BRPI0615853A2 - composto, composição farmaceuticamente aceitável, uso dos mesmos, e, métodos para preparar o composto e para modular um ou mais gpcrs em uma amostra biológica - Google Patents

Abstract

COMPOSTO, COMPOSIçãO FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL, USO DOS MESMOS, E, MéTODOS PARA PREPARAR O COMPOSTO E PARA MODULAR UM OU MAIS GPCRS EM UMA AMOSTRA BIOLOGICA A presente invenção fornece uma forma de sal e composições desta, úteis como um modulador de um ou mais GPCRs e que apresentam características desejáveis para as mesmas. A presente invenção também fornece métodos para preparar a dita forma de sal, que é derivada de 8-{4.-[3- (5 -fluoro- 1 H-indol-3 -il)-propil] -piperazin- 1 -ii} -2-metil-4H-benzo [1 ,4] oxazin- 3-ona e ácido glicurónico.

Description

"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL,USO DOS MESMOS, E, MÉTODOS PARA PREPARAR O COMPOSTO EPARA MODULAR UM OU MAIS GPCRS EM UMA AMOSTRABIOLÓGICA"

REFERÊNCIA CRUZADA ÀS APLICAÇÕES RELACIONADAS

A presente invenção reivindica prioridade ao pedido de patenteprovisório dos Estados Unidos série número 60/716.167, depositado em 12 deSetembro de 2005, a totalidade do qual é, por meio disto, incorporado nestepor referência.

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção fornece formas salinas e composiçõesdestas, úteis como moduladores de um ou mais GPCRs.

FUNDAMENTO DA INVENÇÃO

A família do receptor ligado à proteína G (GPCR) é a famíliade gene mais conhecida que representa mais do que 1 % do genoma humano eque inclui uma ampla faixa de funções biológicas (incluindo vários processosautócrinos, parácrinos e endócrinos). A superfamília GPCR é também afamília de gene mais explorada pela indústria farmacêutica para odesenvolvimento de compostos terapêuticos. Os GPCRs foram categorizadosem GPCRs semelhantes a rodopsina, GPCRs semelhantes a secretina, osreceptores de cAMP, os receptores de feromônio conjugados fungicos e afamília do receptor de glutamato metabotrópico. Os próprios GPCRssemelhantes à rodopsina representam uma família de proteína muito difundidaque incluem hormônio, neurotransmissor e receptores leves, todos os quaistransduzem sinais extracelulares através de interação com proteínas (G)que ligam nucleotídeo de guanina. Embora seus ligandos de ativação variemamplamente na estrutura e caráter, as seqüências de aminoácido de GPCRssemelhantes à rodopsina são muito similares e acredita-se que adotem umaarmação estrutural comum que compreende a transmembrana 7 (TM)abrangendo a-hélices e são ligadas às proteínas G dentro da célula quedissocia-se do receptor na ligação de agonista e inicia ou inibe mecanismosque sinalizam mensageiro secundário. Ver: Lander et ai. Nature 409:860(2001); Basic and clinicai pharmacology, 8a Ed., Katzung. USA: TheMcGraw Hill Companies, Inc. (2001).

A família de GPCR semelhante à rodopsina inclui váriasclasses de receptores que são distribuídos de modo variado por todo o sistemanervoso central (CNS) e muitos sítios periféricos e implicaram em uma variedade de CNS e condições neuropsiquiátricas. Estão incluídos entre estesreceptores de dopamina ("D") e, 6 de 7 subtipos principais de receptores deserotonina (5-hidroxitriptamina, "5HT") (5HT,, 2 e 4-7 subtipos de receptorsão GPCRs enquanto os subtipos do receptor 5HT3 são canais de íon Na+ZK+ativados por ligando).

Os neurônios de dopamina no sistema nervoso central devertebrados estão envolvidos na iniciação e execução de movimento, amanutenção de estabilidade emocional e a regulagem de função pituitária. Adopamina liga-se ao sulco de ligação extracelular de proteínas G que ativa osreceptores D - os subtipos de receptor D1 e D5 ("semelhante a Di") são ligados à proteínas G estimuladoras, enquanto que os subtipos de receptor 2-4("semelhante a D2") são ligados às proteínas G inibidoras. Os receptoressemelhantes a D2 são encontrados em todo o cérebro e no músculo liso eterminações nervosas pré-sinápticas e têm um efeito inibidor naneurotransmissão quando ligado por um agonista. Especificamente, receptores D2 são abundantes e se estende, sobre vasta área no corpo estriado, sistemalímbico, tálamo, hipotálamo e glândula pituitária). A ligação de antagonistaaos receptores D2 inibem a ligação de agonista e, portanto, evita a inibição demecanismos de sinalização a jusante. Antagonistas de receptores D2 sãousados no tratamento de psicoses (por exemplo, esquizofrenia, mania,depressão psicótica e distúrbio bipolar) e mostram utilidade para sedação acurto prazo em agressão ou agitação (por exemplo, amisulprida, clozapina,haloperidol, nemonaprida, pimozida, remoxiprida, espiperona, sulpirida) epodem ser úteis para o tratamento de dependência de droga, enquanto osagonistas de receptores D2 são usados no tratamento de mal de Parkinson epara eliminar secreção de prolactina que surge de tumores da glândulapituitária (por exemplo, apomorfina, bromocriptina, diidroergotamina,piribedil, quinpirol) e para tratar síndrome das pernas inquietas (RLS; porexemplo, pramipexol, ropinirol). Ver: Basic and clinicai pharmacology, 8aEd., Katzung. USA: The McGraw Hill companies, Inc. (2001);Pharmacology, 4 Ed., Rang et ai Edinburgh, UK: Harcourt Publishers Ltd.(2001); Sedvall et ai The Lancet, 346:743-749, (1995); Hietala. The Lancet,346:1130-1131 (1995); Kemppainen et ai. EurJNeurosci., 18:149-154 (2003)5-Hidroxitriptamina é ubíqua em plantas e animais. Estarepresenta um importante neurotransmissor e hormônio local no CNS eintestino e está envolvida em uma vasta disposição de vias fisiológicas efisiopatológico. A ligação de 5-hidroxitriptamina ao sulco de ligaçãoextracelular de proteínas G que ativam os receptores 5HT - os subtipos dereceptor 5 HT, são conhecidos ser ligados à proteínas G inibidoras,considerando que os subtipos 2, 4, 6 e 7 são conhecidos ser ligados àproteínas G estimuladoras. Destes, os subtipos de receptor SHT1 (pelo menos5 são conhecido) são conhecidos ocorrer primeiramente no cérebro e vasossangüíneos cerebrais onde medeiam a inibição neural e vasoconstrição. Osagonistas específicos em receptores 5HTi são usados na terapia de enxaqueca(por exemplo, sumatriptano) e no tratamento de estresse/ansiedade (porexemplo, buspirona), enquanto os antagonistas foram recomendados notratamento de psicoses (por exemplo, espiperona, metiotepina).

Adicionalmente, a regulagem dos subtipos de receptor 5HTi implicou nadependência de droga, mal de Alzheimer, mal de Parkinson, depressão, êmesee distúrbios de alimentação. Os subtipos de receptor 5HT2 (pelo menos 3 sãoconhecidos) são encontrados em todo o SNC e em muitos sítios periféricosonde produzem efeitos de excitação neuronal e de músculo liso. Osantagonistas de receptor 5HT2 são utilizados na terapia de enxaqueca (porexemplo, metisergida) e mostraram potencial no tratamento de esclerodermiae fenômeno de Raynaud (por exemplo, cetanserina). Os receptores 5HT3 sãoconhecidos ocorrer principalmente no sistema nervoso periférico e osantagonistas são utilizados como anti-eméticos (por exemplo, ondansetron,tropisetron). Os receptores 5HT4 são encontrados no cérebro, bem como ocoração, bexiga e trato gastrintestinal (GI). No trato gastrintestinal (GI)produzem excitação neuronal e medeiam o efeito de 5HT no estímulo domovimento peristáltico. Os antagonistas do receptor 5HT4 específico sãousados para o tratamento de distúrbios GI (por exemplo, metoclopramida). 5(pelo menos 5 são conhecidos), 6 e 7 subtipos de receptor 5HT também sãoencontrados em todo o SNC e podem ser alvos potenciais para medicamentosde molécula pequena. Em particular, o subtipo do receptor 5HT7 implicou emdepressão, psicoses, mal de Parkinson, mal de Alzheimer, doença deHuntington, enxaqueca, estresse/ansiedade, distúrbios de alimentação e,êmese. Ver: Basic and clinicai pharmacology, 8a Ed., Katzung. USA: The McGraw Hill Companies, Inc. (2001); Pharmacology, 4 Ed., Rang et al.Edinburgh, UK: Harcourt Publishers Ltd. (2001); Kleven et al. EuropeanJournal of Pharmacology, 281:219-228 (1995); U.S. Pat. No. 5.162.375;Leone et al. Neuro Report, 9:2605-2608(1998); U.S. Pat. No. 4.771.053; WQ01/52855; De Vry et al. European Journal of Pharmacology, 357:1-8 (1998); Wolff et al. European Journal of Pharmacology, 340:217-220 (1997); Alfieriet al. British Journal of Câncer, 72:1013-1015 (1995); Wolff et al,Pharmacology Biochemistry and Behavior, 52:571-575 (1995); Lucot.European Journal of Pharmacology, 253:53-60 (1997); U.S. Pat. No.5.824.680; U.S. Pat. No. 4.687.772; Rasmussen et al. Annual Reports inMedicinal Chemistry, 30:1-9 (1995); WO 00/16777; U.S. Pat. No. 4.438.119;Milian, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 295:853-861 (2000); WO 93/04681; Miyamoto, et al. Current Opinion in CPNSInvestigational Drugs, 2:25 (2000); Haggerj et al. Biol. Psychiatry, 34:702(1993); Sharma et al. J. Clin. Psychopharmacol., 18:128 (1998); Lee et al. J.Clin. Psychiatry, 55:82 (1994); Fujii, et al. J. Neuropsychiatry Clin.Neurosci., 9:240 (1997); Mason et al. Eur. J. Pharmacol., 221:397 (1992);NewmanTaneredi et al. Neuropharmaeology, 35:119, (1996); Sumiyoshi et al.J. Clin. Pharmaeol., 20:386 (2000); Carli et al. Eur. J. Neurosei., 10:221(1998); Meneses et al. Neurobiol. Learn. Mem., 71:207 (1999); e Glennon etal. Neuroseience and Behavioral Reviews, 14:3547 (1990).

A ação de 5HT nas sinapses é concluída por sua reabsorçãomediada por Na+/K+ através da membrana pré-sináptica. Os inibidores dereabsorção de 5HT são utilizados no tratamento de depressão,estresse/ansiedade, distúrbio de pânico, distúrbio obsessivo compulsivo,distúrbios de alimentação e fobias sociais, (por exemplo, citalopram,clomipramina, fluoxetina, fluvoxamina, indatralina, zimelidina) e podem serúteis no tratamento de enxaqueca, psicoses, mal de Alzheimer, mal deParkinson, doença de Huntington, dependência de droga, distúrbios dealimentação, esclerodermia e fenômeno de Raynauds, distúrbios de trato GIrelacionado à regulagem do movimento peristáltico e/ou êmese. Ver: Basicand clinicai pharmacology, Ed., Katzung. USA: The McGraw HillCompanies, Inc. (2001); Pharmacology, 4a Ed., Rang et al. Edinburgh, UK:Harcourt Publishers Ltd. (2001); Masson et al. Pharm. Rev. 51:439 (1999); eadicionalmente, as referências nos parágrafos precedentes.

Conseqüentemente, será desejável fornecer compostos quemodulam GPCRs em uma forma adequada para administração a um pacienteem necessidade de tratamento para quaisquer dos distúrbios mencionadosacima. Em particular, será desejável para tais compostos apresentarcaracterísticas adicionais, tais como, boa solubilidade, estabilidade efacilidade de formulação, etc.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Foi agora observado que a nova forma de sal da presenteinvenção e as composições desta são úteis como um modulador de um oumais GPCRs e apresentam características desejáveis para a mesma. No geral,esta forma de sal e composições farmaceuticamente aceitáveis destes, sãoúteis para o tratamento ou diminuição da gravidade de uma variedade dedoenças ou distúrbios incluindo, mas não limitado a, mal de Parkinson,psicoses (por exemplo, esquizofrenia, mania, depressão psicótica e distúrbiobipolar), depressão, estresse/ansiedade, mal de Alzheimer, doença deHuntington, distúrbio de pânico, distúrbio obsessivo compulsivo, distúrbiosde alimentação, dependência de droga, fobias sociais, agressão ou agitação,enxaqueca, esclerodermia e fenômeno de Raynaud, êmese, distúrbios do tratoGI relacionado à regulagem do movimento peristáltico, RLS e secreção deprolactina que se origina de tumores da glândula pituitária.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

A Figura 1 representa o padrão de difração de raio X em pópara a Forma I do composto 2.

A Figura 2 representa o espectro de 1H RMN do composto 2.

A Figura 3 representa o espectro de 13C RMN do composto 2.

A Figura 4 representa o espectro de 1H RMN do composto 1.

A Figura 5 representa o padrão de difração de raio X em pópara a Forma I do composto 2.

A Figura 6 representa o padrão de DSC para a Forma I docomposto 2.

A Figura 7 representa o padrão de difração de raio X em pópara o composto amorfo 2.

A Figura 8 representa o padrão de DSC para o compostoamorfo 2.

A Figura 9 representa o padrão de difração de raio X em pópara o Hidrato I do composto 2.

A Figura 10 representa o padrão de DSC para o Hidrato I docomposto 2.

A Figura 11 representa o padrão de difração de raio X em pópara o Hidrato II do composto 2.

A Figura 12 representa os padrões de DSC para o Hidrato I(varredura de topo) e Hidrato II (varredura da parte inferior) do composto 2.

A Figura 13 representa o padrão de difração de raio X em pópara o Metanolato do composto 2.

A Figura 14 representa o padrão de difração de raio X em pópara o Etanolato I do composto 2.

A Figura 15 representa o padrão de difração de raio X em pópara o Etanolato II do composto 2.

A Figura 16 representa o padrão de DSC para o Etanolato II docomposto 2.

A Figura 17 representa o padrão de difração de raio X em pópara Isopropanolato I (+ DMF) do composto 2.

A Figura 18 representa o padrão de DSC para Isopropanolato I(+ DMF) do composto 2.

A Figura 19 representa o padrão de difração de raio X em pópara Isopropanolato II do composto 2.

A Figura 20 representa o padrão de DSC para IsopropanolatoII do composto 2.

A Figura 21 representa o padrão de difração de raio X em pópara o Acetonato do composto 2.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Descrição Geral de Certos Aspectos da Invenção:O pedido de patente internacional número PCT/EP/00/08190

(Publicação internacional número WO 01/14330) descreve vários derivadosde piperazina que contêm indol, incluindo o composto 1 (8-{4-[3-(5-fluoro-1 H-indol-3 -il)-propil]-piperazin-1 -il} -2-metil-4H-benzo [1,4] oxazin-3 -ona,mostrado), que apresenta atividade antagonística em receptores D2 e atividadeinibidora contra reabsorção de 5HT nos modelos terapêuticos.

<formula>formula see original document page 9</formula>

Adicionalmente, o composto 1 é ativo nos modelosterapêuticos que são sensíveis aos anti-psicóticos clinicamente relevantes,antidepressivos e ansiolíticos, bem como mal de Parkinson.Conseqüentemente, o composto 1 é útil para o tratamento de mal deParkinson, psicoses (por exemplo, esquizofrenia, mania, depressão psicótica edistúrbio bipolar), depressão, estresse/ansiedade, distúrbio de pânico, mal deAlzheimer, distúrbio obsessivo compulsivo, distúrbios de alimentação,dependência de droga, fobias sociais, agressão ou agitação, enxaqueca,esclerodermia e fenômeno de Raynaud, êmese, distúrbios do trato GIrelacionado à regulagem do movimento peristáltico, RLS e para eliminar asecreção de prolactina que se origina de tumores da glândula pituitária. Alémdisso, o composto 1 tem uma baixa propensão à indução de catalepsia emroedores e é, portanto, pouco provável induzir efeitos colateraisextrapiramidais do que a existência de antipsicóticos. Ver WO 01/14330; vander Heyden e Bradford. Behav. Brain Res. 31:61 (1988); van der Poel et ai.Psychopharmacology, 97:147 (1989); e LJngerstedt. Acta Physiol. Scand. 82:(suppl. 367) 69 (1971).Deve ser desejável fornecer uma forma de sal do composto 1que, quando comparado ao composto 1, concede características, tais como,solubilidade aquosa melhorada, estabilidade e facilidade de formulação. Emparticular, a solubilidade aquosa melhorada deve ser vantajosa pelofornecimento de uma dissolução melhorada no trato GI, melhorando, dessemodo, absorção e biodisponibilidade. A biodisponibilidade melhorada levariaem consideração uma dose menor, que, por sua vez, pode produzir poucosefeitos GI adversos, tais como, náusea ou êmese. Dosagem menor tambémpode levar em consideração o desenvolvimento de uma forma de dosagemmenor (por exemplo, tablete, cápsula) que seria benéfica a partir do ponto devista do processamento do medicamento e melhoraria a complacência dopaciente (isto é, pacientes preferem tomar tabletes ou cápsulas menores).Adicionalmente, uma forma de dosagem de uma vez por dia tambémmelhoraria a complacência do paciente sobre a dosagem múltipla, que é umaimportante consideração para a população de paciente relevante, tal como,indivíduos que sofrem de esquizofrenia ou outras psicoses.Conseqüentemente, a presente invenção fornece o sal de glicuronato docomposto 1 em uma forma adequada para formulação de administraçãoprolongada, cuja forma teria os benefícios adicionados de redução dos efeitosGI superior adversos, tais como, náusea ou êmese pela limitação daquantidade de administração de medicamento nesse ponto e desviando osreceptores no GI superior que são responsáveis pelos ditos efeitos.

De acordo com uma forma de realização, a presente invençãofornece um sal de glicuronato do composto 1, representado pelo composto 2:<formula>formula see original document page 11</formula>

Será avaliado por uma pessoa de habilidade usual na técnicaque o ácido glicurônico e composto 1 são ionicamente ligados para formar ocomposto 2. E considerado que o composto 2 pode existir em uma variedadede formas físicas. Por exemplo, o composto 2 pode estar na forma de solução,suspensão ou na forma sólida. Em certas formas de realização, o composto 2está na forma sólida. Quando o composto 2 está na forma sólida, o ditocomposto pode ser amorfo, cristalino ou, uma mistura destes. As formassólidas exemplares são descritas em mais detalhes abaixo.

Como usado neste, todavia, a estrutura do composto 2 descritaacima, a frase "sal de ácido glicurônico," e termos relacionados, referem-se aosal do ácido D-glicurônico, ao sal do ácido L-glicurônico, o sal do ácido DL-glicurônico ou, misturas destes. Em certas formas de realização, o composto 2é o sal de ácido D-glicurônico. Em outras formas de realização, o composto 2é o sal de ácido D-glicurônico que é substancialmente livre do sal do ácido L-glicurônico, em que "substancialmente livre" significa que o composto nãocontém nenhuma quantidade significante de sal de ácido L-glicurônico. Emcertas formas de realização, pelo menos cerca de 95 % em peso do composto2 está presente como o sal de ácido D-glicurônico. Ainda em outras formas derealização da invenção, pelo menos cerca de 99 % em peso do composto 2está presente como o sal de ácido D-glicurônico.

Uma pessoa de habilidade usual na técnica reconhecerá que oácido glicurônico pode existir na forma cíclica, como descrito acima, ou emuma forma de anel aberto. Conseqüentemente, a presente invenção consideraque o sal de glicuronato, o composto 2, inclui tanto o sal do ácido glicurônicocíclico quanto as formas de sal do ácido glicurônico de anel aberto.

Em outras formas de realização, a presente invenção fornece ocomposto 2 substancialmente livre de impurezas. Como usado neste, o termo"substancialmente livre de impurezas" significa que o composto não contémnenhuma quantidade significante de matéria estranha. Tal matéria estranhapode incluir ácido glicurônico em excesso, composto 1 em excesso, solventesresiduais ou quaisquer outras impurezas que possam resultar da preparaçãode, e/ou isolamento do composto 2. Em certas formas de realização, pelomenos cerca de 95 % em peso do composto 2 está presente. Ainda em outrasformas de realização da invenção, pelo menos cerca de 99 % em peso docomposto 2 está presente.

De acordo com uma forma de realização, o composto 2 estápresente em uma quantidade de pelo menos cerca de 97, 97,5, 98,0, 98,5, 99,99,5, 99,8 por cento em peso onde as porcentagens são fundamentadas nopeso total da composição. De acordo com uma outra forma de realização, ocomposto 2 contém não mais do que cerca de 2,0 por cento de área de HPLCde impurezas orgânicas totais e, em certas formas de realização, não mais doque cerca de 1,5 por cento de área de HPLC de impurezas orgânicas totais emrelação à área total do cromatograma de HPLC. Em outras formas derealização, o composto 2 contém não mais do que cerca de 0,6 por cento deárea de HPLC de qualquer impureza simples, e, em certas formas derealização, não mais do que cerca de 0,5 por cento de área de HPLC dequalquer impureza simples, em relação à área total do cromatograma de HPLC.

A estrutura descrita para o composto 2 também é pretendidaincluir todas as formas isoméricas (por exemplo, enantioméricas ouconformacionais) da estrutura. Por exemplo, tanto as configurações R quantoS no carbono estereogênico são incluídos nesta invenção. Portanto, osisômeros estereoquímicos, bem como, misturas enantioméricas econformacionais do presente composto estão dentro do escopo da invenção.Além disso, todas as formas tautoméricas do composto 2 estão dentro doescopo da presente invenção. Adicionalmente, as estruturas descritas aquitambém são pretendidas incluir compostos que diferem apenas na presença deum ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, compostosque tem a presente estrutura, exceto para a substituição de hidrogênio pordeutério ou trítio, ou a substituição de um carbono por um carbonoenriquecido com 13C ou 14C estão dentro do escopo desta invenção.

Formas Sólidas do Composto 2:

Foi observado que o composto 2 pode existir em umavariedade de formas sólidas. Tais formas incluem formas cristalinas puras,também conhecidas como polimorfas, solvatos, hidratos e amorfo. Todas astais formas são consideradas pela presente invenção. Em certas formas derealização, a presente invenção fornece o composto 2 como uma mistura deuma ou mais formas sólidas selecionadas de composto 2 polimorfos, desolvatos, de hidratos e amorfos.

Como usado neste, o termo "polimorfo" refere-se às estruturascristalinas diferentes (de formas não solvatadas) em que um composto podecristalizar. Como usado neste, o termo "solvato" refere-se a uma formacristalina com uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica desolvente que é incorporada na estrutura cristalina. Similarmente, o termo"hidrato" refere-se a uma forma cristalina com uma quantidadeestequiométrica ou não estequiométrica de água que é incorporada naestrutura cristalina.

Em certas formas de realização, o composto 2 é um sólidocristalino. Em outras formas de realização, o composto 2 é um sólidocristalino substancialmente livre de composto 2 amorfo. Como usado neste, otermo "substancialmente livre de composto 2 amorfo" significa que ocomposto não contém nenhuma quantidade significante de composto 2amorfo. Em certas formas de realização, pelo menos cerca de 95 % em pesode composto 2 cristalino está presente. Ainda em outras formas de realizaçãoda invenção, pelo menos cerca de 99 % em peso de composto 2 cristalino está presente.

Em certas formas de realização, o composto 2 é uma formacristalina pura e, deste modo, não tem qualquer quantidade de água ou de solventeincorporado na estrutura cristalina. Foi observado que o composto 2 pode existirem pelo menos duas formas cristalinas puras distintas ou, polimorfos. Duas taisformas polimórficas são referidas neste como Forma I e Forma Π.

Em certas formas de realização, a presente invenção fornece aForma I do composto 2. De acordo com um aspecto, a Forma I do composto 2tem um padrão de difração de raio X em pó substancialmente similar àqueladescrita na Figura 1 ou 5. De acordo com uma outra forma de realização, aForma I do composto 2 é caracterizada, visto que tem um ou mais picos emseu padrão de difração de raio X em pó selecionados daqueles de cerca de17,5, 22,5, 19,9, 3,9 e 12,2 graus 2-teta. Como usado neste, o termo "cercade", quando usado em referência a um grau de valor 2-teta refere-se ao valordeterminado ±0,1 grau 2-teta. Os métodos para preparar a Forma I docomposto 2 são descritos infra.

Em outras formas de realização, a presente invenção fornece aForma II do composto 2. De acordo com uma forma de realização, a Forma IIdo composto 2 tem um pico característico em seu padrão de difração de raioX em pó selecionado daquele de cerca de 18,7 graus 2-teta. Os métodos para25 preparar a Forma II do composto 2, são descritas infra.

De acordo com uma outra forma de realização, a presenteinvenção fornece o composto 2 como um sólido amorfo. O padrão de difraçãode raio X em pó do composto 2 amorfo é descrito na Figura 7. Os sólidosamorfos são bem conhecidos por uma pessoa de habilidade usual na técnica esão tipicamente preparados por métodos, tais como, liofilização, fusão eprecipitação de fluido supercrítico, entre outros. Outros métodos depreparação de composto 2 amorfo são descritas neste infra.

Foi observado que o composto 2 pode existir em pelo menosduas formas de hidrato. As duas formas de hidrato são referidas neste comoHidrato I e Hidrato II.

Em certas formas de realização, a presente invenção forneceHidrato I do composto 2. De acordo com uma forma de realização, o Hidrato Ié caracterizado, visto que, tem um ou mais picos em seu padrão de difração deraio X em pó selecionado daquele de cerca de 9,49, 16,40 e 17,61 graus 2-teta. De acordo com um aspecto, o Hidrato I do composto 2 tem um padrão dedifração de raio X em pó substancialmente similar àquele descrito na Figura9. Os métodos para preparar o Hidrato I do composto 2 são descritos infra.

A Tabela 1 abaixo apresenta os picos de difração de raio Xobservados para o Hidrato I do composto 2 em que cada valor está em graus 2-teta.

Tabela 1. Picos de difração de raio X observados para o Hidrato I docomposto 2

<table>table see original document page 15</column></row><table>Em certas formas de realização, a presente invenção forneceHidrato II do composto 2. De acordo com uma forma de realização, Hidrato IIé caracterizado, visto que tem um ou mais picos em seu padrão de difração deraio X em pó selecionados daqueles de cerca de 8,252, 10,015, 16,511 e 24,42graus 2-teta. De acordo com um aspecto, o Hidrato II do composto 2 tem umpoder de padrão de difração no raio X substancialmente similar àqueledescrito na Figura 11. Os métodos para preparar o Hidrato II do composto 2são descritas infra.

Tabela 2 abaixo apresenta os picos de difração de raio Xobservados para o Hidrato II do composto 2 em que cada valor está em graus 2-teta.

Tabela 2. Picos de difração de raio X observados para o Hidrato II docomposto 2

<formula>formula see original document page 16</formula>

Foi observado que o composto 2 pode existir em umavariedade de formas cristalinas solvatadas. Em certas formas de realização, apresente invenção fornece um metanolato cristalino do composto 2. Deacordo com um aspecto, o metanolato do composto 2 tem um padrão dedifração de raio X em pó substancialmente similar àquele descrito na Figura13. De acordo com uma outra forma de realização, o metanolato do composto2 é caracterizado, visto que tem um ou mais picos em seu padrão de difraçãode raio X em pó selecionados daqueles de cerca de 11,048, 15,211, 17,363,19,047 e 22,897 graus 2-teta. Os métodos para preparar o metanolato docomposto 2 são descritos infra.

A Tabela 3 abaixo apresenta os picos de difração de raio Xobservados para o Metanolato do composto 2 em que cada valor está emgraus 2-teta.

Tabela 3. Picos de difração de raio X observados para o Metanolato de docomposto 2

<table>table see original document page 17</column></row><table>

Em outras formas de realização, composto 2 cristalino éfornecido como um etanolato. Duas formas de etanolato do composto 2 foramidentificadas. De acordo com um aspecto, o etanolato cristalino do composto2 é o Etanolato I e tem um padrão de difração de raio X em pósubstancialmente similar àquele descrito na Figura 14. De acordo com umaoutra forma de realização, o Etanolato I do composto 2 é caracterizado, vistoque tem um ou mais picos em seu padrão de difração de raio X em póselecionados daqueles de cerca de 8,32, 9,81, 16,56, 20,88 e 24,47 graus 2-teta. Os métodos para preparar o Etanolato I do composto 2 são descritosinfra.

A Tabela 4 abaixo apresenta os picos de difração de raio Xobservados para o Etanolato I do composto 2 em que cada valor está em graus2-teta.Tabela 4. Picos de difração de raio X observados para o Etanolato I docomposto 2

<table>table see original document page 18</column></row><table>

Em certas formas de realização, o etanolato cristalino docomposto 2 é o Etanolato II e tem um padrão de difração de raio X em pósubstancialmente similar àquele descrito na Figura 15. De acordo com umaoutra forma de realização, o Etanolato II do composto 2 é caracterizado, vistoque tem um ou ambos os picos em seu padrão de difração de raio X em póselecionados daqueles de cerca de 15,09 e 16,9 graus 2-teta. Os métodos parapreparar Etanolato II do composto 2 são descritos infra.

A Tabela 5 abaixo apresenta os picos de difração de raio Xobservados para o Etanolato II do composto 2 em que cada valor está emgraus 2-teta.Tabela 5. Picos de difração de raio X observados para o Etanolato II docomposto 2

<table>table see original document page 19</column></row><table>

Em outras formas de realização, o composto 2 cristalino éfornecido como um isopropanolato do composto 2. Duas formas deisopropanolato do composto 2 foram identificadas. De acordo com umaspecto, o isopropanolato cristalino do composto 2 é o Isopropanolato I, quecontém DMF. De acordo com um aspecto, o Isopropanolato I do composto 2tem um padrão de difração de raio X em pó substancialmente similar àqueledescrito na Figura 17 e/ou um padrão de DSC como descrito na Figura 18. Deacordo com uma outra forma de realização, o Isopropanolato I do composto 2é caracterizado, visto que tem um ou mais picos em seu padrão de difração deraio X em pó selecionados daqueles de cerca de 6,59, 13,23, 16,55 e 23,31graus 2-teta. Os métodos para preparar o Isopropanolato I do composto 2 sãodescritos infra.

A Tabela 6 abaixo apresenta os picos de difração de raio Xobservados para Isopropanolato I (+ DMF) do composto 2 em que cada valorestá em graus 2-teta.

Tabela 6. Picos de difração de raio X observados para Isopropanolato I (+DMF) do composto 2

<table>table see original document page 19</column></row><table><table>table see original document page 20</column></row><table>

De acordo com um outro aspecto, o isopropanolato cristalinodo composto 2 é o Isopropanolato II, que não contém nenhuma DMF. Deacordo com um aspecto, o Isopropanolato II do composto 2 tem um padrão dedifração de raio X em pó substancialmente similar àquele descrito na Figura19. De acordo com uma outra forma de realização, o Isopropanolato II docomposto 2 é caracterizado, visto que tem um ou mais picos em seu padrão dedifração de raio X em pó selecionados daqueles de cerca de 3,79, 15,54 e23,32 graus 2-teta. Os métodos para preparar o Isopropanolato II do composto2 são descritos infra.

A Tabela 7 abaixo apresenta os picos de difração de raio Xobservados para Isopropanolato II do composto 2 em que cada valor está emgraus 2-teta.

Tabela 7. Picos de difração de raio X observados para Isopropanolato II docomposto 2

<table>table see original document page 20</column></row><table>

Em outras formas de realização, o composto 2 cristalino éfornecido como um acetonato. De acordo com um aspecto, o Acetonato docomposto 2 tem um padrão de difração de raio X em pó substancialmentesimilar àquele descrito na Figura 21. De acordo com uma outra forma derealização, o Acetonato do composto 2 é caracterizado, visto que tem um oumais picos em seu padrão de difração de raio X em pó selecionados daquelesde cerca de 11,04, 15,20, 15,47 e 20,81 graus 2-teta. Os métodos parapreparar o Acetonato do composto 2 são descritos infra.

A Tabela 8 abaixo apresenta os picos de difração de raio Xobservados para o Acetonato do composto 2 em que cada valor está em graus2-teta.

Tabela 8. Picos de difração de raio X observados para o Acetonato docomposto 2

<table>table see original document page 21</column></row><table>

Em certas formas de realização, a presente invenção fornece aForma I do composto 2 que compreende uma ou mais formas adicionaissólidas do composto 2. Em outras formas de realização, a presente invençãofornece a Forma I do composto 2 que compreende um ou mais da Forma II,um hidrato do composto 2, um solvato do composto 2, ou composto 2 amorfo.

Métodos Gerais de Fornecimento de Composto 2:

O Composto 1 é preparado de acordo com os métodosdescritos em detalhes na publicação PCT número WO 01/14330, a totalidadedo qual é incorporado por meio deste por referência.

Um outro aspecto da presente invenção fornece um métodopara preparar o composto 2:<formula>formula see original document page 22</formula>

que compreende as etapas de:

fornecer o composto 1:

<formula>formula see original document page 22</formula>

combinando o composto 1 com ácido glicurônico em umsolvente adequado; e

opcionalmente isolar o composto 2.

Um solvente adequado pode solubilizar um ou mais doscomponentes de reação, ou, alternativamente, o solvente adequado podefacilitar a agitação de uma suspensão de um ou mais dos componentes dereação. Os exemplos de solventes adequados úteis na presente invenção sãoum solvente prótico, um solvente aprótico polar ou, misturas destes. Emcertas formas de realização, os solventes adequados incluem um éter, uméster, um álcool, uma cetona ou, uma mistura destes. Em certas formas derealização, o solvente adequado é metanol, etanol, isopropanol ou, acetona emque o dito solvente é anidro ou em combinação com água ou heptano. Emoutras formas de realização, os solventes adequados incluem tetraidrofurano,dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, glima, diglima, éter metil t-butílico,t-butanol, n-butanol e acetonitrila. Em uma outra forma de realização, osolvente adequado é o etanol anidro.

De acordo com uma outra forma de realização, a presenteinvenção fornece um método para preparar o composto 2:

<formula>formula see original document page 23</formula>

que compreende as etapas de:

combinar o composto 1:

<formula>formula see original document page 23</formula>

com um solvente adequado e opcionalmente aquecer paraformar uma solução deste; adicionar ácido glicurônico à dita solução; eopcionalmente isolar o composto 2.

Geralmente, como descrito acima, o composto 1 é dissolvidoem um solvente adequado, opcionalmente com aquecimento. Em certasformas de realização, o composto 1 é dissolvido a cerca de 60°C. Em outrasformas de realização, o composto 1 é dissolvido a cerca de 40°C. Ainda, emoutras formas de realização, o composto 1 é dissolvido em uma temperaturaentre cerca de 40°C e cerca de 60°C. Ainda, em outras formas de realização, ocomposto 1 é dissolvido na temperatura de ebulição do solvente. Em outrasformas de realização, o composto 1 é dissolvido sem aquecimento.Em certas formas de realização, a solução do composto 1 éfiltrada antes da adição de ácido glicurônico. Em outras formas de realização,a solução do composto 1 não é filtrada antes da adição de ácido glicurônico.

Em certas formas de realização, onde a solução do composto 1foi aquecida a qualquer temperatura entre cerca de 40°C e cerca de 60°C, asolução é subseqüentemente esfriada a qualquer temperatura baixa que estáentre cerca de 20°C e cerca de 40°C antes da adição de ácido glicurônico. Emcertas formas de realização, onde a solução do composto 1 foi aquecida aqualquer temperatura entre cerca de 40°C e cerca de 60°C, a solução não ésubseqüentemente esfriada a qualquer temperatura mais baixa antes da adiçãode ácido glicurônico.

Em certas formas de realização, cerca de 1 equivalente deácido glicurônico é adicionado ao composto 1 para produzir o composto 2.Em outras formas de realização, menos do que 1 equivalente de ácidoglicurônico é adicionado ao composto 1 para produzir o composto 2. Ainda,em outras formas de realização, mais do que 1 equivalente de ácidoglicurônico é adicionado ao composto 1 para produzir o composto 2. Emoutras formas de realização, cerca de 1,0 a cerca de 1,2 equivalente de ácidoglicurônico é adicionado ao composto 1 para produzir o composto 2. Ainda,em outras formas de realização, cerca de 0,9 a cerca de 1,1 equivalente deácido glicurônico é adicionado ao composto 1 para produzir o composto 2.Em uma outra forma de realização, cerca de 0,99 a cerca de 1,01 equivalentede ácido glicurônico é adicionado ao composto 1 para produzir o composto 2.

Será avaliado que o ácido glicurônico pode ser adicionado àmistura do composto 1 e um solvente adequado em qualquer forma adequada.Por exemplo, o ácido glicurônico pode ser adicionado na forma sólida oucomo uma solução ou uma suspensão em um solvente adequado. O solventeadequado pode ser o mesmo solvente adequado que aquele que é combinadocom composto 1 ou pode ser um solvente diferente. De acordo com umaforma de realização, o ácido glicurônico é adicionado na forma sólida. Emcertas formas de realização, o ácido glicurônico combinado com um solventeadequado antes da adição ao composto 1. De acordo com uma outra forma derealização, o ácido glicurônico é adicionado como uma solução em umsolvente adequado. Em outras formas de realização, o solvente adequado emque ácido glicurônico é dissolvido é um solvente prótico polar ou apróticopolar. Tais solventes incluem água, álcoois, éteres e cetonas. Os exemplos detais solventes incluem água, metanol, etanol, isopropanol, acetona,tetraidrofurano, dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, glima, diglima, étermetil t-butílico, t-butanol, n-butanol e acetonitrila. Em certas formas derealização o solvente adequado é selecionado daquele acima e é anidro. Deacordo com uma forma de realização, o ácido glicurônico é dissolvido em água.

Em certas formas de realização, a mistura resultante quecontém o composto 2 é esfriada. Em certas formas de realização onde amistura que contém o composto 2 é aquecida acima de cerca de 20°C, asolução é deixada esfriar a cerca de 20°C. Em outras formas de realização, amistura que contém o composto 2 é esfriada abaixo de 20°C.

Em certas formas de realização, o composto 2 precipita a partirda mistura. Em uma outra forma de realização, o composto 2 cristaliza a partirda mistura. Em outras formas de realização, o composto 2 cristaliza a partir dasolução seguinte à semeadura da solução (isto é, adicionar cristais docomposto 2 à solução).

O composto 2 cristalino ou amorfo pode precipitar fora damistura de reação ou ser gerado pela remoção de parte ou todo o solventeatravés de métodos, tais como, evaporação, destilação, filtração (ex.nanofiltração, ultrafiltração), osmose reversa, absorção e reação, pela adiçãode um anti-solvente, tal como heptano, por esfriamento ou por combinaçõesdiferentes destes métodos.Geralmente, como descrito acima, o composto 2 éopcionalmente isolado. Será avaliado que o composto 2 pode ser isolado porquaisquer meios físicos adequados conhecidos a uma pessoa de habilidadeusual na técnica. Em certas formas de realização, composto 2 sólido,precipitado é separado do sobrenadante por filtração. Em outras formas derealização, o composto 2 sólido, precipitado é separado do sobrenadante peladecantação do sobrenadante.

Em certas formas de realização, o composto 2 sólido,precipitado é separado do sobrenadante por filtração.

Em certas formas de realização, o composto 2 isolado é secadoao ar. Em outras formas de realização, o composto 2 isolado é secado sobpressão reduzida, opcionalmente em temperatura elevada.

De acordo com uma outra forma de realização, a presenteinvenção fornece um método para preparar o composto 2:

<formula>formula see original document page 26</formula>

que compreende as etapas de:

combinar o composto 1:

<formula>formula see original document page 26</formula>com um solvente adequado e aquecer para formar uma soluçãodeste;

adicionar uma solução aquosa de ácido glicurônico à ditasolução;e

opcionalmente isolar o composto 2.

Em certas formas de realização, o método para preparar ocomposto 2 ainda compreende a etapa de destilação da mistura de reação. Deacordo com um outro aspecto da presente invenção, a mistura de reação édestilada durante a adição de solvente adicional tal que o conteúdo de água éreduzido. Em outras formas de realização, o método ainda compreende aetapa de esfriar a pasta resultante que compreende o composto 2 e isolar ocomposto 2 por meios físicos adequados.

De acordo com uma forma de realização, a razão molar deácido glicurônico para o composto 1 obtido é de cerca de 0,5 a cerca de 1,0.Em outras formas de realização, a razão de ácido glicurônico para o composto1 obtido está entre cerca de 0,8 e cerca de 2,0. Em certas formas derealização, a razão está entre cerca de 0,9 e cerca de 1,2. Em outras formas derealização, a razão está entre cerca de 0,94 e cerca de 1,06. Ainda, em outrasformas de realização, a razão está entre cerca de 0,94 e cerca de 0,95.

Usos de Compostos e Composições Farmaceuticamente

Aceitáveis

Como examinado acima, a presente invenção fornece ocomposto 2 que é útil como um modulador de receptores D, receptores 5HT,reabsorção de 5HT e síntese de prostaglandina e mostra utilidade em modelosclinicamente relevantes para psicoses, depressão, estresse/ansiedade e mal deParkinson. Em certas formas de realização, o presente composto é útil comoum modulador de um ou mais subtipos de receptor D2, reabsorção de 5HT ou,síntese de prostaglandina. Em outras formas de realização, o presentecomposto é útil para o tratamento de psicoses, depressão, estresse/ansiedade emal de Parkinson.

Conseqüentemente, em um outro aspecto da presenteinvenção, as composições farmaceuticamente aceitáveis são fornecidas, emque estas composições compreendem o composto 2 e, opcionalmente,compreendem um carreador, adjuvante ou veículo farmaceuticamenteaceitáveis. Em certas formas de realização, estas composições opcionalmenteainda compreendem um ou mais agentes terapêuticos adicionais.

Como descrito acima, as composições farmaceuticamenteaceitáveis da presente invenção adicionalmente compreendem um carreador,adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitáveis, que, como usado neste,incluem todo e qualquer solventes, diluentes ou outro veículo líquido,auxiliares de dispersão ou de suspensão, agentes tensoativos, agentesisotônicos, agentes espessantes ou emulsificantes, preservativos, aglutinantessólidos, lubrificantes e outros, conforme apropriado para a forma de dosagemparticular desejada. Remington1S Pharmaceutical Sciences, Décima SextaEdição, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) divulga várioscarreadores usados na formulação de composições farmaceuticamenteaceitáveis e técnicas conhecidas para a preparação destes. Exceto na medidaem que qualquer meio de carreador convencional é incompatível com o sal dainvenção, tal como, pela produção de qualquer efeito biológico indesejávelou, de outro modo, que interage de uma maneira nociva com qualquer(quaisquer) outro(s) componente(s) da composição farmaceuticamenteaceitável, seu uso é considerado estar dentro do escopo desta invenção.Alguns exemplos de materiais que podem servir como carreadoresfarmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a, trocadores deíon, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas de soro, tais como,albumina sérica humana, substâncias tamponantes, tais como, fosfatos,glicina, ácido sórbico ou, sorbato de potássio, misturas de glicerídeo parcialde ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como,sulfato de protamina, hidrogeno fosfato de dissódio, hidrogeno fosfato depotássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato demagnésio, polivinil pirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloco depolietileno-polioxipropileno, gordura de lã, açúcares, tais como, lactose,glicose e sacarose; amidos, tais como, amido de milho e amido de batata;celulose e seus derivados, tais como, carboximetil celulose de sódio, etilcelulose e celulose acetato; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco;excipientes, tais como, manteiga de cacau e ceras de supositório; óleos, taiscomo, óleo de amendoim, óleo de caroço de algodão; óleo de açafroa; óleo desésamo; óleo de oliva; óleo de milho e óleo de soja; glicóis; tal comopropileno glicol ou polietileno glicol; ésteres, tais como, oleato de etila elaurato de etila; ágar; agentes tamponantes, tais como, hidróxido de magnésioe hidróxido de alumínio; ácido algínico; água isenta de pirogênio; soluçãosalina isotônica; solução de Ringer; álcool etílico e soluções de tampão defosfato, bem como outros lubrificantes compatíveis não tóxicos, tais como,lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, bem como, agentes corantes,agentes de administração, agentes de revestimento, agentes adoçantes,flavorizantes e perfumantes, preservativos e antioxidantes também podemestar presentes na composição, de acordo com o julgamento do formulador.

Ainda em um outro aspecto, um método para o tratamento oudiminuição da gravidade de um distúrbio associado com a modulação dereceptores D, receptores 5HT, reabsorção de 5HT e síntese de prostaglandinae/ou para o tratamento ou diminuição da gravidade de psicoses, depressão,estresse/ansiedade e/ou mal de Parkinson é fornecidas, que compreendeadministrar uma quantidade eficaz do composto 2 ou, uma composiçãofarmaceuticamente aceitável deste, a um paciente em necessidade destes. Emcertas formas de realização da presente invenção uma "quantidade eficaz" docomposto ou composição farmaceuticamente aceitável é aquela quantidadeeficaz para o tratamento ou diminuição da gravidade de um distúrbioassociado com a modulação de receptores D, receptores 5HT, reabsorção de5HT e síntese de prostaglandina e/ou, para o tratamento ou diminuição dagravidade de psicoses, depressão, estresse/ansiedade e/ou mal de Parkinson.Em outras formas de realização, uma "quantidade eficaz" de um composto éuma quantidade que age como um modulador de um ou mais dos receptoresD, receptores 5HT, reabsorção de 5HT e síntese de prostaglandina. Uma"quantidade eficaz" de um composto pode alcançar um efeito terapêutico e/ouprofilático desejado, tal como, uma quantidade que resulta na prevenção de,ou em uma diminuição nos sintomas associados com, uma doença associadacom um ou mais de receptor D, 5HT receptor, reabsorção de 5HT emodulação de síntese de prostaglandina e/ou, com psicoses, depressão,estresse/ansiedade e/ou mal de Parkinson.

O composto e as composições, de acordo com o método dapresente invenção, podem ser administrados usando-se qualquer quantidade equalquer via de administração eficaz para o tratamento ou diminuição dagravidade de um distúrbio associado com modulação de um ou mais dereceptores D, receptores 5HT, reabsorção de 5HT e síntese de prostaglandinae/ou, para o tratamento ou diminuição da gravidade de psicoses, depressão,estresse/ansiedade e/ou, mal de Parkinson. A quantidade requerida variará depaciente para paciente, dependendo da espécie, idade e condição geral dopaciente, da gravidade da infecção, do agente particular, seu modo deadministração e outros. O sal da invenção é preferivelmente formulado naforma de unidade de dosagem (por exemplo, como um tablete, cápsula ou,ampola) para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. Aexpressão "forma de unidade de dosagem" como usada neste refere-se a umaunidade fisicamente distinta de agente apropriado para o paciente ser tratado.Entretanto, será entendido que o uso diário total do sal e composições dapresente invenção será decidido pelo médico atendente dentro do escopo dejulgamento emitido pelo médico. O nível de dose eficaz específica paraqualquer paciente ou organismo particular dependerá de uma variedade defatores incluindo o distúrbio a ser tratado e a gravidade do distúrbio; aatividade do composto específico utilizado; a composição específica utilizado;a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; o tempo deadministração, via de administração e taxa de excreção do compostoespecífico utilizado; a duração do tratamento; medicamentos usados emcombinação ou coincidente com o composto específico utilizado e fatoressemelhantes bem conhecidos na técnica médica. O termo "paciente", comousado neste, significa um animal, preferivelmente um mamífero e maispreferivelmente um humano.

As composições farmaceuticamente aceitáveis desta invençãopodem ser administradas aos seres humanos e outros animais oral, nasal, retal,parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, topicamente (assimcomo por pós, ungüentos, ou gotas), bucalmente ou similar, dependendo dagravidade da infecção a ser tratada. Em certas formas de realização, o sal dainvenção pode ser administrado oral ou parenteralmente em níveis dedosagem de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 50 mg/kg e preferivelmente decerca de 1 mg/kg a cerca de 25 mg/kg, de peso corporal do paciente por dia,uma ou mais vezes por dia, para obter o efeito terapêutico desejado.

As formas de dosagem líquida para administração oral ounasal incluem, mas não são limitadas a, emulsões, microemulsões, soluções,suspensões, aerossóis, géis, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis.Além do sal ativo, as formas de dosagem líquida podem conter diluentesinertes comumente usados na técnica tal como, por exemplo, água ou outrossolventes, agentes solubilizantes e emulsificantes, tais como, álcool etílico,álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico,benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetilformamida,óleos (em particular, caroço de algodão, amendoim, milho, germe, azeitona,óleos de mamona e de sésamo), glicerol, álcool tetraidrofurfurílico,polietileno glicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano e misturas destes.Além de diluentes inertes, as composições orais também podem incluiradjuvantes, tais como, agentes umectantes, agentes emulsificantes e desuspensão, agentes adoçantes, flavorizantes e perfumantes. As formulaçõesaerossóis compreendem tipicamente uma solução ou suspensão fina dasubstância ativa em um solvente aquoso ou não aquoso fisiologicamenteaceitável e são usualmente apresentada em quantidades de dose única oumúltipla na forma estéril em um recipiente selado, que pode tomar a forma deum cartucho ou refil para uso com um dispositivo de atomização.Alternativamente o recipiente selado pode ser um dispositivo dispensadorunitário, tal como, um inalador nasal de dose única ou um dispensadoraerossol adaptado com uma válvula de medição que é pretendido para adisposição uma vez que os teores do recipiente foram consumidos. Onde aforma de dosagem compreende um dispensador aerossol, conterá umpropelente farmaceuticamente aceitável. As formas de dosagem aerossoltambém podem adquirir a forma de um atomizador de bomba.

As preparações injetáveis, por exemplo, suspensões aquosasinjetáveis estéreis ou oleaginosas podem ser formuladas de acordo com atécnica conhecida usando-se agentes dispersantes ou umectantes adequados eagentes de suspensão. A preparação injetável estéril também pode ser umasolução, suspensão ou emulsão injetável estéril em um diluente ou solventeparenteralmente aceitável não tóxico, por exemplo, como uma solução em1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem serutilizados são água, solução de Ringer, U.S.P. e solução de cloreto de sódioisotônica. Além disso, óleos estéreis, fixos são convencionalmente utilizadoscomo um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito qualquer óleofixo suave pode ser utilizado incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos.Além disso, os ácidos graxos, tais como, ácido oléico são usados napreparação de injetáveis.As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, porexemplo, por filtração através de um filtro de retenção bacteriana ou, pelaincorporação de agentes de esterilização na forma de composições sólidasestéreis que podem ser dissolvidas ou dispersadas em água estéril ou outromeio injetável estéril antes do uso.

Vantajosamente, o composto 2, como descrito neste, temsolubilidade em água intensificada. Conseqüentemente, o presente composto éútil para administração intravascular e intramuscular. Sem desejar estar ligadopor qualquer teoria particular, acredita-se que a solubilidade intensificada docomposto 2 levaria em consideração um volume de injeção menor resultandoem menos dor e desconforto para o paciente. Conseqüentemente, a presenteinvenção também diz respeito a uma formulação injetável para administraçãointravascular ou intramuscular.

A fim de prolongar o efeito de um composto da presenteinvenção, é freqüentemente desejável reduzir a velocidade da absorção docomposto a partir de injeção subcutânea ou intramuscular. Isto pode serrealizado pelo uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfocom solubilidade em água insatisfatória. Então, a taxa de absorção docomposto depende de sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode dependerdo tamanho do cristal e forma cristalina. Alternativamente, a absorçãodemorada de uma forma de composto parenteralmente administrada érealizada pela dissolução ou suspensão do composto em um veículo oleoso.As formas de depósito injetáveis são fabricadas pela formação de matrizes demicroencapsulação do composto em polímeros biodegradáveis, tais como,polilactídeo-poliglicolídeo. Dependendo da razão do composto para polímeroe da natureza do polímero particular utilizado, a taxa de administração docomposto pode ser controlada. Os exemplos de outros polímerosbiodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). As formulaçõesinjetáveis de depósito também são preparadas pelo aprisionamento docomposto em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com tecidoscorporais.

As composições parenterais típicas consistem de uma soluçãoou suspensão do composto ou sal flsiologicamente aceitável em um carreadoraquoso estéril ou não aquoso ou óleo parenteralmente aceitável, por exemplo,polietileno glicol, polivinil pirrolidona, lecitina, óleo de amendoim ou óleo desésamo. Alternativamente, a solução pode ser liofilizada e depoisreconstituída com um solvente adequado exatamente antes da administração.

As composições para administração retal ou vaginal estãoconvenientemente na forma de supositórios, pessários, abas vaginais, espumasou, enemas. As composições para administração retal ou vaginal sãopreferivelmente supositórios que podem ser preparados pela mistura do saldesta invenção com excipientes ou carreadores não irritantes adequados, taiscomo, manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera de supositório quesão sólidos em temperatura ambiente, mas líquidos na temperatura corporal e,portanto, se fundem no reto ou na cavidade vaginal e libera o composto ativo.

As formas de dosagem sólida para a administração oralincluem cápsulas, tabletes, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas dedosagem sólida, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipienteou carreador inertes, farmaceuticamente aceitáveis, tais como, citrato de sódioou fosfato de dicálcio e/ou a) enchedores ou expansores, tais como, amidos,lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido silícico, b) aglutinantes, tais como,por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona,sacarose e acácia, c) umectantes, tais como, glicerol, d) agentesdesintegrantes, tais como, ágar—ágar, carbonato de cálcio, amido de batata oude tapioca, ácido algínico, certos silicatos e carbonato de sódio, e) agentesretardantes de solução, tais como, parafina, f) aceleradores de absorção, taiscomo, sais de amônio quaternário, g) agentes umectantes, tais como, porexemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol, h) absorventes, taiscomo, caulim e argila de bentonita e i) lubrificantes, tais como, talco,estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenos glicóis sólidos, laurilI sulfato de sódio e misturas destes. No caso de cápsulas, tabletes e pílulas, a

forma de dosagem também pode compreender agentes tamponantes.

As composições adequadas para a administração bucal ousublingual incluem tabletes, pastilhas em forma de losango e pastilhas, emque o ingrediente ativo é formulado com um carreador, tal como, açúcar eacácia, tragacanto ou gelatina e glicerina.

As composições sólidas de um tipo similar também pode serutilizadas como enchedores em cápsulas de gelatina macias e duraspreenchidas usando-se tais excipientes como lactose ou açúcar do leite bemcomo polietileno glicóis de peso molecular alto e outros. As formas dedosagem sólida de tabletes, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem serpreparadas com revestimentos e cascas, tais como, revestimentos entéricos eoutros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica.Estes podem conter, opcionalmente, agentes opacificadores e também podemser de uma composição que liberam apenas o(s) ingrediente(s) ativo(s) ou,preferencialmente, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, deuma maneira demorada. Os exemplos de composições de inclusão que podemser usados incluem substâncias e ceras poliméricas. As composições sólidasde um tipo similar também pode ser utilizadas como enchedores em cápsulasde gelatina macias e duras preenchidas usando-se tais excipientes comolactose ou açúcar de leite bem como polietileno glicóis de peso molecular alto e outros.

O composto 2 também pode estar em uma formamicroencapsulada com um ou mais excipientes como observado acima. Asformas de dosagem sólida de tabletes, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulospodem ser preparadas com revestimentos e cascas, tais como, revestimentosentéricos, revestimentos que controlam a administração e outrosrevestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Emtais formas de dosagem sólidas, o composto 2 pode ser administrado com pelomenos um diluente inerte, tal como, sacarose, lactose ou amido. Tais formasde dosagem também podem compreender, conforme a prática normal,substâncias adicionais outras que não diluentes inertes, por exemplo,lubrificantes de tabletagem e outros auxiliares de tabletagem, tais comoestearato de magnésio e celulose microcristalina. No caso de cápsulas,tabletes e pílulas, as formas de dosagem também podem compreender agentestamponantes. Estes podem conter, opcionalmente, os agentes opacificadores etambém podem ser de uma composição que libera apenas o(s) ingrediente(s)ativo(s), ou preferencialmente, em uma certa parte do trato intestinal,opcionalmente, de uma maneira demorada. Os exemplos de composições deinclusão que podem ser usados incluem substâncias e ceras poliméricas.

As composições para a administração oral podem serdesignadas para proteger o ingrediente ativo contra a degradação conformepassa através do trato alimentar, por exemplo, por um revestimento externo daformulação em um tablete ou cápsula.

Em uma outra forma de realização, o composto 2, é fornecidoem uma composição de administração estendida (ou "demorada" ou"prolongada"). Esta composição de administração demorada compreende ocomposto 2 em combinação com um componente de administração demorada.Esta composição permite a administração dirigida do composto 2 no tratogastrintestinal inferior; por exemplo, em intestino delgado, o intestino grosso,o cólon e/ou o reto. Em certas formas de realização, a composição deadministração demorada que compreende o composto 2 ainda compreende umrevestimento entérico ou dependente de pH, tal como, celulose acetato ftalatoe outros ftalatos (por exemplo, polivinil acetato ftalato, metacrilatos(Eudragits)). Alternativamente, a composição de administração demoradafornece administração controlada ao intestino delgado e/ou cólon pelofornecimento de revestimentos de metacrilato sensíveis ao pH, microesferaspoliméricas sensíveis ao pH ou, polímeros que passa por degradação porhidrólise. A composição de administração demorada pode ser formulada comexcipientes hidrofóbicos ou de gelificação ou revestimentos. A administraçãocolônica ainda pode ser fornecida por revestimentos que são digeridas porenzimas bacterianas, tais como, amilose ou pectina, por polímerosdependentes de pH, por tampões de hidrogel que intumescem com o tempo(Pulsincap), por revestimentos de hidrogel dependente de tempo e/ou porácido acrílico ligado aos revestimentos de ligações azoaromáticas.

Em certas formas de realização, as composições deadministração demorada da presente invenção compreendem hipromelose,celulose microcristalina e um lubrificante. A mistura do composto 2,hipromelose e celulose microcristalina pode ser formulada em um tablete oucápsula para a administração oral. Em certas formas de realização, a mistura égranulada e comprimida em tabletes.

Em outras formas de realização, as composições deadministração demorada da presente invenção são fornecidas em umaformulação microparticulada. Uma mistura do composto 2 e um polímeroadequado é granulada para formar grânulos que são revestidos. Em certasformas de realização, os grânulos são revestidos com vedação com umrevestimento não funcional. Em outras formas de realização, os grânulos sãoprimeiro revestidos com selagem com um revestimento não funcional edepois revestidos com um revestimento funcional.

Como usado neste, o termo "revestimento não funcional" é umrevestimento que não produz a taxa de administração do medicamento. Osexemplos de um revestimento não funcional incluem hidroxipropil celulose,hipromelose ou álcool polivinílico. Em certas formas de realização, orevestimento não funcional é Opadry® Clear que contém hidroxipropilmetilcelulose e polietileno glicol.Como usado neste, o termo "revestimento funcional" é umrevestimento que afeta a taxa de administração do medicamento a partir daforma de dosagem. Os exemplos de um revestimento funcional incluemderivados de etilcelulose e de polimetacrilato (Eudragits).

Conseqüentemente, uma outra forma de realização forneceuma formulação multiparticulada que compreende um núcleo de grânulo quecompreende o composto 2, uma selagem de revestimento não funcional e umaselagem de revestimento funcional.

As formas de dosagem para a administração tópica ou dérmicade um composto desta invenção incluem ungüentos, pastas, cremes, loções,géis, pós, soluções, pulverizações, inalantes ou emplastros. O componenteativo é administrado sob condições estéreis com um carreadorfarmaceuticamente aceitável e quaisquer preservativos ou tampõesnecessários conforme possam ser requeridos. A formulação oftálmica, gotasauriculares e colírios também são considerados como estando dentro doescopo desta invenção. Adicionalmente, a presente invenção considera o usode emplastros transdérmicos, que tem a vantagem adicionada de forneceradministração controlada de um composto ao corpo. Tais formas de dosagempodem ser fabricadas pela dissolução ou dispensa o composto no meiopróprio. Os intensificadores de absorção também podem ser usados paraaumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa pode ser controladapelo fornecimento de uma membrana de controle de taxa ou pela dispersão docomposto em uma matriz polimérica ou gel.

As composições podem conter de 0,1 % a 99 % (p/p)preferivelmente de 0,1 a 60 % (p/p), mais preferivelmente de 0,2 a 20 % empeso e mais preferivelmente de 0,25 a 12 % (p/p) do composto 2, dependendodo método de administração.

Geralmente, como descrito acima, o sal da presente invenção éútil como modulador de um ou mais de receptores D, receptores 5HT,reabsorção de 5HT e síntese de prostaglandina e deste modo, a invenção aindadiz respeito a um método para o tratamento de, (por exemplo, paliativo,curativo, profilático) ou, diminuição da gravidade de uma doença ou distúrbioassociado com modulação de um ou mais de receptores D, receptores 5HT,reabsorção de 5HT e síntese de prostaglandina.

Em uma forma de realização, o composto 2 é um moduladorde um ou mais receptores D, receptores 5HT, reabsorção de 5HT e síntese deprostaglandina e, deste modo, sem desejar estar ligado por qualquer teoriaparticular, o presente composto e as composições são particularmente úteispara o tratamento ou diminuição da gravidade de uma doença, condição oudistúrbio onde a modulação de um ou mais de receptores D, receptores 5HT,reabsorção de 5HT e síntese de prostaglandina estão envolvidos na doença,condição ou, distúrbio. Quando a modulação de um ou mais de receptores D,receptores 5HT, reabsorção de 5HT e síntese de prostaglandina está envolvidaem uma doença, condição ou distúrbio particulares, a doença, condição, oudistúrbio também pode ser referida como um "receptor D, receptor 5HT,reabsorção de 5HT ou, doença mediada por síntese de prostaglandina" ousintoma de doença.

Em certas formas de realização, os sais e as composições dapresente invenção fornecem um método para o tratamento ou diminuição dagravidade de um ou mais distúrbios incluindo, mas não limitado a, mal deParkinson, psicoses (por exemplo, esquizofrenia, mania, depressão psicótica edistúrbio bipolar), depressão, estresse/ansiedade, mal de Alzheimer, doençade Huntington, distúrbio de pânico, distúrbio obsessivo compulsivo,distúrbios de alimentação, dependência de droga, fobias sociais, agressão ouagitação, enxaqueca, esclerodermia e fenômeno de Raynaud, êmese,distúrbios do trato GI relacionado à regulagem do movimento peristáltico,RLS e secreção de prolactina que se origina de tumores da glândula pituitária,em que o dito método compreende administrar a um paciente o composto 2,ou uma composição deste.

Também será avaliado que o sal e as composiçõesfarmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser utilizados emterapias de combinação, isto é, o composto 2 e as composições deste, podemser administrados concorrentemente com, antes de, ou subseqüente a, um oumais outros procedimentos terapêuticos ou médicos desejados. A combinaçãoparticular de terapias (terapêuticos ou procedimentos) para a aplicação em umregime de combinação levará em conta a compatibilidade dos terapêuticose/ou procedimentos desejados e o efeito terapêutico desejado a ser alcançado.Também será avaliado que as terapias utilizadas podem alcançar um efeitodesejado para o mesmo distúrbio (por exemplo, um composto inventivo podeser administrado concorrentemente com um outro agente usado para tratar omesmo distúrbio), ou podem alcançar efeitos diferentes (por exemplo,controle de quaisquer efeitos adversos). Como usado neste, os agentesterapêuticos adicionais que são normalmente administrados para tratar ouprevenir uma doença ou condição particular, são conhecidos como"apropriado para a doença, ou condição a ser tratada".

A quantidade de agente terapêutico adicional presente nascomposições desta invenção não será mais do que a quantidade quenormalmente seria administrada em uma composição que compreende esseagente terapêutico como o único agente ativo. Em certas formas de realização,a quantidade de agente terapêutico adicional nas composições divulgadasagora variará de cerca de 50 % a 100 % da quantidade normalmente presenteem uma composição que compreende esse agente como o único agenteterapeuticamente ativo.

Um outro aspecto da invenção diz respeito à modulação dereceptores D, receptores 5HT, reabsorção de 5HT e síntese de atividade deprostaglandina em uma amostra biológica ou um paciente, cujo métodocompreende administrar ao paciente, ou colocar em contato a amostrabiológica com o composto 2, ou uma composição deste. O termo "amostrabiológica", como usado neste, inclui, sem limitação, culturas ou extratoscelulares desta; material submetido à biopsia obtido de um mamífero ouextratos deste; e sangue, saliva, urina, fezes, sêmen, lágrimas ou outrosfluidos corporais ou extratos destes.

A modulação de receptores D, receptores 5HT, reabsorção de5HT e síntese de atividade de prostaglandina em uma amostra biológica é útilpara uma variedade de propósitos que são conhecidos por uma pessoa dehabilidade na técnica. Os exemplos de tais propósitos incluem, mas não sãolimitados aos ensaios biológicos.

A quantidade de composto 2 eficaz para tratar um distúrbiocomo apresentado acima depende da natureza e da gravidade do distúrbio aser tratado e do peso do paciente em necessidade deste. Entretanto, uma dosede unidade simples para um adulto de 70 kg normalmente conterá de 0,01 a100 mg, por exemplo, de 0,1 a 50 mg, preferivelmente de 0,5 a 16 mg docomposto da invenção por dia. As doses de unidade podem ser administradasuma vez ou mais do que uma vez por dia, por exemplo, 2, 3 ou 4 vezes pordia, usualmente de 1 a 3 vezes por dia, mais preferivelmente de 1 ou 2 vezespor dia. Será avaliado que as faixas de dose apresentadas acima forneceramorientação para a administração do composto 2 para um adulto. A quantidadea ser administrada a, por exemplo, uma criança ou um bebê pode serdeterminada por um médico ou pessoa habilitada na técnica e pode serinferior ou a mesma daquela administrada para um adulto. A dose de unidadeé preferivelmente fornecida na forma de uma cápsula ou um tablete.

Todas as características de cada um dos aspectos da invençãoaplicam-se a todos os outros aspectos mutatis mutandis.

Para que a invenção descrita neste possa ser maiscompletamente compreendidos, os seguintes exemplos são apresentados.Deve ser entendido que estes exemplos são apenas para propósitos ilustrativose não devem ser interpretados como limitante desta invenção de maneiraalguma.

EXEMPLOS

Procedimentos Gerais

Os padrões de difração de raio X em pó foram obtidos em umSistema de difração Rigaku Miniflex (Rigaku MSC Inc.). As amostra de póforam depositadas em um suporte de amostra de silicone polido fundo zero.

Um tubo de raio X de cobre de foco normal a 0,45 kW equipado com umavarredura de filtro Ni Κβ a 2 graus/minuto de 3,00 a 40,00 grau 2-teta foiusado como a fonte de raio X. O processamento de dados foi feito usando-seo software Jade 6.0.

Os espectros de Ressonância Magnética Nuclear de próton (1HRMN) foram obtidos em um espectrômetro de RMN DRX-500 Avancemodelo Bruker, equipado com uma sonda QNP de 5 mm. Cerca de 5 a 25 mgde cada composto foi dissolvido em 0,6 ml de DMSO-d6 (99,9 % D), quecontém 0,05 % de TMS como uma referência interna. Os espectros 1H RMNforam registrados a 500,133 MHz, usando-se um pulso de 30 graus, com umretardamento de pulso de 20 segundos, pontos de dados de 32 k, 64varreduras. Uma função de janela exponencial com ampliação de linha de 0,3 Hz foi aplicado a pontos de dados de 16 k para processar os dados semenchimento zero e a TMS foi aludida como 0,00 ppm. 13C RMN quantitativofoi adquirido a 125,7 MHz, usando-se a separação de portão invertido, umpulso de 30 graus e retardamento de 8 segundos.

Os dados de DSC foram obtidos em uma Calorimetria de Varredura Diferencial TA Q1000. O instrumento aqueceu a amostra por 40°Ca 200°C a 10°C/min com uma purgação de nitrogênio de 50 ml/min.

Exemplo 1

Preparação do composto 2 (Forma I)O composto 1 (500 mg) foi transformado em pasta em 20 mlde etanol anidro e aquecido a 60°C para obter uma solução clara. A soluçãofoi filtrada através de um filtro de 0,45 μπι e esfriada a 40°C. A esta solução,275 mg de ácido glicurônico (1,2 equiv) foram adicionados. Uma pastabranca fina foi obtida. A pasta foi esfriada a 20°C e agitada com um agitadorde magneto por 16 horas. A pasta foi filtrada e a fase de sólido resultante foisecada ao ar em temperatura ambiente e analisada por difração de raio X (verFigura 1) e microscopia ótica e observado ser composto 2 cristalino. A Figura2 representa o espectro 1H RMN obtido pelo composto 2. A Figura 3representa o espectro de 13C RMN obtido pelo composto 2 e a Figura 4representa o espectro de 1H RMN obtido pelo composto 1.

Exemplo 2

Preparação do composto 2 (Forma I) por destilação reativa deetanol/água

O ácido D-glicurônico (4,6 g) foi adicionado em 25 ml de águae dissolvido em temperatura ambiente. O composto 1 (10 g) foi adicionadoem 320 ml de etanol anidro e aquecido de 50 a 70°C para obter uma soluçãoclara. A solução aquosa de ácido glicurônico preparado (1 eq) foi adicionadaà solução de base livre e solução de etanol. A solução permaneceu clara e foientão, naturalmente, esfriada até a temperatura ambiente e agitada por 16horas. A solução resultante foi azeotropicamente destilada a 78°C.Aproximadamente 400 ml total de etanol anidro foram adicionados de novona solução, 200 ml a cada 0,5 hora durante a destilação. Sólido brancoprecipitou durante a destilação. A destilação foi interrompida quando 600 mlde solução foi retirada por destilação e 150 ml de pasta branca foi deixada. Apasta foi filtrada e secada durante a noite a 50°C com vácuo para produzir ocomposto 2. O produto final (12 g, 84 % de rendimento) foi cristalino comocaracterizado pela difração de raio X em pó (Figura 5) e DSC (Figura 6).

A Tabela 9 abaixo apresenta os picos de difração de raio Xobservados para a Forma I do composto 2 em que cada valor está em graus 2-teta.

Tabela 9. Picos de difração de raio X observados para o composto 2 (Forma I)

<table>table see original document page 44</column></row><table>

Exemplo 3

Preparação do composto 2 (Forma I) pela reação heterogênea em etanol

O composto 1 (500 mg) foi dissolvido em 70 ml de etanolanidro em temperatura ambiente. 230 mg de ácido glicurônico (1,0 eq) foramadicionados à solução de base livre para formar uma pasta. A pasta foi agitadapor 16 horas em temperatura ambiente e foi então filtrada. A fase sólida foisecada sob vácuo a 50°C para produzir o composto 2. O produto final (235mg, 32,2 % de rendimento) foi caracterizado pela difração de raio X, DSC eespectroscopia de RMN.

Exemplo 4

Preparação do composto 2 (Forma I) por reação heterogênea a 60°C emetanol

O composto 1 (400 mg) foi transformado em pasta em 13 mlde etanol anidro e aquecido a 60°C para obter uma solução clara. A soluçãofoi filtrada através de um filtro de 0,45 μπι e esfriada a 40°C. A esta solução,202 mg de ácido glicurônico (1,1 eq) foram adicionados. Uma pasta brancafina foi obtida. A pasta foi esfriada a 20°C e agitada com um agitadormagnético por 16 horas. A pasta foi filtrada e a fase de sólido resultante (224mg, 38 %) foi secada a 50°C com vácuo.

Exemplo 5Método Geral para Preparar o Composto 2 (Forma I)

Adicionar 25,3 kg de etanol a 1 kg do composto 1 e aquecer amistura a 60°C. Adicionar 2 kg de água a 0,46 kg de ácido glicurônico; agitarpara permitir que todo o ácido se dissolva em água. Adicionar a solução deácido glicurônico à solução de base livre. Verificar quanto à solução clara.Esfriar a solução a 50°C. Filtrar a solução de reação a 50 C através de umfiltro de 0,5 μιη. Esfriar a solução de reação a 24°C e agitar lentamente por 16horas. Aquecer a solução de reação a 78°C para iniciar a destilação. Destilar15,8 kg de solução, adicionar 15,8 kg de etanol, destilar 15,8 kg de solução,adicionar 15,8 kg de etanol e finalmente destilar 20 L de solução. (60 Ldestilados, 40 L adicionados, permanecendo volume de solução de 15,5 L).Esfriar a reação a 20°C em 1 hora e manter a reação a 20°C por 1 hora. Filtrarlíquido principal e lavar a torta duas vezes com 4,0 kg (8 kg total) de etanol.Secar a Torta a 50°C sob vácuo por 12 horas.

Exemplo 6

Método alternativo para preparar o composto 2 (Forma I) a partir de

acetonitrila

Em um outro método para preparar a Forma I, o composto 2amorfo foi transformado em pasta em acetonitrila em temperatura ambientepor três dias. O sólido amorfo transformado na forma cristalina pura docomposto 2 (Forma I).

Exemplo 7

Preparação de composto 2 amorfo

Método A: 0,92 g de ácido D-glicurônico foi adicionado em 5ml de água e dissolvido em temperatura ambiente. 2 g de SLV-314 de baselivre (32797-94-01) foram adicionados em 20 ml de acetona e aquecidos de40-50°C para obter uma solução clara. A solução aquosa de ácido glicurônico(1 eq) preparada foi adicionado a esta solução e agitada. A soluçãopermaneceu clara e foi então, naturalmente, esfriada até a temperaturaambiente e agitada por 16 horas. A solução resultante foi destilada a ~56°C.50 ml de acetona foram adicionados de volta na solução em dois intervalosdurante a destilação. Algum sólido branco apareceu brevemente durante adestilação e depois se dissolveu. A destilação foi interrompida quando 35 mlde solução foi retirado por destilação e deixada 35 ml de solução clara. Osolvente foi evaporado em um secador a 50°C sob vácuo gerando um sólidoamorfo seco marrom claro, que foi caracterizado pela difração de raio X empó (Figura 7) e DSC (Figura 8).

Método Β: O composto 2 foi dissolvido em 32 volumes deetanol e 4 volumes de água em temperatura elevada. O solvente foi evaporadoem pressão atmosférica pelo aquecimento até a temperatura de refluxo. Umgel foi produzido. O gel foi secado sob vácuo e a 50°C. Um sólido amorfo foiproduzido.

Exemplo 8

Preparação do composto 2 (Forma II)

A Forma I do composto 2 se converte à Forma II natransformação em pasta da Forma I em uma variedade de solventes. Estaconversão ocorre com o tempo em temperatura ambiente ou em temperaturaelevada. A Forma I foi novamente transformada em pasta em tolueno,acetona, tBME, acetonitrila ou acetato de isopropila em temperatura ambienteou 5O0C de uma a duas semanas. Foi observado que a temperatura elevadafacilitou a conversão. A formação da Forma II foi monitorada pelo picocaracterístico a 18,7 graus dois-teta no padrão de difração de raio X em pó.

Exemplo 9

Preparação do composto 2 Hidrato I

O Forma I do composto 2 foi novamente transformada empasta em água por mais do que 2 semanas em temperatura ambiente ou 50°C.A conversão total foi muito lenta para produzir o composto do título comouma mistura da Forma I e Hidrato I caracterizada pela difração cristalina deraio X em pó e DSC. Ver as Figuras 9 e 10.

Exemplo 10

Preparação do composto 2 Hidrato II

O composto 2 amorfo foi dissolvido em 6 volumes de água emtemperatura ambiente e o composto deixado cristalizar em temperaturaambiente. A suspensão resultante foi agitada durante a noite e o composto dotítulo coletado por filtração e caracterizado pela difração cristalina de raio Xem pó e DSC. Ver as Figuras 11 e 12, respectivamente.

Exemplo 11

Preparação de solvatos do composto 2

Metanolato

O composto 2 amorfo foi dissolvido em 6 volumes de metanolem temperatura ambiente e deixado cristalizar em temperatura ambiente. Amistura resultante foi agitada durante a noite e o Metanolato sólido coletadopor filtração. Ver Figura 13. O metanolato foi observado ser instável sobsecagem e convertido à Forma I.

Etanolato

O composto 1 foi dissolvido em 32 volumes de etanol IJl emtemperatura elevada. Uma quantidade estequiométrica de ácido glicurônico,dissolvida em 3-4 volumes de água, foi adicionada de uma vez. A nucleaçãocomeçou imediatamente. A mistura resultante foi agitada em gelo por 30minutos depois deixada durante a noite sem agitação. O composto do títulofoi coletado por filtração e caracterizado pela difração cristalina de raio X empó como Etanolato I. Ver a Figura 14. O Etanolato I convertido à Forma I nasecagem.

Alternativamente, um segundo etanolato do composto 2,Etanolato II, foi preparado pela dissolução do composto 2 amorfo em 6volumes de etanol IJl (etanol-acetato de etila). A mistura foi agitada durantea noite e Etanolato II foi coletado por filtração. A Figura 15 representa opadrão de difração de raio X em pó de Etanolato II e a Figura 16 representa o

DCS de Etanolato II.

Isopropanolato

O composto 2 foi dissolvido em 10 volumes de DMF emtemperatura ambiente. 60 volumes de IPA foram adicionados durante 10minutos. A mistura resultante foi agitada por 30 minutos. O compostoIsopropanolato I foi coletado por filtração e caracterizado pela difraçãocristalina de raio X em pó e DSC. Ver as Figuras 17 e 18. A torta do filtroúmida mostrou o Isopropanolato + DMF. A secagem da amostra destruiu aestrutura do composto amorfo que continha o solvente.

Alternativamente, um segundo Isopropanolato, IsopropanolatoII, do composto 2 foi preparado pela transformação em pasta do composto 2amorfo em IPA em temperatura ambiente por 2 ou 3 dias. Ver as Figuras 19 e20, que representa o padrão de difração de raio X em pó e traço de DSC,respectivamente.

Acetonato

O Composto 1 foi dissolvido em 32 volumes de acetona emtemperatura elevada. Uma quantidade estequiométrica de ácido glicurônico,dissolvida em 3-4 volume de água, foi adicionada de uma vez. A nucleaçãocomeçou imediatamente. A mistura resultante foi agitada em gelo por 30minutos depois deixada durante a noite sem agitação. O composto do títulofoi coletado por filtração. A Figura 21 representa o padrão de difração de raioX em pó do Acetonato. O Acetonato do composto 2 se converte à Forma I na secagem.

Exemplo 12

As integrações de sinais de ácido glicurônico foramcomparadas com o pico único do composto 1 (Figura 4) para obter a razãomolar de ácido glicurônico para o composto 1. A razão de ácido para 1observada variou de 0,94 a 0,95.As solubilidades de equilíbrio comparativo dos sais decloridreto, bromidreto e glicuronato do composto 1 são listados na Tabela 10.

Tabela 10. Solubilidades de Equilíbrio Comparativo de Sais do Composto 1

<table>table see original document page 49</column></row><table>

Exemplo 12

Preparação de formulações de administração estendida

Formulação A

Uma formulação de tablete de administração estendida épreparada de composto 2 (30 % p/p), celulose microcristalina (29 % p/p),hipromelose (40 % p/p) e estearato de magnésio (1 % p/p) pela combinaçãode composto 2, uma porção da celulose microcristalina, hipromelose e umpouco de estearato de magnésio e depois granulação seca da mistura porintermédio de rolo de compactação. Os compostos resultantes são entãoajustados por moagem e/ou avaliação. A celulose microcristalinaremanescente é combinada e a granulação é lubrificada com o estearato demagnésio remanescente e comprimida em tabletes.

Formulação B

Um outro exemplo de uma forma de dosagem deadministração estendida é uma formulação multiparticulada com um núcleocompreendido de composto 2 (70 % p/p) e celulose microcristalina (30 %p/p). O núcleo é preparado pela combinação de componentes e a granulando-os com água em um misturador planetário. Depois, usando-se o Nica System,a massa úmida resultante é expelida através de uma peneira de 1,0 mm. Osextrusados são então transferidos ao esferonizador e girados emaproximadamente 700 rpm até que os grânulos esféricos sejam obtidos (2-3)minutos. Os grânulos úmidos são então secados em um secador de leito fluidoa um nível de umectação de 2 a 5 %. Os grânulos secos são passados atravésde uma peneira de trama 18 para remover grânulos de tamanhos muitodesproporcionais. Os grânulos são então revestidos com uma selagem derevestimento compreendida de Opadry® Clear (5 % p/p) e água (95 % p/p).Isto é realizado primeiro pelo ajuste do mecanismo de leito fluido a umacoluna Wurster e sistema de bocal de pulverização, depois, pela aplicação deselagem de revestimento Opadry® em uma temperatura de entrada deaproximadamente 60°C, uma taxa de pulverização de solução de revestimentode 5 a 10 gramas/minuto, pressão de atomização de 1 a 2 bar. A temperaturado produto desejado é 38 - 43°C. Depois que aproximadamente um ganho depeso de 2 % da selagem de revestimento é alcançado, um revestimento deetilcelulose pode ser aplicado. Este revestimento é compreendido deSurelease® (dispersão de etilcelulose aquosa, 25 % de sólidos; 5 % p/p) eágua (95 % p/p) e é aplicado de um modo similar ao da selagem derevestimento para um ganho de peso de 3-8%. Depois que o revestimento deetilcelulose é aplicado, os grânulos são secados por um adicional de 5 a 10minutos. Os grânulos são então removidos e peneirados através de umapeneira de trama 18 para remover aglomerados e partículas de tamanhodesproporcional.

Claims (26)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser de fórmula 2:<formula>formula see original document page 51</formula>

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o dito composto está na forma sólida.

3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizadopelo fato de que o dito composto é cristalino.

4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizadopelo fato de que o dito composto é um sólido cristalino substancialmente livrede composto 2 amorfo.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o dito composto é substancialmente livre de impurezas.

6. Método para preparar o composto 2:<formula>formula see original document page 51</formula>caracterizado pelo fato de compreender as etapas de:fornecer o composto 1:combinando o composto 1 com ácido glicurônico em umsolvente adequado; eopcionalmente isolar o composto 2.

7. Método de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelofato de que o dito solvente adequado é um solvente prótico, um solventeaprótico polar, ou uma mistura destes.

8. Método para preparar o composto 2:<formula>formula see original document page 52</formula>caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de:combinar o composto 1:<formula>formula see original document page 52</formula>com um solvente adequado e aquecer para formar uma soluçãodestes; adicionar ácido glicurônico à dita solução; eopcionalmente isolar o composto 2.

9. Composição farmaceuticamente aceitável, caracterizadopelo fato de que compreende o composto como definido na reivindicação 1, eum carreador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitáveis.

10. Composição de acordo com a reivindicação 9,caracterizada pelo fato de que a dita composição é uma formulação injetávelpara administração intravascular.

11. Composição de acordo com a reivindicação 9,caracterizado pelo fato de que a dita composição é uma formulação injetávelpara administração intramuscular.

12. Método para modular um ou mais GPCRs em uma amostrabiológica, caracterizado pelo fato de que compreende colocar em contato adita amostra biológica com um composto como definido na reivindicação 1.

13. Método para tratar ou, diminuir a gravidade de, um oumais distúrbios selecionados de mal de Parkinson, psicoses, incluindoesquizofrenia, mania, depressão psicótica, distúrbio bipolar, depressão,estresse/ansiedade, mal de Alzheimer, doença de Huntington, distúrbio depânico, distúrbio obsessivo compulsivo, um distúrbio alimentar, dependênciade droga, fobias sociais, agressão ou agitação, enxaqueca, esclerodermia,fenômeno de Raynaud, êmese, um distúrbio do trato GI relacionado àregulagem do movimento peristáltico, RLS, ou secreção de prolactina que seorigina de tumores da glândula pituitária, caracterizado pelo fato de que o ditométodo compreende administrar a um paciente uma composição comodefinido em qualquer uma das reivindicações 9 ou 10.

14. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizadopelo fato de que a dita doença é a mal de Parkinson.

15. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizadopelo fato de que o dito distúrbio é uma psicose selecionada de esquizofrenia,mania, depressão psicótica e distúrbio bipolar.

16. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizadopelo fato de que o dito distúrbio é depressão, estresse/ansiedade, distúrbio depânico, distúrbio obsessivo compulsivo, um distúrbio alimentar, dependênciade droga ou uma fobia social.

17. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizadopelo fato de que o dito distúrbio é agressão ou agitação.

18. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizadopelo fato de que o dito distúrbio é mal de Alzheimer, doença de Huntington,enxaqueca, esclerodermia, fenômeno de Raynaud, êmese, um distúrbio dotrato GI relacionado à regulagem do movimento peristáltico, RLS, ousecreção de prolactina que se origina de tumores da glândula pituitária.

19. Composto cristalino de acordo com a reivindicação 3,caracterizado pelo fato de que o dito composto é a Forma I.

20. Composto cristalino de acordo com a reivindicação 18,caracterizado pelo fato de que tem um ou mais picos em seu padrão dedifração de raio X em pó selecionados daqueles de cerca de 17,5, 22,5, 19,9,-3,9 e 12,2 graus 2-teta.

21. Composto cristalino de acordo com a reivindicação 3,caracterizado pelo fato de que o dito composto é a Forma II.

22. Composto cristalino de acordo com a reivindicação 3,caracterizado pelo fato de que o dito composto é um hidrato do composto 2.

23. Composto cristalino de acordo com a reivindicação 22,caracterizado pelo fato de que o dito hidrato é selecionado de Hidrato I ouHidrato II.

24. Composto cristalino de acordo com a reivindicação 3,caracterizado pelo fato de que o dito composto é um solvato do composto 2.

25. Composto cristalino de acordo com a reivindicação 24,caracterizado pelo fato de que o dito solvato é selecionado do Metanolato,Etanolato I, Etanolato II, Isopropanolato I, Isopropanolato II, ou doAcetonato.

26. Uso de um composto como definido na reivindicação 1,caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para otratamento ou diminuição da gravidade de, um ou mais distúrbiosselecionados de mal de Parkinson, psicoses incluindo esquizofrenia, mania,depressão psicótica, distúrbio bipolar, depressão, estresse/ansiedade, mal deAlzheimer, doença de Huntington, distúrbio de pânico, distúrbio obsessivocompulsivo, um distúrbio alimentar, dependência de droga, fobias sociais,agressão ou agitação, enxaqueca, esclerodermia, fenômeno de Raynaud,êmese, um distúrbio do trato GI relacionado à regulagem do movimentoperistáltico, RLS, ou secreção de prolactina que se origina de tumores daglândula pituitária.