.
Devingen esiz: Burada kullanI[g]l:üzere "devingen esiz" terimi, bitisik tek ve çift baglar arasIaki protonlarI migrasyonlar. refere etmektedir. Devingen esizlestirme prosesi, tersine çevrilebilir prosestir. Burada açlklanan bilesikler, asaglöhki devingen esizlestirme islemine tabi tutulabilmektedir: BULUSUN AYRINTILI AÇIKLAMASI ve farmasötik yöntemler ile karakterize edilmistir. Bu a-reseptörler, fizyolojik tepkilere neden olabilmektedir. Burada açllZlanan adrenerjik modülatörler, (123 ve/veya (izc reseptörlerinin birini ya da her ikisini aktive etmekte ve faydalElierapötik etkilere sahiptir.
Bulusa ait bilesikleruzß ve/veya (izc aktivasyonu ile hafifletilen yukari açlElanan rahatslîlilîlarl ve hastaliklar tedavisi bakIiIan faydaIIlEl Basvuru sahipleri; bulusa ait bilesiklerin, 023 ve azc reseptörleri ile yayglEl olarak görülen sedasyon veya kardiyovasküler depresyon gibi minimum istenmeyen yan etkiler ile birlikte özellikle kronik agrülnodellerinde yüksek derecede etkili aneljezikler olarak etki etmektedir.
Bilesikler, farmasötik olarak etkili dozajlarda uygulanabilmektedir. Bu tür dozajlar, istenen terapötik etkinin elde edilmesi için minimum dozdur; kronik agrEltedavisinde bu miktar, agrlEilan kaynaklanan rahatslîlila hissinin yaklasllZJ olarak tolere edilebilir seviyelere düsürülmesi gereken miktarda olacaktlEl Genel olarak bu tür dozlar, 1 ila 1000 mg/gün arallgEda, daha teri ila 500 mg/gün arallgJEUa olacaktlü Bununla birlikte herhangi bir verilen durumda uygulanacak olan bilesigin gerçek miktarElagr- siddeti, hastanIyasEle ag El]g]31astanlgenel fiziksel rahatslîll[gl:lagr- nedeni ve uygulama yolu gibi ilgili durumlar. dikkate allîilnasüle bir hekim tarafIan belirlenecektir.
Bilesikler, bir memelide, özellikle bir insanda agrEtedavisinde faydalIlEI Tercihen, hasta; bulusa ait bilesigi bir tablet, likit, kapsül, toz ve benzeri gibi herhangi bir kabul edilebilir formda oral olarak alacaktlEl Bununla birlikte diger uygulama yollarÇlhasta mide bulant-an mustarip olmasElhalinde özellikle istenmekte veya gerekmektedir. S-ma olmamakla birlikte bu diger uygulama yollarlîl transdermal, parenteral, subkütanöz, intranazal, intratekal, intramüsküler, intravenöz ve intrarektal kullanIi modlar-çerebilmektedir. Buna ek olarak formülasyonlar, belirli bir süre boyunca aktif bilesigin salIIiIElgeciktirecek veya tedavi boyunca belli bir sürede salIn ilaç miktarIEldikkatli bir sekilde kontrol edecek sekilde tasarlanabilmektedir.
Bulusa ait bilesikler, farmasötik olarak kabul edilebilir bir yardIiclIinadde ile birlikte terapötik bilesimlerde bulunabilmektedir. Bunun gibi bir yardIicünadde, bir tasma da bir seyreltici madde olabilmektedir; bunlar genellikle aktif bilesik ile karlSIlElilEnakta ya da aktif bilesigin seyreltilmesi veya eklenmesi için verilmektedir. Bir seyreltici olmasüiialinde taslîlHJaktif bilesik için bir yardlclîlmadde veya vehikül görevi gören katlZI yarlZlkatElveya slîElbir madde olabilmektedir. Ayrü formülasyonlar; ElatElEaddeleri, emülsiyonlastüna maddelerini, koruyucu maddeleri, tatlandlElEljlnaddeleri ve/veya aroma maddelerini içerebilmektedir. Bir oftalmik veya infüzyon biçiminde oldugu gibi kullanllîhasljlurumunda formülasyon, genellikle formülasyonun ozmotik baletIßtkileyecek sekilde bir veya daha fazla tuz içerecektir.
Bulusa ait bilesikler, agrIEl, özellikle de kronik agrII tedavisinde etkilidir. Yukarlöh belirtildigi gibi bilesikler, genellikle istenilen verilme sekli ile tutarIElbir biçimde formüle edilecektir.
Memeli; örnegin bir primat, at, inek, köpek veya kedi gibi bir insan veya baska bir memeli gibi agrlîyasayabilen herhangi bir memeli olabilmektedir.
Bulusa ait bilesikler hem akut hem de kronik agrMZiIe s-ylîlîblmayan örnekler olarak, nöropatik, viseral veya inflamatuar kökenli agri] tedavisinde kullanliâbilmektedir. Belirli yapllândlîilnalarda agrlîlnöropatik agrlîlviseral agrlîlameliyat sonrasügrlîlkanser veya kanser tedavisinden kaynaklanan agrüve inflamatuar agrlßrasIan seçilmektedir. agrlZl terimi; bir kesik, ezilme, yanma gibi yaralanma ile veya biberdeki aktif madde olan kapsaisine maruz kalma durumuna baglßlarak yasanan gibi kimyasal uyarllüia ile olusan ani, genellikle yüksek esik agrlîlîlanlam. gelmektedir. Burada kullanI[gEÜzere "kronik agrlü terimi; akut agrEtllglEtlaki diger agrllâr anlam. gelmekte ve sIlElhma olmamakla birlikte nöropatik agrüviseral agrüinflamatuar agrÇlbas agrlgükas agrlglîl/e refere edilen agrüâlrl] içermektedir. Kronik agr- nispeten uzun süreli, örnegin birkaç ylljoldugu ve sürekli veya aralilîlüildugu anlasilBwaktadE Aksi belirtilmez ise bir bilesige yapuân referanleI, bilesikleri, farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarÇldevingen esizleri, alternatif katEformlarÇlkovalent olmayan kompleksleri ve belirtilen yapEya da kimyasal ada ait kimyasal olusumunun kombinasyonlarIEiçerecegi genel olarak anlaslßial- Bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuz, bir hayvan ya da insana uygulamak üzere uygun olan ana bilesigin herhangi bir tuzudur. AyrlEla bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuz, bir asidin, diger tuzun veya asit ya da tuza dönüstürülen bir ön ilacI uygulanmasi. sonu olarak in Viva formda olabilen herhangi bir tuza refere etmektedir. Bir tuz, bilesigin, bir veya daha fazla uygun karsülyon ile birlesik olan konjuge asit veya baz gibi bir veya daha fazla iyonik formunu içermektedir. Tuzlar; bir veya daha fazla protondan arIIElliigasitli gruplar (örnegin, karboksilik asit / karboksilat), bir veya daha fazla protonlu bazik gruplar (örnegin, amin / amonyum) veya her ikisinden (örnegin zwitterionlar), olusturabilmekte veya bunlardan olusabilmektedir.
Devingen esizler birbirleriyle hElElbir sekilde denge Içinde olan izomerlerdir. Örnegin, devingen esizler, bir proton, hidrojen atomu veya hidrid iyonu iletimiyle iIiskilendirilebilmektedir. Yukari açllZlanan bilesikler ile lellHbnmasüjüsünülmemekle birlikte yukarlöhki bilesiklerin çesitli devingen esizler olabilmektedir. Örnek olarak, leIEllama amacEI olmaks- asagi gösterildigi gibi 4,5-dihidr00ksazol ve bitisik azot arasIa devingen esizlerin bulunmasünümkündür. sik/g:: &2:? $ &ÄÖ Bilesik, örnek olarak sIlEIlama olmamakla birlikte enol, keto, Iaktamin, amid, imidik asit, amin ve imin gruplarIEiçerdiginde diger devingen esizlerin olmasÜnümkündür. Devingen esizler; genellikle çift baglEl, iki bag uzunlugu arasIda rezonant olarak paylasllglElbir denge durumuna ulasmaktadlEI Stereokimya aç[lZÇa ve belirgin bir sekilde açlKlanmadlgElsürece bir yapi. olasElher stereoizomerin saf veya mümkün olan herhangi bir karlglmügerdigi düsünülür.
Alternatif katElformIar, burada aç[lZIanan prosedürlerin uygulanmasIan kaynaklanabilecek formlardan farklElkatlZlformlardlEl Örnek olarak, alternatif katElformlar; polimorflar, farklEl türlerdekî amorf katEiiormlar, camlar ve benzerleri olabilmektedir.
Kovalent olmayan kompleksler, bilesik ve bilesik ile ilave kimyasal madde türleri arasIEUa bir kovalent bag etkilesimi içermeyen bir veya daha fazla ilave kimyasal madde türü arasIda olusabilen komplekslerdir. Bilesik ve ilave kimyasal madde türleri arasIa belirli bir orana sahip olabilirler veya olmayabilirler. Örnekler; solvatlarD hidratlarü yük aktarI kompleksleri ve benzerini içerebilmektedir.
Asaglâbki örnekler, burada açüZlanmakta olan bilesikleri olusturmaya yönelik sentezleme yöntemlerini temin etmektedir. Teknikte uzman bir kisi; bu örneklerin, teknikte uzman kisinin burada açiElana bilesikleri sentezleyebilmesini mümkün kilâbildigini anlayacaktlEi Jenerik Reaksiyon 1 M0 aminasyon ./\/\NH.. x `â ` \ I“. :I Formül 10 Formül 11 Baglanma Formül 12 Yukarlâbki sema A içerisinde Formül 11, ya ticari olarak mevcuttur ya da Formül 10'dan farkIEl indirgeyici aminasyon yöntemi ile sentezlenebilmektedir. Bu yöntemlerden biri, David J. H. ve Formül 12'nin elde edilmesi için ikinci konumda uygun bir ayrllIha grubuna sahip olan imidazolin ile Formül 11'in baglanmas- Ayr[l31a grubu, metiltiyol (R=(O)COMe) veya sülfürik asit (R=H) olabilmektedir. Ayrlîla teknikte tecrübe sahibi olan kisiler tarafIan bilinen diger bilinen baglama prosedürleri ve teknikte uzman kisiler taraflEdan bilinen bilinen prosedürlerin modifikasyonlarlîla mevcuttur.
R2 1) Estere R2 l \ OH dönüstürme OH / 2) Indirgeme Formül 13 Formül 14 i i dönüstürme . l Denitrojenasyon R2 /\ › vw& .___ l i NJ Formül 11 Formul 15 Sema B içerisinde baska bir yöntem, tamam ticari olarak mevcut olan ikame edilmis benzoik asit, ikame edilmis ester veya ikame edilmis benzil alkolden Formül 11'in sentezlenmesine yönelik olarak gösterilmektedir. Formül 13, reaktifler olarak Iityum alüminyum hidrit (LAH) veya boran ile Formül 14'e indirgenebilen bir ester haline dönüstürülmüstür. Alkolün, Formül 14'ün azite, Formül 15'e dönüstürülmesi, tek adlda difenilfosforil azit ile Mitsunobu reaksiyonu gibi yöntemler ya da alkolün azit anyonu ile degistirilebilen iyi bir ayrliîha grubuna dönüstürülmesi ile gerçeklestirilebilmektedir. Azitin amine denitrojenasyonu, trifenil fosfin gibi bir fosfin ile gerçeklestirilmistir. Müteakip temel hidroliz, amin için ara maddeyi serbest blîa'ekmlgtlîl Burada tarif edilen bilesikler, teknikte tecrübe sahibi kisiler tarafIan bilinen diger yöntemler ile sentezlenebilmektedir.
N-(2-kloro-3-floro-benzil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-aminin sentezlenmesi 1`i \/ 1* S* I 11 i/ l , 0 H l ; H 2-; LAH Slîölülnaz Tüp Burada içerisindeki 1 numara (1,00 g; 38 Medical Systems, Inc. taraf-an ticari olarak elde edilebilir) 0°C'de slElEga araclElglîla 1,0M lityum bis(trimetiIsiIiI)-amitin 8,50 mL'sine ilave edilmistir. Elde edilen çözelti, 0°C'de 3 saat boyunca karlstlîllîhlstEl 1,0M LAH 8,50 mL'si, slElEga araclüglýla ilave edilmistir. Üç saat sonra reaksiyon karlglmü dikkatli bir sekilde klîllüilgl buz üzerine dökülmüstür.
Amonyum klorür (aq) ve Rochelle's tuzu (aq), bu karma ilave edilmistir. Sulu katman, 200 mL kloroform/izopropanol (3:1) ile Üç kez ekstrakte edilmistir. Havuzlanmlgl organik katman, magnezyum sülfattan kurutulmustur. KarElînl fîltrelenmis, solventler ve (2-kloro-3- florofenil)metanamin 2 elde edecek sekilde vakum aItIa giderilmistir. Ürünün ag lElliglÇlO,92 9 olarak belirlenmistir.
Bir slîdlElnaz tüp içerisinde metanamin edilebilir), 90°C'de 16 saat boyunca EJIIIIhlStIE Daha sonra reaksiyon karlglmüoda lelaklglEla kadar sogutulmustur. ArdIan etanol, vakum altIa giderilmistir. Geriye kalan kallEtÇlsulu sodyum bikarbonat çözelti ile bazik hale getirilmis ve pH, ZM sodyum hidroksit ile yaklasllZJ olarak 10'a ayarlanmlgtlü Sulu katman, ile üç kez ekstrakte edilmistir. HavuzlanmlSl organik katman, magnezyum sülfattan kurutulmus ve ardIan karlglînl, kurutulmustur. Amino-modifiyeli silika jel, filtrata ilave edilmis ve solventler, vakum altIa giderilmistir. Arma islemi, bir sarEkatÜnadde olarak amino-modfiyeli silika jel imidazol-Z-amin 3 üzerinde kromatografisi ile gerçeklestirilmistir. 1H NMR (, 3.48 (5, Ayrlîia asaglki bilesikler, Örnek Z'ye göre de hazlîllanabilmektedir.
N-(2-floro-3-triflor0metiI-benzil)-: (5, 4H).
N-(3-bromo-2-metoksi-benzil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-amin (referans bilesik) sentezi *i t N: '__4. v \/--:-g /\NH DBU, Tolüen i _ TbFHzo :"1) ` ' 9 7 -N` _x 8 norm. MeOH l J Burada içerisindeki ,0 9 3-bromo-2-metoksi-benzoik asit 4 çözeltisine ilave edilmistir. Elde edilen çözelti, gece boyunca geri aklgl için -ilStlEl Çözelti, oda lelakllgEla kadar sogutulmus ve sodyum bikarbonat ile pH 7'ye kadar söndürülmüstür. Sulu katman, etil asetat ile birkaç kez ekstrakte edilmistir. Birlestirilmis organik ekstraktlar, tuzlu su ile yllZlanmlSl ve ardIan sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Elde edilen karlglm filtrelenmistir. Solventler, 5,3 9 3-bromo-2- metoksi-benzoik asit metil ester 5 elde etmek için indirgenmis baslik; altlEkja buharlastßlßîgtß Burada 2,4 9 lityum borhidrür (LiBH4), O°C'de içerisindeki 5,3 9 3-bromo-2- metoksi-benzoik asit 5 çözeltisine ilave edilmistir. 5 dakika boyunca karlSt-llîtan sonra 5 mL metanol ilave edilmistir. ArdIan reaksiyon karlgEnlÇloda sEbkllgl- kadar Elülîhlgve 2,5 saat boyunca bu noktada bekletilmistir. Daha sonra 2,4 9 ek Iityum borhidrür ilave edilmistir.
Reaksiyon karlglînlüalüminyum klorür ile söndürülmüstür. Standart sulu hazlîllama isleminden ve silika jel kolon arIElÜIan (hekzan/etil asetat 2:1) sonra 4,0 9 3-brom0-2-met0ksi-fenil- metanol 6 elde edilmistir. içerisindeki 4,0 9 3-br0mo-2-metoksi-fenil-metanol 6'ya ilave edilmistir. Karlglîili gece boyunca oda slîaklgia karlgtlEllBilStB Reaksiyon karElElü sulu alüminyum klorür ile söndürülmüstür. Sulu katman, etil asetatfl' HF ile ekstrakte edilmistir. Havuzlanmlg organik ekstraktlar, tuzlu su ile yuzanmlgl ve ardIan magnezyum sülfat üzerinde kurutulmustur.
Karlglül filtrelenmistir. Solventler, vakum altia giderilmistir. Kal[EtEll-azidometiI-3-bromo-2- metoksi-benzen 7 elde edecek sekilde silika jel üzerinde kromatografi ile arlElIIhlgIlE Bu noktada , 100 mL THF ve 10 mL su içerisindeki 1-azidometiI-3-bromo-Z-metoksi-benzen 7 çözeltisine ilave edilmistir.
Karisim, oda slîakllglîida gece boyunca karEtlElIBNStlE Reaksiyon karlglmüsulu konsantre hidroklorür ile söndürülmüstür. Standard asit/bazlEtsulu hazlîllama isleminden sonra 3,9 9 ham 3-bromo-2-metoksi-benzilamin 8 elde edilmistir (iki adIidan sonra). benzilamin 8 ve 3,1 9 metil 2-(metiltiyo)-4,5-dihidro-1H-imidazol-l-karboksilat çözeltisine ilave edilmistir. Elde edilen çözelti, nazik bir sekilde geri aklgliçin lgl ve gece boyunca geri aklgla tabi tutulmustur. Çözelti, oda slîiakllgll kadar sogutulmus, sodyum hidroksit ile söndürülmüs ve etil asetat ile söndürülmüstür. Birlestirilmis organik ekstraktlar, tuzlu su ile yKanmlgl ve ardIan magnezyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Daha sonra karlSIEJl filtrelenmistir. Solventler, vakum altIa giderilmistir. Geriye kalan kallEtü (3-br0mo-2- metoksi-benziI-4,5-dihidro-1H-imidazoI-2-il) 9 elde edecek sekilde silika jel (diklorometan içerisinde %10 doymus amonyak metanol) üzerinde kromatografi ile arlElIhStE 1H NMR (, 6.80 (d, J=9 Hz, Bulusa ait asag-ki bilesik, Örnek 3'e ait yöntem kullanHârak hazlîlbnabilmektedir.
N-(2,3-diklorobenziI)-4,5-dihidro-1H-imidazoI-z-aminin sentezlenmesi ci (li) N ci ?JA ci \ H°_îî_ . 2 0 ya l H H Sizdirmaz Tüp , Bir slîljlîilnaz tüp Içerisinde içerisindeki 5,32 9 (2,3- boyunca .ilgtlü Daha sonra reaksiyon karElînllÇJ oda slîlakllglüb kadar sogutulmustur.
ArdIan etanol, vakum altIa giderilmistir. Geriye kalan kallEtDsulu sodyum bikarbonat çözelti ile bazik hale getirilmis ve pH, ZM sodyum hidroksit ile yaklasllZlolarak 10'a ayarlanmlStlEl Sulu katman, ile üç kez ekstrakte edilmistir. Havuzlanmlgl organik katman, magnezyum sülfattan kurutulmus ve ardIan karlglül, kurutulmustur. Filtrat, bir sarlîkatünadde olarak 3,99 9 Bilesik 11'i elde edecek sekilde amino-modifiyeli silika jele (diklorometan içerisindeki %4-5 metanol) ilave edilmistir. 1H NMR (, 7.26 (t, J=7.8 Biyolojik Intrensek Aktivite Verisi Burada açlKlanan bazübilesikler, Reseptör Seçimi ve Aplikasyon Teknolojisi (Receptor Selection and Amplification-RSAT) deneyi kullanüârak a-adrenerjik aktivite bakIiIan test reseptörleri tek bas. eksprese eden hücreler, çesitli bilesikler ile inkübe edilmis ve bir reseptör-aracHJIIbüyüme tepkisi ölçülmüstür. Bilesigin aktivitesi, standart tam agoniste klýhslandiglitla bagllîletkinligi olarak belirtilmektedir. Burada açlKlanan bilesikler, (125 ve/veya orzc reseptörlerini aktive etmektedir.
Bilesik an 1123 özc Biyolojik Intrensek Aktivite Verisi N-(2,3-dikl0robenziI)-4,5-dihidro-1 H-imidazoI-Z-aminin çesitli konsantrasyonlarÇlChung modeli slglanlar- uygulanmlSILEI Kronik agrEKözeIIikle periferal nöropati) için 1992 tarihli Kim ve Chung'a ait, Pain 150, basllKIElçallgnaya ait bir model, deney hayvanlarIa bir tarafta L5 (ve istege baglEblarak L6) spinal sinirlerin cerrahi Iigasyonunu içermektedir. Ameliyattan Iyilesen slglanlar aglBllEl kazanmakta ve normal farelerin aktivitesine benzer düzeyde bir genel aktivite gösterirler. Bununla birlikte, bu süanlar, ayak anormallikleri gelistirmektedir; burada, arka pençe orta derecede bükülmüs ve ayak parmaklarEbir arada tutulmustur. Daha önemlisi cerrahi müdahale uygulanan taraftaki arka ayaglTil; cerrahiden sonraki yaklasilZ] 1 hafta içerisinde bir dokunma hissinin üretilecegi sekilde alt sIlEl mekanik uyarlîllârdan agrlýa karslîlîiassas olacagügörülmektedir. Normalde agrlglîi dokunmaya olan bu duyarligla "dokunsal alodini" adEverilmektedir ve en az iki ay sürmektedir. Yanilîl uyarilB1adan kaçmak için etkilenen arka ayagI kaldlElBiaslt-iüpatinin yalanmas-/e birkaç saniye boyunca havada tasiEtnas-içermektedir. Bu yanEIhrdan hiçbiri normal olarak kontrol grubunda görülmez.
Sit-;anlar ameliyattan önce anestezi ait. allîiinlStE Cerrahi alan tlßslanüve betadin veya Novacaine ile hazlEIbniB Insizyon torasik vertebra XIII'den sakruma dogru asagEldogru yapilüiaktadlEI Kas dokusu spinal omurdan (sol taraf) L4 - 52 seviyelerinden ayrilüiaktadlîl L6 omuru yerine konulmakta ve ters proses, L4 - L6 omurilik sinirlerini ortaya çilZlarmak için küçük bir ronjur ile dikkatli bir sekilde çiElarllßîaktadlEl L5 ve L6 omurilik sinirleri izole edilmekte ve 6-0 ipek ipligi ile silîlaa baglanmaktadB AynEl prosedür sag tarafta bir kontrol olarak gerçeklestirilmektedir, ancak spinal sinirlerin ligasyonu uygulanmamaktadE Tam bir hemostaz dogrulanmakta ve daha sonra yaralar dikilmektedir. Kesilen bölgeye az miktarda antibiyotik merhem uygulanmakta ve slglan, bir kontrollü Elâlîbklilzllambasültia iyilesme plastik kafesine transfer edilmektedir. Deney günüde cerrahi müdahaleden yedi gün sonra tipik olarak her test grubu için altßlgna intraperitoneal (i.p.) enjeksiyon veya oral besleme araciIJglîla ilaçlar verilmektedir. Intraperitoneal enjeksiyon için bilesikler, cl H20 içerisinde formüle edilmekte ve bir 18-gavaj kullanilârak 1 mI/kg vücut hacmi baknlEijan özofagus yoluyla mideye yavas bir sekilde sokulan 3 inçlik gavaj ignesi ile verilmistir.
Dokunsal alodini, iIacI uygulanmasIan önce ve 30 dakika sonra sertlik bakIlEtlan artan farkIHJKlara sahip ince k[[l]ar kümesi olan von Frey tüyleri kullanIJErak ölçülmektedir. Slglanlar, ligara tabanIEbir plastik kafes içine yerlestirilmekte ve yaklasilîl 30 dakika boyunca ortama allginas. izin verilmektedir. Burada von Frey tüyleri, dik olarak @ara yoluyla az bükülmesi ve 6 ila 8 saniye boyunca kaldßlB'ias-aglayacak ölçüdeki yeterli kuwet ile sünlarl arka ayaklar- orta plantar bölgesine uygulanmaktadlî.] Uygulanan kuwet, 0,41 ila 15,1 gram araliglIa hesaplanmlgtlEl Pati sert bir sekilde çekilir ise bu pozitif yaniü olarak kabul edilmektedir. Normal bir hayvan bu aralithaki uyarilâra yaniElvermeyecektir, ancak cerrahi olarak baglanmlglbir pati 1 ila 2 gram tüye yanlîlolarak geri çekilecektir. Burada referans olarak ekli bulunan Dixon, W.J., Ann. tarafIan hazlElbnan Rev. Pharmacol. Toxicol. 20:441-462 (1980) isimli çallgmada açUZlanan yöntem kullanilârak %50 pati geri çekilme esik degeri belirlenmektedir. Sonraki ilaç esik degeri, ön-ilaç esik degeri ile karsilâstlîilîhakta ve dokunma hassasiyetinin yüzde tersinmesi, 15,1 graml[lZI bir normal esik degerine dayalEiolarak hesaplanmaktadlEl Tablo 2, 30 iJg/kg, 100 ug/kg veya 300 ug/kg'IiKldozIardaki tepe noktasljlallodini tersinimini göstermektedir.
Doz Tepe noktasülodini tersinimi (Oral, 30 dakika) 300 ug/kg %84 +/- %7,5 100 tig/kg %68 +/- %12,7 ug/kg %28 +/- %9,7 Tablo 2'de gösterildigi üzere 30 ug/kg oral dozaj, %28 alodini tersinimi sunmaktadiîl Aneljezik etkisi, yaklas 30 dakika içerisinde hiîlEbir sekilde görülmektedir. Sekil 1, yaklasilîi 120 dakikada referans degerine dogru bir sabit azalmath'iüteakiben 30 dakikada bir tepe noktasülüzde alodini tersinimini göstermektedir.
In Viva Aktivite Verileri Veriler, intraperitoneal olarak (IP) N-(2,3-diklorobenzil)-4,5-dihidro-1H-imidazoI-2-amin uygulanan yabani tür slÇlanIardan elde edilmistir. Slganlar, altigiarllîigruplara dagiEilBilgl ve maddenin uygulanmasi ait sedatif etkilerin degerlendirilmesi amaciyla 1 mg/kg ya da 10 mg/kg'liiZi dozalarda N-(2,3-dikl0robenziI)-4,5-dihidro-1H-imidazoI-Z-amin uygulanmlgtlEI Hem Sekil Z'den hem de Tablo 3'ten görülebildigi üzere 10 mg/kg, dozlanan slganlarda önemli sedatif etkilere sahiptir.
Doz Sedatif Etki (IP) 1 mg/kg Önemli etki yok mg/kg %23 sakinlestirme Bulusu açllZlayan baglam dahilinde (özellikle asag-ki istemlerin kapsamlEUa) kullanüân "bir", konmaz ise hem tekil hem de çogul olarak anlasllâcaktlEl Burada açlEanan yöntemlerin tamamlZIburada aksi belirtilmez ya da baglam ile açilZça ortaya konmaz ise herhangi bir uygun slßlama ile gerçeklestirilebilmektedir. Herhangi bir örnegin ve tüm örnekleri kullanIEya da burada kullanllân örnekleme dili (örnegin "gibi"), sadece bulus daha iyi gösterilmesine yöneliktir ve aksi istemde bulunulmaz ise bulusun kapsam. bir lellBbma getirmemektedir. Tarifname içerisinde hiçbir dil bulusun uygulanmasübaklildan esas olan herhangi bir istemde bulunulmayan eleman olarak görülmeyecektir.
Burada açllZlanan bulusa ait alternatif elementlerin veya yapllândlünalarlül gruplandlüîhalarlj sIlEIlaylElIcblarak kabul edilmeyecektir. Her grup ögesi, ayrlZblarak veya burada bulunan grubun diger üyeleri ya da diger elementler ile kombinasyon halinde refere etmekte ve istem bulunmaktadE Bir grubun bir veya daha fazla Üyesinin kolaylllZI ve/veya patent alabilirlik sebebiyle bir gruba dahil edilebilecegi veya gruptan silinebilecegi öngörülmektedir. Bunun gibi herhangi bir dahil etme veya silme meydana gelmesi halinde tarifnamenin, ekli istemlerde kullanllân tüm Markush gruba ait yazUJJItarifnameyi yerine getirerek modifiye edilmis grubu içerdigi kabul edilmektedir.
Bulusun gerçeklestirilmesi için bulus sahipleri taraflEldan bilinen en iyi yöntemleri içeren bu bulusa ait belirli yapüândlElnalar burada açlKlanmaktadlÜ Elbette burada açlKlanan yapllândIElnalar üzerinden varyasyonlar, yukarlöhki açüZIama bölümünden hareketle teknikte uzman kisiler için anlaslIJBjlE **p<0.01 vs Veliikül 40 60 80 Zaman (doz sonrasÜaki/(a) *p<0.05 i/s Vehikül DERE &33` Esma.` wmg/kyß' Vehikül

Claims (5)

  1. ISTEMLER Bir memelide; hipertansiyon, konjestif kalp yetmezligi, astl, depresyon, glokom hastal[giü artmlgl göz içi basüb, iskemik nöropati, optik nöropati, agrü bir retinal dejeneratif durum, felç, bir kognitif deûsit, bir nöropsikiyatrik rahatslîlilg uyusturucu bagIiIEIglü madde bagIiIHJglIÇI geri çekilme semptomlarü obsesif-kompulsif bozukluk, obezite, insülin direnci, strese-baglüahatslZHg diyare, diyürez, burun tlElanIEligDdikkat eksikligi bozuklugu, psikoz, anksiyete, otoimmün hastaliKIar, Crohn's hastaligÇIgastrit ve nörodejeneratif hastalllZIar arasIan seçilen bir rahatslîligll ya da hastaliglI tedavisine yönelik bir yöntem dahilinde kullanilEnak üzere asag-ki formül ile temsil edilen bir bilesik ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu veya devingen esizidir: R
  2. 2 R` JD burada R1 ve R2, baglslîl olarak halojen ve CH halojenlenmis alkil arasIan seçilmektedir. Asaglki bilesiklerden ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu veya devingen esizinden biri olan Istem 1'e göre bir bilesik ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu veya devingen esizi: N-(2-klor0-3-floro-benzil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-Z-amin, N-(2-floro-3-triflorometil-benziI)-4,5-dihid ro-1H-imidazol-2-a min, N-(2-fl0r0-3-kloroloro-benziI)-4,5-dihidro-1H-imidazoI-2-amin, N-(2,3-diklorobenzil)-4,5-dihidro-lH-imidazol-Z-amin, N-(2-kloro-3-bromo-benziI)-4,5-dihidro-1H-imidazoI-2-amin, ve N-(2-bromo-3-kloro-benziI)-4,5-dihidro-1H-imidazoI-2-amin.
  3. 3. N-(2,3-diklorobenzil)-4,5-dihidr0-1H-imidazol-Z-amin ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu veya devingen esizi olan Istem 2'ye göre bir bilesik ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu veya devingen esizi.
  4. 4. RahatsEllglEl veya hastallglül agrEbldugu bir bilesik ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu veya devingen esiz.
  5. 5. AgrIIEl, viseral agrÇI kornea! agrlZl bas agrlîl: migren, kanser agrlîüsl agrlîlglirritabl baglßak sendromu agrlglgl kas agrlgD/e diyabetik nöropati ile iliskili agrllâr arasIan seçildigi Istem 4'e göre bir bilesik ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu veya devingen esizi.
TR2018/02766T 2008-06-09 2009-06-05 Alfa adrenerjik kaynaklı rahatsızlıkların tedavisi için bileşik. TR201802766T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5983708P 2008-06-09 2008-06-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201802766T4 true TR201802766T4 (tr) 2018-03-21

Family

ID=40823137

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/02766T TR201802766T4 (tr) 2008-06-09 2009-06-05 Alfa adrenerjik kaynaklı rahatsızlıkların tedavisi için bileşik.

Country Status (15)

Country Link
US (2) US8071636B2 (tr)
EP (3) EP2932968B1 (tr)
JP (1) JP5571072B2 (tr)
CN (1) CN102099032B (tr)
AU (1) AU2009257692A1 (tr)
CA (3) CA2744929C (tr)
DK (2) DK2932968T3 (tr)
ES (2) ES2672777T3 (tr)
HK (1) HK1214132A1 (tr)
HU (1) HUE039357T2 (tr)
PL (2) PL2932968T3 (tr)
PT (2) PT2932968T (tr)
SI (1) SI2303264T1 (tr)
TR (1) TR201802766T4 (tr)
WO (1) WO2009152052A1 (tr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120083508A1 (en) * 2006-12-22 2012-04-05 Allergan, Inc. Alpha-2b receptor agonist and anticonvulsant compositions for treating chronic pain
US7902247B2 (en) * 2008-01-09 2011-03-08 Allergan, Inc. Substituted-aryl-2-phenylethyl-1H-imidazole compounds as subtype selective modulators of alpha 2B and/or alpha 2C adrenergic receptors
CN108272797B (zh) * 2010-08-16 2021-04-27 阿勒根公司 α-2B肾上腺素能受体激动剂的用途
PT3125898T (pt) 2014-03-31 2020-04-01 Scripps Research Inst Farmacóforo para indução de trail
US11186606B2 (en) 2017-10-27 2021-11-30 Shanghai Yao Yuan Biotechnology Co., Ltd. Compositions and methods of modulating the immune response by activating alpha protein kinase 1

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL6708160A (tr) * 1966-06-30 1968-01-02
DE2259160A1 (de) * 1972-12-02 1974-06-06 Boehringer Sohn Ingelheim Neue substituierte 2-phenylaminoimidazoline, deren saeureadditionssalze und verfahren zur herstellung derselben sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4256755A (en) * 1980-04-28 1981-03-17 E. I. Du Pont De Nemours & Company Method of using N-substituted dihydro-2-oxazolamines as analgesics
FR2806082B1 (fr) * 2000-03-07 2002-05-17 Adir Nouveaux composes bicycliques antagonistes des recepteurs de la vitronectine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2002089794A1 (en) * 2001-05-07 2002-11-14 Universite Catholique De Louvain Method for treating neuropathic pain and pharmaceutical preparation therefor
EP1333028A1 (en) * 2002-01-31 2003-08-06 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG 2'-Halo-3',5'-dialkoxyphen-1'-yl-imino-2-imidazolidine derivatives and the use thereof for the treatment of urinary incontinence
US7345065B2 (en) 2002-05-21 2008-03-18 Allergan, Inc. Methods and compositions for alleviating pain
MX2007014225A (es) 2005-05-19 2008-02-07 Bayer Cropscience Ag Insecticidas de derivados de heteroarilo y heterociclicos de bencilamino sustituido.
WO2008123821A1 (en) * 2007-03-01 2008-10-16 Albireo Ab 4, 5-dihydro-lh-imidazol-2-amine derivatives for use in the treatment of respiratory, cardiovascular, neurological or gastrointestinal disorders
EP2173720A2 (en) * 2007-07-02 2010-04-14 F. Hoffmann-Roche AG 2-imidazolines having a good affinity to the trace amine associated receptors (taars)
US20110160265A1 (en) * 2007-10-18 2011-06-30 Luhrs Lauren M B Method of treating motor disorders with alpha-2b adrenergic receptor agonists

Also Published As

Publication number Publication date
ES2665293T3 (es) 2018-04-25
EP2303264A1 (en) 2011-04-06
WO2009152052A1 (en) 2009-12-17
SI2303264T1 (en) 2018-08-31
CN102099032B (zh) 2014-07-09
ES2672777T3 (es) 2018-06-18
EP2377534A1 (en) 2011-10-19
PT2932968T (pt) 2018-03-13
HUE039357T2 (hu) 2018-12-28
WO2009152052A8 (en) 2010-11-11
DK2932968T3 (en) 2018-03-12
PL2932968T3 (pl) 2018-06-29
EP2303264B1 (en) 2018-04-04
CA2744929C (en) 2017-07-25
US20090306161A1 (en) 2009-12-10
US8071636B2 (en) 2011-12-06
EP2932968A1 (en) 2015-10-21
CA3133261A1 (en) 2009-12-17
HK1214132A1 (zh) 2016-07-22
CA2959793A1 (en) 2009-12-17
CN102099032A (zh) 2011-06-15
DK2303264T3 (en) 2018-05-22
JP2011522893A (ja) 2011-08-04
US20120035235A1 (en) 2012-02-09
PL2303264T3 (pl) 2018-08-31
CA2744929A1 (en) 2009-12-17
AU2009257692A1 (en) 2009-12-17
EP2932968B1 (en) 2018-01-17
JP5571072B2 (ja) 2014-08-13
PT2303264T (pt) 2018-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI314054B (en) Novel methods and compositions for alleviating pain
JPH11512438A (ja) 末梢性活性抗痛覚過敏オピエート
BRPI0615853A2 (pt) composto, composição farmaceuticamente aceitável, uso dos mesmos, e, métodos para preparar o composto e para modular um ou mais gpcrs em uma amostra biológica
TR201802766T4 (tr) Alfa adrenerjik kaynaklı rahatsızlıkların tedavisi için bileşik.
TW201240662A (en) Ester pro-drugs of [3-(1-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)-2-methylphenyl] methanol for treating retinal diseases
US20230062049A1 (en) Methods of treating alpha adrenergic mediated conditions
WO2021048129A1 (fr) Utilisation de nmn pour la prévention et/ou le traitement de la douleur et compositions correspondantes
AU777517B2 (en) Dermal anesthetic agents
WO2004089410A1 (ja) 神経因性疼痛の予防及び／または治療剤
JP2013522321A (ja) Ｈｉｖを治療するためのｃｃｒ５モジュレーター
US6545057B2 (en) Tricyclic antidepressants and their analogues as long-acting local anesthetics and analgesics
WO2020159565A1 (en) Methods of treating post-surgical pain with a thiazoline anti-hyperalgesic agent
US7074961B2 (en) Antidepressants and their analogues as long-acting local anesthetics and analgesics
JPS61191656A (ja) 抗炎症及び鎮痛活性を有する化合物及び組成物
EP1529057A2 (en) Biphalin derivatives and their analgesic applications
WO2024125645A1 (zh) 一种κ阿片受体激动剂药物组合物及其制备方法和用途
WO2020159588A1 (en) Methods of treating diabetic neuropathy with a thiazoline anti-hyperalgesic agent
US20120142601A1 (en) Modified Peptides and Uses Thereof
EP1658847A2 (en) Indane derivatives as dermal anesthetic agents
WO2001082913A2 (en) Use of benzamide derivatives for the treatment of high ocular tension and glaucoma