KR20080045285A - 피페라진 화합물의 글루쿠로네이트 염 - Google Patents

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카둠 알리
크리스토퍼 알. 디오리오
에릭 씨. 언스퍼거
마디 비. 파우지
시에드 무자파르 샤
마모우드 미르메라비
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Abstract

본 발명은 하나 이상의 GPCR의 조절제로서 유용하고 조절제로서 바람직한 성질을 나타내는 염의 형태 및 이의 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 8-{4-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-프로필]-피페라진-1-일}-2-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 및 글루쿠론산으로부터 유래한 염의 형태의 제조 방법에 관한 것이다.
화합물 2
Figure 112008026149745-PCT00024
GPCR 조절제, 5HT 수용체, 글루쿠로네이트 염

Description

피페라진 화합물의 글루쿠로네이트 염 {Glucuronate salt of a piperazine compound}
관련 출원의 상호 참조
본 발명은 전체가 본원의 참조로 인용된 미국 가출원 제60/716,167호 (2005년 9월 12일 제출원)에 대한 우선권을 주장한다.
본 발명은 하나 이상의 GPCR의 조절제 (modulator)로서 유용한 염의 형태 및 이의 조성물에 관한 것이다.
G-단백질 결합 수용체 (GPCR) 족은 사람 게놈의 1% 이상을 차지하는 것으로 가장 큰 공지된 유전자 족이고, 광범위한 생물학적 기능을 포함한다 (다양한 자가분비 (autocrine), 방분비 (paracrine) 및 내분비 (endocrine) 과정을 포함). GPCR 슈퍼패밀리 (superfamily)는 또한 치료학적 화합물의 개발을 위해 약제 산업에 의해 가장 많이 이용되는 유전자 족이다. GPCR은 로돕신-유사 GPCR, 시크리틴 (secretin)-유사 GPCR, cAMP 수용체, 진균 접합 페로몬 수용체 및 대사성 글루타메이트 수용체 족으로 분류된다. 로돕신-유사 GPCR은 그 자체가 호르몬, 신경전달 물질 및 광 수용체를 포함하는 광범위한 단백질 족을 나타내고, 이들은 모두 구아닌 뉴클레오타이드-결합 (G) 단백질과 상호작용하여 세포외 신호를 전달한다. 이들의 활성화 리간드의 구조 및 성질은 매우 다양하지만, 로돕신-유사 GPCR의 아미노산 서열은 매우 유사하고 7개의 막관통 (TM) α-나선을 포함하는 통상의 구조적 골격을 갖는 것으로 생각되며 세포 내의 G-단백질과 결합하고, G-단백질은 효능제 결합으로 수용체로부터 분리되어 2차 메신저 신호전달 기작을 개시하거나 억제한다 [문헌 Lander et al. Nature 409:860 (2001); Basic and clinical pharmacology, 8th Ed., Katzung. USA: The McGraw Hill Companies, Inc. (2001) 참조].
로돕신-유사 GPCR 족은 중추 신경계 (CNS) 및 다수의 말초신경 부위에 걸쳐 다양하게 분포된 몇몇 종류의 수용체를 포함하고 다양한 CNS 및 신경 정신학적 증상과 관련된다. 이들 수용체는 도파민 ("D") 수용체 및 7개의 세로토닌 (5-하이드록시트립타민, "5HT") 수용체의 주요 아형 중 6개를 포함한다 (5HT1 ,2 및 4-7 수용체 아형은 GPCR이고, 5HT3 수용체 아형은 리간드-개폐의 Na+/K+ 이온 채널이다).
척추 동물의 중추 신경계의 도파민 뉴런 (neuron)은 운동의 개시 및 수행, 감정적 안정성의 유지 및 뇌하수체 기능의 조절에 관여한다. D-수용체의 세포외 결합 홈 (groove)에 도파민이 결합하여 G-단백질을 활성화시키고, D1 및 D5 수용체 아형 ("D1-유사")은 자극성 G-단백질에 결합되어 있는 반면, 수용체 아형 2 내지 4 ("D2-유사")는 억제성 G-단백질에 결합되어 있다. D2-유사 수용체는 뇌 전체, 평활 근 및 시냅스-전 신경 말단에서 발견되고, 효능제가 결합할 때 신경 전달의 억제 효과를 갖는다. 특히, D2 수용체는 선조체 (striatum), 변연계, 시상, 시상하부 및 뇌하수체에서 풍부하게 분포되어 있다. D2 수용체에 길항제의 결합은 효능제의 결합을 억제하므로 하위 신호전달 기작의 억제를 방해한다. D2 수용체의 길항제는 정신병 (예, 정신분열증, 조증, 정신병적 우울증 및 양극성 장애)의 치료에 이용되고, 공격성 또는 흥분의 단기간의 진정을 위한 용도를 나타내고 (예, 아미설프라이드, 클로자핀, 할로페리돌, 네모나프라이드, 피모자이드, 레목시프라이드, 스피페론 및 설피라이드), 약물 중독의 치료에 유용할 수 있고, D2 수용체의 효능제는 파킨슨 병의 치료, 뇌하수체의 종양으로부터 발생하는 프로락틴의 분비 억제 (예, 아포모르핀, 브로모크립틴, 디하이드로에르고타민, 피리베딜 및 퀸피롤) 및 하지불안증후군 (RLS)의 치료 (예, 프라미펙솔 및 로피니롤)에 이용된다. 문헌 [Basic and clinical pharmacology, 8th Ed., Katzung. USA: The McGraw Hill Companies, Inc. (2001); Pharmacology, 4th Ed., Rang et al. Edinburgh, UK: Harcourt Publishers Ltd. (2001); Sedvall et al. The Lancet, 346:743-749, (1995); Hietala. The Lancet, 346:1130-1131 (1995); Kemppainen et al. Eur J Neurosci., 18:149-154 (2003)] 참조.
5-하이드록시트립타민은 식물 및 동물에 흔하다. 이는 중요한 신경전달 물질이며 CNS 및 장 (intestine)의 국소 호르몬이고, 광범위한 생리학적 및 병리생리 학적 경로에 관여한다. 5HT 수용체의 세포외 결합 홈에 5-하이드록시트립타민의 결합은 G-단백질을 활성화시키고- 5HT1 수용체 아형이 억제성 G-단백질과 결합하는 것으로 공지된 반면-, 아형 2,4,6, 및 7은 자극성 G-단백질에 결합되는 것이 공지되었다. 이들 중, 5HT1 수용체 아형 (5개 이상이 공지됨)이 뇌 및 뇌혈관에 존재하는 것이 공지되어 있고, 이들은 신경 억제 및 혈관 수축을 매개한다. 5HT1 수용체에서 특정 효능제가 편두통 치료 (예, 수마트립탄) 및 스트레스/불안의 치료 (예, 부스피론)에 이용되는 반면, 길항제는 정신병의 치료 (예, 피스페론 및 메티오페핀)에 추천된다. 또한, 5HT1 수용체 아형의 조절은 약물 중독, 알츠하이머병, 파킨슨병, 우울증, 구토 및 섭식 장애에 관여한다. 5HT2 수용체 아형 (3개 이상이 공지됨)은 CNS 및 다수의 말초신경 부위에서 발견되고, 이들은 자극성 신경 및 평활근 효과를 생산한다. 5HT2 수용체 길항제는 편두통 치료 (예, 메티세르가이드)에 이용되고 피부 경화증 및 레이노 (Raynoud's) 현상의 치료 (예, 케탄세린) 가능성을 나타냈다. 5HT3 수용체는 주로 말초신경계에 존재하는 것으로 공지되어있고 길항제는 구토 억제제 (예, 온단세트론 및 트로피세트론)로서 이용된다. 5HT4 수용체는 뇌뿐만 아니라 심장, 방광 및 위장 (GI)관에서 발견된다. GI 관내에서, 이들은 신경을 자극시켜 자극성 연동 운동에서 5HT의 효과를 매개한다. 특이적인 5HT4 수용체 길항제는 GI 관 장애를 치료하는데 이용된다 (예, 메토클로프라마이드). 5HT 수용체 아형 5 (5개 이상이 공지됨), 6 및 7은 또한 CNS 전반에 걸쳐 발견되고 소분자 약물의 유력한 표적이 될 수 있다. 특히, 5HT7 수용체 아형은 우울증, 정신병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 편두통, 스트레스/불안, 섭식장애 및 구토에 관여한다. 문헌 [Basic and clinical pharmacology, 8th Ed., Katzung. USA: The McGraw Hill Companies, Inc. (2001); Pharmacology, 4th Ed., Rang et al. Edinburgh, UK: Harcourt Publishers Ltd. (2001); Kleven et al. European Journal of Pharmacology, 281:219-228 (1995); U.S. Pat. No. 5,162,375; Leone et al. Neuro Report, 9:2605-2608(1998); U.S. Pat. No. 4,771,053; WO 01/52855; De Vry et al. European Journal of Pharmacology, 357:1-8 (1998); Wolff et al. European Journal of Pharmacology, 340:217-220 (1997); Alfieri et al. British Journal of Cancer, 72:1013-1015 (1995); Wolff et al., Pharmacology Biochemistry and Behavior, 52:571-575 (1995); Lucot. European Journal of Pharmacology, 253:53-60 (1997); U.S. Pat. No. 5,824,680; U.S. Pat. No. 4,687,772; Rasmussen et al. Annual Reports in Medicinal Chemistry, 30:1-9 (1995); WO 00/16777; U.S. Pat. No. 4,438,119; Millan, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 295:853-861 (2000); WO 93/04681; Miyamoto, et al. Current Opinion in CPNS Investigational Drugs, 2:25 (2000); Hagger, et al. Biol. Psychiatry, 34:702 (1993); Sharma et al. J. Clin. Psychopharmacol., 18:128 (1998); Lee et al. J. Clin. Psychiatry, 55:82 (1994); Fujii, et al. J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci., 9:240 (1997); Mason et al. Eur. J. Pharmacol., 221:397 (1992); Newman-Tancredi et al. Neuropharmacology, 35:119, (1996); Sumiyoshi et al. J. Clin. Pharmacol., 20:386 (2000); Carli et al. Eur. J. Neurosci., 10:221 (1998); Meneses et al. Neurobiol. Learn. Mem., 71:207 (1999); and Glennon et al. Neuroscience and Behavioral Reviews, 14:3547 (1990)] 참조.
시냅스에서 5HT의 작용은 시냅스-전 막을 통한 Na+/K+-매개의 재흡수에 의해 종결된다. 5HT-재흡수 억제제는 우울증, 스트레스/불안, 공황 장애, 강박 장애, 섭식 장애 및 사회 공포증의 치료 (예, 시탈로프램, 클로미프라민, 플루옥세틴, 플루복사민, 인다트랄린 및 지멜리딘)에 이용되고 편두통, 정신병, 알츠하이머병 및 레이노 현상의 치료에 유용할 수 있고, GI 관 장애는 연동 운동의 조절 및/또는 구토와 관련된다. 문헌 [8th Ed., Katzung. USA: The McGraw Hill Companies, Inc. (2001); Pharmacology, 4th Ed., Rang et al. Edinburgh, UK: Harcourt Publishers Ltd. (2001); Masson et al. Pharm. Rev. 51:439 (1999); 및 또한, 상기 단락의 참고 문헌] 참조.
따라서, 임의의 상기 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여에 적합한 형태로 GPCR을 조절하는 화합물을 제공하는 것이 바람직하다. 특히, 우수한 용해성, 안정성 및 용이한 제형화 등의 추가적인 성질을 나타내는 화합물이 바람직하다.
발명의 요약
본 발명의 신규한 염의 형태 및 이의 조성물이 하나 이상의 GPCR의 조절제로서 유용하고 동일한 GPCR에 대해 바람직한 성질을 나타냄이 밝혀졌다. 통상적으로, 당해 염의 형태 및 이의 약제학적으로 허용가능한 조성물이, 제한되지는 않지만, 파킨슨병, 정신병 (예, 정신분열증, 조증, 정신병적 우울증 및 양극성 장애), 우울증, 스트레스/불안, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 공황 장애, 강박 장애, 섭식 장애, 약물 중독, 사회 공포증, 공격성 또는 흥분, 편두통, 피부 경화증, 레이노 현상, 구토, 연동운동의 조절에 관련된 GI 관 장애, RLS 및 뇌하수체의 종양으로부터 발생하는 프로락틴 분비를 포함하는 다양한 질병 또는 장애의 중증도를 치료 또는 경감시키는데 유용하다.
도 1은 화합물 2의 형태 I 대한 X-선 분말 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 2는 화합물 2의 1H NMR 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 3은 화합물 2의 13C NMR 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 4는 화합물 1의 1H NMR 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 5는 화합물 2의 형태 I 대한 X-선 분말 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 6은 화합물 2의 형태 I 대한 DSC 패턴을 도시한 것이다.
도 7은 무정형 화합물 2에 대한 X-선 분말 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 8은 무정형 화합물 2에 대한 DSC 패턴을 도시한 것이다.
도 9는 화합물 2의 수화물 I에 대한 X-선 분말 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 10은 화합물 2의 수화물 I에 대한 DSC 패턴을 도시한 것이다.
도 11은 화합물 2의 수화물 II에 대한 X-선 분말 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 12는 화합물 2의 수화물 I (상부 스캔) 및 수화물 II (하부 스캔)에 대한 DSC 패턴을 도시한 것이다.
도 13은 화합물 2의 메탄올에이트에 대한 X-선 분말 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 14는 화합물 2의 에탄올에이트 I에 대한 X-선 분말 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 15는 화합물 2의 에탄올에이트 II에 대한 X-선 분말 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 16은 화합물 2의 에탄올에이트 II에 대한 DSC 패턴을 도시한 것이다.
도 17은 화합물 2의 이소프로판올레이트 I (+DMF)에 대한 X-선 분말 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 18은 화합물 2의 이소프로판올레이트 I (+DMF)에 대한 DSC 패턴을 도시한 것이다.
도 19는 화합물 2의 이소프로판올레이트 II에 대한 X-선 분말 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 20은 화합물 2의 이소프로판올레이트 II에 대한 DSC 패턴을 도시한 것이다.
도 21은 화합물 2의 아세톤에이트에 대한 X-선 분말 회절 패턴을 도시한 것이다.
본 발명의 특정 양태의 일반적 설명
국제 특허 출원 제PCT/EP/00/08190호 (국제 공개 공보 제WO 01/14330호)는 치료학적 모델에서 D2 수용체에서 길항작용 활성 및 5HT 재흡수에 대한 억제 활성을 나타내는, 화합물 1 (8-{4-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-프로필]-피페라진-1-일}-2-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 하기함)을 포함하는 다양한 인돌-함유 피페라진 유도체를 기술한다.
[화합물 1]
Figure 112008026149745-PCT00001
또한, 화합물 1은 임상적으로 관련된 항정신질환, 항우울증 및 항불안증뿐만 아니라 파킨슨병에 민감한 치료학적 모델에서 활성이다. 또한, 화합물 1은 파킨슨병, 정신병 (예, 정신분열증, 조증, 정신병적 우울증 및 양극성 장애), 우울증, 스트레스/불안, 공황 장애, 알츠하이머병, 강박 장애, 섭식 장애, 약물 중독, 사회 공포증, 공격성 또는 흥분, 편두통, 피부 경화증, 레이노 현상, 구통, 연동 운동 조절과 관련된 GI 관 장애, RLS의 치료 및 뇌하수체의 종양으로부터 발생하는 프로락틴 분비의 억제에 유용하다. 또한, 화합물 1은 설치류에서 강직증의 유도 경향이 낮기 때문에 현존하는 항정신질환제보다 추체외로계의 부작용을 유도할 가능성이 적다. 문헌 [제WO 01/14330호; van der Heyden and Bradford. Behav. Brain Res. 31:61 (1988); van der Poel et al. Psychopharmacology, 97:147 (1989); 및 Ungerstedt. Acta Physiol. Scand. 82: (suppl. 367) 69 (1971)] 참조.
화합물 1에 비해, 개선된 수용성, 안정성 및 용이한 제형화와 같은 성질을 부여화는 화합물 1의 염의 형태를 제공하는 것이 바람직하다. 특히, 개선된 수용성은 GI 관에서 개선된 용해를 제공하여 이점이 될 수 있으므로, 흡수 및 생가용성을 개선시킨다. 개선된 생가용성은 저용량을 가능하게 하고, 즉, 매스꺼움 또는 구토와 같은 GI 역효과를 줄일 수 있다. 저용량은 또한 소용량 형태 (예, 정제 또는 캅셀제)의 개발이 가능하게 하고, 이는 약물 공정의 관점에서 이점이며 환자의 수용 상태를 개선시킨다 (즉, 환자는 작은 정제 또는 캅셀제를 선호한다). 또한, 1일 1회 용량 형태는 다중 용량에 비해 환자의 수용 상태를 개선시키고, 이는 정신분열증 및 다른 정신병을 앓는 개인과 같은 관련 환자 집단에 대한 중요한 고려사항이다. 따라서, 본 발명은 메스꺼움 또는 구토와 같은 상위 GI 부작용의 원인이 되는 약물 방출의 양을 제한하고 상위 GI의 수용체를 우회하여 상기와 같은 상위 GI 부작용을 감소시키는 이점을 추가로 갖는 연장 방출 제형에 적합한 형태로 화학식 1의 글루쿠로네이트 염을 제공한다.
일 양태에 따라, 본 발명은 화합물 2로 나타내는 화합물 1의 글루쿠로네이트 염을 제공한다.
[화합물 2]
Figure 112008026149745-PCT00002
당업자는 글루쿠론산 및 화합물 1이 이온 결합으로 화합물 2를 형성함을 이해할 것이다. 화합물 2가 다양한 물리적 형태로 존재할 수 있음이 고려된다. 예를 들어, 화합물 2는 용제, 현탁제 또는 고체 형태일 수 있다. 특정 양태에서, 화합물 2는 고체 형태이다. 화합물 2가 고체 형태이면, 상기 화합물은 무정형, 결정 또는 이의 혼합물일 수 있다. 대표적인 고체 형태는 하기에 상세하게 설명된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 상기 화합물 2의 구조에도 불구하고, 용어 "글루쿠론산 염" 및 관련 용어는 D-글루쿠론산염, L-글루쿠론산 염, DL-글루쿠론산 염 또는 이의 혼합물을 지칭한다. 특정 양태에서, 화합물 2는 D-글루쿠론산 염이다. 다른 양태에서, 화합물 2는 D-글루쿠론산 염이고, L-글루쿠론산 염은 실질적으로 없고, 이때, "실질적으로 없다"는 당해 화합물이 의미있는 양의 L-글루쿠론산 염을 함유하지 않음을 의미한다. 특정 양태에서, 약 95 중량% 이상의 화합물 2는 D-글루쿠론산 염으로 나타난다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 약 99 중량% 이상의 화합물 2가 D-글루쿠론산 염으로서 존재한다.
당업자는 글루쿠론산이 상기한 바와 같은 폐환 형태 또는 개환 형태로 존재할 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 본 발명은, 글루쿠론산 염, 화합물 2가 폐환 글루쿠론산 염 및 개환 글루쿠론산 염 형태 모두를 포함하는 것을 고려한다.
다른 양태에서, 본 발명은 불순물이 실질적으로 없는 화합물 2를 제공한다. 본원에서 이용된 용어 "불순물이 실질적으로 없다"는 당해 화합물이 의미있는 양의 외부 물질을 함유하지 않음을 의미한다. 이러한 외부 물질은 과량의 글루쿠론산, 과량의 화합물 1, 잔여 용매 또는 화합물 2의 제조 및/또는 분리에서 발생할 수 있는 임의의 다른 불순물을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 약 95 중량% 이상의 화합물 2가 존재한다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 약 99 중량% 이상의 화합물 2가 존재한다.
일 양태에 따라, 화합물 2는 조성물의 총 중량에 근거한 약 97, 97.5, 98.0, 98.5, 99, 99.8 중량% 이상의 양으로 존재한다. 다른 양태에 따라, 화합물 2는 HPLC 크로마토그램 (chromatogram)의 총 지역에 대해 2.0 면적% HPLC 미만의 총 유기 불순물을 함유하고, 특정 양태에서, 약 1.5 면적% HPLC 미만의 총 유기 불순물을 함유한다. 다른 양태에서, HPLC 크로마토그램의 총 지역에 대해 화합물 2는 약 0.6 면적% HPLC 미만의 임의의 단일 불순물을 함유하고, 특정 양태에서, 약 0.5 면적% HPLC 미만의 임의의 단일 불순물을 함유한다.
화합물 2에 대해 기술한 구조는 또한 당해 구조의 모든 이성 (예, 거울상 이성체적 또는 형태적) 형태를 포함하는 것을 의도한다. 예를 들어, 입체 탄소에서 R 및 S 형태 모두 본 발명의 범위에 포함된다. 그러므로, 거울상 이성체뿐만 아니라 단일 입체화학의 이성체 및 본 발명의 화합물의 형태적 혼합물이 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 화합물 2의 모든 호변체가 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 본원에서 기술한 구조는 또한 하나 이상의 동위원소 풍부 원자의 존재만 상이한 화합물을 포함하는 것을 의도한다. 예를 들어, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소의 치환 또는 13C- 또는 14C-풍부 탄소에 의한 탄소의 치환을 제외한 본 발명의 구조를 갖는 화합물이 본 발명의 범위에 포함된다.
화합물 2의 고체 형태
화합물 2가 다양한 고체 형태로 존재할 수 있음이 밝혀졌다. 이러한 형태는 순수한 결정 형태, 또한 다형체로 공지됨, 용매화물, 수화물 및 무정형을 포함한다. 이러한 모든 형태는 본 발명에 의해 고려된다. 특정 양태에서, 본 발명은 화합물 2의 다형체, 용매화물, 수화물 및 무정형으로부터 선택되는 하나 이상의 고체 형태의 혼합물로서 제공된다.
본원에서 이용된 용어 "다형체"는 결정화될 수 있는 화합물의 상이한 (비용매화된 형태의) 결정 구조를 지칭한다. 본원에서 이용된 용어 "용매화물"은 결정 구조에 도입된 용매의 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 결정 형태를 지칭한다. 유사하게, 용어 "수화물"은 결정 구조에 도입된 물의 화학양론적 또는 비화학양론적 결정 형태를 지칭한다.
특정 양태에서, 화합물 2는 결정 고체이다. 다른 양태에서, 화합물 2는 무정형 화합물 2가 실질적으로 없는 결정 고체이다. 본원에서 이용된 용어 "무정형 화합물 2가 실질적으로 없다"는 의미있는 양의 무정형 화합물 2를 함유하지 않음을 의미한다. 특정 양태에서, 결정 화합물 2의 약 95 중량% 이상이 존재한다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 결정 화합물 2의 약 99 중량% 이상이 존재한다.
특정 양태에서, 화합물 2는 순수한 결정 형태이므로, 결정 구조에 도입된 임의의 물 또는 용매를 갖지 않는다. 화합물 2가 2개 이상의 개별적인 순수한 결정 형태 또는 다형체로 존재할 수 있음이 밝혀졌다. 이러한 2개의 다형태를 형태 I 및 형태 II로 지칭한다.
특정 양태에서, 본 발명은 화합물 2의 형태 I을 제공한다. 일 양태에 따라, 화합물 2의 형태 I은 도 1 또는 5에서 도시한 것과 실질적으로 유사한 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다. 다른 양태에 따라, 화합물 2의 형태 I은 분말 X-선 회절 패턴에서 약 17.5, 22.5, 19.9, 3.9 및 12.2°2θ로부터 선택된 1개 이상의 피크를 갖는 점을 특징으로 한다. 본원에서 이용된 용어 "약"은, °2θ에 대한 참조로서 이용될 때, 나타낸 수치의 ±0.1°2θ를 지칭한다. 화합물 2의 형태 I의 제조 방법을 하기한다.
다른 양태에서, 본 발명은 화합물 2의 형태 II를 제공한다. 일 양태에 따라, 화합물 2의 형태 II는 분말 X-선 회절 패턴에서 약 18.7°2θ로부터 선택된 특징적인 피크를 갖는다. 화합물 2의 형태 II의 제조 방법을 하기한다.
다른 양태에 따라, 본 발명은 무정형 고체로서 화합물 2를 제공한다. 무정형 화합물 2의 분말 X-선 회절 패턴을 도 7에서 기술한다. 무정형 고체는 당업계에 공지되어 있고 통상적으로 동결 건조, 용융 및 초임계 유체로부터의 침전 등과 같은 방법에 의해 제조된다. 무정형 화합물 2의 다른 제조 방법은 하기한다.
화합물 2가 2개 이상의 수화물 형태로 존재할 수 있음이 밝혀졌다. 당해 2개의 수화물 형태는 본원에서 수화물 I 및 수화물 II로서 지칭된다.
특정 양태에서, 본 발명은 화합물 2의 수화물 I을 제공한다. 일 양태에 따라, 수화물 I은 분말 X-선 회절 패턴에서 약 9.49, 16.40 및 17.61°2θ로부터 선택된 하나 이상의 피크를 갖는 점을 특징으로 한다. 일 양태에 따라, 화합물 2의 수화물 I은 도 9에서 도시한 것과 실질적으로 유사한 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다. 화합물 2의 수화물 I의 제조 방법을 하기한다.
하기 표 1은 화합물 2의 수화물 I에 대해 관찰된 X-선 회절 피크를 나타내고, 각 수치는 °2θ이다.
Figure 112008026149745-PCT00003
특정 양태에서, 본 발명은 화합물 2의 수화물 II를 제공한다. 일 양태에 따라, 수화물 II는 분말 X-선 회절 패턴에서 약 8.252, 10.015, 16.511 및 24.42 °2θ로부터 선택된 하나 이상의 피크를 갖는 점을 특징으로 한다. 일 양태에서, 화합물 2의 수화물 II는 도 11에서 도시한 것과 실질적으로 유사한 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다. 화합물 2의 수화물 II의 제조 방법은 하기한다.
하기 표 2는 화합물 2의 수화물 II에 대해 관찰된 X-선 회절 피크를 나타내고, 각 수치는 °2θ이다
Figure 112008026149745-PCT00004
화합물 2가 다양한 용매화된 결정 형태로 존재할 수 있음이 밝혀졌다. 특정 양태에서, 본 발명은 화합물 2의 결정 메탄올에이트를 제공한다. 일 양태에 따라, 화합물 2의 메탄올에이트는 도 13에서 도시한 것과 실질적으로 유사한 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다. 다른 양태에 따라, 화합물 2의 메탄올에이트는 분말 X-선 회절 패턴에서 약 11.048, 15.211, 17.363, 19.047 및 22.897°2θ로부터 선택된 하나 이상의 피크를 갖는 점을 특징으로 한다. 화합물 2의 메탄올에이트의 제조 방법을 하기한다.
하기 표 3은 화합물 2의 메탄올에이트에 대해 관찰된 X-선 회절 피크를 나타내고, 각 수치는 °2θ이다.
Figure 112008026149745-PCT00005
다른 양태에서, 결정 화합물 2는 에탄올에이트로서 제공된다. 화합물 2의 2개의 에탄올에이트 형태가 동정되었다. 일 양태에 따라, 화합물 2의 결정 에탄올에이트는 에탄올에이트 I이고, 도 14에서 도시한 것과 실질적으로 유사한 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다. 다른 양태에 따라, 화합물 2의 에탄올에이트 I은 분말 X-선 회절 패턴에서 약 8.32, 9.81, 16.56, 20.88 및 24.47°2θ로부터 선택된 하나 이상의 피크를 갖는 점을 특징으로 한다. 화합물 2의 에탄올에이트 I의 제조 방법을 하기한다.
하기 표 4는 화합물 2의 에탄올에이트 I에 대해 관찰된 X-선 회절 피크를 나타내고, 각 수치는 °2θ이다.
Figure 112008026149745-PCT00006
특정 양태에서, 화합물 2의 결정 에탄올에이트는 에탄올에이트 II이고, 도 15에서 도시한 것과 실질적으로 유사한 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다. 다른 양태에 따라, 화합물 2의 에탄올에이트 II는 분말 X-선 회절 패턴에서 약 15.09 및 16.9°2θ로부터 선택된 하나 이상의 피크를 갖는 점을 특징으로 한다. 화합물 2의 에탄올에이트 II의 제조 방법을 하기한다.
하기 표 5는 화합물 2의 에탄올에이트 II에 대해 관찰된 X-선 회절 피크를 나타내고, 각 수치는 °2θ이다.
Figure 112008026149745-PCT00007
다른 양태에서, 결정 화합물 2는 화합물 2의 이소프로판올에이트로서 제공된다. 화합물 2의 2개의 이소프로판올에이트 형태가 동정되었다. 일 양태에 따라, 화합물 2의 결정 이소프로판올에이트는 DMF를 함유하는 이소프로판올에이트 I이다. 일 양태에 따라, 화합물 2의 이소프로판올에이트 I은 도 17에서 도시한 것과 실질적으로 유사한 분말 X-선 회절 패턴 및/또는 도 18에서 도시한 DSC 패턴을 갖는다. 다른 양태에 따라, 화합물 2의 이소프로판올에이트 I은 분말 X-선 회절 패턴에서 약 6.59, 13.23, 16.55 및 23.31°2θ로부터 선택된 하나 이상의 피크를 갖는 점을 특징으로 한다. 화합물 2의 이소프로판올에이트 I의 제조 방법을 하기한다.
하기 표 6은 화합물 2의 이소프로판올에이트 I (+ DMF)에 대해 관찰된 X-선 회절 피크를 나타낸 것이고, 각 수치는 °2θ이다.
Figure 112008026149745-PCT00008
다른 양태에 따라, 화합물 2의 결정 이소프로판올에이트는 DMF를 함유하지 않는 이소프로판올에이트 II이다. 일 양태에 따라, 화합물 2의 이소프로판올에이트 II는 도 19에서 도시한 것과 실질적으로 유사한 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다. 다른 양태에서, 화합물 2의 이소프로판올에이트 II는 분말 X-선 회절 패턴에서 약 3.79, 15.54 및 23.32°2θ로부터 선택된 하나 이상의 피크를 갖는 점을 특징으로 한다. 화합물 2의 이소프로판올에이트 II의 제조 방법을 하기한다.
하기 표 7은 화합물 2의 이소프로판올에이트 II에 대해 관찰된 X-선 회절 피크를 나타낸 것이고, 각 수치는 °2θ이다.
Figure 112008026149745-PCT00009
다른 양태에서, 결정 화합물 2는 아세톤에이트로서 제공된다. 일 양태에 따라, 화합물 2의 아세톤에이트는 도 21에서 도시한 것과 실질적으로 유사한 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다. 다른 양태에 따라, 화합물 2의 아세톤에이트는 약 11.04, 15.20, 15.47 및 20.81°2θ로부터 선택된 이의 분말 X-선 회절 패턴 중 하나 이상의 피크를 갖는 점을 특징으로 한다. 화합물 2의 아세톤에이트의 제조 방법을 하기한다.
하기 표 8은 화합물 2의 아세톤에이트에 대해 관찰된 X-선 회절 피크를 나타낸 것이고, 각 수치는 °2θ이다.
Figure 112008026149745-PCT00010
다른 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 추가적인 화합물 2의 고체 형태를 포함하는 화합물 2의 형태 I을 제공한다. 다른 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 형태 II, 화합물 2의 수화물, 화합물 2의 용매화물 또는 화합물 2의 무정형을 포함하는 화합물 2의 형태 I을 제공한다.
화합물 2를 제공하는 통상의 방법
화합물 1은 전체가 본원의 참조로서 이용된 PCT 공개 공보 제WO 01/14330호에서 자세하게 기술된 방법에 따라 제조된다.
본 발명의 다른 양태는
화합물 1을 제공하는 단계;
화합물 1을 적합한 용매 중에서 글루쿠론산과 배합하는 단계; 및
임의로 화합물 2를 분리하는 단계
를 포함하는, 화합물 2의 제조 방법을 제공한다.
화합물 1
Figure 112008026149745-PCT00011
화합물 2
Figure 112008026149745-PCT00012
적합한 용매는 하나 이상의 반응 성분을 용해시킬 수 있거나, 대안적으로, 적합한 용매는 하나 이상의 반응 성분의 현탁액은 진탕을 용이하게 할 수 있다. 본 발명에 유용한 적합한 용매의 예는 양성자성 용매, 극성 비양성자성 용매 또는 이의 혼합물이다. 특정 양태에서, 적합한 용매는 에테르, 에스테르, 알콜, 케톤 또는 이의 혼합물을 포함한다. 특정 양태에서, 적합한 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세톤이고, 상기 용매는 무수이거나 물 또는 헵탄과 배합된다. 다른 양태에서, 적합한 용매는 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 글림 (glyme), 디글림, 메틸 t-부틸 에테르, t-부탄올, n-부탄올 및 아세토니트릴을 포함한다. 다른 양태에서, 적합한 용매는 무정형 에탄올이다.
다른 양태에 따라, 본 발명은
화합물 1을 적합한 용매와 배합하고 임의로 가열하여 이의 용액을 형성시키는 단계;
글루쿠론산을 상기 용액에 첨가하는 단계; 및
화합물 2를 임의로 분리하는 단계
를 포함하는, 화합물 2의 제조 방법을 제공한다.
화합물 1
Figure 112008026149745-PCT00013
화합물 2
Figure 112008026149745-PCT00014
통상 상기한 바와 같이, 화합물 1은 적합한 용매 중에 용해시키고 임의로 가열한다. 특정 양태에서, 화합물 1은 약 60℃에서 용해된다. 다른 양태에서, 화합물 1은 약 40℃에서 용해된다. 또 다른 양태에서, 화합물 1은 약 40℃ 내지 약 60℃의 온도에서 용해된다. 또 다른 양태에서, 화합물 1은 용매의 비점에서 용해된다. 다른 양태에서, 화합물 1은 가열없이 용해된다.
특정 양태에서, 화합물 1의 용액은 글루쿠론산의 첨가 전에 여과된다. 다른 양태에서, 화합물 1의 용액은 글루쿠론산의 첨가 전에 여과되지 않는다.
특정 양태에서, 화합물 1의 용액은 약 40℃ 내지 약 60℃의 임의의 온도까지 가열되고, 용액은 연이어 약 20℃ 내지 약 40℃의 임의의 더 낮은 온도까지 냉각된 후, 글루쿠론산을 첨가한다. 특정 양태에서, 화합물 1의 용액은 약 40℃ 내지 약 60℃의 임의의 온도까지 가열되고, 연이어 용액은 글루쿠론산의 첨가 전에는 임의의 더 낮은 온도까지 냉각되지 않는다.
특정 양태에서, 약 1 당량의 글루쿠론산은 화합물 1에 첨가되어 화합물 2를 제공한다. 다른 양태에서, 1 당량 미만의 글루쿠론산이 화합물 1에 첨가되어 화합물 2를 제공한다. 또 다른 양태에서, 1 당량 초과의 글루쿠론산이 화합물 1에 첨가되어 화합물 2를 제공한다. 다른 양태에서, 약 1.0 내지 약 1.2 당량의 글루쿠론산이 화합물 1에 첨가되어 화합물 2를 제공한다. 다른 양태에서, 약 0.9 내지 약 1.1 당량의 글루쿠론산이 화합물 1에 첨가되어 화합물 2를 제공한다. 다른 양태에서, 약 0.99 내지 약 1.01당량의 글루쿠론산이 화합물 1에 첨가되어 화합물 2를 제공한다.
글루쿠론산이 화합물 1 및 임의의 적합한 형태의 적합한 용매의 혼합물에 첨가될 수 있음이 이해될 것이다. 예를 들어, 글루쿠론산은 고체 형태로 첨가되거나 적합한 용매 중의 용액 또는 현탁액으로서 첨가된다. 적합한 용매는 동일한 적합한 용매이므로 화합물 1과 배합되거나 상이한 용매일 수 있다. 일 양태에 따라, 글루쿠론산은 고체 형태로 첨가된다. 특정 양태에서, 글루쿠론산은 화합물 1의 첨가 전에 적합한 용매와 배합될 수 있다. 다른 양태에 따라, 글루쿠론산은 적합한 용매 중의 용액으로서 첨가된다. 다른 양태에서, 글루쿠론산이 용해된 적합한 용매는 극성 양성자성 또는 극성 비양성자성 용매이다. 이러한 용매는 물, 알콜, 에테르 및 케톤을 포함한다. 이러한 용매의 예는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 글림, 디글림, 메틸 t-부틸 에테르, t-부탄올, n-부탄올 및 아세토니트릴을 포함한다. 특정 양태에서, 적합한 용매는 상기한 것들로부터 선택되고 무수이다. 일 양태에 따라, 글루쿠론산은 물 중에 용해된다.
특정 양태에서, 화합물 2를 함유하는 생성되는 혼합물은 냉각된다. 특정 양태에서, 화합물 2를 함유하는 혼합물은 약 20℃ 이상에서 가열되고, 약 20℃까지 냉각된다. 다른 양태에서, 화합물 2를 함유하는 혼합물은 20℃ 이하로 냉각된다.
특정 양태에서, 화합물 2는 혼합물로부터 침전된다. 다른 양태에서, 화합물 2는 혼합물로부터 결정화된다. 다른 양태에서, 화합물 2는 용액으로부터 결정화된 후 용액에 시딩된다 (즉, 화합물 2의 결정을 용액에 첨가하는 것).
결정 또는 무정형 화합물 2는 반응 혼합물로부터 침전될 수 있거나, 증발, 증류, 여과 (예, 나노여과 또는 한외여과), 역삼투, 흡수 및 반응과 같은 방법을 통해 용매의 일부 또는 전체의 제거, 헵탄과 같은 항용매제의 첨가, 냉각 또는 이들 방법을 병용하여 제조될 수 있다.
상기한 바와 같이, 화합물 2는 임의로 분리될 수 있다. 화합물 2가 당업자에게 공지된 임의의 적합한 물리적 수단에 의해 분리될 수 있음이 이해될 것이다. 특정 양태에서, 침전된 고체 화합물 2는 여과에 의한 상청액으로부터 분리된다. 다른 양태에서, 침전된 고체 화합물 2는 상청액을 따라내어 상청액으로부터 분리된다.
특정 양태에서, 침전된 고체 화합물 2는 여과에 의해 분리된다.
특정 양태에서, 분리된 화합물 2는 공기 중에서 건조된다. 다른 양태에서, 분리된 화합물 2는 감압하에서, 임으로 상승된 온도에서 건조된다.
다른 양태에 따라, 본 발명은
화합물 1을 적합한 용매와 배합하고 가열시켜 이의 용액을 형성시키는 단계;
글루쿠론산의 수용액을 상기 용액에 첨가하는 단계; 및
화합물 2를 임의로 분리하는 단계
를 포함하는, 화합물 2의 제조 방법을 제공한다.
화합물 1
Figure 112008026149745-PCT00015
화합물 2
Figure 112008026149745-PCT00016
특정 양태에서, 화합물 2의 제조 방법은 반응 혼합물을 증류하는 단계를 추가로 포함한다. 본 발명의 다른 양태에 따라, 반응 혼합물을 증류하고 추가적인 용매를 첨가하여 물 함량을 감소시킨다. 다른 양태에서, 당해 방법은 화합물 2를 포함하는 생성되는 슬러리를 냉각시키고 적합한 물리적 수단에 의해 화합물 2를 분리하는 단계를 추가로 포함한다.
일 양태에 따라, 글루쿠론산 대 수득된 화합물 1의 몰비는 약 0.5 내지 1.0이다. 다른 양태에서, 글루쿠론산 대 수득된 화합물 1의 비율은 약 0.8 내지 약 2.0이다. 특정 양태에서, 비율은 약 0.9 내지 약 1.2이다. 다른 양태에서, 비율은 약 0.94 내지 약 1.06이다. 또 다른 양태에서, 비율은 약 0.94 내지 약 0.95이다.
화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물의 용도
상기한 바와 같이, 본 발명은 D 수용체, 5HT 수용체, 5HT 재흡수 및 프로스타글란딘의 조절제로서 유용하고, 정신병, 우울증, 스트레스/불안 및 파킨슨병에 대한 임상적 관련 모델에서 효용성을 나타낸다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 D2 수용체 아형, 5HT 재흡수 또는 프로스타글란딘 합성의 조절제로서 유용하다. 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 정신병, 우울증, 스트레스/불안 및 파킨슨병의 치료에 유용하다.
따라서, 본 발명의 다른 양태에서, 화합물 2를 포함하고 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 임의로 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 제공한다. 특정 양태에서, 이들 조성물은 하나 이상의 추가적인 치료제를 임의로 추가로 포함한다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 추가로 포함하고, 본원에서 이용된 바와 같이, 바람직한 특정 용량 형태에 적합한 임의의 및 모든 용매, 희석제 또는 다른 액체 비히클, 분산제 또는 현탁 보조제, 표면 활성제, 등장제, 농후화제 또는 유화제, 방부제, 고체 결합제 및 윤활제 등을 포함한다. 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)]은 약제학적으로 허용되는 조성물의 제형화에 이용된 다양한 담체 및 이의 제조를 위해 공지된 기술을 개시한다. 임의의 통상의 담체 배지가 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 생산하거나 약제학적으로 허용되는 다른 조성물과 치명적인 방식으로 상호작용하여 본 발명의 염과 조화되지 않는 것을 제외하고는, 이의 용도가 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 생각된다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 기능할 수 있는 물질의 몇몇 예는, 제한되지는 않지만, 이온 교환체, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 사람 혈청 알부민과 같은 혈청 단백질, 포스페이트글리신, 소르브산 또는 칼륨 소르베이트와 같은 완충 물질, 포화 식물 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염과 같은 염 또는 전해질, 나노규산, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아클리레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록(block) 중합체, 양모지, 락토스, 글루코스 및 수크로스와 같은 슈가; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 셀룰로스 및 이의 유도체; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 코코아 버터 및 좌제용 왁스와 같은 부형제; 피넛 오일, 면실유; 홍화유; 참깨 오일; 올리브유; 옥수수유 및 대두유와 같은 오일; 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜; 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에테르; 한천; 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 완충제; 알긴산; 발열성 물질이 없는 물; 등장성 염수; 링거 용액; 에틸 알콜 및 포스페이트 완충액뿐만 아니라 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 다른 무독성의 조화가능한 윤활제를 포함할 뿐만 아니라 착색체, 방출제, 제피제, 감미료, 향제, 방향제, 방부제 및 항산화제가 또한 제형을 만드는 사람의 판단에 따라 조성물에 존재할 수 있다.
또 다른 양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화합물 2 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, D 수용체, 5HT 수용체, 5HT 재흡수 및 프로스타글란딘 합성의 조절과 연관된 장애의 중증도의 치료 또는 경감 방법 및/또는 정신병, 우울증, 스트레스/불안 및/또는 파킨슨병의 치료 또는 경감 방법이 제공된다. 본 발명의 특정 양태에서, 당해 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 조성물의 "유효량"은 D 수용체, 5HT 수용체, 5HT 재흡수 및 프로스타글란딘 합성의 조절과 연관된 장애의 중증도의 치료 또는 경감 및/또는 정신병, 우울증, 스트레스/불안 및/또는 파킨슨병의 치료 또는 경감을 위한 유효량이다. 다른 양태에서, 화합물의 "유효량"은 하나 이상의 D 수용체, 5HT 수용체, 5HT 재흡수 및 프로스타글란딘 합성의 조절제로서 역할을 하는 양이다. 화합물의 "유효량"은 원하는 치료 및/또는 예방 효과를 수득할 수 있고, 예를 들어, D 수용체, 5HT 수용체, 5HT 재흡수 및 프로스타글란딘 합성 조절 및/또는 정신병, 우울증, 스트레스/불안 및/도는 파킨슨병과 관련된 질병과 관련된 증상을 예방 또는 감소시킬 수 있는 양이다.
본 발명에 따른 당해 화합물 및 조성물은 하나 이상의 D 수용체, 5HT 수용체, 5HT 재흡수 및 프로스타글란딘 합성의 조절과 관련된 장애의 중증도의 치료 또는 경감 및/또는 정신병, 우울증, 스트레스/불안 및/또는 파킨슨병의 중증도의 치료 또는 경감에 효과적인 임의의 투여량 및 임의의 투여 경로를 이용하여 투여될 수 있다. 필요로 하는 정확한 양은 피험체마다, 피험체의 종, 연령 및 통상의 증상, 감염의 중증도, 특정한 제제 및 이의 투여 방식 등에 따라 다양할 수 있다. 본 발명의 염은 투여의 용이성 및 용량의 일치성을 위해 용량 단위 형태 (예, 정제, 캅셀제 또는 앰풀 (ampoule))로 제형화되는 것이 바람직하다. 본원에서 이용된 용어 "용량 단위 형태"는 치료될 환자에게 적절한 제제의 물리적 개별 단위를 지칭한다. 그러나, 본 발명의 염 및 조성물의 총 1일 용도는 정상적인 의학적 판단 범위 내에서 담당 의사에 의해 결정될 수 있음이 이해될 것이다. 특정 환자 또는 유기체에 대한 특정 유효량 수준은 치료될 장애 및 장애의 중증도; 이용된 특정 화합물의 활성; 이용된 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 통상의 건강상태, 성별 및 식습관; 투여 시간, 투여 경로 및 이용된 특정 화합물의 배출 속도; 치료 기간; 이용된 특정 화합물과 배합되거나 동시에 이용된 약물을 포함하는 다양한 인자에 의존하고, 기타 인자가 의학 업계에 잘 공지되어있다. 본원에서 이용된 용어 "환자"는 동물, 바람직하게 포유류 및 가장 바람직하게 사람을 의미한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 치료될 감염의 중증도에 따라 사람 및 다른 동물에게 경구, 비강, 직장, 비경구, 대조내, 질내, 복막내, 국소 (분말, 연고 및 드롭 (drop)에 의해) 및 협측 등으로 투여될 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명의 염은 1일 환자의 체중의 약 0.01mg/kg 내지 약 50mg/kg 및 바람직하게 약 1mg/kg 내지 약 25mg/kg의 용량 수준으로 경구적으로 또는 비경구적으로 1회 이상 바람직한 치료 효과를 수득하기 위해 투여될 수 있다.
경구 또는 비강 투여를 위한 액체 용량 형태는, 제한되지는 않지만, 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용제, 현탁제, 에어로졸, 겔, 시럽 및 엘릭시르 (elixir)를 포함한다. 활성 염 외에, 액체 용량 형태는 통상적으로 당업계에서 이용되는 물 또는 다른 용매와 같은 불활성 희석제, 안정화제 및 유화제, 예를 들어, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조네이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (특히, 면실, 땅콩, 옥수수, 고무, 올리브, 홍화 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 솔비탄의 지방산 에스테르 및 이의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 외에도, 경구 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현수제, 감미제, 향제 및 방향제를 포함할 수 있다. 에어로졸 제형은 통상 약제학적으로 허용되는 수성 또는 비수성 용매 중의 용액 또는 활성 물질의 미세 현탁제를 포함하고, 통상 분무기용의 카트리지 또는 리필의 형태를 취할 수 있는 밀봉된 용기에 멸균 형태의 단일 또는 다중용량의 정량으로 제공된다. 대안적으로, 밀봉 용기는 1번의 분사에 용기의 함량이 소진되는 정량 밸브가 장착된 단일 용량의 비강 흡입기 또는 에어로졸 분산기와 같은 단일 분산 기구일 수 있다. 용량 형태가 에어로졸 분산기이면, 이는 약제학적으로 허용되는 추진제를 함유할 수 있다. 에어로졸 용량 형태는 또한 펌프-분사기의 형태를 취할 수 있다.
주사할 수 있는 제제, 예를 들어, 멸균 주사용 수용성 또는 유성 현탁제가 적합한 분사제 또는 습윤제 및 현수제를 이용하여 공지된 방법에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 예를 들어, 1,3-부탄디올과 같은 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용제, 현탁제 또는 에멀젼일 수 있다. 이용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용제 중 물, 링거 용액, U.S.P. 및 등장 염화나트륨 용액이 이용될 수 있다. 또한, 멸균, 고정유가 용매 또는 현수 매질로서 통상적으로 이용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 블랜드 고정유가 이용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사용 제제에 이용된다.
주사용 제형은 세균-잔류 여과를 통한 여과 또는 이용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사용 매질 중에 용해시키거나 분산시킬 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균제에 도입하여 멸균될 수 있다.
유리하게, 본원에서 기재된 바와 같이, 화합물 2는 증강된 수용성을 갖는다. 따라서, 본 발명의 화합물은 혈관내 및 근육내 전달에 유용하다. 임의의 특정 이론에 제한되지 않는다면, 화합물 2의 증강된 용해성은 환자의 통증 및 불편을 줄일 수 있는 더 작은 주사 용적을 가능하게 한다. 따라서, 본 발명은 또한 혈관내 또는 근육내 전달을 위한 주사용 제형에 관한 것이다.
본 발명의 화합물의 효과를 연장시키기 위해, 종종 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 느리게 하는 것이 바람직하다. 이는 수용성이 떨어지는 결정 또는 무정형 물질의 액체 현탁제의 이용하여 성취할 수 있다. 이 후, 화합물의 흡수 속도는 용해 속도에 의존하고, 즉, 결정 크기 및 결정 형태에 의존할 수 있다. 대안적으로, 비경구 투여 화합물 형태의 지연 흡수는 오일 비히클 중에 화합물을 용해시키거나 현탁시켜서 성취된다. 주사용 창고 (depot) 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜리드와 같은 생분해되는 중합체 중의 화합물의 마이크로캡슐 매트릭스 형성하여 제조할 수 있다. 화합물 대 중합체의 비율 및 이용된 특정 중합체의 특성에 따라, 화합물 방출 속도가 조절될 수 있다. 다른 생분해되는 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 창고 주사용 제형은 또한 신체 조직과 조화되는 리포좀 또는 마이크로에멀젼 중에 화합물을 가두어 제조될 수 있다.
통상의 비경구 조성물은 멸균 수성 담체 또는 비수성 또는 경구적으로 허용되는 오일, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 레시틴, 아라키스 오일 또는 참깨 오일 중의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 염의 용액 또는 현탁액으로 이루어진다. 대안적으로, 용액은 동결건조된 후 투여 직전에 적합한 용매로 재구성될 수 있다.
직장 또는 질내 투여를 위한 조성물은 편리하게 좌제, 페서리 (pessary), 질내 정제, 발포제 또는 관장제의 형태이다. 직장 또는 질내 투여를 위한 조성물은 주위 온도에서 고체이지만 체온에서는 액체가 되어 직장 또는 질강에서 녹아서 활성 화합물을 방출하는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약용 왁스와 같은 적합한 무자극 부형제와 본 발명의 염을 혼합하여 제조할 수 있는 좌제가 바람직하다.
경구 투여를 위한 고체 용량 형태는 캅셀제, 정제, 환제, 분말 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 용량 형태에서, 당해 활성 화합물은 하나 이상의 불활성의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예를 들어, 나트륨 시트레이트 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 충진제 또는 증량제, 예를 들어, 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, b) 결합제, 예를 들어, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아, c) 흡습제, 예를 들어, 글리세롤, d) 붕해제, 예를 들어, 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알킨산, 특정 규산염 및 탄산나트륨, e) 용액 지연제, 예를 들어, 파라핀, f)흡수 촉진제, 예를 들어, 4급 암모늄염, g) 습윤제, 예를 들어, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예를 들어, 카올린 및 벤토나이트 클레이 및 i) 윤활제, 예를 들어, 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이의 혼합물과 혼합된다. 캅셀제, 정제 및 환제의 경우, 용량 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
협측 또는 설하 투여에 적합한 조성물은 정제, 로젠지 (lozenge) 및 파스틸 (pastille)을 포함하고, 당해 활성 성분은 슈가 및 아카시아, 트라가칸드 또는 젤라틴 및 글리세린과 같은 담체로 제형화된다.
유사한 형태의 고체 조성물은 또한 고분자량 폴리에틸렌 글리콜뿐만 아니라 락토스 또는 우유 슈가 등으로 이러한 부형제를 이용하는 연질 및 경질-충진 젤라틴 캅셀제의 충진제로서 이용될 수 있다. 정제, 당의정, 캅셀제, 환제 및 과립제의 고체 용량 형태는 제피제 및 쉘 (shell), 예를 들어, 장용 제피제 및 약제학적 제형화 업계에 잘 공지된 다른 제피제로 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 이들이 또한 활성 성분만, 또는 바람직하게, 장관의 특정 부분에서 임의로 지연된 방식으로 방출하는 조성물이 될 수 있다. 이용될 수 있는 임베딩 (embedding) 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 형태의 고체 조성물은 또한 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등 뿐만 아니라 락토스 또는 우유 슈가로서 이러한 부형제를 이용하는 연질 및 경질-충진 젤라틴 캡슐의 충진제로서 이용될 수 있다.
화합물 2는 또한 상기한 하나 이상의 부형제와 미세-캡슐화 형태가 될 수 있다. 정제, 당의정, 캅셀제, 환제 및 과립제의 고체 용량 형태는 제피 및 쉘, 예를 들어, 장용 제피제, 방출 조절 제피제 및 약제학적 제형화 업계에 잘 공지된 다른 제피제로 제조될 수 있다. 이러한 고체 용량 형태에서, 화합물 2는 하나 이상의 불활성 희석제, 예를 들어, 수크로스, 락토스 또는 전분과 함께 혼합될 수 있다. 이러한 용량 형태는 또한 통상의 실행으로서 불활성 희석제 외의 다른 추가적인 물질, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정 셀룰로스와 같은 정제화 윤활제 및 다른 정제화 보조제를 포함할 수 있다. 캅셀제, 정제 및 환제의 경우에, 용량 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 불투명화제를 임의로 함유할 수 있고, 또한 활성 성분만을, 또는 바람직하게, 장관의 특정 부분에서 임의로 지연된 방식으로 방출하는 조성물이 될 수 있다. 이용될 수 있는 임베딩 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.
경구 투여용 조성물은 예를 들어, 정제 또는 캅셀제 상의 제형의 외부 제피제에 의해, 이들이 소화관을 통과할 때 활성 성분이 분해되는 것으로부터 보호하기 위해 고안될 수 있다.
다른 양태에서, 화합물 2는 연장 (또는 "지연" 또는 "유지") 방출 조성물로 제공된다. 당해 지연 방출 조성물은 지연 방출 성분과 배합된 화합물 2를 포함한다. 당해 조성물은 하위 위장관; 예를 들어; 소장, 대장, 결장 및/또는 직장으로의 화합물 2의 표적 방출을 가능하게 한다. 특정 양태에서, 화합물 2를 포함하는 지연 방출 조성물은 장 또는 pH 의존 제피제, 예를 들어, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 및 다른 프탈레이트 (예, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 및 메타크릴레이트 (Eudragits))를 추가로 포함한다. 대안적으로, 지연 방출 조성물은 pH 민감 메타크릴레이트 제피제, pH 민감 중합체 미세 구체 또는 가수분해에 의해 분해가 진행되는 중합체의 제공에 의해, 소장 및/또는 결장에 조절 방출을 제공한다. 지연 방출 조성물은 소수성 또는 겔링 부형제 또는 제피제로 제형화될 수 있다. 결장 전달은 아밀로스 또는 펙틴과 같은 세균 효소, pH 의존적 중합체, 시간에 따른 하이드로겔 플러그 (hydrogel plug) 팽창 풀신캡 (Pulsincap), 시간 의존적 하이드로겔 제피제 및/또는 아조아로마틱(azoaromatic) 결합 제피제와 결합된 아릴산에 의해 분해되는 제피제에 의해 추가로 제공될 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명의 지연 방출 조성물은 하이프로멜로스, 미세결정 셀룰로스 및 윤활제를 포함한다. 화합물 2, 하이프로멜로스 및 미세결정 셀룰로스의 혼합물은 경구 투여용 정제 또는 캅셀제로 제형화될 수 있다. 특정 양태에서, 혼합물은 과립화되고 정제로 압착된다.
다른 양태에서, 본 발명의 지연 방출 조성물은 다중 미립자 제형으로 제공된다. 화합물 2 및 적합한 중합체의 혼합물은 과립화되어 제피되는 펠릿 (pellet)을 형성한다. 특정 양태에서, 펠릿은 무기능성 제피제로 밀봉 제피된다. 다른 양태에서, 펠릿은 무기능성 제피제로 1차 밀봉 제피된 후, 기능성 제피제로 제피된다.
본원에서 이용된 용어 "무기능성 제피제"는 약물의 방출 속도에 영향을 주지 않는 제피제이다. 무기능성 제피제의 예는 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이프로멜로스 또는 폴리비닐 알콜을 포함한다. 특정 양태에서, 무기능성 제피제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리에틸렌 글리콜을 함유하는 오패드리 (Opadry®) 클리어이다.
본원에서 이용된 용어 "기능성 제피제"는 용량 형태로부터 약물의 방출 속도에 영향을 주는 제피제이다. 기능성 제피제의 예는 에틸셀룰로스 및 폴리메타크릴레이트 유도체 (Eudragits)를 포함한다.
따라서, 다른 양태는 화합물 2, 무기능성 밀봉 제피제 및 기능성 밀봉 제피제를 포함하는 펠릿 코어를 포함하는 다중 미립 제형을 제공한다.
본 발명의 국소 또는 경피 투여를 위한 용량 형태는 연고, 페이스트 (paste), 크림, 로션, 겔, 분말, 용제, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건하에서 약제학적으로 허용되는 담체 및 필요한 경우 임의의 필요한 방부제 또는 완충제와 함께 혼합된다. 안과 제형, 점이제 및 점안제가 또한 본 발명의 범위로서 고려된다. 또한, 본 발명은 신체에 화합물의 조절 전달을 제공하는 이점이 추가된 경피 패치의 이용을 고려한다. 이러한 용량 형태는 적당한 매질 중에 화합물을 용해시키거나 분산시켜서 제조될 수 있다. 흡수 증강제는 또한 피부를 통과하는 화합물의 흐름을 증가시키기 위해 이용될 수 있다. 당해 속도는 속도 조절 막을 제공하거나 중합체 매트릭스 또는 겔 중에 화합물을 분산시켜 조절될 수 있다.
당해 조성물은 투여 방법에 따라 0.1% 내지 99 중량% (w/w), 바람직하게 0.1 내지 60 중량% (w/w), 더욱 바람직하게 0.2 내지 20 중량%, 가장 바람직하게 0.25 내지 12 중량% (w/w)의 화합물 2를 함유할 수 있다.
통상 상기한 바와 같이, 본 발명의 염은 하나 이상의 D 수용체, 5HT 수용체, 5HT 재흡수 및 프로스타글란딘 합성의 조절제로서 유용하므로, 본 발명은 또한 하나 이상의 D 수용체, 5HT 수용체, 5HT 재흡수 및 프로스타글란딘 합성과 관련된 질병 또는 장애의 중증도를 치료 (예, 완화적, 치료적, 예방적) 또는 경감시키는 방법에 관한 것이다.
일 양태에서, 화합물 2는 하나 이상의 D 수용체, 5HT 수용체, 5HT 재흡수 및 프로스타글란딘 합성의 조절제이므로, 임의의 특정 이론에 제한되지 않는다면, 본원의 화합물 및 조성물은 하나 이상의 D 수용체, 5HT 수용체, 5HT 재흡수 및 프로스타글란딘 합성의 조절이 질병, 증상 또는 장애의 원인이 되는 질병, 증상 또는 장애의 중증도를 치료 또는 경감시키는데 특히 유용하다. 특정 질병, 증상 또는 장애의 원인이 되는 하나 이상의 D 수용체, 5HT 수용체, 5HT 재흡수 및 프로스타글란딘 합성의 조절은 또한 "D 수용체, 5HT 수용체, 5HT 재흡수 및 프로스타글란딘 합성-매개 질병" 또는 질병 증상으로 지칭할 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명의 염 및 조성물은, 제한되지는 않지만, 파킨슨병, 정신병 (예, 정신분열증, 조증, 정신병적 우울증 및 양극성 장애), 우울증, 스트레스/불안, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 공황 장애, 강박 장애, 섭식 장애, 약물 중옥, 구토, 연동운동의 조절과 관련된 GI 관 장애, RLS 및 뇌하수체의 종양으로부터 발생하는 프로락틴 분비를 포함하는 하나 이상의 장애의 중증도를 치료 또는 경감시키기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 화합물 2 또는 이의 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 염 및 약제학적으로 허용되는 조성물은 병용 치료에서 이용될 수 있고, 즉, 화합물 2 및 이의 조성물이 하나 이상의 다른 바람직한 치료학적 또는 의학적 방법과 동시에, 이전에 또는 연속적으로 투여될 수 있음이 또한 이해될 것이다. 병용 용법에서 이용되기 위한 특정 치료 (치료학적 또는 방법) 병용은 바람직한 치료 및/또는 방법 및 성취될 바람직한 치료 효과의 조화를 고려할 것이다. 이용된 치료가 동일한 장애에 대해 바람직한 효과를 성취할 수 있거나 (예를 들어, 본원의 화합물이 동일한 장애의 치료를 위해 이용된 다른 제제와 동시에 투여될 수 있다), 이들이 상이한 효과를 성취할 수 있음 (예, 임의의 부작용의 조절)이 또한 이해될 것이다. 본원에서 이용된 바와 같이, 특정 질병 또는 증상을 치료 또는 예방하기 위해 통상 투여되는 추가적인 치료제는 "치료될 질병 또는 증상에 적절한" 것으로서 공지된다.
본 발명의 조성물에 존재하는 추가적인 치료제의 양은 단지 활성 제제로서의 치료제를 포함하는 조성물로 통상 투여될 수 있는 양을 초과할 수 없다. 특정 양태에서, 현재 개시된 조성물의 추가적인 치료제의 양은 단지 치료학적 활성 제제로서의 제제를 포함하는 조성물에 통상 존재하는 양의 약 50% 내지 100%의 범위일 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 생물학적 샘플 또는 환자에서 D 수용체, 5HT 수용체, 5HT 재흡수 및 프로스타글란딘 합성 활성의 조절에 관한 것이고, 당해 방법은 화합물 2 또는 이의 조성물을 환자에게 투여하거나 생물학적 샘플과 접촉시키는 것을 포함한다. 본원에서 이용된 용어 "생물학적 샘플"은, 제한되지는 않지만, 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유류로부터 수득된 생검 물질 또는 이의 추출물; 및 혈액, 침, 소변, 대변, 정액, 눈물 또는 다른 체액 또는 이의 추출물을 포함한다.
생물학적 샘플에서 D 수용체, 5HT 수용체, 5HT 재흡수 및 프로스타글란딘 합성 활성의 조절은 당업자에게 공지된 다양한 목적에 유용하다. 이러한 목적의 예는, 제한되지는 않지만, 생물학적 검사를 포함한다.
상기 장애를 치료하기 위한 화합물 2의 유효량은 치료될 장애의 특성 및 중증도 및 치료를 필요로 하는 환자의 체중에 의존한다. 그러나, 70kg 성인에 대한 단일 용량 단위는 통상 1일 0.01 내지 100mg, 예를 들어, 0.1 내지 50mg, 바람직하게 0.5 내지 16mg의 본 발명을 함유할 수 있다. 단위 용량은 1일 1회 이상, 예를 들어, 1일 2, 3 또는 4회, 통상 1일 1 내지 3회, 더욱 바람직하게 1일 1 또는 2회 투여될 수 있다. 상기 용량 범위는 성인에게 화합물 2의 투여를 위한 지시를 제공함이 이해될 수 있다. 예를 들어, 유아 또는 갓난아기에게 투여되는 양은 의사 또는 당업자에 의해 결정될 수 있고 성인에게 투여된 양보다 낮거나 동일할 수 있다. 단위 용량은 캡슐 또는 정제 형태로 제공되는 것이 바람직하다.
본 발명의 각 양태의 모든 성질은 필요한 변경을 가하여 다른 모든 양태에 적용할 수 있다.
본원에서 기술된 본 발명이 더욱 완전히 이해될 수 있도록, 다음의 실시예를 기술한다. 이들 실시예는 단지 설명을 목적으로 하고 임의의 방식으로 본 발명을 제한하는 것이 의도된 것이 아님을 이해해야 한다.
일반적 방법
분말 X-선 회절 패턴은 리가쿠 미니플렉스 회절 시스템 (제조원: [Rigaku MSC Inc.])상에서 수득되었다. 분말 샘플은 제로-백그라운드 광택 규소 샘플 홀더 (holder) 상에 두었다. 3.00 내지 40.00°2θ에서 2°/분으로 스캐닝하는 Ni Kβ필터가 장착된 0.45kW의 정상 초점 구리 X-선 튜브가 X-선 공급원으로서 이용되었다. 데이터 가공은 제이드 6.0 소프트웨어를 이용하여 수행했다.
양성자 핵자기 공명 (1H NMR) 스펙트럼이 5mm QNP 프로브가 장착된 브루커 모델 어드밴스 DRX-500 MHZ NMR 분광기 상에서 수득되었다. 약 5 내지 25mg의 각 화합물을 내부 참조로서 0.05% TMS를 함유한 0.6mL DMSO-d6 (99.9%D)에 용해시켰다. 1H NMR 스펙트럼을 30°펄스를 이용하여, 20초 펄스 지연, 32k 데이터 포인트, 64 스캔으로 500.133MHz에서 기록했다. 0.3Hz 선 브로딩 (broading)과 함께 지수창 함수가 16k 데이터 포인트에 적용되어 제로-필링 없이 데이터를 가공했고 TMS를 0.00ppm으로 참조했다. 정량적 13C NMR이 역개폐 탈결합, 30°펄스 및 8초 지연을 이용하여 125.7MHz에서 수득되었다.
DSC 데이터를 TA Q1000 시차 스캐닝 열량계 상에서 수득했다. 당해 기구는 샘플을 50mL/분의 질소 충전과 함께 10℃/분의 속도로 40℃ 내지 200℃로 가열했다.
실시예 1
화합물 2 (형태 I)의 제조
화합물 1 (500mg)을 20mL 무수 에탄올 중에 슬러리화시키고 60℃까지 가열하여 청명한 용액을 수득했다. 당해 용액을 0.45㎛ 필터를 통해 여과시키고 40℃까지 냉각시켰다. 당해 용액에, 275mg의 글루쿠론산 (1.2 당량)을 첨가했다. 얇은 백색 슬러리를 수득했다. 당해 슬러리를 20℃까지 냉각시키고 자석 교반기로 16시간 동안 교반했다. 슬러리를 여과하고 생성되는 고체상을 실온에서 공기중에서 건조시키고 X-선 회절 (도 1 참조) 및 광학 현미경으로 분석하고 결정 화합물 2를 밝혔다. 도 2는 화합물 2에 대해 수득된 1H NMR 스펙트럼을 도시했다. 도 3은 화합물 2에 대해 수득된 13C NMR 스펙트럼을 도시하고, 도 4는 화합물 1에 대해 수득된 1H NMR 스펙트럼을 도시했다.
실시예 2
에탄올/물로부터 반응성 증류에 의해 화합물 2 (형태 I)의 제조
D-글루쿠론산 (4.6g)을 25mL의 물에 첨가하고 실온에서 용해시켰다. 화합물 1 (10g)을 320mL 무수 에탄올에 첨가하고 50 내지 70℃까지 가열하여 청명한 용액을 수득했다. 제조된 글루쿠론산 (1 eq) 수용액을 유리 염기 및 에탄올 용액에 첨가했다. 당해 용액은 청명하게 잔류했고, 그 후, 자연적으로 실온까지 냉각시키고 16시간 동안 교반했다. 생성되는 용액을 등비적으로 78℃에서 증류시켰다. 약 400mL 총 무수 에탄올을 증류 동안 0.5시간 마다 200mL씩 용액에 다시 첨가했다. 백색 고체가 증류 동안에 침전되었다. 600mL의 용액이 증류되면 증류를 중지시켜 150mL의 백색 슬러리를 남겼다. 슬러리를 여과하고 50℃의 진공에서 밤새 건조시켜 화합물 2를 수득했다. 최종 생성물 (12g, 84% 수율)은 분말 X-선 회절 (도 5) 및 DSC (도 6)에 의해 특성 규명된 바와 같은 결정이었다.
하기 표 9는 화합물 2의 형태 I에 대해 관찰된 X-선 회절 피크를 나타내고, 각 수치는 °2θ이다.
Figure 112008026149745-PCT00017
실시예 3
에탄올 중의 불균질 반응에 의한 화합물 2 (형태 I)의 제조
화합물 1 (500mg)을 실온에서 70mL 무수 에탄올 중에 용해시켰다. 230mg의 글루쿠론산 (1.0 eq)을 유리 염기 용액에 첨가하여 슬러리를 형성시켰다. 당해 슬러리를 실온에서 16시간 동안 교반한 후 여과했다. 고체상을 50℃의 진공하에서 건조시켜 화합물 2를 수득했다. 최종 생성물 (235mg, 32.2% 수율)을 X-선 회절, DSC 및 NMR 분광기로 특성 규명했다.
실시예 4
60℃에서 에탄올 중의 불균질 반응에 의한 화합물 2 (형태 I)의 제조
화합물 1 (400mg)을 13mL 무수 에탄올 중에 슬러리화시키고 60℃까지 가열하여 청명한 용액을 수득했다. 용액을 0.45㎛ 필터를 통해 여과하고 40℃까지 냉각시켰다. 당해 용액에, 202mg의 글루쿠론산 (1.1 eq)을 첨가했다. 얇은 백색 고체를 수득했다. 당해 슬러리를 20℃까지 냉각하고 자석 교반기로 16시간 동안 교반했다. 슬러리를 여과하고 생성되는 고체상 (224mg, 38%)을 50℃의 진공하에서 건조시켰다.
실시예 5
화합물 2 (형태 I)의 제조를 위한 일반적인 방법
25.3kg의 에탄올을 1kg의 화합물 1에 첨가하고 혼합물을 60℃까지 가열했다. 2kg의 물을 0.46kg의 글루쿠론산에 첨가하고, 모든 산이 물 중에 용해되도록 교반했다. 글루쿠론산 용액을 유리 염기 용액에 첨가했다. 청명한 용액을 조사했다. 용액을 50℃까지 냉각시켰다. 용액을 0.5㎛ 필터를 통해 50C에서 여과했다. 용액을 24℃까지 냉각하고 16시간 동안 서서히 교반했다. 반응 용액을 78℃까지 가열하여 증류를 시작했다. 15.8kg의 용액을 증류하고, 15.8kg의 에탄올을 첨가하고, 15.8kg의 용액을 증류하고, 15.8kg의 에탄올을 첨가하고 최종적으로 20L의 용액을 증류했다 (60L를 증류하고 40L를 첨가한 잔여 용액의 용적은 15.5L이다). 반응물을 1시간 동안 20℃까지 냉각시키고 20℃에서 1시간 동안 반응을 정지시켰다. 모액을 여과하고 케이크를 4.0kg의 에탄올로 2회 (총 8kg) 세척했다. 케이크를 50℃의 진공하에서 12시간 동안 건조시켰다.
실시예 6
아세토니트릴로부터 화합물 2 (형태 I)의 제조를 위한 대안적인 방법
화합물 I을 제조하기 위한 다른 방법에서, 무정형 화합물 2를 실온에서 3일 동안 아세토니트를 중에 슬러리화시켰다. 무정형 고체가 화합물 2 (형태 I)의 순수한 결정 형태로 전환되었다.
실시예 7
무정형 화합물 2의 제조
방법 A: 0.92g의 D-글루쿠론산을 5mL의 물에 첨가하고 실온에서 용해시켰다. 2g의 SLV-315 유리염기 (32797-94-01)을 20mL 아세톤에 첨가하고 40 내지 50℃까지 가열하여 청명한 용액을 수득했다. 제조된 글루쿠론산 (1 eq) 수용액을 당해 용액에 첨가하고 교반했다. 용액은 청명하게 지속되고, 그 후, 실온까지 자연적으로 냉각시키고 16시간 동안 교반했다. 생성되는 용액을 약 56℃에서 증류시켰다. 50mL의 아세톤을 증류 동안에 2회 간격으로 용액에 다시 첨가했다. 약간의 백색 고체가 증류 동안에 잠시 나타난 후 용해되었다. 증류를 35mL의 용액이 증류된 후 정지하고, 35mL의 청명한 용액을 남겼다. 용매를 50℃의 건조기에서 진공하에서 증발시켜 밝은 갈색의 건조 무정형 고체를 생성시키고, 분말 X-선 회절 (도 7) 및 DSC (도 8)에 의해 특성 규명했다.
방법 B: 화합물 2를 상승된 온도에서 32배 용적의 에탄올 및 4배 용적의 물에 용해시켰다. 용매를 대기압에서 가열에 의한 환류 온도에서 증발시켰다. 겔이 생성되었다. 겔을 50℃의 진공하에서 건조시켰다. 무정형 고체가 생성되었다.
실시예 8
화합물 2 (형태 II)의 제조
화합물 2의 형태 I을 다양한 용매 중의 형태 I의 슬러리 상에서 형태 II로 전환시켰다. 당해 전환은 실온 또는 상승된 온도에서 시간이 지남에 따라 발생한다. 형태 I은 톨루엔, 아세톤, tBME, 아세토니트릴 또는 이소프로필 아세테이트 중에서 실온 또는 50℃에서 1 내지 2주 동안 재슬러리화 되었다. 상승된 온도가 전환을 용이하게 함을 밝혔다. 형태 II의 형성을 분말 X-선 회절 패턴에서 18.7°2θ에서의 특정적인 피크에 의해 모니터했다.
실시예 9
화합물 2 수화물 I의 제조
화합물 2 형태 I을 실온 또는 50℃에서 물 중에서 2주 이상 재슬러리화시켰다. 전체적인 전환은 매우 느리고 화합물 I 및 수화물 I의 혼합물로서 표제 화합물을 제공하고 분말 X-선 결정 회절 및 DSC에 의해 특성 규명했다. 도 9 및 도 10 참조.
실시예 10
화합물 2 수화물 II의 제조
무정형 화합물 2를 실온에서 6배 용적의 물 중에 용해시키고 화합물을 실온에서 결정화시켰다. 생성되는 현탁액을 밤새 교반하고 표제 화합물을 여과에 의해 수집하여 분말 X-선 결정 회절 및 DSC에 의해 특성 규명했다. 각각 도 11 및 12 참조.
실시예 11
화합물 2의 용매화물의 제조
메탄올에이트
무정형 화합물 2를 실온에서 6배 용적의 메탄올에 용해시키고 실온에서 결정화되도록 했다. 생성되는 혼합물을 밤새 교반하고 고체 메탄올에이트를 여과에 의해 수집했다. 도 13 참조. 메탄올에이트가 건조 상태에서 불안정하여 형태 I로 전환됨을 밝혔다.
에탄올에이트
화합물 1을 상승된 온도에서 32배 용적의 에탄올 1J1 중에 용해시켰다. 3 내지 4배 용적의 물에 용해시킨 화학양론적 양의 글루쿠론산을 한번에 첨가했다. 결정핵 형성이 즉시 시작되었다. 생성되는 혼합물을 얼음상에서 30분 동안 교반한 후, 교반하지 않고 밤새 정치했다. 표제 화합물을 여과에 의해 수집하고 에탄올에이트 I으로서 분말 X-선 결정 회절에 의해 특정규명했다. 도 14 참조. 에탄올에이트 I은 건조 상태에서 형태 I로 전환되었다.
대안적으로, 화합물 2의 제2의 에탄올에이트, 에탄올에이트 II를, 무정형 화합물 2를 6배 용적의 에탄올 1J1 (에탄올-에틸 아세테이트) 중에 용해시켜서 제조했다. 당해 혼합물을 밤새 교반하고 에탄올에이트 II를 여과에 의해 수집했다. 도 15는 에탄올에이트 II의 분말 X-선 회절 패턴을 도시하고, 도 16은 에탄올에이트 II의 DSC를 도시한다.
이소프로판올에이트
화합물 2를 실온에서 10배 용적의 DMF 중에 용해시켰다. 60배 용적의 IPA를 10분 동안 첨가했다. 생성되는 혼합물을 30분 동안 교반했다. 이소프로판올에이트 I을 여과에 의해 수집하고 분말 X-선 결정 회절 및 DSC에 의해 특성 규명했다. 도 17 및 18 참조. 습윤 필터 케이크는 이소프로판올에이트 +DMF를 나타냈다. 샘플의 건조는 용매를 함유한 무정형 화합물로 구조를 분해했다.
대안적으로, 화합물 2의 제2의 이소프로판올에이트, 이소프로판올에이트 II를 실온에서 2 또는 3일 동안 IPA 중에 무정형 화합물 2를 슬러리화시켜 제조했다. 각각 분말 X-선 회절 패턴 및 DSC 그래프를 도시한 도 19 및 20 참조.
아세톤에이트
화합물 1을 상승된 온도에서 32배 용적의 아세톤 중에 용해시켰다. 3 내지 4배 용적의 물에 용해시킨 화학양론적 양의 글루쿠론산을 한번에 첨가했다. 결정핵 형성이 즉시 시작되었다. 생성되는 혼합물을 30분 동안 얼음 상에서 교반한 후 교반없이 밤새 정치했다. 표제 화합물을 여과에 의해 수집했다. 도 21은 아세톤에이트의 분말 X-선 회절 패턴을 도시한다. 화합물 2의 아세톤에이트는 건조 상태에서 형태 I로 전환된다.
실시예 12
글루쿠론산으로부터의 신호의 통합을 화합물 1의 독특한 피크 (도 4)와 비교하여 글루쿠론산 대 화합물 1의 몰비를 수득했다. 산 대 1의 비율은 0.94 내지 0.95의 범위로 관찰되었다.
하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드 및 화합물 1의 글루쿠로네이트 염의 상대적 평형 용해성을 표 10에 기재한다.
Figure 112008026149745-PCT00018
실시예 12
연장 방출 제형의 제조
제형 A
연장 방출 정제 제형을 화합물 2 및 1분획의 미세 결정 셀룰로스, 하이프로멜로스 및 약간의 마그네슘 스테아레이트를 혼합하여 화합물 2 (30% w/w), 미세 결정 셀룰로스 (29% w/w), 하이프로멜로스 (40% w/w) 및 마그네슘 스테아레이트 (1% w/w)를 제조한 후, 롤러 압착을 통해 혼합물을 건조 과립화시켰다. 그 후, 생성되는 압착물을 밀링 (milling) 및/또는 선별에 의해 측정했다. 잔여 미세 결정 셀룰로스를 혼합하고 과립을 잔여 마그네슘 스테아레이트로 매끄럽게 하고 정제로 압축했다.
제형 B
연장 방출 형태의 다른 예는 중심이 화합물 2 (70% w/w) 및 미세 결정 셀룰로스 (30% w/w)를 포함하는 다중 미립 제형이다. 당해 중심은 성분을 배합하고 이들을 플래너터리 믹서 (planetary mixer)에서 물로 과립화시켜 제조했다. 그 후, 니카®시스템을 이용하여, 생성되는 습윤 중량을 1.0mm 스크린을 통해 압출 성형했다. 그 후, 압출 성형물을 스페로나이저 (spheronizer)에 옮기고 약 700rmp에서 구형 펠릿이 수득될 때까지 (2 내지 3분) 회전시켰다. 습윤 펠릿을 유체 베드 드라이어에서 2 내지 5%의 수분 수준까지 건조시켰다. 건조 펠릿을 18 망 스크린에 통과시켜서 더 큰 대형 펠릿을 제거했다. 그 후, 펠릿을 오패드리®클리어 (5% w/w) 및 물 (95% w/w)를 포함하는 밀봉 제피제로 제피했다. 이는, 처음에 유체 베드 기구에 버스터 (Wurster) 컬럼 및 기저 (botton) 스프레이 노즐 시스템을 장착한 후, 약 60℃의 유입 온도에서 오패드리®밀봉 제피제를 적용하여, 제피 용액을 5 내지 10g/분의 속도, 1 내지 2 bar 분사 압력으로 분사했다. 바람직한 생성물 온도는 38 내지 43℃이다. 밀포 제피제의 약 2%의 중량 증가가 성취된 후, 에틸셀룰로스 제피제를 적용할 수 있다. 당해 제피제는 슈릴리즈 (surelease)®(수성 에틸 셀룰로스 분산, 25% 고체; 5% w/w) 및 물 (95% w/w)을 포함하고 밀봉 제피제와 유사한 방식으로 3 내지 8%의 중량 증가까지 적용된다. 에틸셀룰로스 제피제가 적용된 후, 펠릿을 추가적인 5 내지 10분 동안 건조시켰다. 그 후, 펠릿을 제거하고 18-망 스크린을 통해 선별하여 응집제 및 대형 입자를 제거했다.

Claims (26)

  1. 화합물 2.
    화합물 2
    Figure 112008026149745-PCT00019
  2. 제1항에 있어서, 고체 형태인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 결정인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 무정형 화합물 2가 실질적으로 없는 결정 고체인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 불순물이 실질적으로 없는 화합물.
  6. 화합물 1을 제공하는 단계;
    화합물 1과 적합한 용매 중에서 글루쿠론산을 배합하는 단계; 및
    화합물 2를 임의로 분리하는 단계
    를 포함하는, 화합물 2의 제조 방법.
    화합물 1
    Figure 112008026149745-PCT00020
    화합물 2
    Figure 112008026149745-PCT00021
  7. 제6항에 있어서, 적합한 용매가 양성자성 용매, 극성 비양성자성 용매 또는 이의 혼합물인 방법.
  8. 화합물 1과 적합한 용매를 배합하고 가열하여 이의 용액을 형성시키는 단계;
    글루쿠론산을 상기 용액에 첨가하는 단계; 및
    화합물 2를 임의로 분리하는 단계
    를 포함하는, 화합물 2의 제조 방법.
    화합물 1
    Figure 112008026149745-PCT00022
    화합물 2
    Figure 112008026149745-PCT00023
  9. 제1항에 따른 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 혈관내 전달을 위한 주사용 제형인 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 근육내 전달을 위한 주사용 제형인 조성물.
  12. 생물학적 샘플을 제1항에 따른 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 생물학적 샘플 중의 하나 이상의 GPCR을 조절하는 방법.
  13. 제9항 또는 제10항에 따른 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨병, 정신분열증, 조증, 정신병적 우울증 및 양극성 장애를 포함하는 정신병, 우울증, 스트레스/불안, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 공황 장애, 강박 장애, 섭식 장애, 약물 중독, 사회 공포증, 공격성 또는 흥분, 편두통, 피부 경화증, 레이노 현상, 구토, 연동운동의 조절에 관련된 GI 관 장애, RLS 또는 뇌하수체의 종양으로부터 발생하는 프로락틴 분비로부터 선택된 하나 이상의 장애의 중증도를 치료 또는 경감시키는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 장애가 파킨슨병인 방법.
  15. 제13항에 있어서, 장애가 정신분열증, 조증, 정신병적 우울증 및 양극성 장애로부터 선택되는 정신병인 방법.
  16. 제13항에 있어서, 장애가 우울증, 스트레스/불안, 공황 장애, 강박 장애, 섭식 장애, 약물 중독 또는 사회 공포증인 방법.
  17. 제13항에 있어서, 장애가 공격성 또는 흥분인 방법.
  18. 제13항에 있어서, 장애가 알츠하이머병, 헌팅턴병, 편두통, 피부 경화증, 레 이노 현상, 구토, 연동운동의 조절에 관련된 GI 관 장애, RLS 또는 뇌하수체의 종양으로부터 발생하는 프로락틴 분비인 방법.
  19. 제3항에 있어서, 형태 I인 결정 화합물.
  20. 분말 X-선 회절 패턴에서 약 17.5, 22.5, 19.9, 3.9 및 12.2°2θ로부터 선택된 하나 이상의 피크를 갖는 제18항에 따른 결정 화합물.
  21. 제3항에 있어서, 형태 II인 결정 화합물.
  22. 제3항에 있어서, 화합물 2의 수화물인 결정 화합물.
  23. 제22항에 있어서, 수화물이 수화물 I 또는 수화물 II로부터 선택된 결정 화합물.
  24. 제3항에 있어서, 화합물 2의 용매화물인 결정 화합물.
  25. 제24항에 있어서, 용매화물이 메탄올에이트, 에탄올에이트 I, 에탄올에이트 II, 이소프로판올에이트 I, 이소프로판올에이트 II 또는 아세톤에이트 중에서 선택되는 결정 화합물.
  26. 파킨슨병, 정신분열증, 조증, 정신병적 우울증 및 양극성 장애를 포함하는 정신병, 우울증, 스트레스/불안, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 공황 장애, 강박 장애, 섭식 장애, 약물 중독, 사회 공포증, 공격성 또는 흥분, 편두통, 피부 경화증, 레이노 현상, 구토, 연동운동의 조절에 관련된 GI 관 장애, RLS 또는 뇌하수체의 종양으로부터 발생하는 프로락틴 분비로부터 선택된 하나 이상의 장애의 중증도를 치료 또는 경감시키는 약물의 제조를 위한 제1항에 따른 화합물의 용도.
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