CN101287730B - 哌嗪化合物的葡萄糖醛酸盐 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种用作为一种或多种G蛋白偶合受体(GPCR)的调控剂，且其具有用作为该种调控剂的期望特性的盐形式及其组合物。本发明也提供该盐形式的制备方法，该盐形式是衍生自8-{4-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基]-哌嗪-1-基}-2-甲基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮和葡萄糖醛酸。

Description

哌嗪化合物的葡萄糖醛酸盐

相关申请案的交叉参照

本发明请求美国临时专利申请案第60/716,167号，申请日2005年9月12日的优先权，该案全文以引用方式并入此处。

发明领域

本发明提供可用作为一种或多种GPCR调控剂的盐形式及其组合物。

发明背景

G蛋白偶合受体(GPCR)家族属于最大已知基因家族，占人基因组的大于1％，且涵盖广泛的生物功能(包括各种自体分泌、外分泌和内分泌程序)的范围。GPCR超家族也是制药工业领域最广泛探勘用来发展治疗化合物的基因家族。GPCR被分类成视紫质样GPCR、肠促胰液肽样GPCR、cAMP受体、真菌配对信息素受体和促代谢谷氨酸盐受体家族。视紫质样GPCR本身表示分布广泛的蛋白质家族，包括激素、神经传递物质和光受体，全部都通过与鸟嘌呤核苷酸结合(G)蛋白来转导胞外信号。虽然视紫质样GPCR的活化配体于结构及特性上有广泛变化，但视紫质样GPCR的氨基酸序列极为类似，相信具有包含7个穿膜(TM)跨越的a-螺旋的共同结构架构，偶合至细胞内部的G蛋白，于激动剂结合时由受体解离，引发或抑制二次信使通信机制。参考Lander等人，自然409：860(2001)；基础及临床药理学，第8版，Katzung.USA：TheMcGraw Hill Companies，Inc.(2001)。

视紫质样GPCR家族包括数类受体，受体分布于全部中枢神经体系(CNS)及多个周边位置，且涉及多种CNS病症及神经精神病症。这样的受体包括多巴胺(“D”)受体，血清素(5-羟基色胺，“5HT”)受体的7个主要亚型中的6者(5HT_1，2及_4-7受体亚型为GPCR，而5HT₃受体亚型为配体门控Na⁺/K⁺离子通道)。

于脊椎动物中枢神经体系中的多巴胺神经元涉及运动的开始与执行、情绪稳定的维持和脑垂体功能的调节。结合至D受体的胞外结合沟的多巴胺，活化G蛋白，D₁及D₅受体亚型(“D₁-样”)连结至兴奋性G-蛋白，而受体亚型2-4(“D₂-样”)是连结至抑制性G-蛋白。D₂-样受体出现于脑部及平滑肌及突触前神经末梢，D₂-样受体当由激动剂结合时，对神经传递具有抑制功效。特别D₂受体丰富且广泛分布于纹状体、脑边缘系、丘脑、下丘脑及脑垂体腺。与D₂受体结合的拮抗剂可抑制激动剂的结合，因而可阻止下游通信机制受到抑制。D₂受体的拮抗剂可用于治疗精神病(例如精神分裂、躁症、忧郁症及躁郁症)，且显示在攻击行为或躁动不安中使用于短期镇定(例如安米苏派(amisulpride)、可罗赞平(clozapine)、哈罗派瑞朵(haloperidol)、尼莫那普(nemonapride)、皮莫在(pimozide)、瑞莫西普(remoxipride)、史派隆(spiperone)、苏普莱(sulpiride))，可用于治疗药物成瘾；而D2受体的激动剂可用于治疗帕金森氏病，抑制因脑垂体腺肿瘤造成催乳激素的分泌(例如阿朴吗啡、布莫可丁(bromocriptine)、二氢麦角胺、皮瑞布迪(piribedil)、奎皮洛(quinpirole))，以及用于治疗多动腿综合征(RLS)；例如帕米皮左(pramipexole)、罗皮尼洛(ropinirole))。例如基础及临床药理学第8版，Katzung.USA：The McGraw Hill Companies，Inc.(2001)；Pharmacology，第4版，Rang等人，英国爱丁堡：HarcourtPublishers Ltd.(2001)；Sedvall等人，The Lancet，346：743-749，(1995)；Hietala，The Lancet，346：1130-1131(1995)；Kemppainen等人Eur J Neurosci.，18：149-154(2003)。

5-羟基色胺广泛存在于植物及动物中。5-羟基色胺是CNS和肠道的重要神经传递物质及局部激素，涉及宽广多种生理路径及病理生理路径。5-羟基色胺结合至5HT受体的胞外结构，活化G蛋白，5HT₁受体亚型已知联结至抑制性G-蛋白，而亚型2、4、6及7已知联结至兴奋性G-蛋白。其中已知5HT₁受体亚型(至少已知亚型5)基本出现于脑部及大脑血管，其于该处媒介神经抑制作用及血管缩窄作用。于5HT₁受体的特定激动剂可用于偏头痛的治疗(例如苏玛萃坦(sumatriptan))，以及用于紧张/焦虑的治疗(例如巴斯皮隆(buspirone))，而拮抗剂则推荐用于治疗精神病(例如史皮普隆(spiperone)、美西欧席平(methiothepin))。此外，5HT₁受体亚型的调节涉及药物成瘾、阿尔茨海默病、帕金森氏病、忧郁症、呕吐及饮食障碍。5HT₂受体亚型(至少已知有3种)出现于整个CNS以及多个周边位置，于该处产生兴奋性神经元功效及平滑肌功效。5HT₂受体拮抗剂应用于偏头痛的治疗(例如美西色盖(methisergide))，且显示可用于治疗硬皮病及雷诺现象(例如基坦色林(ketanserin))。5HT₃受体已知主要是出现于周边神经体系，5HT₃拮抗剂用作为止吐剂(例如欧丹色壮(ondansetron)、左皮色壮(tropisetron))。5HT₄受体出现于脑部及心脏、膀胱及胃肠道(GI)。于胃肠道内部，5HT₄受体造成神经元的兴奋，且媒介5HT对刺激蠕动的作用。特定5HT₄受体拮抗剂可用于治疗胃肠道病症(例如美妥可帕米(metoclopramide))。5HT受体亚型5(至少已知5种)、6及7也出现于CNS，且为小分子药物的可能的标靶。特别，5HT₇受体亚型涉及忧郁症、精神病、帕金森氏病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、偏头痛、紧张/焦虑、饮食障碍及呕吐。参考：Basic andclinical pharmacology，第8版，Katzung.USA：The McGraw HillCompanies，Inc.(2001)；Pharmacology，第4版，Rang等人，英国爱丁堡，Harcourt Publishers Ltd.(2001)；Kleven等人，EuropeanJournal of Pharmacology，281：219-228(1995)；U.S.Pat.No.5,162,375；Leone等人，Neuro Report，9：2605-2608(1998)；U.S.Pat.No.4,771,053；WO 01/52855；De Vry等人，European Journalof Pharmacology，357：1-8(1998)；Wolff等人，European Journalof Pharmacology，340：217-220(1997)；Alfieri等人，BritishJournal of Cancer，72：1013-1015(1995)；Wolff等人，PharmnacologyBiochemistry and Behavior，52：571-575(1995)；Lucot.EuropeanJournal of Pharmacology，253：53-60(1997)；U.S.Pat.No.5,824,680；U.S.Pat.No.4,687,772；Rasmussen等人，AnnualReports in Medicinal Chemistry，30：1-9(1995)；WO 00/16777；U.S.Pat.No.4,438,119；Millan，Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics，295：853-861(2000)；WO 93/04681；Miyamoto等人，Current Opionion In Cpns Investigational Drugs，2：25(2000)；Hagger等人，Biol.Psychiatry，34：702(1993)；Sharma等人，J.Clin.Psychopharmacol.，18：128(1998)；Lee等人，J.Clin.Psychiatry，55：82(1994)；Fujii等人，J.Neuropsychiatry Clin.Neurosci.，9：240(1997)；Mason等人，Eur.J.Pharmacol.，221：397(1992)；Newman-Tancredi等人，Neuropharmacology，35：119(1996)；Sumiyoshi等人，J.Clin.Pharmacol.，20：386(2000)；Carli等人，Eur.J.Neurosci.，10：221(1998)；Meneses等人，Neurobiol.Learn.Mem.，71：207(1999)；以及Glennon等人，Neuroscience andBehavioral Reviews 14：3547(1990)。

5HT于神经突触的作用是借助跨突触前膜的Na⁺/K⁺-媒介的再吸收而结束作用。5HT再吸收抑制剂是用于治疗忧郁症、紧张/焦虑、恐慌症、强迫症、饮食障碍及社交恐惧症(例如西酞普兰(citalopram)、氯丙咪嗪(clomipramine)、氟西汀(fluoxetine)、氟甲沙明(fluvoxamine)、吲达曲林(indatraline)、齐美利定(zimelidine))，且可用于治疗偏头痛、精神病、阿尔茨海默病、帕金森氏病、亨廷顿病、药物成瘾、饮食障碍、硬皮病和雷诺现象、与蠕动调节相关的胃肠道病症、和/或呕吐。参考基础及临床pharmacology，第8版，Katzung.USA：The McGraw Hill Companies，Inc.(2001)；Pharmacology，第4版，Rang等人，英国爱丁堡Harcourt PublishersLtd.(2001)；Masson等人，Pharm.Rev.51：439(1999)；此外于前述各段的参考文献。

如此，期望提供可以适宜施用给有需要治疗前述各个病症的患者的适当形式来提供调节GPCR的化合物。特别也期望这样的化合物具有诸如良好溶解度、安定性及容易调配等额外特性。

发明概要

今日出乎意外地发现本发明的新颖盐形式及其组合物可用作为一种或多种GPCR的调节剂及具有用作为GPCR调节剂的期望特性。一般而言，这种盐形式及其药学上可接受的组合物可用于治疗或减轻多种疾病或病症的严重程度，该等疾病或病症包括但非限于帕金森氏病、精神病(例如精神分裂、躁症、精神病郁症和躁郁症)、忧郁症、紧张/焦虑、阿尔茨海默病、亨廷顿病、恐慌症、强迫症、饮食障碍、药物成瘾、社交恐惧症、攻击行为或躁动不安、偏头痛、硬皮病和雷诺现象、呕吐、与蠕动调节相关的胃肠道病症、多动腿综合征(RLS)和因脑垂体腺肿瘤造成的催乳激素分泌。

附图简介

图1显示化合物2型I的X光粉末衍射图样。

图2显示化合物2的¹H NMR光谱。

图3显示化合物2的¹³C NMR光谱。

图4显示化合物1的¹H NMR光谱。

图5显示化合物2型I的X光粉末衍射图样。

图6显示化合物2型I的DSC图样。

图7显示非晶形化合物2的X光粉末衍射图样。

图8显示非晶形化合物2的DSC图样。

图9显示化合物2水合物I的X光粉末衍射图样。

图10显示化合物2水合物I的DSC图样。

图11显示化合物2水合物II的X光粉末衍射图样。

图12显示化合物2的水合物I(顶部扫描)及水合物II(底部扫描)的DSC图样。

图13显示化合物2的甲醇合物的X光粉末衍射图样。

图14显示化合物2的乙醇合物I的X光粉末衍射图样。

图15显示化合物2的乙醇合物II的X光粉末衍射图样。

图16显示化合物2的乙醇合物II的DSC图样。

图17显示化合物2的异丙醇合物I(+DMF)的X光粉末衍射图样。

图18显示化合物2的异丙醇合物I(+DMF)的DSC图样。

图19显示化合物2的异丙醇合物II的X光粉末衍射图样。

图20显示化合物2的异丙醇合物II的DSC图样。

图21显示化合物2的丙酮合物的X光粉末衍射图样。

发明内容

本发明的某些实施形式的大致说明：

国际专利申请案PCT/EP/00/08190(国际公告号WO 01/14330)描述多种含吲哚的哌嗪衍生物，包括化合物1，(8-{4-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基]-哌嗪-1-基}-2-甲基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，如图所示)，化合物1于治疗模型中具有于D₂受体的拮抗活性及抗5HT再吸收的抑制活性。

此外，化合物1于对临床相关的抗精神病剂、抗郁剂及解焦虑剂敏感的治疗模型以及帕金森氏病具有活性。如此，化合物1可用于治疗帕金森氏病、精神病(例如精神分裂、躁症、精神病郁症和躁郁症)、忧郁症、紧张/焦虑、阿尔茨海默病、亨廷顿病、恐慌症、强迫症、饮食障碍、药物成瘾、社交恐惧症、攻击行为或躁动不安、偏头痛、硬皮病和雷诺现象、呕吐、与蠕动调节相关的胃肠道病症、多动腿综合征(RLS)、且可遏止因脑垂体腺肿瘤所造成的催乳激素的分泌。此外，化合物1于啮齿类动物诱发强直性昏厥的倾向低，因此比较现有抗精神病药物诱发锥体束外副作用的机率较低。参考：WO 01/14330；van derHeyden及Bradford。Behav.Brain Res.31：61(1988)；van der Poel等人，精神药理学，97：147(1989)；及Ungerstedt.Acta Physiol.Scand.82：(suppl.367)69(1971)。

期望提供一种化合物1的盐形式，其对比化合物1可提供诸如水中溶解度改良、稳定、且容易调配等特性。特别通过提供于胃肠道的溶解度改良，因而改良吸收及身体利用率，所以水中溶解度改良为其优点。改良的生物利用率允许使用较低剂量，而其又产生较少不良胃肠道副作用，诸如恶心或呕吐。剂量较低也允许发展成较小的剂型(例如片剂、胶囊剂)，如此出于药物加工观点得到改良，且可改良患者的顺应性(即患者偏好服用较小的片剂或胶囊剂)。此外，每日一次的剂型的比较每日多剂的剂量也可改良患者的顺应性，这是针对患有相关病症患者族群诸如患有精神分裂或其它精神病患者的主要考虑。如此，本发明提供呈适宜长期释放制剂形式的化合物1的葡萄糖醛酸，该形式通过限制药物释放量以及绕过胃肠道中负责该等副作用的受体而减少胃肠道副作用，诸如恶心或呕吐的额外功效。

根据一个实施例，本发明提供一种化合物1葡萄糖醛酸，以化合物2表示：

本领域技术人员了解葡萄糖醛酸及化合物1经离子键结来形成化合物2。预期化合物2可以多种物理形式存在。例如化合物2可呈溶液、悬浮液或固体形式。于某些实施例中，化合物2是呈固体形式。当化合物2是呈固体形式时，该化合物可为非晶形、晶体或其混合物。固体形式的实例的进一步细节说明如后。

如此处使用，尽管化合物2的结构式显示如前，“葡萄糖醛酸”及相关术语是指D-葡萄糖醛酸、L-葡萄糖醛酸、DL-葡萄糖醛酸或其混合物。于某些实施例中，化合物2为D-葡萄糖醛酸。于其它实施例中，化合物2为基本上不含L-葡萄糖醛酸的D-葡萄糖醛酸，其中“基本上不含”表示化合物不含显著量的L-葡萄糖醛酸。于某些实施例中，至少约95％重量比的化合物2是呈D-葡萄糖醛酸存在。本发明还有的其它实施例中，至少约99％重量比的化合物2是呈D-葡萄糖醛酸存在。

本领域技术人员了解葡萄糖醛酸可呈环状形式存在(显示如前)，或呈开环形式存在。如此，本发明涵盖葡萄糖醛酸亦即化合物2包括环状葡萄糖醛酸形式及开环葡萄糖醛酸形式二者。

于其它实施例中，本发明提供基本上不含杂质的化合物2。如此处使用，“基本上不含杂质”一词表示化合物未含显著量的外来物质。这样的外来物质包括过量葡萄糖醛酸、过量化合物1、残余溶剂或任何其它可能来自于化合物2的制备和/或化合物2的分离的杂质。于某些实施例中，存在有至少约95％重量比的化合物2。本发明还有的其它实施例中，存在有至少约99％重量比的化合物2。

根据一个实施例，化合物2是以至少约97、97.5、98.0、98.5、99、99.5、99.8重量百分比的数量存在，此处百分比是以组合物的总重为基准。根据另一个实施例，化合物2含有不多于约2.0面积％HPLC的有机杂质总量，于某些实施例中，相对于HPLC层析图总面积，总有机杂质不超过于约1.5面积％HPLC。于其它实施例中，化合物2含有不超过约0.6面积％HPLC的任一种单一杂质，以及于某些实施例中，相对于HPLC层析图的总面积，含有不超过于约0.5面积％HPLC的任一种单一杂质。

化合物2所示结构式也表示包括该结构的全部异构形式(例如对映异构形式或构象形式)。举例而言，于产生立体的碳上的R及S构象皆含括于本发明。因此，本化合物的立体化学异构体以及对映异构体及构象混合物皆属于本发明的范围。此外，化合物2的全部互变异构形式皆属于本发明的范围。此外，此处所示结构式也表示包括于一个或多个同位素丰富原子存在下才有差异的化合物。举例而言，具有本结构式但以氘或氚置换氢，或以¹³C-或¹⁴C-丰富碳置换碳的化合物也属于本发明的范围。

化合物2的固体形式：

发现化合物2可以多种固体形式存在。这样的形式包括净晶体形式，也称作为多晶型物、溶剂合物、水合物及非晶形。全部这样的形式皆预期涵盖于本发明的范围。于某些实施例中，本发明提供化合物2呈选自于多晶型物、溶剂合物、水合物和非晶形化合物2的一种或多种固体形式的混合物。

如此处使用，“多晶型物”一词表示化合物可结晶的不同晶体结构(非溶剂合物形式)。如此处使用，“溶剂合物”一词是指含有化学计量或非化学计量溶剂掺混于晶体结构的晶体形式。同理，“水合物”一词是指含有化学计量或非化学计量水掺混于晶体结构的晶体形式。

于某些实施例中，化合物2为结晶固体。于其它实施例中，化合物2为基本上不含非晶形化合物2的结晶固体。如此处使用，“基本上不含非晶形化合物2”一词表示不含显著量的非晶形化合物2。于某些实施例中，存在有至少约95％重量比晶体化合物2。于本发明还有的其它实施例中，存在有至少约99％重量比晶体化合物2。

于某些实施例中，化合物2为净晶体形式，如此不含任何水合溶剂掺混于晶体结构。发现化合物2可呈至少两种分开的净晶体形式或多晶型物存在。两种这样的多晶型物形式于此处称作为型I及型II。

于某些实施例中，本发明提供化合物2的型I。根据一个实施形式，化合物2的型I具有基本上类似图1或图5所示的粉末X光衍射图样。根据另一个实施例，化合物2的型I的特征在于其粉末X光衍射图样中具有选自于约17.5、22.5、19.9、3.9及12.2度2-θ的一个或多个峰。如此处使用，当涉及度2-θ值使用时，“约”一词是指所述数值±0.1度2-θ。化合物2型I的制备方法说明如后。

于其它实施例中，本发明提供化合物2型II。根据一个实施例，化合物2型II具有于粉末X光衍射图样中选自于约18.7度2-θ的特征峰。化合物2型II的制备方法将说明如后。

根据另一个实施例，本发明提供化合物2为非晶形固体。化合物2的粉末X光衍射图样显示于图7。非晶形固体为本领域技术人员众所周知，典型是通过冻干、熔解和由超临界流体中沉淀等方法制备。其它非晶形化合物2的制备方法将说明于后文。

发现化合物2可呈至少两种水合物形式存在。两种水合物形式于此处称作为水合物I及水合物II。

于某些实施例中，本发明提供化合物2的水合物I。根据一个实施例，水合物I的特征在于其粉末X光衍射图样中具有选自于约9.4 9、16.40和17.61度2-θ的一个或多个峰。根据一个实施形式，化合物2的水合物I具有基本上类似图9所示的粉末X光衍射图样。化合物2的水合物I的制备方法将说明于后文。

下表1列举对化合物2的水合物I观察得到的X光衍射峰，其中各数值是以度2-θ表示。

表1.对化合物2的水合物I观察得到的X光衍射峰

角       d值     强度     角      d值     强度

2-θ°   埃      ％       2-θ°  埃      ％

9.49     9.31    3.90     20.14   4.41    7.30

10.68    8.28    3.10     20.55   4.32    12.80

11.02    8.02    7.00     21.16   4.20    12.60

11.58    7.64    6.40     21.46   4.14    4.80

12.14    7.29    14.00    21.76   4.08    6.20

12.49    7.08    8.00     22.05   4.03    3.70

13.43    6.59    4.00     22.27   3.99    6.70

14.46    6.12    12.10    22.41   3.96    6.60

14.57    6.07    7.30     22.70   3.91    3.50

15.57    5.69    13.20    23.26   3.82    5.10

15.77    5.61    11.10    23.94   3.71    3.50

16.40    5.40    29.50    24.13   3.68    3.70

16.71    5.30    9.50     25.03   3.55    7.10

17.02    5.21    9.80     25.8 9  3.44    3.20

17.61   5.03   100.00   26.55  3.35    9.80

18.79   4.72   20.00    27.41  3.25    3.10

19.27   4.60   8.10     28.33  3.15    4.10

19.76   4.49   13.40

于某些实施例中，本发明提供化合物2的水合物II。根据一个实施例，水合物I I的特征在于其粉末X光衍射图样中具有选自于约8.252、10.015、16.511及24.42度2-θ的一个或多个峰。根据一个实施形式，化合物2的水合物II具有基本上类似图11所示的粉末X光衍射图样。化合物2的水合物II的制备方法将说明于后文。

下表2列举对化合物2的水合物II观察得到的X光衍射峰，其中各数值是以度2-θ表示。

表2.对化合物2的水合物II观察得到的X光衍射峰

角       d值       强度   角         d值      强度

2-θ°   埃        ％     2-θ °    埃       ％

8.252    10.70662  100    19.864     4.46613  12.7

10.015   8.82507   6      20.163     4.40059  10.3

12.505   7.07304   3.1    20.554     4.31758  8

12.801   6.9098    3.9    21.18      4.19146  10.4

13.447   6.57919   3.6    21.5       4.1297   4.8

15.793   5.60677   6.9    21.816     4.07064  7.1

16.511   5.36471   21.7   23.945     3.71326  6.7

18.034   4.91498   9.6    24.42      3.64216  18.7

18.796   4.7173    16.2   26.331     3.38204  4.4

19.405   4.57058   16.5   26.696     3.33663  3.8

发现化合物2可呈多种溶剂合晶体形式存在。于某些实施例中，本发明提供化合物2的晶体甲醇合物。根据一个实施形式，化合物2的甲醇合物具有基本上类似图13所示的粉末X光衍射图样。根据另一个实施例，化合物2的甲醇合物的特征在于其粉末X光衍射图样具有选自于约11.048、15.211、17.363、19.047及22.897度2-θ的一个或多个峰。化合物2的甲醇合物的制备方法将说明于后文。

下表3列举对化合物2的甲醇合物观察得到的X光衍射峰，其中各数值是以度2-θ表示。

表3.对化合物2的甲醇合物观察得到的X光衍射峰

角      d值         强度   角       d值        强度

2-θ°  埃          ％     2-θ°   埃         ％

5.239   16.85421    3.1    23.641   5.37913    24.6

5.422   16.28498    4.5    24.516   5.10344    34.2

5.553   15.90081    3.5    24.815   4.65574    25.2

5.724   15.42685    3.2    25.265   4.58852    5.1

6.01    14.69341    3.2    25.769   4.12704    11.7

6.645   13.29039    3.2    16.466   3.98108    8.8

6.665   13.25056    3.3    17.363   3.8809     27.6

7.591   11.63654    10.8   19.047   3.76042    3.8

8.233   10.73127    5      19.329   3.62806    3.1

11.048  8.00213     19.5   21.514   3.5851     8.5

11.902  7.42993     5      22.313   3.52217    4.7

13.232  6.68584     9.9    22.897   3.45441    5.8

14.138  6.25942     5.6    25.858   3.44277    4.9

14.215  6.2254      5      26.778   3.32659    9.2

15.211  5.82005     100    28.614   3.11719    4.4

16.012  5.53058     9.1

于其它实施例中，晶体化合物2是呈乙醇合物提供的。已经识别两种化合物2的乙醇合物形式。根据一个实施形式，化合物2的晶体乙醇合物为乙醇合物I且具有类似图14所示的粉末X光衍射图样。根据另一个实施例，化合物2的乙醇合物I的特征在于其粉末X光衍射图样具有选自于约8.32、9.81、16.56、20.88及24.47度2-θ的一个或多个峰。化合物2的乙醇合物I的制备方法将说明于后文。

下表4列举对化合物2的乙醇合物I观察得到的X光衍射峰，其中各数值是以度2-θ表示。

表4.时化合物2的乙醇合物I观察得到的X光衍射峰

角       d值     强度    角        d值     强度

2-θ°   埃      ％      2-θ°    埃      ％

5.17     17.10   5.00    17.62     5.03    13.70

5.55     15.91   7.60    18.10     4.90    30.70

5.68     15.54   5.40    18.54     4.78    7.60

5.84     15.12   5.10    19.28     4.60    13.60

5.98     14.76   3.70    19.49     4.55    25.40

6.47     13.66   4.70    19.96     4.44    8.50

6.68     13.22   4.10    20.24     4.38    21.50

7.10     12.44   6.20    20.88     4.25    100.00

7.28     12.13   3.10    21.28     4.17    12.80

7.42     11.91   3.00    21.91     4.05    26.00

8.00     11.04   4.40    22.61     3.93    3.70

8.32     10.62   70.10   23.13     3.84    5.20

8.84     9.99    3.50    23.42     3.79    4.60

9.81     9.01    77.70   23.93     3.72    11.80

10.10    8.75    13.50   24.47     3.63    47.30

10.51    8.41    5.90    25.22     3.53    24.80

12.20    7.25    33.60   26.39     3.37    22.40

12.90    6.86    13.60   26.81     3.32    18.10

13.80    6.41    7.50    27.56     3.23    24.90

14.68    6.03    12.30   28.31     3.15    8.70

14.96    5.92    9.40    29.20     3.06    3.10

15.73    5.63    15.50   29.50     3.03    4.40

16.56    5.35    83.30   29.57     3.02    3.50

于某些实施例中，化合物2的晶体乙醇合物为乙醇合物II，且具有基本上类似图15所示的粉末X光衍射图样。根据另一个实施例，化合物2的乙醇合物II的特征在于其粉末X光衍射图样具有选自于约15.09及16.9度2-θ的一个或两个峰。化合物2的乙醇合物II的制备方法将说明于后文。

下表5列举对化合物2的乙醇合物II观察得到的X光衍射峰，其中各数值是以度2-θ表示。

表5.对化合物2的乙醇合物II观察得到的X光衍射峰

角       d值     强度

2-θ°   埃      ％

7.52     11.75   24.81

15.09    5.87    100.00

25.53    3.49    69.92

16.9     5.24    97.74

17.52    5.06    57.14

18.85    4.70    51.13

22.65    3.92    43.61

23.4     3.80    23.31

25.57    3.48    23.31

26.5     3.36    13.53

于其它实施例中，晶体化合物2是呈化合物2的异丙醇合物提供的。已经识别两种化合物2的异丙醇合物形式。根据一个实施形式，化合物2的晶体异丙醇合物为异丙醇合物I其含有DMF。根据另一实施形式，化合物2的异丙醇合物I基本上类似图17所示的粉末X光衍射图样和/或如图18所示的DSC图样。根据另一个实施例，化合物2的异丙醇合物I的特征在于其粉末X光衍射图样具有选自于约6.59、13.23、16.55和23.31度2-θ的一个或多个峰。化合物2的异丙醇合物I的制备方法将说明于后文。

下表6列举对化合物2的异丙醇合物I(+DMF)观察得到的X光衍射峰，其中各数值是以度2-θ表示。

表6.对化合物2的异丙醇合物I(+DMF)观察得到的X光衍射峰

角       d值     强度

2-θ°   埃      ％

6.59     13.41   25.80

11.04    8.00    2.10

13.23    6.69    19.50

15.50    5.71    2.50

16.55    5.35    100.00

19.91    4.46    14.40

23.31    3.81    29.50

根据另一实施形式，化合物2的晶体异丙醇合物为异丙醇合物II，其不含DMF。根据一个实施形式，化合物2的异丙醇合物II具有基本上类似图19所示的粉末X光衍射图样。根据另一个实施例，化合物2的异丙醇合物II的特征在于其粉末X光衍射图样具有选自于约3.79、15.54及23.32度2-θ的一个或多个峰。化合物2的异丙醇合物II的制备方法将说明于后文。

下表7列举对化合物2的异丙醇合物II观察得到的X光衍射峰，其中各数值是以度2-θ表示。

表7.对化合物2的异丙醇合物II观察得到的X光衍射峰

角        d值     强度

2-θ°    埃      ％

3.79      11.65   34.00

7.6186    5.81    16.77

11.07     4.01    19.72

11.71     3.80    16.26

15.54    2.88    100.00

19.36    2.32    33.34

23.32    1.95    39.38

25.37    1.80    17.46

27.08    1.69    15.60

28.93    1.59    13.48

于其它实施例中，晶体化合物2是呈丙酮合物提供。根据一个实施形式，化合物2的丙酮合物具有基本上类似图21所示的粉末X光衍射图样。根据另一个实施例，化合物2的丙酮合物的特征在于其粉末X光衍射图样具有选自于约11.04、15.20、15.47及20.81度2-θ的一个或多个峰。化合物2的丙酮合物的制备方法将说明于后文。

下表8列举对化合物2的丙酮合物观察得到的X光衍射峰，其中各数值是以度2-θ表示。

表8.对化合物2的丙酮合物观察得到的X光衍射峰

角      d值     强度     角        d值    强度

2-θ°   埃     ％       2-θ°    埃     ％

7.72    11.44   20.30    19.37     4.58   62.70

8.24    10.72   16.20    19.94     4.45   19.40

9.73    9.08    9.50     20.59     4.31   5.40

10.01   8.83    4.20     20.81     4.27   30.20

10.68   8.28    19.60    21.20     4.19   13.10

11.04   8.01    93.20    21.81     4.07   32.90

11.46   7.72    25.50    22.16     4.01   11.10

11.94   7.41    5.90     22.89     3.88   28.20

12.13   7.29    6.70     23.07     3.85   34.70

12.61   7.01    36.50    23.30     3.81   34.80

14.68   6.03    11.60    24.40     3.65   17.50

14.88   5.95    33.00    25.38     3.51   17.40

15.20  5.82   73.90    26.26  3.39   13.50

15.47  5.72   100.00   26.45  3.37   11.10

16.46  5.38   41.60    26.93  3.31   4.10

17.11  5.18   7.20     27.50  3.24   4.80

17.51  5.06   4.60     28.02  3.18   4.90

18.01  4.92   11.00    29.01  3.08   4.40

18.43  4.81   20.40

于某些实施例中，本发明提供包含一或多种额外化合物2的固体形式的化合物2型I。于其它实施例中，本发明提供包含型II、化合物2的水合物、化合物2的溶剂合物或非晶形化合物2中的一或多种的化合物2的型I。

一般化合物2的提供方法：

化合物1是根据PCT公告号WO 01/14330详细说明的方法制备，该案全文以引用方式并入此处。

本发明的另一实施形式提供一种制备化合物2的方法：

该方法包含下列步骤：

提供化合物1：

于适当溶剂中将化合物1与葡萄糖醛酸合并；以及

任选地分离化合物2。

适当溶剂可溶解反应成分中的一种或多种，或另外，适当溶剂可辅助一种或多种反应成分的悬浮液的搅动。本发明有用的适当溶剂的实例为质子性溶剂、极性非质子溶剂或其混合物。于某些实施例中，适当溶剂包括醚、酯、醇、酮或其混合物。于某些实施例中，适当溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮，其中该溶剂为无水或与水或庚烷组合。于其它实施例中，适当溶剂包括四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、叔丁醇、正丁醇和乙腈。于另一个实施例中，适当溶剂为无水乙醇。

根据另一个实施例，本发明提供一种制备化合物2的方法：

该方法包含下列步骤：

将化合物1：

与适当溶剂合并，任选地加热来形成溶液；

添加葡萄糖醛酸至该溶液；以及

任选地分离化合物2。

大致上如前文说明，化合物1溶解于适当溶剂，任选地伴以加热。于某些实施例中，化合物1是于约60℃溶解。于其它实施例中，化合物1于约40℃溶解。还有其它实施例中，化合物1是于约40℃至约60℃间的温度溶解。于另外的其它实施例中，化合物1是于该溶剂的沸点溶解。于其它实施例中，化合物1溶解而未加热。

于某些实施例中，化合物1的溶液于添加葡萄糖醛酸之前经过滤。于其它实施例中，化合物1的溶液于添加葡萄糖醛酸之前未经过滤。

于某些实施例中，化合物1的溶液加热至约40℃至约60℃间的任何温度，随后于加入葡萄糖醛酸前，溶液冷却至约20℃至约40℃间的任何较低温度。于某些实施例中，化合物1的溶液加热至约40℃至约60℃间的任何温度，随后于加入葡萄糖醛酸前，溶液并未冷却至任何较低温度。

于某些实施例中，约1当量葡萄糖醛酸添加至化合物1来获得化合物2。于其它实施例中，添加少于1当量葡萄糖醛酸至化合物1来获得化合物2。于另一其它实施例中，添加大于1当量葡萄糖醛酸至化合物1来获得化合物2。于其它实施例中，添加约1.0至约1.2当量葡萄糖醛酸至化合物1来获得化合物2。还有其它实施例中，添加约0.9至约1.1当量葡萄糖醛酸至化合物1来获得化合物2。于另一实施例中，添加约0.99至约1.01当量葡萄糖醛酸至化合物1来获得化合物2。

需了解葡萄糖醛酸可添加至呈任一种形式的化合物1与适当溶剂的混合物。举例而言，葡萄糖醛酸可呈固体或呈于适当溶剂的溶液或悬浮液形式添加。适当溶剂可为与化合物1组合的相同溶剂或可为不同溶剂。根据一个实施例，葡萄糖醛酸是呈固体形式添加。于某些实施例中，于添加至化合物1之前，将葡萄糖醛酸与适当溶剂合并。根据另一个实施例，葡萄糖醛酸是呈于适当溶剂的溶液添加。于其它实施例中，葡萄糖醛酸溶解于其中的适当溶剂为极性质子性溶剂或极性非质子溶剂。这样的溶剂包括水、醇类、醚类及酮类。这样的溶剂的实例包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、叔丁醇、正丁醇和乙腈。于某些实施例中，适当溶剂是选自前述溶剂且为无水。根据一个实施例，葡萄糖醛酸溶解于水。

于某些实施例中，所得含化合物2的混合物经冷却。于某些实施例中，含化合物2的混合物被加热至高于约20℃，允许混合物冷却至约20℃。于其它实施例中，含化合物2的混合物被冷却至低于20℃。

于某些实施例中，化合物2从混合物中沉淀出。于另一实施例中，化合物2由混合物结晶。于其它实施例中，化合物2于溶液播种(亦即添加化合物2的晶体至溶液)后由溶液结晶。

晶体化合物2或非晶形化合物2可从反应混合物中结晶，或可通过透过诸如蒸发、蒸馏、过滤(例如纳米过滤、超滤)、反向渗透、吸收及反应等方法而去除部分或全部溶剂而生成；或通过添加诸如庚烷的反溶剂而生成；或借助冷却或由这样的方法的不同组合而生成。

大致上如前文说明，化合物2任选地经分离。优选化合物2可借助本领域技术人员已知的任一种物理手段而分离。于某些实施例中，沉淀的固体化合物2借助过滤而由上清液分离。于其它实施例中，沉淀的固体化合物2借助倾析上清液而由上清液分离。

于某些实施例中，沉淀的固体化合物2借助过滤而由上清液分离。

于某些实施例中，所分离的化合物2经风干。于其它实施例中，所分离的化合物2是于减压下，任选地于升温下干燥。

根据另一实施例，本发明提供一种制备化合物2的方法：

该方法包含下列步骤：

将化合物1：

与适当溶剂合并及加热来形成其溶液；

添加葡萄糖醛酸水溶液至该溶液；以及

任选地分离化合物2。

于某些实施例中，化合物2的制备方法进一步包含蒸馏反应混合物的步骤。根据本发明的另一实施形式，反应混合物经蒸馏同时添加额外溶剂，让水含量降低。于其它实施例中，该方法进一步包含下述步骤，冷却包含化合物2的所得料浆，以及借助适当物理手段分离化合物2。

根据一个实施例，所得葡萄糖醛酸对化合物1的摩尔比约为0.5至约1.0。于其它实施例中，所得葡萄糖醛酸对化合物1的摩尔比约为0.8至约2.0。于某些实施例中，该比值约为0.9至约1.2。于其它实施例中，该比值约为0.94至约1.06。于进一步其它实施例中，该比值约为0.94至约0.95。

化合物及药学上可接受的组合物的用途

如前文讨论，本发明提供化合物2，其可用作为D受体、5HT受体、5HT再吸收及前列腺素合成的调控剂，且显示于精神病、忧郁症、紧张/焦虑和帕金森氏病的临床相关研究模型中的用途。于某些实施例中，本化合物可用作为D₂受体亚型、5HT再吸收或前列腺素合成中的一种或多种的调控剂。于其它实施例中，本化合物可用于精神病、忧郁症、紧张/焦虑和帕金森氏病的治疗。

如此，于本发明的另一实施形式中，提供药学上可接受的组合物，其中这样的组合物包含化合物2，以及任选地包含药学上可接受的载剂、辅剂或媒剂。于某些实施例中，这样的组合物任选地进一步包含一种或多种额外治疗剂。

如前文说明，本发明的药学上可接受的组合物额外包含药学上可接受的载剂、辅剂或媒剂，如此处使用，包含如适用于期望的特殊剂型的任一种以及全部溶剂、稀释剂或其它液体媒剂、分散助剂或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、保藏剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington’s Pharmaceutical Sciences，第16版，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980)揭示多种可用于调配药学上可接受的组合物的载剂，及其制备上的已知技术。除了至目前为止已知例如产生非期望的生物效果，或以其它方式而与药学上可接受的组合物的任何其它成分以有害方式相互作用，因而与本发明的盐不可相容的任一种已知载剂介质外，载剂的用途涵盖于本发明的范围。某些可用作为药学上可接受的载剂的材料的实例包括但非限于离子交换剂、铝氧、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白诸如人血清白蛋白、缓冲物质诸如磷酸盐、甘胺酸、山梨酸或山梨酸钾、饱和植物性脂肪酸、水、盐或电解质的部分甘油酸酯混合物，诸如精胺硫酸酯、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体硅氧、三硅酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡类、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、羊毛脂、糖类诸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；淀粉诸如玉米淀粉及马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素及乙酸纤维素；粉状西黄蓍胶；麦芽糖；明胶；滑石；赋形剂诸如可可脂及栓剂蜡；油类诸如花生油、棉籽油；葵花籽油；芝麻油；橄榄油；玉米油及大豆油；甘醇类；诸如丙二醇或聚乙二醇；酯类诸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；缓冲剂诸如氢氧化镁及氢氧化铝；褐藻酸；无热原水；等渗食盐水；林格氏溶液；乙醇及磷酸酯缓冲溶液及其它无毒可相容的润滑剂诸如月桂基硫酸钠及硬脂酸镁及着色剂、离型剂、涂覆剂、甜味剂、矫味剂及香味剂、保藏剂及抗氧化剂依据调配师的判断也可存在于本组合物。

于又另一实施形式中，提供一种处理或减轻与D受体、5HT受体、5HT再吸收及前列腺素合成相关病症的严重程度，和/或治疗或减轻精神病、忧郁症、紧张/焦虑、和/或帕金森氏病的严重程度的方法，包含对有需要的个体施用有效量的化合物2或其药学上可接受的组合物。于本发明的某些实施例中，“有效量”的化合物或其药学上可接受的组合物为可有效治疗或减轻与D受体、5HT受体、5HT再吸收及前列腺素合成相关病症的严重程度，和/或治疗或减轻精神病、忧郁症、紧张/焦虑、和/或帕金森氏病的严重程度的有效用量。于其它实施例中，“有效量”的化合物为作为D受体、5HT受体、5HT再吸收及前列腺素合成中的一或多种的调控剂的用量。“有效量”的化合物可达到期望的治疗效果和/或预防效果，诸如可获得与D受体、5HT受体、5HT再吸收及前列腺素合成调控中的一种或多种相关联的疾病的预防，或疾病相关症状的减少和/或精神病、忧郁症、紧张/焦虑、和/或帕金森氏病相关联疾病的预防或相关症状的减少的用量。

根据本发明方法的化合物及组合物可使用任何给药数量及任一种给药途径施用来有效治疗或减轻与D受体、5HT受体、5HT再吸收及前列腺素合成相关病症的严重程度，和/或治疗或减轻精神病、忧郁症、紧张/焦虑、和/或帕金森氏病的严重程度。所需确切用量依据个体的种族、年龄及一般情况、感染严重程度、具体药剂、给药模式等因个体而异。本发明的盐优选是调配成容易给药且剂量均匀的单位剂型(例如片剂、胶囊剂或安瓿)。如此处使用的“单位剂型”的表示法是指适宜接受治疗患者的药剂的实体分开单位。但应理解本发明的盐和组合物的每日总用量将由临床医生在听似医学判定的范围内决定。任何具体患者或有机体的特定有效剂量水平将依据多项因素决定，该等因素包括待治疗的病症及病症严重程度；所使用的特定化合物的活性；所使用的特定组合物；患者年龄、体重、一般健康情况、性别及饮食；给药时间、给药途径及所使用的特定化合物的排泄速率；治疗时间长度；与所使用的特定化合物组合使用或重迭使用的药物，等药学界众所周知的各项因素。如此处使用“患者”一词表示动物，优选为哺乳动物及最优选为人类。

本发明的药学上可接受的组合物依据所治疗的感染的严重程度决定，可经口、经鼻、经直肠、经肠道外、经脑室内、经阴道内、经腹内、经局部(例如借助散剂、软膏剂或滴剂)、经颊等途径而施用于人类及其它动物。于某些实施例中，本发明的盐可以约0.01毫克/千克至约50毫克/千克且优选由约1毫克/千克至约25毫克/千克个体体重/日的剂量水平，每日一次或每日多次经口或经肠道外给药来获得期望的治疗效果。

用于经口或经鼻给药的液体剂型包括但非限于药学上可接受的乳液剂、微乳液剂、溶液剂、悬浮液剂、气溶胶剂、凝胶剂、糖浆剂和酏剂。除了活性盐之外，液体剂型可含有常用于本领域的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂及乳化剂诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别为棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇及山梨聚糖的脂肪酸酯及其混合物。除了惰性稀释剂外，口服组合物也包括辅剂诸如湿润剂、乳化剂及悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香味剂。喷雾制剂典型包含活性物质于生理上可接受的水性溶剂或非水性溶剂的溶液或精细悬浮液，通常是以单剂或多剂数量呈无菌形式存在于密封容器内，密封容器可呈卡匣形式或再填装来用于雾化装置。另外，密封容器可为单位配送装置，诸如单剂经鼻吸入器或喷雾剂配送器装配有剂量阀，而于容器的内容物用尽之后抛弃。当剂型包含喷雾剂配送器时，剂型将含有药学上可接受的推进剂。喷雾剂剂型也可呈pump-atomiser喷雾器形式。

可注射配制剂例如无菌注射用水性悬浮液剂或油性悬浮液剂可根据已知技术使用适当分散剂或稀释剂及悬浮剂调配。无菌可注射配制剂也可为于无毒肠道外可接受的稀释剂或溶剂的无菌注射用溶液剂、悬浮液剂或乳液剂，例如呈于1，3-丁二醇的溶液剂。可接受的载剂及溶剂中可使用水、林格氏溶液、U.S.P.的等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油通常用作为溶剂或悬浮介质。用于此项目的，可采用任何品牌的固定油包括合成甘油单酯或甘油二酯。此外诸如油酸的脂肪酸可用于制备注射剂。

可注射配制剂例如可通过通过细菌留置过滤器过滤而灭菌，或可通过掺混灭菌剂而灭菌，灭菌剂呈无菌固体组合物形式其可于使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌注射用介质。

优选如本文说明的化合物2具有较高水中溶解度。如此，本化合物可用于血管内注射及肌肉注射。不受任何特殊理论所限，相信化合物2的溶解度增高将允许较小注射量，让患者较少疼痛及不适。如此，本发明亦涉及用于血管内输药或肌肉输药的可注射配制剂。

为了延长本发明化合物的效果，经常期望减慢化合物从皮下注射或肌肉注射的吸收。可通过使用具有不良的水溶解度的晶体材料或非晶形材料的液体悬浮液来达到。化合物的吸收速率是依据其溶解速率决定，溶解速率又是依据晶体大小及结晶形式决定。另外，肠道外给药化合物剂型的延迟吸收可通过将化合物溶解或悬浮于油媒剂来达到。可通过形成化合物于可生物分解聚合物诸如聚丙交酯-聚乙交酯的微囊基体制成注射用长效剂型。依据化合物对聚合物的比例及使用的特殊聚合物的性质决定，可控制化合物的释放速率。其它可生物分解的聚合物的实例包括聚(原酸酯类)及聚(酐类)。长效可注射配制剂也可通过将化合物捕捉于与身体组织可兼容的微脂粒或微乳液而制备。

典型肠道外组合物是由化合物或其生理上可接受的盐于无菌水性载剂或非水性或肠道外可接受的油(例如聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油)的溶液或悬浮液所组成。另外，溶液可经冻干，然后恰于给药前以适当溶剂重新调配。

用于直肠给药或阴道给药的组合物便于以栓剂、子宫托剂、阴道用片剂、发泡剂或浣肠剂形式给药。用于直肠或阴道给药的组合物优选为栓剂，栓剂的制备方法是通过将本发明盐与适当非刺激性赋形剂或载剂混合而制备，赋形剂或载剂诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡其于周围温度为固体，但于体温为液体，因此于直肠或阴道腔内熔化而释放出活性化合物。

用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和粒剂。于这样的固体剂型中，活性化合物是与至少一种惰性药学上可接受的赋形剂或载剂诸如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或下列添加剂混合：a)填充剂或增量剂诸如淀粉类、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及硅酸；b)粘合剂诸如羧基甲基纤维素、褐藻酸盐类、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和金合欢胶；c)湿润剂诸如甘油；d)崩解剂诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或树薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐类和碳酸钠；e)溶液延迟剂诸如石蜡；f)吸收加速剂诸如季铵盐类；g)湿润剂诸如鲸蜡醇及单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂诸如高岭土及皂土；以及i)润滑剂诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇类、月桂基硫酸钠及其混合物。于胶囊剂、片剂及丸剂的情况下，剂型也包含缓冲剂。

适宜经颊或经舌下给药的组合物包括片剂、糖锭(lozenges)及软锭剂，其中活性成分是与载剂诸如糖及金合欢胶、西黄蓍胶或明胶及甘油一起调配的。

类似形式的固体组合物也可使用诸如乳糖或称作乳糖及高分子量聚乙二醇类等赋形剂用来填装软胶囊剂或硬明胶胶囊剂。片剂、糖衣锭、胶囊剂、丸剂及粒剂的固体剂型可制备成有包衣及外壳诸如肠衣及其它药物调配本领域众所周知的包衣。也任选地含有不透明剂，也可为只于或偏好于肠道的某个部位，任选地以延迟方式来释放活性成分的组合物。有用的嵌入式组合物的实例包括聚合物物质及蜡。类似类型的固体组合物也可使用诸如乳糖或称作乳糖及高分子量聚乙二醇类等赋形剂，用作为软填充及硬填充明胶胶囊内的填充剂。

化合物2可与一种或多种前述赋形剂呈微囊形式。片剂、糖衣锭、胶囊剂、丸剂及粒剂的固体剂型可制备成有包衣及外壳诸如肠衣、释放控制包衣及其它药物调配本领域众所周知的包衣。于这样的固体剂型中，化合物2可与诸如蔗糖、乳糖或淀粉等至少一种惰性稀释剂混合。这种剂型如在一般实践中还包含惰性稀释剂以外的额外物质，例如打锭润滑剂及其它打锭助剂诸如硬脂酸镁及微晶纤维素。于胶囊剂、片剂及丸粒的情况下，剂型也包含缓冲剂。任选地包含不透明剂，也可为只于或偏好于肠道的某个部位，任选地以延迟方式来释放活性成分的组合物。有用的嵌入式组合物的实例包括聚合物物质及蜡。

口服给药用组合物可例如借着于片剂或胶囊剂上的制剂的外包衣来保护活性成分通过消化道时不会被分解。

于另一个实施例中，化合物2是呈长时间(或“延迟”或“持续”)释放组合物而提供。这种延迟释放组合物包含化合物2与延迟释放成分的组合。这种组合物允许化合物2锁定目标地释放入下胃肠道；例如释放入小肠、大肠、结肠和/或直肠。于某些实施例中，包含化合物2的延迟释放组合物进一步包含肠衣或pH依赖性包衣，诸如乙酸邻苯二甲酸纤维素及其它邻苯二甲酸酯类(例如聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸酯(优拉吉(Eudragits))。另外，延迟释放组合物提供pH敏感性甲基丙烯酸酯包衣、pH敏感性聚合物微囊或可借助水解进行分解的聚合物来提供于小肠和/或结肠的控制释放。延迟释放组合物可使用疏水性或胶凝赋形剂或包衣调配。结肠输送可进一步通过下列包衣提供，通过可借助细菌酶诸如淀粉酶或果胶而消化的包衣；借助pH依赖性聚合物；借助随着时间而溶胀的水凝胶筛子(普西卡(Pulsincap))；借助时间依赖性水凝胶包衣；和/或借助连结至芳香族偶氮键结的丙烯酸包衣而提供。

于某些实施例中，本发明的延迟释放组合物包含海普米洛(hypromellose)、微晶纤维素及润滑剂。化合物2、海普米洛及微晶纤维素的混合物可调配成用于口服给药的片剂或胶囊剂。于某些实施例中，混合物经造粒且压制成为片剂。

于其它实施例中，本发明的延迟释放组合物是提供于多微粒制剂。化合物2与适当聚合物的混合物经造粒来形成经包衣的丸粒。于某些实施例中，丸粒可使用非功能性包衣和密封包衣。于其它实施例中，丸粒首先使用非功能性包衣密封包衣，以及然后使用功能性包衣包衣。

如此处使用，“非功能性包衣”一词为不会影响药物的释放速率的包衣。非功能性包衣的实例包括羟基丙基纤维素、海普米洛或聚乙烯醇。于某些实施例中，非功能性包衣为欧帕吉

透明，其含有羟基丙基甲基纤维素及聚乙二醇。

如此处使用，“功能性包衣”一词为可影响药物从该剂型的释放速率的包衣。功能性包衣的实例包括乙基纤维素及聚甲基丙烯酸酯衍生物(优拉吉)。

据此，另一个实施例包含一种多微粒制剂，包含含化合物2的丸粒芯、非功能性密封包衣和功能性密封包衣。

用于局部或透皮施用的施用本发明化合物的剂型包括软膏剂、糊膏剂、乳膏剂、洗剂、凝胶、粉剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂或贴片。活性成分是于无菌条件下与药学上可接受的载剂以及任一种所需保藏剂或可能需要使用的缓冲剂混合。眼用制剂、耳用滴剂和眼用滴剂也预期涵盖于本发明的范围。此外，本发明涵盖使用透皮贴片，透皮贴片具有可提供以控制方式释放化合物至身体的额外优点。这种剂型的制备方法是通过将化合物溶解或分散于适当介质制备。也可使用吸收促进剂来增加化合物透过皮肤的通量。输送速率可借助设置速率控制膜来控制，或通过在聚合物基体或凝胶中分散化合物而控制。

依据给药方法而定，组合物可含有0.1％至99％(w/w)，优选0.1-60％(w/w)，更优选0.2-20％重量比及最优选0.25％至12％(w/w)化合物2。

如以上的一般性说明，本发明的盐可用作为D受体、5HT受体、5HT再吸收及前列腺素合成中的一或多种的调控剂，如此，本发明进一步涉及一种治疗(例如减轻、治愈、预防)与D受体、5HT受体、5HT再吸收及前列腺素合成中的一或多种调控相关的疾病或病症或减轻该等疾病或病症的严重程度的方法。

于一个实施例中，化合物2为D受体、5HT受体、5HT再吸收及前列腺素合成中的一或多种的调控剂，如此不受特定理论所限，本化合物及组合物特别可用于治疗或减轻在疾病、病情或病症中需要D受体、5HT受体、5HT再吸收及前列腺素合成中的一或多种的调控的疾病、病情或病症的严重程度。当于特定疾病、病情或病症需要D受体、5HT受体、5HT再吸收及前列腺素合成中的一或多种的调控时，该疾病、病情或病症也称作为“D受体、5HT受体、5HT再吸收或前列腺素合成媒介的疾病”或疾病症状。

于某些实施例中，本发明的盐类及组合物提供一种治疗或减轻一种或多种病症的严重程度的方法，所述病症包括但非限于帕金森氏病、精神病(例如精神分裂、躁症、精神病郁症和躁郁症)、忧郁症、紧张/焦虑、阿尔茨海默病、亨廷顿病、恐慌症、强迫症、饮食障碍、药物成瘾、社交恐惧症、攻击行为或躁动不安、偏头痛、硬皮病和雷诺现象、呕吐、与蠕动调节相关的胃肠道病症、多动腿综合征(RLS)和因脑垂体腺肿瘤造成的催乳激素分泌，其中该方法包括对患者施用化合物2或其组合物。

还优选本发明的盐及药学上可接受的组合物可用于联合治疗，即化合物2及其组合物可与一种或多种其它期望的治疗程序或医疗程序同时施用、事先施用或随后施用。采用于联合治疗方案的疗法(治疗或程序)的特殊组合将考虑期望的治疗和/或程序与欲达到的疗效的可兼容性来决定。也优选所采用的治疗可达到对相同病症的期望效果(例如本发明化合物可与另一种用来治疗相同病症的药剂同时给药，或可达到不同效果，例如任一种副作用的控制)。如此处使用，通常，施用来治疗或预防特殊疾病或病情的额外治疗剂称作为“适宜用于接受治疗的疾病或病情”。

存在于本发明的组合物中的额外治疗剂的用量不可大于通常于包含该治疗剂作为唯一活性剂的组合物中的给药数量。于某些实施例中，存在于本案揭示的组合物中的额外治疗剂的用量为一般在包含该药剂作为唯一治疗活性成分的组合物中的用量的约50％至100％。

本发明的另一实施形式是有关调控于生物样品或患者体内的D受体、5HT受体、5HT再吸收及前列腺素合成活性，该方法包含对患者施用化合物2或其组合，或该生物样品接触化合物2或其组合。如此处使用“生物样品”一词包括但非限于细胞培养或其萃取物；得自哺乳动物的解剖物质或其萃取物；及血液、唾液、尿液、粪便、精液、泪液或其它体液或其萃取物。

于生物样品的D受体、5HT受体、5HT再吸收及前列腺素合成活性的调控可用于本领域技术人员已知的多项用途。这些用途例如包括但非限于生物检定分析。

可有效用于治疗前文列举的病症的化合物2的用量是依据待治疗的病症的性质及严重程度及有需要的患者的体重决定。但70公斤成人的单一单位剂量通常每日含有0.01至100毫克，例如0.1至50毫克且优选0.5至16毫克本发明化合物。单位剂量是每日给药1次或多于1次，例如每日2、3或4次，通常为每日1至3次且更优选为每日1次或2次。优选将以上提供的指导规定的剂量范围用于化合物2对成人的施用。例如施用于婴儿或婴孩的用量是由医务从业人员或本领域技术人员决定，可能比施用于成人的剂量更低或相等。单位剂量优选是以胶囊剂或片剂剂型提供。

本发明的各种实施形式的全部特征皆可做必要的调整修正而应用于全部其它实施形式。

为求更全面地理解本发明，阐明下列实施例。应理解这些实施例仅出于举例说明的目的，而绝非意图限制本发明。

实施例

一般程序

粉末X光衍射图样是Rigaku Miniflex衍射系统(Rigaku MSC公司)获得。粉末样品沉积于零背景经过抛光的硅样品固定具上。使用于0.45千瓦装配有NiKβ滤镜以2度/分钟由3.00至40.00度2-θ扫描的标准(normal)焦点铜X光管用作为X光源。数据处理是使用Jade6.0软件进行。

质子核磁共振(¹H NMR)光谱是得自Bruker model Avance DRX-500MHz NMR光谱仪，装配有5毫米QNP探头。各化合物约5-25毫克溶解于0.6毫升DMSO-d6(99.9％D)，含有0.05％TMS作为内部参考标准。¹H NMR光谱是使用30度脉冲以脉冲延迟20秒，32k数据点，64扫描而于500.133MHz记录。具有0.3Hz线加宽的指数窗口函数应用于16k数据点，处理数据而无零填补，TMS称作为0.00ppm。定量¹³C NMR是使用反转门控去偶法，30度脉冲及8秒延迟而于125.7MHz获得。

DSC数据是得自于TA Q1000差示扫描量热仪。仪器以氮气扫除50毫升/分钟，以10℃/分钟加热40℃样品至200℃。

实施例1

化合物2(型I)的制备

化合物1(500毫克)于20毫升无水乙醇内调成料浆，加热至60℃获得澄清溶液。溶液经0.45微米过滤器过滤及冷却至40℃。于此溶液内加入275毫克葡萄糖醛酸(1.2当量)。获得稀薄白色料浆。料浆冷却至20℃并使用磁搅棒搅拌16小时。料浆经过滤，所得固相于室温风干，借助X光衍射(参考图1)及光学显微术分析，发现为晶体化合物2。图2显示对化合物2所得的¹H NMR光谱。图3显示对化合物2所得的¹³C NMR光谱，图4显示对化合物1所得的¹H NMR光谱。

实施例2

通过乙醇/水的反应性蒸馏制备化合物2(型I)

D-葡萄糖醛酸(4.6克)添加入25毫升水中及于室温溶解。化合物1(log)被添加入320毫升无水乙醇并加热至50-70℃来获得澄清溶液。所制备的葡萄糖醛酸(1当量)水溶液添加至游离碱溶液及乙醇溶液。溶液维持澄清，然后自然冷却至室温并搅拌16小时。所得溶液于78℃共沸蒸馏。共约400毫升无水乙醇回加至溶液，于蒸馏期间每0.5小时200毫升溶液。蒸馏期间沉淀出白色固体。当蒸馏出600毫升溶液时停止蒸馏，留下150毫升白色料浆。料浆经过滤并于50℃减压干燥过夜获得化合物2。终产物(12克，84％产率)借助粉末X光衍射(图5)及DSC(图6)判定为晶体。

下表9列举对化合物2型I观察得到的X光衍射峰，其中各数值是以度2-θ表示。

表9.对化合物2(型I)观察得到的X光衍射峰

2-θ
	12.158
14.460
	15.541
16.399
	17.599
19.204
	20.018
22.340
	23.296
25.740
	29.658

实施例3

于乙醇中借助非均质反应制备化合物2(型I)

化合物1(500毫克)于室温溶解于70毫升无水乙醇。230毫克葡萄糖醛酸(1.0当量)添加至游离碱溶液来形成料浆。料浆于室温搅拌16小时，然后过滤。固相于50℃减压干燥获得化合物2。终产物(235毫克，32.2％产率)是借助X光衍射、DSC及NMR光谱术进行表征。

实施例4

于60℃于乙醇中借助非均质反应制备化合物2(型I)

化合物1(400毫克)于13毫升无水乙醇调成料浆，加热至60℃来获得澄清溶液。溶液通过0.45微米过滤器过滤并冷却至40℃。于此溶液内加入202毫克葡萄糖醛酸(1.1当量)。获得稀薄白色料浆。料浆冷却至20℃并以磁搅棒搅拌16小时。料浆经过滤，所得固相(224毫克，38％)于50℃减压干燥。

实施例5

一般制备化合物2(型I)的方法

将25.3千克乙醇添加至1千克化合物1，将混合物加热至60℃。添加2千克水至0.46千克葡萄糖醛酸；搅拌让全部酸溶解于水。添加葡萄糖醛酸溶液至游离碱溶液。检查溶液是否澄清。将溶液冷却至50℃。反应溶液于50℃通过0.5微米过滤器过滤。反应溶液冷却至24℃及缓慢搅拌16小时。反应溶液加热至78℃开始蒸馏。蒸馏15.8千克溶液，加入15.8千克乙醇，蒸馏15.8千克溶液，加入15.8千克乙醇，及最后蒸馏20升溶液。(蒸馏60升，加入40升，留下15.5升溶液)。将反应以1小时时间冷却至20℃并将反应维持于20℃1小时。过滤母液，以4.0千克(共8千克)乙醇洗涤滤饼两次。滤饼于50℃减压干燥12小时。

实施例6

由乙腈制备化合物2(型I)的另一种方法

于制备型I的另一种方法中，非晶形化合物2于室温于乙腈调成料浆3日。非晶形固体转变成化合物2(型I)的净晶体形式。

实施例7

非晶形化合物2的制备

方法A：0.92克D-葡萄糖醛酸加至5毫升水，并于室温溶解。2克SLV-314游离碱(32797-94-01)添加入20毫升丙酮及加热至40-50℃获得澄清溶液。制备的葡萄糖醛酸(1当量)水溶液添加至此溶液并搅拌。溶液维持澄清，然后自然冷却至室温并搅拌16小时。所得溶液于约56℃蒸馏。于蒸馏期间以两次间隔将50毫升丙酮回加至溶液。蒸馏期间简短出现某些白色固体，随后溶解。蒸馏出35毫升溶液时停止蒸馏，留下35毫升澄清溶液。溶剂于50℃干燥器内减压干燥，产生浅褐色干燥无水固体，借助粉末X光衍射(图7)及DSC(图8)进行表征。

方法B：化合物2溶解于升高温度的32倍量乙醇和4倍量水中。借助加热至回流温度于大气压下蒸发去除溶剂。胶状物被制得。胶状物于50℃减压干燥。制造非晶形固体。

实施例8

化合物2(型II)的制备

将型I于多种溶剂调成料浆时，化合物2的型I转成型II。这种转换是于室温或于升高温度随着时间的经过而进行。型I是于甲苯、丙酮、tBME、乙腈或乙酸异丙酯，于室温或50℃调成料浆经历1至2周。发现升高温度有助于转换。借助粉末X光衍射图样中于18.7度2-θ的特征峰监视型II的生成。

实施例9

化合物2水合物I的制备

化合物2型I于室温或50℃的水中调成浆液超过2周。整体转换极为缓慢，获得呈型I与水合物I的混合物的标题化合物，借助粉末X光晶体衍射及DSC进行表征。参考图9及图10。

实施例10

化合物2水合物II的制备

非晶形化合物2于室温溶解于6倍量的水中，使化合物于室温结晶析出。所得悬浮液经搅拌过夜，借助过滤收集化合物及借助粉末X光晶体衍射及DSC进行表征。分别参考图11及图12。

实施例11

化合物2的溶剂合物的制备

甲醇合物

非晶形化合物2于室温溶解于6倍量甲醇，允许其于室温结晶。所得混合物经搅拌过夜，借助过滤收集固体甲醇合物。参考图13。发现甲醇合物于干燥下不稳定而转成型I。

乙醇合物

化合物1溶解于升高温度的32倍量乙醇1J1中。一次加入化学计量的葡萄糖醛酸溶解于3-4倍量水。立刻开始发生孕核作用。所得混合物于冰上搅拌30分钟，然后未经搅拌放置过夜。借助过滤收集标题化合物，借助粉末X光晶体衍射进行表征为乙醇合物I。参考图14。乙醇合物I的干燥时转成型I。

另外，通过将非晶形化合物2溶解于6倍量乙醇1J1(乙醇-乙酸乙酯)而制备化合物2的第二乙醇合物亦即乙醇合物II。混合物经搅拌过夜，借助过滤收集乙醇合物II。图15显示乙醇合物II的粉末X光衍射图样，图16显示乙醇合物II的DCS。

异丙醇合物

化合物2溶解于室温的10倍量DMF。以10分钟时间加入60倍量IPA。所得混合物搅拌30分钟。借助过滤收集异丙醇合物I化合物，借助粉末X光晶体衍射及DSC进行表征。参考图17及图18。湿滤饼显示异丙醇合物+DMF。将样品干燥，摧毁其结构变成含溶剂的非晶形固体。

另外，化合物2的第二异丙醇合物亦即异丙醇合物II是通过将非晶形化合物2于室温IPA调成料浆经历2日或3日而制备。参考图19及图20，且分别显示粉末X光衍射图样及DSC轨迹。

丙酮合物

化合物1溶解于升高温度的32倍量丙酮。一次加入化学计量的葡萄糖醛酸溶解于3-4倍量水。即刻开始孕核。所得混合物于冰上搅拌30分钟，然后未经搅拌放置过夜。且过滤收集标题化合物。图21显示丙酮合物的粉末X光衍射图样。化合物2的丙酮合物于干燥时转换成型I。

实施例12

得自葡萄糖醛酸的信号的积分与化合物1的独特峰(图4)比较，以得知葡萄糖醛酸对化合物1的比。观察得到葡萄糖醛酸对化合物1的比是于0.94至0.95的范围。

化合物1的盐酸盐、氢氯酸盐及葡萄糖醛酸盐的平衡溶解度的比较列举于表10。

表10.化合物1的各种盐类的平衡溶解度比较

化合物1的盐	溶解度(毫克/毫升)(游离碱当量)	pH
			游离碱(1)	0.22	4.72
盐酸盐	1.46	4.82
			甲磺酸盐	0.021	4.2
氢溴酸盐	1.26	4.73
			葡萄糖醛酸盐(2)	19.93	4.25

实施例13

长效释放制剂的制备

制剂A

长效释放片剂制剂是由化合物2(30％w/w)、微晶纤维素(29％w/w)、海普米洛(40％w/w)和硬脂酸镁(1％w/w)组成，其制备方法是通过将化合物2、部分微晶纤维素、海普米洛及某些硬脂酸镁掺混，然后通过辊轮紧压将混合物干造粒。然后所得减压产物借助研磨和/或过筛筛选。掺混入其余微晶纤维素颗粒是以其余硬脂酸镁润滑及压缩成为片剂。

制剂B

长效释放剂型的另一个实例为具有由化合物2(70％w/w)及微晶纤维素(30％w/w)组成的锭芯的多微粒制剂。锭芯的制备方法是将各成分组合，于行星状混合器内以水造粒而制备。然后使用

System将所得湿物质挤压通过1.0毫米筛网。然后挤压产物移至球体制造器内，以约700rpm滚转至获得球粒为止(2-3分钟)。然后湿丸粒于流体床干燥器干燥至水含量2-5％。干燥后的丸粒通过18号筛过筛来去除体积过大的丸粒。然后丸粒以密封包衣进行包衣，该密封包衣是由

Clear(5％w/w)和水(95％w/w)所组成。包衣的方式是首先将流体床装置与Wurster管柱和底喷雾喷嘴体系接合，然后于进气口温度约60℃，包衣溶液喷雾速率5-10克/分钟雾化压力1-2巴施用

密封包衣。期望的产物温度为38-43℃。于达到约2％重量比的密封包衣增重后，施用乙基纤维素包衣。此包衣是由

(水性乙基纤维素分散液，25％固体；5％w/w)及水(95％w/w)所组成，以类似密封包衣的方式施用至增重3-8％。于施加乙基纤维素包衣后，丸粒又干燥5-10分钟。然后取出丸粒，通过18目筛过筛来去除附聚体及过大的粒子。

Claims (18)

1.化合物2：

2.制备化合物2的方法：

该方法包含下列步骤：

提供化合物1：

于适当溶剂中将化合物1与葡萄糖醛酸合并；以及

任选地分离化合物2。

3.如权利要求2的方法，其中所述适当溶剂为质子性溶剂、极性非质子溶剂或其混合物。

4.制备化合物2的方法：

该方法包含下列步骤：

将化合物1：

与适当溶剂合并，并加热以形成溶液；

添加葡萄糖醛酸至该溶液；以及

任选地分离化合物2。

5.药学可接受的组合物，包含如权利要求1的化合物及药学上可接受的辅剂。

6.药学可接受的组合物，包含如权利要求1的化合物及药学上可接受的载剂或媒剂。

7.如权利要求5或6的组合物，其中该组合物为用于供血管内输药的可注射配制剂。

8.如权利要求5或6的组合物，其中该组合物为用于供肌肉输药的可注射配制剂。

9.权利要求1的化合物在制备用于在生物样品中调控一种或多种G蛋白偶合受体的调节剂的用途。

10.如权利要求1的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗与D受体、5HT受体、5HT再吸收及前列腺素合成中的一或多种调控相关的病症或减轻其严重程度的方法，所述病症选自于帕金森氏病、精神分裂、躁症、精神病郁症、躁郁症、忧郁症、紧张/焦虑、阿尔茨海默病、亨廷顿病、恐慌症、强迫症、饮食障碍、药物成瘾、社交恐惧症、攻击行为、偏头痛、硬皮病、雷诺现象、呕吐、与蠕动调节相关的胃肠道病症、多动腿综合征或因脑垂体腺肿瘤造成的催乳激素的分泌。

11.如权利要求10的用途，其中所述病症为帕金森氏病。

12.如权利要求10的用途，其中所述病症为选自于精神分裂、躁症、精神病性郁症和躁郁症。

13.如权利要求10的用途，其中所述病症为忧郁症、紧张/焦虑、恐慌症、强迫症、饮食障碍、药物成瘾或社交恐惧症。

14.如权利要求10的用途，其中所述病症为攻击行为。

15.如权利要求10的用途，其中所述病症为阿尔茨海默病、亨廷顿病、偏头痛、硬皮病、雷氏现象、呕吐、与蠕动调节相关的胃肠道病症、多动腿综合征或因脑垂体腺肿瘤所引发的催乳激素的分泌。

16.如权利要求1化合物，其中该化合物为型I的晶体，其具有如下表所列举的X光衍射峰，以度2-θ表示：

对化合物2型I观察得到的X光衍射峰

  2-θ   12.158   14.460   15.541   16.399   17.599   19.204   20.018   22.340   23.296   25.740   29.658

。

17.如权利要求1所述化合物2的水合物，其中该水合物选自于具有图9所示的X光衍射图样的水合物I，或具有图11所示的X光衍射图样的水合物II。

18.如权利要求1所述化合物2的溶剂合物，其中该溶剂合物选自于具有图13所示的X光衍射图样的甲醇合物、具有图14所示的X光衍射图样的乙醇合物I、具有图15所示的X光衍射图样的乙醇合物II、具有图17所示的X光衍射图样的异丙醇合物I、具有图19所示的X光衍射图样的异丙醇合物II或具有图21所示的X光衍射图样的丙酮合物。

Images